[go: up one dir, main page]

EA006317B1 - Производные хиназолина, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения - Google Patents

Производные хиназолина, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA006317B1
EA006317B1 EA200300671A EA200300671A EA006317B1 EA 006317 B1 EA006317 B1 EA 006317B1 EA 200300671 A EA200300671 A EA 200300671A EA 200300671 A EA200300671 A EA 200300671A EA 006317 B1 EA006317 B1 EA 006317B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
oxo
chloro
fluorophenyl
buten
Prior art date
Application number
EA200300671A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300671A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Эльке Лангкопф
Штефан Блех
Биргит Юнг
Эльке Баум
Флавио Золька
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7667887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006317(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200300671A1 publication Critical patent/EA200300671A1/ru
Publication of EA006317B1 publication Critical patent/EA006317B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении описаны производные хиназолина общей формулыв которой R, Rи Rимеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, которые (соединения) обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигнала, их применение для лечения определенных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, а также заболеваний легких и дыхательных путей, и способ получения таких соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к производным хиназолина общей формулы
их таутомерам, их стереоизомерам и их солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигнала, а также относится к их применению для лечения определенных заболеваний, прежде всего опухолевых или онкологических заболеваний и заболеваний легких и дыхательных путей, и к способу их получения. В приведенной выше общей формуле I
В,, обозначает бензильную, 1-фенилэтильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу,
Κ.ι. обозначает диметиламино-, Ν-метил-Ы-этиламино-, диэтиламино-, Ν-метил-Ы-изопропиламино-, Ν-метил-Ы-циклопропиламино-, Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино-, Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)амино-, бис(2-метоксиэтил)амино-, морфолино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино-, Ν-метил-Ы(тетрагидрофуран-2-илметил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-илметил)амино-, Ы-метил-Ы(тетрагидропиран-4-ил)амино- или Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-илметил)аминогруппу и
Вс обозначает циклопропилметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагидрофуран-3илокси-, тетрагидрофуран-2-илметокси-, тетрагидрофуран-3-илметокси-, тетрагидропиран-4-илокси- или тетрагидропиран-4-илметоксигруппу, за исключением следующих соединений:
(1) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{[4-(Ы,Ы-диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (3) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (4) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (5) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (6) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (8) 4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (9) 4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина, (10) 4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина, (11) 4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (12) 4-[(В)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (13) 4-[(В)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (14) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолина, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (16) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил)амино ]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназо лина, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидропиран-4-ил)окси]хиназолина, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо- 1 006317
2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина и (21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[Ы-метил-Н-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1 -ил} амино)-7 -циклопропилметоксихиназолина.
Предпочтительными соединениями приведенной выше общей формулы I являются таковые, в которых Кь и Кс имеют указанные выше значения, но за исключением следующих соединений:
(1) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -б-{[4-(П,П-диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (3) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (4) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (5) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (6) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (8) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-б-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (9) 4-[(К)-( 1-фенилэтил)амино]-б-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (10) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-б-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина, (11) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-б-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (12) 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-б-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (13) 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-б-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (14) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -б-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолина, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[П-этил-П-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[П-метил-П-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(3)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолина, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидропиран-4-ил)окси]хиназолина, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-П-метил-П-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[П-метил-П-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[П-(2-метоксиэтил)-П-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (23) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -б-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклобутилоксихиназолина, (24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[П-метил-П-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[(3)-Н-метил-Л-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[(К)-П-метил-П-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[П-метил-П-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[(К)-П-метил-П-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-({4-[(3)-П-метил-П-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1- 2 006317 оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидрофуран-З-илокси)хиназолина, (31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолина, (32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолина и (33) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы-циклопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Особенно предпочтительными соединениями общей формулы I являются таковые, в которых
К_а обозначает 1-фенилэтильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу,
К.ь обозначает диметиламино-, Ν-метил-Ы-этиламино-, диэтиламино-, Ν-метил-Ы-изопропиламино-, Ν-метил-Ы-циклопропиламино-, Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино-, Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)амино-, бис(2-метоксиэтил)амино-, морфолино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино-, Ν-метил-Ы(тетрагидрофуран-2-илметил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-илметил)амино-, Ν-метил-Ы(тетрагидропиран-4-ил)амино- или Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-илметил)аминогруппу и
К.с обозначает циклопропилметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагидрофуран-3илокси-, тетрагидрофуран-2-илметокси-, тетрагидрофуран-3-илметокси-, тетрагидропиран-4-илокси- или тетрагидропиран-4-илметоксигруппу, за исключением следующих соединений:
(1) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{[4-(Ы,Ы-диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (3) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (4) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (5) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (6) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (8) 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (9) 4-[(К.)-( 1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (10) 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина, (11) 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (12) 4-[(К.)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (13) 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина, (14) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолина, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (16) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил)амино ]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси] хиназолина,
19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидропиран-4-ил)окси]хиназолина, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (21) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино ]-1 -оксо-2-бутен-1
- 3 006317 ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (22) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклобутилоксихиназолина, (23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(§)-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(К)-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (27) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[М-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино ]-1 -оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолина, (29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолина, (30) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Ы-(те1рагидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(К)-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1оксо -2-бутен-1-ил } амино)-7-циклобутилоксихиназолина и (33) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(§)-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1оксо -2-бутен-1-ил } амино)-7-циклобутилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
В качестве примера наиболее предпочтительных соединений общей формулы I можно назвать следующие конкретные соединения:
(а) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолин, (б) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолин, (в) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(Ы,М-бис(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин, (г) 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (д) 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (е) 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[М-(тетрагидропиран-4-ил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (ж) 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-({4-[М-(тетрагидрофуран-3-ил)-Ы-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (з) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(4-{М-[(тетрагидрофуран-3-ил)метил]-Ы-метиламино }-1 -оксо2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, (и) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((К)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (к) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (л) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолин, (м) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, (н) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин, (о) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{[4-(Ы,М-диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-[(тетрагидрофуран-3-ил)метокси] хиназолин, (п) 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино ]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (р) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы,М-бис(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, (с) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
- 4 006317 (т) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил-М-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопентилоксихиназолин и (у) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(§)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Соединения общей формулы I можно получать, например, описанным ниже способом. а) В этом варианте соединение общей формулы
в которой Ка и Кс имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
О в которой Кь имеет указанные выше значения, а Ζ1 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, например атом хлора или брома, или гидроксигруппу.
Эту реакцию при необходимости проводят в растворителе или смеси растворителей, например в метиленхлориде, диметилформамиде, бензоле, толуоле, хлорбензоле, тетрагидрофуране, бензоле/тетрагидрофуране или диоксане, необязательно в присутствии неорганического или органического основания и необязательно в присутствии обезвоживающего средства, преимущественно при температуре от -50 до 150°С, предпочтительно при температуре от -20 до 80°С.
Взаимодействие с соединением общей формулы III, в которой Ζ1 представляет собой уходящую группу, при необходимости проводят в растворителе или смеси растворителей, например в метиленхлориде, диметилформамиде, бензоле, толуоле, хлорбензоле, тетрагидрофуране, бензоле/тетрагидрофуране или диоксане, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин, в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основания Хюнига), причем такие органические основания одновременно могут также служить растворителями, либо в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или раствор едкого натра, преимущественно при температуре от -50 до 150°С, предпочтительно при температуре от -20 до 80°С.
Взаимодействие с соединением общей формулы III, в которой Ζ1 представляет собой гидроксигруппу, предпочтительно проводят в присутствии обезвоживающего средства, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентаоксида фосфора, гексаметилдисилазана, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида/Ы-гидроксисукцинимида, 1-гидроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, преимущественно в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир этиленгликоля или сульфолан, и необязательно в присутствии ускорителя реакции, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от -50 до 150°С, предпочтительно, однако, при температуре от -20 до 80°С.
б) В этом варианте соединение общей формулы
в которой Ка и Кс имеют указанные выше значения, а Ζ2 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, например атом хлора или брома, замещенную гидрокси- или сульфонилоксигруппу, метансульфонилокси- или η-толуолсульфонилоксигруппу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Н-Кь (V), в которой Кь имеет указанные выше значения.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как изопропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, метиленхлорид, монометиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля или сульфолан либо их смеси, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания, например карбоната
- 5 006317 натрия или гидроксида калия, третичного органического основания, например триэтиламина или Νэтилдиизопропиламина (основания Хюнига), причем такие органические основания одновременно могут также служить растворителями, и необязательно в присутствии ускорителя реакции, такого как галогенид щелочного металла, при температуре от -20 до 150°С, предпочтительно, однако, при температуре от -10 до 100°С. Однако эту реакцию можно проводить и в отсутствие растворителя либо в избытке используемого соединения общей формулы V.
В описанных выше реакциях присоединенную к хиназолину общей формулы II или IV вторичную аминогруппу можно защищать на время проведения реакции обычными защитными группами, которые вновь отщепляют по завершении реакции. В качестве примера подобных защитных групп можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу.
Необходимое при определенных условиях последующее отщепление используемой защитной группы осуществляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочи, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо апротонным путем, например в присутствии йодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре от 10 до 100°С.
Однако отщепление бензильной, метоксибензильной или бензилоксикарбонильной группы осуществляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, но предпочтительно при комнатной температуре от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, более предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой йодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.
Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С или обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С.
Помимо этого полученные соединения общей формулы I можно, как уже упоминалось выше, разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, смеси цис-/транс-изомеров можно разделять на отдельные цис- и транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода - на их энантиомеры.
Так, например, полученные смеси цис-/транс-изомеров можно разделять хроматографией на отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. АШидег Ν.Η и Е1те1 Е.Е. Τορίοδ ίη §1егеосйеш181гу, т. 6, изд-во \УПеу Шегвшепсе, 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно разделять на основе различий их физикохимических свойств по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например, на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодных для этой цели средств. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной либо дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)ментилоксикарбонил.
Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную
- 6 006317 кислоту или малеиновую кислоту.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул II-V отчасти известны из литературы либо их получают по известным из литературы методам.
Так, например, исходное соединение общей формулы II получают взаимодействием соответствующим образом замещенного в положении 47-фтор-6-нитросоединения с соответствующим алкоголятом с последующим восстановлением полученного таким путем нитросоединения, или исходное соединение общей формулы III получают, например, взаимодействием приемлемого производного бромкротоновой кислоты с одним из известных из литературы аминов общей формулы V, или исходное соединение общей формулы IV получают ацилированием соединения общей формулы II пригодным для этой цели производным кротоновой кислоты.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось выше, ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (ЕСТ-К) трансдукцию сигнала, которая может быть вызвана, например, ингибированием связывания лигандов, димеризации рецепторов или самой тирозинкиназы. Помимо этого существует также возможность блокировать передачу сигналов компонентами, расположенными на более глубоком уровне.
Биологические свойства новых соединений исследовали по описанной ниже методике.
Ингибирование человеческой ЕСТ-рецепторной киназы определяли с помощью цитоплазматического домена тирозинкиназы (фрагмент от метионина в положении 664 до аланина в положении 1186 на основе последовательности, опубликованной в ИаШте 309 (1984), с. 418). С этой целью белок в виде слитого с С8Т (глутатион-8-трансфераза) белка экспрессировали в 819-клетках насекомых с использованием бакуловирусной системы экспрессии.
Ферментативную активность определяли в присутствии или в отсутствии тестируемых соединений методом серийных разведений. В качестве субстрата использовали полимер ρΕΥ (4:1) фирмы 8ЮМА. В качестве меченого (индикаторного) субстрата добавляли биотинилированный полимер ρΕΥ (био-ρΕΥ). В каждых 100 мкл реакционного раствора содержалось 10 мкл ингибитора в 50%-ном ДМСО, 20 мкл раствора субстрата (200-миллимолярная НЕРЕ8 (И-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы'-2-этансульфоновая кислота) с рН 7,4, 50-миллимолярный ацетат магния, 2,5 мг/мл полимера ρΕΥ, 5 мкг/мл био-ρΕΥ) и 20 мкл ферментативного препарата. Ферментативную реакцию инициировали добавлением 50 мкл 100микромолярного раствора АТФ в 10-миллимолярном хлориде магния. Параметры процесса разведения ферментативного препарата подбирали с таким расчетом, чтобы встраивание фосфата в био-ρΕΥ происходило в линейной зависимости от времени и расхода фермента. Ферментативный препарат разводили в 20-миллимолярной НЕРЕ8 с рН 7,4, 1-миллимолярной ЭДТК, 130-миллимолярном растворе поваренной соли, 0,05%-ном тритоне Х-100, 1-миллимолярно дитиотреитоле (ДТТ) и 10%-ном глицерине.
Опыты с ферментами проводили при комнатной температуре в течение 30 мин, прекращая реакцию добавлением 50 мкл стоп-раствора (250-миллимолярная ЭДТК в 20-миллимолярной НЕРЕ8 с рН 7,4). Образец объемом 100 мкл переносили на покрытый стрептавидином титрационный микропланшет и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого планшет промывали 200 мкл промывочного раствора (50-миллимолярный трис, 0,05%-ный твин 20). После добавления 100 мкл меченного пероксидазой хрена (НКРО) антитела к ρΡΥ (ΡΥ20Η Апб-РТут:НКР фирмы Ттапкбисйоп ЬаЬота1опе8, 250 нг/мл) инкубировали в течение 60 мин. После этого титрационный микропланшет трижды промывали промывочным раствором порциями по 200 мкл. Затем образцы смешивали с 100 мкл содержащего ТМБ (3,3',5,5'-тетраметилбензидин) и пероксидазу раствора (А:В = 1:1, фирма Кпкедаатб Репу ЬаЬотаФпек). Через 10 мин реакцию прекращали. Оптическую плотность ОП450НМ измеряли с помощью ЕЫ8А-ридера. Все значения для построения соответствующих графиков определяли в трех повторностях.
Данные согласуют путем итерационного исчисления с использованием программы анализа сигмоидальных кривых (программа Сгацк Раб Рткш, версия 3.0) с переменным наклоном холма. Коэффициент корреляции у всех разрешенных данных, полученных итерацией, превышал 0,9, а верхние и нижние значения кривых проявляли расхождение с коэффициентом, равным по меньшей мере 5. На основе этих кривых определяли ту концентрацию действующего вещества, при которой активность ЕСТрецепторной киназы ингибируется на 50% ОСТ,).
При этом были получены следующие результаты:
- 7 006317
Соединение (из примера №) Ингибирование ЕбГ-рецепторной киназы 1С50 [нМ]
1 0,7
1(2) 0,6
1(3) ... 4,0
1(5) 3,0
КЮ) 0,5
1(22) со
1(32) 0,3
КЗЗ) 0,5
1(34) Г~ 0,4
Из приведенных выше результатов следует, что предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, как это проиллюстрировано на примере человеческого ЕСЕ-рецептора, и поэтому пригодны для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. В качестве примера подобных процессов можно назвать образование добро- и злокачественных опухолей, прежде всего опухолей эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазирование, а также аномальную пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток (неоангиогенез).
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, связанных с избыточным или измененным слизеобразованием, обусловленным стимуляцией тирозинкиназ, например при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхиэктазия, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозном фиброзе, дефиците α 1-антитрипсина или при кашле, эмфиземе легких, фиброзе легких и повышенной реактивности дыхательных путей.
Соединения по изобретению пригодны далее для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также желчных протоков и желчного пузыря, связанных с нарушением активности тирозинкиназ, как это имеет место, например, при хронических воспалительных изменениях, таких как холецистит, болезнь Крона, язвенный колит и язвы в желудочно-кишечном тракте, или как это имеет место при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с гиперсекрецией, таких как болезнь Менетрие, аденома секреторных желез и синдром потери белка.
Соединения общей формулы I и их физиологически совместимые соли могут применяться, кроме того, для лечения иных заболеваний, обусловленных аберрантной функцией тирозинкиназ, таких, например, как эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация кроветворных клеток и т.д.
Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их биологическим свойствам могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например для терапевтического лечения опухолей при монотерапии либо в сочетании с другими противоопухолевыми лечебными средствами, например в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (например, этопозидом), с антимитотическими средствами (например, винбластином), со взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (например, цис-платином, циклофосфамидом, адриамицином), с антагонистами гормонов (например, тамоксифеном), с ингибиторами метаболических процессов (например, 5Εϋ и т.д.), с цитокинами (например, интерферонами), с антителами и т.д. Для лечения заболеваний дыхательных путей эти соединения могут применяться индивидуально либо в сочетании с другими предназначенными для лечения дыхательных путей лекарственными средствами, такими, например, как обладающие отхаркивающим, бронхолитическим и/или подавляющим воспалительный процесс действием веществами. Для лечения заболеваний в области желудочно-кишечного тракта эти соединения также можно назначать индивидуально либо в сочетании с влияющими на перистальтику или секрецию веществами. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить либо одновременно, либо последовательно.
Предлагаемые в изобретении соединения индивидуально или в сочетании с другими действующими веществами можно вводить внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, назально, путем ингаляции или чрескожно либо перорально, причем для ингаляции пригодны прежде всего аэрозольные препараты.
При фармацевтическом применении предлагаемые в изобретении соединения вводят, как правило, теплокровным позвоночным животным, прежде всего человеку, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 15 мг/кг. Для приготовления лекарственных препаратов такие соединения перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеа
- 8 006317 риловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Получение исходных соединений
Пример I. 3-Метиламинотетрагидрофуран.
К 50 мл тетрагидрофурана при охлаждении на ледяной бане порциями добавляют 3,43 г алюмогидрида лития. Далее по каплям добавляют раствор из 5,00 г 3-[(бензилоксикарбонил)амино]тетрагидрофурана в 20 мл тетрагидрофурана, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. Через 10 мин охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь в течение примерно 3 ч кипятят с обратным холодильником. Для переработки реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане осторожно смешивают по каплям с 3,7 мл воды, 3,7 мл 15%-ного раствора едкого натра и вновь с 3 мл воды. После этого добавляют небольшое количество тетрагидрофурана и затем перемешивают в течение 15 мин. Выпавший в осадок гидроксид алюминия отделяют вакуум-фильтрацией и затем промывают тетрагидрофураном общим количеством 150 мл. Фильтрат концентрируют на роторном испарителе. В результате в виде остатка получают бесцветное масло, которое без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Масс-спектр (Е81+): т/ζ = 102 [М+Н]+.
Назначение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Пример II. 3-[(Бензилоксикарбонил)амино]тетрагидрофуран.
12,36 мл тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и 27,84 мл дифенилфосфорилазида в 500 мл диоксана смешивают с 41,91 г бензилового спирта и 35,81 мл триэтиламина. Реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в 500 мл метиленхлорида и дважды промывают 1н. едким натром порциями по 100 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке, используя циклогексан/этилацетат (в соотношении от 3:1 до 1:2) в качестве элюента.
Выход: 15,60 г (55% от теории).
Масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 220 [Ы-Н]-· ^(-значение: 0,78 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Пример III. 6-Амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-((Н)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин.
Смесь из 12,80 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-((Н)-тетрагидрофуран-3-илокси) хиназолина, 200 мл этанола, 100 мл воды и 17,20 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Далее порциями добавляют железный порошок общим количеством 7,00 г. Реакционную смесь в течение примерно 4 ч кипятят с обратным холодильником и затем оставляют на ночь для охлаждения до комнатной температуры. Для переработки реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в метиленхлориде/метаноле (9:1), смешивают с 20 мл концентрированного раствора аммиака и фильтруют через слой силикагеля. Далее реакционную смесь обильно промывают метиленхлоридом/метанолом (9:1) и объединенные фильтраты концентрируют. Остаток размешивают с диэтиловым эфиром и отделяют вакуум-фильтрацией.
Выход: 8,59 г (73% от теории).
Масс-спектр (Е8Р-): т/ζ = 373, 375 [Ν-Н]-,
Назначение: 0,27 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1).
Аналогично примеру III получают следующие соединения:
(1) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин: масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 373, 375 [Ν-Н]-,
Назначение: 0,27 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(2) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолин: масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 387, 389 [М-Н]-, Нгзначение: 0,20 (силикагель, этилацетат);
(3) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 387, 389 [Ν-Н]-,
Нг значение: 0,55 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(4) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[(тетрагидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 387, 389 [Ν-Н]-,
Назначение: 0,40 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1).
Пример IV. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-(Н-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин.
К раствору 10,80 г (Н)-3-гидрокситетрагидрофурана в 100 мл Ν,Ν-диметилформамида при охлаждении на ледяной бане порциями добавляют 13,80 г трет-бутилата калия. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно одного часа, после чего порциями добавляют 10,40 г 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-нитро-7-фторхиназолина. Затем охлаждающую баню удаляют, а реакционную смесь темно-красного цвета перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь сливают примерно в 500 мл воды и нейтрализуют 2н. соляной кислотой. Выпавший осадок желтоватого цвета отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в сушильном шкафу с цир
- 9 006317 куляцией воздуха при 70°С.
Выход: 12,80 г.
Температура плавления: 244°С.
Масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 403, 405 [Ν-Н]-.
Аналогично примеру IV получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин: масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 403, 405 [Ν-Н]-,
Кг значение: 0,45 (силикагель, этилацетат);
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолин: масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 417, 419 [Ν-Н]-, К,- значение: 0,42 (силикагель, этилацетат);
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 417, 419 [Ν-Н]-, К£ -значение: 0,47 (силикагель, этилацетат);
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрагидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 417, 419 [Ν-Н]-, Кгзначение: 0,41 (силикагель, этилацетат);
(5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрагидропиран-4-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 433, 435 [М+Н]+ ,
К£ -значение: 0,79 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 419, 421 [М+Н]+,
К£ -значение: 0,44 (силикагель, этилацетат);
(7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси] хиназолин: масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 419, 421 [М+Н]+ ,
К£ -значение: 0,44 (силикагель, этилацетат).
Пример V. (К)-Н-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-Н-метиламин.
21,10 г (К)-Н-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-Н-бензил-Н-метиламина (сырой продукт из примера VI) растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии 4,00 г палладия на активированном угле (10%-ный Рб) при комнатной температуре до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Для переработки катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют на роторном испарителе. В качестве остатка получают жидкотекучее желтоватое масло, которое без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 8,60 г (73% от теории).
Масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 116 [М+Н]+.
Аналогично примеру V получают следующие соединения:
(1) (8)-Н-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-И-метиламин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 116 [М+Н]+;
(2) №[(тетрагидропиран-4-ил)метил]-Ы-метиламин масс-спектр (Е81+): т/ζ = 130 [М+Н]+.
Пример VI. (К)-Н-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-Н-бензил-Н-метиламин.
К 17,00 г алюмогидрида лития в 150 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 24,60 г Νбензил-И-метиламида (К)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты в 90 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь в течение двух часов кипятят с обратным холодильником. Для переработки реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до 0°С, смешивают с 20 мл воды и 10 мл 15н. едкого натра и затем перемешивают в течение 20 мин. После этого фильтруют через слой сульфата магния и затем промывают тетрагидрофураном общим количеством примерно 500 мл. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом в качестве остатка желтоватое масло, которое без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 21,10 г (92% от теории).
Масс-спектр (ЕМ'): т/ζ = 206 [М+Н]+.
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
(1) (8)-Н-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-Н-бензил-Н-метиламин:
Кгзначение: 0,20 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(2) N-[(тетрагидропиран-4-ил)метил]-N-бензил-N-метиламин: масс-спектр (ЕМ'): т/ζ = 220 [М+Н]+. Пример VII. N-бензил-N-метиламид (К)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору 20,00 мл (К)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана добавляют 25,30 г N-бензил-N-метиламина. Затем при охлаждении на ледяной бане порциями добавляют тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония общим количеством 67,10 г и реакционную смесь после этого перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 48 ч. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрируют, смешивают с водой и вновь фильтруют. Значение рН полученного фильтрата устанавливают на щелочное с помощью раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. В результате в качестве остатка получают желтоватое масло, которое без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 24,60 г (54% от теории).
- 10 006317
Масс-спектр (ЕМ'): т/ζ = 220 [М+Н]+.
ГО£ -значение: 0,62 (силикагель, этилацетат).
Аналогично примеру VII получают следующие соединения:
(1) Ы-бензил-М-метиламид (8)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты: масс-спектр (ЕМ'): т/ζ = 242 [М+Ыа]+ ,
ГО£ -значение: 0,62 (силикагель, этилацетат);
(2) Ы-бензил-Ы-метиламид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (амидное сочетание с 1,1'карбонилдиимидазолом проводят в тетрагидрофуране):
масс-спектр (ЕМ'): т/ζ = 256 [М+Ыа]+,
ГО£ - значение: 0,45 (силикагель, этилацетат).
Пример VIII. 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[(тетрагидропиран-4-ил)метокси]хиназолин.
22,80 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрагидропиран-4-ил)метокси]хиназолина при комнатной температуре гидрируют в 300 мл тетрагидрофурана в присутствии 3,50 г диоксида платины до поглощения расчетного количества водорода. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат досуха концентрируют на роторном испарителе. Остаток размешивают с диэтиловым эфиром, отделяют вакуумфильтрацией, затем промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре.
Выход: 19,95 г (93% от теории).
Масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 403, 405 [М+Н]+.
Температура плавления: 221°С.
Аналогично примеру VIII получают следующие соединения:
(1) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[(ГО)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 389, 391 [М+Н]+,
ГО£ -значение: 0,11 (силикагель, этилацетат);
(2) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 389, 391 [М+Н]+ ,
ГО£ - значение: 0,33 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1).
Получение конечных соединений
Пример 1. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин.
К раствору 4,50 г бромкротоновой кислоты в 60 мл метиленхлорида по каплям добавляют 4,70 мл оксалилхлорида. Далее добавляют одну каплю Ν,Ν-диметилформамида. Через примерно 30 мин выделение газа завершается, и реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. Сырой хлорангидрид бромкротоновой кислоты растворяют в 30 мл метиленхлорида и при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют к раствору 7,00 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-амино-7-циклопропилметоксихиназолина и 10,20 мл основания Хюнига в 150 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1,5 ч при охлаждении на ледяной бане, а затем еще в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого добавляют 5,20 г Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и тщательно промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке, используя этилацетат, а затем этилацетат/метанол (19:1) в качестве элюента.
Выход: 5,07 г (51% от теории).
Масс-спектр (ЕМ-): т/ζ = 512, 514 [Ν-Н]-,
ГО-значение: 0,25 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1).
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолин:
масс-спектр (ЕМ-): т/ζ = 468, 470 [Ν-Н]-,
ГО£- значение: 0,09 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин:
масс-спектр (ЕМ-): т/ζ = 482, 484 [Ν-Н]-,
ГО-значение: 0,11 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(3) 4-|(ГО)-(1-фенилэтил)амино|-6-{|4-(Х.Х-бис(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил|амино;7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (ЕМ-): т/ζ = 532 [Ν-Н]-,
ГО-значение: 0,40 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(4) 4-[(Κ)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (ЕМ-): т/ζ = 502 [Ν-Н]-,
ГО-значение: 0,20 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
- 11 006317 (5) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 488 [Ν-Н]-,
Назначение: 0,25 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(6) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(тетрагидропиран-4-ил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 514 [Ν-Н]-,
Назначение: 0,15 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(7) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(тетрагидрофуран-3-ил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 500 [Ν-Н]-,
Нгзначение: 0,18 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{№[(тетрагидрофуран-3-ил)метил]-Ы-метиламино}-1оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 538, 540 [Ν-Н]-,
Нгзначение: 0,27 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((Н)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 486, 488 [М+Н]+;
(10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 486, 488 [М+Н]+ ,
Назначение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1);
(11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-{[4-(^Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 500, 502 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1);
(12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^/Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 500, 502 [М+Н]+,
Назначение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1);
(13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^/Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-3 -ил)метокси] хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 500, 502 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1);
(14) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^/Ы-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-3 -ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 528, 530 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,31 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(15) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{[4-(^Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 446 [М+Н]+,
Назначение: 0,11 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(16) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-Щ,№бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 588, 590 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 542, 544 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопентилоксихиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 528, 530 [М+Н]+,
Назначение: 0,25 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(19) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(4-{(Н)-Ы-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-Н-метиламино }-1оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 540, 542 [М+Н]+ , температура плавления: 149-153°С;
(20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{(8)-Н-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-Н-метиламино}-1оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 540, 542 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,29 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
- 12 006317 (21) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{[4-Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолин:
масс-спектр (БЫ ): т/ζ = 560 [М+Н]-,
Нгзначение: 0,17 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ-циклопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопентилоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Р): т/ζ = 508, 510 [Ν-Н]-, температура плавления: 140°С;
(23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ-циклопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 496, 498 [М+Н]+,
Назначение: 0,42 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-Щ-[(тетрагидропиран-4-ил)метил]-Ы-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 554, 556 [М+Н]+, температура плавления: 141°С;
(25) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-[(4-Щ-[(тетрагидропиран-4-ил)метил]-Ы-метиламино}-1-оксо-2бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 530 [М+Н]+,
Назначение: 0,32 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,5);
(26) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(4-{(Н)-Ы-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-Н-метиламино }-1оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 554, 556 [М+Н]+, температура плавления: 117-121°С;
(27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{(8)-Н-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-Ы-метиламино}-1оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 554, 556 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,32 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,5);
(28) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ,№диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7[(тетрагидропиран-4-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 514, 516 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,19 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,05);
(29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидропиран-4-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Р): т/ζ = 554, 556 [М-Н]-, температура плавления: 174°С;
(30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-Щ,№бис(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-[(тетрагидропиран-4-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 602, 604 [М+Н]+, температура плавления: 100-102°С;
(31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-ЩУ-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(Н)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 500, 502 [М+Н]+, температура плавления: 110-112°С;
(32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 500, 502 [М+Н]+,
Назначение: 0,23 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1);
(33) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ-этил-И-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 500, 502 [М+Н]+, температура плавления: 154-157°С;
(34) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ-изопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 514, 516 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,34 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1);
(35) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 528, 530 [М+Н]+ , температура плавления: 184-185°С;
(36) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ-изопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолин:
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 512, 514 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,53 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,5);
(37) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ-этил-И-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 512, 514 [Ν-Н]-,
- 13 006317
Р(-з,начснис: 0,15 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1);
(38) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 526, 528 [Ν-Н]-, ^(-значение: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(39) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ-изопропил-№метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е81+): т/ζ = 528, 530 [М+Н]+ ,
Назначение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Аналогично приведенным выше примерам и иным известным из литературы методам можно также получить следующие соединения:
(1) 4-бензиламино-6-{ [4-Щ,№диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{№[(тетрагидропиран-4-ил)метил]-№метиламино}-1-оксо2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидропиран-4-ил)метокси]хиназолин, (4) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-[(4-{№[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-№метиламино}-1-оксо-2бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, (5) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, (6) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-Щ,№бис(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, (7) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин.
Пример 2. Драже с содержанием действующего вещества 75 мг
Состав из расчета на 1 ядро драже:
Действующее вещество 75,0 мг
Фосфат кальция 93,0 мг
Кукурузный крахмал 35,5 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 230,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.
Масса ядра: 230 мг.
Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.
На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с покрытием полируют пчелиным воском.
Масса драже: 245 мг.
Пример 3. Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг
Состав из расчета на 1 таблетку:
Действующее вещество 100,0 мг
Лактоза 80,0 мг
Кукурузный крахмал 34,0 мг
Поливинилпирролидон 4,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг 220,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (размер ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с од
- 14 006317 ной стороны.
Пример 4
Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг Состав из расчета на 1 таблетку:
Действующее вещество 150,0 мг
Лактоза, порошковая 89,0 мг
Кукурузный крахмал 40,0 мг
Коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Стеарат магния 1,0 мг 300,0 мг
Получение.
Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масс таблетки: 300 мг.
Пуансон: диметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример 5. Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 капсулу:
Действующее вещество 150,0 мг
Кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг
Лактоза, порошковая примерно 87,0 мг
Стеарат магния 3,0 мг примерно 420,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.
Пример 6. Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 свечу:
Действующее вещество 150,0 мг
Полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг
Полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг 2000,0 мг
Получение.
После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример 7. Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав из расчета на 100 мл суспензии:
Действующее вещество 1,00 г
Να-соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10 г
Метиловый эфир η-гидроксибензойной кислоты 0,05 г
Пропиловый эфир η-гидроксибензойной кислоты 0,01 г
Тростниковый сахар 10,00 г
Глицерин 5,00 г
Раствор сорбита, 70%-ный 20,00 г
Ароматизатор 0,30 г
Вода дистиллированная До 100 мл
Получение.
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры η-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.
В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг.
- 15 006317
Пример 8. Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг.
Состав: Действующее вещество 10,0 мг 0,01н. соляная кислота 8Щ. Дважды дистиллированная вода До 2,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НС1, раствор доводят до изотонического добавлением поваренной соли, стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2миллилитровые ампулы.
Пример 9. Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав: Действующее вещество 50,0 мг 0,01н. соляная кислота 8Щ. Дважды дистиллированная вода До 10,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствор доводят до изотонического добавлением поваренной соли, стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10миллилитровые ампулы.
Пример 10. Капсулы для порошковой ингаляции с содержанием действующего вещества 5 мг. Состав из расчета на 1 капсулу:
Действующее вещество Лактоза для ингаляции 5,0 мг 15,0 мг
20,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с лактозой для ингаляции. Полученную смесь расфасовывают в капсулы (масса пустой капсулы около 50 мг) в машине для заполнения капсул.
Масса капсулы: 70,0 мг.
Размер капсулы: 3.
Пример 11. Раствор для ингаляции, содержащий 2,5 мг действующего вещества, для ручного инга лятора.
Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку ингалятора: Действующее вещество 2,500 мг
Бензалконийхлорид 0,001 мг
1н. соляная кислота д.8.
Этанол/вода (50:50) До 15,000 мг
Получение.
Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в этаноле/воде (50:50). Значение рН раствора устанавливают на требуемое добавлением 1н. соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и расфасовывают в сменные баллончики (патроны), предназначенные для ручного ингалятора.
Масса содержимого баллончика: 4,5 г.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные хиназолина общей формулы (О, в которой Ка обозначает бензильную, 1-фенилэтильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу,
    Кь обозначает диметиламино-, Ы-метил-Ы-этиламино-, диэтиламино-, Ы-метил-Ы-изопропиламино-, Ы-метил-Ы-циклопропиламино-, Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино-, Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)амино-, бис(2-метоксиэтил)амино-, морфолино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино-, Ы-метил-Ы(тетрагидрофуран-2-илметил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-илметил)амино-, Ы-метил-Ы(тетрагидропиран-4-ил)амино- или Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-илметил)аминогруппу и
    Кс обозначает циклопропилметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагидрофуран-3илокси-, тетрагидрофуран-2-илметокси-, тетрагидрофуран-3-илметокси-, тетрагидропиран-4-илокси- или тетрагидропиран-4-илметоксигруппу, за исключением следующих соединений:
    (1) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{[4-(Ы,Ы-диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-цикло пропилметоксихиназолина, (2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопро
    - 16 006317 пилметоксихиназолина, (3) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (4) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (5) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (6) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (8) 4-[(К)-( 1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (9) 4-[(К)-( 1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (10) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина, (11) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (12) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (13) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина, (14) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолина, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-Щ-этил-№(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-Щ-метил-№(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси] хиназолина, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидропиран-4-ил)окси]хиназолина, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-Щ-метил-№(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина и (21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-Щ-метил-№(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  2. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которых Ка, Кь и Кс имеют указанные в п.1 значения, но за исключением следующих соединений:
    (1) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{[4-Щ,№диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (3) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (4) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (5) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (6) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (8) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (9) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина, (10) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина,
    - 17 006317 (11) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (12) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина, (13) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина, (14) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолина, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси] хиназолина, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидропиран-4-ил)окси]хиназолина, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (23) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклобутилоксихиназолина, (24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(8)-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(К)-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(К)-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1оксо -2-бутен-1-ил } амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(8)-Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1оксо -2-бутен-1-ил } амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина, (31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолина, (32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолина и (33) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы-циклопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  3. 3. Соединения общей формулы I по п.1, в которых К, обозначает 1-фенилэтильную или 3-хлор-4фторфенильную группу, Кь обозначает диметиламино-, Ν-метил-Ы-этиламино-, диэтиламино-, Ν-метилΝ-изопропиламино-, Ν-метил-Ы-циклопропиламино-, Ы-метил-Ы-(2-метоксиэтил)амино-, Ы-этил-Ы-(2метоксиэтил)амино-, бис(2-метоксиэтил)амино-, морфолино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино-, Ы-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-илметил)амино-, Νметил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил)амино- или Ы-метил-Ы-(тетрагидропиран-4-илметил)аминогруппу и Кс обозначает циклопропилметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидрофуран-2-илметокси-, тетрагидрофуран-3-илметокси-, тетрагидропиран-4-илокси- или тетрагидропиран-4-илметоксигруппу, за исключением следующих соединений:
    (1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина, (2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (3) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина,
    - 18 006317 (4) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (5) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (6) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклобутилоксихиназолина, (7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (8) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (9) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (10) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолина, (11) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолина, (12) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина, (13) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина, (14) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолина, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-этил-М-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-М-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил }амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолина, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидропиран-4-ил)окси]хиназолина, (20) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-Ы-метил-Н-(тетрагидрофуран-3-ил)амино ]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклобутилоксихиназолина, (23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-М-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(8)-Ы-метил-М-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(К)-Ы-метил-Н-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-М-(тетрагидропиран-4-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолина, (27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-М-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-М-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолина, (29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-М-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолина, (30) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы-циклопропил-М-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолина, (31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-метил-М-(те1рагидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина, (32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(К)-Ы-метил-Н-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1оксо -2-бутен-1-ил } амино)-7-циклобутилоксихиназолина и (33) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[(8)-Ы-метил-М-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1оксо -2-бутен-1-ил } амино)-7-циклобутилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  4. 4. Соединения общей формулы I по п.1 из группы, включающей
    - 19 006317 (а) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(У№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилоксихиназолин, (б) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(У№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолин, (в) 4-[(Н)-(1 -фенилэтил)амино] -6-{[4-(У№бис(2-метоксиэтил)амино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино }7-циклопропилметоксихиназолин, (г) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-Ы-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (д) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (е) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-[№(тетрагидропиран-4-ил)-Ы-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (ж) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-({4-[№(тетрагидрофуран-3-ил)-Ы-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин , (з) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(4-{№[(тетрагидрофуран-3-ил)метил]-Ы-метиламино }-1 -оксо2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, (и) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(У№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-((Н)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (к) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(У№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (л) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(У№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолин, (м) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(У№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, (н) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(У№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин, (о) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(У№диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин, (п) 4-[(Н)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-{[4-(У^диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, (р) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-({4-[У№бис(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, (с) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, (т) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(№циклопропил-Ы-метиламино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин и (у) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(И,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  5. 5. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-4 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  6. 6. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-4 или физиологически приемлемую соль по п.5, необязательно в сочетании с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения доброкачественных или злокачественных опухолей, для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, а также для лечения заболеваний желудочно-кишечного трак та и желчных протоков и желчного пузыря.
  8. 8. Способ получения лекарственного средства по п.6, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-5 нехимическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  9. 9. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой На и Нс имеют указанные в пп.1-5 значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    - 20 006317 в которой Кь имеет указанные в пп.1-5 значения, а Ζ1 обозначает уходящую группу или гидроксигруппу, и затем при необходимости вновь отщепляют защитную группу, использовавшуюся при проведении указанных выше реакций, и полученное таким путем соединение общей формулы I при необходимости разделяют на его стереоизомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в одну из его солей, прежде всего для фармацевтического применения в одну из его физиологически приемлемых солей.
  10. 10. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что в которой Ка и Кс имеют указанные в пп.1-5 значения, а Ζ2 обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    Н-Кь (V), в которой Кь имеет указанные в пп.1-5 значения, и затем при необходимости вновь отщепляют защитную группу, использовавшуюся при проведении указанных выше реакций, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I при необходимости разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в одну из его солей, прежде всего для фармацевтического применения в одну из его физиологически приемлемых солей.
EA200300671A 2000-12-20 2001-12-12 Производные хиназолина, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения EA006317B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063435A DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2000-12-20 Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/014569 WO2002050043A1 (de) 2000-12-20 2001-12-12 Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300671A1 EA200300671A1 (ru) 2004-06-24
EA006317B1 true EA006317B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=7667887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300671A EA006317B1 (ru) 2000-12-20 2001-12-12 Производные хиназолина, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения

Country Status (39)

Country Link
EP (2) EP1345910B9 (ru)
JP (1) JP3827641B2 (ru)
KR (1) KR100852102B1 (ru)
CN (1) CN1277822C (ru)
AR (1) AR040524A1 (ru)
AT (1) ATE430136T1 (ru)
AU (2) AU1917402A (ru)
BE (1) BE2014C009I2 (ru)
BG (1) BG66139B1 (ru)
BR (1) BRPI0116266B8 (ru)
CA (1) CA2432428C (ru)
CY (2) CY1109290T1 (ru)
CZ (1) CZ302721B6 (ru)
DE (2) DE10063435A1 (ru)
DK (1) DK1345910T3 (ru)
EA (1) EA006317B1 (ru)
EE (1) EE05244B1 (ru)
ES (1) ES2326617T3 (ru)
FR (1) FR14C0009I2 (ru)
HR (1) HRP20030504B1 (ru)
HU (2) HU228874B1 (ru)
IL (2) IL156277A0 (ru)
LT (1) LTC1345910I2 (ru)
LU (1) LU92370I2 (ru)
ME (1) ME02777B (ru)
MX (1) MXPA03005559A (ru)
MY (1) MY136086A (ru)
NO (3) NO325672B1 (ru)
NZ (1) NZ526918A (ru)
PL (1) PL214798B1 (ru)
PT (1) PT1345910E (ru)
RS (1) RS50860B (ru)
SI (1) SI1345910T1 (ru)
SK (1) SK287573B6 (ru)
TW (1) TWI295992B (ru)
UA (1) UA74614C2 (ru)
UY (1) UY27078A1 (ru)
WO (1) WO2002050043A1 (ru)
ZA (1) ZA200304141B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720810C2 (ru) * 2015-03-20 2020-05-13 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Соли производного хиназолина и способ их получения

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
HRP20080329T3 (en) 2003-09-16 2008-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
MXPA06012756A (es) * 2004-05-06 2007-01-16 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas.
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2006081741A1 (en) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Quinazoline compounds or their medical salts and preparation and medical usage thereof
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
US20090306101A1 (en) * 2005-11-11 2009-12-10 Flavio Solca Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
CA2833706C (en) * 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
SI1981863T1 (sl) * 2006-01-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za pripravo aminokrotonilamino-substituiranih kinazolinskih derivatov
EP2068880B1 (en) * 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US7998949B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
TWI385174B (zh) 2008-11-10 2013-02-11 Nat Health Research Institutes 作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合雙環及多環嘧啶化合物
EP2387401A1 (en) 2009-01-14 2011-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating colorectal cancer
BRPI1013640A2 (pt) 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120136004A1 (en) * 2009-05-14 2012-05-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
HRP20191005T1 (hr) 2009-07-06 2019-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postupak sušenja bibw2992, njegovih soli i čvrstih farmaceutskih formulacija koje sadrže taj djelatni sastojak
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
WO2011084796A2 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 Qiang Zhang Novel quinazoline derivatives
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
NO2608792T3 (ru) 2010-08-26 2018-03-10
JP5808818B2 (ja) * 2010-11-25 2015-11-10 ラツィオファーム・ゲーエムベーハー アファチニブの新規塩及び多形形態
WO2012122058A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
WO2013052157A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
SI2805940T1 (sl) 2012-01-17 2017-04-26 Astellas Pharma Inc Pirazinkarboksamidna spojina
CN103772380A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
WO2014118197A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Radiolabeled quinazoline derivatives
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE058731T2 (hu) 2013-04-18 2022-09-28 Boehringer Ingelheim Int Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103254183B (zh) * 2013-05-10 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN103254182A (zh) * 2013-05-10 2013-08-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
WO2014183560A1 (zh) * 2013-05-16 2014-11-20 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN103755688B (zh) * 2013-12-24 2015-11-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种阿法替尼化合物的制备方法
US9242965B2 (en) * 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015103456A1 (en) 2014-01-02 2015-07-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105801568B (zh) 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
CN105175400B (zh) * 2015-09-29 2018-04-10 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼中间体的制备方法
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
CN106442793B (zh) * 2016-10-21 2019-05-24 河北神威药业有限公司 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
CA3085593A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
CN110437163A (zh) * 2018-05-03 2019-11-12 斯特恩格林公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
CN109265449B (zh) * 2018-11-07 2021-11-23 沈阳工业大学 Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
KR102910319B1 (ko) 2019-08-15 2026-01-09 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 알키닐 퀴나졸린 화합물
CN110590682A (zh) * 2019-10-14 2019-12-20 重庆医科大学 一种制备阿法替尼杂质的方法以及制备的杂质
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
MX2022008874A (es) 2020-01-20 2022-08-11 Astrazeneca Ab Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer.
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
CN115894383B (zh) * 2021-09-30 2025-12-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
US20250205233A1 (en) 2022-03-31 2025-06-26 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
JP2025516171A (ja) 2022-04-28 2025-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 縮合二環式ヘテロ芳香族化合物及び癌の治療におけるその使用
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
MA71241A (fr) 2022-06-27 2025-04-30 Astrazeneca Ab Combinaisons impliquant des inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique pour traiter le cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL190489B1 (pl) * 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
DE19908567A1 (de) * 1999-02-27 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911366A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ID29800A (id) * 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2000078735A1 (de) * 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU6383101A (en) * 2000-04-08 2001-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720810C2 (ru) * 2015-03-20 2020-05-13 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Соли производного хиназолина и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
JP3827641B2 (ja) 2006-09-27
HUS1400005I1 (hu) 2017-08-28
HUP0301852A3 (en) 2008-03-28
NO2022028I1 (no) 2022-07-01
NO20032726D0 (no) 2003-06-16
ES2326617T9 (es) 2014-09-10
UY27078A1 (es) 2002-07-31
HRP20030504A2 (en) 2005-06-30
CY1109290T1 (el) 2014-07-02
DE10063435A1 (de) 2002-07-04
DK1345910T3 (da) 2009-07-20
WO2002050043A1 (de) 2002-06-27
CY2014008I2 (el) 2015-12-09
PL361798A1 (en) 2004-10-04
AR040524A1 (es) 2005-04-13
EP1345910B9 (de) 2014-06-04
DE50114874D1 (de) 2009-06-10
TWI295992B (en) 2008-04-21
EE200300300A (et) 2003-10-15
YU49603A (sh) 2006-05-25
NZ526918A (en) 2006-11-30
MEP59508A (en) 2011-05-10
ME02777B (me) 2011-10-10
AU1917402A (en) 2002-07-01
SK7712003A3 (en) 2003-10-07
EA200300671A1 (ru) 2004-06-24
LU92370I2 (fr) 2014-03-31
CA2432428C (en) 2009-09-01
UA74614C2 (en) 2006-01-16
EP1345910B1 (de) 2009-04-29
BE2014C009I2 (ru) 2021-02-04
EP2112140A1 (de) 2009-10-28
IL156277A (en) 2009-12-24
HK1060571A1 (en) 2004-08-13
CN1277822C (zh) 2006-10-04
MXPA03005559A (es) 2004-10-14
LTC1345910I2 (lt) 2022-06-10
PL214798B1 (pl) 2013-09-30
NO325672B1 (no) 2008-07-07
BG66139B1 (bg) 2011-07-29
CZ20031930A3 (cs) 2003-10-15
SI1345910T1 (sl) 2009-08-31
KR100852102B1 (ko) 2008-08-13
MY136086A (en) 2008-08-29
BR0116266A (pt) 2004-02-17
KR20030071787A (ko) 2003-09-06
LU92370I9 (ru) 2019-01-17
PT1345910E (pt) 2009-07-14
ATE430136T1 (de) 2009-05-15
FR14C0009I2 (fr) 2014-11-14
BRPI0116266B1 (pt) 2017-10-31
NO2014003I1 (no) 2014-06-02
BG107929A (bg) 2005-01-31
RS50860B (sr) 2010-08-31
EE05244B1 (et) 2009-12-15
NO20032726L (no) 2003-06-16
HUP0301852A2 (hu) 2003-09-29
LTPA2014005I1 (lt) 2022-05-25
CN1481370A (zh) 2004-03-10
HU228874B1 (en) 2013-06-28
HRP20030504B1 (en) 2011-09-30
FR14C0009I1 (fr) 2014-03-07
IL156277A0 (en) 2004-01-04
ES2326617T3 (es) 2009-10-16
EP1345910A1 (de) 2003-09-24
JP2004516283A (ja) 2004-06-03
CA2432428A1 (en) 2002-06-27
NO2014003I2 (no) 2015-10-19
ZA200304141B (en) 2004-04-15
SK287573B6 (sk) 2011-03-04
AU2002219174B2 (en) 2007-09-06
BRPI0116266B8 (pt) 2021-07-27
CZ302721B6 (cs) 2011-09-21
CY2014008I1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006317B1 (ru) Производные хиназолина, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
US8586608B2 (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
DK1731511T3 (en) Bicyclic heterocyclic structures, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for their preparation
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
JP2003530395A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP2004507537A (ja) キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法
JP2009529511A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用方法及び製造方法
HK1057557B (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use, and methods for the production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY