[go: up one dir, main page]

HU231592B1 - Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása - Google Patents

Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása Download PDF

Info

Publication number
HU231592B1
HU231592B1 HUP2000379A HUP2000379A HU231592B1 HU 231592 B1 HU231592 B1 HU 231592B1 HU P2000379 A HUP2000379 A HU P2000379A HU P2000379 A HUP2000379 A HU P2000379A HU 231592 B1 HU231592 B1 HU 231592B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
favipiravir
pharmaceutical composition
nbd
hpc
silicon dioxide
Prior art date
Application number
HUP2000379A
Other languages
English (en)
Inventor
Fekete Pál 60% Dr.
Nacsa Fruzsina 20% Dr.
Gál Lívia 10% dr.
Zsolt 10% Őszi
Original Assignee
Meditop Gyógyszeripari Kft.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meditop Gyógyszeripari Kft. filed Critical Meditop Gyógyszeripari Kft.
Priority to HUP2000379A priority Critical patent/HU231592B1/hu
Priority to PCT/HU2021/050062 priority patent/WO2022106859A1/en
Publication of HUP2000379A1 publication Critical patent/HUP2000379A1/hu
Publication of HU231592B1 publication Critical patent/HU231592B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása
A találmány területe
A találmány favipiravirt, NBD-022 típusú alacsony helyettesítésű hidroxipropil-cellulózt (L-HPC), szilíciumdioxidot és adott esetben csúsztató anyagot tartalmazó gyógyszerkészítményre, ilyen gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárásra és a gyógyszerkészítmény alkalmazására vonatkozik.
A technika állása
A favipiravir súlyos influenza fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerhatóanyag (Report on the Deliberation Results, 2014. március 4.; Evaluation and Lisensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare; Japán (MHLW)), amely hatásosnak bizonyult más vírusos járványok, mint az ebola (CHMP assessment report; Medicinal products under development for the treatment of Ebola; 2016. február 3; EMA/204393/2016) és COVID-19 (Anti-influenza drug
Avigan® Tablet Meets Primary Endpoint in Phase III Clinical Trial in Japan for COVID-19 patiens; Tokyo, 2020. szeptember 23; FUJIFILM Toyama Chemical Co. Ltd.)) betegeinek kezelésére is.
A favipiravir hatóanyagot a FUJIFILM Toyama Chemical Co. Ltd. fejlesztette ki és 2014 óta Avigan márkanéven 200 mg hatóanyagtartalmú filmtabletta formájában forgalmazza (termékinformáció: AVIGAN Tablets 200 mg (Favipiravir) SmPC;
International birth date: March 2014; Prescribing information, Revised: November, 2017 (4th version)).
A favipiravir főbb azonosítói a következők:
INN neve: favipiravir
Magyar nyelvű hatósági iratokban: favipiravir
Egyéb neve: T-705, favipira, favilavir
IUPAC-neve: 6-fluor-3-hidroxipirazin-2-karboxamid Szerkezeti képlete:
Az Avigan tabletta fent hivatkozott termékinformációja szerint azt feltételezik, hogy a favipiravir molekula a sejtekben favipiravir-ribozil-trifoszfáttá (favipiravir RTP) metabolizálódik, amely szelektíven gátolja az influenza vírus replikációjához szükséges RNS polimerázt.
A favipiravir gyorsan abszorbeálódik, a vérszint maximum ideje átlagosan két óra, a végső felezési ideje 2-4 óra (lásd: a fent hivatkozott CHMP assessment reportot).
A favipiravir kezelések esetén az alábbi adagolási sémákat alkalmazzák:
i)influenza ellen (fent hivatkozott CHMP assessment report):
• 1. napon 2x1600 mg, 2-5. napon 2x600 mg • 1. napon 2x1800 mg, 2-5. napon 2x800 mg ii) COVID-19 ellen (fent hivatkozott Fázis III klinikai vizsgálat):
• 1. napon 2x1800 mg, 2-13. napon 2x800 mg
A favipiravir orális gyógyszerkészítménnyé, elsősorban tablettává vagy kapszulává történő formázása a hatóanyag előnytelen fizikai sajátságai (kis szemcseméret, alacsony halmazsűrűség, rossz préselhetőség és oldhatóság, nagy dózis) miatt nehéz feladat. A magas dózis miatt előnyös, ha a gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma 50% feletti, különösen előnyös, ha a 80% körül van vagy efeletti.
Emellett fontos, hogy a hatás kiváltásához minél hamarabb be kell jutnia a hatóanyagnak a szervezetbe, így a favipiravirt tartalmazó orális készítményeknél a magas hatóanyagtartalmú, és azonnali hatóanyagfelszabadulású készítmények az előnyösek.
A hatóanyagot kifejlesztő FUJIFILM Toyama Chemical Co. Ltd. EP2407166B1 lajstromszám alatt európai szabadalmat kapott favipiravirt tartalmazó granulátumra, illetve tablettára. Ez a szabadalmi dokumentum olyan favipiravir formulációkat ismertet, amelyek a favipiravir vagy sója mellett alacsony helyettesítésű hidroxipropil-cellulózt (L-HPC) vagy kroszkarmellóz nátriumot és kötőanyagot tartalmaznak, és ahol a favipiravir vagy sójának mennyisége a készítmény tömegének 50 - 95%-a. A szabadalmi leírás szerint a kötőanyag kiválasztására nincs különösebb korlátozás, lehet például povidon, hidroxipropil-cellulóz, hipromellóz, karmellóznátrium, metil-cellulóz, polivinil-alkohol, gumi arabikum, és dextrin. Ezeket a kötőanyagokat lehet önmagukban, vagy keverékeikben is alkalmazni. A leírás szerint az előnyös kötőanyag a povidon különböző molekulatömegű típusai, mint a K17, K25, K30 vagy K90. Másrészt a szabadalmi leírás szerint a különböző szétest elsősegítő anyagok közül csak az L-HPC és a kroszkarmellóz-nátrium biztosította a tablettákból a hatóanyag gyors, 15 perc alatt 85% feletti kioldódását. Egyéb szétesést elősegítő anyagok esetén, mint a kroszpovidon és a nátrium-karboximetil-keményítő a kioldódás mértéke 80% alatt maradt. További kísérletek során azt találták, hogy a szilícium dioxid 2% feletti mennyiségben alkalmazva jelentősen hozzájárul a kioldódási sebesség növeléséhez. A tabletta tömegére számított 10% L-HPC és 5% szilícium-dioxid alkalmazása esetén az 5% mennyiségben alkalmazott kötőanyag típusától függetlenül a hatóanyag kioldódása 15 percen belül 85% feletti volt. A szabadalmi leírás szerinti összetételek tehát alkalmasak magas, akár 75% feletti hatóanyagtartalmú készítmények előállítására.
Az Avigan 200 mg tabletta összetétele a fent hivatkozott termékinformáció alapján beleesik a fenti EP2407166B1 sz. szabadalom oltalmi körébe. A leíráshoz képest azonban az LHPC, povidon, szilícium-dioxid mellett kiegészítő szétesést elősegítő anyagként kroszpovidont is tartalmaz.
Az EP2407166B1 szabadalmi leírásban a készítmény előállításával kapcsolatban leírják, hogy a granulátumok alkalmazása jobb eredményeket hoz, mint a közvetlen préseléses eljárás, mert a granulálás megnöveli a hatóanyag gördülékenységét és préselhetőségét. A granulátumok előállításával kapcsolatban kiemelik, hogy a nedves granulálás ad kedvezőbb eredményt. A példákban mind a fluidizációs porlasztásos granulálási eljárást, mind az örvényáramú granulálás alkalmazását bemutatják (17. és 18. példa).
Az EP2407166B1-ben feltárt eljárás hátránya, hogy ötféle segédanyagot tartalmaz, amelynek bedolgozása a granulátumba nagy mennyiségű víz alkalmazását igényli, amit a szemcseképzés után szárítással el kell távolítani. A szabadalmi leírás 17. példája szerint, 7400 g favipiravir granulálásához 8170 g vizet alkalmaztak. A készítmény szerinti összetétel alkalmazása tehát energiafelhasználás szempontjából igen kedvezőtlen.
A favipiravir forgalombahozatalát követően több szabadalmi bejelentést is benyújtottak favipiravir tartalmú tabletta előállítására.
A CN107737128A sz. szabadalmi bejelentésben olyan készítményt írnak le, amely a kioldódási sebesség elősegítése érdekében felületaktív anyagot, nátrium-lauril-szulfátot is tartalmaz.
Az összetétel hátránya, hogy a felületaktív anyag nem csak a 10 favipiravir oldódását segíti elő, hanem egyéb anyagok felszívódását is befolyásolja, ezért terápiás szempontból a kerülendő segédanyagok csoportjába tartozik.
A CN106667926A sz. szabadalmi bejelentésben olyan favipiravir 15 tabletta összetételt írnak le, amelyben szilikon-dioxiddal borított mikrokristályos cellulózt alkalmaznak. Az összetétel hátránya, hogy 50%-nál nagyobb hatóanyagtartalmú készítmény előállítására nem alkalmas, ezért ennek alkalmazásával nem lehet a betegek szempontjából fontos szubjektív követelményt, 20 a tabletta könnyű lenyelhetőségét biztosítani.
A CN 105687152A sz. szabadalmi bejelentésben ugyancsak olyan favipiravir tabletta készítményt írnak le, amely a kioldódási sebesség elősegítése érdekében felületaktív anyagot, pl. 25 nátrium-lauril-szulfátot, vagy polioxietilén-szorbitánmonooleátot, vagy poloxamert is tartalmaz. A felületaktív anyagok alkalmazásának hátrányát már említettük, ezen kívül az összetétel ugyancsak nem alkalmas 50% feletti hatóanyagtartalmú készítmény előállítására.
A CN 104288154B sz. szabadalmi leírásban különböző szemcseméretű favipiravir hatóanyagot tartalmazó tabletta száraz granulálási eljárás alkalmazásával történő előállítását írják le, a készítmény hatóanyagtartalma azonban ebben az esetben is 50% alatti.
A technika állása szerint minden, favipiravir hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény számos segédanyagot tartalmaz, hatóanyagtartalmuk általában 50% alatti, a terápia szempontjából szükséges nagymennyiségű, napi kétszer 600-1800 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák bevétele nehézkes, ez a tabletta- vagy kapszulaméret csökkenti a betegegyüttműködést .
A fentiek alapján a jelenleg ismert favipiravirt tartalmazó orális gyógyszerkészítmények esetén általános probléma, hogy több, legalább öt-hat különböző segédanyag alkalmazásának köszönhetően gyártásuk bonyolult, időigényes folyamatokat tartalmaz. Ilyen probléma például a kötőanyagok és dezintegránsok több részletben történő bemérése, külön történő granulálása és több lépésben történő homogenizálása, illetve adott esetben a kötőanyag vizes oldatának elkészítése. Ezért annak ellenére, hogy a jelenleg forgalomban lévő tabletták minősége megfelelő és a méretüktől eltekintve - alkalmas a betegek kezelésére, gyártási módszereik nem tekinthetők optimálisnak.
A favipiravir fent említett napi kétszeri 600 - 1800 mg-os dózisa miatt a készítmény lenyelhetőségének megkönnyítése érdekében szükséges a segédanyagok mennyiségét lehetőség szerint minimalizálni. Így tehát a beteg-együttműködés érdekében a tabletták és kapszulák kialakítását a lehető legkevesebb segédanyag alkalmazásával kell megoldani.
Szükséges tehát olyan, tablettában vagy kapszulában alkalmazható favipiravir összetétel kidolgozása, amely a hatóanyag mellett csak minimális számú és mennyiségű segédanyagot tartalmaz és amely a jelenlegi módszereknél egyszerűbb, gyorsabb és gazdaságosabb módon előállítható.
