EA006627B1 - Фармацевтическая дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира - Google Patents
Фармацевтическая дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира Download PDFInfo
- Publication number
- EA006627B1 EA006627B1 EA200301166A EA200301166A EA006627B1 EA 006627 B1 EA006627 B1 EA 006627B1 EA 200301166 A EA200301166 A EA 200301166A EA 200301166 A EA200301166 A EA 200301166A EA 006627 B1 EA006627 B1 EA 006627B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- nelfinavir mesylate
- copolymer
- form according
- nelfinavir
- Prior art date
Links
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 24
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 18
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 abstract description 15
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 abstract description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 10
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 9
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 5
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 4
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 4
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- KEHCHOCBAJSEKS-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-);titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+4].[Fe+2] KEHCHOCBAJSEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008041 oiling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении описана твердая стандартная пероральная фармацевтическая дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира, содержащая аморфный мезилат нелфинавира и фармацевтически приемлемый водорастворимый неионный синтетический блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, где сополимер имеет температуру плавления по меньшей мере 40°С. Предложен способ грануляции горячего расплава для приготовления дозируемой формы.
Description
Мезилат нелфинавира представляет собой один из нескольких ингибиторов протеаз, которые применяют для ограничения репликации вирусов и улучшения иммунной функции у ВИЧ-инфицированных пациентов. Информация, касающаяся мезилата нелфинавира, приведена в Упасер! (ΝοΙΓίηανίΓ Мс5у1а1с. ΆΟ1343): А Ро1еп1. Ога11у ВюауаПаЫе ΙηΗίόίΙΟΓ οΓ Н1У-1 Рго1еа5е. Ка1йот и др., I. Мей. СНет.. 40, 1997, сс. 3979-3985, а его применение для лечения ВИЧ описано в №1Ппа\зг: Ап Ирйа!е οη ί(8 Ике ίη Н1У ΙηГесйоп, ВатЙ81еу-ЕШо! и др., Игидк, 59(3), 2000, сс. 581-620.
Мезилат нелфинавира представляет собой аморфный порошок от белого до беловатого цвета, который слабо растворим в воде при рН меньше или равном 4. Мезилат нелфинавира имеет молекулярную массу 663,90 (что соответствует молекулярной массе 567,79 нелфинавира в виде свободного основания).
Мезилат нелфинавира поступает в продажу в форме таблетки, содержащей 250 мг действующего вещества (в пересчете на нелфинавир в виде свободного основания). Он поступает в продажу под товарным знаком У1тасер1® от фирмы А§оигоп РНагтасеиРсаК 1пс., компании РПхег. Известно, что таблетки Упасер!® дополнительно содержат силикат кальция, кросповидон, стеарат магния, порошкообразный краситель РЭ&С синий #2, гидроксипропилметилцеллюлозу и триацетин. В патенте США № 6001851 на имя ΛΙΗίζηΙί и др., переуступленном фирме А§оцгоп РНаттасеийсак, 1пс., описана композиция в виде таблетки (композиция 9), содержащей 292 мг ингибитора ВИЧ, который может представлять собой мезилат нелфинавира. В патенте не указана конкретно композиция, имеющаяся в продаже, Упасер!®, хотя описанная композиция содержит силикат кальция, кросповидон и стеарат магния. Как силикат кальция, так и кросповидон, присутствуют в описанной в патенте композиции в количестве 25% каждый.
Для взрослых пациентов рекомендованная пероральная доза мезилата нелфинавира (в пересчете на нелфинавир в виде свободного основания) составляет 750 мг (3 таблетки по 250 мг) при приеме три раза в день или в альтернативном варианте 1250 мг (5 таблеток по 250 мг) при приеме два раза в день. Как при схеме приема лекарственного средства два раза в день, так и три раза в день, количество таблеток, которые следует принимать в течение дня, является значительным. Поэтому соблюдение пациентом режима и схемы лечения имеет большое значение.
В продаже имеются блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, названные в монографии ΝΡ МоиодгарН Ро1охатег полоксамерами, характеризующиеся широким разнообразием молекулярных масс и температур плавления. Они поступают в продажу под товарным знаком ЬЩтоГ® или Р1итошс® от фирмы ВА8Р Сотрогайош Полоксамеры находят широкое применение в качестве фармацевтических смачивающих и солюбилизирующих агентов, их, как правило, применяют в небольших количествах. Было описано также, что полоксамеры можно применять в фармацевтических композициях для повышения биологической доступности лекарственного средства. В патенте США № 5834472 на имя 8аг1декаг и др., описано, например, что включение неионного поверхностно-активного вещества, представляющего собой блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, в состав композиции, которая содержит противогрибковое соединение, обладающее очень слабой растворимостью в воде, может повышать биологическую доступность соединения. В патенте США № 5281420 на имя Ке1т и др. описана композиция лекарственного средства тебуфелона, представляющего собой агент, обладающий противовоспалительными, аналгезирующими и/или жаропонижающими свойствами, который практически нерастворим в воде. Абсорбция тебуфелона в желудочно-кишечном тракте является довольно низкой. Ке1т и др. описали твердую дисперсию тебуфелона, полученную путем сплавления полоксамера и тебуфелона (температура плавления 70°С) с образованием гомогенной расплавленной смеси. Твердые дисперсии гомогенной расплавленной смеси получают путем охлаждения смеси, которой затем дают отвердеть. Поверхностноактивное вещество, представляющее собой полоксамер, включают для того, чтобы обеспечить необходимую солюбилизацию обладающего очень слабой растворимостью лекарственного средства при образовании расплавленной смеси.
До создания настоящего изобретения, вероятно, не удавалось разработать твердую стандартную дозируемую форму, например таблетку, с высоким содержанием мезилата нелфинавира, обладающую удовлетворительной растворимостью и биологической доступностью. Это может быть частично обусловлено гидрофобной природой лекарственного средства, что приводит к низкой растворимости в воде. Кроме того, мезилат нелфинавира в твердых стандартных дозируемых формах с высоким его содержанием при воздействии физиологической жидкости образует гели. Гель замедляет растворение и уменьшает биологическую доступность лекарственного средства. Проблема желирования усугубляется при увеличении содержания лекарственного средства.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложена твердая пероральная стандартная дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира, содержащая аморфный мезилат нелфинавира и фармацевтически приемлемый водорастворимый неионнный синтетический блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, имеющий температуру плавления по меньшей мере 40°С. Фармацевтическая дозируемая форма по изобретению, имеющая высокое содержание мезилата нелфинавира, обладает удовлетворительной растворимостью и биологической доступностью.
