EA004032B1

EA004032B1 - Фармацевтические композиции лекарственных веществ с быстрым высвобождением

Info

Publication number: EA004032B1
Application number: EA200100331A
Authority: EA
Inventors: Пауль Бертельсен; Нильс Йерлев Хансен; Херманн Руккендорфер; Сигеру Итай
Original assignee: Нюкомед Данмарк А/С
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2003-12-25
Also published as: DE69905380T2; EP1109534B1; CA2343148C; ATE232382T1; JP2012082197A; DK1109534T3; JP5026635B2; PT1109534E; EA200100331A1; ES2190241T3; TR200100708T2; WO2000015195A1; AU5504599A; DE69905380D1; JP5622703B2; JP2002524492A; EP1109534A1; CA2343148A1; US6713089B1

Abstract

Настоящее изобретение относится к пероральной композиции с модифицированным высвобождением, применяемой для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества активного вещества (лекарственного вещества) с достижением относительного быстрого или раннего начала терапевтического и/или профилактического действия. Лекарственные вещества, содержащиеся в фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением согласно изобретению, могут представлять собой лекарственное вещество с очень низкой растворимостью в кислых условиях, т.е. в условиях, близких к тем, что имеются в желудке, и/или это могут быть лекарственные вещества со значениями pKниже примерно 5,5, такими как в диапазоне от примерно 4 до примерно 5. Композиция основана на порошке, включающем терапевтически и/или профилактически активное вещество, и имеет такой размер частиц, что при проведении анализа порошка ситовым методом по меньшей мере примерно 90 вес.% частиц проходит через сито с размером пор 180 мкм, и порошок при контакте с водной средой образует композицию частиц, которая состоит из частиц такого размера, что при проведении анализа композиции частиц ситовым методом по меньшей мере 50 вес.% частиц проходит через сито с размером пор 180 мкм. Кроме того, композиция при тестировании ее по методу оценки растворения (I), приведенному в описании, с использованием 0,07н. соляной кислоты в качестве растворяющей среды высвобождает по меньшей мере примерно 50 вес.% активного вещества в первые 20 мин испытания.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, применяемой для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества активного вещества (лекарственного вещества) с целью достижения относительно быстрого или раннего начала терапевтического и/или профилактического действия. Лекарственные вещества, содержащиеся в фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением согласно настоящему изобретению, относятся к веществам с очень низкой растворимостью в кислых условиях, т.е. в условиях, подобных микроусловиям в желудке, и/или это лекарственные вещества, которые имеют значение рК_а ниже примерно 5,5, такое как в диапазоне от примерно 4 до примерно 5. Композиция разработана таким образом, чтобы соответствовать двум важным требованиям, а именно: (ί) фармацевтическая композиция должна высвобождать лекарственное вещество очень быстро в кислых условиях, посредством чего происходит растворение указанного лекарственного вещества и оно, соответственно, становится доступным для поглощения уже практически сразу при поступлении в желудок, и (ίί) механическая прочность такой композиции должна быть достаточно высока, чтобы позволить работать с ней в нормальном режиме, а также наносить покрытие с помощью традиционного оборудования для покрытия композиций, известного специалистам в данной области техники. Композиция по настоящему изобретению пригодна в тех случаях, когда желательно быстрое начало терапевтического и/или профилактического действия, например, в случае острой боли или от слабой до умеренной боли. В этой связи, приемлемые терапевтически и/или профилактически активные вещества могут быть наряду с другими обнаружены в классе таких лекарственных средств, как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (сокращенно обозначаемые НСПВС вещества или НСПВС).

Описание изобретения

Фармацевтические композиции разработаны таким образом, чтобы обеспечивать немедленное высвобождение лекарственного вещества, известного из предшествующего уровня техники.

В целом, принцип, лежащий в основе композиций, которые описаны как позволяющие обеспечивать немедленное высвобождение лекарственного вещества, заключается в применении традиционного подхода к созданию композиций (таких, например, как ί) обычные таблетки, которые характеризуются временем разложения в воде в большинстве случаев примерно 30 мин, ίί) гранулы, изготавливаемые традиционным способом или ίίί) рассыпчатый порошок лекарственного вещества). При изготовлении таким образом немедленно высвобождаемая часть композиции должна выделять лекарственное вещество в режиме, соответствующем композиции такой обычной таблетки или другой формы, и термин «немедленное» относится в данном контексте к обозначению того факта, что высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее, чем высвобождение из композиции с пролонгированным действием. Разработка таких форм, как 8р1а8ЙОо8е®, НазйЭозе® и НазЫаЬз®. является примером создания фармацевтических композиций, отвечающих прежде всего требованию очень высокой скорости разложения. Такие композиции подходят для использования тех лекарственных веществ, которые легко растворимы в желудочно-кишечном тракте, но они не способны решить проблемы, возникающие при использовании лекарственных веществ с низкой растворимостью.

В особенности это справедливо для тех случаев, когда лекарственные вещества обладают низкой растворимостью в кислой среде, имеющей рН от примерно 1 до примерно 3, то есть рН, соответствующий кислотности среды в желудке, поскольку в этом случае традиционная техника приводит к созданию фармацевтической композиции, которая хотя и обладает приемлемо быстрым временем разложения, но необходимого быстрого растворения лекарственного вещества в кислых условиях при этом не достигается. Так, например, обычная таблетка быстро разлагается на гранулы, но уровень растворения лекарственного вещества из композиции и/или уже расщепленной композиции в кислой среде может быть неприемлемо низким изза слабой растворимости лекарственного вещества. Доступность лекарственного вещества с точки зрения его поглощения, то есть поступления в систему кровообращения, зависит, как это общеизвестно, от наличия лекарственного вещества в растворенной форме, так как только растворенные соединения могут проходить через мембраны слизистых оболочек желудочнокишечного тракта. Поэтому важно, чтобы растворение лекарственного вещества происходило достаточно быстро даже в кислых условиях, с тем, чтобы обеспечивалось быстрое и раннее начало поглощения и достигалось действительно быстрое или немедленное терапевтическое действие.

В случае лекарственных веществ, которые являются слабыми кислотами, очень важно обеспечить соответствующую биологическую доступность лекарственного средства уже в кислых условиях, с тем чтобы добиться действительно быстрого терапевтического эффекта. Однако представляется, что различные подходы, раскрытые в отношении получения комбинаций быстрого эффекта, не принимают во внимание все вышеуказанные факторы, и, соответственно, существует потребность в разработке таких композиций, которые обеспечивали бы действительно быстрое начало их лечебного действия. В этой связи, основное внимание было сконцентрировано на композициях, включающих лекарственное вещество из группы средств, известных как НСПВС, однако в композиции согласно изобретению могут также применяться и другие лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью в кислой среде и/или имеющие значение рК_а ниже 5,5.

Кроме того, пациентам с острой болью, со слабой и умеренной болью и/или с воспалением и/или связанными с ними состояниями зачастую возникает необходимость вводить такие дозировки и такие композиции веществ из группы НСПВС, которые бы оказывали терапевтический эффект с быстрым началом действия. Высвобождение из дозированной формы должно быть безопасным, предсказуемым и надежным. Кроме того, с технической точки зрения скорость высвобождения и характер высвобождения активного лекарственного вещества из композиции не должны значительно изменяться в течение всего срока годности композиции. Изменения в скорости высвобождения и/или характере высвобождения могут оказывать серьезное влияние на эффективность композиции ίη νίνο.

При исследовании имеющихся в настоящее время композиций с быстрым высвобождением активного лекарственного вещества (см., например патентную публикацию Японии № 33491/90) были выявлены проблемы, касающиеся достигаемой скорости высвобождения и твердости таблеток. Так неожиданно оказалось, что при разработке фармацевтической композиции, пригодной для быстрого высвобождения активного лекарственного вещества, нужно соблюдать баланс, так чтобы получаемая композиция, с одной стороны, обладала достаточной прочностью, позволяющей применять ее в нормальном режиме (например, она должна иметь достаточную механическую прочность) и, с другой стороны, могла обеспечить быстрое высвобождение и растворение активного лекарственного вещества в кислой водной среде.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для перорального применения, которая предназначена для быстрой доставки активного лекарственного вещества в систему кровообращения после введения.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения с быстрым высвобождением, которая включает терапевтически и/или профилактически активное вещество, обладающее растворимостью максимум примерно 0,1% (вес/объем) в 0,1н. соляной кислоты при комнатной температуре, при этом указанные композиции основаны на порошке, включающем терапевтически и/или профилактически активное вещество и имеющем такой размер частиц, что в случае анализа порошка ситовым методом по меньшей мере примерно 90 вес.%, например, по меньшей мере примерно 92 вес.%, по меньшей мере примерно 94 вес.%, по меньшей мере примерно 95 вес.%, по меньшей мере примерно 96 вес.%, по меньшей мере примерно 97 вес.%, по меньшей мере примерно 98 вес.% или по меньшей мере примерно 99 вес.% частиц проходит через сито с размером 180 мкм, и при этом порошок при контакте с водной средой образует композицию частиц, которая характеризуется таким размером частиц, что при анализе такой композиции частиц ситовым методом, по меньшей мере примерно 50 вес.%, в частности, например, по меньшей мере примерно 55 вес.%, по меньшей мере примерно 60 вес.%, по меньшей мере примерно 65 вес.%, по меньшей мере примерно 70 вес.%, по меньшей мере примерно 75 вес.%, по меньшей мере примерно 80 вес.%, по меньшей мере примерно 85 вес.%, по меньшей мере примерно 90 вес.%, или по меньшей мере примерно 95 вес.% частиц проходит через сито с размером 180 мкм, и указанная композиция при исследовании ее по методу растворения I, определенному в описании, с использованием 0,07н. соляной кислоты в качестве среды для растворения, высвобождает по меньшей мере примерно 50 вес.% активного вещества в первые 20 мин испытания.

Другим аспектом настоящего изобретения является терапевтическая композиция для перорального введения с быстрым высвобождением, включающая терапевтически и/или профилактически активное вещество с растворимостью максимум 0,1% (вес/объем) в 0,1н. соляной кислоты при комнатной температуре, и при этом указанная композиция имеет форму композиции, состоящей из частиц, или основана на композиции, состоящей из частиц, получаемой при контакте порошка, включающего терапевтически и/или профилактически активное вещество, с водной средой, осуществляемом таким образом, что средний размер частиц в композиции, состоящей из частиц, в большинстве случаев примерно на 100% больше, чем средний размер частиц, имевшихся в порошке до контакта с водной средой, и указанная композиция, при испытании ее в соответствии с методом растворения I, приведенным в настоящем описании, с использованием 0,07н. соляной кислоты в качестве растворяющей среды высвобождает по меньшей мере примерно 50 вес.% активного вещества в первые 20 мин испытания.

В предпочтительных вариантах реализации изобретения композиция высвобождает по меньшей мере 55 вес.%, в частности, например, по меньшей мере примерно 60 вес.%, по меньшей мере примерно 65 вес.%, по меньшей мере примерно 70 вес.%, по меньшей мере примерно 75 вес.%, по меньшей мере примерно 80 вес.%, по меньшей мере примерно 85 вес.%, по меньшей мере примерно 90 вес.%, по меньшей мере примерно 95 вес.%, по меньшей мере примерно 96 вес.%, по меньшей мере примерно 97 вес.%, по меньшей мере примерно 98 вес.% или по меньшей мере примерно 99 вес.% от общего количества активного лекарственного средства, имеющегося в композиции, в течение первых 20 мин испытания.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ приготовления композиции по настоящему изобретению, при этом указанный способ включает стадии:

ί) смешивания терапевтически и/или профилактически активного вещества с а) щелочным веществом, б) наполнителем, обладающим связующими свойствами, и, необязательно, в) другими фармацевтически приемлемыми наполнителями с получением порошковой смеси, ίί) приведения в контакт полученной таким образом порошковой смеси с водной средой с получением увлажненного порошка, ίίί) высушивания полученного таким образом увлажненного порошка при температуре выше комнатной до тех пор, пока содержание воды в порошке будет составлять максимум примерно 5 вес.% при определении по указанному в описании методу, с получением первой смеси частиц, и ίν) просеивания полученной таким образом первой смеси частиц,

ν) необязательного добавления других фармацевтически приемлемых добавок с получением второй смеси частиц, νί) необязательного прессования полученной таким образом второй смеси частиц в таблетки и νίί) необязательного нанесения покрытия на полученные таким образом таблетки.

Еще одним аспектом изобретения является способ лечения и/или профилактики острой боли и/или боли, выраженной от слабой до умеренной степени, включающий введение пациенту эффективного количества терапевтически и/или профилактически активного лекарственного вещества в виде композиции с быстрым высвобождением согласно изобретению.

Как указывалось выше, растворимость терапевтически и/или профилактически активного вещества в 0,1н. соляной кислоты при комнатной температуре составляет максимум примерно 0,1% (вес/объем), в частности, например, максимально примерно 0,05% (вес/объем), максимально примерно 0,01% (вес/объем), мально мально мально мально мально мально мально мально симально примерно 0,001% (вес/объем).

максимаксимаксимаксимаксимаксимаксимаксипримерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно 0,002% (вес/объем) или мак0,009%

0,008%

0,007%

0,006%

0,005%

0,004%

0,003% (вес/объем), (вес/объем), (вес/объем), (вес/объем), (вес/объем), (вес/объем), (вес/объем),

Поскольку растворимость терапевтически и/или профилактически активного вещества такого как, например, лорноксикам, составляет менее 1 мг/100 мл в 0,1н. НС1 (в водном растворе 0,1н. соляной кислоты), был сделан вывод, что включение, например, вещества из группы НСПВС в свободной форме или в форме традиционной композиции не даст желаемого быстрого высвобождения активного вещества в кислых условиях с тем, чтобы можно было обеспечить быстрое начало терапевтического действия ίη νίνο.

Кроме того, независимо от уровня растворимости в кислых условиях, композиция, содержащая активное лекарственное вещество с очень низкой скоростью растворения в 0,1н. или 0,07н. НС1, может также создавать проблемы, связанные с достижением быстрого высвобождения и растворения активного лекарственного вещества. В этой связи, композиции согласно изобретению могут также содержать терапевтически и/или профилактически активное вещество, которое при испытании его растворимости по указанному в описании методу I, имеет такую скорость растворения, которая позволяет получать растворенное активное вещество в количестве до 50 вес.% в первые 20 мин испытания.

Быстрое высвобождение активного лекарственного вещества (такого как, например, вещество из группы НСПВС) будет, тем не менее, иметь место в кислых условиях, при условии, что лекарственное вещество входит в состав такой композиции, для создания которой были использованы специфические подходы, позволяющие манипулировать скоростью высвобождения и, таким образом, добиваться более быстрого высвобождения в сравнении с традиционной композицией. Так, была обнаружена необходимость корректировки скорости высвобождения относительно традиционной композиции в том случае, когда активное лекарственное вещество либо ί) имеет очень низкую растворимость в 0,1н. соляной кислоте, ίί) имеет очень низкую скорость растворения или ίίί) характеризуется значением рК_а ниже примерно 5,5, таким как, например, максимально примерно 5,3, максимально примерно 5,2, максимально примерно 5,0, например, в диапазоне от примерно 3,4 до примерно 5,0 или в диапазоне от примерно 4,0 до примерно 5,0. Таким образом, композиция с быстрым высвобождением должна быть регулируемой в отношении высвобождения, с тем, чтобы можно было достичь приемлемо быстрой скорости высвобождения.

Неожиданно было обнаружено, что для получения композиции с быстрым высвобождением, содержащей активное лекарственное вещество, подобное описанным выше, необходимо привести активное лекарственное вещество в контакт с щелочным веществом в определенных условиях. Кроме того, достижение положитель004032 ного результата при изготовлении, например, таблеток, удовлетворяющих основным требованиям, предъявляемым к ним, зависит не только от добавления некоторых ингредиентов, например, гидрогенкарбоната натрия (как описано в японской патентной публикации № 33491/90, ТаЫю). но также от других параметров, таких как:

1. Условия контакта активного лекарственного вещества и щелочного вещества (время контакта, затрата энергии и контактная среда).

2. Включение вещества, обозначаемого как «наполнитель, обладающий связующими свойствами».

3. Средний размер частиц наполнителя, обладающего связующими свойствами.

4. Средний размер частиц или размер частиц (по результатам анализа ситовым методом) материала из частиц, полученного после контакта активного лекарственного вещества и щелочного вещества с водной средой и перед любыми манипуляциями с композицией в процессе производства, например, изготовления таблеток.

5. Пористость частиц, полученных после контакта активного лекарственного вещества и щелочного вещества с водной средой и перед любыми манипуляциями с композицией в процессе производства, например, изготовления таблеток. Было обнаружено также, что в некоторых случаях можно достичь приемлемых характеристик высвобождения даже в том случае, если размер частиц не столь мал, как заявлено. В этих случаях, однако, пористость частиц была достаточно высокой, позволяя достичь быстрого высвобождения, или, альтернативно, прочность частиц была низкой.

В экспериментальном разделе описания показано влияние различных параметров процесса производства на свойства получаемой композиции. Общий вывод, сделанный в результате проведенных экспериментов, заключается в том, что для получения композиции с быстрым высвобождением крайне важно контролировать условия, в которых осуществляется контакт между активным лекарственным веществом и щелочным веществом. Кроме того, показано, что для получения композиции с хорошим сроком годности представляется необходимым осуществлять указанный контакт в процессе изготовления композиций (см. пример 12, в котором показано, что при контакте между активным лекарственным веществом и щелочным веществом, осуществляемом перед процессом производства, происходит снижение срока годности получаемой композиции). Далее показано, что достижение приемлемых характеристик высвобождения возможно только в том случае, когда размер частиц в материале из частиц, получаемом после контакта между активным лекарственным веществом и щелочным веществом контролируется. (Однако, как показано выше, требование к размеру частиц может быть не столь строгим, если пористость материала из частиц повышена или, наоборот, снижена прочность частиц). Другими словами, крайне важно с точки зрения высвобождения активного вещества обеспечить контакт между активным лекарственным веществом и щелочным веществом в контролируемых условиях. Контакт осуществляется при добавлении водной среды к порошковой смеси, включающей активное лекарственное вещество и щелочное вещество, и, необязательно, наполнитель, обладающий связующими свойствами, а также другие фармацевтически приемлемые добавки. Добавление такой среды осуществляют с помощью той же процедуры, что и в случае порошковой смеси, которую подвергают процессу влажного гранулирования. Однако, было обнаружено, что добавление водной среды и весь рассматриваемый процесс должны контролироваться таким образом, чтобы получаемая смесь частиц не представляла собой традиционный гранулят, например, не содержала агломераты, построенные из частиц используемых веществ. Обычно в ходе процесса гранулирования размер частиц повышается, по меньшей мере, в 1,5 раза и может наблюдаться их 200-500% увеличение. Однако, если агломераты образуются в большом количестве, средний размер частиц в смеси из частиц становится слишком большим, что отрицательно влияет на скорость высвобождения.

Кроме того, состав водной среды представляет собой важный и даже решающий фактор (см. ниже).

В связи с вышеуказанными требованиями к композиции, было установлено, что процедура получения композиции согласно изобретению, даже в том случае, когда в нее включается стадия смачивания, должна представлять собой процесс, применимый для сухого гранулирования и/или сухого прессования. Следует учитывать, что соблюдение баланса между качеством наполнителя и водной обработкой активного вещества и щелочного вещества очень важно для достижения приемлемого результата как с точки зрения достижения быстрого высвобождения, так и с точки зрения получения приемлемо прочной композиции. Надо полагать, что простая шипучая таблетка, содержащая, например, активное вещество и гидрогенкарбонат натрия, не приведет к контролируемому быстрому высвобождению, поскольку образуемая при растворении такой таблетки в воде двуокись углерода приводит к быстрому разложению, но не к быстрому растворению. Скорее всего, разложение происходит так быстро в связи с тем, что индивидуальные компоненты (например, активное вещество и щелочное вещество) не оказывают существенного воздействия друг на друга. При проведении контролируемой водной обработки активного вещества и щелочного вещества будет иметь место некоторое образование двуокиси углерода, однако образова ние газа будет минимальным. Таким образом, когда таблетка разлагается в желудке, образуется остаточное количество двуокиси углерода, которая благоприятно влияет на разложение таблетки и, следовательно, дает возможность создать локальные условия в желудке, способствующие быстрому растворению активного вещества. При этом предполагается локальное повышение значения рН в микроокружении частиц.

Композиция согласно изобретению может быть в форме твердой композиции, такой как, например, композиция из частиц или стандартная дозированная композиция, такая как таблетка, капсула, саше и др.

Как указывалось выше, способ получения композиции согласно изобретению должен контролироваться. Таким образом, важно, чтобы активное лекарственное вещество приводилось в контакт с щелочным веществом. Щелочное вещество может представлять собой антацид или антацид-подобное вещество, такое как, например, гидрогенкарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, гидроксид магния или метасиликат-алюминат магния или их смеси. Реакционная среда представляет собой в типичном случае растворитель, включающий воду и органический растворитель. Органический растворитель представляет собой растворитель, смешивающийся с водой, такой, например, как разветвленный или неразветвленный низший (С1-С5)алифатический спирт, такой как, например, этанол, метанол, изопропанол, 1-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, третбутанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, изопентанол и трет-пентанол, а также их смеси.

Концентрация органического растворителя в используемом растворителе составляет в типичном случае от примерно 0 об.% до примерно 95 об.%, в частности, например, от примерно 10 до примерно 90 об.%, от примерно 10 до примерно 80 об.%, от примерно 15 до примерно 70 об.%, от примерно 15 до примерно 60 об.%, от примерно 20 до примерно 50 об.%, от примерно 20 до примерно 40 об.%, от примерно 25 до примерно 30 об.%, составляя, например, около 25 об.%.

В качестве особенно подходящего органического растворителя может применяться этанол в концентрации от примерно 0 об.% до примерно 95 об.%. Было обнаружено, что приемлема контактная среда, например водная среда, включающая воду и этанол в объемном соотношении от примерно 1:50 до примерно 1:1, и предпочтительно коэффициент отношения равен от примерно 1:10 до примерно 1:1, в частности, например, 1:2 или 1:3. Такая водная среда может включать только воду и этанол или может также содержать другие растворители.

Процесс контакта проводят в основном без подведения внешнего тепла, хотя нагревание, несомненно, может использоваться для ускорения процесса. Результатом контакта может стать образование конъюгата, аддукта, соли или частичной соли, однако исследования в этом отношении продолжаются. Не ограничиваясь какимто определенным подходом, следует отметить, что в настоящее время считается, что образуемый конъюгат или аддукт может иметь форму соли или комплекса, образованных в результате реакции между терапевтически и/или профилактически активным веществом и щелочным веществом, используемыми на стадии ί) указанного выше процесса.

Если обработку активного лекарственного вещества и щелочного вещества проводят в отсутствие опосредованного водой контакта между двумя компонентами (например, в безводных условиях), то, как было обнаружено, полученная композиция не удовлетворяет указанным требованиям по высвобождению активного лекарственного вещества из композиции.

Средний размер частиц антацидподобного вещества, используемого в композициях согласно изобретению (в качестве сырьевого исходного материала), нормально может составлять максимум 250 мкм, в частности, максимально примерно 225 мкм, максимально примерно 200 мкм, максимально примерно 175 мкм, максимально примерно 150 мкм, максимально примерно 145 мкм, максимально примерно 140 мкм, максимально примерно 135 мкм, максимально примерно 130 мкм, принимая значения, в диапазоне от примерно 20 мкм до примерно 250 мкм, в диапазоне от примерно 40 мкм до примерно 200 мкм, в диапазоне от примерно 60 мкм до примерно 175 мкм, в диапазоне от примерно 80 мкм до примерно 150 мкм или в диапазоне от примерно 100 мкм до примерно 120 мкм.

Кроме щелочного вещества, которое используется для обеспечения улучшенного контакта с активным лекарственным веществом, другим важным ингредиентом композиции согласно изобретению является ингредиент, который придает необходимую механическую прочность композиции, позволяющую манипулировать с ней в нормальном режиме и, необязательно, осуществлять традиционное покрытие композиции. В контексте настоящего описания такой ингредиент обозначается как «наполнитель, обладающий связующими свойствами». Как показано в приведенных в описании примерах, композиции без такого ингредиента или композиции, включающие такой ингредиент, но содержащие частицы несоответствующего размера, будут представлять собой слишком мягкие композиции, то есть обладающие слабой механической прочностью (хрупкие и ломкие), так что они не будут удовлетворять требованиям, предъявляемым для нормального режима применения таких таблеток, что существенно для приема их пациентами.

Примеры подходящего наполнителя, обладающего связующими свойствами, который может использоваться в композициях согласно изобретению, включают, например, лактозу (такую как, например, ТаЫсЮхс®. Рйагта108е®), производные сахара (такие как, например, маннит, сорбит), карбонат кальция (СаСО₃), трикальцийфосфат (Саз(РО₄)₂), гидрогенфосфат кальция (СаНРО₄), (такой, например, как ΌίСа108®, Όί-ТаЬ®, Етсотргекк® или Рйагтасотргекк®) или аналогичные формы и/или их смеси.

В экспериментальном разделе настоящего описания гидрогенфосфат кальция приведен как пример наполнителя, обладающего связующими свойствами, и результаты его применения показывают, что механическая прочность полученных таблеток зависит от размера частиц используемого гидрогенфосфата кальция. Если частицы слишком маленькие или слишком большие, то получаемые с их использованием таблетки будут слишком мягкими, и нормальное использование их пациентами будет затруднено.

В этой связи, наполнитель, обладающий связующими свойствами, применяемый в качестве сырьевого материала, имеет в норме средний размер частиц максимально примерно 140 мкм, в частности, максимально примерно 130 мкм, максимально примерно 120 мкм, максимально примерно 110 мкм, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм, максимально примерно 80 мкм, максимально примерно 70 мкм, максимально примерно 60 мкм, максимально примерно 50 мкм, максимально примерно 40 мкм, максимально примерно 35 мкм, максимально примерно 30 мкм или максимально примерно 25 мкм, принимая значения в диапазоне от примерно 10 мкм до примерно 80 мкм или в диапазоне от примерно 10 мкм до примерно 65 мкм, составляя, например, 15-55 мкм.

В связи с приведенными выше данными по размеру частиц, стадия ίί) в указанном выше способе получения композиции согласно изобретению проводится в обычном смесителе с высоким усилием сдвига, к которому подводится энергия, достаточная для обеспечения контакта между терапевтически и/или профилактически активным веществом и щелочным веществом, используемыми на стадии ί), однако она достаточна низка, чтобы избежать образования большого количества агломератов в ходе перемешивания.

Таким образом, в композиции согласно изобретению средний размер частиц в смеси частиц, полученной после контакта между активным веществом и щелочным веществом (включая любые другие присутствующие ингредиенты, такие как, например, наполнитель, обладающий связующими свойствами) в большинстве случаев на 100% больше, чем средний размер частиц, имевшихся в порошковой смеси перед реакцией в водной среде. Более конкретно, средний размер частиц в композиции частиц по большей части на 90%, в частности, примерно на 80%, примерно на 75%, примерно на 70%, примерно на 65%, примерно на 60%, примерно на 55% или примерно на 50% больше, чем средний размер частиц в порошковой смеси перед проведением реакции в водной среде.

Размер частиц в смеси частиц также выражают в виде результатов, получаемых при анализе ситовым методом, а именно, таких что по меньшей мере примерно 50 вес.%, в частности по меньшей мере примерно 55 вес.%, по меньшей мере примерно 60 вес.%, по меньшей мере примерно 65 вес.%, по меньшей мере примерно 70 вес.%, по меньшей мере примерно 75 вес.%, по меньшей мере примерно 80 вес.%, по меньшей мере примерно 85 вес.%, по меньшей мере примерно 90 вес.% или по меньшей мере примерно 95 вес.% частиц проходит через сито с размером пор 180 мкм. Перед контактом с водной средой размер частиц порошка может быть выражен также в виде результатов, получаемых при анализе ситовым методом, а именно таких, что по меньшей мере примерно 90 вес. %, в частности по меньшей мере примерно 92 вес %, по меньшей мере примерно 94 вес.%, по меньшей мере примерно 95 вес.%, по меньшей мере примерно 96 вес.%, по меньшей мере примерно 97 вес.%, по меньшей мере примерно 98 вес.% или по меньшей мере примерно 99 вес.% частиц проходит через сито с размером пор 180 мкм.

В том, что касается среднего размера частиц в композиции частиц, получаемой после контакта активного лекарственного вещества с щелочным веществом (включая любые другие присутствующие ингредиенты, такие как, например, наполнитель, обладающий связующими свойствам), то он после реакции в водной среде составляет максимально примерно 250 мкм, в частности максимально примерно 240 мкм, максимально примерно 230 мкм, максимально примерно 220 мкм, максимально примерно 210 мкм, максимально примерно 200 мкм, максимально примерно 190 мкм, максимально примерно 180 мкм, максимально примерно 175 мкм, максимально примерно 150 мкм, максимально примерно 125 мкм, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм, максимально примерно 80 мкм или максимально примерно 75 мкм, в зависимости от того, что больше подходит.

Как указывалось выше, композиция согласно изобретению обладает такой механической прочностью, что позволяет в нормальном режиме использовать ее и наносить покрывающую оболочку в традиционном аппарате для покрытия без раздавливания или любого другого повреждения. По этой причине, композиция согласно изобретению, имеющая вид таблеток диаметром 9,5 мм, при проведении теста на сопротивление разлому в соответствии с процеду рой Европейской Фармакопеи, характеризуется прочностью на раздавливание по меньшей мере примерно 50 Н, в частности, например, по меньшей мере примерно 60 Н, по меньшей мере примерно 70 Н, по меньшей мере примерно 80 Н, принимая значения, например, в диапазоне от примерно 60 до примерно 130 Н, в диапазоне от примерно 70 до примерно 120 Н или в диапазоне от примерно 75 до примерно 110 Н, в таком как диапазон от примерно 80 до примерно 100 Н. Что касается таблеток с диаметром отличным от 9,5 мм, то специалисты в данной области хорошо осведомлены о том, какие величины прочности на раздавливание являются приемлемыми.

В том, что касается придания желательной механической плотности композиции по настоящему изобретению, то важным ингредиентом (если композиция имеет вид таблетки) является, как указывалось выше, наполнитель, обладающий связующими свойствами. По этой причине, композиция согласно изобретению при испытании в виде композиции без наполнителя, обладающего связующими свойствами, в приборе для определения прочности на раздавливание, в соответствии с процедурой Европейской Фармакопеи, имеет прочность на раздавливание, равную менее, чем примерно 45 Н, в частности, такую как менее примерно 30 Н, менее примерно 25 Н, менее примерно 20 Н, менее примерно 15 Н или менее примерно 10 Н.

Для того, чтобы ί) избежать любой существенной деградации активного лекарственного вещества, используемого в композиции согласно изобретению, и п) обеспечить значительную постоянную скорость высвобождения активного лекарственного вещества из композиции согласно изобретению в течение всего срока действия композиции, содержание воды в композиции составляет максимально примерно 5 вес.%, в частности, максимально примерно 4 вес.%, максимально примерно 3 вес.%, максимально примерно 2 вес.%, максимально примерно 1/5 вес.%, максимально примерно 1,3 вес.%, максимально примерно 1,1 вес.%, максимально примерно 1,0 вес.% или максимально примерно 0,9 вес.% при определении по методу БОИ (на основании потери при высушивании) (ИК сушка, 30 мин при 70°С).

Определение выбранных терминов, используемых в настоящем описании

Термин «композиция с модифицированным высвобождением» в контексте настоящего описания определяется как композиция, высвобождение лекарственного средства из которой отличается от такового в случае традиционной композиции. Иными словами, контролируется скорость высвобождения, что делает возможным манипулирование скоростью высвобождения, например, посредством изменения параметров композиции. Термин «модифицированный» часто используется в смысле пролонгиро ванности, но указанный термин не ограничивается расширенным или пролонгированным эффектом; термин «модифицированный» может также охватывать те ситуации, когда скоростью высвобождения манипулируют таким образом, что достигается более быстрое высвобождение, чем ожидается в норме. Таким образом, термины «скорое», «быстрое» и «повышенное высвобождение», а также «контролируемое», «задержанное», «продленное», «пролонгированное», «расширенное» и другие относящиеся к высвобождению синонимы, известные специалистам в данной области, охватываются термином «модифицированное», но в контексте настоящего описания термин «модифицированное высвобождение» следует понимать как «быстрое высвобождение», «скорое высвобождение» или «повышенное высвобождение».

В контексте настоящего описания термин «модифицированное высвобождение» относится к композиции, которая может быть покрыта или не покрыта оболочкой и которая изготавливается с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей и/или специфических процедур, порознь или вместе направленных на модификацию скорости или места, в которое активный ингредиент или ингредиенты высвобождаются (Европейская Фармакопея, 97).

Термины «скорое высвобождение», «быстрое высвобождение» или «повышенное высвобождение» в настоящем контексте относятся к композиции с модифицированным высвобождением, из которой быстро осуществляется как высвобождение активного ингредиента, так и его последующее всасывание. Более конкретно, термины «скорое высвобождение», «быстрое высвобождение» или «повышенное высвобождение» означают, что в композиции, при тестировании ее по описанному методу растворения I, по меньшей мере 50 вес.% активного вещества растворяется в первые 20 мин испытания.

Термин «дозированная единица» в контексте настоящего описания относится к единичной дозе, например, к капсуле, таблетке, саше или любой другой релевантной дозировке, известной в данной области. Дозированная единица может представлять собой множество индивидуальных единиц, которые, в соответствии с достигнутым уровнем техники, могут иметь вид капсулы, таблетки, саше и др.

Термин «биологическая доступность» относится к скорости и степени, с которой лекарственное средство поглощается из композиции с модифицированным высвобождением.

Термины «НСПВС» или «вещества из группы НСПВС» используются в контексте настоящего описания для обозначения группы лекарств, которые принадлежат к нестероидным противовоспалительным лекарственным веществам и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и/или их комплексам, а также к их смесям.

Указанные в описании терапевтические классы даны в соответствии с классификационной системой АТС (Антатомическая терапевтическая химическая система).

Активные лекарственные вещества

Ниже даны примеры активных лекарственных веществ, которые могут быть включены в композицию согласно изобретению. Большинство указанных активных лекарственных веществ представляет собой слабые кислоты, то есть вещества, которые имеют значение рК_а ниже примерно 5,5, такие как значения в диапазоне от примерно 3,0 до примерно 5,5, или в диапазоне от примерно 4,0 до примерно 5,0. В этой связи следует отметить, что значение рК_а для лорноксикама составляет примерно 4,7, для напроксена примерно 4,2, для индометацина примерно 4,5 и для ацетилсалициловой кислоты примерно 3,5. Кроме того, подобные указанным выше активные лекарственные вещества (например, слабые кислоты, имеющие значение рКа максимум примерно 5,5 или примерно 5,0) обычно имеют слабую растворимость в средах со значением рН ниже значения рК_а. В качестве примера следует указать, что растворимость лорноксикама при рН, соответствующем 0,1н. НС1, составляет примерно менее 1 мг/100 мл при комнатной температуре, а лекарственные вещества, подобные ацетилсалициловой кислоте, индометацину и напроксену, рассматриваются как вещества, практически нерастворимые в воде и в 0,1н. НС1 при комнатной температуре. Из приведенных данных по растворимости и доступности активных лекарственных веществ следует, что для поступления в систему кровообращения высвобождение (растворение) активного лекарственного средства из композиции должно происходить быстро в кислых условиях, например в 0,1н. НС1, даже если активное лекарственное вещество обладает очень низкой растворимостью в этой среде.

Релевантные примеры активных лекарственных веществ, пригодных для использования в композициях согласно изобретению, относятся в основном к слабокислым веществам, таким как, например, парацетамол и/или вещества из группы НСПВС, такие как

- производные аминоарилкарбоновой кислоты, такие как, например, эфенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота, изониксин, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, морнифлумат, нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота,

- производные арилуксусной кислоты, такие как, например, ацеклофенак, ацеметацин, амфенак, бромфенак, цимметацин, диклофенак, этодолак, фентиазак, глукаметацин, индометацин, лоназолак, метиавиновая кислота, оксаметацин, пиразолак, проглуметацин, сулиндак, тиарамид, толметин и зомепирак,

- арилкарбоновые кислоты, такие как, например, кеторолак и тиноридин,

- производные арилпропионовой кислоты, такие как, например, алминопрофен, бермопрофен, карпрофен, дексибупрофен, фенбуфен, фенопрофен, флуноксапрофен, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пранопрофен, протизиновая кислота и тиапрофеновая кислота,

- пиразолы, такие как, например, эпиризол,

- пирозолоны, такие как, например, бензпиперилон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон и рамифеназон,

- производные салициловой кислоты, такие как, например, ацетаминозалол, ацетилсалациловая кислота, бенорилат, этеризалат, фендозал, салицилат имидазола, ацетилсалицилат лизина, са-лицилат морфолина, парсалмид, саламидуксусная кислота и салсалат,

- триазинкарбоксамиды, такие как, например, ампироксикам, дроксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам и теноксикам,

- другие вещества, такие как буцилламин, буколом, бумадизон, диференпирамид, дитазол, эморфазон, набуметон, нимезулид, проквазон и пироксикам (например, в виде бетациклодекстринового комплекса).

Из опыта работы на рынке известно, что особенно интересными являются следующие НСПВС: лорноксикам, диклофенак, нимезулид, ибупрофен, пироксикам, пироксикам (бетациклодекстрин), напроксен, кетопрофен, теноксикам, ацеклофенак, индометацин, набуметон, ацеметацин, морнифлумат, мелоксикам, флурбипрофен, тиапрофеновая кислота, проглуметацин, мефенаминовая кислота, фенбуфен, этодолак, толфенаминовая кислота, сулиндак, фенилбутазон, фенопрофен, толметин, ацетилсалициловая кислота, дексибупрофен и их фармацевтически приемлемые соли, комплексы и/или пролекарства, а также их смеси.

Другими релевантными активными лекарственными веществами являются ингибиторы СОХ-2 (СОХ обозначает циклооксигеназу), такие как, например, целекозиб и флозулид.

В настоящее время наиболее предпочтительными лекарственными веществами являются лорноксикам и его фармацевтически приемлемые соли, комплексы и пролекарства. Лорноксикам может быть введен в композицию согласно изобретению в качестве единственного лекарственного вещества или в сочетании с другими лекарственными веществами.

В тех случаях, когда композиция с быстрым высвобождением настоящего изобретения включает вещество из группы НСПВС в качестве терапевтически активного ингредиента, количество активного лекарственного средства составляет от 1 до примерно 1600 мг по весу. Альтернативно, дозированная форма может содержать молярные эквивалентные количества соответствующих фармацевтически приемлемых солей. Дозированная форма содержит нуж ное количество для обеспечения по существу эквивалентного терапевтического эффекта.

Указанные выше активные вещества могут присутствовать в композиции согласно изобретению в виде ί) единственного лекарственного вещества или и) вместе, по меньшей мере, с одним другим активным лекарственным веществом, таким как, например, вещество из группы НСПВС.

В контексте настоящего описания релевантными веществами являются например антидепрессанты, опиоиды, аналоги простагландина (например мизопростол), глюкокортикостероиды, цитостатики (например, метотрексат), антагонисты рецептора Н₂ (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы протонного насоса (например пантопразол, омепразол, ланзопразол), антациды, фуросемид, ацетаминофен, (парацетамол), пеницилламин, сульфасалазин и/или ауранорфин и, когда это релевантно, фармацевтически приемлемые соли, комплексы и/или пролекарства и их смеси.

Термин «антидепрессант» в контексте настоящего описания относится к трициклическим антидепрессантам, а также к другим антидепрессантам и их смесям. В область определения термина «антидепрессант» включены также фармацевтически приемлемые соли и/или комплексы антидепрессанта. Так, термин «антидепрессант» используется для обозначения группы лекарственных средств, которые в различной степени обладают антидепрессивными свойствами и/или другими приемлемыми свойствами для облегчения или лечения нейрогенной боли и/или фантомной боли. В настоящем контексте термин «антидепрессант» охватывает лекарственные вещества в основном из терапевтического класса N06 или из следующих категорий лекарственных средств: психоаналептики, за исключением препаратов, применяемых против ожирения; антидепрессанты/тимоаналептики, включая вещества, используемые для лечения эндогенной и экзогенной депрессии, такие как имипрамин, нортриптилин, амитриптилин, оксипрамол и ингибиторы МАО; литий; сочетание лекарственных средств с транквилизаторами; психостимулирующие препараты, включая лекарственные средства, которые повышают психический и физический статус и которые способны снижать утомляемость и проявлять стимулирующий эффект, такие как, например, фентиллины, фенкамфамин, метилфенидат, амфетамины; сочетание психолептических и психоаналептических средств; ноотропные препараты [которые представляют собой класс психоактивных лекарственных средств, оказывающих селективное воздействие на интегративную функцию ЦНС. Их действие, как считается, особенно тесно связано с интеллектуальной функцией, обучением и памятью. Ноотропные средства включают препараты, содержащие такие вещества, как пирацетам, пиритинол, пири сукцидеанола мале-ат, меклофеноксат, ципроденат и их сочетания с другими веществами, за исключением тех продуктов, которые обладают вазодилатирующим действием (см. терапевтический класс С04А). Сочетание их с сердечными гликозидами относится к терапевтическому классу С01А]; нейротоники, а также ряд других разнообразных продуктов, включая те из них, которые не вошли в указанные выше классы, такие как единичные продукты или их сочетание, содержащие бизибутиамин, деанол и их производные, САВА, ОАВОВ, Ν-ацетиласпарагиновую кислоту и глютаминовую кислоту, а также их соли, каваин, фосфолипид, сукцинодинитрат.

Наиболее интересные лекарственные вещества из числа известных в настоящее время принадлежат к трициклическим антидепрессантам. Соответствующие примеры антидепрессантов включают: трициклические антидепрессанты, такие как, например, производные дибензазепина, такие как карпипрамин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, имипраминоксид, имипрамина памоат, лофепрамин, метапрамин, опипрамол, хинупрамин, тримипрамин; производные дибензоциклогептена, такие как амитриптилин, амитриптилин и хлордиазепоксид, амитриптилин и медазепрам, амитриптилин и придинол, амитриптилин и перфеназин, амитриптилиноксид, бутриптилин, циклобензаприн, демексиптилин, нортриптилин, нортриптилин и диазепам, нортриптилин и перфеназин, нортриптилин и флуфеназин, нортриптилин и флупентиксол, ноксиптилин, протриптилин; производные дибензоксепина, подобные доксипину, и другие трициклические антидепрессанты, такие как адиназолам, амоксапин, дибензепин, диметакрин, дозулепин, дозулепин и диазепам, дотиепин, флуацизин (фторацизин, торацизин), иприндол, мапротилин, мелитрацен, мелитрацен и флупентиксол, пизотилин, пропизепин и тианептин; другие антидепрессанты, такие как 5гидрокситриптофан, адеметионин, амфебутамон, амфебутамона гидрохлорид, аминептин, аминептина гидрохлорид, амисульприд, флуоксетина гидрохлорид, флуоксетин, гиперицин, карбонат лития, сертралина гидрохлорид, сертралин, сухой экстракт зверобоя прощеннолистного, тримипрамина малеат, циталопрам, циталопрама гидробромид, кломипрамина хлорид, кломипрамина гидрохлорид, б-фенилаланин, демексиптилин, демексиптилина гидрохлорид, диметакрина тартрат, дотиепин, дотиепина гидрохлорид, доксепин, флуфеназина гидрохлорид, флувоксамин, флувоксамина гидрогенмалеат, флувоксамина малеат, гинкго билоба, индалпин, изокарбоксазид, экстракт зверобоя сухой, 1триптофан, цитрат лития, сульфат лития, лофепрамин, мапротилин, мапротилина гидрохлорид, мапротилина мезилат, медифоксамин, метапримина фумарат, миансерин, моклобемид, нитроксазепина гидрохлорид, номифензин, но мифензина малеат, номифензина гидрогенмалеат, окситриптан, пароксетин, пароксетина гидрохлорид, фенелзин, фенелзина сульфат, пирацетам, пирлиндол, пивагабин, пролинтана гидрохлорид, пропизепина гидрохлорид, протриптилина гидрохлорид, хинупрамин, ремоксиприда гидрохлорид, хлорид рубидия, сетиптилина малеат, тианептиннатрий, тразодона гидрохлорид, венлафаксина гидрохлорид, мапротилин, толоксатон, транилципромин, тразодон, тразодона гидрохлорид, вилоксазин, вилоксазина гидрохлорид, зимелидин, зимелидина дигидрохлорид.

Наиболее обещающими для применения в композиции согласно изобретению антидепрессантами из числа известных в настоящее время являются амитриптилин и/или имипрамин и их фармацевтически приемлемые соли, комплексы и пролекарства. Амитриптилин и/или имипрамин могут присутствовать в композиции согласно изобретению либо в виде единичного лекарственного вещества, либо в сочетании с другими лекарственными веществами. Амитриптилин представляет собой очень интересное лекарственное средство с точки зрения его возможного использования для профилактики и/или лечения нейрогенной боли или фантомной боли.

Термин «опиоид» применяется в настоящем описании для обозначения группы лекарственных средств, которые в различной степени обладают опий- или морфинподобными свойствами. Указанный термин включает природные и синтетические опиоиды, а также активные метаболиты, такие как морфин-6-глюкуронид и морфин-3-глюкуронид и смеси опиоидов. В определение опиоидов в контексте настоящего описания входят также фармацевтически приемлемые соли и/или комплексы опиоидов.

Другие релевантные примеры опиоидов, которые могут применяться в композициях согласно изобретению, включают алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфина буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазена фентанил, героин, гидрокондон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, декстропропоксифен, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никорморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, а также соли, смеси любых указанных выше средств, смеси μ-агонистов/антагонистов, μи/или κ-агонистов и сочетания указанных выше средств и им подобные.

Объем настоящего изобретения охватывает, несомненно, те ситуации, когда в композицию входит более одного активного лекарственного вещества, например, более, чем одно вещество из группы НСПВС и/или лекарственных веществ из того же самого или из другого терапевтического класса. Специфическими релевантными классами являются М01А (НСПВС), Β05Ό, N02 (анальгетики), Ν2Α (опиоиды) и Ν2Β (ненаркотические анальгетики).

Дозировка

В целом, дозировка активного лекарственного вещества, присутствующего в композиции согласно изобретению, зависит, среди прочего, от вида применяемого лекарственного вещества, возраста и состояния пациента, а также от природы заболевания, которое предстоит лечить.

Композиции согласно изобретению могут в основном содержать активное лекарственное вещество в количестве, которое позволяет получить достаточный терапевтический и/или профилактический эффект.

Для иллюстрации широкого диапазона приемлемых доз ниже приведены рекомендуемые дневные дозы для выбранных веществ из группы НСПВС:

Ацеклофенак: 200 мг

Диклофенак: 100 мг

Этодолак: 400 мг

Фенбуфен: 900 мг

Фенопрофен: 1,5 г

Флурбипрофен: 200 мг

Ибупрофен; 1,6 г

Индометацин:100 мг Кетопрофен: 200 мг Мелоксикам: 15 мг Набуметон; 1 г Напроксен: 750 мг Пироксикам: 20 мг Сулиндак: 300 мг Теноксикам: 20 мг Тиапрофеновая кислота: 600 мг Толфенаминовая кислота: 400 мг Толметин:800 мг

Количество вещества, например, из группы НСПВС, присутствующее в композиции с быстрым высвобождением согласно изобретению, может быть отобрано так, чтоб оно соответствовало 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг,24 мг, 25 мг, 30 мг, 32 мг, 50 мг, 60 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1 г, 1,1 г, 1,2 г, 1,3 г или 1,6 г вещества из группы НСПВС, в отношении которых применяемые дозировки в основном известны.

Композиция согласно изобретению может быть получена в виде различных серий дозированных форм, таких как, например, 4, 8, 12, 16, 24, 32 мг и др., и каждая серия обладает индивидуальными свойствами, определяемыми особенностями конкретной композиции с модифицированным высвобождением. При этом любая желательная общая дозировка может быть выбрана из релевантных дозированных форм, входящих в состав серии.

Предпочтительными дозированными формами согласно изобретению являются капсула, таблетка, саше и др. Размер дозированной формы адаптирован к количеству активного лекарственного вещества, содержащегося в композиции.

Указанные выше предполагаемые дозированные формы не должны рассматриваться как ограничивающие область настоящего изобретения, поскольку для любого специалиста в настоящей области очевидно, что могут использоваться любые желательные количества активного лекарственного вещества, и единственным ограничением является размер композиции и тип активного лекарственного вещества.

Фармацевтически приемлемые наполнители

Фармацевтическая композиция согласно изобретению, кроме активного лекарственного вещества, может также содержать фармацевтически приемлемые наполнители.

В контексте настоящего описания термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» обозначает любой материал, который является инертным в том смысле, что он не оказывает никакого заметного терапевтического и/или профилактического эффекта. Фармацевтически приемлемый наполнитель может добавляться к активному лекарственному веществу с целью получения фармацевтической композиции, которая обладает нужными техническими свойствами. Хотя фармацевтически приемлемый наполнитель может оказывать некоторое влияние на высвобождение активного лекарственного вещества, материалы, применяемые для модифицированного высвобождения, не охватываются этим определением.

В композицию могут также входить наполнители/разбавители/связующие вещества, такие как сахароза, сорбит, маннит, лактоза (например, лактоза, высушенная при распылении, α-лактоза, β-лактоза, ТаЫсЮзс®. различные марки РйагтаФзе®, МкгоФзе или Рай-Нос®), микрокристаллическая целлюлоза (например, различные марки Лу1се1®, такие как Луюе1®РН101, Лу1се1®РН102 или Лу1се1®РН105, Е1сета®Р100, Етсосе1®, У1уасе1®, МшдТа1® и 8о1ка-Е1ос®), гидроксипропилцеллюлоза, Ьгидроксипропилцеллюлоза (низкозамещенная) (например, Ь-НРС-СН31, Ь-НРС-ЬНИ, ЬН22, ЬН21, ЬН20, ЬН32, ЬН31, ЬН30), декстрины, мальтодекстрины (например, Ьобех®5 или Ьо6ех®10), крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), хлорид натрия, фосфат натрия, фосфат кальция (например, основной фосфат кальция, гидрогенфосфат кальция), сульфат кальция, карбонат кальция. Для применения в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению особенно хорошо подходят микрокристаллическая целлюлоза, Ь-гидроксипропилцеллюлоза, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы и модифицированные крахмалы.

В композициях могут использоваться также дезинтегрирующие агенты, такие как производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (например, ЬН22, ЬН21, ЬН20, ЬН32, ЬН31, ЬН30); крахмалы, включая картофельный крахмал; натрий-кроскармелоза (так называемая натриевая соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы, например, Лс-Э1-8о1®);

альгиновая кислота или альгинаты; нерастворимый поливинилпирролидон (например, Ро1уу1бои®СЬ, Ро1уу1боп®СЬ-М, КоШбоп®СЬ, Ро1ур1а5боп®ХЕ Ро1ур1а8боп®ХЬ-10); натрийкарбоксиметил-крахмал (например, Рптоде1® и Ехр1о1аЬ®).

В композицию могут входить также смазки и замасливатели, такие как стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, воски и глицериды с высокой температурой плавления, коллоидный кремнезем, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты.

В композиции могут использоваться также поверхностно-активные вещества, такие как неионные (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, сорбитанмоноизостеарат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитансесквиолеат, сорбитантриолеат, глицерилмоноолеат и поливиниловый спирт), анионные поверхностно-активные вещества (например, докузат натрия и лаурилсульфат натрия), а также катионные поверхностно-активные вещества (например, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и цетримид) или их смеси.

Другие подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут включать красители, ароматизирующие вещества и забуферивающие средства.

На композицию согласно настоящему изобретению может быть нанесено покрытые, при условии, что указанное покрытие на будет существенно задерживать высвобождение активного лекарственного вещества из композиции. В типичном случае наносится пленочное покрытие.

Способы производства

Как указывалось выше, изобретение относится также к способу получения композиции согласно изобретению. Способ включает стадии:

ί) смешивания терапевтически и/или профилактически активного вещества с а) щелочным веществом, б) наполнителем, обладающим связующими свойствами и необязательно в) другими фармацевтически приемлемыми наполнителями с получением порошковой смеси, ίί) приведения в контакт полученной таким образом порошковой смеси с водной средой с получением увлажненного порошка, ίίί) высушивания полученного таким образом увлажненного порошка при температуре выше комнатной, до тех пор пока содержание воды в порошке будет составлять максимум 5 вес.%, при определении в соответствии с указанным в описании методом, с получением первой смеси частиц, ίν) просеивания полученной таким образом первой смеси частиц,

ν) необязательного добавления других фармацевтически приемлемых наполнителей с получением второй смеси частиц, νί) необязательного прессования полученной таким образом второй смеси частиц в таблетки и νίί) необязательного нанесения покрытия на полученные указанным способом таблетки.

Отдельные стадии указанного способа проводят в аппаратах, подходящих для осуществления конкретной стадии способа. При этом, разумеется, выгодно осуществлять более одной стадии в одном и том же аппарате, при условии надлежащего контроля критических условий процесса.

Что касается стадии ί), то таким критическим параметром является размер частиц исходного материала, что обсуждалось выше, и особенно размер частиц наполнителя, обладающего связующими свойствами.

Стадия ίί) является очень важной стадией и условия, поддерживаемые на этой стадии, также очень существенны. Наиболее важным является то, что на этой стадии порошок подвергают не процессу гранулированию, а процессу смачивания, который приводит к получению материала из частиц, в котором отдельные частицы порошка приводятся в контакт и держатся вместе за счет действия связующих сил, которые поддерживаются энергией, подводимой на стадии ίί). Были проведены исследования, которые показали, что а) если используется обычный процесс гранулирования, приводящий, например, к образованию агломератов, или б) если практикуется процедура прямого прессования (см. пример 20Ь), то есть процесс, в котором стадия ίί) не имеет места, поскольку не происходит образования порошковой смеси, то готовая композиция не соответствует требованиям с точки зрения быстроты высвобождения. В то же время, как указывается в экспериментальном разделе описания, использование соответст вующих условий приводит к образованию композиции, из которой ίη νίίτο высвобождается почти 100 вес.% активного вещества (по меньшей мере, 90-95 вес.%) в течение первых 10 минут испытания по методу растворения I, описанному ниже.

Считается, что механизм, имеющий место на стадии ίί), заключается в осуществлении тесного контакта между активным веществом и щелочным веществом, в условиях, благоприятных для образовании композиции с оптимальными характеристиками разложения и растворения. В этой связи, можно полагать, что вполне допустимо использовать щелочное вещество, способное образовывать газ -двуокись углерода при контакте с водой (или водной средой, имеющей рН ниже 7), так как некоторое газообразование в процессе увлажнения облегчает контролируемое разложение готовой композиции, что необходимо, т.к. удается избежать слишком быстрого разложения из-за избыточного газообразования на стадии уже готовой композиции. В этой связи, были проведены эксперименты, в которых активное вещество и щелочное вещество подвергли обработке водной средой с последующей сушкой, и полученный таким образом материал частиц использовали на стадии ί) указанного выше способа. Однако указанная процедура не дала удовлетворительных результатов, так как получаемая композиция имеет неприемлемый срок годности, то есть водная обработка активного вещества щелочным веществом, по всей видимости, оказывает отрицательное влияние на химическую стабильность активного вещества.

Критическими параметрами на стадии ίί) являются свойства контактной среды, время контакта и уровень подаваемой энергии (например, энергии, подводимой к порошковой смеси для образования материала частиц). Очень важным параметром является размер частиц в получаемом материале частиц, что обсуждалось выше, но, как и указывалось ранее, можно с успехом получать приемлемые композиции, даже если размер материала частиц больше, чем размер заявленных частиц, в том случае, если частицы либо являются мягкими, либо имеют повышенную пористость.

Контактная среда используется не как гранулирующая среда, то есть в среде отсутствует водорастворимый связующий материал. В типичном случае, указанная среда представляет собой водную среду, имеющую состав, указанный выше. Предпочтительной является среда, которая содержит этанол и воду и в которой концентрация этанола в растворителе составляет от примерно 0 до примерно 95 об.%, в частности, например, от примерно 10 до примерно 90 об.%, от примерно 10 до примерно 80 об.%, от примерно 15 до примерно 70 об.%, от примерно 15 до примерно 60 об.%, от примерно 20 до примерно 50 об.%, от примерно 20 до при мерно 40 об.%, от примерно 25 до примерно 35 об.%, например, около 33,3 об.%. Особенно подходящей водной средой является среда, содержащая этанол и воду в объемном соотношении от примерно 1:10 до примерно 1:1, например, от примерно 1:3 до примерно 1:1,5, в частности 1:2.

В том, что касается подведения энергии на стадии ίί), была обнаружена возможность использования смесителя с высокоскоростной мешалкой.

На стадии ίί) энергия может подаваться в прерывистом режиме, например, при чередовании фаз смачивания и интервалов в смачивании (например, периодов, в ходе которых водная среда добавляется к порошку во время перемешивания и периоды, в ходе которых водная среда не добавляется и перемешивания не происходит, как это показано в примере 16).

В качестве исходной точки для определения нужного уровня подводимой энергии, в случае изменения либо размера партии, либо аппарата, является рабочий объем.

Термин «рабочий объем» относится к подводимой энергии и определяется следующим образом.

Вертикальный рабочий объем, создаваемый каждой лопастью мешалки при каждом обороте, вычисляется при делении площади лопасти на вертикальные сегменты. На основании этого объема и скорости мешалки определяют рабочий объем, создаваемый лопастью в секунду, относительно объема продукта или объема резервуара.

Корме того, важно, что стадия ίί) должна осуществляться в подходящем аппарате, который позволяет подводить энергию, которой должно быть достаточно а) для приведения частиц в контакт с водной средой без заметного ухудшения стабильности готовой композиции и/или б) для осуществления контакта терапевтически и/или профилактически активного вещества и щелочного вещества с водной средой без негативного влияния на скорость высвобождения активного вещества из готовой композиции.

Как указывалось выше, стадию ίί) в типичном случае осуществляют в традиционном смесителе с высоким усилием сдвига, использующем энергию, которая достаточна высока для обеспечения контакта между терапевтически и/или профилактически активным веществом и щелочным веществом, используемыми на стадии ί), но которая в то же время в меру низка для того, чтобы избежать образования большого количеств агломератов при перемешивании.

Средний размер частиц в первой смеси частиц в большинстве случаев на 100% больше, чем средний размер частиц в порошковой смеси на стадии ί) до введения порошковой смеси в реакцию с водной средой, используемой на стадии ίί).

Более конкретно, средний размер частиц в первой смеси частиц в большинстве случаев на 90%, в частности примерно на 80%, примерно на 75%, примерно на 70%, примерно на 65%, примерно на 60%, примерно на 55% или примерно на 50% больше, чем средний размер частиц в порошковой смеси на стадии ί) перед взаимодействием порошковой смеси с водной средой, используемой на стадии ίί).

Размер частиц также выражают в виде результатов ситового анализа, и в этом случае следующие размеры являются релевантными.

Порошковая смесь, полученная на стадии ί), имеет такой размер частиц, что при анализе порошка ситовым методом, по меньшей мере, примерно 90 вес.%, в частности, например по меньшей мере примерно 92 вес.%, по меньшей мере примерно 94 вес.%, по меньшей мере примерно 95 вес.%, по меньшей мере примерно 96 вес.%, по меньшей мере примерно 97 вес.%, по меньшей мере примерно 98 вес.% или по меньшей мере примерно 99 вес.% частиц проходит через сито с размером пор 180 мкм, и первая смесь частиц, полученная на стадии ίίί), имеет такой размер частиц, что при исследовании композиции частиц ситовым методом по меньшей мере примерно 50 вес.%, в частности, например, по меньшей мере примерно 55 вес.%, по меньшей мере примерно 60 вес.%, по меньшей мере примерно 65 вес.%, по меньшей мере примерно 70 вес.%, по меньшей мере примерно 75 вес.%, по меньшей мере примерно 80 вес.%, по меньшей мере примерно 85 вес.%, по меньшей мере примерно 90 вес.% или по меньшей мере примерно 95 вес.% частиц проходит через сито с размером пор 180 мкм.

В типичном случае средний размер частиц в первой смеси частиц составляет максимально примерно 250 мкм, в частности максимально примерно 240 мкм, максимально примерно 230 мкм, максимально примерно 220 мкм, максимально примерно 210 мкм, максимально примерно 200 мкм, максимально примерно 190 мкм, максимально примерно 180 мкм, максимально примерно 175 мкм, максимально примерно 150 мкм, максимально примерно 125 мкм, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм, максимально примерно 80 мкм или максимально примерно 75 мкм.

Стадия ίίί), на которой влажный материал частиц высушивают, также важна с точки зрения получения продукта с подходящим сроком годности. Остальные стадии относятся к хорошо известным в технике процедурам изготовления фармацевтических композиций, и специалистам в данной области известны специальные руководства, в которых можно найти соответствующее детальное описание.

В приведенных ниже примерах настоящее изобретение раскрывается более подробно.

Материалы и методы

Ниже приведены материалы, использованные в композициях, приемлемость которых, в свою очередь, исследовалась при разработке настоящего изобретения. В тех случаях, где ссылки даны на официальную фармакопею, такая ссылка дается на ее текущее издание.

Приведенные сокращения имеют следующие значения:

РЬ.Еиг.: Европейская Фармакопея υδΡ/ΝΕ: Национальный формуляр Фармакопеи США

ΌΕδ: Фармакопейные стандарты Дании

Материалы	Качество продукта	Производитель
Микрокристаллическая целлюлоза (АУ1ее1 РН 101)	РЬ. Еиг.	ЕМС
Фосфат кальция двуосновной, безводный (гидрогенфосфат кальция)	ШР/№	Куо\са
Бикарбонат натрия	ШР№	К1Г8СЬ
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ Ь, тонкоизмельченная)	РЬ. Еиг.	№рроп δоάа
Низкозамещенная гидрокси-пропилцеллюлоза	ШР№	δΙιίιι-Ι%ίΐ
Стеарат кальция	РЬ.Еиг.	Аксгоз СЬет1са1
Этанол, 96%	ΙΜ.δ	Эап18со
Очищенная вода	РЬ.Еиг.
Масгодо1 6000 ( полиэтиленгликоль )	РЬ. Еиг.	ВΑδΕ
Гидроксипропилметилцеллюлоза (РЬагтасоа! 603)	ШР	δΙιίιι-Ι%ίΐ
Гидроксипропилметилцел- лю-лоза (РЬагтасоа! 606 ^)	ШР	δΙιίιι-Ι%ίΐ
Стеарат магния	РЬ. Еиг .	Аскгоз
Полиплаздон ХЬ (Ро1ур1аздопе ХЬ)	ШР№	18Р
Аэросил 200 (АегозИ 200)	РЬ.Еиг.	Эедизза
Тальк	РЬ.Еиг.	Ьи/епас са1 сЬ1- зопе
Диоксид титана	РЬ.Еиг.	Вауег
Гидроксипропилметилцел- люлоза 5	РЬ . Еиг .	Эо\А
Пропиленгликоль	РЬ.Еиг.	АгсосЬет1е
Ибупрофен	РЬ.Еиг.	А1Ьетаг1е δ..\.
Фуросемид	РЬ.Еиг.	Азз1а СЬет1са1 1пдиз1пез ЬМ.
Лаурилсульфат натрия		Непке1
Лорноксикам		^сотед

Метод растворения I

0,07н. НСЬ (лорноксикам)

Лорноксикам имеет очень низкую растворимость в кислых условиях, таких как 0,1 или 0,07н. НС1. Для того, чтобы показать, что в действительности имеет место относительно быстро выделение высвобождаемой фракции лорноксикама при кислом рН (при моделировании рН условий в желудке), используют метод растворения I.

Метод тестирования

Приборы: Тест Европейской Фармакопеи по оценке уровня растворения твердых дозированных форм и аппарат 2 в соответствии с υδΡ

ХХ111<711>, снабженный 8о1ах АТ7 и спектрофотометром Ламбда 2 Регкт Е1тег υν/νίδ. Измерение проводили в непрерывном режиме с использованием программного обеспечения от Регкш Е1тег для контроля растворения, предусмотренном для серии Ламбда спектрофотометров υν/νίδ, версия 3,0/ΙΑΝ 95. Вычисления проводили с помощью того же программного обеспечения.

Стекловолоконный фильтр: Ватман ΟΕ/Ε;

Растворяющая среда: 900,0 мл растворяющей среды (см. ниже);

Число оборотов: 100 об/мин;

Мешалка: лопастная;

Температура среды для растворения: 37°С±0,5°С.

Периодичность измерения: каждые 5 мин и через 20 мин после начала тестирования (детально описано в соответствующих примерах)

Метод анализа

Длина волны для обнаружения: λ = 378 нм;

Оборудование для измерения: спектрофотометр υν/νίδ, кювета 1 см.

Подготовка реагентов

Растворяющая среда: Взвешивают 50,0 г хлорида натрия и отмеряют 141,6 мл концентрированной соляной кислоты. Растворяют химическое вещество в дистиллированной воде и доводят до 25 л дистиллированной водой.

Стандарты

Основные растворы: Готовят 2 основных раствора (δ₁ и δ₂) с концентрацией 200 мкг/мл лорноксикама. Лорноксикам растворяют в растворителе для стандартов (см. ниже).

Стандарты: 20,00 мл каждого из основных растворов добавляют в контрольный сосуд (см. ниже).

Растворитель для стандартов: 1,5 вес.% водный раствор ацетата натрия: метанол (1:1).

Процедура тестирования

900 мл растворяющей среды вводят в каждый из сосудов (в типичном случае используют три или шесть сосудов для продукта и один сосуд для контрольного раствора). Среду нагревают до 37°С±0,5°С. Испытуемый продукт (например терапевтически и/или профилактически активное вещество, композиция частиц, гранулят, гранулы или композицию в виде таблетки, капсулы или саше) помещают в сосуд. В него же добавляют 20,0 мл каждого из основных растворов. Включают прибор и измеряют поглощение образцов и стандартов при длине волны 378 нм, используя растворяющую среду с нулевым поглощением в качестве контроля.

Через определенные интервалы времени определяют процент растворенного вещества.

Вычисление по методу растворения

Процент растворенного вещества вычисляют относительно внешнего стандарта, имеющегося в стандартном сосуде.

Концентрацию стандарта в эталонном сосуде вычисляют с помощью приведенной ниже формулы:

Ц1-20 Цг-20 1000 мг лорноксикама на 1000 мл = (-------+--------------),

V V 940 где ср = количество стандарта, взвешенного для 8₁(мг);

с.|₂ = количество стандарта, взвешенного для 8₂ (мг);

= объем добавляемого 8₁ и 8₂ в контрольный сосуд (мл);

V = объем, добавляемый для разбавления стандарта (мл);

940 = объем контрольного сосуда после добавления стандартов (8₁ и 8₂) в сосуд (мл);

1000 = коэффициент пересчета на 1000 мл.

Содержание лорноксикама в виде процента растворенного вещества вычисляют с помощью приведенной ниже формулы:

аЬз_{образец} 81Л 900 х 100 ----------------------------------------- _п, аЬ8_з4А 1000 ц_табл. 8· 100 где аЬк_{образец} - величина поглощения образца;

81А = мг лорноксикама на 1000 мл сосуда со стандартом;

900 = объем среды (мл);

100 = коэффициент для перевода в проценты;

аЬк_31А = величина поглощения, измеренная в сосуде, содержащем стандарт;

1000 = коэффициент для выражения концентрации стандарта в мг/мл;

= заявленное содержание ингредиента (в мг) в таблетке;

п = активность стандарта (%);

100 = коэффициент для выражения концентрации в процентах.

Определение скорости растворения по методу растворимости I

Скорость растворения активного вещества определяют с помощью той же процедуры, что и ранее в разделе «Метод растворения I», но с введением соответствующей модификации в метод вычисления.

Тест на прочность таблеток на раздавливание

Указанный тест проводят в соответствии с методикой Европейской Фармакопеи, 1997, стр. 135-136.

Приведенные ниже примеры даны лишь для пояснения конкретных вариантов реализации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. Изучение влияния различных параметров процесса на скорость растворения готовой композиции.

Уже первые исследования выявили зависимость скорости растворения терапевтически и/или профилактически активного вещества от способа получения композиции. Была показана необходимость осуществления контроля прежде всего критических параметров процесса, таких как, например, ί) давление при распылении в ходе добавления реакционной среды, ίί) время реакции, ίίί) количество добавляемой реакционной среды и ίν) интенсивность перемешивания (например, использование или отсутствие измельчителя (+/-)). В соответствии с этим, были проведены лабораторные испытания на основе 2⁴-факториальное определение с репликацией в центральных точках.

Цель испытания состояла в изучении влияния различных параметров процесса на уровень растворения терапевтически и/или профилактически активного вещества из полученной композиции. Тест на растворение проводили в 0,07н. соляной кислоте по методу растворения I, описанному выше, при определении количества активного вещества, высвобожденного и растворенного через 20 мин после начала тестирования.

Ниже перечислены исследованные факторы и уровни:

Факторы	Нижний уровень	Верхний уровень
Давление при распылении³	0,5 бара	2,0 бара
Время реакции^Ь	2 мин	9 мин
Количество среды	1440 г	1640 г
Скорость перемешивания (+/-)использование измельчителя	-	+^с

^а- скорость распыления измеряли перед поступлением воздуха в сопло,

- за исключением времени, необходимого для распределения воды, ^с - скорость измельчителя равна 1.

Режим тестирования включал 20 испытаний с одной репликацией в центральных точках (при наличии (+) или в отсутствие (-) измельчителя). Ниже приведен состав композиции, используемой во всех испытаниях, а также указан способ производства для испытания 1 (партия № 30069733). Способ производства в других испытаниях соответствует таковому в испытании 1, за исключением тех модификаций, которые необходимы для тестирования определенных указанных выше параметров процесса (см. приведенную ниже таблицу).

I	Лорноксикам	80,0 г
II	Гидрогенкарбонат натрия	400,0 г
III	А\ясе1 РН 101	960,0 г
IV	Гидрогенфосфат кальция безводный	1104,0 г
V	Ь-ГПЦ	480,0 г
VI	Гидроксипропилцеллюлоза	160,0 г
VII	Очищенная вода	1230,0 г
VIII	Этанол 99, 9 %	410,0 г
IX	Стеарат кальция	5,0 г*

* - количество, скорректированное относительно общего веса Ι-νΐ в 1 кг.

ΙΙ-νΐ смешивали в течение 6 мин в смесителе с интенсивным перемешиванием Филдера (Е1е16ет) со скоростью мешалки I и без использования измельчителя. Затем аликвоту в 1 кг смешивали с I в планетарном миксере в течение мин. После этого смесь просеивали через сито с размером 0,5 мм и перемешивали в смесителе Филдера с остатком смеси П-УГ

Смешивали УЛ+УШ и вводили в смесь (IVI) с помощью 2-компонентного сопла при распылении в течение примерно 2 мин с давлением 0,5 бар. Скорость мешалки была - I и скорость измельчителя - также I. После завершения распыления смешивание продолжали в течение 9 мин со скоростью мешалки I и скоростью измельчителя I.

Высушивание влажной смеси проводили в псевдоожиженном слое системы Аэроматик (АеготаИс) с температурой воздуха на входе 65°С. Высушивание проводили в течение 45 мин. После этого смесь просеивали через сито с размером 1,0 мм и процесс высушивания продолжали при температуре воздуха на входе 80°С. Примерно через 20 мин после того как температура на выходе достигала примерно 50°С сушку прекращали.

1200 г полученной указанным способом смеси частиц просеивали через сито с размером 0,7 мм. IX просеивали через сито с размером 0,3 мм и смешивали с 1000 г просеянной смеси частиц в планетарном миксере в течение 10 мин.

Полученную таким образом смесь частиц прессовали в роторной таблетировочной машине Корша. Размер пуансона по 9,5 мм. Использовали чашку для компаунда. Вес таблетки составлял: 320 мг.

Параметры осуществлявшегося процесса и значения скорости растворения, полученные при испытании композиции в опытах 1-20, приведены в табл. 1.

Таблица 1

2⁴ Факториальное определение с репликацией в центральной точке
Партия №	Испытание №	Давление ^(бар⁾	Время (мин)	Кол-во (г)	Измель чит., да/нет	Высв. в теч. 20мин, %
30069733	1	0,5	9	1640	Да	91,85
1079732	2	2	2	1440	Да	89,88
2079732	3	0,5	9	1640	Нет	90,85
2079734	4	0,5	2	1440	Да	92, 83
3079732	5	1,25	5,5	1540	Да	94,14
7079732	6	2	9	1640	Да	79,64
8079732	7	2	9	1640	Нет	84,17
8079734	8	2	2	1640	Да	88,14
9079732	9	0,5	9	1440	Нет	91,24
10079732	10	2	9	1440	Да	93,76
11079732	11	2	9	1440	Нет	95,8
14079732	12	2	2	1640	Нет	93,77
1479735	13	2	2	1440	Нет	89,49
15079732	14	1,25	5,5	1540	Нет	94,03
15079734	15	1,25	5,5	1540	Нет	92,07
16079732	16	0,5	2	1440	Нет	88,99

21079732	17	0,5	9	1440	Да	95,23
21079734	18	0,5	2	1640	Нет	93,93
22079732	19	1,25	5,5	1540	Да	94,54
22079734	20	0,5	2	1640	Да	94,25

В основном были получены таблетки со следующими техническими, параметрами (непокрытые ядра):

содержание воды (ЬОБ - 30 мин при 70°С):

1,4-2,2%;

время разложения (среднее значение): 3-6 мин;

твердость таблеток (твердость на раздавливание) (среднее значение): 80-100 Н;

однородность массы (8_ге1): 1-2%.

Заключение

Как показано выше в табл. 1, уровень растворения лорноксикама из исследованных различных композиций варьирует от 79 вес.% до примерно 94 вес.% (растворенное количество определяли через 20 мин после начала теста на растворимость при использовании метода растворения I, приведенного в настоящем описании).

Статистическая обработка материала показывала, что указанные ниже параметры процесса являются значимыми или почти значимыми на 5% уровне с точки зрения влияния на скорость растворения.

Давление при распылении (Р = 0,03).

Количество среды (Р = 0,06).

Взаимодействие между давлением при распылении и количеством среды (Р = 0,02).

Взаимодействие между давлением при распылении и наличием измельчителя (Р = 0,03).

Взаимодействие между количеством среды и временем реакции (Р = 0,002).

Взаимодействие между давлением при распылении, временем реакции и количеством среды (Р = 0,04).

Пример 2. Исследование композиций лорноксикама с быстрым высвобождением лорноксикама в 0,07н. соляной кислоты.

На основании результатов, полученных в факториальном определении, описанном в примере 1, и с целью достижения или приближения к почти 100 вес.% высвобождению после 20 мин тестирования вычисляли три реальных оценки параметров процесса. В приведенной ниже табл. 2 показаны значения указанных параметров процесса. Композиция и способ производства идентичны таковым в испытании 1, описанном в примере 1.

Таблица 2

Испытание (партия №)	Сопло	Давл. при распылении ^(бар⁾	Время реакции (мин*)	Кол-во среды (г)	Измельчитель да/нет	Высвобождение, 20 мин (%)	Целлюлоза микрокристаллическая (качество)
1 (1508 9734)	2-компонентное	2,2	16	1440	нет	97, 63	Мшд Та1
2(1508 9736)	2-компонентное	0,5	2	1925	нет	96,06	Мшд Та1
3(1508 9738)	2-компонентное	1,6	8,5	1320	да	93,87	Мшд Та1
4 (2608 9732)	2-компонентное	2,2	16	1440	нет	97,20	ЕМС

* - за исключением времени, необходимого для распределения воды

В испытаниях № 1-3 использовали микрокристаллическую целлюлозу, поставляемую компанией Μίη§ Так Для оценки возможного влияния качества применяемой микрокристаллической целлюлозы на результаты, касающиеся ί) технических свойств композиции и ίί) уровня высвобождения лорноксикама из композиции, в испытание 4 включали микрокристаллическую целлюлозу, поставляемую другой компанией (ЕМС) (партия Νο. 26089732). Испытание 4 идентично испытанию 1, приведенному в табл. 2.

Технические свойства таблеток, полученных в рамках испытаний 1-4, идентичны таковым, полученным в примере 1.

Заключение

Как видно из данных табл. 2, через 20 мин достигается высвобождение 98 вес.%, то есть наблюдается значительно улучшение скорости растворения в сравнении с результатами примера 1. Таким образом, высвобождаемое количество приближается к 100%.

Сравнение результатов испытания 4 (26089732, ЕМС) и испытания 1 (15089734, Μίη§ Та1), приведенных в табл. 2, не выявляет существенных различий по наблюдаемой картине высвобождения или по технических параметрам композиций.

Пример 3. Изучение влияния качества используемого гидрогенкарбоната натрия.

Описанные ниже лабораторные испытания проводили с использованием гидрогенкарбоната натрия, получаемого от разных поставщиков.

Получали две идентичных композиции (испытания на основе партий №№ 23079733 и 23079735) с целью оценки влияния гидрогенкарбоната натрия (средний размер частиц - 120 мкм), получаемого от компании Кирш (Киъсй). До этого использовали гидрогенкарбонат натрия другого качества (средний размер частиц примерно 105 мкм), поставляемый компанией Тошо (ТО8ЙО).

Параметры процесса производства идентичны таковым в испытании 5, описанном в табл. 1 и в примере 1.

Свойства растворимости таблеточных ядер

Составляет примерно 94 вес.% в обоих испытаниях (проценты растворенного вещества, определяемого через 20 мин после начала тестирования по методу растворения I, приведенному в настоящем описании).

Технические свойства идентичны таковым, описанным в примере 1.

Заключение

Существенных различий в уровне высвобождения по результатам 2 испытаний не выявлено, то есть качество используемого гидрогенкарбоната натрия, по всей видимости, не оказывает заметного эффекта на картину растворения композиции лорноксикама. Кроме того, небольшие вариации в среднем размере частиц, скорее всего, также не влияют в значительной мере на характер растворимости композиции согласно изобретению.

Пример 4. Исследование параметра процесса (добавление реакционной среды) на характер растворения.

Ниже приведено описание лабораторного испытания, проведенного с использованием 1компонентного сопла.

В настоящем испытании (партия № 27089732) для добавления реакционной среды используют 1-компонентное сопло. Композиция и способ производства идентичны таковым в испытании 1, описанном в примере 1, за исключением следующих параметров:

давление при распылении: 3,5 бар; время реакции: 16 мин;

количество реакционной среды: 1440 г; измельчитель не используется.

Растворимость таблеточных ядер

Высвобождение через 20 мин составляет 98,3 вес.%.

Технические свойства таблеток идентичны таковым, описанным в примере 1.

Заключение

Существенных различий в характере высвобождения в сравнении с результатами испытания 4, приведенного в примере 2 не наблюдалось . В этой связи, правомерен вывод о приемлемости использования в производственном масштабе 1-компонентного сопла.

Пример 5. Расширение масштабов производства.

Испытание в производственном масштабе.

Рамки одного испытания (партия таблеточных ядер № 962620) расширяют до уровня производственных масштабов. Композиция и способ производства партии таблеток в 250000 штук описаны ниже:

(кг/250000 таблеток)

I	Лорноксикам	2,0 кг
II	Гидрогенкарбонат натрия	10,0 кг
III	Микрокристаллическая целлюлоза, РН 101	24,0 кг
IV	Гидрогенфосфат кальция, безводный	27,6 кг
V	Ь-ГПЦ	12,0 кг
VI	Гидроксипропилцеллюлоза	4,0 кг
VII	Стеарат кальция	0,4 кг
VIII	Очищенная вода	27,0 кг
IX	Этанол	9,0 кг
X	Пленочное покрытие КО 1187	30,3 кг

Ингредиенты ΙΙ-νΐ смешивали в интенсивном смесителе Диосна (Όοίδηα) и в течение 1 мин со скоростью мешалки I и скоростью измельчителя I. Затем из смесителя отбирали аликвоту в 10 кг. Далее вручную смешивали 5 кг образца с ингредиентом I. Небольшую часть оставшейся смеси П-νΊ просеивали через сито 062В в аппарате фиабго СошП И20. Затем просеивали смесь [-VI и добавляли ее к оставшейся части смеси Π-νΐ и все перемешивали в смесителе Диосна (Эощпа). Перемешивание проводи ли в течение 1 мин со скоростью мешалки I и скоростью измельчителя также I.

Далее VIII и IX перемешивали и добавляли к смеси с помощью 1-компонентного сопла (Эе1ауап 1/4 ΒΝΜ22Χ) с поддержанием давления при распылении 6,2 бар в течение примерно 3 мин. Скорость мешалки равна I и скорость измельчителя также равна I. После завершения распыления реакцию продолжали в течение 13 мин со скоростью мешалки I, но без измельчителя.

Высушивание влажной смеси проводили в течение 45 мин в псевдоожиженном слое модели Аэроматик (Аетошабс) с температурой воздуха на входе примерно 65°С. Далее сушку продолжали при температуре воздуха на входе примерно 80°С. Как только температура на выходе достигала 42°С и относительная влажность (над смесью) составляла примерно 17%, сушку прекращали. Было определено, что при таком способе получения смеси частиц уровень потери при сушке (БОЭ) составлял 1,0%.

Далее указанную смесь частиц просеивали через сито с размером пор 0,71 мм в аппарате Бге\\'Ш. Параллельно компонент VII просеивали через сито 062В в аппарате Оиабго СошП И20 и подмешивали к просеянной смеси частиц при перемешивании в течение 25 с в смесителе Диосна (Оощиа). Скорость мешалки составляла I.

Смесь частиц прессовали в таблетки с помощью роторного пресса Бета (Ве1а) таблетировочной машины компании Манести (МапеЛу). Размер пуансона: 9,5 мм. Использовали чашку для компаунда.

Технические свойства не покрытых оболочкой таблеток

Влажность (БОИ): 1,2-1,4%.

Время разложения: 1 мин 45 с - 2 мин. Твердость таблеток 80-100 Н.

Растворимость таблеточных ядер

Через 20 мин высвобождалось 99,25 вес.% (по методу растворения I, приведенному в настоящем описании).

Таблеточные ядра покрывали оболочкой (№ партии покрытых таблеток: 962640) из белого покрытия на основе ГПМЦ (Пленочное покрытие КО 1187) в аппарате Ассе1а Со 1а 150 с 3 соплами. Давление при распылении, по данным контрольной панели, составляло 6 бар, и скорость течения жидкости составляло примерно 175 г/мин, в начале процесса и примерно 130 г/мин, в конце процесса. Ниже приведен состав покрытия:

I	Метилгидроксипропилцеллюлоза-5	1,43 кг
II	Пропиленгликоль	0,28 кг
III	Диоксид титана	0,90 кг
IV	Тальк	0,90 кг
V	Очищенная вода	26,70 кг

Растворимость покрытых оболочкой таблеток

Через 20 мин высвобождалось 98,62 вес.% (по данным метода растворения I, описанного в настоящем изобретении).

Влажность (БОИ): 2,4-2,6%.

Заключение

Из полученных результатов видно, что даже в производственном масштабе достигается почти 100% высвобождение и растворение лорноксикама из таблеток, содержащих лорноксикам.

Пример 6. Изучение влияния размера частиц в композиции частиц на характер растворения.

Лабораторные испытания таблеток (размер частиц в композиции частиц, использованной для приготовления таблеток, выше или ниже 212 мкм).

Одну партию композиции частиц (партия № 08079731) разделяли на две фракции, то есть фракцию мелких частиц (средний размер частиц (РЧ)<212 мкм) и фракцию крупных частиц (средний размер частиц (РЧ)>212 мкм). На основе указанных двух фракций изготавливали таблетки (партия № 07109731 А < 212 мкм и партия № 07109731 В <212 мкм).

Характер растворения

Уровень растворения таблеток, полученных на основе композиции частиц с РЧ<212 мкм, через 20 мин составлял 93,1%.

Уровень растворения таблеток, полученных на основе композиции частиц с РЧ>212 мкм, через 20 мин составлял 85,4 %.

Заключение

Размер частиц в композиции, состоящей из частиц, использованной для таблетирования оказывает, по всей видимости, существенное влияние на скорость высвобождения. Кроме того, как представляется, меньший размер частиц определяет более благоприятную картину растворимости с точки зрения быстроты растворения, чем крупный размер частиц.

Пример 7. Расширение масштабов производства до производственного масштаба.

В указанном испытании получали 5 партий в основном по способу примера 5, за исключением 3 параметров процесса: ί) типа сопла, используемого для распыления реакционной смеси, ίί) количества реакционной смеси и ίίί) времени реакции. В процедуре примера 7 использовался душевой тип распределения среды, который не дает истинного распыления. В табл. 3 приведены характеристики указанного испытания.

Таблица 3

Испытание	Кол-во сре-	Время	+/- из-	Высвобо-
№	ды, 0/10000	реакции,	мельчи-	ждение за
	табл.	мин*	тель	20 мин
1(972510)	1440	16	-	100,4%
2(972520)	1440	8	-	99,1%
3(972530)	1340	16	-	100,2%
4(972540)	1340	8	-	-
5(972550)	1440	6	+	-

* - включая время распределения воды, равное примерно 2 мин.

Технические свойства идентичны таковым, описанным в примере 5.

Таблеточные ядра покрывают оболочкой, как описано в примере 5.

Результаты теста на 20-минутное растворение покрытых оболочкой таблеток Покрытые оболочкой таблетки испытания (972560 (№ партии таблеточных ядер:

972510)) - 100,4 %.

Покрытые оболочкой таблетки испытания (972570 (№ партии таблеточных ядер:

972520)): 100,4 %.

Покрытые оболочкой таблетки испытания (972580 (№ партии таблеточных ядер:

072530)): 99,0 %.

Покрытые оболочкой таблетки испытания (972600 (№ партии таблеточных ядер:

972540)): 96,1 %.

Покрытые оболочкой таблетки испытания (972590 (№ партии таблеточных ядер:

972550)): 94,1 %.

Вышеприведенные результаты показывают, что количество покрывающей жидкости и время реакции являются критическими параметрами процесса покрытия (что подтверждает результаты лабораторных испытаний, приведенных в примере 1). Однако в случае осуществления его в производственном масштабе, способ нанесения реакционной среды на порошок не является, по всей видимости, решающим фактором.

Заключение

При работе с реакционной смесью в количестве по меньшей примерно 1440 г, нужном для получения 10000 таблеток, указанное время реакции, включая время распределения воды, соответствует примерно 8 мин. Меньшее время реакции, соответствующее примерно 6 минутам и меньше, включая время распределения воды, не позволяет получать партию с уровнем высвобождения вещества через 20 мин, близким к 100%.

Пример 8. Исследование влияния гидрогенкарбоната натрия и гидроген-фосфата кальция на свойства готовой композиции.

Проводили лабораторное испытание в рамках 2⁴ факториального определения с двумя репликациями в центральной точке с целью оценки влияния размера частиц важнейших наполнителей на уровень растворения и/или технические свойства.

Целью испытания было выявление влияния на технические свойства факторов и уровней, перечисленных ниже.

Проводили 19 испытаний. Способ производства соответствовал процедуре испытания 1 примера 1, с тем исключением, что давление при распылении составляло 2,2 бар, время реакции (за исключением времени распределения воды) составляло 16 мин и не использовался измельчитель.

Факторы	1 мкм	2 мкм	3 мкм	4 мкм
\а11С<>3	40	86	122	200
СаНРО₄	11	25*, 30	60	128

*: № партии этого ингредиента идентичен № партии, использованной в примере 1.

Результаты 20-минутного растворения (для партий с удовлетворительными или почти удовлетворительными показателями ломкости), размер частиц СаНРО₄ и ЫаНСО₃ и технические свойства продукта приведены в табл. 4.

Таблица 4

Испытание №	№НСО3 мкм	СаНРОд мкм	Твердость таблетки	Разложение	Ломкость,%	Однородность массы (8_ГС1)	Высвобождение 20 мин (%)
1(18039832)	122*	25*	92,7	6'25	0,26/0,31	1,50	95,5
2 (19039332)	86	11	44,1	5'10	10,4/0,31	1,50	90,5
3(23039832)	122	60	6,9	1'37	100	3,29	-
4(24039832)	122	30	73,4	4'41	0,32/0,36	2,75	90,4
5(25039832)	200	128	48,2	4'10	6,64/3,42	1,53	-
6 (25039834)	200	11	42,1	4'22	6,67/9,07	3,14	-
7 (25039837)	86	30	92,5	5'42	0,20/0,19	2,31	89,7
8(27039832)	40	11	48,3	4'57	58,91/29,31	2,57	-
9(30039832)	200	30	90,1	4'13	0,39/0,40	2,59	91,0
10 (31039833)	122	30	89,4	4'57	0,32/0,38	2,92	89,6
11 (02049832)	122	11	35	3'34	100	2,80	-
12 (03049832)	40	30	77,3	4'54	0,39/0,37	2,60	90,9
13 (06049832)	40	128	24,8	3'06	100	2,92	-
14 (07049832)	200	60	17,7	1'28	100	4,04	-
15 (08049832)	122	128	20,1	2'34	100	3,27	-
16 (14049832)	122	30	78,2	4'10	0,29/0,32	2,16	89,8
17 (14049834)	40	60	6,3	1'28	100	0,69	-
18 (15049832)	86	60	3,5	1'22	100	2,11	-
19 (17049832)	86	128	28,3	2'28	100	1,93	-

* № партии указанного ингредиента идентичен № партии, использованной в примере 1.

Результаты анализа вариантов по методу Анова (Αηονα) с точки зрения твердости на раздавливание и разложение приведены ниже.

Анализ вариантов на твердость на раздавливание - сумма квадратов, тип III

Источник	Сумма квадратов		Среднее значение квадрата	Е-коэффициент	Значение Р
Основные эффекты
А: СаНРО₄	16613,9	4	4153,48	83,43	0,0000
В: ХаИСС»	448,545	3	149,515	3,00	0,0767
Остальные ингред.	547,601	11	49,7819
Общее содержимое (корректированное)	18128,2	18

Все Е-коэффициенты получены на основании значения остаточной средней квадратичной ошибки.

Приведенные выше результаты проиллюстрированы на фиг. 1 и 2, из которых видно, что размер частиц используемого гидрогенфосфата кальция оказывает существенное влияние на твердость таблеток на раздавливание. Тогда как размер частиц гидрогенкарбоната натрия оказывает, по всей видимости, меньшее влияние или вообще не влияет на твердость таблеток на раздавливание.

Анализ вариантов по картине разложения - сумма квадратов, тип III

Источник	Сумма квадратов		Среднее значение квадрата	Е-коэффициент	Значение Р
Основные эффекты
А: СаНРО₄	138086,0	4	34521,5	25,97	0,0000
В: ХаИСС»	3303,57	3	1101,19	0,83	0,5055
Остальные ингред.	14623,8	11	1329,43
Общее содержимое (корректированное)	155165,0	18

Приведенные результаты проиллюстрированы на фиг.3, из которой видно, что размер частиц используемого гидрогенфосфата кальция оказывает существенное влияние на время разложения таблеток, тогда как размер частиц гидрогенкарбоната натрия оказывает, по всей видимости, менее выраженный эффект на время разложения таблеток.

Заключение

Размер частиц СаНРО₄ оказывает, по всей видимости, существенное влияние на технические свойства таблеток (ломкость и время разложения). При этом использование СаНРО4 со средним размером частиц примерно 11, 60 и 128 мкм не позволяет получать твердые таблетки, ломкость получаемых таблеток по большей части близка к 100%. Однако размер частиц NаНСО₃ скорее всего, не влияет в значительной мере на технические свойства продукта.

Пример 9. Реакция в воде.

Проводили 3 лабораторных испытания с использованием реакционной среды, состоящей только из воды. Композиция и способ производства идентичны таковым, описанным в лабораторных испытаниях примера 8 по оценке влияния размера частиц. Результаты этих испытаний приведены в табл. 5.

Таблица 5

Испытание №	Количество среды, г	Количество, прошедшее через сито 0,18 мм (%)	Твердость таблетки, Н	Однородность массы, (8ге1)	Разложение	Высвобождение, 20 мин
1(20049832)	1440	92	98,6	2, 70	5'01	95,8
2(22049832)	1940	60,2	98,8	2,30	8 '08	65,8
3(23049832)	1440	91,2	96,9	2,97	5 '08	91,3

Заключение

В лабораторных испытаниях 1 и 3 с использованием среды в количестве 1440 г/10000 таблеток достигается высвобождение на уровне примерно 91-95 вес.% (метод растворения I, приведенный в настоящем описании). Большее количество среды (испытание 2) дает пониженный уровень высвобождения до 65,8 вес.% и увеличивает время разложения. При этом средний размер частиц в композиции частиц в испытании 2 больше, чем в испытаниях 1 и 3.

Пример 10. Расширение масштабов производства до производственного уровня.

Проводили в условиях производства 2 испытания (партии с №№ таблеточных ядер:

020590 и 020600). Композиция и способ производства таблеточных ядер были идентичны таковым в испытании 2, проиллюстрированном в табл. 3 (пример 7) (масштаб 2).

При производстве указанной серии продукта был усовершенствован процесс нанесения покрытия с тем, чтобы минимизировать содержание воды в таблетках после его завершения (слишком большое содержание воды может привести к деградации лорноксикама).

Указанную модификацию в способе покрытия осуществляли за счет увеличения температуры продукта в процессе его нанесения примерно на 10°С при сопутствующем снижении скорости течения жидкости до примерно 80 г/мин, и введения режима часового высушивания после завершения процедуры покрытия.

Технические свойства таблеточных ядер

Партия Но	020590	020600
Влажность (ЬОЭ)	1,33%	1,39%
Разложение	2-4 мин	2-3 мин
Твердость таблеток	90-120 Н	90-120 Н

20-минутный тест на растворение таблеточных ядер:

020590: 97,3%;

020600: 97,9%;

20-минутный тест на растворение покрытых оболочкой таблеток:

021170 (партия с таблеточными ядрами № 020590): 97,6%;

020640 (партия с таблеточными ядрами № 020600): 96,8%.

Влажность (ЬОЭ): 1,3-1,5%.

Заключение

Содержание воды в таблетках снизилось примерно с 2,0 или более % до значений ниже 1,5%.

Небольшое повышение времени разложения связано с увеличением твердости таблеток до примерно 20 Н.

Пример 11. Испытание в промышленном масштабе при проведении реакции в водной среде.

С использованием реакционной среды, состоящей только из воды, в производственном масштабе изготавливали одну партию продукта (№ 020560). Композиция и способ производства ядер были идентичны таковым в испытании примера 10, за исключением реакционной среды, которая в данном случае представляла собой очищенную воду. Время реакции (включая время, необходимое для распределения воды, равное примерно 2 мин) составляло 16 мин.

Таблетки прессовали, как описано в примере 10.

Технические свойства таблеточных ядер

Влажность (ЬОЭ): 1,4%.

Время разложения: 1 мин 30 с

Твердость таблетки: 50-70 Н.

20-минутный тест на растворение таблеточных ядер.

Нанесение покрытия осуществляли в ходе процесса, параметры которого описаны в примере 10.

020610 (партия с таблеточными ядрами № 020560): 91 вес.%.

Влажность (ЬОЭ): 1,3%.

Заключение

Реакция в водной среде (в настоящем случае без другого растворителя, кроме воды) в производственном масштабе дает таблетки с низкой твердостью. Твердость таблеток вызывает некоторые проблемы уже в ходе процесса покрытия. Высвобождение через 20 мин не сколько меньше в сравнении с данными, полученными в примере 10.

Пример 12. Оценка влияния реакционных условий, определяющих возможность образования конъюгата, на химическую деградацию лорноксикама.

Целью настоящего испытания является исследование возможности осуществления реакции между активным лекарственным веществом (лорноксикам) и щелочным веществом (гидрогенкарбонатом натрия) перед введением других ингредиентов и фармацевтически приемлемых носителей без оказания нежелательного воздействия на стабильность с точки зрения химической деградации лорноксикама.

Получали одну партию (а) таблеток, имеющих состав, указанный в примере 1, по способу примера 1, а именно: время реакции составляло 9 мин, в ней используют мешалку и измельчитель со скоростью I, поддерживая давление при распылении 1,3 бар, и количество реакционной среды составляло 1440 г. Ядра покрывали пленочной оболочкой, состав которой приведен ниже: Фармакоат 603 (Рйагтасоа! 603) (ГПМЦ) 108 г

Макрогол 6000 (Масгодо1 6000) 9г

Диоксид титана 41г

Тальк 8г

Очищенная вода 374г

Этанол 655г

Покрытые таким образом таблетки упаковывают в двойные алюминиевые блистеры.

Вторую партию (б) таблеток, имеющих указанный далее состав, получали следующим образом.

г гидрогенкарбоната натрия растворяли в 120 г воды и смешивали с суспензией 32 г лорноксикама в 600 г этанола. Растворение лорноксикама сопровождалось образованием газообразной двуокиси углерода. Затем добавляли с последующим растворением 100 г Фармакоат 606ν (Рйагтасоа! 606ν). Добавляли 212 г гидрогенкарбоната натрия, который также растворялся. Полученный раствор смешивали с Авицель (Ау1се1) в лабораторном смесителе. Влажную смесь высушивали и затем перемешивали в лабораторном смесителе стеарат магния и полиплаздон ХЬ (ро1ур1айоие ХЬ).

Лорноксикам 32г

Гидрогенкарбонат натрия 220г

Авицель РН 101 (Ауюе1 РН 101) 998г

Фармакоат 606\ν (Рйагтасоа! 606ν) 100г

Аэросил 200 (АегоШ 200) 12г

Стеарат магния 4г

Полиплаздон ХЬ (Ро1ур1айоие ХЬ) 34г

Таблетки покрывали пленочным покрытием, состав которого ранее был приведен в таблице. Количество сухого материала доводили до уровня, необходимого для получения нужного количества таблеток.

Покрытые таблетки упаковывали в запечатанные стеклянные контейнеры.

Обе партии продукта (а и б) фасовали в водонепроницаемые пакетики и хранили при комнатной температуре в течение 6 месяцев при проведении каждые 3 месяца необходимых измерений. Ниже приведены результаты испытаний (продукт ΗΝ 33144 представляет собой продукт деградации лорноксикама).

Партия	Продукт деградации ΗΝ 33144, вес.% от общего веса	Общее количество продукта деградации, вес.% от общего веса
	3 месяца	6 месяцев	3 месяца	6 месяцев
а	0,1	0,2	0,2	0,2
б	0,8	0,7	2,6	2,9

Заключение

Образование конъюгата (например, натриевой соли лорноксикама) перед добавлением других носителей для таблеток приводит к получению продукта с низкой стабильностью, в том, что касается химической стабильности лорноксикама.

Пример 13. Исследование в промышленном масштабе влияния размера частиц гидрогенфосфата кальция на твердость таблеток.

На основании результатов примера 8 проводили испытание в производственном масштабе. При этом эксперименты не включали добавление терапевтически активного вещества.

Проводили 4 испытания с использованием партий продукта, получаемых по способу примера 10 (размер партии 80 кг) , за одним исключением: в них использовали гидрогенфосфат кальция другого качества, с характерным для него иным средним размером частиц (указан ниже), тогда как терапевтически активное вещество - лорноксикам в композициях отсутствовал.

Средний размер частиц гидрогенфосфата кальция другого качества, использованного в эксперименте, приведен в табл. 6, и размер частиц определяли с помощью лазерного светового рассеивания.

Таблица 6

Испытание № (партия №)	Средний размер частиц (η=2), мкм	Примечание	Твердость полученных таблеток Н (η >18)
1 (10023460)	30		101-126
2 (10023463)	56		41-62
3 (10023461)	17		96-115
4 (10023462)	33	Используют смесь 1:1 (вес.) СаНРО₄ в исп. 2 (партия № 10023463) и в исп. 3 (партия № 10023461)	92-108

Заключение

Значение твердости таблеток, полученных в испытании № 1 (партия № 10023460) и в испытании № 2 (партия № 10023463) согласуется с результатами примера 8, а именно в том, что повышение среднего размера частиц ведет к получению таблеток со сниженной твердостью.

Далее из табл. 6 также следует принципиальная возможность достичь приемлемой твердости таблеток, даже если средний размер частиц низкий, такой как 17 мкм (испытание 3). Кроме того, таблетки с приемлемой твердостью могут быть получены при использовании смеси гидрогенфосфата разного качества с разным средним размером частиц, если результирующий средний размер частиц имеет приемлемое значение (не слишком малое и не слишком большое), как, например, в испытании 4. Последнее достигается даже в случае изменения распределения размера частиц.

Пример 14. Продолжение примера 13 в рамках производственного масштаба при включении в композицию лорноксикама.

Из данных примера 13 видно, что на основе СаНРО₄ с размером частиц примерно 30 мкм, равно как и смеси СаНРО₄ разного качества с результирующим средним размером частиц, также равным примерно 30 мкм, можно получать таблетки с подходящей твердостью. Однако таблетки, исследованные в примере 13, не содержали никакого терапевтически активного вещества. Поэтому необходимо было проверить, справедлив ли этот вывод и в отношении таблеток, содержащих терапевтически активное вещество, такое как, например, лорноксикам.

В соответствии со способом примера 10 получали следующие партии продукта:

1. Партия № 10025279, содержащая СаНРО₄того же типа, что и в партии продукта № 10023460 в примере 13.

2. Партия № 10025280, содержащая СаНРО₄того же типа, что и в партии продукта № 10023460 в примере 13.

Партия № 10025281, содержащая СаНРО₄того же типа, что и в партии продукта № 10023462 в примере 13.

4. Партия № 10025282, содержащая СаНРО₄того же типа, что и в партии продукта № 10023462 в примере 13.

В табл. 7 приведены полученные результаты:

Таблица 7

Испытание № (партия №)	Твердость таблетки; Непокрытые таблетки	Данные 20-минутного теста на растворение, покрытые таблетки
	N	Среднее значение (%)	8	η
1(10025279)	81-113	87,2	1,7	6
2(10025280)	86-128	89,9	0,8	6
3(10025281)	68-97	85,8; 85,4	1,1; 1,4	6; 6
4(10025282)	87-110	87,5	0,5	6

= стандартное отклонение; η = число испытаний.

Заключение

Твердость таблеток, как показывают результаты, полученные при тестировании перечисленных выше партий, удовлетворительна идентична композиции примера 1. Партии продукта готовили с использованием указанных ниже ингредиентов и их количеств:

для всех партий. Это означает возможность использовать при получении партии продукта СаНРО₄, имеющего частицы разного размера, если средний размер таких частиц близок к приемлемому уровню примерно 30 мкм. Кроме того, включение в композицию лорноксикама практически не оказывает никакого влияния на твердость таблеток.

Пример 15. Лабораторные испытания: оценка эффекта снижения размера частиц порошковой смесь после обработки ее водной средой.

В лабораторных условиях получали таблеточные ядра по методу примера 8, с тем исключением, что размер партий составлял 4,48 кг (тогда как в примере 8 размер партий был равен 3,2 кг). Композиция индивидуальных таблеток

I	Лорноксикам	112,0 г
II	Гидрогенкарбонат натрия	560,0 г
III	Авицель РН 101 (Ау1ее1 РН 101)	1344,0 г
IV	Гидрогенфосфат кальция, безводный	1546,0 г
V	Ь-ГПЦ	672,0 г
VI	Гидроксипропилцеллюлоза	224,0 г
VII	Очищенная вода	1512,0 г
VIII	Этанол 99,9 %	504,0 г
IX	Стеарат кальция	5,0 г*

* - количество, скорректированное относительно общего веса Ι-νΐ в 1 кг, то есть содержание стеарата кальция составляет 5,0 г/кг.

В табл. 8 приведены полученные результаты.

Таблица 8

Испытание № (партия №)	Способ снижения РЧ#	Полученный РЧ*	Растворение, данные 20-минутного теста	Примечание
% (вес.%)	Среднее значение	8	η
1 (16039832)	Сухое просеивание - 0,7 мм	54	82,3	0,2	6
2 (17039832)	Сухое просеивание - 0,6 мм	71	87,8	0,2	6	Тот же гранулят, что и в испытании 2 (партия №16039832)
3(03039932)	Влажное просеивание - 0,6 мм, сухое просеивание - 0,7 мм	66	83,6	0,7	3
4 (03039931)	Полувлажное просеивание 0, б мм, сухое просеивание 0, 7 мм	62	83,7	0, 6	3
5(12039932)	Перемалывание ; полусухая обработка - 0,27 мм, сухое просеивание - 0,7 мм	97	91,2	0,7	3	Требует много времени
6(28059931)	Использование измельчителя с высокой скоростью на всех фазах обработки влажной массы	70	89,9	1,1	6

#: Способ снижения размера частиц (РЧ), применяемый во время или после гранулирования или сушки материала частиц (сухое просеивание означает, что способ снижения используется после высушивания влажного материала частиц; влажное просеивание означает, что указанный способ снижения применяется на влажном материале частиц перед сушкой; полувлажная сушка означает, что материал частиц был почти высушен перед применением метода снижения размера частиц);

*: процент частиц, прошедших через сито с размером пор 180 мкм.

Заключение

Как следует из полученных результатов, все способы снижения размера частиц являются приемлемыми. Метод перемалывания, однако, кажется наиболее эффективным, хотя и самым затратным по времени.

Данные примера 1 показывают, что все предпринятые в испытании 6 (партия №

28059931) попытки избежать образования агломерата за счет использования измельчителя в интенсивном режиме лишь незначительно улучшили процесс, поскольку агломераты все еще присутствуют и уровень растворения остается достаточно низким.

Пример 16. Лабораторные испытания: влияние пропускания влажной массы в прерывистом режиме.

В лабораторных масштабах, как описано в примере 15, получали таблеточные ядра, однако вводили изменения в фазу увлажнения массы. В табл. 9 приведены параметры получаемых партий:

Таблица 9

Испытание № (партия №)	Увлажнение массы, время*	Перерывы в увлажнении массы*	20-минутный тест на растворение#	% частиц (вес.), прошедших через сито с размером пор 180 мкм
	мин	мин	Среднее значение	8	N
1 (12939933)	1+1+1+1	3+3+3+3	97,1	0,6	3	72
			95,3	1,3	3
			96,5	1,3	3
			98,0	3,7 η	3
			96,5	3,4 η	3
			96,5	0,8 η	3
			96,2	0,9 η	3
			99,1	1,4	3
2(16039935)	1+1+1+1	3+3+3+3	95,3	0,4	3	71
			96,4	1,4	3
3 (16039936)	1+1+1+1	3+3+3+3	93,0	3,5	3	70
			94,5	0,8	3

4(23039935)	1 + 1	6	81,0 86,9 85,4	1,1 1,7 2,1	3 6 6	66
5(23039936)	1 + 1	30	93,4	0,4	3	67
			96,7	0,8	3
			96,7	0,6°	3
			94,8	2,4°	3
			96,5	2,1°	3
			95,4	1,4°	3
6(26039932)	2+2+2+2	2+2+2+2	92,7	1,4	6	80
			93,5	0,2	3
7 (26039931)	2+2+2+2$	2+2+2+2	89,3	1,6	6	75
			91,6	0,7	3
8 (12049940)	1 + 1 + 1	15+15	97,6	1,8	6	69
			97,2	1,5	6
			94,9	1,2	3

* - термины «увлажнение массы, время» и «перерывы в увлажнении массы» следует понимать следующим образом: выражения время увлажнения массы: 1+1+1+1 и перерывы в увлажнении массы: 3+3+3+3 означают, что гранулят получали следующим образом: в течение 1 мин массу увлажняли, затем в течение 3 мин делали перерыв, после чего вновь следовало 1-минутное увлажнение массы с последующим 3-минутным перерывом и так далее.

# - Если показано более одного среднего значения, то это значит, что анализ таблеток повторяли в одном и том же испытании.

° - Данные не были скорректированы с учетом вариации массы таблеток.

$ - Скорость мешалки в об/мин, составляла лишь половину этого значения в других экспериментах. Фактическое значение приведено в испытании 26039931, которое составляет примерно 140 об/мин.

Заключение

Как видно из приведенных выше данных, введение перерывов в возбуждении массы в фазе ее увлажнения приводит к таким же результатам по растворимости, что и ранее в примере 15 при перемалывании сухого гранулята.

Однако использование перерывов в возбуждении массы должно быть соответствующим образом адаптировано, с тем чтобы возбуждение в активной фазе было не слишком сильным и не слишком слабым, т.е. необходимо корректировать подачу энергии. В качестве примера можно привести испытание № 4 (партия № 23039935), в котором период увлажнения был слишком короткий (что привело к низкому уровню растворения) , в то время, как в испытании № 7 (партия № 26039931) возбуждение смеси было слишком сильным. В этой связи, данные по растворимости, полученные в испытаниях №№ 4 и 7, не столь высоки, как данные, полученные в рамках испытания 1 (партия

12039933).

Пример 17. Лабораторные испытания по процедуре примера 16, но с использованием меньшего размера партий.

Для лабораторных испытаний готовили партии по процедуре примера 16, с тем исключением, что размер партии снижали до 3,2 кг, с целью оценки влияния размера партий. Указанные партии размером в 3,2 кг имели тот же самый состав, что и в примере 8. Фактически партии №№ 18039832, 24039832, 31039833 и 14049832 взяты из примера 8 и приведены вновь для целей сравнения получаемых данных.

В табл. 10 приведены полученные результаты.

Таблица 10

Испытание№ (партия №)	Увлажнение массы, время*	Перерывы в увлажнении массы*	2 0 -минутный тест на растворение#	%частиц (вес.), прошедших через сито с размером пор 180 мкм после высушивания
	мин	мин	Среднее значение	8	N
1 (18039832)	16	0	95,5	0,5	6
2(24039832)	16	0	90,4	0,6	6
3(31039833)	16	0	89, 6	0,8	6
4(14049832)	16	0	89,0	1,1	6
5(29049932)	1+1+1	15+15	95,4	2,2	6	68
			94,3	1,8	3
			93,6	0,2	3
6(28049931)	1+1+1+1	3+3+3+3	98,4	1,3	6	63
			98	1,6	3
			96,9	0,7	3

* - термины «увлажнение массы, время» и «перерывы в увлажнении массы» следует понимать следующим образом. Выражения время увлажнения массы: 1+1+1+1 и перерывы в увлажнении массы: 3+3+3+3 означают, что гранулят получали следующим образом: в течение 1 минуты массу увлажняли, затем в течение 3 минут делали перерыв, после чего вновь следовало 1-минутное увлажнение массы с последующим 3-минутным перерывом и так далее.

# - Если показано более одного среднего значения, то это означает, что анализ таблеток повторяли в одном и том же испытании.

Заключение

Выводы, сделанные на основании данных примера 16, справедливы также для испытания из примера 17, несмотря на то, что размер партии в примере 17 ниже. Как и указывалось выше, данные по уровню растворения, свидетельствуют о заметной пользе введения перерывов в фазе увлажнения массы.

Кроме того, интересно отметить, что во всех партиях из примеров 16 и 17, способ производства которых включал разные интервалы в фазе увлажнения, отсутствуют партии с очень мелким размером частиц. Это указывает на то, что размер частиц в материале частиц является не единственным параметром, влияющим на скорость растворения.

Пример 18. Лабораторные испытания с ибупрофеном в качестве терапевтически активного вещества.

Производили в лабораторных условиях 3 типа таблеточных ядер. Первый тип (партия № 10059932) получали, как описано в примере 8, с тем исключением, что лорноксикам заменяли ибупрофеном. Таким образом, композиция имела следующий состав:

I	Ибупрофен	80,0 г
II	Бикарбонат натрия	400,0 г
III	Авицель РН 101 (Амсе1 РН 101)	960,0 г
IV	Гидрогенфосфат кальция, безводный	1104,0 г
V	Ь-ГПЦ	480,0 г
VI	Гидроксипропилцеллюлоза	160, 0 г
VII	Очищенная вода	1080,0 г
VIII	Этанол 99,9 %	360,0 г
IX	Стеарат кальция	5,0 г/кг*

* - количество, скорректированное относительно общего веса Т-ΥΙ в 1 кг.

Для второго типа таблеточных ядер (партия № 07069934) использовали тот же способ производства, за исключением того, что убирали фазу увлажнения, то есть получали таблетки прямым прессованием.

Третий тип таблеток (партия № 07069933) получали тем же способом, что и в случае второго типа, то есть прямым прессованием, с тем исключением, что убирали гидрогенкарбонат натрия.

Ниже приведены результаты, полученные в каждом из тестов на растворение при проведении измерения на 15 таблетках с заявленным содержанием ибупрофена в 120 мг. Использовали следующим метод растворения:

Метод тестирования

Аппараты: Тест Европейской Фармакопеи на растворение твердых дозированных форм и аппарат 2 в соответствии с И8Р ХХ111<711>, снабженный 8о1ах АТ7. Измерение производили с использованием спектрофотометра Ламбда 15 от компании Регк1и-Е1тег.

Стекловолоконный фильтр: Ватман СР/Р (ХУРаНпапп СР/Р).

Растворяющая среда: 900,0 мл растворяющей среды (см. ниже).

Число оборотов: 50 об/мин.

Временные точки для проведения измерения: на 10, 20, 30 и 60 мин (и 180 мин).

Обнаружение в УФ: 221 нм.

Получение реагентов:

Растворяющая среда: взвешивали 50,0 г хлорида натрия и отмеряли 141,6 мл концентрированной соляной кислоты. Растворяли указан ные химические вещества в дистиллированной воде и доводили дистиллированной водой до 25 л.

Основные растворы: готовили 2 основных раствора (8₁ и 8₂) с концентрацией ибупрофена 1000 мкг/мл. Ибупрофен растворяли в растворяющей среде.

Стандарт: на основе каждого из основных растворов готовили при разбавлении растворяющей средой два стандарта: так, 2,00 мл разбавляли до 50,00 мл и 3,00 мл разбавляли до 50,00 мл или 2,00 мл разбавляли до 50,00 мл, и 4,00 мл разбавляли до 50,00 мл растворяющей средой.

Процедура тестирования

В каждый из сосудов (в типичном случае берут 3 или 6 сосудов для продукта) помещали 900 мл растворяющей среды. Среду нагревали до 37 ± 0,5°С. Исследуемый продукт (например, терапевтически и/или профилактически активное вещество, композиция частиц, гранулят, гранулы или композицию в виде таблетки, капсулы или саше) помещали в сосуд. Образцы объемом, например, 10 мл экстрагировали и фильтровали в определенные периоды времени. Перед измерением образцы и стандарты разбавляли этанолом до подходящей концентрации (например, при разбавлении в 25 раз).

Подсчет результатов в методе растворения

Процент растворенного вещества вычисляли относительно стандарта ибупрофена.

Вычисляли количество (у₁₀, у₂₀, у₃₀ и у₆₀) растворенного ибупрофена в процентах от заявленного количества в каждой из таблеток с использованием следующих выражений:

минут аЬЗоораэца«З^А п.900.100

У1 =------------------ ---------аЬЗзса. 100.x минут аЬзобраэиа.зЪА п. (900-ν) .100

2₂₀₌------------------аЬЗера 100.x

У20 = г₂о+У1о ν/900 минут аЬзоораэца.з^А. п. (900-2V) .10 0 ζ₂₀ = ----------------- -----------------аЬЗесб 100.x

Узо = гзо+Ую ν/900+узо ν/900-ν минут аЬЗобраэца.зЪА п. (900- 3ν) .10 0 _2б0 = ------------------аЬЗзьа 100.x

Убо = 2бо + Υιο«ν/9ΟΟ + γ₂₀.ν/900-ν + γ₃₀.ν/900-2ν где 8ΐΑ = концентрация стандарта мг/мл;

аЬзобразца = поглощение образца;

аЬ881б = поглощение стандарта;

п = активность стандарта в процентах;

ν = количество образца в мл;

х = заявленное содержание.

Получают следующие результаты.

Время, мин	Партия № 10059932	Партия № 10059932	Партия № 07069934	Партия № 07069933
	η = 2	η = 3	η = 2	η = 2
	X	8	X	8	X	8	X	8
10	63,0	5,8	64,5	4,4	39,6	1/8	22,8	0,6
20	65,1	6,7	62,6	1,2	43,6	0,6	26,7	1,3
30	61,3	0,4	62,4	1,4	43,4	1,8	28,7	1,0
60	56,2	2,7	60,2	0,8	40,2	0,6	30,4	0,1
180			43,2	6,1

Заключение

Из приведенных выше данных следует, что первый тип композиции, что соответствует способу примера 1, характеризуется значительно лучшей скоростью растворения в сравнении со способом прямого прессования, независимо от наличия ИаНСО₃. Однако в случае прямого прессования добавление ИаНСО₃ оказывает некоторое влияние на уровень растворения.

Пример 19. Лабораторные испытания с фуросемидом в качестве терапевтически активного вещества.

В лабораторных масштабах получали 3 типа таблеточных ядер. Первый тип (партия № 06059932) получали по способу примера 8, с тем исключением, что лорноксикам заменяли фуросемидом. Таким образом, композиция имела следующий состав:

I	Фуросемид	80, 0 г
II	Бикарбонат натрия	400,0 г
III	Авицель РН 101 (ΑνκνΙ РН 101)	960,0 г
IV	Гидрогенфосфат кальция, безводный	1104,0 г
V	Ь-ГПЦ	480,0 г
VI	Гидроксипропилцеллюлоза	160,0 г
VII	Очищенная вода	1080,0 г
VIII	Этанол 99,9 %	360,0 г
IX	Стеарат кальция	5,0 г/кг*

* - количество, скорректированное относительно общего веса Ι-ΥΙ в 1 кг.

Для второго типа таблеточных ядер (партия № 04069934) использовали тот же способ получения, за исключением того, что убирали фазу увлажнения, то есть получали таблетки прямым прессованием.

Третий тип таблеток (партия № 04069932) получали тем же способом, что и второй тип, то есть прямым прессованием, но убирали гидрогенкарбонат натрия.

Ниже приведены результаты, полученные в каждом из тестов на растворение при проведении измерения на 1 таблетке с заявленным содержанием фуросемида в 8 мг. Для оценки уровня растворения использовали метод растворения I, с тем исключением, что количество оборотов лопасти было изменено до 50 об/мин, и измерения проводили при длине волны 274 нм. Используемое в качестве стандарта вещество представляло собой фуросемидом, концентрация которого идентична концентрации лорноксикама.

Получали следующие результаты:

Время, мин	Партия № 06059932	Партия № 04069934	Партия № 04069932
	η = 2	η = 3	η = 2
	X	8	X	8	X	8
10	102,4	1,4	90,2	2,6	73,8	0,2
20	104,7	1,8	92,3	0,3	86,0	1,4
30	104,5	1,0	93,9	0,9	93,1	0,7
60	105,1	1,2	96,7	0,1	102,2	0,7
80	104,3	1,2	97,3	0,3	105,1	0,6
100	104,3	1,3	97,5	0,1	106,8	0,4

При корректировке этих данных, так чтобы итоговое высвобождение через 100 мин составляло 100%, получали следующие результаты:

Время, мин	Партия № 06059932	Партия № 04069934	Партия № 04069932
	η = 2	η = 2	η - 2
	Исх.	Кор-рект.	Исх.	Кор-рект .	Исх.	Коррект.
10	102,4	98,2	90,2	92,5	73,8	69,1
20	104,7	100,4	92,3	94,7	86	80,5
30	104,5	100,2	93,9	96,3	93,1	87,2
60	105,1	100,9	96,7	99,2	102,2	95,7
80	104,3	100,0	97,3	99,8	105,1	98,4
100	104,3	100,0	97,5	100,0	106,8	100,0

Исх. = исходные данные;

Коррект. = корректированные данные.

Заключение

Из приведенных выше данных видно, что на уровень исходного высвобождения через 10 и 20 мин оказывает значительное влияние вид композиции. Это означает, что добавление ΝαНСО₃ значительно ускоряет растворение. Композиция типа 1 является, по всей видимости, наиболее эффективной, указывая на то, что стадия увлажнения весьма полезна.

Пример 20. Лабораторные испытания по исследованию влияния лаурилсульфата натрия, добавляемого к композициям, содержащим лорноксикам, на скорость их растворения.

В лабораторных масштабах исследовали влияние лаурилсульфата натрия при

а) гранулировании композиции, в которой №1НСО₃ заменен лаурилсульфатом натрия или

б) прямом прессовании композиции из примера 8 с добавлением лаурилсульфата натрия.

Ниже показана фактический состав композиции в испытаниях а) и б):

	Испытание а); партия № 18069932 (г)	Испытание б); партия № 17069932 (г)
Лорноксикам	80	80
Бикарбонат натрия	-	400
Лаурилсульфат натрия	32	32
Авицель РН 101 (А\чсе1 РН 101)	960	960
Гидрогенфосфат кальция, безводный	1104	1104
Ь-ГПЦ	480	480
Гидроксипропилцеллю- лоза	160	160
Очищенная вода	955,5	-
Этанол 99,9 %	318,5	-
Стеарат кальция	5 г /кг*	5 г/кг*

* Доводят до 1 кг материала частиц.

Тестирование композиции проводили по процедуре примера 8, при этом композицию, применяемую в испытании б), получали прямым прессованием (то есть при исключении фазы увлажнения массы).

Получали следующие результаты:

Время	Испытание а); партия №	Испытание б) ; партия №
(мин)	17069932 η = 3	18069932 η = 3
	X	8	X	8
10	25,1	1,1	23,0	0,5
20	28,2	0,6	28,0	0,2
60	30,9	0,5	32,2	0,1
120	32,0	0,6	33,9	0,1

Заключение

Из приведенных результатов видно, что добавление поверхностно-активного вещества, такого как лаурилсульфат натрия, не приводит к быстрому высвобождению лорноксикама. Аналогичный результат получают в том случае, когда в композиции присутствуют и гидрогенкарбонат натрия, и лаурилсульфат натрия.

Claims

1. Пероральная фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением, включающая терапевтически и/или профилактически активное вещество, которое определяется наличием одной из следующих особенностей ί) или ϋ):

ί) активное вещество характеризуется максимальным значением растворимости в 0,1н. соляной кислоте при комнатной температуре, равным 0,1% (вес/объем);

ίί) активное вещество характеризуется максимальным значением рК_а, равным 5,5;

и где указанная фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением характеризуется также одной из особенностей ίίί) или ίν):

ίίί) фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением основана на порошке, содержащем терапевтически и /или профилактически активное вещество, и имеет такой размер частиц, что при анализе порошка ситовым методом по меньшей мере 90 вес.% частиц проходит через сито с размером 180 мкм, и при контакте порошка с водной средой указанный порошок образует композицию частиц, которая характеризуется таким размером частиц, что при анализе такой композиции частиц ситовым методом по меньшей мере 50 вес.% частиц проходит через сито с размером 180 мкм;

ίν) фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением имеет вид композиции частиц или основана на композиции частиц, получаемых при контакте порошка, включающего терапевтически и/или профилактически активное вещество, с водной средой, осуществляемом таким образом, что средний размер частиц в композиции частиц в большинстве случаев на 100% больше, чем средний размер частиц, имевшихся в порошке до контакта с водной средой;

и где указанная фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением характеризуется тем, что активное вещество контактирует с щелочным веществом;

и где указанная фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением при тестировании ее по указанному методу оценки растворимости I с использованием 0,07н. соляной кислоты в качестве растворяющей среды высвобождает в течение первых 20 мин испытания по меньшей мере 50 вес.% активного вещества.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция при тестировании ее по указанному методу оценки растворимости I с использованием 0,07н. соляной кислоты в качестве растворяющей среды высвобождает в течение первых 20 мин испытания по меньшей мере 55 вес.% от общего количества активного вещества, имеющегося в композиции.

3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что растворимость терапевтически и/или профилактически активного вещества в 0,1н. соляной кислоте при комнатной температуре составляет максимально 0,05% (вес/объем).

4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что терапевтически и/или профилактически активное вещество при оценке его растворимости по методу оценки растворимости I демонстрирует такую скорость растворения, которая обеспечивает растворение в течение первых 20 мин испытания до 50 вес.% активного вещества.

5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет вид твердой композиции.

6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет вид композиции, состоящей из частиц.

7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет вид стандартной дозированной формы.

8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанная водная среда включает воду и органический растворитель.

9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что средний размер частиц в указанной композиции частиц после контакта с водной средой составляет максимально 250 мкм, что больше подходит в конкретном варианте.

10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что включает дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель выбирают из группы, состоящей из связующих веществ, дезинтегрирующих агентов, наполнителей и разбавителей.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что включает наполнитель, обладающий связующими свойствами.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанный наполнитель, обладающий связующими свойствами, выбран из группы, состоящей из лактозы (такой как, например, ТаЬ1е105е®, Рйагта105е®), производных сахаров (таких как, например, маннит, сорбит), карбоната кальция (СаСО₃), трикальцийфосфата (Са3(РО4)2), гидрогенфосфата кальция (СаНРО4) (такого как, например, П1-СаТо5®, Όί-ТаЬ®, Етсотрге§5® или Рйагтасотрге55®) и их смесей.

14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что указанный наполнитель, обладающий связующими свойствами, представляет собой гидрогенфосфат кальция.

15. Композиция по любому из пп.12-14, отличающаяся тем, что указанный наполнитель, обладающий связующими свойствами и применяемый в виде сырьевого материала, характеризуется средним размером частиц, достигающим максимально до 140 мкм.

16. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанное щелочное вещество представляет собой антацид или антацидподобное вещество.

17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанное щелочное вещество представляет собой антацид или антацидподобное вещество, выбранное из группы, состоящей из гидрогенкарбоната натрия, карбоната магния, гидроксида магния или метасиликатаалюмината магния и их смесей.

18. Композиция по п.16 или 17, отличающаяся тем, что средний размер частиц указанного антацидподобного вещества, применяемого в качестве сырьевого материала, составляет максимально 250 мкм.

19. Композиция по любому из пп.10-18 в форме таблеток, капсул или саше.

20. Композиция по любому из пп.10-18, имеющая форму таблеток.

21. Композиция по любому из пп.19-20, отличающаяся тем, что указанная композиция обладает такой механической прочностью, которая позволяет обрабатывать ее и осуществлять нанесение покрытия в традиционном аппарате для нанесения покрытия.

22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция при оценке ее прочности на раздавливание в соответствии с процедурой Европейской Фармакопеи, характеризуется прочностью на раздавливание, равной по меньшей мере 50 Н.

23. Композиция по любому из пп.19-22, отличающаяся тем, что содержит наполнитель, обладающий связующими свойствами.

24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что указанный наполнитель, обладающий связующими свойствами, выбран из группы, состоящей из лактозы (такой как, например, ТаЬ1е105е®, Рйагта105е®), производных сахаров (таких как, например, маннит, сорбит), карбоната кальция (СаСО₃), трикальцийфосфата (Са3(РО4)2), гидрогенфосфата кальция (СаНРО4) (такого как, например, Οί-Οηίοδ¹''. Όί-ТаЬ®, ЕтС0трге§5® или Рйагтас0трге55®) и их смесей.

25. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанное терапевтически и/или профилактически активное вещество представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное вещество (вещество из группы НСПВС).

26. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанное терапевтически и/или профилактически активное вещество выбрано из группы, состоящей из лорноксикама, диклофенака, нимезулида, ибупрофена, пироксикама, пироксикама (бетациклодекстрина), напроксена, кетопрофена, тенок сикама, ацеклофенака, индометацина, набуметона, ацеметацина, морнифлумата, мелоксикама, флурбипрофена, тиапрофеновой кислоты, проглуметацина, мефенаминовой кислоты, фенбуфена, этодолака, толфенаминовой кислоты, сулиндака, фенилбутазона, фенопрофена, толметина, ацетилсалициловой кислоты, дексибупрофена, парацетамола и их фармацевтически приемлемых солей, комплексов и пролекарств, а также их смесей.

27. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанное терапевтически и/или профилактически активное вещество представляет собой лорноксикам или его фармацевтически приемлемую соль, комплекс или пролекарство.

28. Композиция по любому из предыдущих пунктов, включающая дополнительное активное лекарственное вещество.

29. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что указанное дополнительное активное лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из антидепрессанта, опиоида, аналога простагландина (например, мизопростола), глюкокортикостероида, цитостатика (например, метотрексата), антагониста рецептора Н₂ (например, циметидина, ранитидина), ингибитора протонного насоса (например, пантопразола, омепразола, ланзопразола) и антацида.

30. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что указанное дополнительное активное лекарственное вещество представляет собой парацетомол, пеницилламин, сульфасалазин и/или ауранорфин.

31. Композиция по любому из предыдущих пунктов в виде стандартной дозированной формы, отличающаяся тем, что указанная стандартная дозировка композиции включает от 1 до 32 мг терапевтически и/или профилактически активного вещества.

32. Композиция по любому из пп.1-30 в виде стандартной дозированной формы, отличающаяся тем, что указанная стандартная дозировка включает от 1 мг до 1,6 г терапевтически и/или профилактически активного вещества.

33. Композиция по любому из пп.1-30 в виде стандартной дозированной формы, отличающаяся тем, что указанная стандартная дозировка включает от 50 мг до 1,1 г терапевтически и/или профилактически активного вещества.

34. Композиция по любому из пп.1-30 в виде стандартной дозированной формы, отличающаяся тем, что указанная стандартная дозировка включает от 100 мг до 1,0 г терапевтически и/или профилактически активного вещества.

35. Композиция по любому из пп.1-30 в виде стандартной дозированной формы, отличающаяся тем, что указанная стандартная дозировка включает от 200 до 900 мг терапевтически и/или профилактически активного вещества.

36. Композиция по любому из пп.1-30 в виде стандартной дозированной формы, отличающаяся тем, что указанная стандартная дозировка включает от 300 до 800 мг терапевтически и/или профилактически активного вещества.

37. Композиция по любому из пп.1-30, отличающаяся тем, что указанное терапевтически и/или профилактически активное вещество представляет собой лорноксикам и стандартная дозировка композиции содержит 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 или 36 мг лорноксикама.

38. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что максимальное содержание воды в композиции составляет 5 вес.% при определении по методу БОЭ (на основании потери при высушивании).

39. Композиция по любому из предыдущих пунктов, включающая гидрогенкарбонат натрия.

40. Композиция по любому из предыдущих пунктов, включающая гидрогенфосфат кальция.

41. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что на указанную композицию наносят покрытие, которое, по существу, не задерживает высвобождение терапевтически и/или профилактически активного вещества из композиции.

42. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что на указанную композицию наносят пленочное покрытие.

43. Способ получения композиции по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный способ включает стадии

ί) смешивания терапевтически и/или профилактически активного вещества с а) щелочным веществом, б) наполнителем, обладающим связующими свойствами, и необязательно в) другими фармацевтически приемлемыми наполнителями для получения порошковой смеси, ίί) приведения в контакт полученной таким образом порошковой смеси с водной средой для получения увлажненного порошка, ίίί) высушивания полученного таким образом увлажненного порошка при температуре выше комнатной, до тех пор пока содержание воды в порошке будет составлять максимум 5 вес.%, для получения первой смеси частиц, ίν) просеивания полученной таким образом первой смеси частиц,

ν) необязательно, добавления других фармацевтически приемлемых наполнителей для получения второй смеси частиц, νί) необязательно, прессования полученной таким образом второй смеси частиц в таблетки и νίί) необязательно, нанесения покрытия на полученные указанным способом таблетки.

44. Способ по п.43, отличающийся тем, что стадию ίί) проводят в соответствующем аппарате, который позволяет подводить энергию, достаточную для приведения в контакт частиц с водной средой, но не приводящую к существенному ухудшению стабильности готовой композиции.

45. Способ по п.43, отличающийся тем, что стадию ίί) проводят в соответствующем аппарате, который позволяет подводить энергию, достаточную для приведения терапевтически и/или профилактически активного вещества и щелочного вещества в контакт с водной средой, но без оказания существенного отрицательного воздействия на скорость высвобождения активного вещества из готовой композиции.

46. Способ по п.43 или 45, отличающийся тем, что энергия подводится в непрерывном режиме.

47. Способ по любому из пп.43-46, отличающийся тем, что указанную стадию ίί) проводят с чередованием периодов смачивания и периодов, в течение которых смачивание массы не производят.

48. Способ по любому из пп.43-47, отличающийся тем, что указанное щелочное вещество, используемое на стадии ί), представляет собой антацидподобное вещество, такое как, например, гидрогенкарбонат натрия, карбонат магния, гидроксид магния или метасиликаталюминат магния или их смеси.

49. Способ по любому из пп.47-48, отличающийся тем, что указанный наполнитель, обладающий связующими свойствами, выбирают из группы, состоящей из лактозы (такой как, например, ТаЬШозе®, РНагтаЮзе®). производных сахаров (таких как, например, маннит, сорбит), карбоната кальция (СаСО₃), трикальцийфосфата (Саз(РО₄)₂), гидрогенфосфата кальция (СаНРО₄) (такого как, например, ПЕСаТоз®, ΌίТаЬ®, Етсотргезз® или РЬагтасотргезз®) и их смесей.

50. Способ по любому из пп.43-49, отличающийся тем, что указанная водная среда, используемая на стадии ίί), представляет собой растворитель, включающий воду и органический растворитель.

51. Способ по п.50, отличающийся тем, что указанный органический растворитель представляет собой растворитель, смешивающийся с водой, такой как, например, разветвленный или неразветвленный низший (С1-С5) алифатический спирт, в частности такой как этанол, метанол, изопропанол, 1-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, а также 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, изопентанол, третпентанол и их смеси.

52. Способ по п.51, отличающийся тем, что концентрация органического растворителя в растворителе принимает значения от 0 до 95 об.%.

53. Способ по любому из пп.43-52, отличающийся тем, что указанную стадию ίί) проводят в смесителе с высоким усилием сдвига, который позволяет подводить энергию, достаточную для осуществления контакта между терапевтически и/или профилактически активным веществом и щелочным веществом, используемыми на стадии ί), но которая, тем не менее, достаточно низка, с тем, чтобы не допустить образования большого количества агломератов при перемешивании.

54. Способ по любому из пп.43-53, отличающийся тем, что средний размер частиц в первой смеси частиц в наибольшей степени на 100% больше, чем средний размер частиц, имевшихся в порошковой смеси на стадии ί), до введения порошковой смеси в реакцию с водной средой, используемой на стадии ίί).

55. Способ по п.54, отличающийся тем, что средний размер частиц в первой смеси частиц в наибольшей степени на 90% больше, чем средний размер частиц, имевшихся в порошковой смеси на стадии ί), до введения порошковой смеси в реакцию с водной средой, используемой на стадии ίί).

56. Способ по любому из пп.43-55, отличающийся тем, что порошок, получаемый на стадии ί), имеет такой размер частиц, что при анализе порошка ситовым методом по меньшей мере 90% проходит через сито с размером 180 мкм, и первая смесь частиц, получаемая на стадии ίίί), имеет такой размер частиц, что при анализе композиции частиц ситовым методом по меньшей мере 50 вес.% частиц проходит через сито с размером 180 мкм.

57. Способ по любому из пп.43-56, отличающийся тем, что средний размер частиц в первой смеси частиц имеет наибольшее значение 250 мкм.

58. Способ лечения и/или профилактики острой боли и/или слабой или умеренной боли, включающий введение пациенту эффективного количества терапевтически и/или профилактически активного вещества в виде композиции с быстрым высвобождением по одному из пп.142.

59. Способ быстрого облегчения острой боли, включающий введение пациенту при необходимости эффективного количества терапевтически и/или профилактически активного вещества в виде композиции с быстрым высвобождением по одному из пп.1-42.

60. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество характеризуется наибольшим значением рК_а, составляющим максимум 5,3, максимум 5,2 или по меньшей мере максимум 5,0.

61. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество характеризуется значением рК_а в диапазоне от 3,4 до 5,0 или в диапазоне от 4,0 до 5,0.

62. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция основана на порошке, содержащем терапевтически и/или профилактически активное вещество, и имеет такой размер частиц, что при анализе порошка ситовым методом по меньшей мере 92 вес.%, в частности по меньшей мере 94 вес.%, по меньшей мере 95 вес.%, по меньшей мере 96 вес.%, по меньшей мере 97 вес.%, по меньшей мере 98 вес.% или по меньшей мере 99 вес.% частиц проходит через сито с размером 180 мкм.

63. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что порошок при контакте с водной средой образует композицию частиц, которая характеризуется таким размером частиц, что при анализе ситовым методом по меньшей мере 55 вес.%, в частности по меньшей мере 60 вес.%, по меньшей мере 65 вес.%, по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.%, по меньшей мере 80 вес.%, по меньшей мере 85 вес.%, по меньшей мере 90 вес.% или по меньшей мере 95 вес.% частиц проходит через сито с размером 180 мкм.