A találmány rövid ismertetése
A fenti célok megvalósítására irányuló vizsgálataink során a szakember számára meglepő módon azt találtuk, hogy a favipiravirt NBD-022 típusú alacsony helyettesítésű hidroxipropil-cellulózzal (továbbiakban: NBD-022 típusú L-HPC) és kis mennyiségű (0,5 - 6%) szilícium-dioxiddal granulálva a kívánt célok elérhetők anélkül, hogy a gyógyszerkészítmény az L-HPC-től eltérő kötőanyagot tartalmazna. Nedvesítő szerként vizet alkalmazva az NBD-022 típusú L-HPC jelenlétében, egyéb, vízben oldódó kötőanyag alkalmazása nélkül, tablettázásra vagy kapszulázásra alkalmas, favipiravir tartalmú granulátum állítható elő. A jelen találmány értelmében tehát az NBD-022 típusú alacsony helyettesítésű hidroxipropil-cellulóz (L-HPC) olyan segédanyag, amely önmagában, egyedüli segédanyagként betöltve a kötőanyag és a dezintegráns szerepét is, alkalmas favipiravir tartalmú granulátumok előállítására, amelyekből ezután lubrikáns hozzáadása mellett perorális alkalmazásra megfelelő kapszula vagy - tabletta állítható elő.
Találmányunk alapja tehát az a meglepő felismerés, hogy a favipiravir hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekben az NBD-022 típusú L-HPC nemcsak a megfelelő mértékű szétesést elősegítő, dezintegráns segédanyag, hanem kedvező kötőképességet mutató kötőanyag is, azaz egyetlen segédanyagként betölti a dezintegráns és kötőanyag szerepét. Az NBD-022 típusú L-HPC a favipiravir hatóanyagot tartalmazó keverékben alkalmassá teszi ezt a keveréket arra, hogy belőle a megfelelő szemcseméretű granulátumot előállítsuk. Továbbá az 7 ebből a granulátumból képzett tabletták megfelelő szilárdságúak lesznek, illetve az ebből a granulátumból képzett tabletták és kapszulák vizes közegben - azaz a gyógyszer lenyelését követően is - az NBD-022 típusú L-HPC-nek köszönhetően gyorsan szétesnek és ezzel biztosítják a hatóanyag gyors kioldódását.
A dezintegránsként és kötőanyagként is alkalmas segédanyag, azaz az NBD-022 típusú L-HPC mennyisége kisebb, mintha külön dezintegránst és kötőanyagot kellene alkalmazni, így - adott dózis mellett - a kapott tabletták is kisebbek lesznek, amelyek elősegítik a jobb beteg-együttműködést.
A fentiek értelmében tehát a jelen találmány olyan granulátumra vonatkozik, amely favipiravirt, NBD-022 típusú L-HPC-t és szilícium-dioxidot tartalmaz, a jelen találmány nem tartalmaz alacsony-helyettesítésű hidroxipropil-cellulóztól különböző kötőanyagot, és amely olyan orális gyógyszerkészítmény előállítására alkalmas, mint a tabletta vagy kapszula.
A jelen találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint az NBD022 típusú L-HPC mennyisége a granulátum teljes tömegének legalább 4%-a.
A jelen találmány favipiravir tartalmú gyógyszerkészítményre is vonatkozik, amely favipiravirt, NBD-022 típusú L-HPC-t és szilícium-dioxidot tartalmazó granulátumot és csúsztató anyagot tartalmaz, és amely granulátum nem tartalmaz alacsonyhelyettesítésű hidroxipropil-cellulóztól különböző kötőanyagot. A gyógyszerkészítmény favipiravir tartalma előnyösen legalább 80 tömeg%. A gyógyszerkészítmény előnyösen 200 mg - 900 mg, előnyösebben 200 mg - 800 mg, legelőnyösebben 200 mg vagy 400 mg favipiravirt tartalmaz.
A gyógyszerkészítmény előnyösen tabletta, amely előnyösen 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg vagy 900 mg favipiravirt tartalmaz. A találmány szerinti tabletta különösen előnyösen 200 mg vagy 400 mg favipiravirt tartalmaz.
A gyógyszerkészítmény egy másik előnyös kiviteli alak szerint kapszula, előnyösen kemény kapszula, amely 200 mg - 400 mg tartományba eső mennyiségű favipiravirt, előnyösen 200 mg vagy 400 mg favipiravirt tartalmaz.
A gyógyszerkészítményben alkalmazott csúsztató anyag előnyösen nátrium-sztearil-fumarát, előnyösen 0,2 - 4,0% mennyiségben.
Egy további előnyös kiviteli alak szerint a gyógyszerkészítményben lévő szilícium-dioxid legalább 200 m2/g fajlagos felületű kolloid szilícium-dioxid, vagy legalább 100 m2/g fajlagos felületű mikropórusos kolloid szilícium-dioxid.
Egy további előnyös kiviteli alak szerint a gyógyszerkészítmény legalább 4% NBD-022 típusú L-HPC-t és legalább 0,5% szilícium-dioxidot tartalmaz.
A jelen találmány továbbá a fentiek szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazására is vonatkozik vírusos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, ahol a gyógyszerkészítmény előnyösen tabletta vagy kapszula. A vírusos megbetegedés előnyösen influenza vagy COVID-19, még előnyösebben COVID-19.
A találmány a fentiek szerinti gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amely eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
a) NBD-022 típusú L-HPC por 15 - 25%-át vízzel összekeverjük vizes diszperzió készítéséhez,
b) a favipiravir port az NBD-022 típusú L-HPC fennmaradó 75
- 85%-ával és szilícium-dioxiddal összekeverjük;
c) a b) lépésben kapott porkeveréket az első lépésben kapott vizes diszperzióval granuláljuk.
d) a granulátumot nátrium-sztearil-fumaráttal és kívánt esetben szilícium-dioxiddal homogenizáljuk, majd
e) tablettázzuk, vagy kapszulázzuk.
A találmány részletes ismertetése
Amennyiben mást nem említünk, a jelen leírásban % alatt tömegszázalékot (tömeg%-ot) értünk, arány esetén pedig az egyes komponensek tömegarányát értjük.
A jelen leírás keretei között, ha számértéket adunk meg, az úgy értendő, hogy a megadott szám utolsó számjegye mutatja az adott érték pontosságát a kerekítési szabályoknak megfelelően. Tehát például a 8% úgy értendő, hogy minden 7,5% - 8,4% tartományba eső érték ebbe benne foglaltatik.