- 1 006627
В настоящем изобретении предложен также способ получения твердой пероральной стандартной дозируемой формы аморфного мезилата нелфинавира, предусматривающий (а) выдерживание смеси аморфного мезилата нелфинавира и фармацевтически приемлемого водорастворимого неионного синтетического блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида, имеющего температуру плавления по меньшей мере 40° С, при температуре, находящейся в диапазоне от температуры плавления сополимера до температуры ниже температуры разложения мезилата нелфинавира, (б) перемешивание смеси с образованием расплавленного гранулята и (в) обработку расплавленного гранулята с получением твердой пероральной стандартной дозируемой формы аморфного мезилата нелфинавира.
Краткое описание чертежей
На чертежах показаны на фиг. 1 - сравнение профилей растворения таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примеры II и III), и поступающей в продажу композиции (таблетка 250 мг) (пример I);
на фиг. 2 - сравнение профилей растворения таблеток по изобретению, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примеры IV и V), и других таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примеры II и III);
на фиг. 3 - влияние концентрации полоксамера 188 на профиль растворения таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примеры VI, VII, VIII и IX);
на фиг. 4 - сравнение профилей средней концентрации в плазме в зависимости от времени после введения 2 таблеток, содержащих по 625 мг мезилата нелфинавира (пример IV), и после введения 5 поступающих в продажу таблеток, содержащих 250 мг (пример I).
Подробное описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что, если согласно изобретению аморфный мезилат нелфинавира гранулируют в расплавленном состоянии с фармацевтически приемлемым водорастворимым неионным синтетическим блок-сополимером этиленоксида и пропиленоксида, то в результате этого существенно повышается скорость растворения лекарственного средства и обеспечивается удовлетворительная биологическая доступность. Мезилат нелфинавира, который применяют в твердых стандартных дозируемых формах по изобретению, является аморфным. Величины доз вычисляют в пересчете на нелфинавир в виде свободного основания, если не указано иное. Фармацевтическая дозируемая форма по изобретению представляет собой стандартную дозируемую форму, предназначенную для перорального введения, которая имеет более высокое содержание мезилата нелфинавира по сравнению с поступающей в продажу композицией, содержащей 250 мг мезилата нелфинавира. Для удобства соблюдения пациентом режима и схемы лечения и обеспечения переносимости лекарственного средства максимальная масса твердой стандартной пероральной фармацевтической дозируемой формы, как правило, составляет от 1,0 до 1,5 г. Под объем настоящего изобретения подпадают твердые стандартные пероральные дозируемые формы, в которых содержание мезилата нелфинавира составляет от 400 мг, что соответствует дозе, при которой в случае использования общепринятых фармацевтических эксципиентов и процессов обработки возникают проблемы, связанные с желированием мезилата нелфинавира, до 700 мг. Дозируемая форма содержит от 400 до 700 мг мезилата нелфинавира, предпочтительно от 500 до 700 мг. Предпочтительная доза составляет, например, 625 мг.
Фармацевтически приемлемый водорастворимый синтетический неионный блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, применяемый согласно настоящему изобретению, как правило, имеет молекулярную массу от 6000 до 18000 Да, предпочтительно от 6800 до 17500 Да и температуру плавления предпочтительно 40-60°С, более предпочтительно 49-57°С. Целесообразно, чтобы величина гидрофильного/липофильного баланса (ГЛБ) при 25°С составляла по меньшей мере 14, предпочтительно 14-29, более предпочтительно 22-29. Сополимер легко растворяется в воде. Как правило, сополимер по настоящему изобретению имеет содержание этиленоксида (процент оксиэтиленовых групп) по меньшей мере 70 мас.%, предпочтительно 70-85 мас.%. Пригодные фармацевтически приемлемые водорастворимые неионные синтетические блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида приведены в ΝΡ МоподгарГ Ро1охатег. Предпочтительные сополимеры, которые можно применять согласно изобретению, включают Би1го1® или Р1игошс® Р68, Р87, Р108 и Р127 (фирма ΒΆ8Ρ СогрогаБоп). Очень хорошие результаты были получены при использовании Р1иготс® Г68. Сополимеры имеют следующие характеристики:
| ΙλιϊγοΙ ® | Ро1охатег, ΝΡ | Оксиэтилен, мас% | Молекулярная масса (О) | Температура плавления (°С) | Величина ГЛБ при 25°С |
| Р68 | 188 | 81,8 ± 1,9 | 7680-9510 | 52 | 29 |
| Р87 | 237 | 72,4 ± 1,9 | 6840-8830 | 49 | 24 |
| Р108 | 338 | 83,1± 1,7 | 12700-17400 | 57 | 27 |
| Р127 | 407 | 73,2± 1,7 | 9840-14600 | 56 | 22 |
- 2 006627
Фармацевтическая дозируемая форма по изобретению предпочтительно имеет содержание блоксополимера 40-65% в пересчете на массу мезилата нелфинавира, предпочтительно 45-60% и более предпочтительно 50-55% в пересчете на массу мезилата нелфинавира.
Дозируемую форму мезилата нелфинавира по настоящему изобретению предпочтительно получают путем грануляции горячего расплава. Процесс грануляции горячего расплава по настоящему изобретению предусматривает смешение мезилата нелфинавира и сополимера и нагревание смеси до температуры, находящейся в диапазоне от температуры плавления сополимера до температуры разложения мезилата нелфинавира. Процесс грануляции горячего расплава позволяет получать расплавленный гранулят, который содержит гранулы лекарственного вещества, погруженные в сополимер. Нагретую смесь перемешивают до получения таких расплавленных гранул. Предпочтительно смесь нагревают до температуры, при которой мезилат нелфинавира сохраняется в твердой форме в смеси мезилат нелфинавира сополимер. Для получения расплавленного гранулята можно использовать смеситель с кожухом или экструдер для горячего расплава.
В состав смеси мезилата нелфинавира и сополимера можно включать один или несколько эксципиентов. Эксципиент можно выбирать из группы, включающей стабилизаторы, смачивающие агенты, связующие вещества, разрыхлители, разбавители и солюбилизаторы. Примерами вспомогательных веществ, которые можно включать в смесь мезилат нелфинавира - сополимер, могут служить повидон, полиэтиленгликоль и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и С8-С18-жирных кислот (например, Т\тееп' 20, Т\тееп' 60 и Т\тееп® 80) и т.д.
Нагретую смесь перемешивают, получая расплавленные гранулы, в результате чего образуется расплавленный гранулят, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Затем расплавленный гранулят можно размалывать и смешивать с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами. Эксципиент, который добавляют к размолотому грануляту, можно выбирать из группы, включающей замасливатели, разрыхлители и разбавители. Фармацевтический эксципиент может представлять собой, например, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и т.д.
Процесс грануляции горячего расплава по настоящему изобретению заключается в том, что горячий расплав, содержащий нелфинавир и фармацевтически приемлемый водорастворимый блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, где сополимер имеет температуру плавления по меньшей мере 40°С, подвергают грануляции при температуре, находящейся в диапазоне от температуры плавления сополимера до температуры, не превышающей температуру разложения нелфинавира. Предпочтительно температура составляет от 50 до 85°С, при условии, что эта температура не ниже температуры плавления сополимера. Затем расплавленный гранулят, полученный с использованием дополнительных фармацевтических эксципиентов или без них, подвергают обработке с получением твердой стандартной пероральной дозируемой формы.
Для получения твердой стандартной пероральной дозируемой формы в виде таблеток расплавленный гранулят можно обрабатывать путем размалывания, введения замасливателя, прессования (таблетирования) и, как правило, нанесения водного пленочного покрытия.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения таблетки получают следующим образом:
а) смешивают аморфный мезилат нелфинавира в количестве от 400 до 700 мг (в пересчете на свободное основание) на стандартную дозу с сополимером по изобретению в количестве от 40 до 65% в пересчете на массу мезилата нелфинавира;
б) перемешивают порошкообразную смесь, полученную на стадии (а), в грануляторе с высокими сдвиговыми усилиями, снабженном кожухом, при 60±10°С при условии, что эта температура не ниже температуры плавления сополимера, или в экструдере для горячего расплава, снабженном кожухом, при 80±5°С, до получения расплавленных гранул; охлаждают расплавленный гранулят до комнатной температуры;
в) размалывают полученный на стадии (б) гранулят с образованием тонко измельченного порошка;
г) смешивают размолотый гранулят, полученный на стадии (в), с другими пригодными для изготовления таблеток разбавителями, такими как кукурузный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза;
д) замасливают гранулят, полученный на стадии (г), с помощью пригодного замасливателя, такого как стеарат магния;
е) спрессовывают конечную смесь, полученную на стадии (д), с помощью таблетирующего пресса;
ж) наносят водное пленочное покрытие на таблетку, полученную на стадии (е).
В альтернативном варианте фармацевтическую дозируемую форму можно получать путем экструзии горячего расплава. Экструзию горячего расплава можно применять для изготовления таблеток путем отливки.
Твердая пероральная стандартная дозируемая форма может представлять собой таблетку, капсулу или каплетку. Фармацевтическая композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, включающей стабилизаторы, смачивающие агенты,
- 3 006627 связующие вещества, разрыхлители, разбавители, солюбилизаторы и замасливатели. Например, эксципиент может представлять собой микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, повидон, полиэтиленгликоль и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и С8-С18-жирных кислот (например, Т\ееп® 20, Т\ееп® 60 и Т\ееп® 80) и т.д.
Примеры
Пример I. Таблетка, содержащая 250 мг мезилата нелфинавира (композиция, поступающая в продажу).
В данном примере использовали поступающие в продажу таблетки Упаеер! .
Пример II. Таблетка, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира._____________
| Состав | мг/таблетку |
| Мезилат нелфинавира | 730,625* |
| Кросповидон | 240,000 |
| Силикат кальция | 217,375 |
| Очищенная вода | ς.8.** |
| Стеарат магния | 12,000 |
| Масса таблетки | 1200,000 |
* Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания **Удаляется в процессе обработки
Композицию для таблетки из примера II получали с помощью обычного процесса водной мокрой грануляции.
Пример III
Таблетка,
625 мг мезилата
| Состав | мг/таблетку |
| Мезилат нелфинавира | 730,625* |
| Кросповидон | 100,000 |
| Вторичный кислый фосфат кальция, безводный | 169,375 |
| Очищенная вода | ς.8.** |
| Стеарат магния | 10,000 |
| Масса таблетки | 1010,000 |
*Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания ** Удаляется в процессе обработки
Композицию для таблетки из примера III получали с помощью обычного процесса водной мокрой грануляции.
Пример IV. Таблетка по изобретению, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира.
| Состав |
| Ядро: |
| Мезилат нелфинавира |
| Полоксамер 188 (Ьи1го1 Р68) |
| Кукурузный крахмал |
| Стеарат магния |
| Масса ядра |
| Пленочное покрытие: |
| ГПМЦ2910-6 сП |
| Состав |
| Ркагтасоа! 603 |
| Тальк |
| Диоксид титана |
| Оксид железа красный |
| Оксид железа желтый |
| Ациасоа! ΕΟϋ-30 |
| Триацетин |
| Очищенная вода |
| Общая масса |
| мг/таблетку |
| 730,625* |
| 394,375** |
| 60,000 |
| 7,000 |
| 1192,000 |
| 7,341 |
| мг/таблетку |
| 10,500 |
| 5,969 |
| 5,682 |
| 0,048 |
| 0,048 |
| 5,987*** |
| 2,425 |
| 138,030**** |
| 1230,000 |
*Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания ** Приблизительно 54% в пересчете на массу мезилата нелфинавира ***В пересчете на содержание безводных твердых частиц 30%-ной суспензии ****Удаляется в процессе обработки; указанное количество воды не включает количество воды, присутствующее в Ациасоа! ЕСЭ-30
- 4 006627
Композицию для таблеток в примере IV получали с помощью описанного ниже процесса грануляции горячего расплава.
Стадия 1). Мезилат нелфинавира и Би!го1® Г68 смешивали в течение 5 мин в грануляторе с высокими сдвиговыми усилиями, снабженном кожухом, при температуре 25±5°С, малой скорости крыльчатки и малой скорости ножа.
Стадия 2). Температуру повышали с помощью кожуха до 60±10°С, соблюдая условие, чтобы температура не была ниже температуры плавления I дПгоГ Г68, при этом продолжали перемешивание порошкообразной смеси (стадия 1) в грануляторе с высокими сдвиговыми усилиями при малой скорости крыльчатки и малой скорости ножа до получения соответствующего гранулята, после чего крыльчатку и нож отключали.
Стадия 3). Прекращали подвод тепла к кожуху. Продукт охлаждали до комнатной температуры, пропуская водопроводную воду (25±5°С) через сосуд, снабженный кожухом, периодически включая с малой скоростью как центробежный насос, так и нож.
Стадия 4). Гранулят, полученный на стадии 3, пропускали через мельницу.
Стадия 5). Приблизительно 50% размолотого гранулята, полученного на стадии 4, помещали в смеситель с двойным кожухом. В смеситель добавляли кукурузный крахмал и стеарат магния (просеянные через сито из нержавеющей стали с размером отверстий #30 меш). Оставшуюся часть размолотого гранулята, полученного на стадии 4, добавляли в смеситель и перемешивали в течение 8 мин.
Стадия 6). Гранулят, полученный на стадии 5, спрессовывали в таблетки, содержащие 625 мг мезилата нелфинавира (в пересчете на свободное основание).
Стадия 7). Суспензию для покрытия получали следующим образом: в контейнере из нержавеющей стали с помощью лопастной мешалки диспергировали триацетин и Лциаеоа! ЕСО-30 в течение 45 мин в очищенной воде. Добавляли ГПМЦ 2910-6 сП, Рйагшаеоа! 603, тальк, диоксид титана, оксид железа желтый и оксид железа красный и медленно диспергировали при осторожном перемешивании для того, чтобы избежать поглощения воздуха. Смешение продолжали еще в течение 60 мин или до получения однородной суспензии.
Стадия 8). Ядра, полученные на стадии 6, помещали в перфорированный чан для нанесения покрытия. Их нагревали путем обдува теплым воздухом с температурой на входе 50±3°С при периодическом встряхивании до тех пор, пока температура воздуха на выходе не достигала 38±3°С.
Стадия 9). Температуру воздуха на входе повышали до 60±3°С. Ядра, полученные на стадии 8, опрыскивали суспензией для нанесения покрытия, полученной на стадии 7, при непрерывном перемешивании, используя систему воздушного распыления и поддерживая температуру воздуха на выходе 38±3°С. Таким путем наносили пленочное покрытие, масса которого составляла 38 мг на таблетку (диапазон 3541 мг в пересчете на безводную основу).
Стадия 10). Температуру на входе понижали до 40±3°С и таблетки с покрытием сушили при встряхивании до тех пор, пока изменение массы при сушке при 90°С не становилось меньше 1,8%. Подвод тепла прекращали и таблетки охлаждали до комнатной температуры при периодическом встряхивании.
Пример V. Таблетка по изобретению, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира.
| Состав | мг/таблетку |
| Ядро: | |
| Мезилат нелфинавира | 730,625* |
| Полоксамер 188 (Ьи1го1 Е68) | 394,375** |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 40,000 |
| Кукурузный крахмал | 20,000 |
| Стеарат магния | 7,000 |
| Масса ядра | 1192,000 |
| Пленочное покрытие: | |
| ГПМЦ 2910 - 6 сП | 13,140 |
| Тальк | 4,085 |
| Диоксид титана | 4,084 |
| РО&С синий #2 | 0.591 |
| Ациасоа! ЕСО-ЗО | 4.400*** |
| Триацетин | 1,700 |
| Очищенная вода | 117.290**** |
| Общая масса | 1220.000 |
*Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания **Приблизительно 54% в пересчете на массу мезилата нелфинавира ***В пересчете на содержание безводных твердых частиц 30%-ной суспензии ****Удаляется в процессе обработки; указанное количество воды не включает количество воды, присутствующее в Адиасоа! ЕСО-30
- 5 006627
Метод грануляции расплава, описанный в примере IV, применяли для композиции, имеющей количественный состав, указанный в приведенной выше таблице в настоящем примере. Отличия в процессе нанесения покрытия отражены в описанных ниже стадиях 7 и 9, которые применяли вместо стадий 7 и 9 примера IV.
Суспензию для нанесения покрытия готовили следующим образом: в контейнере из нержавеющей стали с помощью лопастной мешалки диспергировали триацетин и Лциасоа! ЕСЭ-30 в течение 45 мин в очищенной воде. Добавляли ГПМЦ 2910-6 сП, Рйагшасоа! 603, тальк, диоксид титана и РЭ&С синий #2 и медленно диспергировали при осторожном перемешивании для того, чтобы избежать поглощения воздуха. Смешение продолжали еще в течение 60 мин или до получения однородной суспензии.
Температуру воздуха на входе повышали до 60±3°С. Ядра, полученные на стадии 8, опрыскивали при непрерывном перемешивании суспензией для нанесения покрытия, полученной на стадии 7, используя систему воздушного распыления и поддерживая температуру воздуха на выходе 38±3°С. Таким путем наносили пленочное покрытие, масса которого составляла 28 мг на таблетку (диапазон 25-31 мг в пересчете на безводную основу).
Пример VI. Таблетка, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира._________
| Состав | мг/таблетку |
| Мезилат нелфинавира | 730,625* |
| Полоксамер 188 (Ьи1го1 Р68) | 182,656** |
| Кукурузный крахмал | 102,616 |
| Стеарат магния | 10,262 |
| Масса таблетки | 1026,159 |
*Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания ** Приблизительно 25% в пересчете на массу мезилат нелфинавира
Композицию для таблетки из примера VI получали путем грануляции горячего расплава следующим образом: мезилат нелфинавира и Ьи1го1® Р68 перемешивали в смесителе в течение 10 мин. Порошкообразную смесь, полученную на стадии 1, вносили в экструдер для горячего расплава, снабженный кожухом, поддерживающим температуру на уровне 80±5°С, при этом продолжали осторожное перемешивание до получения однородной расплавленной смеси.
После этого в качестве стадий 3-6 настоящего примера осуществляли стадии 3-6, описанные в примереIV.
Пример VII. Таблетка, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира.
| Состав | мг/таблетку |
| Мезилат нелфинавира | 730,625* |
| Полоксамер 188 (Ьи1го1 Р68) | 243,542** |
| Кукурузный крахмал | 109,457 |
| Стеарат магния | 10,946 |
Состав мг/таблетку
Масса таблетки
1094,570 *Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания ** Приблизительно 33% в пересчете на массу мезилата нелфинавира
Процесс грануляции горячего расплава осуществляли как описано в примере VI. Пример VIII. Таблетка по изобретению, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира.
| Состав | мг/таблетку |
| Мезилат нелфинавира | 730,625* |
| Полоксамер 188 (Ьи1го1 Р68) | 343,824** |
| Кукурузный крахмал | 120,725 |
| Стеарат магния | 12,073 |
| Масса таблетки | 1207,247 |
*Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания ** Приблизительно 47% в пересчете на массу мезилата нелфинавира
- 6 006627
Процесс грануляции горячего расплава осуществляли как описано в примере VI. Пример IX. Таблетка по изобретению, содержащая 625 мг мезилата нелфинавира.
| Состав | мг/таблетку |
| Мезилат нелфинавира | 730,625* |
| Полоксамер 188 (Ьи1го1® Р68) | 443,215** |
| Кукурузный крахмал | 131,892 |
| Стеарат магния | 13,189 |
| Масса таблетки | 1318,921 |
*Эквивалентно 625 мг нелфинавира в форме свободного основания **Приблизительно 61% в пересчете на массу мезилата нелфинавира
Процесс грануляции горячего расплава осуществляли, как описано в примере VI.
Пример X. Исследование растворимости.
Оценку растворимости композиций в виде таблеток, содержащих мезилат нелфинавира (примеры IIX), проводили в 900 мл 0,1н. раствора соляной кислоты, уравновешенном при 37±0,5°С, методом с использованием лопастной мешалки (И8Р ЛррагаШз 2) при 50 об./мин. Через различные промежутки времени отбирали аликвоты образцов и анализировали с помощью УФ-спектрофотометрии.
На фиг. 1 приведено сравнение профилей растворения композиций в виде таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира, которые не содержали блок-сополимер по настоящему изобретению (примеры II и III), и поступающей в продажу композиции (таблетка), содержащей 250 мг мезилата нелфинавира (пример I). Профили растворения таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира без блоксополимера (примеры II и III), были существенно более пологими и менее полными, чем профиль растворения поступающей в продажу композиции (таблетка, 250 мг) (пример I). Композиции в виде таблеток из примеров II и III содержали общепринятые эксципиенты и их получали с помощью обычного процесса водной мокрой грануляции.
Результаты, приведенные на фиг. 2, свидетельствуют о том, что профили растворения таблеток по изобретению, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (примеры IV и V), были существенно более быстрыми и практически полными по сравнению с профилями растворения таблеток, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира, которые получали с использованием стандартных фармацевтических эксципиентов и стандартного процесса водной мокрой грануляции (примеры II и III).
Профили растворения таблеток из примеров VI-IX приведены на фиг. 3. Результаты свидетельствуют о том, что концентрация блок-сополимера играет важную роль с точки зрения скорости и полноты растворения мезилата нелфинавира. Таблетки из примеров VI и VII содержали полоксамер 188 в количестве 25% и 33% в пересчете на массу мезилата нелфинавира соответственно. Таблетки из примеров VIII и IX, которые содержали полоксамер 188 в количестве 47% и 61% в пересчете на массу мезилата нелфинавира соответственно, характеризовались более быстрым и более полным высвобождением лекарственного средства.
Пример XI. Фармакокинетические исследования.
В опытах с участием добровольцев проводили оценку биологической доступности поступающих в продажу таблеток, содержащих 250 мг мезилата нелфинавира (пример I), и таблеток по изобретению, содержащих 625 мг мезилата нелфинавира (пример IV). Каждому индивидууму вводили таблетки указанного состава в количестве, которое в целом составляло 1250 мг мезилата нелфинавира (в пересчете на свободное основание). В этом исследовании для получения каждого фармакокинетического профиля брали по 13 образцов крови, т.е. до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18 и 24 ч после введения лекарственного средства. Образцы венозной крови объемом приблизительно 5 мл отбирали в гепаринизированные пробирки. Плазму отделяли центрифугированием в течение 10 мин при 1500 § и 4°С не позже, чем через 60 мин после взятия образца крови. Затем образцы плазмы хранили при -20°С до проведения анализа. Содержание нелфинавира в образцах плазмы определяли с помощью жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). В качестве порога количественной оценки была принята величина 4 нг/мл.
Профили зависимости концентрации в плазме от времени использовали для оценки фармакокинетических параметров. Для этого использовали программное обеспечение ХХ'пА'опНп 3.1, основанное на применении стандартных некомпартментальных методов. Момент времени отбора образцов до введения лекарственного средства принимался за нуль, а моменты времени отбора образцов после введения дозы лекарственного средства представляли собой истинные промежутки времени после введения. Оценивали следующие параметры:
Стах, максимальная наблюдаемая концентрация в плазме;
1тах, время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме;
ΑυС0-24ч, рассчитанная по алгоритмам программы ХХ'пА'опНп для частичных АиС и с использованием линейного метода трапеций;
- 7 006627
АиС0-.,, рассчитанная по формуле АИС1а81 + (С1а81)/к), где оценка к (конечная константа скорости элиминирования) еще была достоверной;
ΐ1/2, конечное время полужизни, рассчитанное по формуле Ьп (2)/к, где оценка к еще была достоверной.
Результаты этого анализа биологической доступности приведены ниже в таблице.
Таблица Обобщение фармакокинетических параметров, определенных после введения 1250 мг мезилата нелфинавира (в пересчете на свободное основание)*: 2x625 мг таблетки по изобретению (пример IV) по сравнению с 5x250 мг таблетками, поступающими в продажу (пример I)
| Параметр (единица) | Нелфинавир 1250 мг (в пересчете на свободное основание) | |
| Пример I | Пример IV | |
| N=12 | N=12 | |
| АиСо-24(х Ю3 ч нг/мл) | ||
| медиана(М1п - Мах) | 43,5 (21,1 - 89,7) | 37,0 (27,5 - 73,2) |
| Среднее | 44,4 | 42,3 |
| Геометрическое среднее | 41,8 | 40,0 |
| СУ (коэффициент вариации)% | 38,6 | 37,4 |
| Стах (НГ/МЛ) | ||
| медиана (Μΐη - Мах) | 5275 (2520 - 9590) | 4585 (3680 - 8450) |
| Среднее | 5248 | 5200 |
| Геометрическое среднее | 4971 | 5042 |
| СУ% | 34,9 | 27,7 |
| 1тах (ч) | ||
| медиана (Μΐη - Мах) | 4,0 (3,0 - 6,0) | 4,0(2,0-6,0) |
| Среднее | 4,1 | 4,0 |
| СУ% | 26,5% | 35,4% |
| АиСо-шГ (х Ю3 ч нг/мл) | ||
| медиана (Μΐη - Мах) | 45,3 (21,7-98,2) | 37,8 (28,5 - 77,7) |
| Среднее | 46,5 | 43,7 |
| Геометрическое среднее | 43,5 | 41,1 |
| СУ% | 41,2% | 39,7% |
| 11/2 (ч) | ||
| медиана (Μΐη - Мах) | 4,4 (3,3 - 6,8) | 3,9(3,0-5,7) |
| Среднее | 4,5 | 3,9 |
| Гармоническое среднее | 4,3 | 3,8 |
| СУ% | 24,9% | 22,0% |
* с пищей
Результаты, приведенные в таблице и представленные на фиг. 4, свидетельствуют о том, что биологическая доступность в организме человека при введении с пищей 2x625 мг таблеток мезилата нелфинавира по изобретению (пример IV) была сопоставима с биологической доступностью 5x250 мг поступающих в продажу таблеток (пример I). Преимущество настоящего изобретения заключается в создании твердых стандартных фармацевтических пероральных дозируемых композиций, содержащих высокую дозу мезилата нелфинавира, которые обладают удовлетворительной растворимостью и биологической доступностью.
Claims (12)
1. Твердая стандартная фармацевтическая пероральная дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира, содержащая аморфный мезилат нелфинавира и фармацевтически приемлемый водорастворимый неионный синтетический блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, где сополимер имеет температуру плавления по меньшей мере 40°С.
2. Дозируемая форма по п.1, где сополимер присутствует в количестве 40-65% в пересчете на массу мезилата нелфинавира.
3. Дозируемая форма по п.1 или 2, где сополимер имеет температуру плавления 40-60°С.
- 8 006627
4. Дозируемая форма по пп.1-3, где величина ГЛБ сополимера при 25°С составляет по меньшей мере 14.
5. Дозируемая форма по п.4, где величина ГЛБ сополимера при 25°С составляет 14-29.
6. Дозируемая форма по пп.1-5, где содержание этиленоксида в сополимере составляет по меньшей мере 70 мас.%.
7. Дозируемая форма по пп.1-6, где содержание мезилата нелфинавира составляет 400-700 мг в пересчете на массу нелфинавира в форме основания.
8. Дозируемая форма по пп.1-7, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из ряда, включающего стабилизаторы, смачивающие агенты, связующие вещества, разрыхлители, разбавители, солюбилизаторы и замасливатели.
9. Дозируемая форма по пп.1-8, представляющая собой таблетку, капсулу или каплетку.
10. Способ получения твердой стандартной фармацевтической пероральной дозируемой формы по пп.1-9, который заключается в осуществлении следующих стадий:
(а) нагревание смеси, содержащей аморфный мезилат нелфинавира и фармацевтически приемлемый водорастворимый неионный синтетический блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, где сополимер имеет температуру плавления по меньшей мере 40°С, при температуре, находящейся в диапазоне от температуры плавления сополимера до температуры, не превышающей температуру, при которой происходит разложение мезилата нелфинавира, (б) перемешивание смеси с получением расплавленного гранулята и (в) обработку расплавленного гранулята с получением дозируемой формы аморфного мезилата нелфинавира.
11. Твердая стандартная фармацевтическая пероральная дозируемая форма по пп.1-9, предназначенная для терапии.
12. Твердая стандартная фармацевтическая пероральная дозируемая форма по п.10, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28841001P | 2001-05-03 | 2001-05-03 | |
| PCT/EP2002/004711 WO2002089835A2 (en) | 2001-05-03 | 2002-04-29 | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200301166A1 EA200301166A1 (ru) | 2004-04-29 |
| EA006627B1 true EA006627B1 (ru) | 2006-02-24 |
Family
ID=23106974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200301166A EA006627B1 (ru) | 2001-05-03 | 2002-04-29 | Фармацевтическая дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7014866B2 (ru) |
| EP (1) | EP1390063B1 (ru) |
| JP (1) | JP4101661B2 (ru) |
| KR (1) | KR100554816B1 (ru) |
| CN (1) | CN1255185C (ru) |
| AR (1) | AR034320A1 (ru) |
| AT (1) | ATE282428T1 (ru) |
| BG (1) | BG108311A (ru) |
| BR (1) | BR0209325A (ru) |
| CA (1) | CA2444116C (ru) |
| CZ (1) | CZ20033211A3 (ru) |
| DE (1) | DE60201988T2 (ru) |
| EA (1) | EA006627B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP034827A (ru) |
| ES (1) | ES2231717T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20053466B (ru) |
| GT (1) | GT200200079A (ru) |
| HR (1) | HRP20030873B1 (ru) |
| HU (1) | HU229938B1 (ru) |
| IL (2) | IL158306A0 (ru) |
| IS (1) | IS7010A (ru) |
| JO (1) | JO2401B1 (ru) |
| MA (1) | MA27018A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA03009971A (ru) |
| MY (1) | MY128509A (ru) |
| NO (1) | NO20034689L (ru) |
| NZ (1) | NZ528689A (ru) |
| PA (1) | PA8544501A1 (ru) |
| PE (1) | PE20021159A1 (ru) |
| PL (1) | PL366998A1 (ru) |
| PT (1) | PT1390063E (ru) |
| RS (1) | RS83503A (ru) |
| SK (1) | SK14572003A3 (ru) |
| TW (1) | TWI234461B (ru) |
| UA (1) | UA76463C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002089835A2 (ru) |
Families Citing this family (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2359945C (en) | 1999-11-12 | 2011-04-26 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| CA2398226A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-28 | Pfizer Inc. | Increased-dosage nelfinavir tablet and method of making same |
| EP1652525A4 (en) * | 2003-07-15 | 2008-10-01 | Arigen Inc | ANTI-VIRUS CORONA DRUG |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) * | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| JP2007517016A (ja) * | 2003-12-31 | 2007-06-28 | ファイザー・プロダクツ・インク | 低溶解性薬剤及びポロキサマーの固体組成物 |
| MX2007006635A (es) * | 2004-12-03 | 2007-06-19 | Merck & Co Inc | Formulacion farmaceutica de inhibidores dela carboxamida vih integrasa que contienen una composicion que controla la velocidad de liberacion. |
| DE602006011485D1 (de) * | 2005-09-23 | 2010-02-11 | Hoffmann La Roche | Neue dosierformulierung |
| PT1962808E (pt) * | 2005-12-14 | 2010-10-29 | Hoffmann La Roche | Formulação de precursor de fármaco para o hcv |
| ES2350497T3 (es) * | 2005-12-14 | 2011-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formulación de profármacos para el vhc. |
| CL2007002331A1 (es) * | 2006-08-10 | 2008-04-18 | Cipla Ltd | Composicion oral solida que comprede uno o mas farmacos antirretrovirales y al menos un polimero insoluble en agua, en relacion aproximadamente 1:1 hasta 1:6; proceso de elaboracion; y uso para el tratamiento del vih. |
| JP5546860B2 (ja) | 2006-08-16 | 2014-07-09 | ノバルティス アーゲー | 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法 |
| EP2112925A4 (en) * | 2006-11-15 | 2013-01-09 | Abbott Lab | SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS |
| US8759383B2 (en) | 2007-03-16 | 2014-06-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
| CA2686545C (en) * | 2007-04-19 | 2010-11-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated morpholinyl compounds |
| WO2008133949A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Analogues of cilostazol |
| CA2630084A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-10-30 | Mark Andreychuk | Coiled tubing with retainer for conduit |
| US9194512B2 (en) | 2007-04-30 | 2015-11-24 | Mark Andreychuk | Coiled tubing with heat resistant conduit |
| EP4183787A1 (en) | 2007-05-01 | 2023-05-24 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
| EP2357183B1 (en) | 2007-05-01 | 2015-07-01 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
| DK2522667T3 (da) | 2007-05-01 | 2014-11-03 | Concert Pharmaceuticals Inc | Morphinanforbindelser |
| EP2150525A1 (en) * | 2007-05-01 | 2010-02-10 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Naphthyl(ethyl) acetamides |
| ES2394952T3 (es) | 2007-06-12 | 2013-02-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivados de axapéptido como inhibidores de la proteasa VIH |
| US8410124B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
| JP2011500724A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | パーデュ リサーチ ファンデーション | 結晶性化合物の固体製剤 |
| ITMI20080227A1 (it) * | 2008-02-13 | 2009-08-14 | Felice Vinati | '' dispositivo di sicurezza per apparati di sollevamento a fune '' |
| JP5567503B2 (ja) | 2008-02-29 | 2014-08-06 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換キサンチン誘導体 |
| US20110160253A1 (en) * | 2008-05-28 | 2011-06-30 | Harbeson Scott L | Deuterated tizanidine |
| US20100221221A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-09-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
| MX2011002994A (es) | 2008-09-19 | 2011-05-30 | Concert Pharmaceuticals Inc | Compuestos de morfinan. |
| HUE028956T2 (en) | 2008-10-30 | 2017-01-30 | Concert Pharmaceuticals Inc | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect |
| WO2010062690A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-06-03 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury |
| AU2009311645C1 (en) | 2008-11-04 | 2014-10-02 | Acer Therapeutics Inc. | CXCR4 receptor compounds |
| US20110313004A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-12-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyridinones |
| US20110053961A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-03-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| BRPI1009199A2 (pt) | 2009-03-17 | 2016-03-08 | Concert Pharmaceuticals Inc | compostos de pirazinoisoquinolina |
| WO2010138889A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Peptides for the treatment of hcv infections |
| JP2012531419A (ja) | 2009-06-23 | 2012-12-10 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体 |
| US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
| WO2011047315A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Subsitituted benzimidazoles |
| US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
| WO2011060216A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
| WO2011103457A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidine derivatives |
| EP2566494B1 (en) | 2010-02-26 | 2017-11-29 | Acer Therapeutics, Inc. | Cxcr4 receptor compounds |
| EP2542534A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-01-09 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives |
| US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| EP2579858B1 (en) | 2010-06-14 | 2014-05-21 | Ratiopharm GmbH | Ivabradine-containing pharmaceutical composition |
| US20120208837A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-08-16 | Roger Tung | Substituted azaindoles |
| EP2455068A1 (en) * | 2010-11-09 | 2012-05-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmaceutical composition for treating HCV infections |
| WO2012065028A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted tetracyclines |
| WO2012079075A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phthalimide derivatives |
| US8447329B2 (en) | 2011-02-08 | 2013-05-21 | Longsand Limited | Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information |
| EP2678337A1 (en) | 2011-02-25 | 2014-01-01 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 2-amino-naphthyridine derivatives |
| WO2012129381A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated preladenant |
| WO2012151361A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
| US20140128469A1 (en) | 2011-05-10 | 2014-05-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated n-butyl bumetanide |
| MX349159B (es) | 2011-05-18 | 2017-07-14 | Concert Pharmaceuticals Inc | Derivados deuterados de ivacaftor. |
| WO2013013052A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| FR2985177B1 (fr) * | 2012-01-02 | 2016-04-01 | Oreal | Composition cosmetique solide aqueuse comprenant de l'alkylcellulose, au moins deux huiles non volatiles et au moins deux agents tensioactifs |
| EP2802596A1 (en) | 2012-01-09 | 2014-11-19 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| WO2013130849A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| WO2013155465A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| EP2838879A1 (en) | 2012-04-20 | 2015-02-25 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated rigosertib |
| PT3882249T (pt) | 2012-06-15 | 2025-08-06 | Sun Pharmaceutical Ind Inc | Derivados deuterados de ruxolitinib |
| WO2014012009A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| EP2885303B1 (en) | 2012-08-17 | 2018-12-26 | CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated baricitinib |
| WO2014078842A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated cftr potentiators |
| AU2013361320A1 (en) | 2012-12-20 | 2015-07-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated ALK inhibitors |
| EP2938343B1 (en) | 2012-12-21 | 2018-09-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
| WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| EP2968268B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-29 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase |
| EA032094B1 (ru) | 2013-03-15 | 2019-04-30 | Консерт Фармасьютикалс, Инк. | Дейтерированный палбоциклиб |
| HU231191B1 (hu) | 2013-04-15 | 2021-08-30 | Szegedi Tudományegyetem | Izotóp tartalmú morfin molekulák |
| EP3021861A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| US9676790B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-06-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thienotriazolodiazapines |
| JP6526060B2 (ja) | 2014-02-10 | 2019-06-05 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換トリアゾロベンゾジアゼピン |
| WO2015160913A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hyperglycemia |
| WO2015179772A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds |
| MA39999A (fr) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Res Triangle Inst | Agonistes du récepteur de l'apeline (apj) et leurs utilisations |
| US10301273B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating cancer |
| WO2016061488A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Amine reuptake inhibitors |
| WO2016073545A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Phenyloxadiazole benzoic acids |
| WO2016089814A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogues of daclatasvir |
| WO2016094011A1 (en) * | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystal forms of a ccr5 antagonist |
| CN105769809A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 |
| WO2016105547A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated dasabuvir |
| WO2016109795A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated funapide and difluorofunapide |
| US20180044375A1 (en) | 2015-03-06 | 2018-02-15 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated emricasan |
| EP3277647A1 (en) | 2015-03-31 | 2018-02-07 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | Deuterated vx-661 |
| US10683305B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-06-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated OTX-015 |
| WO2017020005A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Morphinan compounds for use in treating agitation |
| US20180243289A1 (en) | 2015-07-30 | 2018-08-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated morphinan compounds for treating agitation |
| JP6849686B2 (ja) | 2015-09-21 | 2021-03-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド | 重水素化されたｃｆｔｒ増強剤の投与 |
| EP3377179B1 (en) | 2015-11-19 | 2021-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated epi-743 |
| RU2021133849A (ru) | 2015-12-09 | 2022-03-21 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование |
| WO2017147003A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Novobiotic Pharmaceuticals, Llc | Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof |
| DK3452039T3 (da) | 2016-05-04 | 2024-10-07 | Sun Pharmaceutical Ind Inc | Behandling af hårtabslidelser med deutererede jakhæmmere |
| EP3478664B1 (en) | 2016-07-04 | 2020-12-02 | Avanir Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the synthesis of deuterated dextromethorphan |
| EP3490538A4 (en) | 2016-08-01 | 2020-03-18 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | PARTICLES FOR THE DELIVERY OF PROTEINS AND PEPTIDES |
| WO2018119076A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Research Triangle Institute | Diaryl purine derivatives with improved bioavailability |
| US11596629B2 (en) | 2017-02-28 | 2023-03-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating cancer |
| US11278025B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-03-22 | The General Hospital Corporation | Antibiotic compounds |
| CN116854686A (zh) | 2017-05-19 | 2023-10-10 | 智优有限公司 | 瑞喹莫德的衍生物 |
| EP3713557B1 (en) | 2017-11-22 | 2025-03-12 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Deuterated analogs of d-serine and uses thereof |
| US11243207B2 (en) | 2018-03-29 | 2022-02-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Assessing and treating cancer |
| WO2020210707A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for gender-dependent treatment of cardiovascular dysfunction |
| WO2021236139A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof |
| US20230183203A1 (en) | 2020-05-27 | 2023-06-15 | The Penn State Research Foundation | Antibacterial compounds |
| MX2023005027A (es) | 2020-10-28 | 2023-07-31 | Sun Pharmaceutical Ind Inc | Regimenes para el tratamiento de los trastornos de la perdida de cabello con inhibidores de jak deuterados. |
| AU2022328272A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-22 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors |
| US20240307401A1 (en) | 2021-08-12 | 2024-09-19 | Sun Pharmaceeutical Industries, Inc. | Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors |
| AU2023265574A1 (en) | 2022-05-04 | 2024-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| IE80467B1 (en) * | 1995-07-03 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
| US5834472A (en) * | 1996-05-24 | 1998-11-10 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
| US6232333B1 (en) * | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| EP0998271B3 (en) * | 1997-06-06 | 2014-10-29 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
| WO1998057648A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
| CA2302275C (en) * | 1997-09-19 | 2009-12-08 | Shire Laboratories, Inc. | Solid solution beadlet |
| PT1227797E (pt) * | 1999-11-12 | 2005-05-31 | Abbott Lab | Formulacoes farmaceuticas de dispersao solida |
| US6499984B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
-
2002
- 2002-04-29 CA CA002444116A patent/CA2444116C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 EP EP02748680A patent/EP1390063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 DE DE60201988T patent/DE60201988T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 MX MXPA03009971A patent/MXPA03009971A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 ES ES02748680T patent/ES2231717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 WO PCT/EP2002/004711 patent/WO2002089835A2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 SK SK1457-2003A patent/SK14572003A3/sk unknown
- 2002-04-29 IL IL15830602A patent/IL158306A0/xx unknown
- 2002-04-29 KR KR1020037014234A patent/KR100554816B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 EA EA200301166A patent/EA006627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 PT PT02748680T patent/PT1390063E/pt unknown
- 2002-04-29 BR BR0209325-1A patent/BR0209325A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 HR HR20030873A patent/HRP20030873B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 RS YU83503A patent/RS83503A/sr unknown
- 2002-04-29 PL PL02366998A patent/PL366998A1/xx unknown
- 2002-04-29 CN CNB028092953A patent/CN1255185C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 UA UA20031210981A patent/UA76463C2/uk unknown
- 2002-04-29 NZ NZ528689A patent/NZ528689A/en unknown
- 2002-04-29 GE GE5295A patent/GEP20053466B/en unknown
- 2002-04-29 JP JP2002586967A patent/JP4101661B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 CZ CZ20033211A patent/CZ20033211A3/cs unknown
- 2002-04-29 HU HU0401238A patent/HU229938B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AT AT02748680T patent/ATE282428T1/de active
- 2002-04-30 AR ARP020101580A patent/AR034320A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 PA PA20028544501A patent/PA8544501A1/es unknown
- 2002-04-30 MY MYPI20021591A patent/MY128509A/en unknown
- 2002-04-30 PE PE2002000369A patent/PE20021159A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 TW TW091108967A patent/TWI234461B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-01 JO JO200237A patent/JO2401B1/en active
- 2002-05-02 GT GT200200079A patent/GT200200079A/es unknown
- 2002-05-02 US US10/138,071 patent/US7014866B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-10-08 IL IL158306A patent/IL158306A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 NO NO20034689A patent/NO20034689L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-30 IS IS7010A patent/IS7010A/is unknown
- 2003-10-31 EC EC2003004827A patent/ECSP034827A/es unknown
- 2003-11-03 BG BG108311A patent/BG108311A/bg unknown
- 2003-11-03 MA MA27379A patent/MA27018A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006627B1 (ru) | Фармацевтическая дозируемая форма аморфного мезилата нелфинавира | |
| US9750756B2 (en) | Celecoxib compositions | |
| RU2181590C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан | |
| US7976869B2 (en) | Fenofibrate tablets | |
| EA003217B1 (ru) | Получение капсул и таблеток быстрорастворяющегося эфавиренза с использованием супердезинтеграторов | |
| JP2795924B2 (ja) | 分散性製剤 | |
| KR20040058189A (ko) | 관능상 허용가능한 경구내 붕해 조성물 | |
| JP5318400B2 (ja) | レボフロキサシン含有錠剤 | |
| JP4608488B2 (ja) | メシル酸サキナビル経口投与剤型 | |
| JP2005508971A (ja) | 製剤 | |
| AU2002319154B2 (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate | |
| WO1997040828A1 (fr) | Comprimes de s1452 a liberation rapide | |
| AU2002319154A1 (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate | |
| HU231592B1 (hu) | Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása | |
| JPWO1997040828A1 (ja) | Ｓ１４５２の速放性錠剤 | |
| WO2016042566A1 (en) | Extended release formulation of trimetazidine | |
| HK1070285B (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |