WO2014183560A1

WO2014183560A1 - 阿法替尼及其中间体的制备方法

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Publication number: WO2014183560A1
Application number: PCT/CN2014/076537
Authority: WO
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2014-04-30
Publication date: 2014-11-20
Anticipated expiration: 2015-11-16

Abstract

本发明揭示了一种可用于阿法替尼（afatinib）制备的化合物6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(I)及其制备方法，其包括如下步骤：以3-氨基-4-羟基苯甲酸或3-氨基-4-羟基苯甲酸酯或3-氨基-4-羟基苯甲酰胺为原料，依次经硝化、还原以及成环反应，制得目标化合物(I)。同时，本发明还揭示了以化合物(I)为原料，制备阿法替尼的两条合成路线。通过化合物(I)的制备和应用，使阿法替尼的合成更加简洁环保，收率和质量有所提高，利于产业化。

Description

阿法替尼及其中间体的制备方法

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼中间体 6-氨基- 7-羟基- 3,4-二氢喹唑琳 -4-酮及其制备方法以及在阿法替尼制备中的用途。

蛋白酪氨酸激酶 (PTK)是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。目前研究比较活跃的替尼类抗肿瘤药物就属于多靶点酪氨酸激酶押制剂，具有抗前列腺癌、肺癌、胃癌、血癌、乳腺癌、肠癌、胰腺癌和胆癌等作/¾。分析替尼类药物的分子结构，有很大一部分是以喹唑琳为核心的小分子化合物，如吉非替尼、厄洛替尼埃克替尼和凡德他尼等已经在临床上表现出了很好的生物活性。特别地，新近上市的阿法替尼 (Afktinib)和正在临床研究之中的卡奈替尼 (Canertinib)、达克米替尼 ib则均具有 6-位羟基和 7-位氨基的喹唑啉结构。

aijnib隠替 CansrtSnib卡奈替 J¾ Dacom nib这克来替思已经公开的上述替尼类抗脾瘤药的制备主要有以下两类方法：世界专利第 WO0250043A1 号和 WO03094921A2号分别报道了以 4氯- 6-氨基- 7-氟喹唑琳 (XI) 和 4-氯- 6-氨基- 7甲氧基喹唑琳 (ΧΠ)为起始原料的制备方法 4-位缩合^^：：^

R₂。，、、z 、！ sT

目标产鵪

Xii

另夕卜，利用 6，7-位取代的 3,4-二氢喹唑淋 -4-酮 (ΧΙΙΓ)通过氯化，形成的氯代物中间体 (XIV) 与苯胺衍生物发生 4-位缩合反应，可方便地制备替尼类抗肿瘤药物的目标化合物。

Xlll XIV H标产物

由此可见， 6 -氨基 7-羟基 -3，4-二氢喹唑啉4-酮 (I)将会成为制备上述 6氨基 -7羟基噎唑啭衍生物的替尼类抗肿瘤药物的重要中间体。现有 ί 「该中间体的合成，必须通过硝化、还原、成环等步骤。而现有硝化技术中发烟硝酸和浓硫酸的使用，使得原料中裸露的氨基和羟基发生氧化、消去或取代等副反应，所以实际操着过程中，不得不对氨基和羟基进行必要的保护，而在完成硝化、还原等歩骤后又需要脱除这些保护基团，从而使反应步骤增多，总收率降低。同时，现行硝化反应的选择性不强，易产生污染，不适应工业化要求。如果能开发出一条筒单快捷、成本低廉且适合工业化制备 6-氨基- 7-羟基- 3,4-二氢喹唑啉- 4-酮 (I) 的制备方法，对于基于喹唑琳结构的抗肿瘤药物如阿法替尼、卡奈替尼和达克米替尼等的制备具有非常重要的现实意义。阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司 Boehringer fogdheim)研发的一种多靶点小分子药物。属于表皮生长因子受体 (EGFR)和人表皮受体 (HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受钵抑制剂治疗失畋后的肺癌治疗药物。临床上可] ¾于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、藤癌的治疗。该药在 2008年 2月 15日通过美国： FDA的快速审批通道, ^别于 2013年 7月 12日禾 Π 9月 25日获得美国 FDA和欧盟 EMEA的上市批准，期非小细胞肺癌 (NSCLC)的一线治疗及 HER2阳性的晚期乳腺癌患者。商品名分别为 Giioirif (美国)和 Giotrif (欧盟)。

阿法替尼 (V)的化学名为 4- [(3-氯- 4-氟苯基)氨基] - 6-{[4 N，N-二甲基氨基 )小氧代- 2-丁烯 — 1—基]氨基 7-[(S)-(四氢呋喃- 3-基)氧基]喹唑琳。

tt掘

勃林格殷格翰公司的原研专利第 WO0250043A1号和第 WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核 4-[(3-氯- 4-氟苯基)氨基] -6-硝基- 7-氟喹 P _:始原料，在叔丁醇钾催化下与 S- 3-羟基 -四氢呋喃发生取代反应，生成 4- [(3-氯 4-氟苯基)氨基 ]-6-硝基

-7-[(8)-(四氢呋喃- 3-基)氧基]喹唑啉 (XVI); 中间体 (XVI)经过 6- ί基还原，得到相应的氨基化合物 (XVII); 该化合物 (XVII)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺化反应得到中间体 (XVIII), 间体 (XVIII)经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼 (V)。

阿麟

显然，氟化物的使用以及先制备喹『亥再进行侧链官能团转换的路线设计，使原料更加难得，成本增加,

本发明的目的在于针对现有技术中的上述缺陷，提供一种可用于阿法替尼合成的化合物 6-氨基- 7-羟基- 3,4-二氢喹唑啉 -4-酮及其制备方法，特别是通过固体酸催化的硝化反应，增强了硝化反应的活性和选择性，避免了氨基和羟基的保护和脱保护过程，使整个制备过程的原子经济性、工艺筒洁性和环境友好性得到显著的提高。同时，以 6-氨基- 7-羟基- 3,4- 啉 4-酮为起始原料，提供了两种阿法替尼的制备方法，使阿法替尼的制备更加方便和经济,

为了实现上述目的, 提供的主要技术方案如下：一种化合物，其特征在于其化学名为 6 -氨基 -7-羟基 -3,4-二氢喹唑淋 -4-酮，分子式如式 (I)所示-

0}

所述化合物 00的制备方法包括如下步骤：以式 (II)所示的 3-氨基 ~4-羟基苯甲酸或 3-氨基 4 基苯甲酸酯或 3氣基- 4-羟基苯甲酰胺为原料，依次经硝化反应、还原反应以及成环反应，制备得到 6氨基- 7-羟基 ~3，4二氢喹唑琳- 4-酮 0 。

iV ί

此外，本发明还包括如下附属技术方案: 当所述化学式 (Π)中的 R为羟基 (ΟΗ)时，原料为 3-氨基 -4-羟基苯甲酸；当 R为烃氧基 (OR') 时，原料为 3-氨基- 4-羟基苯甲酸酯，其中的烃基 R'为甲基、乙基、丙基燥丙基异丙基正丁基、叔丁基、环己基、苄基或苯环上取代的苄基，优选甲基或乙基；当 R为胺基 NH:₂) 时，原料为 3-氨基 -4-羟基苯甲酰胺。

所述硝化反应的化剂为浓硝酸、酸铜、酸铋或酸锌，优选浓硝酸或 ΐ肖酸锌。所述 ¾肖化反应的催化剂为硫酸 /三聚氰胺甲醛树脂、硫酸 /聚乙烯紕咯垸酮 (PVP)、硫酸 / 二氧化硅、 Ξ:氯均三嗪 (TCT)或磷酸二氢铝，优选三.氯均三嗪或磷酸二氢铝；其催化剂 ]¾量为起始原料 (II)投料摩尔数的 1-10%, 优选 1-5%。

所述硝化反应的溶剂为二氯甲垸、氯苯、 —三氯甲垸、 1,2-二氯甲烷、乙腈或水，优选乙腈或水

所述硝化反应的温度为 0- 12()°C，优选 20- 30°C。

另夕卜，本发明还揭示了 6 -氨基 -7羟基 -3,4-二氢喹唑琳 -4酮 (I)经氯化反应生成 4-氯 -6-氨基

-7-羟基喹唑琳 (VI),

所述制备方法包括如下歩骤： 6-氨基- 7-羟基- 3,4-二氢喹唑啉- 4-酮 (I)经氯化反应制得 4-氯 —6-氨基 -7-羟基喹唑啭 (VI), 所述化合物 (VI)和 (S 3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成 4 -氯 -6 氨基- 7- [(SX四氢呋喃- 3-基)氧基]喹唑淋 (VII), 所述化合物 (VII)与 4- (N，N-二甲基氨基) - 2-烯- 丁酰氯进行酰化反应生成 4氯- 6-{[4- (Ν,Ν-二甲基氨基 )小氧代- 2-丁烯- 1-基]氨基 7- [(SH四

, 所述化合物 C ffl)与 4 -氟 -3-氯苯胺发生取代反应制得所述阿法替尼 (V)。

法 # -V)

所述醚化反应的促进剂为偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯 (DIAD)、偶氮幾酸二丙酯 (DM:D)、偶氮二羧酸二甲酯 (DM AD；、偶氮二羧酸二对氯苄基 (DCAD)、

Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基偶氮二羧酰胺 (TMAD)、 Ν,Ν',Ν'-四异丙基偶氮二羧酰胺 (TIPA)或偶氮二甲酰二哌啶 (ADDP), 优选偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯 (D1:AD)。所述醚化反应的促进剂也可 '为三苯基 S (TPP)、三丁基 S (TBP)、三甲基膦 (TMA)或氰基亚甲基三丁基正膦 (CMBP), 优选三苯基膦 (TPP)或三丁基勝 (TBP)。所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲垸、氯仿、 1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃，优选二氯甲垸或四氢呋喃。所述酰化反应的原料 4-氯- 6-氨基 7- [(S) (四氢呋喃- 3-基)氧基]噎唑啭 (VII)与 4- (Ν，Ν二 Φ 基氨基 2-烯-丁酰氯的投料摩尔比为 1 :】- 2, 优选 1 : 1.1-1.3。所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、甲基吗啡嚇、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇铀、氢氧化纳、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选乙胺或碳酸钾。所述缩合反应的原料 4-氯- 6- {[4- (Ν,Ν-二甲基氨基 )-ί-氧代- 2-丁烯- 1-基]氨基 7- [(S)- (四氢呋喃—3-基)氧基]喹唑淋 (VIII)与 ^氟 -3-氯苯胺的投料摩 1 : 1-2, 优选 1 : 1 .3。所述缩合反应的缚酸剂为 Ξ:乙胺吡啶甲基吗啡嚇、二异丙基乙胺、氢氧化钠甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢纳或碳酸钾，优选三乙胺或吡啶。所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、 ,2，-二氯乙烷、乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲銑胺、 Ν，Ν -二甲基乙酰胺甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环四氢呋嚙或甲基叔丁基醚，优选异丙醇或甲苯。

最后，本发明还揭示了 6-氨基- 7-羟基- 3,4-二氢喹唑嚇- 4-酮不经过氯化反应，而直接与 4 氟 -3-氯苯胺在缩合剂存在下制备阿法替尼的方法，其制备方法包括如下步骤； 6-氨基 -7-羟基

3,4-二氢喹唑啉- 4-酮 (I)和 (S)- 3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成 6-氨基- 7- [(S)-(四氢呋喃- 3-基) 氧基] -3,4-二氢喹喷啉 -4 -酮 (IX), 所述化合物 (IX)与 4 (Ν,Ν-二甲基氨基 )-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成 6- {[4- (Ν,Ν-二甲基氨基) -1-氧代- 2-丁烯- 1-基]氨基) -7- [(S)-(四氢呋喃- 3-基)氧基] -3,4- 二氢喹唑琳 -4-酮 PQ, 所述化合物 (X)与 4-氟 3 -氯苯胺进行缩合反应制得所述阿法替尼 (V；。

IX 隱彌《V》

所述缩合反应的原料 6-{[4-(Ν,Ν-二甲基氨基 )小氧代- 2-丁烯小基]氨基四氢呋喃

4—氟— 3-氯苯胺的投料摩尔比为】: 1-2, 优选 1丄】 -1.

所述缩合反应的縮合剂为 Ν， -二环己基碳二亚胺 (DCC)、羰基二咪唑 (CDI)、 Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺 (DIC；、】-羟基-苯并三氮嗤 (H:OBt)、（)—苯并：三氮唑 - Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)、 0-(7-偶氮苯并三氮 ί⁵坐 )- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、苯并三氮唑

,Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)或苯并三氮唑 -1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐 (ΒΟΡ) , 优选苯并三氮唑- Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)或苯并 Ξ:氮 ¾- _ -基氧基： (二甲基氨基)磷鐘六氟磷酸盐 (ΒΟΡ)。

所述缩合反应的碱促进剂为 Ξ:乙胺 (ΤΕΑ)、吡啶、 2,6-二甲基 Ρ比啶、 4-二甲氨基 Ρ比啶 (DM/VP), N-甲基吗淋 (NMM)、 N-乙基吗琳 (NEM)、二异丙基乙胺 (DffiA)、、 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]-十一- 7-烯 (DBU)或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛垸 (DABC0), 优选 1,8-二氮杂双环[5.4.0]- ^一 - 7-烯 (DBU)或 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5-烯 (DBN)或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷

(DABCO)。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、 N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。

所述缩合反应的温度为 0- 120°C, 优选 50 60 °C。

相比于现有技术，本发明所揭示的药物中间体 6-氨基- 7-羟基- 3,4-二氢喹唑啉 -4-酮及其制备方法，通过新型催化剂的使用，增强硝化反应的选择性，省略官能团的保护和脱保护，使整个制备过程简洁高效。使用中间体 6-氨基 -7羟基- 3,4-二氢喹唑琳 4酮制备阿法替尼，其优点主要是原料易得，反应步骤少，经济环保，利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术发展。以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一歩非限制性的详细说明。侧链 (S) 羟基四氢呋喃和 4- (Ν,Ν-二甲基氨基) -2-烯-丁酰氯可'参见世界专利第 WO0250043 号和 WO03094921号对同类化合物制备方法描述。

实施例一：

室温下，于反应瓶中加入 3-氨基- 4-羟基-苯甲酸甲酯 (II) (3.4g, 20mmd)、 ί肖酸锌 (4.2g, 22mmol)、三氯均三嗪 (O. llg, 3%eq)和乙腈 25mL。搅拌反应 3小。用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体 2-硝基- 4-羟基- 5-氨基苯甲酸甲酯 (111)3.5g, 收率为 82.5%。实施例二：

室温下，于反应瓶中加入 3-氨基- 4-羟基-苯甲酸甲酯 (II) (3.4g, 20mmoi)、硝酸 (70¾, 2.7mL, 30mmo!)、磷酸二氢铝 (0.07g， l%eq)和乙腈 20mL。搅拌反应 2小时。加入碳酸氢钠溶液调节 pH:至中性，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体 2-硝基- 4-羟基 5-氨基苯甲酸甲醋 (III)3.7g, 收率为 87.3%。实施例≡:

室温 T,于反应瓶中加入 3-氨基 4-羟基-苯甲酸 (II) (3.1g, 20mmol)、硝酸锌 (4.2g, 22mmol)、：三氯均三嗪 (O. l lg, 3¾eq)和乙腈 25mL。搅拌反应 4小时。用无水硫酸钠千燥，减压回收溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得淡黄色圏体 2-硝基 -4-羟基 -5-氨基苯甲酸 (III)3.2g,收率为 80.8%。实施钢四：

室温下，于反应瓶中加入 3-氨基- 4-羟基-苯甲酰胺 (Π) (3.1g, 20mmol)、硝酸锌 (4.2g， 22mmo!)、三氯均三嚷 (0.11g， 3%eq)和乙腈 25mL。搅伴反应 2小。用无水硫酸钠千燥，减 ]5回收溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得淡黄色固体 2-硝基- 4-羟基- 5-氨基苯甲酷胺 (111)3.】g, 收率为 78.3%。

实施例五：

于反应瓶中加入 2硝基- 4-羟基 - 5-氨基苯 Φ酸甲酯 (III)(2.12g, lOmmol), 三氯化铁 (O. Ug， 5%w/w)、活性炭 (0.22g， 10%w/w)和 50m L乙醇，升温至 45- 50°C , 滴加 80%水合肼 (1.25g, 20mmol), 保持回流状态下反应 5小时， TLC检测反应完成。降温、过滤，母液浓缩，所得粗品用乙腈重结晶得到类白色固体 2,5-二氨基 -4 -轻基苯甲酸甲酯 iV) .7g，收率为 93.3%。实施例六：

于氢化反应器中加入 2-硝基 -4-羟基 -5氨基苯甲酰胺 (III)(1.97g， lOnmiol), 5%钯炭 (0.2g， 10%w/w)和 50mL乙醇，按氢化反应操作规程通入氢气，保持 2-5公;？压力， 40- 45°C反应 4 小时， TLC检测反应完成。降温，过滤回收钯炭，浓缩，所得粗品 ^乙腈重结晶得到白色固体 2,5-二氨基 - 4-羟基苯甲戬胺 [V)1.5g, 收率为 89.8%。

实施例七：

室温下，于反应瓶中加入 2,5-二氨基 -4-羟基苯甲酸甲酯 (IV)(3.64g, 20mmol)、甲酸铵 (L5g, 24mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺 20mL, 升温至 165°C，搅拌反应 3小时。冷却，倒入冰水中，有固体出现。过滤，滤饼用水洗涤，真空千燥，得白色固体 6-氨基 -7-羟基- 3,4二氢喹唑琳 -4- 酮 0) 3.2g，收率为 90,4¾。

实施 ^八：

室温下，于反应瓶中加入 2,5-二氨基-4-羟基苯甲酸胺(1_¥)(3.34₈， 20mmol)、甲酰胺 20mL 和甲酸 20mL, 丹温至 170°C, 搅拌反应 6小时。冷却，倒入冰水中，有圏体出现。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得白色固体 6-氨基 -7-羟基 -3,4-二氢喹唑琳 -4-酮 (I) 3.0g,收率为 84.7%。实施例九：

于反应瓶中加入 6-氨基- 7-羟基- 3，4-二氢喹唑啉- 4-酮 (I)(3.54g， 20mmol)、三氯氧磷 (14mL , 8()_mmol)和二氯甲垸〗 OOmL, 回流 4小时。冷却后，依次用水、 5¾碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠千燥，减压浓缩回收溶剂。残余物 )¾异丙醇 /正己烷 0/3)重结晶，得浅黄色固体 4-氯- 6-氨基- 7-羟基喹唑琳 (VI)3.2g, 两步总收率为 82.1%。

实施例十- 室温下，于 OOmL三口瓶中加入偶氮二羧酸二异丙酯 (3mL， 15mmol)和四氢呋喃 5mL，室温下滴加三苯基 (4.0g, 15mmd)的四氢呋喃 25mL溶液，保持室温反应 2小时。在氮气保护下，将 (S)-3-羟基四氢呋喃 (0.3g， 3.4mmol)的四氢呋喃 5mL溶液逐滴加入到上述反应体系中，滴加完备后，加入 4-氯- 6-氨基 -7-羟基喹唑啉 (VI) (0.59g， 3.0mmol), 室温搅拌反应 4小时。滴加 (S)-3-羟基四氢呋 P南 (0.23g, 2.6mmoi)的四氢呋喃 5mL溶液，继续室温反应 2小时， TLC监测反应结束。减压蒸馏回收溶剂，残余物用稀盐酸调 pH=5- 6，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸納调 pH==10- 11。分出水相，冷冻真空干燥，得类白色固钵 4-氯- 6-氨基- 7- [(SM四氢呋喃 3-基)氧基]喹唑琳 (VII) 0.69g，收率为 86.8%。

实施例十一：

于 lOOmL 三口瓶中加入 4-氯- 6-氨基- 7- [(S)- (四氢呋喃- 3基)氧基]喹唑琳 (VII) (0.66g， 2.5mmol), 三乙胺 (0,25g， 2.5mrao】)和二氯甲垸 20raL，升温至 40- 45°C，搅拌至体系溶解均一。降至 10 °C以下，缓慢滴加 4- (^,Ν-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯(0.42_& 2.8mmol)的二氯甲垸 10mL 溶液，滴完后室温继续反应 6小时， TLC检测反应结束。反应液分别用 10%碳酸氢纳溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体 4-氯 — 6-{[4-(N，N-二甲基氨基 )-1-氧代- 2-丁烯 -1-基]氨基 }-7-[(S)-(四氢呋喃- 3-基)氧基]喹唑嚇 (Vffl) 0.84g, 收率 89.4%。

实施^十二：

于 !OOraL ：三口瓶中加入 4-氯- 6- {[4- ,N-二甲基氨基） -】-氧代- 2-丁烯-】 -基]氨基 7- [(SH四氢呋喃 3-基)氧基]喹唑啉 (VIII)(i. i3g， 3.0mmol)、三乙胺 (0.45g， 4.5mmol)和异丙醇 30raL，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加 4-氟- 3-氯苯胺 (0.48g， 3.3mmol)的异丙醇 20raL溶液，滴完后室温继续反应 ] 2小时， TLC检测反应结束。反应液倒入 OOmL i*水中，过滤。滤饼干燥后，用无水乙醇重结晶，得到类白色固体阿法替尼 (V) .15g，收率 79.0%。

实施例十―三：

室温下，于三口瓶中加入偶氮二羧酸二异丙酯 (3mL， 15mmol)和四氢呋喃 5mL，室温下滴加三苯基膦 (4.0g， 5mmol)的四氢呋喃 25mL溶液，保持室温反应 2小。在氮气保护下，将 (S)- 3-羟基四氢呋喃 (0.3g， 3.4mmd)的四氢呋喃 5mL溶液逐滴加入到上述反应体系中，滴加完备后，加入 6-氨基- 7-羟基- 3,4-二氢喹唑琳- 4-酮 (I) (0.53g， 3.0mmol), 室温搅拌反应 4小时。滴加 (S)- 3-羟基四氢呋嚙 (0.23g, 2.6mmol)的四氢呋喃 5mL溶液，继续室温反应 2小时， TLC监测反应结束。减压蒸熘回收溶剂，残余物用稀盐酸调 pH=5- 6, 用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸纳调 pH::: 0- 11。分出水相，冷冻真空千燥，得类白色固体 6-氨基- 7- Μ四氢呋喃- 3-基)氧基] - 3，4-二氢喹唑 t#- 4-酮 (IX) 0.64g, 收率为 86.8%。

实施例十四- 于三口瓶中加入 6-氨基- 7- H四氢呋喃- 3 -基)氧基 ]-3,4-二氢喹 ίί坐嚇—4-酮 (IX) (0.62g, 2.5mmo!)、三乙胺 (0.25g， 2.5mmol)和二氯甲烷 20mL，升温至 40- 45°C，搅拌至体系溶解均一。降至 10 °C以下，缓慢滴加 4- (N，N-二甲基氨基) - 2-烯-丁酰氯 (0.42g， 2.8mmoi)的二氯甲垸 10mL 溶液，滴完后室温继续反应 6小时， TLC检测反应结束。反应液分别用 10%碳酸氢钠溶液和水洗涤,无水硫酸纳千燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体 6- {[4- (N，N- 二甲基氨基 )-1-氧代- 2 -丁烯小基]氨基 }-7-[(SH四氢呋喃- 3-基)氧基] - 3,4-二氢噎15坐琳 -4-酮 (X) 0,80g, 收率 89.4%。

实施俩十五：

氮气保护下，于—三口瓶中加入 6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代 -2-丁烯— 1 基]氨基}- 7- [(S)- (四氢呋嚙- 3-基)氧基] - 3,4-喹哇啉 - 4- l (:X)(3.58g, lOmmol),苯并三氮唑- 1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鐘六氟磷酸盐 (BOP)(6.63g， 15mmol)和乙腈 50mL。搅拌下，滴加 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]-十一- 7-燥 (DBU)(2.28g， ISmmol), 滴毕，室温反应 2小时。升温至 60°C, 继续反应 12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯 lOOmL溶解，并用 2M氢氧化钠 20mL洗涤。分出有机相，千燥，减压浓縮。残余物用 lOOmL四氢呋喃溶解，加入 4-氯- 3氟苯胺 ( .89g， 13mmol)和氢化钠 (0.32g, Bmmol), ^温至 50°C, 搅拌反应 5小时， TLC监测反应结束。 ]¾ 饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，千燥，减压蒸馏回收溶剂，得灰白色固体。用乙醇重结晶得类白色固钵阿法替尼 (V) 3.85g, 收率为 79.4%。

实施例十六：

氮气保护下，于三口瓶中加入 6- {[4- ( N-二甲基氨基) -】-氧代 -2-丁烯— 1—基]氨基 7- [(S)-(四氢呋喃 3-基)氧基] - 3，4-喹唑啉 4-酮 (X)(3.58g, lOramol),苯并三氮唑- 1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鑰六氟磉酸盐 (BO:P)(6.63g, 15τηηηο!)和乙腈 50m:L。搅拌下，滴加】 ,5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5-烯 (DBN)(1.86g, 15mmol), 滴毕，室温反应 12小时。升温至 60°C, 继续反应 12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯 lOOmL溶解，并 2M氢氧化钠 20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物 lOOmL四氢呋喃溶解，加入 4-氯- 3-氟苯胺 ( _.89g, 13mmo!)和氢化钠 (0.32g， 13mmol), 升温至 50°C，搅拌反应 5小时， TLC监测反应结束。 . 饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，千燥，减压蒸馏回收溶剂，得灰白色固体。用乙醇重结晶得类白色固体阿法替尼 (V) 3.65g，收率为 75.3%。

实施例十七：

氮气保护下，于三口瓶中加入 (Ν,Ν-二甲基氨基) -1-氧代- 2 -丁烯 -1-基]氨基}- 7- [(S)- (四氢呋嚙- 3-基)氧基] - 3,4-喹哇啉 - 4-酮 (X)(3.58g, lOnimol),苯并：三氮唑 -1-基氧基三 (二甲基氨基)磷 ίΙ!六氟礴酸盐 (BOP)(6.63g, ISmmol), 4-氯- 3-氟苯胺 (1.89g, 13mmoi)和 N，N- 二甲基甲酰胺 50mL。搅拌下，滴加 1,8-二氮杂 ¾环[5.4.0]-十一- 7-烯 (DBU)(2.28g， 15mmol), 滴毕，室温反应 12小时。丹温至 60°C, 继续反应 12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯 lOOmL溶解，并用 2M:氢氧化钠 20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得类白色固体阿法替尼 (V) 2.12g，收率为 43.7%。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1. 一种化合物，其特征在于其化学名为 6-氨基 -7-羟基 -3,4-二氢喹唑啉 -4-酮，分子式如式

2. 根据权利要求 1所述化 ' ¾ «ι 4 ii]备方法，其特征在于其包括如下步骤：以式 (II)所示的

3-氨基- 4-羟基苯甲酸或 3-氨基- 4-羟基苯甲酸酯或 3-氨基- 4-羟基苯甲酰胺为原料，依次经硝化反应、还原反应以及成环反应，制得化合物 6-氨基 -7-羟基 -3,4-二氢噎唑啭-4 -酮 (I);

3. 根据权利要求 2所述化合物的制备方法，其特征在于：当所述化学式 (II)中的 R为羟基时，原料为 3-氨基- 4-羟基苯甲酸；当 R为烃氧基时，原料为 3-氨基- 4-羟基苯甲酸酯；当： R 为胺基时，原料为 3 1基 -4-羟基苯 Φ酰胺。

4. 根据权利要求 2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述硝化反应的硝化剂包括浓硝酸、硝酸铜、硝酸铋或硝酸锌。

5. 根据权利要求 2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述硝化反应的催化剂为硫酸 / 三.聚氰胺甲醛树脂、硫酸 /聚乙烯比咯垸酮、硫酸 /二氧化珪、三.氯均三嗪或磷酸二氢铝，其催化剂用量为所述原料 (Π)投料摩尔数的 0%。

6. 根据权利要求 2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述化反应的溶剂为二氯烷、氯苯、三氯甲烷、 1,2二氯甲烷、乙腈或水,

7. 根据权利要求 2所述化合物的制备方法，其特征在于:所述硝化反应的温度为 0-120°

8。一种以权利要求 1至 7任一项所述化合物为原料制备阿法替尼 (V)的方法，

法善 β iV)

应制得化合物 4-氯- 6-氨基- 7-羟基喹哇 R 所述化合物 (VI)和 (S 3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成化合物 4 -氯 -6-氨基 -7-[(8 (四氢呋喃 -3 -基)氧基]喹¾啉( 11)，所述化合物 (VII)与

4— (N，N-二甲基氨基) -2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成化合物 4-氯- 6- {[4- (N，N-二甲基氨基)- 1-氧代丁烯小基]氨基 }„ [(S)—(四氢呋喃„₃—基)氧基]喹 p 1}, 所述化合物 (VIII)与 4-氟- 3-

9. 根据权利要求 8所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的促进剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二丙醋、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二对氯苄基、 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基偶氮二羧酰胺、 Ν,Ν,Ν',Ν'-四异丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。

10, 根据权利要求 8所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的促进剂为三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亚 Φ基三丁基正膦。

11 , 根据权利要求 8所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的原料， 4-氯- 6-氨基- 7- [(SM四氢呋嚙- 3-基)氧基]喹唑琳 (VII)与 4- (Ν，Ν-二基氨基 )-2-烯-丁酰氯的投料摩尔比为 1 : 1 2。

12, 根据权利要求 8所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特在于：所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、 V-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化纳、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸销、碳酸氢钠或碳酸钾。

13. 根据权利要求 8所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述縮合反应的原料 4- 氯- 6- {[4- (Ν,Ν-二甲基氨基 )-ί-氧代- 2-丁烯- 1-基]氨基 }- 7- [(S)- (四氢呋嚙- 3-基)氧基]喹唑琳 (Vin) 与 4-氟- 3-氯苯胺的投料摩尔比为 2。

14. 根据权利要求 8所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、 V甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

15. 根据权利要求 8所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、 1，2,-二氯乙烷、乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 ,Ν- 二甲基乙酰胺、苯、二苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋嚙或基叔丁基醚。

16. 一种以权利要求 1至 7任一项所述化合物为原料制备阿法替尼 C 的方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤： 6-氨基- 7-羟基- 3,4-二氢喹唑琳 -4-酮 (：)和 (S 3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成化合物 6 -氨基 -7-[(S (四氢呋嚙- 3 -基)氧基] -3,4 -二氢喹唑琳 4酮 (IX), 所述化合物 (IX)与 4- (Ν,Ν-二甲基氨基)- 2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成化合物 6- {[4- (Ν，Ν-二甲基氨基 )4-氧代- 2丁烯 -1-基]氨基 7-[(S (四氢呋喃- 3基)氧基] 3,4-二氢喹 ίί坐琳 -4 -酮 (X), 所述化合物 (X)与 4-氟- 3-氯苯胺进行缩合反应制得所述阿法替尼 (V)。

17. 根据权利要求 16 所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料 6- {[4- (Ν,Ν-二甲基氨基) -1 -氧代 -2-丁烯- 1-基]氨基 }- 7-[(SH四氢呋喃 3-基)氧基] - 3,4-二氢喹唑啉— 4-酮 (X)和 4-氟- 3-氯苯胺的投料摩尔比为 2。

18. 根据权利要求 16所述阿法替尼 CV)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为 Ν,Ν-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、 Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺、羟基-苯并三氮唑、 0 苯并三.氮唑- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯、 0-(7-偶氮苯并 Ξ:氮 ¾)- Ν，Ν，Ν',Ν'-四甲基膘六氟磷酸酯、苯并三氮唑 Ν，Ν，Ν'，Ν'四甲基脈六氟磷酸酯或苯并三氮唑 - 基氧基三 (二甲基氨基) 磷鑰六氟磷酸盐。

19. 根据权利要求所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为：三乙胺、啶、 2,6-二甲基 ¾啶、 4-二甲氨基 ¾啶、 N-甲基 ©琳、 N-乙基吗琳、二异丙基乙胺、 i，5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬 5-烯、 1,8-二氮杂双环 [5.4.0] † --— -7-烯或 1，4-二氮杂二环 [2.2.2] 辛垸。

20. 根据权利要求所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、 Ν,Ν二甲基甲酰胺或乙 ' "

21. 根据权利要求 16 所述阿法替尼 (V)的制备方法，其特征在于所述缩合反应的温度为 0- 120^oC。