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CN120857930A - 拉尼兰诺制剂 - Google Patents

拉尼兰诺制剂

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CN120857930A
CN120857930A CN202480017759.2A CN202480017759A CN120857930A CN 120857930 A CN120857930 A CN 120857930A CN 202480017759 A CN202480017759 A CN 202480017759A CN 120857930 A CN120857930 A CN 120857930A
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CN
China
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pharmaceutical composition
composition according
pharmaceutically acceptable
total weight
surfactant
Prior art date
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Pending
Application number
CN202480017759.2A
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English (en)
Inventor
弗雷德里克·贝尔
弗雷德瑞克·弗洛雷斯-伊万斯
泽维尔·萨兰康
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Inventiva SA
Original Assignee
Inventiva SA
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Filing date
Publication date
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Abstract

本发明涉及用于治疗肝纤维化的药物组合物，所述组合物包含55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的一种或多种赋形剂。

Description

拉尼兰诺制剂
技术领域
本发明涉及包含拉尼兰诺的药物组合物、以及所述组合物在治疗中的用途，特别是用于治疗肝纤维化。
背景技术
拉尼兰诺或1-(6-苯并噻唑基磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-丁酸是泛PPAR激动剂，目前正处于用于治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者的临床开发中，目前尚无批准的治疗方法。
在WO 2007/026097的实施例117中描述了拉尼兰诺，其中，其作为淡黄色粉末获得，具有74℃-80℃的熔点并具有如下结构：
。
II期临床试验中使用的拉尼兰诺的日剂量方案为800 mg或1200 mg，根据所考虑的方案，每日给予一次含有44wt%的拉尼兰诺的两片或三片400 mg的片剂。在即将进行的III期临床试验中，预期沿用相同的日剂量方案，但使用含有更高的拉尼兰诺载量的药物制剂。虽然理论上期望将活性成分的尽可能更多的量并入药物制剂中，但也存在着挑战，例如，在制造过程或患者可接受性（剂型的尺寸）方面。特别是，将疏水成分（这正是拉尼兰诺的情况）并入到药物制剂中并不简单，更不用说大量的疏水成分，因为这可能不利于生物利用度。
本发明正是考虑到上述问题而做出的。
发明内容
一方面，本公开涉及药物组合物，基于所述组合物的总重量，所述药物组合物包含：
约55.0wt%至约75.0wt%的拉尼兰诺；和
约25.0wt%至约45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；
其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤ 50 μm的粒度分布。
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂和表面活性剂中的两种以上。在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂和表面活性剂。
在一些实施方式中，药物组合物为固体剂型，例如，胶囊、小袋、锭剂、散剂、丸剂或片剂。
在一些实施方式中，固体剂型包含约200 mg至约1200 mg的拉尼兰诺，例如，200mg、400 mg、600 mg、800 mg、1000 mg或1200 mg的拉尼兰诺。
在一些实施方式中，拉尼兰诺作为晶体形式存在。
在一些实施方式中，如用USP测试装置1（篮式10目）于37℃±0.5℃的恒温下以100rpm在1000 mL的pH为6.8的磷酸钠缓冲液中所测量的，所述药物组合物在15分钟后的溶出度至少为30%且不超过60%，在45分钟后的溶出度至少为80%、优选至少为85%，并且所述磷酸钠缓冲液包含约0.7%至1.7%的十四烷基三甲基溴化铵。
另一方面，本公开涉及治疗非酒精性脂肪肝病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予如上所定义的药物组合物。
另一方面，本公开涉及治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者的方法，所述方法包括向受试者给予如上所定义的药物组合物。
上述一般性描述和以下详细描述均为示例性的和解释性的，旨在进一步解释所附权利要求中定义的发明。
附图说明
图1示出了600 mg拉尼兰诺片剂的溶出特征。
图2示出了400 mg拉尼兰诺片剂的溶出特征。
具体实施方式
如本文所使用的，包括“a”和“an”的冠词应理解为指一个或多个所主张或描述的对象。
如本文所使用的，术语“包括”、“包含”和“含有”是指非限制性的。
如本文所使用的，术语“约xx”是指可测量的值（例如，参数、量、持续时间等），是指涵盖指定值的如下变化以及从指定值进行的如下变化：+/-10%或更小、优选+/-5%或更小、更优选+/-1%或更小、甚至更优选+/-0.5%或更小、更优选+/-0.05%或更小、以及还更优选+/-0.04%或更小、+/-0.03%或更小、+/-0.02%或更小、+/-0.01%或更小，只要这些变化在所公开的本发明中实施是适合的。然而，应当理解，“约”所指的值本身也是具体公开的。换句话说，术语“约xx”包括值“xx”。
应当理解，除非另有说明，本文中以重量百分比（wt%）公开的浓度是基于所制备的药物组合物或制剂的总重量。
本文描述的实施例可以进行组合。
一方面，本公开涉及药物组合物，基于所述组合物的总重量，所述药物组合物包含：
约55.0wt%至约75.0wt%的拉尼兰诺；和
约25.0wt%至约45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；
其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤ 50 μm的粒度分布。
如本文所使用的，D50和D90（有时也分别称为D（v；0.5）和D（v；0.9））是尺寸分布中的点，样品中高达50%和90%的材料总体积分别“包含”在该点下。例如，D90≤50 μm是指90%的样品具有最大为50 μm的尺寸。用激光衍射/散射粒度分布分析仪（例如，可从Malvern获得）测量D50和D90。
在一些实施方式中，拉尼兰诺的粒度分布使得其具有D50≤10 μm且D90≤30 μm，有利地，拉尼兰诺具有D90≤15 μm。
在一些实施方式中，拉尼兰诺具有的粒度分布使得其D90和其D50均≤5 μm，例如，D90和D50的值均在约200 nm至约2000 nm的范围内。
如本文所使用的，“拉尼兰诺”是指CAS No. 927961-18-0（也称为IVA337）所指的或如WO 2007/026097的实施例117中所描述的拉尼兰诺。在一些实施方式中，术语“拉尼兰诺”还包括拉尼兰诺的氘代衍生物。在一些实施方式中，拉尼兰诺处于晶体形式。拉尼兰诺的晶体形式的示例已经在WO 2023/194339、WO 2023/016319、WO 2022/122014、WO 2022/261410或WO 2022/258060中描述，通过引用全部并入本文。
在一些实施方式中，拉尼兰诺的氘代衍生物为如下式（I）的化合物：
（I）
其中，如WO 2020/021215中所描述的，基团R1至R7中的至少一个为氘（D）原子，其他基团R1至R7为氢（H）原子。在一些方面，至少基团R1为D。在一些方面，基团R2至R7中的至少一个为D，特别是基团R2和R3中至少有一个、和/或基团R4和R5中的至少一个、和/或基团R6和R7中的至少一个为D。在优选的方面，R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每个都为D。优选地，式（I）的化合物包括4-(1-(2-氘代-1,3-苯并噻唑-6-基)磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-基)丁酸和4-[1-(1,3-苯并噻唑-6-基磺酰基)-5-氯-吲哚-2-基]-2,2,3,3,4,4-六氘代丁酸。
在一些实施方式中，拉尼兰诺或其氘代衍生物处于其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种形式。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含拉尼兰诺或其氘代衍生物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子（例如乙醇）的分子复合物。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。拉尼兰诺或其氘代衍生物的药学上可接受的盐包括其碱加成盐。碱加成盐可从无机碱和有机碱制备。无机碱的示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙。有机碱的示例包括胺类、氨基醇、碱性氨基酸（例如，赖氨酸或精氨酸）以及季铵化合物（例如，甜菜碱或胆碱）。
在一些实施方式中，拉尼兰诺占约55.0wt%至约75.0wt%，例如约55.0wt%至约70.0wt%，例如约55.0wt%至约65.0wt%，例如约55.0wt%至约60.0wt%。在一些实施方式中，拉尼兰诺占约56.0wt%至约75.0wt%，例如约56.0wt%至约70.0wt%，例如约56.0wt%至约65.0wt%，例如约56.0wt%至约60.0wt%。在一些实施方式中，拉尼兰诺占例如约57.0wt%至约75.0wt%，例如约57.0wt%至约70.0wt%，例如约57.0wt%至约65.0wt%，例如约57.0wt%至约60.0wt%。在一些实施方式中，拉尼兰诺占约55.0wt%、约55.1wt%、约55.2wt%、约55.3wt%、约55.4wt%、约55.5wt%、约55.6wt%、约55.7wt%、约55.8wt%、约55.9wt%、约56.0wt%、约56.1wt%、约56.2wt%、约56.3wt%、约56.4wt%、约56.5wt%、约56.6wt%、约56.7wt%、约56.8wt%、约56.9wt%、约57.0wt%、约57.1wt%、约57.2wt%、约57.3wt%、约57.4wt%、约57.5wt%、约57.6wt%、约57.7wt%、约57.8wt%、约57.9wt%、约58.0wt%、约58.1wt%、约58.2wt%、约58.3wt%、约58.4wt%、约58.5wt%、约58.6wt%、约58.7wt%、约58.8wt%、约58.9wt%、约59.0wt%、约59.1wt%、约59.2wt%、约59.3wt%、约59.4wt%、约59.5wt%、约59.6wt%、约59.7wt%、约59.8wt%、约59.9wt%、约60.0wt%、约60.1wt%、约60.2wt%、约60.3wt%、约60.4wt%、约60.5wt%、约60.6wt%、约60.7wt%、约60.8wt%、约60.9wt%、约61.0wt%、约61.1wt%、约61.2wt%、约61.3wt%、约61.4wt%、约61.5wt%、约61.6wt%、约61.7wt%、约61.8wt%、约61.9wt%、约62.0wt%、约62.1wt%、约62.2wt%、约62.3wt%、约62.4wt%、约62.5wt%、约62.6wt%、约62.7wt%、约62.8wt%、约62.9wt%、约63.0wt%、约63.1wt%、约63.2wt%、约63.3wt%、约63.4wt%、约63.5wt%、约63.6wt%、约63.7wt%、约63.8wt%、约63.9wt%、约64.0wt%、约64.1wt%、约64.2wt%、约64.3wt%、约64.4wt%、约64.5wt%、约64.6wt%、约64.7wt%、约64.8wt%、约64.9wt%、约65.0wt%、约65.1wt%、约65.2wt%、约65.3wt%、约65.4wt%、约65.5wt%、约65.6wt%、约65.7wt%、约65.8wt%、约65.9wt%、约66.0wt%、约66.1wt%、约66.2wt%、约66.3wt%、约66.4wt%、约66.5wt%、约66.6wt%、约66.7wt%、约66.8wt%、约66.9wt%、约67.0wt%、约67.1wt%、约67.2wt%、约67.3wt%、约67.4wt%、约67.5wt%、约67.6wt%、约67.7wt%、约67.8wt%、约67.9wt%、约68.0wt%、约68.1wt%、约68.2wt%、约68.3wt%、约68.4wt%、约68.5wt%、约68.6wt%、约68.7wt%、约68.8wt%、约68.9wt%、约69.0wt%、约69.1wt%、约69.2wt%、约69.3wt%、约69.4wt%、约69.5wt%、约69.6wt%、约69.7wt%、约69.8wt%、约69.9wt%、约70.0wt%、约70.1wt%、约70.2wt%、约70.3wt%、约70.4wt%、约70.5wt%、约70.6wt%、约70.7wt%、约70.8wt%、约70.9wt%、约71.0wt%、约71.1wt%、约71.2wt%、约71.3wt%、约71.4wt%、约71.5wt%、约71.6wt%、约71.7wt%、约71.8wt%、约71.9wt%、约72.0wt%、约72.1wt%、约72.2wt%、约72.3wt%、约72.4wt%、约72.5wt%、约72.6wt%、约72.7wt%、约72.8wt%、约72.9wt%、约73.0wt%、约73.1wt%、约73.2wt%、约73.3wt%、约73.4wt%、约73.5wt%、约73.6wt%、约73.7wt%、约73.8wt%、约73.9wt%、约74.0wt%、约74.1wt%、约74.2wt%、约74.3wt%、约74.4wt%、约74.5wt%、约74.6wt%、约74.7wt%、约74.8wt%、约74.9wt%、约75.0wt%。
本发明人出人意料地证明，拉尼兰诺（作为活性成分）和药学上可接受的赋形剂的特定分布使得能够获得稳定且易于压片的速释药物组合物，所述药物组合物具有良好的溶出特征和良好的总体耐受性。
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂和表面活性剂中的两种以上。在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂和表面活性剂。
填充剂
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括填充剂，且填充剂占组合物的总重量的约10.0wt%至约35.0wt%，例如约11.0wt%至约35.0wt%，例如约12.0wt%至约35.0wt%，例如约13.0wt%至约35.0wt%，例如约14.0wt%至约35.0wt%，例如约15.0wt%至约35.0wt%，例如约16.0wt%至约35.0wt%，例如约17.0wt%至约35.0wt%，例如约18.0wt%至约35.0wt%，例如约19.0wt%至约35.0wt%，例如约20.0wt%至约35.0wt%，例如约21.0wt%至约35.0wt%，例如约22.0wt%至约35.0wt%，例如约23.0wt%至约35.0wt%，例如约24.0wt%至约35.0wt%，例如约25.0wt%至约35.0wt%，例如约26.0wt%至约35.0wt%，例如约27.0wt%至约35.0wt%，例如约28.0wt%至约35.0wt%，例如约29.0wt%至约35.0wt%，例如约30.0wt%至约35.0wt%，例如约31.0wt%至约35.0wt%，例如约32.0wt%至约35.0wt%，例如约33.0wt%至约35.0wt%，例如约34.0wt%至约35.0wt%，例如约10.0wt%至约34.0wt%，例如约11.0wt%至约34.0wt%，例如约12.0wt%至约34.0wt%，例如约13.0wt%至约34.0wt%，例如约14.0wt%至约34.0wt%，例如约15.0wt%至约34.0wt%，例如约16.0wt%至约34.0wt%，例如约17.0wt%至约34.0wt%，例如约18.0wt%至约34.0wt%，例如约19.0wt%至约34.0wt%，例如约20.0wt%至约34.0wt%，例如约21.0wt%至约34.0wt%，例如约22.0wt%至约34.0wt%，例如约23.0wt%至约34.0wt%，例如约24.0wt%至约34.0wt%，例如约25.0wt%至约34.0wt%，例如约26.0wt%至约34.0wt%，例如约27.0wt%至约34.0wt%，例如约28.0wt%至约34.0wt%，例如约29.0wt%至约34.0wt%，例如约30.0wt%至约34.0wt%，例如约31.0wt%至约34.0wt%，例如约32.0wt%至约34.0wt%，例如约33.0wt%至约34.0wt%，例如约10.0wt%至约33.0wt%，例如约11.0wt%至约33.0wt%，例如约12.0wt%至约33.0wt%，例如约13.0wt%至约33.0wt%，例如约14.0wt%至约33.0wt%，例如约15.0wt%至约33.0wt%，例如约16.0wt%至约33.0wt%，例如约17.0wt%至约33.0wt%，例如约18.0wt%至约33.0wt%，例如约19.0wt%至约33.0wt%，例如约20.0wt%至约33.0wt%，例如约21.0wt%至约33.0wt%，例如约22.0wt%至约33.0wt%，例如约23.0wt%至约33.0wt%，例如约24.0wt%至约33.0wt%，例如约25.0wt%至约33.0wt%，例如约26.0wt%至约33.0wt%，例如约27.0wt%至约33.0wt%，例如约28.0wt%至约33.0wt%，例如约29.0wt%至约33.0wt%，例如约30.0wt%至约33.0wt%，例如约31.0wt%至约33.0wt%，例如约32.0wt%至约33.0wt%，例如约10.0wt%至约32.0wt%，例如约11.0wt%至约32.0wt%，例如约12.0wt%至约32.0wt%，例如约13.0wt%至约32.0wt%，例如约14.0wt%至约32.0wt%，例如约15.0wt%至约32.0wt%，例如约16.0wt%至约32.0wt%，例如约17.0wt%至约32.0wt%，例如约18.0wt%至约32.0wt%，例如约19.0wt%至约32.0wt%，例如约20.0wt%至约32.0wt%，例如约21.0wt%至约32.0wt%，例如约22.0wt%至约32.0wt%，例如约23.0wt%至约32.0wt%，例如约24.0wt%至约32.0wt%，例如约25.0wt%至约32.0wt%，例如约26.0wt%至约32.0wt%，例如约27.0wt%至约32.0wt%，例如约28.0wt%至约32.0wt%，例如约29.0wt%至约32.0wt%，例如约30.0wt%至约32.0wt%，例如约31.0wt%至约32.0wt%，例如约10.0wt%至约31.0wt%，例如约11.0wt%至约31.0wt%，例如约12.0wt%至约31.0wt%，例如约13.0wt%至约31.0wt%，例如约14.0wt%至约31.0wt%，例如约15.0wt%至约31.0wt%，例如约16.0wt%至约31.0wt%，例如约17.0wt%至约31.0wt%，例如约18.0wt%至约31.0wt%，例如约19.0wt%至约31.0wt%，例如约20.0wt%至约31.0wt%，例如约21.0wt%至约31.0wt%，例如约22.0wt%至约31.0wt%，例如约23.0wt%至约31.0wt%，例如约24.0wt%至约31.0wt%，例如约25.0wt%至约31.0wt%，例如约26.0wt%至约31.0wt%，例如约27.0wt%至约31.0wt%，例如约28.0wt%至约31.0wt%，例如约29.0wt%至约31.0wt%，例如约30.0wt%至约31.0wt%，例如约10.0wt%至约30.0wt%，例如约11.0wt%至约30.0wt%，例如约12.0wt%至约30.0wt%，例如约13.0wt%至约30.0wt%，例如约14.0wt%至约30.0wt%，例如约15.0wt%至约30.0wt%，例如约16.0wt%至约30.0wt%，例如约17.0wt%至约30.0wt%，例如约18.0wt%至约30.0wt%，例如约19.0wt%至约30.0wt%，例如约20.0wt%至约30.0wt%，例如约21.0wt%至约30.0wt%，例如约22.0wt%至约30.0wt%，例如约23.0wt%至约30.0wt%，例如约24.0wt%至约30.0wt%，例如约25.0wt%至约30.0wt%，例如约26.0wt%至约30.0wt%，例如约27.0wt%至约30.0wt%，例如约28.0wt%至约30.0wt%，例如约29.0wt%至约30.0wt%，例如约10.0wt%至约29.0wt%，例如约11.0wt%至约29.0wt%，例如约12.0wt%至约29.0wt%，例如约13.0wt%至约29.0wt%，例如约14.0wt%至约29.0wt%，例如约15.0wt%至约29.0wt%，例如约16.0wt%至约29.0wt%，例如约17.0wt%至约29.0wt%，例如约18.0wt%至约29.0wt%，例如约19.0wt%至约29.0wt%，例如约20.0wt%至约29.0wt%，例如约21.0wt%至约29.0wt%，例如约22.0wt%至约29.0wt%，例如约23.0wt%至约29.0wt%，例如约24.0wt%至约29.0wt%，例如约25.0wt%至约29.0wt%，例如约26.0wt%至约29.0wt%，例如约27.0wt%至约29.0wt%，例如约28.0wt%至约29.0wt%，例如约10.0wt%至约28.0wt%，例如约11.0wt%至约28.0wt%，例如约12.0wt%至约28.0wt%，例如约13.0wt%至约28.0wt%，例如约14.0wt%至约28.0wt%，例如约15.0wt%至约28.0wt%，例如约16.0wt%至约28.0wt%，例如约17.0wt%至约28.0wt%，例如约18.0wt%至约28.0wt%，例如约19.0wt%至约28.0wt%，例如约20.0wt%至约28.0wt%，例如约21.0wt%至约28.0wt%，例如约22.0wt%至约28.0wt%，例如约23.0wt%至约28.0wt%，例如约24.0wt%至约28.0wt%，例如约25.0wt%至约28.0wt%，例如约26.0wt%至约28.0wt%，例如约27.0wt%至约28.0wt%，例如约10.0wt%至约27.0wt%，例如约11.0wt%至约27.0wt%，例如约12.0wt%至约27.0wt%，例如约13.0wt%至约27.0wt%，例如约14.0wt%至约27.0wt%，例如约15.0wt%至约27.0wt%，例如约16.0wt%至约27.0wt%，例如约17.0wt%至约27.0wt%，例如约18.0wt%至约27.0wt%，例如约19.0wt%至约27.0wt%，例如约20.0wt%至约27.0wt%，例如约21.0wt%至约27.0wt%，例如约22.0wt%至约27.0wt%，例如约23.0wt%至约27.0wt%，例如约24.0wt%至约27.0wt%，例如约25.0wt%至约27.0wt%，例如约26.0wt%至约27.0wt%，例如约10.0wt%至约26.0wt%，例如约11.0wt%至约26.0wt%，例如约12.0wt%至约26.0wt%，例如约13.0wt%至约26.0wt%，例如约14.0wt%至约26.0wt%，例如约15.0wt%至约26.0wt%，例如约16.0wt%至约26.0wt%，例如约17.0wt%至约26.0wt%，例如约18.0wt%至约26.0wt%，例如约19.0wt%至约26.0wt%，例如约20.0wt%至约26.0wt%，例如约21.0wt%至约26.0wt%，例如约22.0wt%至约26.0wt%，例如约23.0wt%至约26.0wt%，例如约24.0wt%至约26.0wt%，例如约25.0wt%至约26.0wt%，例如约10.0wt%至约25.0wt%，例如约11.0wt%至约25.0wt%，例如约12.0wt%至约25.0wt%，例如约13.0wt%至约25.0wt%，例如约14.0wt%至约25.0wt%，例如约15.0wt%至约25.0wt%，例如约16.0wt%至约25.0wt%，例如约17.0wt%至约25.0wt%，例如约18.0wt%至约25.0wt%，例如约19.0wt%至约25.0wt%，例如约20.0wt%至约25.0wt%，例如约21.0wt%至约25.0wt%，例如约22.0wt%至约25.0wt%，例如约23.0wt%至约25.0wt%，例如约24.0wt%至约25.0wt%，例如约10.0wt%至约24.0wt%，例如约11.0wt%至约24.0wt%，例如约12.0wt%至约24.0wt%，例如约13.0wt%至约24.0wt%，例如约14.0wt%至约24.0wt%，例如约15.0wt%至约24.0wt%，例如约16.0wt%至约24.0wt%，例如约17.0wt%至约24.0wt%，例如约18.0wt%至约24.0wt%，例如约19.0wt%至约24.0wt%，例如约20.0wt%至约24.0wt%，例如约21.0wt%至约24.0wt%，例如约22.0wt%至约24.0wt%，例如约23.0wt%至约24.0wt%，例如约10.0wt%至约23.0wt%，例如约11.0wt%至约23.0wt%，例如约12.0wt%至约23.0wt%，例如约13.0wt%至约23.0wt%，例如约14.0wt%至约23.0wt%，例如约15.0wt%至约23.0wt%，例如约16.0wt%至约23.0wt%，例如约17.0wt%至约23.0wt%，例如约18.0wt%至约23.0wt%，例如约19.0wt%至约23.0wt%，例如约20.0wt%至约23.0wt%，例如约21.0wt%至约23.0wt%，例如约22.0wt%至约23.0wt%，例如约10.0wt%至约22.0wt%，例如约11.0wt%至约22.0wt%，例如约12.0wt%至约22.0wt%，例如约13.0wt%至约22.0wt%，例如约14.0wt%至约22.0wt%，例如约15.0wt%至约22.0wt%，例如约16.0wt%至约22.0wt%，例如约17.0wt%至约22.0wt%，例如约18.0wt%至约22.0wt%，例如约19.0wt%至约22.0wt%，例如约20.0wt%至约22.0wt%，例如约21.0wt%至约22.0wt%，例如约10.0wt%至约21.0wt%，例如约11.0wt%至约21.0wt%，例如约12.0wt%至约21.0wt%，例如约13.0wt%至约21.0wt%，例如约14.0wt%至约21.0wt%，例如约15.0wt%至约21.0wt%，例如约16.0wt%至约21.0wt%，例如约17.0wt%至约21.0wt%，例如约18.0wt%至约21.0wt%，例如约19.0wt%至约21.0wt%，例如约20.0wt%至约21.0wt%，例如约10.0wt%至约20.0wt%，例如约11.0wt%至约20.0wt%，例如约12.0wt%至约20.0wt%，例如约13.0wt%至约20.0wt%，例如约14.0wt%至约20.0wt%，例如约15.0wt%至约20.0wt%，例如约16.0wt%至约20.0wt%，例如约17.0wt%至约20.0wt%，例如约18.0wt%至约20.0wt%，例如约19.0wt%至约20.0wt%，例如约10.0wt%至约19.0wt%，例如约11.0wt%至约19.0wt%，例如约12.0wt%至约19.0wt%，例如约13.0wt%至约19.0wt%，例如约14.0wt%至约19.0wt%，例如约15.0wt%至约19.0wt%，例如约16.0wt%至约19.0wt%，例如约17.0wt%至约19.0wt%，例如约18.0wt%至约19.0wt%，例如约10.0wt%至约18.0wt%，例如约11.0wt%至约18.0wt%，例如约12.0wt%至约18.0wt%，例如约13.0wt%至约18.0wt%，例如约14.0wt%至约18.0wt%，例如约15.0wt%至约18.0wt%，例如约16.0wt%至约18.0wt%，例如约17.0wt%至约18.0wt%，例如约10.0wt%至约17.0wt%，例如约11.0wt%至约17.0wt%，例如约12.0wt%至约17.0wt%，例如约13.0wt%至约17.0wt%，例如约14.0wt%至约17.0wt%，例如约15.0wt%至约17.0wt%，例如约16.0wt%至约17.0wt%，例如约10.0wt%至约16.0wt%，例如约11.0wt%至约16.0wt%，例如约12.0wt%至约16.0wt%，例如约13.0wt%至约16.0wt%，例如约14.0wt%至约16.0wt%，例如约15.0wt%至约16.0wt%，例如约10.0wt%至约15.0wt%，例如约11.0wt%至约15.0wt%，例如约12.0wt%至约15.0wt%，例如约13.0wt%至约15.0wt%，例如约14.0wt%至约15.0wt%，例如约10.0wt%至约14.0wt%，例如约11.0wt%至约14.0wt%，例如约12.0wt%至约14.0wt%，例如约13.0wt%至约14.0wt%，例如约10.0wt%至约13.0wt%，例如约11.0wt%至约13.0wt%，例如约12.0wt%至约13.0wt%，例如约10.0wt%至约12.0wt%，例如约11.0wt%至约12.0wt%，例如约10.0wt%至约11.0wt%。
在一些实施方式中，填充剂占约10.0wt%、约10.1wt%、约10.2wt%、约10.3wt%、约10.4wt%、约10.5wt%、约10.6wt%、约10.7wt%、约10.8wt%、约10.9wt%、约11.0wt%、约11.1wt%、约11.2wt%、约11.3wt%、约11.4wt%、约11.5wt%、约11.6wt%、约11.7wt%、约11.8wt%、约11.9wt%、约12.0wt%、约12.1wt%、约12.2wt%、约12.3wt%、约12.4wt%、约12.5wt%、约12.6wt%、约12.7wt%、约12.8wt%、约12.9wt%、约13.0wt%、约13.1wt%、约13.2wt%、约13.3wt%、约13.4wt%、约13.5wt%、约13.6wt%、约13.7wt%、约13.8wt%、约13.9wt%、约14.0wt%、约14.1wt%、约14.2wt%、约14.3wt%、约14.4wt%、约14.5wt%、约14.6wt%、约14.7wt%、约14.8wt%、约14.9wt%、约15.0wt%、约15.1wt%、约15.2wt%、约15.3wt%、约15.4wt%、约15.5wt%、约15.6wt%、约15.7wt%、约15.8wt%、约15.9wt%、约16.0wt%、约16.1wt%、约16.2wt%、约16.3wt%、约16.4wt%、约16.5wt%、约16.6wt%、约16.7wt%、约16.8wt%、约16.9wt%、约17.0wt%、约17.1wt%、约17.2wt%、约17.3wt%、约17.4wt%、约17.5wt%、约17.6wt%、约17.7wt%、约17.8wt%、约17.9wt%、约18.0wt%、约18.1wt%、约18.2wt%、约18.3wt%、约18.4wt%、约18.5wt%、约18.6wt%、约18.7wt%、约18.8wt%、约18.9wt%、约19.0wt%、约19.1wt%、约19.2wt%、约19.3wt%、约19.4wt%、约19.5wt%、约19.6wt%、约19.7wt%、约19.8wt%、约19.9wt%、约20.0wt%、约20.1wt%、约20.2wt%、约20.3wt%、约20.4wt%、约20.5wt%、约20.6wt%、约20.7wt%、约20.8wt%、约20.9wt%、约21.0wt%、约21.1wt%、约21.2wt%、约21.3wt%、约21.4wt%、约21.5wt%、约21.6wt%、约21.7wt%、约21.8wt%、约21.9wt%、约22.0wt%、约22.1wt%、约22.2wt%、约22.3wt%、约22.4wt%、约22.5wt%、约22.6wt%、约22.7wt%、约22.8wt%、约22.9wt%、约23.0wt%、约23.1wt%、约23.2wt%、约23.3wt%、约23.4wt%、约23.5wt%、约23.6wt%、约23.7wt%、约23.8wt%、约23.9wt%、约24.0wt%、约24.1wt%、约24.2wt%、约24.3wt%、约24.4wt%、约24.5wt%、约24.6wt%、约24.7wt%、约24.8wt%、约24.9wt%、约25.0wt%、约25.1wt%、约25.2wt%、约25.3wt%、约25.4wt%、约25.5wt%、约25.6wt%、约25.7wt%、约25.8wt%、约25.9wt%、约26.0wt%、约26.1wt%、约26.2wt%、约26.3wt%、约26.4wt%、约26.5wt%、约26.6wt%、约26.7wt%、约26.8wt%、约26.9wt%、约27.0wt%、约27.1wt%、约27.2wt%、约27.3wt%、约27.4wt%、约27.5wt%、约27.6wt%、约27.7wt%、约27.8wt%、约27.9wt%、约28.0wt%、约28.1wt%、约28.2wt%、约28.3wt%、约28.4wt%、约28.5wt%、约28.6wt%、约28.7wt%、约28.8wt%、约28.9wt%、约29.0wt%、约29.1wt%、约29.2wt%、约29.3wt%、约29.4wt%、约29.5wt%、约29.6wt%、约29.7wt%、约29.8wt%、约29.9wt%、约30.0wt%、约30.1wt%、约30.2wt%、约30.3wt%、约30.4wt%、约30.5wt%、约30.6wt%、约30.7wt%、约30.8wt%、约30.9wt%、约31.0wt%、约31.1wt%、约31.2wt%、约31.3wt%、约31.4wt%、约31.5wt%、约31.6wt%、约31.7wt%、约31.8wt%、约31.9wt%、约32.0wt%、约32.1wt%、约32.2wt%、约32.3wt%、约32.4wt%、约32.5wt%、约32.6wt%、约32.7wt%、约32.8wt%、约32.9wt%、约33.0wt%、约33.1wt%、约33.2wt%、约33.3wt%、约33.4wt%、约33.5wt%、约33.6wt%、约33.7wt%、约33.8wt%、约33.9wt%、约34.0wt%、约34.1wt%、约34.2wt%、约34.3wt%、约34.4wt%、约34.5wt%、约34.6wt%、约34.7wt%、约34.8wt%、约34.9wt%、约35.0wt%。填充剂的示例包括乳糖一水合物、无水乳糖、改性淀粉、甘露醇以及它们的混合物。在一个实施方式中，填充剂包括乳糖一水合物和/或无水乳糖。
表面活性剂
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂，且表面活性剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约5.0wt%，例如约1.5wt%至约5.0wt%，例如约2.0wt%至约5.0wt%，例如约2.5wt%至约5.0wt%，例如约3.0wt%至约5.0wt%，例如约3.5wt%至约5.0wt%，例如约4.0wt%至约5.0wt%，例如约4.5wt%至约5.0wt%，例如约1.0wt%至约4.5wt%，例如约1.5wt%至约4.5wt%，例如约2.0wt%至约4.5wt%，例如约2.5wt%至约4.5wt%，例如约3.0wt%至约4.5wt%，例如约3.5wt%至约4.5wt%，例如约4.0wt%至约4.5wt%，例如约1.0wt%至约4.0wt%，例如约1.5wt%至约4.0wt%，例如约2.0wt%至约4.0wt%，例如约2.5wt%至约4.0wt%，例如约3.0wt%至约4.0wt%，例如约3.5wt%至约4.0wt%，例如约1.0wt%至约3.5wt%，例如约1.5wt%至约3.5wt%，例如约2.0wt%至约3.5wt%，例如约2.5wt%至约3.5wt%，例如约3.0wt%至约3.5wt%，例如约1.0wt%至约3.0wt%，例如约1.5wt%至约3.0wt%，例如约2.0wt%至约3.0wt%，例如约2.5wt%至约3.0wt%，例如约1.0wt%至约2.5wt%，例如约1.5wt%至约2.5wt%，例如约2.0wt%至约2.5wt%，例如约1.0wt%至约2.0wt%，例如约1.5wt%至约2.0wt%，例如约1.0wt%至约1.5wt%。
在一些实施方式中，表面活性剂占组合物的总重量的约1.0wt%、约1.1wt%、约1.2wt%、约1.3wt%、约1.4wt%、约1.5wt%、约1.6wt%、约1.7wt%、约1.8wt%、约1.9wt%、约2.0wt%、约2.1wt%、约2.2wt%、约2.3wt%、约2.4wt%、约2.5wt%、约2.51wt%、约2.52wt%、约2.53wt%、约2.54wt%、约2.55wt%、约2.56wt%、约2.57wt%、约2.58wt%、约2.59wt%、约2.6wt%、约2.61wt%、约2.62wt%、约2.63wt%、约2.64wt%、约2.65wt%、约2.66wt%、约2.67wt%、约2.68wt%、约2.69wt%、约2.7wt%、约2.71wt%、约2.72wt%、约2.73wt%、约2.74wt%、约2.75wt%、约2.76wt%、约2.77wt%、约2.78wt%、约2.79wt%、约2.8wt%、约2.9wt%、约3.0wt%、约3.1wt%、约3.2wt%、约3.3wt%、约3.4wt%、约3.5wt%、约3.6wt%、约3.7wt%、约3.8wt%、约3.9wt%、约4.0wt%、约4.1wt%、约4.2wt%、约4.3wt%、约4.4wt%、约4.5wt%、约4.6wt%、约4.7wt%、约4.8wt%、约4.9wt%、约5.0wt%。
在一些实施方式中，表面活性剂选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂以及它们的混合物。在一些实施方式中，表面活性剂选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂以及它们的混合物。
阴离子表面活性剂的示例包括具有至少一个疏水链的表面活性剂，所述疏水链含有4个至20个之间的碳原子。示例性的表面活性剂可含有多个疏水链，即至少2个单独的直链或支链烷基或烷芳基（即具有芳香族取代基（例如苄基基团）的烷基链）部分，如下式所示：
R-X--R’M+
其中：
X代表阴离子表面活性剂中已知的任何常见的极性亲水基团，例如，羧酸根、硫酸根、磺酸根、醚硫酸根（ether sulphate）、磺基琥珀酸根、谷氨酸根或磷酸根；
R代表直链或支链烷基基团、或烷芳基基团，各自具有4个至20个碳原子、优选4个至16个碳原子、更优选4个至12个碳原子；
R’可为氢原子或R；以及
M+为如下所定义的药学上可接受的阳离子。
在一个实施方式中，阴离子表面活性剂选自于由以下组成的组：
-具有式R-Ar-SO3 -M+的烷基苯磺酸盐，其中，R为C4-C20烷基或烯基基团，Ar为苯基基团，且M+为药学上可接受的阳离子，例如选自于由以下组成的组：铵离子、带电的烷醇胺离子（如阳离子三乙醇胺）、碱金属离子（如钠离子或钾离子）以及它们的混合物。烷基苯磺酸盐的示例包括十三烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠以及它们的混合物；
-具有式R-OSO3 -M+的烷基硫酸盐，其中，R和M+各自如上所定义。烷基硫酸盐的示例包括月桂基硫酸铵、月桂醇聚醚硫酸铵、三乙胺月桂基硫酸盐、三乙胺月桂醇聚醚硫酸盐、三乙醇胺月桂基硫酸盐、三乙醇胺月桂醇聚醚硫酸盐、单乙醇胺月桂基硫酸盐、单乙醇胺月桂醇聚醚硫酸盐、二乙醇胺月桂基硫酸盐、二乙醇胺月桂醇聚醚硫酸盐、月桂酸单甘油酯硫酸钠、月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂基硫酸钾、月桂醇聚醚硫酸钾、椰油基硫酸铵、月桂酰基硫酸铵、椰油基硫酸钠、月桂酰基硫酸钠、椰油基硫酸钾、月桂基硫酸钾、三乙醇胺月桂基硫酸盐、三乙醇胺月桂基硫酸盐、单乙醇胺椰油基硫酸盐、单乙醇胺月桂基硫酸盐；
-具有式R-O(C2H4O)ySO3 -M+的烷基醚硫酸盐，其中，R和M+各自独立地如上所定义，且y为包括1至10之间的整数；
-具有式RO-P(=O)(OR’)O-M+的烷基磷酸盐，其中，R、R’和M+各自独立地如上所定义。优选地，所述烷基磷酸盐为二烷基磷酸盐；
-具有式R-O-C(=O)-C2H4-SO3 -M+的烷基羟乙基磺酸盐，其中，R和M+各自如上所定义的；
-具有式R-(C=O)-NH-(C2H4COOH)-COO-M+的烷基谷氨酸盐，其中，R和M+各自如上所定义；
-磺基琥珀酸盐，例如二烷基磺基琥珀酸盐；磺基琥珀酸盐的示例包括N-十八烷基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二铵、N-(1,2-二羧乙基)-N-十八烷基磺基琥珀酸四钠、二戊基磺基琥珀酸钠、二己基磺基琥珀酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠以及它们的混合物。
在一些实施方式中，阴离子表面活性剂选自烷基硫酸盐、磺基琥珀酸盐以及它们的混合物。在一个实施方式中，阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠和/或二辛基磺基琥珀酸钠（亦称多库酯钠）。
非离子表面活性剂的示例包括含有5个至60个EO或PO单元的乙氧基化和/或丙氧基化的C4-C20脂肪族烷基醚。脂肪族基团可以是石油化学衍生的，但优选源自植物油，例如椰子油、棕榈油、菜籽油等，且均包括饱和与不饱和的烷基链。合适的烷基乙氧基化醚的商业示例是以商品名GenapolTM已知的那些。其他合适的非离子表面活性剂为含有3个至30个乙氧基化单元的聚乙二醇脱水山梨醇酯，例如，以商品名TweenTM（来自Croda）或GlycosperseTM（来自Lonza）已知的月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和棕榈酸的脱水山梨醇酯。其他合适的非离子表面活性剂为具有20个-80个乙氧基基团的C8-C20脂肪酸的乙氧基化聚甘油酯，例如，由BASF以商品名CremophorTM市售的甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯（oxystearate）。聚甘油酯也是合适的非离子表面活性剂，这些酯类包含1个至10个甘油单元和一个或两个C4至C20的脂肪族烷基基团。示例可以以商品名PolyaldoTM从Lonza获得。
进一步合适的非离子表面活性剂为N-烷基-N-酰基葡糖胺（也称为葡糖酰胺），其中，酰基基团源自C8-C20脂肪酸。优选地，脂肪酸源自植物材料，例如椰子油和棕榈油。这些表面活性剂的示例包括月桂酰基/肉豆蔻酰基甲基葡糖酰胺、椰油酰基甲基葡糖酰胺和辛酰基/己酰基甲基葡糖酰胺。这些市售的表面活性剂是可分别以Glucotain FlexTM、Glucotain CareTM和Glucotain ClearTM获得的。
其他合适的非离子表面活性剂为单糖、二糖或多糖的C6-C20醚或酯。合适的非离子表面活性剂是C8-C20脂肪酸的蔗糖酯，例如，月桂酸、油酸、棕榈酸或硬脂酸的蔗糖酯，例如，由Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation市售的RyotoTM Sugar Esters。其他糖类表面活性剂包括Seppic的OramixTM系列、Seppic的SepiclearTM系列（例如SepiclearTM G7）或Sisterna的SisternaTM系列（例如L70-C）。进一步合适的非离子表面活性剂为（C6-C16）烷基葡糖苷，例如Cognis以名称PlantacareTM销售的那些，例如以PlantacareTM 1200UP销售的C12-C16脂肪醇聚糖苷。
在一些实施方式中，非离子表面活性剂选自如下：月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕榈酸的脱水山梨醇酯；C8-C20脂肪酸的蔗糖酯；含有1个至10个甘油单元和一个或两个C4至C20脂肪族烷基基团的聚甘油酯；（C6-C16）烷基葡糖苷；葡糖酰胺；以及它们的混合物。
粘合剂
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，且粘合剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约10.0wt%，例如1.5wt%至约10.0wt%，例如2.0wt%至约10.0wt%，例如2.5wt%至约10.0wt%，例如3.0wt%至约10.0wt%，例如3.5wt%至约10.0wt%，例如4.0wt%至约10.0wt%，例如4.5wt%至约10.0wt%，例如5.0wt%至约10.0wt%，例如5.5wt%至约10.0wt%，例如6.0wt%至约10.0wt%，例如6.5wt%至约10.0wt%，例如7.0wt%至约10.0wt%，例如7.5wt%至约10.0wt%，例如8.0wt%至约10.0wt%，例如8.5wt%至约10.0wt%，例如9.0wt%至约10.0wt%，例如9.5wt%至约10.0wt%，例如约1.0wt%至约9.5wt%，例如1.5wt%至约9.5wt%，例如2.0wt%至约9.5wt%，例如2.5wt%至约9.5wt%，例如3.0wt%至约9.5wt%，例如3.5wt%至约9.5wt%，例如4.0wt%至约9.5wt%，例如4.5wt%至约9.5wt%，例如5.0wt%至约9.5wt%，例如5.5wt%至约9.5wt%，例如6.0wt%至约9.5wt%，例如6.5wt%至约9.5wt%，例如7.0wt%至约9.5wt%，例如7.5wt%至约9.5wt%，例如8.0wt%至约9.5wt%，例如8.5wt%至约9.5wt%，例如9.0wt%至约9.5wt%，例如约1.0wt%至约9.0wt%，例如1.5wt%至约9.0wt%，例如2.0wt%至约9.0wt%，例如2.5wt%至约9.0wt%，例如3.0wt%至约9.0wt%，例如3.5wt%至约9.0wt%，例如4.0wt%至约9.0wt%，例如4.5wt%至约9.0wt%，例如5.0wt%至约9.0wt%，例如5.5wt%至约9.0wt%，例如6.0wt%至约9.0wt%，例如6.5wt%至约9.0wt%，例如7.0wt%至约9.0wt%，例如7.5wt%至约9.0wt%，例如8.0wt%至约9.0wt%，例如8.5wt%至约9.0wt%，例如约1.0wt%至约8.5wt%，例如1.5wt%至约8.5wt%，例如2.0wt%至约8.5wt%，例如2.5wt%至约8.5wt%，例如3.0wt%至约8.5wt%，例如3.5wt%至约8.5wt%，例如4.0wt%至约8.5wt%，例如4.5wt%至约8.5wt%，例如5.0wt%至约8.5wt%，例如5.5wt%至约8.5wt%，例如6.0wt%至约8.5wt%，例如6.5wt%至约8.5wt%，例如7.0wt%至约8.5wt%，例如7.5wt%至约8.5wt%，例如8.0wt%至约8.5wt%，例如约1.0wt%至约8.0wt%，1.5wt%至约8.0wt%，例如2.0wt%至约8.0wt%，例如2.5wt%至约8.0wt%，例如3.0wt%至约8.0wt%，例如3.5wt%至约8.0wt%，例如4.0wt%至约8.0wt%，例如4.5wt%至约8.0wt%，例如5.0wt%至约8.0wt%，例如5.5wt%至约8.0wt%，例如6.0wt%至约8.0wt%，例如6.5wt%至约8.0wt%，例如7.0wt%至约8.0wt%，例如7.5wt%至约8.0wt%，例如约1.0wt%至约7.5wt%，例如1.5wt%至约7.5wt%，例如2.0wt%至约7.5wt%，例如2.5wt%至约7.5wt%，例如3.0wt%至约7.5wt%，例如3.5wt%至约7.5wt%，例如4.0wt%至约7.5wt%，例如4.5wt%至约7.5wt%，例如5.0wt%至约7.5wt%，例如5.5wt%至约7.5wt%，例如6.0wt%至约7.5wt%，例如6.5wt%至约7.5wt%，例如7.0wt%至约7.5wt%，例如约1.0wt%至约7.0wt%，例如1.5wt%至约7.0wt%，例如2.0wt%至约7.0wt%，例如2.5wt%至约7.0wt%，例如3.0wt%至约7.0wt%，例如3.5wt%至约7.0wt%，例如4.0wt%至约7.0wt%，例如4.5wt%至约7.0wt%，例如5.0wt%至约7.0wt%，例如5.5wt%至约7.0wt%，例如6.0wt%至约7.0wt%，例如6.5wt%至约7.0wt%，例如约1.0wt%至约6.5wt%，例如1.5wt%至约6.5wt%，例如2.0wt%至约6.5wt%，例如2.5wt%至约6.5wt%，例如3.0wt%至约6.5wt%，例如3.5wt%至约6.5wt%，例如4.0wt%至约6.5wt%，例如4.5wt%至约6.5wt%，例如5.0wt%至约6.5wt%，例如5.5wt%至约6.5wt%，例如6.0wt%至约6.5wt%，例如约1.0wt%至约6.0wt%，例如1.5wt%至约6.0wt%，例如2.0wt%至约6.0wt%，例如2.5wt%至约6.0wt%，例如约3.0wt%至约6.0wt%，例如3.5wt%至约6.0wt%，例如4.0wt%至约6.0wt%，例如4.5wt%至约6.0wt%，例如5.0wt%至约6.0wt%，例如5.5wt%至约6.0wt%，例如约1.0wt%至约5.5wt%，例如1.5wt%至约5.5wt%，例如2.0wt%至约5.5wt%，例如2.5wt%至约5.5wt%，例如3.0wt%至约5.5wt%，例如3.5wt%至约5.5wt%，例如4.0wt%至约5.5wt%，例如4.5wt%至约5.5wt%，例如5.0wt%至约5.5wt%，例如约1.0wt%至约5.0wt%，例如1.5wt%至约5.0wt%，例如2.0wt%至约5.0wt%，例如2.5wt%至约5.0wt%，例如约3.0wt%至约5.0wt%，例如3.5wt%至约5.0wt%，例如4.0wt%至约5.0wt%，例如4.5wt%至约5.0wt%，例如约1.0wt%至约4.5wt%，例如1.5wt%至约4.5wt%，例如2.0wt%至约4.5wt%，例如2.5wt%至约4.5wt%，例如3.0wt%至约4.5wt%，例如3.5wt%至约4.5wt%，例如4.0wt%至约4.5wt%，例如约1.0wt%至约4.0wt%，例如1.5wt%至约4.0wt%，例如2.0wt%至约4.0wt%，例如2.5wt%至约4.0wt%，例如约3.0wt%至约4.0wt%，例如3.5wt%至约4.0wt%，例如约1.0wt%至约3.5wt%，例如1.5wt%至约3.5wt%，例如2.0wt%至约3.5wt%，例如2.5wt%至约3.5wt%，例如3.0wt%至约3.5wt%，例如约1.0wt%至约3.0wt%，例如1.5wt%至约3.0wt%，例如2.0wt%至约3.0wt%，例如2.5wt%至约3.0wt%，例如约1.0wt%至约2.5wt%，例如1.5wt%至约2.5wt%，例如2.0wt%至约2.5wt%，例如约1.0wt%至约2.0wt%，例如1.5wt%至约2.0wt%，例如1.0wt%至约1.5wt%。在一些实施方式中，粘合剂占组合物的总重量的约1.0wt%、约1.1wt%、约1.2wt%、约1.3wt%、约1.4wt%、约1.5wt%、约1.6wt%、约1.7wt%、约1.8wt%、约1.9wt%、约2.0wt%、约2.1wt%、约2.2wt%、约2.3wt%、约2.4wt%、约2.5wt%、约2.6wt%、约2.7wt%、约2.8wt%、约2.9wt%、约3.0wt%、约3.1wt%、约3.2wt%、约3.3wt%、约3.4wt%、约3.5wt%、约3.6wt%、约3.7wt%、约3.8wt%、约3.9wt%、约4.0wt%、约4.1wt%、约4.11wt%、约4.12wt%、约4.13wt%、约4.14wt%、约4.15wt%、约4.16wt%、约4.17wt%、约4.18wt%、约4.19wt%、约4.2wt%、约4.21wt%、约4.22wt%、约4.23wt%、约4.24wt%、约4.25wt%、约4.26wt%、约4.27wt%、约4.28wt%、约4.29wt%、约4.3wt%、约4.31wt%、约4.32wt%、约4.33wt%、约4.34wt%、约4.35wt%、约4.36wt%、约4.37wt%、约4.38wt%、约4.39wt%、约4.4wt%、约4.41wt%、约4.42wt%、约4.43wt%、约4.44wt%、约4.45wt%、约4.46wt%、约4.47wt%、约4.48wt%、约4.49wt%、约4.5wt%、约4.6wt%、约4.7wt%、约4.8wt%、约4.9wt%、约5.0wt%、约5.1wt%、约5.2wt%、约5.3wt%、约5.31wt%、约5.32wt%、约5.33wt%、约5.34wt%、约5.35wt%、约5.36wt%、约5.37wt%、约5.38wt%、约5.39wt%、约4.4wt%、约4.41wt%、约4.42wt%、约4.43wt%、约4.44wt%、约4.45wt%、约4.46wt%、约4.47wt%、约4.48wt%、约4.49wt%、约5.4wt%、约5.5wt%、约5.6wt%、约5.7wt%、约5.8wt%、约5.9wt%、约6.0wt%、约6.1wt%、约6.2wt%、约6.3wt%、约6.4wt%、约6.5wt%、约6.6wt%、约6.7wt%、约6.8wt%、约6.9wt%、约7.0wt%、约7.1wt%、约7.2wt%、约7.3wt%、约7.4wt%、约7.5wt%、约7.6wt%、约7.7wt%、约7.8wt%、约7.9wt%、约8.0wt%、约8.1wt%、约8.2wt%、约8.3wt%、约8.4wt%、约8.5wt%、约8.6wt%、约8.7wt%、约8.8wt%、约8.9wt%、约9.0wt%、约9.1wt%、约9.2wt%、约9.3wt%、约9.4wt%、约9.5wt%、约9.6wt%、约9.7wt%、约9.8wt%、约9.9wt%、约10.0wt%。粘合剂的示例包括纤维素、改性纤维素（例如乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素）、微晶纤维素（例如Avicel® PH101和Avicel® PH102）、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。在一个实施方式中，粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
润滑剂
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括表面润滑剂，且润滑剂占组合物的总重量的约0.5wt%至约5.0wt%，例如约1.0wt%至约5.0wt%，例如1.5wt%至约5.0wt%，例如2.0wt%至约5.0wt%，例如2.5wt%至约5.0wt%， 例如约3.0wt%至约5.0wt%，例如3.5wt%至约5.0wt%，例如4.0wt%至约5.0wt%，例如4.5wt%至约5.0wt%，例如约0.5wt%至约4.5wt%，例如约1.0wt%至约4.5wt%，例如1.5wt%至约4.5wt%，例如2.0wt%至约4.5wt%，例如2.5wt%至约4.5wt%，例如3.0wt%至约4.5wt%，例如3.5wt%至约4.5wt%，例如4.0wt%至约4.5wt%，例如约0.5wt%至约4.0wt%，例如约1.0wt%至约4.0wt%，例如1.5wt%至约4.0wt%，例如2.0wt%至约4.0wt%，例如2.5wt%至约4.0wt%，例如约3.0wt%至约4.0wt%，例如3.5wt%至约4.0wt%，例如约0.5wt%至约3.5wt%，例如约1.0wt%至约3.5wt%，例如1.5wt%至约3.5wt%，例如2.0wt%至约3.5wt%，例如2.5wt%至约3.5wt%，例如3.0wt%至约3.5wt%，例如约0.5wt%至约3.0wt%，例如约1.0wt%至约3.0wt%，例如1.5wt%至约3.0wt%，例如2.0wt%至约3.0wt%，例如2.5wt%至约3.0wt%， 例如约0.5wt%至约2.5wt%，例如约1.0wt%至约2.5wt%，例如1.5wt%至约2.5wt%，例如2.0wt%至约2.5wt%，例如约0.5wt%至约2.0wt%，例如约1.0wt%至约2.0wt%，例如1.5wt%至约2.0wt%，例如约0.5wt%至约1.5wt%，例如1.0wt%至约1.5wt %，例如约0.5wt%至约1.0wt%。在一些实施方式中，润滑剂占组合物的总重量的约0.5wt%、约0.6wt%、约0.7wt%、约0.8wt%、约0.9wt%、约1.0wt%、约1.1wt%、约1.2wt%、约1.3wt%、约1.4wt%、约1.5wt%、约1.6wt%、约1.7wt%、约1.8wt%、约1.9wt%、约2.0wt%、约2.1wt%、约2.2wt%、约2.3wt%、约2.4wt%、约2.5wt%、约2.6wt%、约2.7wt%、约2.8wt%、约2.9wt%、约3.0wt%、约3.1wt%、约3.2wt%、约3.3wt%、约3.4wt%、约3.5wt%、约3.6wt%、约3.7wt%、约3.8wt%、约3.9wt%、约4.0wt%、约4.1wt%、约4.2wt%、约4.3wt%、约4.4wt%、约4.5wt%、约4.6wt%、约4.7wt%、约4.8wt%、约4.9wt%、约5.0wt%。润滑剂的示例包括滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸钠、硅胶以及它们的混合物。在一个实施方式中，润滑剂为硬脂酸镁。
崩解剂
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括崩解剂，且崩解剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约8.0wt%，例如1.5wt%至约8.0wt%，例如2.0wt%至约8.0wt%，例如2.5wt%至约8.0wt%，例如3.0wt%至约8.0wt%，例如3.5wt%至约8.0wt%，例如4.0wt%至约8.0wt%，例如4.5wt%至约8.0wt%，例如5.0wt%至约8.0wt%，例如5.5wt%至约8.0wt%，例如6.0wt%至约8.0wt%，例如6.5wt%至约8.0wt%，例如7.0wt%至约8.0wt%，例如7.5wt%至约8.0wt%，例如约1.0wt%至约7.5wt%，例如1.5wt%至约7.5wt%，例如2.0wt%至约7.5wt%，例如2.5wt%至约7.5wt%，例如3.0wt%至约7.5wt%，例如3.5wt%至约7.5wt%，例如4.0wt%至约7.5wt%，例如4.5wt%至约7.5wt%，例如5.0wt%至约7.5wt%，例如5.5wt%至约7.5wt%，例如6.0wt%至约7.5wt%，例如6.5wt%至约7.5wt%，例如7.0wt%至约7.5wt%，例如约1.0wt%至约7.0wt%，例如1.5wt%至约7.0wt%，例如2.0wt%至约7.0wt%，例如2.5wt%至约7.0wt%，例如3.0wt%至约7.0wt%，例如3.5wt%至约7.0wt%，例如4.0wt%至约7.0wt%，例如4.5wt%至约7.0wt%，例如5.0wt%至约7.0wt%，例如5.5wt%至约7.0wt%，例如6.0wt%至约7.0wt%，例如6.5wt%至约7.0wt%，例如约1.0wt%至约6.5wt%，例如1.5wt%至约6.5wt%，例如2.0wt%至约6.5wt%，例如2.5wt%至约6.5wt%，例如3.0wt%至约6.5wt%，例如3.5wt%至约6.5wt%，例如4.0wt%至约6.5wt%，例如4.5wt%至约6.5wt%，例如5.0wt%至约6.5wt%，例如5.5wt%至约6.5wt%，例如6.0wt%至约6.5wt%，例如约1.0wt%至约6.0wt%，例如1.5wt%至约6.0wt%，例如约2.0wt%至约6.0wt%，例如2.5wt%至约6.0wt%，例如约3.0wt%至约6.0wt%，例如3.5wt%至约6.0wt%，例如4.0wt%至约6.0wt%，例如4.5wt%至约6.0wt%，例如5.0wt%至约6.0wt%，例如5.5wt%至约6.0wt%，例如约1.0wt%至约5.5wt%，例如1.5wt%至约5.5wt%，例如2.0wt%至约5.5wt%，例如2.5wt%至约5.5wt%，例如3.0wt%至约5.5wt%，例如3.5wt%至约5.5wt%，例如4.0wt%至约5.5wt%，例如4.5wt%至约5.5wt%，例如5.0wt%至约5.5wt%，例如约1.0wt%至约5.0wt%，例如1.5wt%至约5.0wt%，例如2.0wt%至约5.0wt%，例如2.5wt%至约5.0wt%，例如约3.0wt%至约5.0wt%，例如3.5wt%至约5.0wt%，例如4.0wt%至约5.0wt%，例如4.5wt%至约5.0wt%，例如约1.0wt%至约4.5wt%，例如1.5wt%至约4.5wt%，例如2.0wt%至约4.5wt%，例如2.5wt%至约4.5wt%，例如3.0wt%至约4.5wt%，例如3.5wt%至约4.5wt%，例如4.0wt%至约4.5wt%，例如约1.0wt%至约4.0wt%，例如1.5wt%至约4.0wt%，例如2.0wt%至约4.0wt%，例如2.5wt%至约4.0wt%，例如约3.0wt%至约4.0wt%，例如3.5wt%至约4.0wt%，例如约1.0wt%至约3.5wt%，例如1.5wt%至约3.5wt%，例如2.0wt%至约3.5wt%，例如2.5wt%至约3.5wt%，例如3.0wt%至约3.5wt%，例如约1.0wt%至约3.0wt%，例如1.5wt%至约3.0wt%，例如2.0wt%至约3.0wt%，例如2.5wt%至约3.0wt%，例如约1.0wt%至约2.5wt%，例如1.5wt%至约2.5wt%，例如2.0wt%至约2.5wt%，例如约1.0wt%至约2.0wt%，例如1.5wt%至约2.0wt%，例如1.0wt%至约1.5wt%。在一些实施方式中，粘合剂占组合物的总重量的约1.0wt%、约1.1wt%、约1.2wt%、约1.3wt%、约1.4wt%、约1.5wt%、约1.6wt%、约1.7wt%、约1.8wt%、约1.9wt%、约2.0wt%、约2.1wt%、约2.2wt%、约2.3wt%、约2.4wt%、约2.5wt%、约2.6wt%、约2.7wt%、约2.8wt%、约2.9wt%、约3.0wt%、约3.1wt%、约3.2wt%、约3.3wt%、约3.4wt%、约3.5wt%、约3.6wt%、约3.7wt%、约3.8wt%、约3.9wt%、约4.0wt%、约4.1wt%、约4.11wt%、约4.12wt%、约4.13wt%、约4.14wt%、约4.15wt%、约4.16wt%、约4.17wt%、约4.18wt%、约4.19wt%、约4.2wt%、约4.21wt%、约4.22wt%、约4.23wt%、约4.24wt%、约4.25wt%、约4.26wt%、约4.27wt%、约4.28wt%、约4.29wt%、约4.3wt%、约4.31wt%、约4.32wt%、约4.33wt%、约4.34wt%、约4.35wt%、约4.36wt%、约4.37wt%、约4.38wt%、约4.39wt%、约4.4wt%、约4.41wt%、约4.42wt%、约4.43wt%、约4.44wt%、约4.45wt%、约4.46wt%、约4.47wt%、约4.48wt%、约4.49wt%、约4.5wt%、约4.6wt%、约4.7wt%、约4.8wt%、约4.9wt%、约5.0wt%、约5.1wt%、约5.2wt%、约5.3wt%、约5.31wt%、约5.32wt%、约5.33wt%、约5.34wt%、约5.35wt%、约5.36wt%、约5.37wt%、约5.38wt%、约5.39wt%、约4.4wt%、约4.41wt%、约4.42wt%、约4.43wt%、约4.44wt%、约4.45wt%、约4.46wt%、约4.47wt%、约4.48wt%、约4.49wt%、约5.4wt%、约5.5wt%、约5.6wt%、约5.7wt%、约5.8wt%、约5.9wt%、约6.0wt%、约6.1wt%、约6.2wt%、约6.3wt%、约6.4wt%、约6.5wt%、约6.6wt%、约6.7wt%、约6.8wt%、约6.9wt%、约7.0wt%、约7.1wt%、约7.2wt%、约7.3wt%、约7.4wt%、约7.5wt%、约7.6wt%、约7.7wt%、约7.8wt%、约7.9wt%、约8.0wt%。
崩解剂的示例包括淀粉、改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠以及它们的混合物。在一些实施方式中，崩解剂为羟基乙酸淀粉钠。
助流剂
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括助流剂，且助流剂占组合物的总重量的约0.1wt%至约5.0wt%，例如约0.2wt%至约5.0wt%，例如约0.3wt%至约5.0wt%，例如约0.4wt%至约5.0wt%，例如约0.5wt%至约5.0wt%，例如约0.6wt%至约5.0wt%，例如约0.7wt%至约5.0wt%，例如约0.8wt%至约5.0wt%，例如约0.9wt%至约5.0wt%，例如约1.0wt%至约5.0wt%，例如约1.5wt%至约5.0wt%，例如约2.0wt%至约5.0wt%，例如约2.5wt%至约5.0wt%，例如约3.0wt%至约5.0wt%，例如约3.5wt%至约5.0wt%，例如约4.0wt%至约5.0wt%，例如约4.5wt%至约5.0wt%，例如约0.1wt%至约4.5wt%，例如约0.2wt%至约4.5wt%，例如约0.3wt%至约4.5wt%，例如约0.4wt%至约4.5wt%，例如约0.5wt%至约4.5wt%，例如约0.6wt%至约4.5wt%，例如约0.7wt%至约4.5wt%，例如约0.8wt%至约4.5wt%，例如约0.9wt%至约4.5wt%，例如约1.0wt%至约4.5wt%，例如约1.5wt%至约4.5wt%，例如约2.0wt%至约4.5wt%，例如约2.5wt%至约4.5wt%，例如约3.0wt%至约4.5wt%，例如约3.5wt%至约4.5wt%，例如约4.0wt%至约4.5wt%，例如约0.1wt%至约4.0wt%，例如约0.2wt%至约4.0wt%，例如约0.3wt%至约4.0wt%，例如约0.4wt%至约4.0wt%，例如约0.5wt%至约4.0wt%，例如约0.6wt%至约4.0wt%，例如约0.7wt%至约4.0wt%，例如约0.8wt%至约4.0wt%，例如约0.9wt%至约4.0wt%，例如约1.0wt%至约4.0wt%，例如约1.5wt%至约4.0wt%，例如约2.0wt%至约4.0wt%，例如约2.5wt%至约4.0wt%，例如约3.0wt%至约4.0wt%，例如约3.5wt%至约4.0wt%，例如约0.1wt%至约3.5wt%，例如约0.2wt%至约3.5wt%，例如约0.3wt%至约3.5wt%，例如约0.4wt%至约3.5wt%，例如约0.5wt%至约3.5wt%，例如约0.6wt%至约3.5wt%，例如约0.7wt%至约3.5wt%，例如约0.8wt%至约3.5wt%，例如约0.9wt%至约3.5wt%，例如约1.0wt%至约3.5wt%，例如约1.5wt%至约3.5wt%，例如约2.0wt%至约3.5wt%，例如约2.5wt%至约3.5wt%，例如约3.0wt%至约3.5wt%，例如约0.1wt%至约3.0wt%，例如约0.2wt%至约3.0wt%，例如约0.3wt%至约3.0wt%，例如约0.4wt%至约3.0wt%，例如约0.5wt%至约3.0wt%，例如约0.6wt%至约3.0wt%，例如约0.7wt%至约3.0wt%，例如约0.8wt%至约3.0wt%，例如约0.9wt%至约3.0wt%，例如约1.0wt%至约3.0wt%，例如约1.5wt%至约3.0wt%，例如约2.0wt%至约3.0wt%，例如约2.5wt%至约3.0wt%，例如约0.1wt%至约2.5wt%，例如约0.2wt%至约2.5wt%，例如约0.3wt%至约2.5wt%，例如约0.4wt%至约2.5wt%，例如约0.5wt%至约2.5wt%，例如约0.6wt%至约2.5wt%，例如约0.7wt%至约2.5wt%，例如约0.8wt%至约2.5wt%，例如约0.9wt%至约2.5wt%，例如约1.0wt%至约2.5wt%，例如约1.5wt%至约2.5wt%，例如约2.0wt%至约2.5wt%，例如约0.1wt%至约2.0wt%，例如约0.2wt%至约2.0wt%，例如约0.3wt%至约2.0wt%，例如约0.4wt%至约2.0wt%，例如约0.5wt%至约2.0wt%，例如约0.6wt%至约2.0wt%，例如约0.7wt%至约2.0wt%，例如约0.8wt%至约2.0wt%，例如约0.9wt%至约2.0wt%，例如约1.0wt%至约2.0wt%，例如约1.5wt%至约2.0wt%，例如约0.1wt%至约1.5wt%，例如约0.2wt%至约1.5wt%，例如约0.3wt%至约1.5wt%，例如约0.4wt%至约1.5wt%，例如约0.5wt%至约1.5wt%，例如约0.6wt%至约1.5wt%，例如约0.7wt%至约1.5wt%，例如约0.8wt%至约1.5wt%，例如约0.9wt%至约1.5wt%，例如约1.0wt%至约1.5wt%，例如约0.1wt%至约1.0wt%，例如约0.2wt%至约1.0wt%，例如约0.3wt%至约1.0wt%，例如约0.4wt%至约1.0wt%，例如约0.5wt%至约1.0wt%，例如约0.6wt%至约1.0wt%，例如约0.7wt%至约1.0wt%，例如约0.8wt%至约1.0wt%，例如约0.9wt%至约1.0wt%，例如约0.1wt%至约0.5wt%，例如约0.2wt%至约0.5wt%，例如约0.3wt%至约0.5wt%，例如约0.4wt%至约0.5wt%。在一些实施方式中，助流剂占组合物的总重量的约0.1wt%、约0.11wt%、约0.12wt%、约0.13wt%、约0.14wt%、约0.15wt%、约0.16wt%、约0.17wt%、约0.18wt%、约0.19wt%、约0.2wt%、约0.21wt%、约0.22wt%、约0.23wt%、约0.24wt%、约0.25wt%、约0.26wt%、约0.27wt%、约0.28wt%、约0.29wt%、约0.3wt%、约0.31wt%、约0.32wt%、约0.33wt%、约0.34wt%、约0.35wt%、约0.36wt%、约0.37wt%、约0.38wt%、约0.39wt%、约0.4wt%、约0.41wt%、约0.42wt%、约0.43wt%、约0.44wt%、约0.45wt%、约0.46wt%、约0.47wt%、约0.48wt%、约0.49wt%、约0.5wt%、约0.51wt%、约0.52wt%、约0.53wt%、约0.54wt%、约0.55wt%、约0.56wt%、约0.57wt%、约0.58wt%、约0.59wt%、约0.6wt%、约0.61wt%、约0.62wt%、约0.63wt%、约0.64wt%、约0.65wt%、约0.66wt%、约0.67wt%、约0.68wt%、约0.69wt%、约0.7wt%、约0.8wt%、约0.9wt%、约1.0wt%、约1.1wt%、约1.2wt%、约1.3wt%、约1.4wt%、约1.5wt%、约1.6wt%、约1.7wt%、约1.8wt%、约1.9wt%、约2.0wt%、约2.1wt%、约2.2wt%、约2.3wt%、约2.4wt%、约2.5wt%、约2.6wt%、约2.7wt%、约2.8wt%、约2.9wt%、约3.0wt%、约3.1wt%、约3.2wt%、约3.3wt%、约3.4wt%、约3.5wt%、约3.6wt%、约3.7wt%、约3.8wt%、约3.9wt%、约4.0wt%、约4.1wt%、约4.2wt%、约4.3wt%、约4.4wt%、约4.5wt%、约4.6wt%、约4.7wt%、约4.8wt%、约4.9wt%、约5.0wt%。助流剂的示例包括抗坏血酸棕榈酸酯、棕榈酸钙、气相二氧化硅（胶态二氧化硅）以及它们的混合物。在一些实施方式中，助流剂为胶态二氧化硅。
其他赋形剂
药物组合物可任选地进一步包含一种或多种额外的赋形剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂和/或甜味剂。甜味剂的示例包括任何天然或人工的甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜和安赛蜜。调味剂的示例包括Magnasweet®、泡泡糖调味剂和水果调味剂等。防腐剂的示例包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐类、对羟基苯甲酸的其他酯类（例如对羟基苯甲酸丁酯）、醇类（例如乙醇或苯甲醇）、酚类化合物（例如苯酚）或季铵化合物（例如苯扎氯铵）。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中，在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约5.0wt%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中，在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约3.0wt%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
10.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂；有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及
任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂，
所有上述成分的总和为100wt%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物基本上由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物基本上由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中，在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约5.0wt%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物基本上由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中，在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约3.0wt%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物基本上由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
10.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂；有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及
任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物基本上由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物基本上由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中，在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约5.0wt%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物基本上由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中，在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占组合物的总重量的约1.0wt%至约3.0wt%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，药物组合物基本上由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
10.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂；有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及
任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂。
在一些实施方式中，药物组合物为固体剂型。示例性的固体剂型包括片剂、胶囊、条状包装、小袋、锭剂、散剂、丸剂或颗粒。优选的固体剂型包括片剂、胶囊和条状包装，尤其优选片剂。
在一些实施方式中，药物组合物包含200 mg至1200 mg的拉尼兰诺。示例性的药物组合物包含200 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1000 mg或1200 mg的拉尼兰诺。
在上述任一实施方式中，拉尼兰诺可作为晶体形式存在于药物组合物中。
溶出特征
当本发明的药物组合物处于固体剂型的形式时，所述剂型具有快速溶出特征。具体而言，本发明的固体药物组合物具有以下溶出特征：在15分钟内，至少30%且至多60%的组合物溶出；且在45分钟内，至少80%、有利地至少85%的组合物溶出。
优选地，在具有区分性的介质中对溶出度进行测量。对于两种在胃液中具有非常不同的溶出特征的产品，此类溶出介质将产生两条非常不同的溶出曲线；即，该溶出介质可预测组合物在体内的溶出度。示例性的溶出介质为含有约0.7%至约1.7%的十四烷基三甲基溴化铵（溴棕三甲铵（cetrimide））的水性介质。具体而言，用USP测试装置1（篮式10目）于37℃±0.5℃的恒温下，以100 rpm在1000 mL的pH为6.8的含有约0.7%至约1.7%的溴棕三甲铵的磷酸钠缓冲液中对溶出度进行测量。本领域技术人员将能够通过应用Sink条件（即，溶出介质溶解至少3倍存在于剂型中药物的量的能力）来确定合适的溴棕三甲铵浓度。
在一些实施方式中，如通过USP测试装置1（篮式10目）于37℃±0.5℃的恒温下以100 rpm在1000 mL的pH为6.8的含有约0.7%至约1.7%的溴棕三甲铵的磷酸钠缓冲液中所测定的，本发明的药物组合物具有以下溶出特征：
-口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
-口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%。
由于其快速的溶出特征，本发明的药物组合物是稳定的速释药物组合物。如本文所使用的，术语“速释”是指使得活性成分（拉尼兰诺）在短时间段内（即小于一小时）从本发明的药物组合物中在体外释放的任何类型的释放。优选地，口服摄入后，在45分钟内释放超过85%的拉尼兰诺。
有利地，本发明的药物组合物在口服摄入后的15分钟内释放约30%至60%的拉尼兰诺。
有利地，本发明的药物组合物在口服摄入后的45分钟内释放至少80%、优选至少85%的拉尼兰诺。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中，速释药物组合物具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
-口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
-口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30μm的粒度分布。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中，在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占速释药物组合物的总重量的约1.0wt%至约5.0wt%、有利地约1.0wt%至约3.0wt%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺，
10.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及
任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中：
-速释药物组合物具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
○口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
○口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%，以及
-拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中：
-在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占速释药物组合物的总重量的约1.0wt%至5.0wt%、有利地约1.0wt%至3.0wt%，并且
-速释药物组合物具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
○口服摄入后，在15分钟内释放约30%至60%，
○口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中：
-在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占速释药物组合物的总重量的约1.0wt%至5.0wt%、有利地约1.0wt%至3.0wt%，并且
-速释药物组合物具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
○口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
○口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%，并且
-拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺，
10.0wt%至35.0wt%的填充剂；有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂，其中：
速释药物组合物具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
-口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
-口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，速释药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺，
10.0wt%至35.0wt%的填充剂；有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂，其中：
-速释药物组合物具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
○口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
○口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%，并且
-拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
在一些实施方式中，如上所述的速释药物组合物为固体剂型。有利地，固体剂型包括片剂、胶囊、条状包装、小袋、锭剂、散剂、丸剂或颗粒。优选的固体剂型包括片剂、胶囊和条状包装，尤其优选片剂。
在一些实施方式中，如上所述的速释药物组合物包含200 mg至1200 mg的拉尼兰诺。有利地，药物组合物包含200 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1000 mg或1200 mg的拉尼兰诺。
在一些实施方式中，如上所述的速释药物组合物为用于口服给予。
在本发明的另一方面，本发明公开了一种速释片剂，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中：速释片剂具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
-口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
-口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中：拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中：
-速释片剂具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
○口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
○口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%，并且
-拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占速释片剂的总重量的1.0wt%至5.0wt%、有利地1.0wt%至3.0wt%。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺，
10.0wt%至35.0wt%的填充剂；有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中：
-在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占速释片剂的总重量的1.0wt%至5.0wt%、有利地1.0wt%至3.0wt%，并且
-速释片剂具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
○口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
○口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺和25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂，其中：
-在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占速释片剂的总重量的1.0wt%至5.0wt%，有利地，1.0wt%至3.0wt%，并且
-速释片剂具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
○口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
○口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%，并且
-拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺，
10.0wt%至35.0wt%的填充剂；有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂，其中：
速释片剂具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
-口服摄入后，在15分钟内释放30%至60%，
-口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%。
在一些实施方式中，基于片剂的总重量，速释片剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：
约55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺，
约10.0wt%至35.0wt%的填充剂；有利地，15.0wt%至35.0wt%的填充剂，有利地，20.0wt%至35.0wt%的填充剂；
约1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂，有利地，1.0wt%至3.0wt%的表面活性剂；
约1.0wt%至10.0wt%的粘合剂，有利地，2.0wt%至8.0wt%的粘合剂，有利地，3.0wt%至6.0wt%的粘合剂；
约0.5wt%至5.0wt%的润滑剂，有利地，0.5wt%至3.0wt%的润滑剂；
约1.0wt%至8.0wt%的崩解剂，有利地，2.0wt%至6.0wt%的崩解剂；
约0.1wt%至5.0wt%的助流剂，有利地，0.1wt%至2.0wt%的助流剂，以及任选地，一种或多种额外的如上所定义的赋形剂，
其中：
-速释片剂具有符合以下约束的拉尼兰诺溶出特征：
○口服摄入后，在15分钟内释放约30%至60%，
○口服摄入后，在45分钟内释放至少80%，有利地，释放至少85%，并且
-拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
在一些实施方式中，如上所述的速释片剂包含200 mg至1200 mg的拉尼兰诺。有利地，速释片剂包含200 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1000 mg或1200 mg的拉尼兰诺。
在一些实施方式中，如上所述的速释片剂为用于口服给予。
使用拉尼兰诺组合物的方法
如上所述的本发明的药物组合物、速释药物组合物和速释片剂用于治疗纤维化疾病，例如非酒精性脂肪肝病（NAFLD），包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。如上所述的本发明的药物组合物、速释药物组合物和速释片剂还用于治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者。如上所述的本发明的药物组合物、速释药物组合物和速释片剂还用于治疗选自如下的疾病：肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪肝病、急性失代偿、慢加急性肝衰竭（ACLF）、急性肝衰竭（ALF）、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）、代谢相关脂肪肝炎（MASH）、糖尿病和肝硬化。
因此，一方面，本公开内容涉及用于治疗NAFLD（包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎（NASH））的方法中的用途的如上所定义的药物组合物、速释药物组合物或速释片剂。本公开内容还涉及用于治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者的方法中的用途的如上所定义的药物组合物、速释药物组合物或速释片剂。本公开内容还涉及用于治疗选自如下的疾病的方法中的用途的如上所定义的药物组合物、速释药物组合物或速释片剂：肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪肝病、急性失代偿、慢加急性肝衰竭（ACLF）、急性肝衰竭（ALF）、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）、代谢相关脂肪肝炎（MASH）、糖尿病和肝硬化。
一方面，本公开涉及治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予如上所定义的药物组合物、速释药物组合物或速释片剂。本公开还涉及治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者的方法，所述方法包括向受试者给予如上所定义的药物组合物、速释药物组合物或速释片剂。
本公开内容还涉及治疗选自如下的疾病的方法：肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪肝病、急性失代偿、慢加急性肝衰竭（ACLF）、急性肝衰竭（ALF）、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）、代谢相关脂肪肝炎（MASH）、糖尿病或肝硬化，所述方法包括向有需要的受试者给予如上所定义的药物组合物、速释药物组合物或速释片剂。
如本文所使用的，术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。例如，受试者是易患纤维化疾病或遭受此类疾病的人或动物。有利地，受试者为人类。患者可为儿童（18岁以下的人类患者）或成人（超过18岁的人类患者）。在一些实施方式中，所述受试者是非人类动物，包括但不限于：狗、猫、豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、马、牛、熊、奶牛、猿、猴、猩猩和黑猩猩等。术语患者和受试者可以互换使用。
在一些实施方式中，向患者给予400 mg至1200 mg的拉尼兰诺的日剂量，例如400mg、600 mg、800 mg、1000 mg或1200 mg。
制作拉尼兰诺组合物的方法
应当理解的是，虽然以下提及了适用于制备片剂的过程，但可通过本领域技术人员已知的适合的技术制备其他固体剂型。示例性的药物组合物包含作为赋形剂的如下：粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂和表面活性剂，所述药物组合物可通过以下过程制备，所述过程包括：
a）提供具有使得D50≤30 μm且D90≤ 50 μm的粒度分布的拉尼兰诺；
b）提供由表面活性剂的水性溶液组成的制粒溶液；
c）制备拉尼兰诺、填充剂、崩解剂和粘合剂的混合物；
d）将制粒溶液（在步骤b）中获得）喷洒到所得混合物上，以获得颗粒（湿法制粒）；
e）制备填充剂和助流剂的混合物，然后将另一部分的填充剂和崩解剂添加到所述混合物中；
f）将步骤d）中获得的颗粒与步骤e）中获得的混合物以及润滑剂混合，然后混合所得混合物；
g）将在步骤f）中获得的混合物处理成所需的剂型。
在一些实施方式中，在步骤c）中使用的表面活性剂的水性溶液包含约80.0wt%至约90.0wt%的（纯化）水。在一些实施方式中，表面活性剂占水性溶液的约10.0wt%至约20.0wt%，并且所述表面活性剂是月桂基硫酸钠（SLS）和二辛基磺基琥珀酸钠（DOSS）以重量比（SLS/DOSS）约2.5至约5.0的混合物。
在一些实施方式中，在步骤c）的混合过程中，最后加入粘合剂。
步骤d）的湿法制粒是通过本领域已知的方法实施的，例如在高剪切混合器中。在一些实施方式中，制粒时间为约10 s至约30 min，例如约30 s至约15 min。
在一些实施方式中，在步骤e）中使用两次相同的填充剂。在一些实施方式中，在步骤e）中使用了不同的填充剂。在后一种的实施方式中，所使用的填充剂中的至少一种与在步骤c）中所使用的填充剂相同。
在一些实施方式中，所需的剂型是片剂，且上述方法可进一步包括对片剂进行薄膜包衣的步骤。
通过以下非限制性实施例对本发明进行说明。
实施例
在以下实施例中，提供了如在实施例5中所述的通过XRPD、DSC和TGA进行表征的处于晶体形式的拉尼兰诺。在进行处理前将其微粒化，使得其粒度分布的特征在于D50≤10 μm且D90≤30 μm。
XRPD
使用配备有Cu辐射源（Cu波长=1.5406 Å）的Panalytical Empyrean S3衍射仪进行粉末X射线衍射分析。分析在透射模式下进行（样品放置在Kapton®和聚丙烯箔之间），角度范围为2θ=2°-50°，步长为0.026°，每步时间为20.4 s。
DSC
在Mettler Toledo DSC3+热量计上进行DSC分析。在50 mL/min的氮气吹扫下，对40 μL密封铝盘（分析前被打孔）中的几毫克样品进行分析。以10℃/min的速率扫描20℃至300℃之间的温度范围。
TGA
在Mettler Toledo TGA/DSC3+热重分析仪上进行TGA分析。在50 mL/min的氮气吹扫下，对100 μL密封铝盘（分析前被打孔）中的几毫克样品进行分析。以10℃/min的速率扫描25℃至300℃之间的温度范围。
实施例1：润湿性测试
通过将表1中所列出的材料组合来制备混合物和制粒溶液（GS）。
表1
将每种混合物的样品铺展在平整的表面上，轻轻按压以使粉末床几乎平整。使用滴管，将一滴GS1或GS2轻轻滴在粉末床上。如果液滴停留在粉末上，则混合物的润湿性差；如果液滴在表面扩散并渗透粉末，则润湿性好。结果示于表2中。
表2
这些观察结果证实了拉尼兰诺是疏水的，因为仅用水（GS1）时，其润湿性差。当制粒溶液含有表面活性剂时，无论是否存在乳糖，拉尼兰诺都会被润湿。
实施例2：拉尼兰诺制剂
这一实施例的目的是通过组合表3中所列出的材料，使用上述通用方法制备拉尼兰诺片剂，即，使用喷雾制粒步骤制备片剂。在片剂的制造期间，小心遵循拉尼兰诺和赋形剂分别所需的重量百分比，即拉尼兰诺为55wt%-75wt%，且赋形剂为25wt%-45wt%。
表3
实施例3：稳定性研究
使用表3中所列出的材料和上述通用方法制备600 mg的拉尼兰诺片剂，使得片剂中拉尼兰诺的含量为57wt%。将这些片剂包装在配有PP盖和硅胶套壳的HDPE瓶中，对其进行了稳定性研究。结果示于表4中。
表4
mo=月
x=在药物产品外观、含量测定、杂质分布、崩解时间、抗破碎性、干燥失重和溶出度方面均无变化
m=微生物污染（<100 CFU/g）
从上述表中可以看出，储存6个月后未观察到OOT（超出趋势（Out-Of-Trend））/OOS（超出规格（Out-Of-Specification））。具体而言，在25℃/60% RH、30℃/70% RH和40℃/75%RH下并包装在用干燥剂封口的HDPE瓶中6个月后，在药物产品外观、含量测定、杂质分布、崩解时间、抗破碎性、干燥失重和溶出度方面均未观察到显著变化。
从上表中可以看出，储存24个月后未观察到OOT（超出趋势）/OOS（超出规格）。具体而言，在25℃/60% RH和30℃/70% RH下的24个月后，在药物产品外观、含量测定、杂质分布、崩解时间、抗破碎性、干燥失重和溶出度方面均未观察到显著变化。
实施例4：溶出特征
用USP测试装置1（篮式10目）于37℃±0.5℃的恒温下，以100 rpm在1000 mL的pH为6.8的含有1.7%的十四烷基三甲基溴化铵的磷酸钠缓冲液中测量600 mg的拉尼兰诺的溶出特征（用于稳定性研究）。结果示于表5中。
表5
*6次测量的平均
实施例5：溶出特征
使用表3中所列出的材料和上述通用方法制备400 mg的拉尼兰诺片剂，使得片剂中拉尼兰诺的含量为57wt%。用USP测试装置1（篮式10目）于37℃±0.5℃的恒温下，以100rpm在1000 mL的pH为6.8的含有1.7%的十四烷基三甲基溴化铵的磷酸钠缓冲液中测量这些片剂的溶出特征。结果示于表6中。
表6
*6次测量的平均
实施例6：晶体学
通过XRPD对存在于实施例3的600 mg的片剂中的活性药物成分（API）拉尼兰诺进行分析。经发现，其特征与处理成片剂之前的起始API的特征相同。特别是从片剂中分析的拉尼兰诺如下：
-具有包括表7中所示出的峰的XRPD图谱（2θ位置可能出现一些变化，通常多达±0.2°，且相对峰强度可能出现设备间的变化）。
表7
实施例7：放大批量的包衣片剂的制备
a）在6750.0 g的水中用1125.0 g的月桂基硫酸钠和300.0 g的多库酯钠制备制粒溶液。搅拌至完全溶解。
b）通过混合单独制备拉尼兰诺（30000.0 g）、乳糖一水合物（12150 g）、羟基乙酸淀粉钠（1500.0 g）、羟丙基甲基纤维素（2250.0 g）的混合物。
c）将制粒溶液喷洒到在步骤b）中获得的混合物上，并对所得颗粒进行干燥。
d）然后制备经喷雾干燥的乳糖一水合物（3650.0 g）、羟基乙酸淀粉钠（700.0 g）和胶态二氧化硅（240 g）的混合物。
e）将在步骤c）中获得的颗粒、在步骤d）中获得的混合物以及硬脂酸镁（500.0 g）混合在一起成为最终混合物。
f）使用配备有金属检测器（metal check）的压片机将在步骤e）中获得的混合物处理成片剂。
g）最后，用OpadryTM对在步骤f）中获得的片剂进行包衣。
实施例8：表面活性剂对制粒和压片性能的影响
如表8中所述，制备了根据本发明的药物组合物并进行了测试。
表8
对于表8中的每种药物组合物，将月桂基硫酸钠和多库酯钠与水混合并搅拌至完全溶解，以获得制粒溶液。通过混合单独制备拉尼兰诺、乳糖一水合物、羟基乙酸淀粉钠和羟丙基甲基纤维素的混合物。通过将制粒溶液喷洒到混合物上进行制粒步骤。这一步骤使得颗粒形成，然后将所述颗粒进行干燥。然后制备乳糖一水合物、羟基乙酸淀粉钠和胶态二氧化硅的混合物。将颗粒、混合物和硬脂酸镁混合在一起以获得最终混合物。使用配备有金属检测器的压片机将最终混合物制备成片剂，并用OpadryTM进行包衣。
在表9中报告了片剂的制备期间的观察结果。
表9
这些观察结果证实，表面活性剂的量的变化对制粒步骤和压片有影响。事实上，即使能够形成颗粒，当表面活性剂的总量小于1.0%时，仍然会使得不可忽略的量的拉尼兰诺残留在造粒机的壁上。此外，表面活性剂的量低于1.0wt%时，无法获得片剂。因此，表面活性剂的量对于制粒和压片的成功发挥重要作用。
***
本公开的各个方面将通过以下提及的非限制性实施方式进一步说明。
1. 一种药物组合物，基于所述组合物的总重量，所述药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；
其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
2. 根据第1段所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在口服摄入后的15分钟内释放30%至60%的拉尼兰诺。
3. 根据第1段至第2段中任一段所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在口服摄入后的45分钟内释放至少80%的拉尼兰诺。
4. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，其中，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、着色剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂和甜味剂中的两种以上。
5. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂，且所述填充剂占所述组合物的总重量的10.0wt%至35.0wt%。
6. 根据第5段所述的药物组合物，其中，所述填充剂选自如下：乳糖一水合物、无水乳糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇以及它们的混合物。
7. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂，且所述表面活性剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至5.0wt%。
8. 根据第7段所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂选自如下：非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂以及它们的混合物。
9. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，且所述粘合剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至10.0wt%。
10. 根据第9段所述的药物组合物，其中，所述粘合剂选自如下：纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。
11. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括润滑剂，且所述润滑剂占所述组合物的总重量的0.5wt%至5.0wt%。
12. 根据第11段所述的药物组合物，其中，所述润滑剂选自如下：滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸钠、硅胶以及它们的混合物。
13. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括崩解剂，且所述崩解剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至8.0wt%。
14. 根据第13段所述的药物组合物，其中，所述崩解剂选自如下：淀粉、改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠以及它们的混合物。
15. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括助流剂，且所述助流剂占所述组合物的总重量的0.1wt%至5.0wt%。
16. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，所述药物组合物为固体剂型。
17. 根据第16段所述的药物组合物，所述药物组合物为片剂、胶囊或条状包装，优选片剂。
18. 根据第16段或第17段所述的药物组合物，所述药物组合物包含200 mg至1200mg的拉尼兰诺。
19. 根据前述段落中任一段所述的药物组合物，其中，拉尼兰诺处于晶体形式。
20. 用于治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的方法中的用途的根据第1段至第19段中任一段所定义的药物组合物。
21. 根据第20段所述的用于所述用途的药物组合物，其中，NAFLD包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。
22. 用于治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者的方法中的用途的根据第1段至第19段中任一段所定义的药物组合物。
23. 用于治疗如下的方法中的用途的根据第1段至第19段中任一段所定义的药物组合物：肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪肝病、急性失代偿、慢加急性肝衰竭（ACLF）、急性肝衰竭（ALF）、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）、代谢相关脂肪肝炎（MASH）、糖尿病或肝硬化。
24. 一种治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予根据第1段至第19段中任一段所定义的药物组合物。
25. 根据第24段所述的方法，其中，NAFLD包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。
26. 一种治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者的方法，所述方法包括向受试者给予根据第1段至第19段中任一段所定义的药物组合物。
27. 一种治疗选自如下的疾病的方法：肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪肝病、急性失代偿、慢加急性肝衰竭（ACLF）、急性肝衰竭（ALF）、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）、代谢相关脂肪肝炎（MASH）、糖尿病或肝硬化，所述方法包括向有需要的受试者给予根据第1段至第19段中任一段所定义的药物组合物。
28. 根据第24段至第27段中任一段所述的方法，其中，向受试者给予400 mg至1200 mg的拉尼兰诺的日剂量。
29. 根据第1段至第3段中任一段所定义的药物组合物，基于所述组合物的总重量，所述药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；
其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布，并且
其中，在药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至5.0wt%。
30. 一种稳定的速释药物组合物，基于所述组合物的总重量，所述药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；
其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
31. 根据第30段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述药物组合物在口服摄入后的15分钟内释放30%至60%的拉尼兰诺。
32. 根据第30段至第31段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述药物组合物在口服摄入后的45分钟内释放至少80%的拉尼兰诺。
33. 根据第30段至第32段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、着色剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂和甜味剂中的两种以上。
34. 根据第30段至第33段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂，且所述填充剂占所述组合物的总重量的10.0wt%至35.0wt%。
35. 根据第34段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述填充剂选自如下：乳糖一水合物、无水乳糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇以及它们的混合物。
36. 根据第30段至第35段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂，且所述表面活性剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至5.0wt%。
37. 根据第36段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述表面活性剂选自如下：非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂以及它们的混合物。
38. 根据第30段至第37段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，且所述粘合剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至10.0wt%。
39. 根据第38段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述粘合剂选自如下：纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。
40. 根据第30段至第39段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括润滑剂，且所述润滑剂占所述组合物的总重量的0.5wt%至5.0wt%。
41. 根据第40段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述润滑剂选自如下：滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸钠、硅胶以及它们的混合物。
42. 根据第30段至第41段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括崩解剂，且所述崩解剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至8.0wt%。
43. 根据第42段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述崩解剂选自如下：淀粉、改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠以及它们的混合物。
44. 根据第30段至第33段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括助流剂，且所述助流剂占所述组合物的总重量的0.1wt%至5.0wt%。
45. 根据第30段至第44段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，所述药物组合物为固体剂型。
46. 根据第45段所述的稳定的速释药物组合物，所述药物组合物为片剂、胶囊或条状包装，优选片剂。
47. 根据第45段或第46段所述的稳定的速释药物组合物，所述药物组合物包含200 mg至1200 mg的拉尼兰诺。
48. 根据第30段至第47段中任一段所述的稳定的速释药物组合物，其中，拉尼兰诺处于晶体形式。
49. 一种稳定的速释片剂，基于组合物的总重量的，所述片剂包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；
其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
50. 根据第49段所述的稳定的速释片剂，其中，所述片剂在口服摄入后的15分钟内释放30%至60%的拉尼兰诺。
51. 根据第49段至第50段中任一段所述的稳定的速释片剂，其中，所述片剂在口服摄入后的45分钟内释放至少80%的拉尼兰诺。
52. 根据第49段至第51段中任一段所述的稳定的速释片剂，其中，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、着色剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂和甜味剂中的两种以上。
53. 根据第49段至第52段中任一段所述的稳定的速释片剂，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂，且所述填充剂占所述组合物的总重量的10.0wt%至35.0wt%。
54. 根据第53段所述的稳定的速释片剂，其中，所述填充剂选自如下：乳糖一水合物、无水乳糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇以及它们的混合物。
55. 根据第49段至54段中任一段所述的稳定的速释片剂，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂，且所述表面活性剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至5.0wt%。
56. 根据第55段所述的稳定的速释片剂，其中，所述表面活性剂选自如下：非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂以及它们的混合物。
57. 根据第49段至第56段中任一段所述的稳定的速释片剂，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，且所述粘合剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至10.0wt%。
58. 根据第57段所述的稳定的速释片剂，其中，所述粘合剂选自如下：纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。
59. 根据第49段至第58段中任一段所述的稳定的速释片剂，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括润滑剂，且所述润滑剂占所述组合物的总重量的0.5wt%至5.0wt%。
60. 根据第59段所述的稳定的速释片剂，其中，所述润滑剂选自如下：滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸钠、硅胶以及它们的混合物。
61. 根据第49段至第60段中任一段所述的稳定的速释片剂，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括崩解剂，且所述崩解剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至8.0wt%。
62. 根据第61段所述的稳定的速释片剂，其中，所述崩解剂选自如下：淀粉、改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠以及它们的混合物。
63. 根据第49段至第62段中任一段所述的稳定的速释片剂，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括助流剂，且所述助流剂占所述组合物的总重量的0.1wt%至5.0wt%。
64. 用于治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的方法中的用途的根据第30段至第48段中任一段所定义的稳定的速释药物组合物或根据第49段至第63段中任一段所定义的稳定的速释片剂。
65. 用于治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的方法中的用途的根据第30段至第48段中任一段所定义的稳定的速释药物组合物或根据第49段至第63段中任一段所定义的稳定的速释片剂，其中，NAFLD包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。
66. 用于治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者的方法中的用途的根据第30段至第48段中任一段所定义的稳定的速释药物组合物或根据第49段至第63段中任一段所定义的稳定的速释片剂。
67. 用于治疗如下的方法中的用途的根据第30段至第48段中任一段所定义的稳定的速释药物组合物或根据第49段至第63段中任一段所定义的稳定的速释片剂：肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪肝病、急性失代偿、慢加急性肝衰竭（ACLF）、急性肝衰竭（ALF）、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）、代谢相关脂肪肝炎（MASH）、糖尿病或肝硬化。

Claims (34)

1.一种药物组合物，基于所述组合物的总重量，所述药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；
其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在口服摄入后的15分钟内释放约30%至60%的拉尼兰诺。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在口服摄入后的45分钟内释放至少80%的拉尼兰诺。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、着色剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂和甜味剂中的两种以上。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂，且所述填充剂占所述组合物的总重量的10.0wt%至35.0wt%。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述填充剂选自如下：乳糖一水合物、无水乳糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇以及它们的混合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂，且所述表面活性剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至5.0wt%。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂选自如下：非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂以及它们的混合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，且所述粘合剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至10.0wt%。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述粘合剂选自如下：纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括润滑剂，且所述润滑剂占所述组合物的总重量的0.5wt%至5.0wt%。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述润滑剂选自如下：滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸钠、硅胶以及它们的混合物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括崩解剂，且所述崩解剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至8.0wt%。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述崩解剂选自如下：淀粉、改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠以及它们的混合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括助流剂，且所述助流剂占所述组合物的总重量的0.1wt%至5.0wt%。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，基于所述组合物的总重量，所述药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺，
10.0wt%至35.0wt%的填充剂；
1.0wt%至5.0wt%的表面活性剂；
1.0wt%至10.0wt%的粘合剂；
0.5wt%至5.0wt%的润滑剂；
1.0wt%至8.0wt%的崩解剂；
0.1wt%至5.0wt%的助流剂。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为固体剂型。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述药物组合物为片剂、胶囊或条状包装，优选片剂。
19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，所述药物组合物包含200 mg至1200 mg的拉尼兰诺。
20.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，拉尼兰诺处于晶体形式。
21.用于治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的方法中的用途的根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的用于所述用途的药物组合物，其中，NAFLD包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。
23.用于治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者的方法中的用途的根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物。
24.用于治疗如下的方法中的用途的根据权利要1-20中任一项所述的药物组合物：肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪肝病、急性失代偿、慢加急性肝衰竭、急性肝衰竭、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、代谢相关脂肪肝病、代谢相关脂肪肝炎、糖尿病或肝硬化。
25.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，基于所述组合物的总重量，所述药物组合物包含：
55.0wt%至75.0wt%的拉尼兰诺；和
25.0wt%至45.0wt%的药学上可接受的赋形剂；
其中，拉尼兰诺具有使得D50≤30 μm且D90≤50 μm、优选D50≤10 μm且D90≤30 μm的粒度分布，并且
其中，在所述药学上可接受的赋形剂中，表面活性剂占所述组合物的总重量的1.0wt%至5.0wt%。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂进一步包括粘合剂、着色剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂和甜味剂中的两种以上。
27.根据权利要求25或26所述的药物组合物，所述药物组合物为固体剂型。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为片剂、胶囊或条状包装，优选片剂。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含200 mg至1200 mg的拉尼兰诺。
30.根据权利要求25-29中任一项所述的药物组合物，其中，拉尼兰诺处于晶体形式。
31.用于治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的方法中的用途的根据权利要求25-30中任一项所述的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的用于所述用途的药物组合物，其中，NAFLD包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。
33.用于治疗处于从代偿期发展到失代偿期的风险中的肝硬化受试者的方法中的用途的根据权利要求25-30中任一项所述的药物组合物。
34.用于治疗如下的方法中的用途的根据权利要求25-30中任一项所述的药物组合物：肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变性、脂肪肝病、急性失代偿、慢加急性肝衰竭、急性肝衰竭、失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化、代谢相关脂肪肝病、代谢相关脂肪肝炎、糖尿病或肝硬化。
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