Találmányunk tehát favipiravir, NBD-022 típusú L-HPC és szilícium-dioxid granulátumára (szemcsésített formájára), valamint az ilyen granulátumot és csúsztató anyagot (lubrikánst) tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely granulátum nem tartalmaz alacsony-helyettesítésű hidroxipropil-cellulóztól különböző kötőanyagot. A gyógyszerkészítmény orális alkalmazásra szolgál és lehet kapszula, vagy előnyösen tabletta és amely gyógyszerkészítmény vírusos megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmazható.
Amint fent leírtuk, a jelen találmány lényege, hogy a favipiravir tartalmú tabletták és kapszulák előállíthatok olyan granulátumokból, amelyek favipiavirt, NBD-022 típusú LHPC-t és szilícium-dioxidot tartalmaznak, mivel az NBD-022 5 típusú L-HPC meglepő módon a készítményben mind kötőanyagként, mind szétesést elősegítő anyagként (más szóval dezintegránsként) egyaránt jól alkalmazható. Mivel a készítményben más kötőanyagot nem kell alkalmazni, a dezintegráns mennyisége is csökkenthető, ezért a találmány 10 szerinti gyógyszerkészítmény a jelenleg ismert favipiravir tartalmú gyógyszer-készítményekhez képest magasabb százalékos hatóanyagtartalommal, olcsóbban, és gyorsabban előállítható.
A jelen találmány értelmében L-HPC-nek nevezzük az olyan 15 hidroxipropil cellulózokat, amelyek 5,0 tömeg% - 16,0 tömeg% hidroxipropoxi csoportot tartalmaznak a szárazanyagra számítva (USP Stage 4 Harmonization Official May 1, 2019) . A jelen találmány értelmében segédanyagként a HPC nem alkalmazható. HPC-nek nevezzük az olyan hidroxipropil cellulózokat, amelyek 20 53,4 tömeg% - 80,5 tömeg% hidroxipropoxi csoportot tartalmaznak a szárazanyagra számítva (USP, Stage 6 Harmonization Official, December 1, 2014) .
Az L-HPC-k a szubsztitúciós foktól (azaz hidroxipropoxi 25 tartalomtól), a szemcsék alakjától, illetve a szemcseméretétől függően különböző típusokba sorolhatók. (Application Studies of L-HPC and HPCMCAS for Pharmaceutical Dosage Forms - UpdateExcipientFest Americas 2012. San Juan). (1. Táblázat). A jelen találmány szerint kiemelt jelentőséggel bíró NBD-022 típusú L30 HPC definíciója az 1. Táblázatban található.
1. Táblázat: Különböző típusú L-HPC-k tulajdonságai
Típus Közepes szemcse-méret, D(50)* (μm) D(90)**/D(50) Szemcse alakja Hidroxiprop oxi tartalom (%)
LH-11 50 - durva szálas 11
LH-21 45 3, 0 közepesen szálas 11
LH-22 45 - közepesen szálas 8
LH-31 20 - nem-szálas 11
LH-32 20 - nem-szálas 8
LH-B1 50 - granulált 11
NBD-020 45 2,2 nem-szálas 14
NBD-021 45 2,2 nem-szálas 11
NBD-022 45 2,2 nem-szálas 8
*D(50) az a szemcseméret, amelynél a szemcsék 50%-a kisebb **D(90) az a szemcseméret, amelynél a szemcsék 90%-a kisebb
Vizsgálataink során az LH-21, LH-31, LH-32, LH-B1, NBD-020 és
NBD-022 típusú L-HPC-k favipiravir tartalmú készítményben történő alkalmazhatóságát vizsgáltuk. Vizsgálatainknál a favipiravir porát az egyes L-HPC-k vizes szuszpenziójával granuláltuk, így előállítva a találmány szerinti granulátumot.
Lényegében a vizsgált összes típusú L-HPC alkalmazható granulátum előállítására, mindazonáltal elsősorban a nemszálas típusok (lásd 1. Táblázat) előnyösek, mivel vizes diszperzióik viszkozitása kisebb, ezért kevesebb vízben diszpergálhatók, és így a granulálásra kedvezőbben alkalmazhatók. A nem-szálas alakú L-HPC-ken belül a homogénebb szemcseeloszlású változatok még előnyösebbek. Minél alacsonyabb a szemcseméret eloszlásra jellemző D90/D50 érték, annál homogénebb a szemcseeloszlás. Ebből a szempontból a 2,2 körüli szemcseeloszlású NBD típusok az előnyösek.
A találmány szerinti granulátumokban alkalmazott L-HPC-k egyik fontos műszaki paramétere a hidroxipropoxi tartalmuk (lásd pl. az 1. Táblázatot). Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az 5% és 16% közötti hidroxipropoxi tartalmú L-HPC-k alkalmasak a találmány szerinti granulátumok előállítására, ezen belül előnyösnek bizonyultak a 10% és 15% közötti hidroxipropoxi tartalmú L-HPC-k. Vizsgálataink szerint azok az L-HPC-k voltak a legalkalmasabbak a találmány szerinti granulátumok elkészítésére, amelyek hidroxipropoxi tartalma 8%, 11% vagy 14%. A nem-szálas alakú szemcsékből álló L-HPC-k közül a 8% hidroxipropoxi tartalmú NBD-022 fantázianevű L-HPC bizonyult kifejezetten alkalmasnak.
A gyógyszerkészítmény össztömegének csökkentése érdekében a jelen találmány szerinti granulátumban a favipiravir és NBD022 típusú L-HPC aránya 20:1 értéknél is nagyobb, azaz a készítmény hatóanyagtartalma a 90% feletti is lehet.
A vizsgálatok során ugyanakkor azt találtuk, hogy a favipiravirt és az NBD-022 típusú L-HPC-t tartalmazó granulátumokból préselt tabletták törési szilárdsága növelhető, ha a granulátumhoz préselés előtt a csúsztató anyag mellett 0,5-6% szilícium-dioxidot is adunk. A szilícium-dioxid különösen akkor mutatott előnyös hatást, ha nem a kész granulátumhoz, hanem granulálás előtt a favipiravir és az NBD022 típusú L-HPC keverékéhez adtuk.
Erre a célra olyan szilícium-dioxid bizonyult megfelelőnek, amely nagy külső fajlagos felületű (legalább 200 m2/g fajlagos felületű, úgynevezett kolloid szilícium-dioxid), vagy nagy belső fajlagos felületű (legalább 100 m2/g fajlagos felületű, úgynevezett mikropórusos kolloid szilícium-dioxid).
A találmány szerinti granulátum tehát favipiravirt, NBD-022 típusú L-HPC-t és szilícium-dioxidot tartalmaz. A granulátumban mind a kötőanyag, mind a dezintegráns szerepét az az L-HPC-k közül az NBD-022 típusú L-HPC tölti be, azaz a találmány szerinti granulátum az alacsony-helyettesítésű hidroxipropil-cellulóztól különböző kötőanyagot nem tartalmaz.
A favipiravir szükségszerűen magas dózisa mellett ugyanis a granulálásra szokásosan alkalmazott kötőanyagok és a kötőanyag jelenléte miatt alkalmazandó nagyobb mennyiségű dezintegráns növelné a gyógyszerkészítmény méretét, amely a betegegyüttműködést (tabletták lenyelhetőségét) hátrányosan befolyásolja.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény NBD-022 típusú L-HPC tartalma előnyösen a granulátum teljes tömegének legalább 4%-a. Ez a minimális NBD-022 típusú L-HPC mennyiség, amely biztosítja ugyanis a granulátum megfelelő szemcsésedését. Emellett előnyös, ha a szilícium-dioxid tartalom legalább 0,5%.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény a fentiekben részletezett, favipiravirt, NBD-022 típusú L-HPC-t és szilícium-dioxidot tartalmazó granulátumot és csúsztató anyagot tartalmaz, és a találmány szerinti gyógyszerkészítmény nem tartalmaz az alacsony-helyettesítésű hidroxipropilcellulóztól különböző kötőanyagot. A gyógyszerkészítmény favipiravir tartalma előnyösen legalább 80 tömeg%.
A gyógyszerkészítmény előnyösen 200 mg - 900 mg, előnyösebben 200 mg - 800 mg, legelőnyösebben 200 mg vagy 400 mg favipiravirt tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen olyan tabletta, amely 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg vagy 900 mg favipiravirt tartalmaz. A találmány szerinti tabletta előállításához a találmány szerinti granulátumhoz megfelelő mennyiségű súrlódás csökkentő hatású csúsztató anyagot adunk, (pl. nátrium-sztearil-fumarát esetében általában 0,2 - 4,0%), majd ebből préseléssel tablettát készítünk. Préselt tabletták nedves granulálással történő gyártása önmagában ismert, pl. az alábbi irodalmi helyen megadottak szerint: Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, 2. kiadás, Marcel Dekker 1989, 1. kötet,
131-193. oldal).
A találmány szerinti tabletta egyik legelőnyösebb kiviteli alakja szerint 200 mg favipiravirt tartalmaz. Ezzel a dózissal ugyanis a jelenleg alkalmazott adagolási sémák megvalósíthatóak és különösen 80% hatóanyagtartalom felett a tabletták olyan kis méretűek, hogy lenyelésük még nagyobb számuk ellenére sem okoz gondot.
A találmány szerinti tabletta másik előnyös kiviteli alakja szerint 400 mg favipiravirt tartalmaz. Ezzel a dózissal ugyanis a jelenleg alkalmazott adagolási sémák megvalósíthatóak és különösen 80% feletti hatóanyagtartalom felett a tabletták még mindig olyan kis méretűek, hogy lenyelésük nem okoz gondot. Ez a dózis ugyanakkor lehetőséget biztosít az orvos és a beteg számára a kedvezőbb adagolás (kevesebb számú tabletta bevétele) megválasztására.
A fentiek szerint előállított granulátumok csúsztató anyag hozzáadása esetén kétrészes kemény kapszulák, pl. zselatin, vagy HPMC (hidroxipropil metil-cellulóz) falanyagú kapszulák töltésére is alkalmazhatóak. A találmány szerinti kapszula esetén a kapszulák például 200 mg - 400 mg tartományba eső mennyiségű favipiravirt tartalmazhatnak, például 200 mg favipiravirt vagy 400 mg favipiravirt tartalmazhatnak. A csúsztató anyag kapszulák esetén is lehet nátrium-sztearilfumarát, előnyösen 0,2 - 4,0% mennyiségben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény össztömegének csökkentése érdekében a granulátumban a favipiravir és NBD-022 típusú L-HPC tömegaránya 25:1 is lehet, azaz a készítmény hatóanyagtartalma a 96 tömeg%-ot is elérheti. A magas hatóanyagtartalom és a termék biztonságos, állandó minőségű 10 gyártása érdekében a favipiravir és NBD-022 típusú L-HPC tömegaránya előnyösen legfeljebb 20:1, ami a készítményben 90% körüli hatóanyagtartalmat jelent. A jelen találmány szerinti orális gyógyszerkészítmény előállítása ugyanakkor más eljárásokhoz képest jelentősen egyszerűbb, mivel kevesebb 15 komponenst tartalmaz, ugyanis a granulátum, melyből a találmány szerinti gyógyszerkészítményt állítjuk elő, nem tartalmaz alacsony-helyettesítésű hidroxipropil-cellulóztól különböző kötőanyagot, a kevesebb alkalmazott komponens a hatóanyagtartalom jobb egységességét is eredményezheti.
A találmány szerint előállított tabletták vízben oldódó filmbevonatot is tartalmazhatnak, amelyek lényegében nem csökkentik a hatóanyag kioldódási sebességét. Ezeknél a filmbevonatoknál a filmképző polimer az azonnali kioldódású 25 gyógyszer tabletták bevonásánál szokásosan alkalmazott polimerek lehetnek, úgymint methocel (metil-hidroxipropilcellulóz), PVA (polivil-alkohol), copovidon (vinilpirrolidonvinilacetát kopolimer), polivinil-alkohol - polietilénglikol graft-kopolimer, módosított keményítő.
A találmány szerinti tabletták filmbevonása a gyógyszeriparban szokásos eljárásokkal megvalósítható. (Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences) 3rd Edition by James W.
McGinity (Editor), Linda A. Felton (Editor); CRC Press; 4th edition (October 13, 2016).
A fentiekben részleteztük, hogy a favipiravir gyógyszerhatóanyagként vírusos megbetegedések kezelésére hatásosnak bizonyult. Tehát az e hatóanyagból készített találmány szerinti gyógyszerkészítmény is alkalmas a nevezett indikációban történő alkalmazásra. A gyógyszerkészítmény a találmány értelmében előnyösen tabletta, filmtabletta vagy kapszula.
A favipiravir tartalmú granulátum, illetve az ilyen granulátumot tartalmazó tabletta vagy kapszula minden olyan állat vagy ember kezelésére alkalmas, amik vagy akik favipiravirral kezelhető megbetegedésben szenvednek. A találmány értelmében az állat elsősorban emlősállat. A favipiravirral kezelhető vírusos megbetegedések közé tartozik, nem korlátozó jelleggel az influenza, az ebola és a COVID-19. A jelen találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény legelőnyösebben COVID-19 megbetegedésben szenvedő ember kezelésére, vagy ilyen megbetegedés megelőzésére alkalmas.
A granulátumok előállítása, azaz a granulálás a gyógyszeriparban jártas szakember köteles tudásához tartozik. A granulálás során a kiindulási anyagokat homogenizálják, majd nedves granulálás esetében alkalmas granuláló folyadékkal aggregálják, a nedves aggregátumot szárítják, majd a kívánt szemcseméretnek megfelelő fonaltávolságú szitán átpréselve leaprítják. Száraz granulálás estében a homogenizált porkeverékből lemezeket, vagy nagyméretű korongokat, ún. briketteket préselnek, és ezek aprításával állítják elő a granulátumokat. Az erre vonatkozó ismereteket az egyetemi tankönyvek, illetve a gyógyszergyártással foglalkozó kézikönyvek részletesen tárgyalják. Pl. Révész Piroska (szerkesztette) Gyógyszertechnológia, 2009, JATEPress, 265274; Dr. Dévay Attila, The Theory and Practice of Pharmaceuticl Technology, 2013, University of Pécs, 355-387; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, 1989, 2. kiadás, 1.
kötet, 148-151.
A találmány szerinti granulátumot nedves granulálással állíthatjuk elő. A gyógyszeripari nedves granulálási eljárások a szakember számár jól ismertek (lásd fent). A jelen találmány 10 szerinti granulátum előállítása során háromféle módon járhatunk el:
1) favipiravir port, NBD-022 típusú L-HPC port és szilíciumdioxid port összekeverünk és ezt a porkeveréket a szokásos 15 módon vízzel granuláljuk (aggregáljuk, szárítjuk, aprítjuk);
2) a por formájú NBD-022 típusú L-HPC-ből víz hozzáadásával először vizes diszperziót készítünk és ezzel a favipiravir por és a szilícium-dioxid keverékét a szokásos módon granuláljuk (aggregáljuk, szárítjuk, aprítjuk);
3) favipiravir port, az NBD-022 típusú L-HPC por egy részét és a szilícium-dioxidot összekeverjük, az L-HPC por másik részéből víz hozzáadásával vizes diszperziót készítünk, majd 25 a porkeveréket a vizes diszperzióval a szokásos módon granuláljuk (aggregáljuk, szárítjuk, aprítjuk).
A találmány szerinti granulátumot előnyösen a fenti 2) vagy 3) módszerrel állítjuk elő, mivel ezekben az esetekben a 30 granulátum tömegére számítva 4% NBD-022 típusú L-HPC alkalmazása is elegendő, míg az első eljárás foganatosítása során legalább 20% NBD-022 típusú L-HPC alkalmazása szükséges.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló egyik kifejezetten előnyös eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza:
a) NBD-022 típusú L-HPC por 15 -25 %-át vízzel összekeverjük vizes diszperzió készítéséhez,
b) a favipiravir port az NBD-022 típusú L-HPC maradék 75 -
85%-ával és szilícium-dioxiddal összekeverjük;
c) a b) lépésben kapott porkeveréket az első lépésben kapott vizes diszperzióval granuláljuk.
d) a granulátumot nátrium-sztearil-fumaráttal és kívánt esetben szilícium-dioxiddal homogenizáljuk, majd
e) tablettázzuk, vagy kapszulázzuk.
Példák
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
A tabletták minőségének vizsgálatát az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) előírásai alapján végeztük, amelyek megegyeznek a Japán Gyógyszerkönyv (JP), illetve az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvének (USP) előírásaival.
A tabletták szilárdságát a Ph. Eur. 2.9.8. RESISTANCE TO CRUSHING OF TABLETS monográfia előírásai szerinti készülékkel és módszerrel végeztük. A tabletták széttöréséhez szükséges erőt N-ban adtuk meg. A vizsgálatokat Kraemer UTS 4.1 automata 30 készülékkel végeztük.
A tabletták szétesési idejét a Ph. Eur. 2.9.1. DISINTEGRATION
OF TABLETS AND CAPSULES monográfia előírásai szerinti készülékkel és módszerrel végeztük. A tabletták szétesési 19 idejét annak az időpontnak tekintettük, amikor a hat tabletta közül egyiknél sem maradt fent anyag a szitán. A vizsgálatokat Erweka ZT 320 típusú készülékkel végeztük.
A tabletták hatóanyag kioldódását a Ph. Eur. 2.9.3. DISSOLUTION TEST FOR SOLID DOSAGE FORMS monográfia előírásai szerinti lapátos készülékkel és módszerrel végeztük. Kioldó közegként 900 ml 37 ± 0,5 °C-os, pH 4,5 acetát puffert alkalmaztunk, a kevertetési sebesség és 50 ford/perc volt. A tablettákból kioldódott hatóanyag mennyiségét a tabletták névleges hatóanyagtartalmának (200 mg) százalékában aduk meg. A vizsgálatokat Erweka automata tabletta kioldó készülékkel végeztük. Az eredmények hat tabletta 15 perc kevertetés utáni mérési eredményének átlagai.
1. példa Összehasonlító példa g favipiravirt és 3 g NBD-022 típusú L-HPC-t Procept 4M8 örvényáramú granuláló berendezés anyagtartályába töltünk. Az anyagokat 1 percig homogenizáljuk, majd állandó keverés közben 1 g NBD-022 típusú L-HPC-t és 20 g vizet tartalmazó szuszpenzió hozzáadása után 10 perces gyúrással granuláljuk. A nedves granulátumot Procept 4M8 fluidizációs berendezésben 1% nedvességtartalom alá szárítjuk. A granulátumot 0,8 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk, hozzákeverünk 0,5 g nátriumsztearil fumarátot és Korsch EX0 tablettázógépen 8 mm kerek bikonkáv présszerszámot alkalmazva, 219 mg átlagtömegű tablettákká préseljük.
A tabletták 200 mg favipiravirt (91,3%) tartalmaznak.
A tabletták törésszilárdsága: 40-50 N.
Tabletták szerkezete: lemezes, filmbevonásra, vagy csomagolásra nem alkalmasak.
Szétesési idő: 20 sec.
Értékelés: az összetétel ipari alacsony törési szilárdság és a miatt. A lemezes szerkezet esetén lemezes rétegekre válhatnak szét.
gyártásra nem alkalmas az lemezes tabletta szerkezet ugyanis a tabletták könnyen
2. példa g favipiravirt és 3 g NBD-022 típusú L-HPC-t Procept 4M8 örvényáramú granuláló berendezés anyagtartályába töltünk. Az anyagokat 1 percig homogenizáljuk, majd állandó keverés közben 1 g NBD-022 típusú L-HPC-t és 20 g vizet tartalmazó szuszpenzió hozzáadása után 10 perces gyúrással granuláljuk. A nedves granulátumot Procept 4M8 fluidizációs berendezésben 1 - 2% nedvességtartalom közé szárítjuk. A granulátumot 0,8 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk, hozzákeverünk 0,5 g nátriumsztearil fumarátot és 0,5 mg szilícium-dioxidot és Korsch EX0 tablettázógépen 8 mm kerek bikonkáv présszerszámot alkalmazva, 220 mg átlagtömegű tablettákká préseljük.
A tabletták 200 mg favipiravirt (90,1%) tartalmaznak.
A tabletták törésszilárdsága: 65-75 N.
Szétesési idő: 20 sec.
Kioldódás: 15 perc alatt 88,3%.
Értékelés : az összetétel ipari gyártásra alkalmas, kioldódása igen gyors.
3. példa g favipiravirt és 4,5 g NBD-022 típusú L-HPC-t Procept 4M8 örvényáramú granuláló berendezés anyagtartályába töltünk. Az anyagokat 1 percig homogenizáljuk, majd állandó keverés közben 1 g NBD-022 típusú L-HPC-tés 30 g vizet tartalmazó szuszpenzió hozzáadása után 10 perces gyúrással granuláljuk. A nedves granulátumot Procept 4M8 fluidizációs berendezésben 1 - 2% nedvességtartalom közé szárítjuk. A granulátumot 0,8 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk, hozzákeverünk 0,5 g nátriumsztearil fumarátot és 0,5 mg szilícium-dioxidot és Korsch EX0 tablettázógépen 8 mm kerek bikonkáv présszerszámot alkalmazva, 220 mg átlagtömegű tablettákká préseljük.
A tabletták 200 mg favipiravirt (88,5%) tartalmaznak.
A tabletták törésszilárdsága: 65-80 N.
Szétesési idő: 27 sec.
Kioldódás: 15 perc alatt 89,9%.
Értékelés: az összetétel ipari gyártásra alkalmas, kioldódása igen gyors.
4. példa g favipiravirt és 6,25 g NBD-022 típusú L-HPC-t és 3 g szilícium-dioxidot Procept 4M8 örvényáramú granuláló berendezés anyagtartályába töltünk. Az anyagokat 1 percig homogenizáljuk, majd állandó keverés közben 1,25 g NBD-022 típusú L-HPC-t és 39 g vizet tartalmazó szuszpenzió hozzáadása után 10 perces gyúrással granuláljuk. A nedves granulátumot Procept 4M8 fluidizációs berendezésben 1-2% nedvességtartalom közé szárítjuk. A granulátumot 0,8 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk, hozzákeverünk 0,5 g nátriumsztearil fumarátot és Korsch EX0 tablettázógépen 8 mm kerek bikonkáv présszerszámot alkalmazva, 245 mg átlagtömegű tablettákká préseljük.
A tabletták 200 mg favipiravirt (81,6%) tartalmaznak.
A tabletták törésszilárdsága: 110-130 N.
Tabletták szerkezete: homogén.
Szétesési idő: 16 sec.
Kioldódás: 15 perc alatt 96,9%.
Értékelés: az összetétel ipari gyártásra alkalmas, kioldódása igen gyors.
5. példa g favipiravirt és 3,0 g NBD-022 típusú L-HPC-t és 1,5 g szilícium-dioxidot Procept 4M8 örvényáramú granuláló berendezés anyagtartályába töltünk. Az anyagokat 1 percig homogenizáljuk, majd állandó keverés közben 1,0 g NBD-022 típusú L-HPC-tés 27 g vizet tartalmazó szuszpenzió hozzáadása után 10 perces gyúrással granuláljuk. A nedves granulátumot Procept 4M8 fluidizációs berendezésben 1-2% nedvességtartalom közé szárítjuk. A granulátumot 0,8 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk, hozzákeverünk 0,5 g nátriumsztearil fumarátot és Korsch EX0 tablettázógépen 8 mm kerek bikonkáv présszerszámot alkalmazva, 245 mg átlagtömegű tablettákká préseljük.
A tabletták 200 mg favipiravirt (89,3%) tartalmaznak.
A tabletták törésszilárdsága: 120-130 N.
Tabletták szerkezete: homogén.
Szétesési idő: 15 sec.
Kioldódás: 93,7%.
Értékelés : az összetétel ipari gyártásra alkalmas, kioldódása igen gyors.
6. példa
A 4. példában előállított tablettákat Procept 4M8 bevonó berendezésben az önmagában ismert eljárással 3% filmbevonattal láttuk el. Bevonásra a Colorcon Ltc. cég Opadry II 85F18422 white bevonatát alkalmaztuk, amely polivilnil-alkoholt, titándioxidot, talkumot és triacetint tartalmaz.
A filmtablettákból a hatóanyag kioldódása 15 perc alatt 86,8%.
7. példa
Az 5. példában előállított tablettákat Procept 4M8 bevonó berendezésben az önmagában ismert eljárással 3% filmbevonattal láttuk el. Bevonásra a Colorcon Ltc. cég Opadry II 02B280009 white bevonatát alkalmaztuk, amely hipromellózt, titán5 dioxidot, talkumot és polietilén-glikolt tartalmaz.
A filmtablettákból a hatóanyag kioldódása 15 perc alatt 85,4%.
A jelen találmánnyal tehát olyan, favipiravir tartalmú gyógyszerkészítményeket szolgáltatunk, amelyekben az NBD-022 típusú L-HPC betölti egyszerre a szétesést elősegítő anyag és a kötőanyag szerepét, így kevesebbet kell belőle alkalmazni, mintha eltérő szétesést elősegítő anyagot és kötőanyagot alkalmaznánk ugyanakkora mennyiségű favipiravir tablettázásához vagy kapszulázásához. Az ennek köszönhetően megkapható kisebb méretű orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények kapcsán jobb beteg-együttműködés várható.

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Granulátum, amely orális gyógyszerkészítmény, mint tabletta vagy kapszula előállítására alkalmas, és amely granulátum favipiravirt, NBD-022 típusú alacsonyhelyettesítésű hidroxipropil-cellulózt (NBD-022 L-HPC) és szilícium-dioxidot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy nem tartalmaz alacsony-helyettesítésű hidroxipropil- cellulóztól különböző kötőanyagot.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti granulátum, azzal jellemezve, hogy az NBD-022 típusú L-HPC mennyisége a granulátum teljes tömegének legalább 4%-a.
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely favipiravirt, NBD-022 típusú L-HPC-t és szilícium-dioxidot tartalmazó granulátumot és csúsztató anyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a granulátum nem tartalmaz alacsony-helyettesítésű hidroxipropil-cellulóztól különböző kötőanyagot.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy favipiravir tartalma legalább 80 tömeg%.
  5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 200 mg - 900 mg, előnyösebben 200 mg - 800 mg, legelőnyösebben 200 mg vagy 400 mg favipiravirt tartalmaz.
  6. 6. A 3. - 5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tabletta, amely előnyösen 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg vagy 900 mg, különösen előnyösen 200 mg vagy 400 mg favipiravirt tartalmaz.
  7. 7. A 3. vagy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy olyan kapszula, előnyösen kemény kapszula, amely 200 mg - 400 mg tartományba eső mennyiségű favipiravirt, előnyösen 200 mg vagy 400 mg favipiravirt tartalmaz.
  8. 8. A 3. - 17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a csúsztató anyag nátrium-sztearil-fumarát, előnyösen 0,2 - 4% mennyiségben.
  9. 9. A 3. - 8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a szilíciumdioxid legalább 200 m2/g fajlagos felületű kolloid szilícium-dioxid, vagy legalább 100 m2/g fajlagos felületű mikropórusos kolloid szilícium-dioxid.
  10. 10. A 3. - 9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább 4% NBD-022 típusú L-HPC-t és legalább 0,5% szilíciumdioxidot tartalmaz.
  11. 11. A 3. - 10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása vírusos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, ahol a gyógyszerkészítmény előnyösen tabletta vagy kapszula, és a vírusos megbetegedés előnyösen influenza vagy COVID-19, még előnyösebben COVID-19.
  12. 12. Eljárás a 3. - 10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
    a) NBD-022 típusú L-HPC por 15-25 %-át vízzel összekeverjük vizes diszperzió készítéséhez,
    b) a favipiravir port az NBD-022 típusú L-HPC fennmaradó 75 — 85 %-át és szilícium-dioxiddal összekeverjük;
    c) a b) lépésben kapott porkeveréket az első lépésben kapott vizes diszperzióval granuláljuk.
    d) a granulátumot nátrium-sztearil-fumaráttal és kívánt esetben szilícium-dioxiddal homogenizáljuk, majd
    e) tablettázzuk, vagy kapszulázzuk.
HUP2000379A 2020-11-17 2020-11-17 Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása HU231592B1 (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP2000379A HU231592B1 (hu) 2020-11-17 2020-11-17 Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása
PCT/HU2021/050062 WO2022106859A1 (en) 2020-11-17 2021-11-17 Pharmaceutical preparation containing favipiravir, its production and use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP2000379A HU231592B1 (hu) 2020-11-17 2020-11-17 Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP2000379A1 HUP2000379A1 (hu) 2022-05-28
HU231592B1 true HU231592B1 (hu) 2025-03-28

Family

ID=89993232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP2000379A HU231592B1 (hu) 2020-11-17 2020-11-17 Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása

Country Status (2)

Country Link
HU (1) HU231592B1 (hu)
WO (1) WO2022106859A1 (hu)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8513261B2 (en) * 2009-03-13 2013-08-20 Toyama Chemical Co., Ltd. Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
JP7163014B2 (ja) * 2016-10-31 2022-10-31 エスエス製薬株式会社 感冒薬
RU2731932C1 (ru) * 2020-05-07 2020-09-09 Общество с ограниченной ответственностью "Кромис" (ООО "Кромис") Противо-COVID-19 (SARS-CoV-2) вирусная фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022106859A1 (en) 2022-05-27
HUP2000379A1 (hu) 2022-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2501659C (en) Deferasirox dispersible tablets
NZ536046A (en) High dosage tablet forms of imatinib mesylate
CN103402497A (zh) 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法
RU2613192C1 (ru) Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением
JP2010001242A (ja) レバミピド固形製剤及びその製造方法
JP6469234B2 (ja) 超速崩壊錠剤及びその製造方法
KR102431738B1 (ko) 초고속 붕해 정제 및 그 제조 방법
RU2580656C1 (ru) Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
HU231592B1 (hu) Favipiravir tartalmú gyógyszerkészítmény, ennek előállítása és alkalmazása
JP6328138B2 (ja) Ｎ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンズアミドの医薬製剤
JP2015071556A (ja) 錠剤及びその製造方法
AU2018301924B2 (en) Pharmaceutical compositions
RU2624229C2 (ru) Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения
JP6812104B2 (ja) 経口固形組成物
US20200046695A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
Bhavesh et al. INTERNATIONAL RESEARCH JOURNAL OF PHARMACY
NZ760868B2 (en) A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin
HK1212229B (en) Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
JP2011213606A (ja) ドネペジルを含有する固形製剤の製造方法
WO2016042566A1 (en) Extended release formulation of trimetazidine