EA007108B1 - Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов - Google Patents
Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов Download PDFInfo
- Publication number
- EA007108B1 EA007108B1 EA200300927A EA200300927A EA007108B1 EA 007108 B1 EA007108 B1 EA 007108B1 EA 200300927 A EA200300927 A EA 200300927A EA 200300927 A EA200300927 A EA 200300927A EA 007108 B1 EA007108 B1 EA 007108B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- cyano
- amino
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229950003464 ranelic acid Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims abstract description 4
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C=1SC(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)C=1C#N AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- YVRHWJWYIONDJT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CN(CC(=O)OCC)C=1SC(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)C=1C#N YVRHWJWYIONDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- KNPBNTMMZCNVIE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N KNPBNTMMZCNVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Способ промышленного синтеза соединений формулы (I)в которой R и R', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу. Применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и особенно ранелата стронция и его гидратов.
Description
Настоящее изобретение касается способа промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5[бис(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и их применения для промышленного производства бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов.
В особенности настоящее изобретение касается нового способа промышленного синтеза соединений формулы (I)
в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Соединения формулы (I), полученные согласно способу данного изобретения, являются подходящими для синтеза ранелиновой кислоты, ее стронциевой, кальциевой или магниевой солей формулы (II) сьс
/^•СО2 ^~со2’ , 2ΜΡ+ (Π), в которой М представляет собой стронций, кальций или магний, и гидраты указанных солей.
Бивалентные соли ранелиновой кислоты имеют очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, особенно заявленные антиостеопорозные свойства, делая эти соединения полезными при лечении болезней костей.
Бивалентные соли ранелиновой кислоты, и особенно ранелат стронция, их получение и их терапевтическое применение были описаны в европейской патентной заявке ЕР 0415850.
Принимая во внимание фармацевтическую значимость этого соединения, было важно иметь возможность синтезировать промежуточное соединение формулы (I), используя эффективный промышленный способ синтеза, позволяющий получать соединение формулы (I) с хорошим выходом и с превосходной чистотой, но который также является легко переносимым на промышленный масштаб.
Журнал Ви11. 8ос. СЫт. Егапее 1975, стр. 1786-1792, описывает получение соединения формулы (I) (К = К' = этил), путём реакции 5-амино-3-(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты с этилбромацетатом, в присутствии карбоната калия, что сопровождается выделением в очень разбавленную водно-органическую среду.
Однако низкий выход этой реакции (65%), большое количество водно-солевых отходов, произведенных этой реакцией, и, прежде всего, очень длительное время реакции (5 дней) полностью препятствовали применению этой реакции в промышленном масштабе.
В настоящее время Заявитель разработал простой промышленный способ синтеза, который позволяет получать соединение формулы (I) с очень хорошим выходом, со значительно более коротким временем реакции и превосходной чистотой, и при котором полностью исключены водно-солевые отходы.
Более определенно, настоящее изобретение касается способа промышленного синтеза соединений формулы (I), где способ отличается тем, что соединение формулы (Ш)
в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, вводят в реакцию с соединением формулы (IV) В-^Г
О (IV), в которой К' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типа С8-С10, и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя;
далее реакционную смесь отфильтровывают;
затем смесь концентрируют путем перегонки;
затем добавляют со-растворитель,
- 1 007108 и реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением, после высушивания таким образом полученного порошка, соединения формулы (I).
Четвертичное аммониевое соединение типа С8-С10, следует понимать, как соединение формулы (А) или смесь соединений формулы (А)
Κ1Κ2Κ3Κ4-Ν+ X (А), в которой Κ1 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, К2, К3 и К4, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (С8-С10)алкильную группу, и X представляет собой атом галогена.
Четвертичными аммониевыми соединениями типа С8-С10, которым отдается предпочтение, являются катализаторы Абодеп 464® и А1к]иа1 336®.
Неожиданно было обнаружено, что только использование четвертичного аммониевого соединения типа С8-С10 позволяет получать соединения формулы (I) и со значительно уменьшенным временем реакции и с очень хорошей селективностью, в отличие от других типов четверичных аммониевых соединений, как показано в следующей таблице:
Катализатор
Продолжительность реакции
Содержание реакционной смеси
Тетрабутиламмония бисульфат (ТВАН8) часов %
М,М-бис(2-гидроксиэтил)-М-метил
-додеканаминиум бромид часов %
Αάοββη 464® часов
96%
АНдиа! 336® часа %
Кроме того, несколько упрощенное выделение (стадия осаждения, сопровождаемая фильтрованием, была заменена простым фильтрованием реакционной смеси), позволяет, на основании специфических разработанных условий, получать соединение формулы (I) не только с очень хорошим выходом (89%), но также и с превосходной чистотой (больше чем 98%), при избежании загрязнения окружающей среды, представленного водно-солевыми отходами.
• Количество карбоната калия составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
• Количество соединения формулы (IV) составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
• Начальный объем органического растворителя составляет предпочтительно от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III).
• Органическими растворителями, которые являются предпочтительными для данной реакции, яв ляются ацетон и ацетонитрил.
• Со-растворителем, который является предпочтительным для выделения, является метанол.
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат и метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат, частные и предпочтительные варианты соединений формулы (I), представляют собой новые соединения, которые являются полезными как промежуточные соединения синтеза в химической или фармацевтической промышленности, особенно для синтеза ранелата стронция, и соответственно образуют неотъемлемую часть настоящего изобретения.
Примеры, приведенные ниже, представляют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат
Введите в реактор 400 кг 5-амино-3-(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты, 478 кг карбоната калия, 2810 л ацетона, 16 кг Абодеп 464® и 529,6 кг метилбромацетата.
Доведите температуру до 60°С. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 ч, охладите реакционную смесь и затем отфильтруйте её. Сконцентрируйте полученный фильтрат.
Добавьте метанол; охладите и отфильтруйте полученную суспензию, и затем высушите порошок.
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат, получают таким образом с выходом больше, чем 85% и с химической чистотой больше, чем 98%.
Пример 2. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя Абодеп 464® на А11диа1336®.
- 2 007108
Пример 3. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя ацетон на ацетонитрил.
Пример 4. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат
Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя 529,6 кг метилбромацетата на 578,1 кг этилбромацетата.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ промышленного синтеза соединений формулы (I) в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (III) в которой К принимает значения, указанные выше, вводят в реакцию с соединением формулы (IV) в которой К' принимает значения, указанные выше, в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типа С8-С10, и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя;далее реакционную смесь отфильтровывают;затем смесь концентрируют путем перегонки;затем добавляют сорастворитель, и реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением, после высушивания таким образом полученного порошка, соединения формулы (I), понятно, что четвертичное аммониевое соединение типа С8-С10 является соединением формулы (А) или смесью соединений формулы (А)Κ1Κ2Κ3Κ4-Ν+ -Х (А), в которой К1 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, К2, К3 и К4, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (С8-С10 )алкильную группу и X представляет собой атом галогена.
- 2. Способ синтеза по п.1, позволяющий получить соединение формулы (I), в которой К представляет собой метильную группу, и К' представляет собой этильную группу.
- 3. Способ синтеза по п.1, позволяющий получить соединение формулы (I), в которой К и К' каждый представляет собой метильную группу.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что четвертичным аммониевым соединением типа С8-С10 является Абодеп 464® или ΑΙίιμιαΙ 336®.
- 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что количество карбоната калия составляет от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
- 6. Способ синтеза по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что количество соединения формулы (IV) составляет от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
- 7. Способ синтеза по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что начальный объем органического растворителя составляет от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III).
- 8. Способ синтеза по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что органический растворитель, который используют для данной реакции, представляет собой ацетон или ацетонитрил.
- 9. Способ синтеза по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что сорастворитель, который используют при выделении, представляет собой метанол.
- 10. Способ синтеза по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) имеет химическую чистоту больше, чем 98%.- 3 007108
- 11. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофен- карбоксилат.
- 12. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофен- карбоксилат.
- 13. Способ синтеза ранелиновой кислоты, ее стронциевой, кальциевой или магниевой солей и гидратов указанных солей, начиная с соединения формулы (I) в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают согласно способу синтеза по любому из пп.1-10.
- 14. Способ синтеза ранелата стронция и его гидратов, начиная с соединения формулы (I) в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают согласно способу синтеза по любому из пп.1-10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0211765A FR2844797B1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300927A1 EA200300927A1 (ru) | 2004-04-29 |
| EA007108B1 true EA007108B1 (ru) | 2006-06-30 |
Family
ID=29415191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300927A EA007108B1 (ru) | 2002-09-24 | 2003-09-23 | Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7091364B2 (ru) |
| EP (1) | EP1403265B1 (ru) |
| JP (1) | JP4136866B2 (ru) |
| KR (1) | KR100551502B1 (ru) |
| CN (1) | CN1280286C (ru) |
| AP (1) | AP1972A (ru) |
| AR (1) | AR041357A1 (ru) |
| AT (1) | ATE449767T1 (ru) |
| AU (2) | AU2003248280B2 (ru) |
| BR (1) | BR0304203A (ru) |
| CA (1) | CA2442881C (ru) |
| CY (1) | CY1109831T1 (ru) |
| DE (1) | DE60330213D1 (ru) |
| DK (1) | DK1403265T3 (ru) |
| EA (1) | EA007108B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP055743A (ru) |
| ES (1) | ES2337348T3 (ru) |
| FR (1) | FR2844797B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20074139B (ru) |
| HR (1) | HRP20050361B1 (ru) |
| IL (1) | IL167315A (ru) |
| IS (1) | IS2728B (ru) |
| MA (1) | MA26100A1 (ru) |
| ME (1) | ME00453B (ru) |
| MX (1) | MXPA03008647A (ru) |
| MY (1) | MY134924A (ru) |
| NO (1) | NO328626B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ528401A (ru) |
| OA (1) | OA12932A (ru) |
| PL (1) | PL215879B1 (ru) |
| PT (1) | PT1403265E (ru) |
| RS (1) | RS51551B (ru) |
| SG (1) | SG110069A1 (ru) |
| SI (1) | SI1403265T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN05088A1 (ru) |
| UA (1) | UA79157C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004029034A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200307411B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2844795B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| FR2844796A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| EP2266584B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-09-05 | Osteologix A/S | Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions |
| PL2266585T3 (pl) * | 2003-05-07 | 2013-10-31 | Osteologix As | Rozpuszczalne w wodzie sole stronktu do stosowania w leczeniu chorób chrząstki i/lub kości |
| US20050085531A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Hodge Carl N. | Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| PL1732575T3 (pl) * | 2004-02-26 | 2011-05-31 | Osteologix As | Związki zawierające stron do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu stanów nekrotycznych kości |
| US8658206B2 (en) | 2004-06-25 | 2014-02-25 | Mokwalo SA | Compositions comprising strontium and vitamin D and uses thereof |
| FR2875807B1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN100391955C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体的合成方法 |
| US20070292535A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| US20120123131A1 (en) * | 2008-08-22 | 2012-05-17 | Koilpillai Joseph Prabahar | Process for the preparation of strontium ranelate |
| CN101665483B (zh) * | 2008-09-01 | 2013-01-23 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体化合物ⅱ的合成方法 |
| WO2011124992A1 (en) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| CN101812048B (zh) * | 2010-04-06 | 2012-11-14 | 浙江东亚药业有限公司 | 雷尼酸锶及其水合物的合成方法 |
| EP2602248A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | University Of Leicester | Novel pyrrole compounds |
| WO2013113319A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of strontium ranelate, intermediate or hydrates thereof |
| EP2756841B1 (en) | 2013-01-21 | 2015-05-13 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising an acid salt |
| GB201310126D0 (en) * | 2013-06-06 | 2013-07-24 | Univ Leicester | Novel pyrrole derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3624304A1 (de) | 1986-07-18 | 1988-01-28 | Bayer Ag | Fungizide verwendung von substituierten thienylaminen |
| GB8715925D0 (en) * | 1987-07-07 | 1987-08-12 | Shell Int Research | Thiapentanamide derivatives |
| FR2651497B1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-10-25 | Adir | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE19528380A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Hoechst Ag | Heterogene Vinylacetat/Ethylen-Dispersion |
| FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| DE19650196A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Bayer Ag | Thienylsulfonylamino(thio)carbonylverbindungen |
| US6835745B2 (en) * | 2002-01-15 | 2004-12-28 | Wyeth | Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents |
-
2002
- 2002-09-24 FR FR0211765A patent/FR2844797B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-17 MY MYPI20033533A patent/MY134924A/en unknown
- 2003-09-22 AP AP2005003255A patent/AP1972A/xx active
- 2003-09-22 WO PCT/FR2003/002775 patent/WO2004029034A1/fr not_active Ceased
- 2003-09-22 JP JP2003330439A patent/JP4136866B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-22 AU AU2003248280A patent/AU2003248280B2/en not_active Ceased
- 2003-09-22 RS YUP-2005/0241A patent/RS51551B/sr unknown
- 2003-09-22 DK DK03292318.7T patent/DK1403265T3/da active
- 2003-09-22 ES ES03292318T patent/ES2337348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 AU AU2003299095A patent/AU2003299095A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 UA UAA200503860A patent/UA79157C2/uk unknown
- 2003-09-22 HR HRP20050361AA patent/HRP20050361B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 DE DE60330213T patent/DE60330213D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 GE GEAP20038759A patent/GEP20074139B/en unknown
- 2003-09-22 EP EP03292318A patent/EP1403265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 SI SI200331715T patent/SI1403265T1/sl unknown
- 2003-09-22 PT PT03292318T patent/PT1403265E/pt unknown
- 2003-09-22 ME MEP-2008-687A patent/ME00453B/me unknown
- 2003-09-22 AT AT03292318T patent/ATE449767T1/de active
- 2003-09-22 OA OA1200500081A patent/OA12932A/en unknown
- 2003-09-23 ZA ZA200307411A patent/ZA200307411B/xx unknown
- 2003-09-23 NZ NZ528401A patent/NZ528401A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 MX MXPA03008647A patent/MXPA03008647A/es active IP Right Grant
- 2003-09-23 AR ARP030103455A patent/AR041357A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 BR BR0304203-0A patent/BR0304203A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 EA EA200300927A patent/EA007108B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 KR KR1020030065784A patent/KR100551502B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 CA CA2442881A patent/CA2442881C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 PL PL362366A patent/PL215879B1/pl unknown
- 2003-09-23 NO NO20034236A patent/NO328626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-24 US US10/669,302 patent/US7091364B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 MA MA27319A patent/MA26100A1/fr unknown
- 2003-09-24 SG SG200305553A patent/SG110069A1/en unknown
- 2003-09-24 CN CNB031348122A patent/CN1280286C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-08 IL IL167315A patent/IL167315A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 TN TNP2005000088A patent/TNSN05088A1/fr unknown
- 2005-04-18 IS IS7803A patent/IS2728B/is unknown
- 2005-04-22 EC EC2005005743A patent/ECSP055743A/es unknown
-
2010
- 2010-01-19 CY CY20101100055T patent/CY1109831T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007108B1 (ru) | Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов | |
| KR100551501B1 (ko) | 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 산업적 합성 방법 | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| MX2008012119A (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del ranelato de estroncio y de sus hidratos. | |
| KR100551503B1 (ko) | 5-아미노-3-카복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 산업적 합성 방법, 및 라넬산의 이가염 및 이의 수화물의 합성에의 적용 | |
| CN113788766A (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| JP2579532B2 (ja) | アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| CN100516022C (zh) | 高纯度烯胺类的制备方法 | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| CN118772026A (zh) | 一种合成（e）-1-苯基-3-（对甲苯硫基）丁-2-烯-1-酮的方法 | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
| JPH026481A (ja) | ４−ヒドロキシクマリンの製造法 | |
| HK1061846B (en) | New process for the industrial synthesis of substituted thiophene-carboxylates, and application of such compounds | |
| JPH07145162A (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| CN1617867A (zh) | 用于制备2,3－二氢苯并[1,4]二氧芑－2－羧酸乙酯的方法 | |
| JPS5927883A (ja) | ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフランの製造方法 | |
| JP2004256417A (ja) | α―ハロカルボニル化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |