MX2008012119A - Nuevo procedimiento de sintesis del ranelato de estroncio y de sus hidratos. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis del ranelato de estroncio y de sus hidratos.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial de estroncio de la Fórmula (I): (ver fórmula (I)) y de sus hidratos.
Description
NUEVO PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DEL RANELATO DE ESTRONCIO Y DE SUS HIDRATOS La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del ranelato de estroncio de la fórmula (I):
o sal diestrónica del ácido 5-[(bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico, y de sus hidratos. El ranelato de estroncio tiene propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, especialmente propiedades anti-osteoporóticas notables, que hacen que este compuesto sea útil en el tratamiento de las enfermedades óseas. El ranelato de estroncio, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0415 850. La patente EP 0415 850 describe tres métodos para la síntesis del ranelato de estroncio. El segundo de los métodos descritos consiste en poner a reflujo el tetraéster etílico de la fórmula (lia):
con sosa, en medio hidroalcohólico, y destilar el etanol y la mayor parte del agua para aislar la sal tetrasódica de la fórmula (Illa) por precipitación:
A continuación se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (Illa) con cloruro de estroncio, en agua, para obtener el ranelato de estroncio, que se aisla por filtración. Sin embargo, operando en las condiciones descritas para este método, el solicitante no ha obtenido el ranelato de estroncio más que con un rendimiento inferior al 70%. El solicitante ha puesto a punto un procedimiento de síntesis industrial que permite la obtención del ranelato de estroncio con un rendimiento y una pureza excelentes. Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del ranelato de estroncio de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (II):
en la que R y R', idénticos o diferentes, representan cada grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, con preferencia un grupo metilo, que se hace reaccionar con sosa o con potasa, en agua o en mezcla de agua y de un disolvente orgánico, a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, para obtener la sal de la fórmula (III):
en la presente A representa Na o K, que se hace reaccionar con cloruro de estroncio, en una mezcla de agua y de un disolvente orgánico, a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, para obtener después de aislamiento de estroncio o uno de sus hidratos. Entre los disolventes orgánicos, se pueden citar a título de ejemplo el tetrahidrofurano, la acetona, el 2-metil-tetrahidrofurano, el dimetiisulfóxido, el acetonitrilo, la N-metilpirrolidona, los disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, ¡sopropanol, isobutanol.
De forma sorprendente, la presencia de un disolvente orgánico en la etapa de salificación por el cloruro de estroncio permite aumentar el rendimiento de forma muy significativa. La cantidad de sosa o de potasa es con preferencia superior o igual a 4 moles por mol de compuesto de la fórmula (II). La temperatura de la reacción de saponificación está comprendida preferiblemente entre 20 y 70°C. Según modo de realización de la presente invención, la sal de la fórmula (III) se aisla antes de la reacción con el cloruro de estroncio. Según otro modo de realización, la solución de la sal de la fórmula (III) se clarifica antes de entrar en reacción con el cloruro de estroncio. Según otro modo de realización, la solución de la sal de la fórmula (III) entra tal cual en la reacción con el cloruro de estroncio. La cantidad de cloruro de estroncio es con preferencia superior o igual a 2 moles por mol de compuesto de la fórmula (II). La temperatura de la reacción con el cloruro de estroncio está comprendida preferiblemente entre 20 y 50°C. En el procedimiento según la invención, el ranelato de estroncio se aisla preferiblemente por filtración. El aislamiento por filtración del ranelato de estroncio va seguido preferiblemente de una o varias etapas de lavado con agua, con un disolvente orgánico o con una mezcla de agua/disolvente orgánico, y de una etapa de secado. La sal de potasio de la fórmula (lllb), caso particular de los compuestos de la fórmula (III) para el cual A representa K:
ífflb)
es un producto nuevo, útil como intermedio de síntesis en la industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis del ranelato de estroncio y de sus hidratos, y que forma por esta razón, parte integrante de la presente invención. Los ejemplos que siguen ilustran la invención. EJEMPLO 1 : Sal diestróncica del ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico En un reactor de 800 mi provisto de temperatura y de un impulsor, cargar a 20-25°C, 50g de 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)-amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo y 75 mi de tetrahidrofurano. Poner en agitación y después cargar en el reactor una disolución acuosa de sosa previamente preparada con 22.9 g de NaOH y 216 mi de agua. Mantener el medio de reacción con agitación entre 4h y 6h. Añadir una solución acuosa de cloruro de estroncio previamente preparada con 73.9 g de SrC y 340 mi de agua. Mantener con agitación durante 20h entre 20 y 25°C. La suspensión se intensifica lentamente (fina suspensión amarilla). Filtrar a través de vidrio fritado n° 3de 100 mm de diámetro (filtración muy rápida), y lavar directamente sobre el vidrio fritado con 2x 50 mi de agua. Expurgar el producto durante 30 min a vacío. Secar en estufa ventilada a 30°C.
El ranelato de estroncio se obtiene así como un rendimiento del 93.8%. EJEMPLO 2: Sal diestróncica del ácido 5- [bis(carbox¡metil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico. El procedimiento utilizado es el descrito en el Ejemplo 1 , en el que se ha reemplazado el tetrahidrofurano por la acetona. El ranelato de estroncio se obtiene así como un rendimiento del 92.6%. EJEMPLO 3: Sal diestróncica del ácido 5- [bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico El procedimiento utilizado es el descrito en el Ejemplo 1 , en el que se ha reemplazado la sosa por 32.1g de KOH. La solución de la sal de potasio de la fórmula (II Ib) se clarifica antes de la reacción con el cloruro de estroncio. El ranelato de estroncio se obtiene así como un rendimiento del 94%. EJEMPLO 4: Sal diestróncica del ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico El procedimiento utilizando es el descrito en el Ejemplo 1 , en el que se ha reemplazado el tetrahidrofurano por isopropanol. El ranelato de estroncio se obtiene así como un rendimiento del 94.8%. EJEMPLO 5: Sal diestrónica del ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenoarboxílico En un reactor de 800 mi provisto de una sonda de temperatura y de un impulsor, cargar a 20-25°C, 22.9g de NaOH y 500 mi de agua. Poner en agitación y cargar en el reactor 50g de 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)-amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo. Calentar el medio a 79°C en 30 min y mantener a esta temperatura durante 25
min, clarificar después a 70°C sobre vidrio fritado de 75 mm de diámetro, porosidad 4, y enjuagar con 50 mi de agua. Recargar el filtrado precedente límpido, de color naranja, en un reactor de 800 mi. Enfriar el medio de reacción a 20°C y añadir 75ml de etanol, y después, en 15 minutos, una solución previamente preparada de 73.9 g de SrCte en 137 mi de agua. Mantener con agitación durante 2 h entre 20 y 25°C. La supervisión se intensifica lentamente (fina suspensión amarilla). Filtrar a través de vidrio fritado n° 3 de 100 mm de diámetro (filtración instantánea), y reempastar directamente sobre el vidrio fritado con 2x 250 mi de agua. Secar en estufa ventilada a 30°C. El ranelato de estroncio se obtiene así con un rendimiento del 94%. EJEMPLO 6: Sal diestróncica el ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico Fase A: Sal de potasio del ácido 5-¡b¡s(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico (compuesto de la fórmula (II Ib)) En un reactor de 800 mi provisto de una sonda de temperatura y de un impulsor, cargar a 20-25°C, 40.4g de KOH y 225 mi de agua. Poner en agitación y después cargar en el reactor 60g de 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)-amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo y 50 mi de agua. Calentar el medio de reacción a 55-60 °C en 30 min y mantenerlo en agitación durante 2h. Efectuar una clarificación a 60°C, y después enfriar el medio de reacción a 20-
°C. Secar a vacío a 40°C. Añadir sobre el residuo así obtenido 200ml de acetato de etilo y 20 mi de metanol. Agitar durante 8 h. Filtrar la suspensión obtenida. Expurgar el producto durante 30 min a vacío. Secar en estufa ventilada a 30°C. Fase B: Sal diestróncica del ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico A 62.0 g de la sal de potasio obtenida en la fase precedente, añadir 75 mi de tetrahidrofurano y 216 mi de agua, y después una solución acuosa de cloruro de estroncio previamente preparada con 73.9 g de SrCl2 y 340 mi de agua. Mantener con agitación durante 20 h entre 20 y 25°C. La suspensión se intensifica lentamente. Filtrar a través de vidrio fritado n° 3 de 100 mm de diámetro y lavar directamente sobre el vidrio fritado con 20x 50 mi de agua. Expurgar el producto durante 30 min a vacío. Secar en estufa ventilada a 30°c.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento de síntesis del ranelato de estroncio de la fórmula
- (I): y de sus hidratos, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (II): en la que R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, con sosa o con potasa, en agua o en una mezcla de agua y de un disolvente orgánico, a una temperatura comprendida entre 0 Y 100°C, para obtener la sal de la fórmula (III): en la que A represente Na o K, que se hace reaccionar con cloruro de estroncio, en una mezcla de agua y de un disolvente orgánico, a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, para obtener después de aislamiento de estroncio o a uno de sus hidratos. 2. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1 , en el cual la cantidad de sosa o de potasa es superior o igual a 4 moles por el mol de compuesto de la fórmula (II).
- 3. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1 o 2, en el cual la temperatura de la reacción de saponificación del compuesto de la fórmula (II) está comprendida entre 20 y 70°C.
- 4. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la sal de la fórmula (III) se aisla antes de la reacción con el cloruro de estroncio.
- 5. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la solución se la sal de la fórmula (III) se clarifica antes de entrar en reacción con el cloruro de estroncio.
- 6. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la solución de la sal de la fórmula (III) entra tal cual en reacción con el cloruro de estroncio.
- 7. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual la cantidad de cloruro de estroncio es superior o igual a 2 moles por mol de compuesto de la fórmula (II).
- 8. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual la temperatura de la reacción de salificación del compuesto de la fórmula (III) está comprendida entre 20 y 50°C.
- 9. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual el ranelato de estroncio se aisla por filtración.
- 10. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 9, en el cual la etapa de filtración va seguida de una o varias etapas de lavado y de una etapa de secado.
- 11. - Compuesto de la fórmula (lllb):
- 12.- Procedimiento de síntesis según una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 10, en el cual R y R' representa cada uno un grupo metilo.
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