DK173844B1 - Topiske metronidazol-præparater - Google Patents
Topiske metronidazol-præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK173844B1 DK173844B1 DK198806454A DK645488A DK173844B1 DK 173844 B1 DK173844 B1 DK 173844B1 DK 198806454 A DK198806454 A DK 198806454A DK 645488 A DK645488 A DK 645488A DK 173844 B1 DK173844 B1 DK 173844B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- approx
- weight
- drug
- metronidazole
- composition according
- Prior art date
Links
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 61
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 24
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 abstract description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 abstract 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 35
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 3
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- XWBADQOPXPRKBX-FMIVXFBMSA-N 1-n,1-n-diethyl-4-n-[6-methoxy-2-[(e)-2-(4-nitrophenyl)ethenyl]quinolin-4-yl]pentane-1,4-diamine Chemical compound N=1C2=CC=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=1\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XWBADQOPXPRKBX-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 206010000501 Acne conglobata Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003493 Rhinophyma Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003716 antitrichomonal agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Birds (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Lubrication Of Internal Combustion Engines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
Description
i DK 173844 B1
Den foreliggende opfindelse angår nye topiske præparater indeholdende lægemidlet metronidazol.
Metronidazol, l- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-ni tro imi-dazol, er et lægemiddel, der er kendt for at være effektivt 5 til behandling af forskellige sygdomme. F.eks. har midlet direkte trichomonacid og amøbacid aktivitet mod Trichomonas vaginalis og Entamoeba histolytica og er anvendeligt til bekæmpelse af infektioner forårsaget af disse mikrobielle parasitter. Det er også blevet rapporteret, at metronidazol 10 er effektivt (ved både oral og topisk anvendelse) til behandling af hudsygdomme, såsom rosacea, sår inficeret med anaerobe bakterier, herunder decubitus (liggesår eller tryksår), skinnebenssår og lignende og diabetiske sårdannelser på fødderne og andre anaerobe infektioner, såsom postoperativ 15 sepsis. Det er også blevet rapporteret, at metronidazol er effektivt mod perioral dermatitis.
Selv om oral indgivelse af midlet er blevet anvendt til behandling af visse sygdomme, kan oral langt idsanvendelse af midlet, når der er tale om kroniske sygdomme, såsom rosa-2 0 cea, være forbundet med visse uønskede bivirkninger og udsætter på unødvendig måde alle organsystemer for høje lægemiddelkoncentrationer. Velkendte problemer knyttet til systemisk antibiotisk terapi omfatter gastrointestinal intolerans og vaginitis. Derfor foretrækkes i almindelighed topiske præpa-25 rater til dermatologiske anvendelser (se "Practical Advice offered on Rosacea", Dermatology News, april, 1985).
Det er kendt, at effektiviteten af et lægemiddel mod en bestemt sygdom kan påvirkes kraftigt af bærestoffet, hvori lægemidlet indkorporeres. En vanskelighed ved at for-30 mulere topiske præparater af metronidazol skyldes lægemidlets lave opløselighed i vand og flere andre opløsningsmidler. Således har de hidtil beskrevne topiske præparater til behandling af rosacea generelt været cremer (olie-i-vand-emul-sioner) eller salver (vaselinebaserede præparater). I disse 35 præparater er lægemidlet opløst i oliefasen.
DK 173844 B1 2
Rosacea, som tidligere blev betegnet Acne rosacea, er en kronisk hudsygdom, der først og fremmest rammer voksne, med tilbagevendende symptomer, som omfatter erythem, papeller, pustler, rhinophyma og telangiektasi, primært i området 5 af næsen, kinderne og panden. De metronidazolholdige topiske præparater, der er anvendt til behandling af rosacea, indeholder i almindelighed olier, visse overfladeaktive midler og emulgatorer og/eller andre bestanddele, som har vist sig at være comedogene, acnigene og/eller irriterende over for 10 huden (se Fulton et al., Amer. Acad, of Dermatology, 10, 1, s. 96-105, (jan. 1984)). Patienter, som behandles med sådanne præparater, oplever derfor ofte hudproblemer, som omfatter irritation, ubehagelig tørhed af huden og stikkende eller brændende fornemmelser. Desuden er lægemidlet i almin-15 delighed opløst eller dispergeret i oliefasen af sådanne præparater, hvilket nedsætter den specifikke aktivitet af lægemidlet på grund af hindring af lægemiddeloverføring over cellemembranen. Sådanne effekter er f.eks. beskrevet af P. Nielsen, British J. of Dermatology 108. 327-332 (1983).
20 Der foreligger således fortsat et behov for metronida zolholdige dermatologiske præparater, som er egnede til topisk anvendelse, og med hvilke problemerne ved de kendte præparater undgås. Sådanne dermatologiske præparater vil være anvendelige til behandling af hudsygdomme, såsom rosa-25 cea, og visse typer af dermatitis, herunder perioral dermatitis .
Ifølge den foreliggende opfindelse består et vandigt gelpræparat til topisk anvendelse i det væsentlige af a) en terapeutisk effektiv mængde metronidazol, b) en polycar-30 boxyleret vinylpolymer i en mængde, der er effektiv til at fremme opløseligheden af metronidazol og til at forårsage gelatinering af præparatet, og c) et vandigt opløsningsmiddel. De vandige enkeltfase-geler har en højere specifik aktivitet af metronidazol i sammenligning med kendte olieba-35 serede præparater på grund af den forøgede biologiske tilgængelighed af lægemidlet, når det er opløseliggjort i et van- DK 173844 B1 3 digt præparat. Præparaterne omfatter ikke-comedogene, ikke-irriterende bestanddele, og derved undgås problemerne, der er knyttet til anvendelsen af kendte præparater ved behandling af hudsygdomme. De vandige geler ifølge den foreliggende 5 opfindelse har egenskaber, der gør dem særlig egnede til behandling af hudsygdomme, såsom rosacea og andre acniforme tilstande og visse typer af dermatitis.
Den foreliggende opfindelse angår i det væsentlige oliefri, vandige præparater af metronidazol, hvori lægemidlet 10 er opløseliggjort i en vandig enkeltfase-gel. Fordelene ved sådanne vandige præparater ved behandling af hudsygdomme er omtalt ovenfor og beskrives mere detaljeret nedenfor.
Ved udvikling af topiske præparater til påføring på syg hud er forskellige aspekter, såsom termodynamisk akti-15 vitet af lægemidlet i bærestoffet (basen), frigørelseshastigheden af lægemidlet fra bæreren, typen og tilstanden af huden og følsomheds- og irritationspotentialet af komponenterne, faktorer, der kan påvirke den terapeutiske effektivitet af topiske dermatologiske præparater. Når der er tale 20 om rask hud med intakt stratum corneum, sker der cellemembrankontrolleret indtrængning af lægemidlet. Derfor er en høj termodynamisk aktivitet af lægemidlet i bærestoffet ønskelig (lav affinitet til bærestoffet) for at fremme overføring af lægemidlet over de epidermale cellemembraner. Når 25 der er tale om syg hud, er frigørelseshastigheden af lægemidlet fra bærestoffet i almindelighed hastighedsbestemmende for indtrængningen i patientens celler. Derfor foretrækkes bærestoffer, der opløser lægemidlet og har lav diffusionsmodstand. I almindelighed anses lægemiddelkoncentrationen i 30 bærestoffet og således mætningsgraden at være nøglefaktoren ved optimering af topisk tilførsel til maksimal biologisk t ilgængelighed.
Ved rosacea (og andre acniforme tilstande) og ved visse typer af dermatitis påføres topiske præparater sædvan-35 ligvis både på normale og syge områder. Det er derfor ønskeligt, at en behandling har en lindrende effekt på det syge DK 173844 B1 4 væv og en forebyggende effekt for at forhindre udbredelse til de normale områder. Derfor bør det mest ønskede bærestof og således det mest ønskede præparat under disse betingelser indeholde lægemidlet med høj termodynamisk aktivitet (en 5 høj hastighed for cellemembrangennemtrængning) og med en hurtig frigørelseshastighed fra bærestoffet. Vandige præparater af metronidazol synes at opfylde de ovennævnte kriterier. Den lave opløselighed af metronidazol i vand (og i flere andre opløsningsmidler) har imidlertid medført udvikling af 10 oliebaserede, snarere end vandige, metronidazolpræparater til behandling af rosacea.
I præparaterne ifølge opfindelsen er metronidazol opløst i en vandig opløsning af en polycarboxyleret vinyl-polymer med høj molekylvægt. Polymeren tjener ikke blot til 15 at fremme opløseligheden af lægemidlet i vand, men giver også en ønskelig viskos, gelatineret konsistens af præparatet ved blanding med lægemidlet og vand. Gelerne (præparater med over 95% vand) ifølge den foreliggende opfindelse har den nødvendige metronidazolkoncentration og således den 20 nødvendige termodynamiske aktivitet til effektiv topisk tilførsel og biologisk tilgængelighed af lægemidlet. Gelerne ifølge den foreliggende opfindelse har også de nødvendige terapeutiske aktiviteter som beskrevet nedenfor. Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes derfor en metode til 25 profylaktisk eller terapeutisk behandling af mennesker, som har sådanne hudsygdomme som rosacea, andre acniforme tilstande (f.eks. acne vulgaris, steroid-acne, acne conglobata eller acne nodulocystica) eller visse typer af dermatitis (f.eks. perioral dermatitis eller seboroisk dermatitis).
30 Det viskose gelatinerede bærestof minimerer også nsødannelse" og "løbning" af præparatet, f.eks. dannelse af søer i ansigtsfolder, hvilket undertiden forekommer med dermatologiske cremepræparater. De resulterende lokale overskud af cremerne kan bidrage til problematisk erythem eller 35 stikken. De vandige geler ifølge den foreliggende opfindelse giver mere kontrol med påføringen og bedre opretholdelse af DK 173844 B1 5 en ensartet fordeling af lægemidlet over det område, der skal behandles, end man generelt vil forvente, hvis lægemidlet påføres som en creme eller en vandig opløsning.
Det ideelle bærestof fungerer fordelagtigt som et 5 system til langvarig frigivelse af lægemidlet, hvori lægemidlet kontinuerligt føres til cellerne på eller lidt over et minimalt terapeutisk effektivt niveau, som bibeholdes over et vist tidsrum. Denne lægemiddelfrigørelsesmåde fra bærestoffet foretrækkes i forhold til bærestoffer, som frigør 10 lægemidlet i meget højere niveauer end det nødvendige terapeutiske niveau kort efter påføring på huden og efterfulgt af et brat fald til et niveau, som ikke er terapeutisk effektivt. De vandige geler ifølge den foreliggende opfindelse fungerer som systemer med langvarig frigivelse, medens de 15 kendte præparater generelt ikke giver langvarig frigørelse af lægemidlet i et relativt konstant terapeutisk effektivt niveau over et vist tidsrum.
Polymeren kan være enhver egnet polymer, som er hydrofil, har frie carboxylgrupper og høj basebindingsevne, danner 20 en gel med ensartet konsistens, når den neutraliseres med en base, og er effektiv til at fremme opløseligheden af metronidazol i den fremkomne gel. Foretrukne polymere til anvendelse i præparaterne ifølge opfindelsen er polycarb-oxylerede vinylpolymere med høj molekylvægt, idet polyacryl-25 polymere er særlig foretrukne. Molekylvægten af polymeren er ønskeligt mellem ca. 1.250.000 og 3.000.000. Egnede poly-acrylsyrepolymere omfatter, men er ikke begrænset til, sådanne, der er kommercielt tilgængelige fra B.F. Goodrich, Cin-cinatti, Ohio, under handelsnavnene "Carbopol" 934, 940 og 30 941. "Carbopol 940" er en særlig foretrukket polymer til anvendelse ved opfindelsen.
Polymeren er til stede i en mængde, der er tilstrækkelig til at fremme opløseligheden af lægemidlet i vand og til at bevirke gelatinering af præparatet, således at der 35 fås den ønskede viskose konsistens af det topiske præparat. Metronidazolpræparaterne indeholder fordelagtigt ca. 0,2 DK 173844 B1 6 til ca. 7,0 vægtprocent af polymeren, fortrinsvis ca. 0,5 til ca. 1,5 vægtprocent og mest foretrukket ca. 0,6 vægtprocent af polymeren.
Det er kendt, at vandige opløsninger af disse polymere 5 danner geler ved neutralisering med en base. Vandopløselige baser, som er blevet anvendt til at fremme gelatinering af polymere, såsom "Carbopol", omfatter organiske aminer {bl.a. alkylaminer, såsom methylamin og ethylamin, dialkylaminer, trialkylaminer, alkanolaminer og dialkanolaminer) og uorga-10 niske baser, såsom en vandig ammoniakopløsning. Lægemidlet, som sættes til præparatet ifølge opfindelsen, nemlig metroni-dazol er tilstrækkelig basisk til delvis at neutralisere den sure polymer i vandig opløsning i det ønskede omfang og til at fremme gelatinering.
15 Metronidazol anvendes i præparaterne i en effektiv mængde. Den faktiske koncentration af lægemidlet kan variere afhængigt af naturen og graden af sygdommene, der behandles, og afhængigt af om lægemidlet indgives med terapeutisk eller profylaktisk formål. Præparaterne indeholder fordelagtigt 20 fra ca. 0,1 til ca. 1,5 vægtprocent, fortrinsvis ca. 0,25 til ca. 1,0 vægtprocent og mest foretrukket ca. 0,75 vægtprocent metronidazol.
Præparatet kan om ønsket også indeholde et penetrationsfremmende middel, dvs. et middel, der fremmer indtræng-25 ningen af det aktive lægemiddel i patientens hud eller væv. Sådanne penetrationsfremmende midler omfatter, men er ikke begrænset til, dimethylsulfoxid (DMSO) og propylenglycol, idet sidstnævnte foretrækkes. Præparatet indeholder fordelagtigt fra ca. 1,0 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis ca.
30 2 til ca. 5 vægtprocent og mest foretrukket ca. 3 vægtprocent af det penetrationsfremmende middel.
Konserveringsmidler kan om ønsket inkorporeres i præparaterne i en mængde, der er effektiv til at hindre vækst af mikroorganismer, såsom gærarter og skimmelsvampe, 35 i præparatet under oplagring. Der kan anvendes ethvert konventionelt konserveringsmiddel, idet parabener foretrækkes.
DK 173844 B1 7
En blanding af methylparaben og propylparaben har vist sig at være særlig effektiv som konserveringsmiddel. Præparatet indeholder mest foretrukket ca. 0,08 vægtprocent methylparaben og ca. 0,02 vægtprocent propylparaben.
5 Ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) eller et salt deraf sættes almindeligvis til dermatologiske præparater og kan om ønsket indkorporeres i præparaterne ifølge opfindelsen. EDTA chelaterer visse metaller, der kan være til stede i præparatet, hvilket er nyttigt, fordi nogle patienter 10 udviser uheldige reaktioner over for præparater, der indeholder metalurenheder. EDTA vil også hindre uønskelig "brunfarvning" af præparatet, der kan forekomme med tiden i præparater, der har lav pH-værdi (f.eks. 3,5 til ca. 5,4). Præparatet ifølge opfindelsen indeholder fordelagtigt fra 15 ca. 0,01 til ca. 0,1 vægtprocent, fortrinsvis ca. 0,05 vægtprocent EDTA.
Slut-pH-værdien af præparaterne ifølge opfindelsen kan variere inden for et fysiologisk acceptabelt område. Slut-pH-værdien er fordelagtigt en fysiologisk acceptabel 20 (dvs. uskadelig over for biologisk væv) sur pH-værdi. pH-værdien er fortrinsvis mellem ca. 3 og ca. 6,9 og mest foretrukket mellem ca. 4 og 5. Enhver egnet metode til indstilling af pH-værdien af vandige opløsninger kan anvendes. Fordelagtigt sættes natriumhydroxid til præparatet til ind-25 stilling af slut-pH-værdien til den ønskede værdi. Gelpræparaterne ifølge opfindelsen er mere viskose ved pH-værdier, som nærmer sig neutralpunktet, end ved de mere sure pH-vær-dier i det foretrukne område (dvs. viskositeten stiger med stigende grad af neutralisering af polymeren i gelen med 30 f.eks. natriumhydroxid).
De ovenfor anførte bestanddele kan kombineres i enhver rækkefølge og på enhver måde, der giver et præparat omfattende metronidazol opløst i (og jævnt dispergeret i) en vandig étfase-gel med den ønskede konsistens og pH-værdi.
35 En egnet metode til fremstilling af præparater ifølge opfindelsen omfatter fremstilling af en vandig opløsning af poly- DK 173844 B1 8 meren, der vil blive betegnet "del A". Denne opløsning omfatter fordelagtigt polymeren i destilleret vand. Der fremstilles en "del B" omfattende metronidazol. Blanding af delene A og B medfører gelatinering af præparatet. Eventuelt 5 anvendt penetrationsfremmende middel og et eller flere konserveringsmidler inkluderes fortrinsvis i del B. Hvis der skal sættes EDTA til præparatet, inkluderes den fortrinsvis i del A. pH-værdien kan derefter indstilles til det ønskede niveau, f.eks. ved tilsætning af natriumhydroxid.
10 De resulterende homogene geler har de ovenfor be skrevne fordelagtige egenskaber, inkluderende ikke-comedoge-ne, ikke-acneogene og ikke-irriterende bestanddele, højere specifik aktivitet af metronidazol på grund af forøget diffusion over membraner og frigørelse fra bærestoffet (hvilket 15 medfører større terapeutisk effektivitet, idet der kan anvendes midre mængder af lægemidlet), og en ønskelig konsistens, der forhindrer uønsket "sødannelse" og udspredning af lægemidlet. Høje koncentrationer af hudtørrende bestanddele (f.eks. alkoholer og acetone), som findes i nogle dermatolo-20 giske præparater for at fremme lægemiddelopløseligheden, undgås også. Sådanne bestanddele kan i høj koncentration udtørre patientens hud for meget, hvilket forårsager uønskelig afskalning og ubehag.
Den terapeutiske effektivitet af metronidazolpræpara-25 terne ifølge opfindelsen demonstreres i de følgende eksempler. Disse eksempler tjener til at illustrere opfindelsen og skal ikke opfattes som begrænsende. Variationer i præparaterne, der ikke påvirker effektiviteten af lægemidlet uheldigt, vil være nærliggende for en fagmand og ligger inden 30 for rammerne af den foreliggende opfindelse. F.eks. kan der inkluderes yderligere bestanddele, såsom farvestoffer, solfiltre og lignende i præparaterne, så længe det resulterende præparat bibeholder de ovenfor beskrevne, ønskelige egenskaber (ikke-comedogent, høj specifik aktivitet osv.).
35 Lægemidlet 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol og forskellige derivater deraf er beskrevet i US patentskrift DK 173844 B1 9 nr. 2.944.061. Betegnelsen "metronidazol" skal, som den anvendes i den foreliggende ansøgning, ikke blot omfatte 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, men også sådanne analoge og derivater af lægemidlet, som opløseliggøres i de 5 ovenfor beskrevne gelpræparater og har terapeutisk aktivitet ved topisk anvendelse.
Eksempel 1
En portion på 30 kg af et præparat ifølge opfindelsen 10 fremstilles på følgende måde. 0,18 kg "Carbopol 940" {0,6 vægtprocent af præparatets slutvægt) opløses i 16,5 liter destilleret vand indeholdende 15 g EDTA-dinatriumsalt-dihydrat. Der tilsættes tilstrækkeligt med 10%'s natriumhydroxidopløsning til at indstille pH-værdien til ca. 5. Denne van-15 dige polymeropløsning betegnes "del A". "Del B" fremstilles ved at blande 0,9 kg propylenglycol (3 vægtprocent af slut-vægten) med 24 g methylparaben (0,08 vægtprocent af slutvæg-ten) og 6,0 g propylparaben (0,02 vægtprocent af slutvægten) og sætte blandingen til 0,225 kg metronidazol i 11,4 liter 20 destilleret vand, der holdes ved 50°C. Delene A og B blandes derefter grundigt, og der sker en gelatinering af præparatet.
En kold vandig opløsning af natriumhydroxid anvendes derefter til at indstille slut-pH-værdien til 5,25, og der tilsættes destilleret vand, således at der fås den ønskede slutvægt 25 på 30 kg. Natriumhydroxidet og vandet blandes grundigt i den viskose gel.
Eksempel 2
Et randomiseret, placebokontrolleret klinisk dobbelt-30 blindforsøg gennemføres for at demonstrere den positive kliniske effektivitet af det vandige metronidazolholdige gelpræparat fremstillet i eksempel 1 ved behandling af rosacea. Undersøgelsen omfatter patienter, der ikke har modtaget nogen tidligere behandling for rosacea, samt patienter, der 35 er blevet behandlet ved konventionelle metoder. Patienterne afbryder en eventuel behandling mindst 21 dage før under- DK 173844 B1 10 søgelsens start. Hver patient modtager metronidazol i gelpræparatet på den ene side af ansigtet og gelpræparatet (placebokontrol) uden metronidazol på den anden side af ansigtet. Derfor tjener hver patient ved denne undersøgelse som sin 5 egen kontrol.
Effektiviteten af behandlingen vurderes på de tidspunkter, der er anført i tabellerne nedenfor, inden for seks forskellige kategorier, nemlig reduktion af inflammatoriske læsioner (papeller og pustler), erythem, stikken, 10 brænden, kløe og tørhed. Resultaterne er vist i tabellerne nedenfor.
Tabel I-A viser den procentiske reduktion af inflammatoriske læsioner (papeller og pustler) fra grundlinieværdier for sider behandlet med aktivt stof (dvs. metronidazol) 15 og sider behandlet med placebo. Inflammatoriske læsioner reduceres progressivt fra 46,7% til 59,9% for sider behandlet med aktivt stof, medens placebobehandlede sider viser en forværring. Der er en 82,6%'s forskel i inflammatoriske læsioner ved slutningen af lægemiddelbehandlingen mellem de 20 metronidazolbehandlede sider og de placebobehandlede sider.
Tabel I-B viser gennemsnitlige erythem-værdier for lægemiddel- og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved besøg nr. 2, 3, 4 og 5 for de lægemiddelbehandlede sider og ved besøg nr. 3 og 4 for de 25 placebobehandlede sider, sammenlignet med basislinievær-dierne. Værdierne for lægemiddelbehandlede sider og placebobehandlede sider er signifikant forskellige ved besøg nr.
3, 4 og 5. En ledsagende forbedring med hensyn til reduktion af erythem observeres på det samme tidspunkt på den behand-30 lede side og på den placebobehandlede side, idet begge er statistisk signifikante i forhold til basislinien, og idet den metronidazolbehandlede side er signifikant forbedret i forhold til den placebobehandlede side.
Tabel II-A viser de gennemsnitlige vurderinger af 35 stikken på lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved besøg nr. 3, 4 DK 173844 B1 11 og 5 for både lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider, sammenlignet med basislinieværdierne. Værdierne for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider er ikke signifikant forskellige.
5 Tabel II-B viser gennemsnitlige vurderinger af brænden for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved alle besøg (2, 3, 4 og 5) for både de lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider, sammenlignet med basislinieværdier. Værdierne for 10 lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider er ikke signifikant forskellige.
Tabel 11-C viser de gennemsnitlige vurderinger af kløe for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved alle besøg (2, 15 3, 4 og 5) for både de lægemiddelbehandlede og placebobehand lede sider, sammenlignet med basislinieværdier. Værdierne for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider er ikke signifikant forskellige.
Tabel II-D viser de gennemsnitlige vurderinger af 20 tørhed for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede sider. Statistisk signifikante forskelle findes ved besøg nr. 3, 4 og 5 for lægemiddelbehandlede sider og ved besøg nr. 4 og 5 for placebobehandlede sider, sammenlignet med basislinieværdier. Værdierne for lægemiddelbehandlede og placebobehandlede 25 sider er ikke signifikant forskellige.
Tabel II-A, II-B, II-C og II-D viser en uventet, men dramatisk forbedring af den lokale tolerans. Resultater repræsenterer patienternes subjektive vurdering af stikken, brænden, kløe og tørhed på hver side af deres ansigter før 30 og under behandlingen med lægemiddel eller placebo. Resultaterne viser, at der en dramatisk (højt statistisk signifikant) forbedring af patienternes opfattelse af disse ledsagende komplikationer af sygdommen. Da begge sider forbedres i samme grad (der findes ingen statistisk signifikant for-35 skel), kommer forbedringen tilsyneladende fra gelpræparatet i sig selv.
DK 173844 B1 12
Resultaterne bekræfter effektiviteten af metronidazol i gelpræparatet til behandling af acne rosacea og demonstrerer også de enestående terapeutiske effekter af gelpræparatet .
DK 173844 B1 13
Tabel Ι-Ά
Inflammatoriske læsioner (Effektivitetsdata for 20 personer) 5 Uden _Under behandling_ behandling
Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5
Uge 3-5 Uge 6-8 Uge 9-11 Uge 12-17 10 Aktivt stof (Procent redukt ion fra 15 basislinie) 46,7 55,1 59,9 41,6
Placebo (Procent 20 reduktion fra basislinie) -22,5 -4,2 -22,7 -46,8
Differens 25 (Aktivt stof-placebo-procent- differens) 69,2 59,3 82,6 88,4 30 35 40 1 50 5 DK 173844 B1 14
Tabel I-B Ervthem (Effektivitetsdata for 20 personer)
Uden _Under behandling_ behandling 10 Besøg 1 Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5
Uge Uge Uge Uge
Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 15 Aktivt stof (Middelværdier) 2,10 1,55*** 1,05*** 1,05*** 1,15*** 20
Placebo (Middelværdier) 2,10 1,90 1,55*** 1,55*** 1,70 25 3 «= alvorlig 2 e moderat 1 = mild 30 0 = ingen *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier
Signifikant 35 forskel mellem aktivt stof og placebo (p-værdier) Ingen Ingen p<0,02 p<0,02 p<0,02 40 1 50 5 15 DK 173844 B1
Tabel II-A Stikken (Lokal tolerans-data for 20 personer)
Uden _Under behandling_ behandling 10 Besøg 1 Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5
Uge Uge Uge Uge
Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 15 Aktivt stof (Middelværdier) 0,70 0,25 0,15** 0,00*** 0,00*** 20
Placebo (Middelværdier) 0,65 0,30 0,15* 0,20* 0,05*** 25 3 = alvorlig 2 = moderat 1 = mild 30 0 — ingen * p < 0,05 i forhold til basislinie-værdier ** p < 0,02 i forhold til basislinie-værdier *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier 35
Signifikant forskel mellem aktivt stof og placebo 40 (p-værdier) Ingen Ingen Ingen Ingen Ingen 1 50 5 DK 173844 B1 16
Tabel II-B Brænden (Lokal tolerans-data for 20 personer)
Uden _Under behandling_ behandling 10 Besøg 1 Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5
Uge Uge Uge Uge
Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 15 Aktivt stof (Middelværdier) 1,25 0,30** 0,10*** 0,05*** 0,05*** 20
Placebo (Middelværdier) 1,05 0,30*** 0,05*** 0,10*** 0,05*** 25 3 = alvorlig 2 = moderat 1 = mild 30 0 = ingen ** p < 0,02 i forhold til basislinie-værdier *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier 35 Signifikant forskel mellem aktivt stof og placebo (p-værdier) Ingen Ingen Ingen Ingen Ingen 40 1 50 17 DK 173844 B1 5
Tabel II-C Kløe (Lokal tolerans-data for 20 personer)
Uden _Under behandling_ behandling 10 Besøg 1 Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5
Uge Uge Uge Uge
Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 ^ Aktivt stof (Middelværdier) 1,45 0,55*** 0,15*** 0,20*** 0,10*** 20
Placebo (Middelværdier) 1,40 0,70*** 0,25*** 0,20*** 0,15*** 25 3 = alvorlig 2 = moderat 1 = mild 30 0 = ingen *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier
Signifikant 35 forskel mellem aktivt stof og placebo (p-værdier) Ingen Ingen Ingen Ingen Ingen 40 1 50 5 DK 173844 B1 18
Tabel II-D Tørhed (Lokal tolerans-data for 20 personer)
Uden _Under behandling_ behandl i ner 10 Besøg 1 Besøg 2 Besøg 3 Besøg 4 Besøg 5
Uge Uge Uge Uge
Basisline 3-5 6-8 9-11 12-17 15 , , - - - - -
Aktivt stof (Middelværdier) 1,45 0,85 0,50*** 0,25*** 0,25*** 20
Placebo (Middelværdier) 1,40 0,85 0,75 0,20*** 0,45*** 25 3 = alvorlig 2 = moderat 1 = mild 30 0 = ingen *** p < 0,01 i forhold til basislinie-værdier
Signifikant 35 forskel mellem aktivt stof og placebo (p-værdier) Ingen Ingen Ingen Ingen Ingen 40 1 50
Claims (10)
1. Dermatologisk præparat til topisk anvendelse i form af et vandigt gelpræparat, i det væsentlige bestående 5 af a) en terapeutisk effektiv mængde metronidazol, b) en polycarboxyleret vinylpolymer i en mængde, der er effektiv til at fremme opløseligheden af metronidazol og til at forårsage gelatinering af præparatet, og c) et vandigt opløsningsmiddel, og d} fra ca. 2 til ca. 5 vægtprocent af et 10 penetrationsfremmende middel, hvor præparatet i det væsentlige er frit for comedogene, acneogene, irriterende og hudtørrende bestanddele.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at koncentrationen af metronidazol er fra ca. 0,1 til 15 ca. 1,5 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,25 til ca. 1,0 vægtprocent, især ca. 0,75 vægtprocent.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er til sted i en mængde fra ca. 0,2 til ca. 7,0 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 1,5 20 vægtprocent, især ca. 0,6 vægtprocent.
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en hydrofil polycarboxyleret vinyl-polymer med høj molekylvægt, fortrinsvis en polyacrylsyrepolymer, især med en molekylvægt fra ca. 1.250.000 til ca. 25 3.000.000 dalton.
5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder en effektiv mængde ethy-lendiamintetraeddikesyre (EDTA) til at chelatere tilstedeværende metaller.
6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at koncentrationen af det penetrationsfremmende middel er ca. 3 vægtprocent.
7. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det penetrationsfremmende middel er DMSO eller pro- 35 pylenglycol. DK 173844 B1
8. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder en effektiv mængde af et konserveringsmiddel, fortrinsvis et eller flere parabener, især ca. 0,08 vægtprocent methylparaben og ca, 0,02 vægtpro- 5 cent propylparaben.
9. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har en fysiologisk acceptabel sur pH-værdi, fortrinsvis mellem ca. 3 og ca. 6,9, især mellem ca. 4 og 5.
10. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det vandige opløsningsmiddel er destilleret vand.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700584 | 1987-03-20 | ||
| PCT/US1987/000584 WO1988006888A1 (en) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | Novel topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK645488D0 DK645488D0 (da) | 1988-11-18 |
| DK645488A DK645488A (da) | 1989-01-19 |
| DK173844B1 true DK173844B1 (da) | 2001-12-10 |
Family
ID=22202320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198806454A DK173844B1 (da) | 1987-03-20 | 1988-11-18 | Topiske metronidazol-præparater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0305380B1 (da) |
| JP (1) | JPH0825878B2 (da) |
| KR (1) | KR950003919B1 (da) |
| AT (1) | ATE67667T1 (da) |
| AU (1) | AU610495B2 (da) |
| DE (1) | DE3773383D1 (da) |
| DK (1) | DK173844B1 (da) |
| FI (1) | FI88582C (da) |
| NO (1) | NO175883C (da) |
| WO (1) | WO1988006888A1 (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837378A (en) * | 1986-01-15 | 1989-06-06 | Curatek Pharmaceuticals, Inc. | Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof |
| US4859694A (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-22 | Pavlich Frederick M | Method for treating hoof thrush and hoof rot |
| GB8910076D0 (en) † | 1989-05-03 | 1989-06-21 | Thackray C F Ltd | Sterilisable lubricant |
| SE506509C2 (sv) * | 1992-04-14 | 1997-12-22 | Bioglan Ab | Användning av imidazoler för framställning av en farmaceutisk formulering för behandling av inflammatoriska och/eller infektiösa hudsjukdomar |
| FR2722098B1 (fr) * | 1994-07-06 | 1996-08-23 | Cird Galderma | Nouveaux medicaments a base de metro-nidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine |
| GB9415290D0 (en) | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Zeneca Ltd | Gel formation |
| US5972993A (en) * | 1998-03-20 | 1999-10-26 | Avon Products, Inc. | Composition and method for treating rosacea and sensitive skin with free radical scavengers |
| US6468989B1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-10-22 | Dow Pharmaceutical Sciences | Gel compositions containing metronidazole |
| US6387383B1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
| US20060093675A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Mathew Ebmeier | Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions |
| FR2882552B1 (fr) * | 2005-02-25 | 2008-12-26 | Galderma Sa | Gel aqueux de haute stabilite a base de metronidazole et procedes pour leur preparation |
| PT2544532T (pt) | 2010-03-12 | 2017-06-02 | Monsanto Technology Llc | Composições de gel agroquímicas |
| AU2012275292B2 (en) | 2011-06-28 | 2015-11-12 | Chemo Research, S.L. | High dosage mucoadhesive metronidazole aqueous-based gel formulations their use to treat bacterial vaginosis |
| EP3013368A1 (en) | 2013-06-25 | 2016-05-04 | Mission Pharmacal Company | Novel formulations for the treatment of vaginal disorders |
| CN114788791A (zh) | 2017-06-23 | 2022-07-26 | 宝洁公司 | 用于改善皮肤外观的组合物和方法 |
| EP3817717A1 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | The Procter & Gamble Company | Method of treating a skin condition |
| US10959933B1 (en) | 2020-06-01 | 2021-03-30 | The Procter & Gamble Company | Low pH skin care composition and methods of using the same |
| CN115843238B (zh) | 2020-06-01 | 2025-06-10 | 宝洁公司 | 改善维生素b3化合物渗透到皮肤中的方法 |
| JPWO2022269665A1 (da) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | ||
| CN115350144A (zh) * | 2022-07-28 | 2022-11-18 | 苏州弘森药业股份有限公司 | 一种甲硝唑水凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883661A (en) * | 1971-11-09 | 1975-05-13 | Syntex Inc | Acne treatment |
| US4247547A (en) * | 1979-03-19 | 1981-01-27 | Johnson & Johnson | Tretinoin in a gel vehicle for acne treatment |
-
1987
- 1987-03-20 AT AT87902908T patent/ATE67667T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-20 EP EP87902908A patent/EP0305380B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 DE DE8787902908T patent/DE3773383D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 WO PCT/US1987/000584 patent/WO1988006888A1/en not_active Ceased
- 1987-03-20 AU AU72337/87A patent/AU610495B2/en not_active Expired
- 1987-03-20 KR KR1019880701486A patent/KR950003919B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 JP JP62502276A patent/JPH0825878B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-18 FI FI885377A patent/FI88582C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 DK DK198806454A patent/DK173844B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 NO NO885172A patent/NO175883C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI88582B (fi) | 1993-02-26 |
| AU610495B2 (en) | 1991-05-23 |
| AU7233787A (en) | 1988-10-10 |
| EP0305380A4 (en) | 1989-06-26 |
| FI885377L (fi) | 1988-11-18 |
| JPH01503061A (ja) | 1989-10-19 |
| ATE67667T1 (de) | 1991-10-15 |
| JPH0825878B2 (ja) | 1996-03-13 |
| KR950003919B1 (ko) | 1995-04-20 |
| FI885377A0 (fi) | 1988-11-18 |
| NO175883B (no) | 1994-09-19 |
| NO885172L (no) | 1988-11-18 |
| WO1988006888A1 (en) | 1988-09-22 |
| EP0305380B1 (en) | 1991-09-25 |
| KR890701113A (ko) | 1989-12-19 |
| NO885172D0 (no) | 1988-11-18 |
| DE3773383D1 (de) | 1991-10-31 |
| FI88582C (fi) | 1993-06-10 |
| EP0305380A1 (en) | 1989-03-08 |
| NO175883C (no) | 1994-12-28 |
| DK645488D0 (da) | 1988-11-18 |
| DK645488A (da) | 1989-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173844B1 (da) | Topiske metronidazol-præparater | |
| JP2714464B2 (ja) | 局所メトロニダゾール製剤 | |
| RU2284810C2 (ru) | Водные композиции, содержащие метронидазол | |
| US4247547A (en) | Tretinoin in a gel vehicle for acne treatment | |
| US10780046B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising silica microspheres | |
| US20030194446A1 (en) | Zinc oxide compositions for dermatheraputics | |
| DK157781B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et tretinoinholdigt gelpraeparat til lokal applikation | |
| US5817675A (en) | Compositions for the treatment of psoriasis and their use | |
| JP2000038352A (ja) | 外用組成物 | |
| US20080076831A1 (en) | Hemorrhoid reliever and method of use | |
| CA1297028C (en) | Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof | |
| RU2409346C2 (ru) | Водный гель для местного применения высокой стабильности на основе метронидазола и способ его получения | |
| GB2279567A (en) | Topical 8-hydroxyquinoline compositions | |
| WO2024144676A1 (en) | Hydrogel and organogel formulations containing propolis and dexpanthenol nanoemulsions | |
| GB2140298A (en) | Topical betamethasone dipropionate composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |