FI88582B - Foerfarande foer framstaellning av nya metronidazolsammansaettningar foer topisk anbringning - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya metronidazolsammansaettningar foer topisk anbringning Download PDFInfo
- Publication number
- FI88582B FI88582B FI885377A FI885377A FI88582B FI 88582 B FI88582 B FI 88582B FI 885377 A FI885377 A FI 885377A FI 885377 A FI885377 A FI 885377A FI 88582 B FI88582 B FI 88582B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- drug
- metronidazole
- compositions
- placebo
- aqueous
- Prior art date
Links
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 67
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 52
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 25
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 abstract description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 abstract 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 abstract 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 31
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 31
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 206010000501 Acne conglobata Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000003493 Rhinophyma Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003107 drug analog Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Lubrication Of Internal Combustion Engines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
Description
Menetelmä uusien, ulkoisesti levitettävien metronidatsoli- koostumuksien valmistamiseksi 1 88582 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, ulkoisesti levitettävien, vettä sisältävien ja geelin muodossa olevien met-ronidatsolikoostumuksien valmistamiseksi. Näitä koostumuksia voidaan käyttää ihon sairauksien hoitamiseksi.
Metronidatsoli, 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nitroimi-datsoli, on lääke, jonka tiedetään olevan tehokasta useiden sairauksien hoidossa. Lääkkeellä on esimerkiksi välitön tri-chomonaksia ja ameeboita hävittävä vaikutus mikrobeja Trichomonas vaginalis ja Entamoeba histolytica vastaan ja se on hyödyllinen taistelussa näitä mikrobiparasiitteja vastaan. Metronidatsolin on ilmoitettu olevan tehokas (sekä oraalisesti että ulkoisesti annettuna) myös sellaisten ihon sairauksien hoidossa kuten rosacea, anaerobisten bakteerien infektoimat haavat kuten decubitus-haavat (makuu- tai pai-nautumahaavat), laskimohaavat, ja diabeetikon jalkahaavat ja muut anaerobiset infektiot kuten postoperatiivinen sepsis.
On ollut myös ilmoituksia siitä, että metronidatsoli on tehokas perioraalista dermatiittia vastaan.
Vaikka lääkkeen antoa oraalisesti on käytetty määrättyjen ;· sairauksien hoitamiseen, saattaa lääkkeen pitkäaikaiseen oraaliseen antamiseen kroonisissa sairaustapauksissa kuten esimerkiksi rosaceassa liittyä tiettyjä ei-haluttuja sivuvaikutuksia ja kaikki organismisysteemit joutuvat tarpeetto-·' *-· masti liian korkeisiin lääkekonsentraatioihin. Hyvin tunnettuihin ongelmiin, jotka liittyvät systeemiseen antibiootti-terapiaan, kuuluvat gastro-intestinaalinen intoleranssi ja vaginiitti. Tämän vuoksi pidetään tavallisesti ulkoisesti annettavia koostumuksia parhaina dermatologisiin käyttötar-- koituksiin. (Ks. "Practical Advice offered on Rosacea", Der- : -.: matology News, huhtikuu 19Θ5.) 2 88582
On tunnettua, että jonkin lääkkeen tehokkuuteen jotakin määrättyä sairautta vastaan vaikuttaa erittäin voimakkaasti liuotin, johon lääke on lisätty. Eräs vaikeus metronidatso-lin ulkoisesti annettavien koostumusten valmistuksessa tulee vastaan lääkkeen heikossa liukenevuudessa veteen ja useihin muihin liuottimiin. Siten ulkoisesti annettavat valmisteet, jotka ovat olleet tarkoitettuja rosacean hoitoon, ovat tavallisesti olleet rasvoja (öljy vedessä -emulsioita) tai voiteita (vaseliiniin perustuvia koostumuksia). Näissä koostumuksissa on lääke liuotettuna öljyfaasiin.
Rosacea, jota aikaisemmin kutsuttiin nimellä Acne rosacea, on krooninen ihon sairaus, joka vaivaa pääasiassa aikuisia uusiutuvin oirein, joita ovat punoitus, näppylät, märkäpäät, rhinophyma ja pienet ihon laajentuneiden verisuonten muodostamat kasvaimet etupäässä nenän, poskien ja otsan seuduilla. Rosacean hoitoon käytettävät metronidatsolia sisältävät ulkoisesti annettavat koostumukset sisältävät tavallisesti öljyä, joitakin pinta-aktiiviseksi tekeviä aineita ja emul-gaattoreita ja/tai muita aineosia, joiden on huomattu aiheuttavan ihomatoja, acnea ja/tai ärsyttävän ihoa. (Ks. Fulton et ai., Amer. Acad, of Dermatology, osa 10, nro 1, sivut 96-105, tammikuu 1984). Potilaat, joita on hoidettu tällaisilla koostumuksilla, kärsivät sen vuoksi usein iho-ongelmista, kuten ärsytys, ihon epämukava kuivuminen ja "kirvely"- tai "poltto"-tuntemukset. Lääke on vielä tavallisesti liuotettu tai dispergoitu tällaisten valmisteiden öljyfaasiin, mikä alentaa lääkkeen ominaisvaikutusta, koska se estää lääkkeen siirtymistä solun membraanin läpi. Näitä vaikutuksia on selostanut esimerkiksi P. Nielsen, British J. of Dermatology, osa 108, sivut 327-332 (1983).
On siis olemassa ulkoiseen käyttöön soveltuvien metronidatsolia sisältävien dermatologisten valmisteiden tarve, joissa aikaisemman tekniikan ongelmat on vältetty. Tällaiset der-matologiset valmisteet olisivat edullisia ihon sairauksien, 3 88582 kuten rosacea ja tietyn tyyppiset dermatiitit, esimerkiksi perioraalinen dermatiitti, hoidossa käytettäviksi.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa vettä sisältävä geelin muodossa oleva tuote ulkoisesti levitettäväksi, ja keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää seuraavat vaiheet: valmistetaan polykarboksyloidun vinyylipolymeerin vesiliuos, jonka polymeerin molekyylipaino on välillä noin 1 250 000 -noin 3 000 000, valmistetaan metronidatsolin vesiliuos, yhdistetään valmistetut vesiliuokset, ja säädetään tuloksena olevan seoksen pH-arvo niin, että saadaan koostumus, jolla on geelimäinen konsistenssi.
Näillä yksifaasisilla vesipitoisilla geeleillä on korkeampi metronidatsolin ominaisvaikutus verrattuna aikaisemman tekniikan öljyperustaisiin koostumuksiin johtuen lääkkeen suuremmasta biosoveltuvuudesta, kun se on liuotettuna vesipitoiseen koostumukseen. Koostumukset sisältävät aineosia, : jotka eivät synnytä ihomatoja eivätkä ärsytä ihoa ja näin ollen vältetään ne ongelmat, jotka liittyvät aikaisemman tekniikan mukaisten koostumusten käyttämiseen ihon sairauksien hoidossa. Esillä olevan keksinnön mukaisilla vesipitoisilla geeleillä on ominaisuuksia, jotka tekevät ne erikoisen hyvin soveltuviksi ihon sairauksien, kuten rosacea ja aknen tapaiset tilat ja määrätyn tyyppiset dermatiitit, hoitoon.
Olennaisesti öljyvapaat metronidatsolin vettä sisältävät koostumukset, joissa lääke on liuotettuna yksifaasiseen vesipitoiseen geeliin, tullaan selostamaan ja tällaisten vesipitoisten koostumusten etuja ihon sairauksien hoitamisessa, 4 88582 joista on ollut puhe edellä, tullaan esittämään seuraavassa yksityiskohtaisemmin.
Kun kehitetään ulkoisesti käytettäviä koostumuksia sairaalle iholle levittämistä varten, ovat erilaiset aspektit, kuten lääkkeen termodynaaminen vaikutus liuottimessa (emäksinen), lääkkeen vapautumisnopeus liuottimesta, ihon tyyppi ja kunto ja aineosien mahdollinen herkistämis- ja ärsytystaipumus tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa ulkoisesti käytettävien dermatologisten valmisteiden terapeuttiseen tehoon. Ei-sairastuneen ihon tapauksessa, jossa on vahingoittumaton stratum corneum, tapahtuu lääkkeen soluseinämävälitteinen si-sääntunkeutuminen. Tämän vuoksi on lääkkeen vahva termodynaaminen vaikutus liuottimessa toivottava (alhainen affiniteetti liuottimeen) edistämään lääkkeen siirtymistä so-lumembraanien epidermin lävitse. Sairaan ihon tapauksessa on lääkkeen vapautumisnopeus liuottimesta potilaan solujen sisään tunkeutumisnopeutta määräävä. Tämän vuoksi pidetään parhaina liuottimia, jotka liuottavat lääkkeen ja joilla on alhainen diffuusiovastus. Yleensä katsotaan, että lääkkeen konsentraatio liuottimessa ja siten kyllästysaste on avaintekijä koostumuksessa, kun optimoidaan paikallinen läpäisevyys maksimaalista biosoveltuvuutta varten.
Rosaceassa (ja muissa aknen tapaisissa tiloissa) ja tietyn tyyppisissä dermatiiteissa levitetään ulkoisesti annettavat koostumukset tavallisesti sekä normaaleille että sairaille alueille. Sen vuoksi on edullista, että hoidolla olisi lievittävä vaikutus sairastuneeseen kudokseen ja profylaktinen vaikutus, mikä estää sairauden leviämisen normaaleille alueille. Tämän vuoksi kaikkein halutuin liuotin ja siis koostumus näissä taudin olosuhteissa sisältäisi lääkkeen termo-dynaamisesti voimakkaasti vaikuttavana (solun membraanin suuri läpäisynopeus) ja sillä olisi suuri liuottimesta vapautumisnopeus. Metronidatsolin vesipitoiset koostumukset täyttävät nämä kriteerit. Metronidatsolin heikko liukenemi- 5 88582 nen veteen (ja useihin muihin liuottimiin) on kuitenkin aiheuttanut öljyperustaisten mieluummin kuin vesipitoisten metronidatsolikoostumusten kehittämisen rosacean hoitoa varten.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa koostumuksissa on metronidatsoli liuotettuna korkean molekyylipainon omaavan polykarboksyloidun vinyylipolymeerin vesiliuokseen. Polymeeri ei toimi pelkästään lääkkeen liukenemisen edistämiseksi veteen, vaan antaa halutun viskoosin geelimäisen konsistenssin koostumukselle, kun sitä sekoitetaan lääkkeen ja veden kanssa. Esillä olevan keksinnön mukaisissa geeleissä (>95% vettä sisältävät koostumukset) on tarvittava met-ronidatsolin konsentraatioaste ja siis termodynaaminen vaikutus lääkkeen paikallista läpäisyä ja biosoveltuvuutta varten. Esillä olevan keksinnön mukaisissa geeleissä on myös tarvittavat terapeuttiset vaikutukset, jotka tullaan selostamaan jäljessä. Näillä geeleillä voidaan hoitaa profylakti-sesti tai terapeuttisesti ihmisiä, joita vaivaavat sellaiset ihon sairaudet kuin rosacea, muut aknen kaltaiset tilat (esim. acne vulgaris, steroid acne, acne conglobata tai no-dulokystinen acne) tai tietyn tyyppiset dermatiitit (esim. perioraalinen dermatiitti tai seborrea dermatiitti).
Viskoosi geeliytynyt väliaine myös tekee mahdollisimman vähäiseksi lääkkeen "kasautumisen" ja "juoksemisen", esim. kasautumisen kasvon ryppyihin, mikä joskus tapahtuu dermato-logisten voidevalmisteiden kanssa. Paikalliset voiteen ylimäärät saattavat edesauttaa pulmallisen punoituksen tai kirvelyn synnyssä. Esillä olevan keksinnön mukaisten vesipitoisten geelien ansiosta on mahdollista paremmin kontrolloi - ----- da levittämistä ja ylläpitää tasainen lääkkeen jakautuminen hoidettavan alueen yli kuin tavallisesti olisi odotettavissa, jos lääke levitettäisiin voiteena tai vesiliuoksena.
6 88582
Ihanteellinen väliaine toimii edullisesti "hidastettuna va-pautussysteeminä" lääkkeelle, josta lääke vapautuu jatkuvasti soluihin minimaalisella terapeuttisesti vaikuttavalla tasolla tai hieman siitä yli, hidastettuna jonkin ajanjakson kuluessa. Tätä lääkkeen vapautumismallia väliaineesta pidetään parempana kuin väliaineita, joista lääke vapautuu paljon korkeammalla vaikutustasolla kuin tarvittava terapeuttinen taso olisi pian levittämisen jälkeen iholle, mitä seuraa jyrkkä aleneminen tasolle, joka ei ole terapeuttisesti vaikuttava. Esillä olevan keksinnön mukaiset vesipitoiset geelit toimivat hidastettuina vapautussysteemeinä, kun taas aikaisemman tekniikan mukaiset koostumukset eivät tavallisesti tarjoa hidastettua lääkkeen vapautumista terapeuttisesti suhteellisen vakiosuuruisella tasolla jonkin ajanjakson aikana.
Vinyylipolymeeri voi olla mikä tahansa sopiva vinyylipoly- meeri, joka on hydrofiilinen, jossa on vapaita karboksyyli- ryhmiä ja korkea emästä sitova kyky, muodostaa tasaisen kon- sistenssin omaavan geelin, kun se neutraloidaan emäksen kanssa ja edistää tehokkaasti metronidatsolin liukenemista tuloksena olevaan geeliin. Parhaita vinyylipolymeerejä ovat polyakryylihappopolymeerit. Polymeerin molekyylipaino on noin 1 250 000 - 3 000 000. Sopivia polyakryylihappopolymee- rejä ovat, mutta eivät kuitenkaan rajoitu niihin, B. F.
Goodrichin, Cincinnati, Ohio, kaupallisilla nimillä Carbopol
TM
934, 940 ja 941 toimittamat. Carbopol 940 on erikoisen parhaana pidetty polymeeri tässä keksinnössä käytettäväksi.
Vinyylipolymeeriä on läsnä määrä, joka riittää edistämään lääkkeen liukenemista veteen ja aikaansaamaan koostumuksen geeliytymisen, mikä antaa halutun viskoosin konsistenssin ulkonaisesti käytettävälle koostumukselle. Metronidatsoli-koostumukset sisältävät edullisesti noin 0,2 paino-% - noin 7 paino-% polymeeriä, mieluimmin noin 0,5 paino-% - noin 1,5 paino-% ja kaikkein edullisimmin noin 0,6 paino-% polymee riä.
7 88582 Näiden vinyylipolymeerien vesiliuokset muodostavat tunnetusti geelejä, kun ne neutraloidaan emäksen avulla. Vesiliukoisia emäksiä, joita on käytetty edistämään polymeerien, kuten Carbopolien geeliytyrnistä, ovat esimerkiksi orgaaniset amiinit (alkyyliamiinit, kuten metyyliamiini ja etyyliamiini, dialkyyliamiinit, trialkyyliamiinit, alkanoliamiinit ja di-alkanoliamiinit ym.), ja epäorgaaniset emäkset, kuten ammoniakin vesiliuos. Metronidatsoli on riittävän emäksinen neutraloimaan osittain happaman polymeerin vesiliuoksessa haluttuun asteeseen ja edistämään geeliytymistä.
Metronidatsolia käytetään koostumuksissa tehokas määrä. Lääkkeen konsentraatio kulloinkin voi vaihdella riippuen hoidettavien sairauksien luonteesta ja asteesta ja siitä, annetaanko lääkettä terapeuttiseen vai profylaktiseen tarkoitukseen. Koostumukset sisältävät edullisesti noin 0,1 paino-% - noin 1,5 paino-%, mieluummin noin 0,25 paino-% -noin 1,0 paino-%, ja kaikkein edullisimmin noin 0,75 paino-% metronidatsolia.
Vaihtoehtoisesti voi koostumus myös sisältää "läpäisyä edistävää" ainetta, so. ainetta, joka edistää vaikuttavan lääkkeen tunkeutumista potilaan ihoon tai kudoksiin. Tällaisia läpäisyä edistäviä aineita ovat, mutta eivät rajoitu niihin, dimetyylisulfoksidi (DMSO) ja propyleeniglykoli, joista jälkimmäistä pidetään parhaana. Koostumus sisältää edullisesti noin 1,0 paino-% - 50 paino-%, mieluummin noin 2 paino-% -noin 5 paino-% ja kaikkein mieluimmin noin 3 paino-% mainittua läpäisyä edistävää ainetta.
Valinnanvaraisesti voidaan lisätä säilyttäviä aineita koos tumuksiin määrä, joka on tehokas estämään mikrobien, kuten hiivan ja homeiden, kasvua koostumuksessa varastoinnin aika- 8 88582 na. Mitä tahansa konventionaalisia säilytysaineita voidaan käyttää, mutta parabeenejä pidetään parhaina. Metyylipara-beenin ja propyyliparabeenin seoksen on huomattu olevan erikoisen tehokasta säilytysaineena. Koostumukset sisältävät kaikkein mieluimmin noin 0,08 paino-% metyyliparabeeniä ja noin 0,02 paino-% propyyliparabeeniä.
Etyleenidiamiinitetraetikkahappoa (EDTA) tai jotakin sen suoloista lisätään yleisesti dermatologisiin valmisteisiin ja sitä voidaan vaihtoehtoisesti lisätä esillä olevan keksinnön mukaisiin koostumuksiin. EDTA muuttaa kelaateiksi joitakin metalleja, joita saattaa olla läsnä koostumuksessa, mikä on hyödyllistä, koska joillakin potilailla saattaa syntyä haitallisia reaktioita valmisteista, jotka sisältävät metalliepäpuhtauksia. EDTA ehkäisee myös koostumuksen haitallisen "ruskettumisen", mikä voi tapahtua ajan kuluessa koostumuksissa, joilla on alhainen pH (esim. pH 3,5 - noin 5,4) .
Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät edullisesti noin 0,01 paino-% - noin 0,1 paino-%, mieluimmin noin 0,05 paino-% EDTAa.
Keksinnön mukaisten koostumusten lopullinen pH voi vaihdella fysiologisesti sopivien rajojen sisällä. Lopullinen pH on edullisesti fysiologisesti sopiva (so. ei vahingoita biologista kudosta) hapan pH. pH on edullisesti välillä noin 3 -noin 6,9 ja mieluimmin välillä noin 4-5. Voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa menetelmää pH-arvon säätelemiseen vesipitoisissa liuoksissa. Edullisesti lisätään natriumhydroksi-dia (NaOH) koostumukseen, jotta saadaan lopullinen pH halutulle tasolle. Keksinnön mukaiset geelikoostumukset ovat viskoosisempia pH-arvolla, joka lähenee neutraalisuutta, kuin happamammilla pH-arvoilla parhaana pidetyllä välillä (eli viskositeetti kasvaa kun geelissä oleva polymeeri neutraloidaan korkeampiin asteisiin esim. NaOH:n avulla).
9 88582
Eräs sopiva menetelmä keksinnön mukaisten koostumusten valmistamiseksi on valmistaa polymeerin vesipitoinen liuos, jota kutsutaan "osa A:ksi". Tämä liuos sisältää edullisesti polymeerin tislatussa vedessä. Sitten valmistetaan "osa B", jossa on metronidatsolin vesiliuosta. Kun osat A ja B yhdistetään, on tuloksena koostumuksen geeliytyminen. Valinnan varainen läpäisyä edistävä aine ja säilytysaine tai -aineet ovat mieluimmin osassa B. Jos on määrä lisätä EDTAa koostumukseen, se lisätään mieluimmin osaan A. pH voidaan sitten säätää halutulle tasolle esimerkiksi lisäämällä NaOH:a.
Tuloksena olevissa homogeenisissä geeleissä on edellä mainitut edulliset ominaisuudet, mm. aineosat, jotka eivät aiheuta ihomatojen tai aknen syntymistä eivätkä ärsytä; suurempi metronidatsolin spesifinen aktiivisuus johtuen paremmasta diffuusiosta membraanien läpi ja väliaineesta vapautumisesta (minkä tuloksena on suurempi terapeuttinen teho pienempiä lääkemääriä käyttäen); ja haluttu konsistenssi, joka estää lääkkeen haitallisen keräytymisen ja leviämisen. Ihoa kuivattavien aineosien (esim. alkoholien ja asetonin) korkeita konsentraatioita, joita on havaittu joissakin dermatologi-sissa valmisteissa lääkkeen liukoisuutta edistämässä, on myös vältetty. Tällaiset aineosat korkeina konsentraatioina voivat kuivata liiaksi potilaan ihoa aiheuttaen haitallista kesimistä ja epämukavuutta.
Esillä olevan keksinnön mukaisten metronidatsolikoostumusten terapeuttinen tehokkuus on osoitettu seuraavissa esimerkeissä. Näiden esimerkkien tarkoituksena on mieluummin valaista keksintöä kuin rajoittaa sen piiriä. Koostumusten muunnelmat, jotka eivät vaikuta haitallisesti lääkkeen tehokkuuteen, ovat ammattiin perehtyneille ilmeisiä ja ne ovat tämän keksinnön suojapiirissä. Esimerkiksi lisäaineosia, kuten väriaineita, aurinkosuojavoiteita yms., voidaan sisällyttää koostumuksiin, mikäli tuloksena olevassa koostumuksessa ovat jäljellä edellä •° 38582 kuvatut halutut ominaisuudet (eivät synnytä ihomatoja, omaavat korkean spesifinen aktiivisuuden jne.).
Lääkeaine 1-<2-hydroksietyy1i)-2-metyy1i-5-nitroimidatsoii ja useat sen johdannaiset on selostettu US-patentissa no 2 944 061, joka on liitetty lähteeksi. Termi "metronidatsoli" tässä käytettynä on tarkoitettu käsittämään 1-<2-hydroksietyy1i)-2-metyyli-5-nitroimidatsolin ohella myös ne lääkeaineen analogit ja johdannaiset, jotka liukenevat aikaisemmin selostettuihin geelikooetumuksiin ja joilla on terapeuttinen vaikutus ulkoisesti annettuina.
Esimerkki I
Valmistettiin 30 kg erä esillä olevan keksinnön mukaista koostumusta seuraavalla tavalla. 0,18 kg Carbopol 940:tä <0,6 paino-% koostumuksen lopullisesta painosta) liuotettiin 16,5 litraan tislattua vettä, joka sisälsi 15 g EDTA-dinatriumdi-hydraattia. Lisättiin riittävästi 10-prosenttista NaOH:a pH:n saamiseksi arvoon noin 5. Tätä vesipitoista polymeeriliuoeta kutsuttiin "osa A:ksi”. "Osa B" valmistettiin sekoittamalla 0,9 kg propyleeniglykolia <3* lopullisesta painosta) 24 g:n kanssa metyy1iparabeeniä (0,08% lopullisesta painosta) ja 6,0 g propyy1iparabeniä <0,02% lopullisesta painosta) ja lisättiin tämä 0,225 kg:aan metronidatsolia 11,4 litrassa tislattua o vettä, joka pidettiin lämpötilassa 50 C. Sitten sekoitettiin osat A ja B erittäin hyvin keskenään ja tuloksena oli koostumuksen geeliytyminen. Kylmää NaOHrn vesiliuosta käytettiin sitten säätämään lopullinen pH arvoon 5,25 ja lisättiin tislattua vettä, jotta saatiin haluttu lopullinen paino 30 kg. NaOH ja vesi sekoitettiin läpikotaisin viskoosiin geeliin.
Esimerkki I I
Suoritettiin satunnainen placebon avulla kontroloitu kliininen kaksoissokkokoe esimerkissä 1 valmistetun, vesipitoisen met-ronidatsolia sisältävän geelikoostumuksen positiivisen kliinisen tehokkuuden rosacean hoidossa osoittamista varten. Ko- i 11 88582 keeseen kuului potilaita, joita ei oltu aikaisemmin hoidettu rosacean suhteen samoin kuin potilaita, joita oli hoidettu konventionaalisin menetelmin. Potilaat lopettivat hoidon, mikäli he olivat saaneet sitä, vähintään 21 d ennen tämän tutkimuksen alkamista. Kukin potilas sai metronidatsolia geeli-koostumuksessa toiselle puolelle kasvojaan ja geelikoostumusta ilman metronidatsolia (placebokontrol1 ia> kasvojen toiselle puolelle. Tällä tavoin jokainen potilas toimi omana kontrollinaan .
Hoidon tehokkuutta arvosteltiin jäljempänä olevassa taulukossa ilmoitettuina ajankohtina kuudessa eri kategoriassa, nimittäin: tulehdusvioittumien väheneminen (näppylät, märkäpäät), punoitus, kirvely, poltto, kutina ja kuivuus. Datat ovat seu-raavassa taulukossa.
Taulukko I-A esittää tulehduksellisten kohtien vähenemispro-eentin (näppylät, märkäpäät) lähtötason arvoista aktiivisesti hoidetuilla (so. metronidatsoli1la hoidetuilla) ja placebolla hoidetuilla puolilla. Tulehdukselliset kohdat vähenivät progressiivisesti 46,7% - 59,9% aktiivisesti hoidetuilla puolilla, kun taas placebolla hoidetut puolet kuvastivat taudin kiihtymistä. Tulehduksellisissa kohdissa oli 62,6% ero lääkehoidon lopussa metronidatsolilla vs. placebolla hoidetuilla puolilla.
Taulukko I-B esittää punoitusarvoja aktiivisesti ja placebolla hoidetuilla puolilla. Statistisesta merkittäviä eroja havaittiin tarkastuksissa 2, 3, 4 ja 5 aktiivipuolissa ja tarkastuksissa 3 ja 4 placebopuolissa verrattuina lähtötasoarvoihin. Aktiivi- ja placebopuolien arvot olivat merkitsevästi toisistaan eroavia tarkastuksissa 3, 4 ja 5. Samanaikainen paraneminen punoituksen vähenemisessä nähtiin samana ajankohtana sekä hoidetulla puolella että placebopuolella, molemmat sta-tistisesti merkittäviä lähtötasoon verrattuina, ja metronidatsolilla hoidettu puoli oli huomattavasti enemmän parantunut kuin placebopuo1i.
12 8 8 582
Taulukko 11-A esittää kirvelyn keskimääräiset arviot aktiivina placebo-hoidetuista puolista. Statistiseeti merkittäviä eroja havaittiin tarkastuksissa 3, 4 ja 5 sekä aktiivi-että placebo-hoidetuissa puolissa verrattuina lähtötason arvoihin. Aktiivi- ja placebo-hoidettujen puolien arvot eivät eronneet merkittävästi toinen toisistaan.
Taulukko II-B esittää polttotuntemusten keskimääräiset arviot aktiivi- ja placebo-hoidetuista puolista. Statistiseeti merkittäviä eroja havaittiin kaikissa tarkastuksissa (2, 3, 4, 5) sekä aktiivi- että placebo-hoidetuissa puolissa verrattuina lähtötason arvoihin. Aktiivi- ja placebo-puolten arvot eivät merkittävästi eronneet toinen toisistaan.
Taulukko I I-C esittää kutinan keskimääräiset arviot aktiivi-ja placebo-hoidetuista puolista. Statistiseeti merkittäviä eroja havaittiin kaikissa tarkastuksissa (2, 3, 4, 5) sekä aktiivi- että placebopuolista verrattuina lähtötason arvoihin. Aktiivi- ja placebopuolen arvot eivät merkittävästi eronneet toinen toisistaan.
Taulukko I I — D esittää kuivuuden keskimääräiset arviot aktiivi-ja placebo-hoidetuista puolista. Statistiseeti merkittäviä eroja havaittiin tarkastuksissa 3, 4 ja 5 aktiivi-hoidetuista puolista ja tarkastuksissa 4 ja 5 placebopuolissa verrattuina lähtötason arvoihin. Aktiivi- ja placebopuolen arvot eivät merkittävästi eronneet toinen toisistaan.
Taulukot II-A, II-B, II-C ja II-D esittävät odottamattoman, mutta dramaattisen paranemisen paikallisen sietokyvyn datoissa. Tämä data edustaa potilaiden subjektiivista arviointia kirvelystä, polttotuntemuksesta, kutinasta ja kuivuudesta heidän kasvojensa kummallakin puolella ennen lääke- tai placebo-hoitoa ja sen aikana. Data osoittaa, että tapahtui dramaatti- I ; 13 38582 nen <statistisesti erittäin huomattava) paraneminen potilaiden oman käsityksen mukaan näissä sairauteen liittyvissä komplikaatioissa. Koska molemmat puolet paranivat samanasteisesti (ei voida huomata statistisesti merkittävää eroa), paraneminen ilmeisesti tulee geelikoostumukeeeta per se.
Tämä data vahvistaa metronidatsolin tehokkuuden geelikoostu-muksessa acne rosacean hoitamisessa ja osoittaa myös geeli-koostumuksen ainutlaatuiset terapeuttiset vaikutukset.
14 88582
Taulukko I-A
Tulehdukselliset vioittumat (Tehokkuusdatat 20 tutkimuskohteesta) Lääkkeen kanssa Ilman lää- _H et. .ta_ 2. tarkas- 3. tarkas- 4. tarkas- 5. tarkastus tus tus tus viikot 3-5 viikot. 6-8 viikot 9-11 viikot 12-17
Akt i ivihoito (Proeentuaa1i- 46,7 55,1 59,9 41,6 nen väheneminen lähtötasoon verrattuna)
Placebo <Prosentuaa1i- -22,5 “4,2 -22,7 -46,8 nen väheneminen lähtötasoon verrattuna)
Ero <Aktiivl/P1acebo 69,2 59,3 82,6 88,4 prosentuaalinen ero) 15 88582
Taulukko I-B Punoitue (Tehokkuusdatat 20 tutkimuekohteeata) Lääkkeen kanssa Ilman _lääkettä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastua kastua kastua kastus Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-Θ 9-11 12-17
Aktiivihoito (Keskiarvot) 2,10 1,55*** 1,05*** 1,05*** 1,15***
Placebo (Keskiarvot) 2,10 1,90 1,55*** 1,55*** 1,70 3=ankara 2=kohtalainen l=vähäinen 0=poissa *** p<0,01 verrattuna lähtötason arvoihin
Aktiivi vs . Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa p<0)02 p<0,02 p<0,02 ,6 S8582
Taulukko I I-A Kirvely (Paikallisen sietokyvyn datat 20 tutkimuskohteesta) I lman -Lääkkeen kanssa_läjittä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastue kastua kastua kastua Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-8 9-11 12-17
Akt i ivihoito (Keskiarvot) 0,70 0,25 1,05** 0,00*** 0,00***
Placebo (Keskiarvot) 0,65 0,30 0,15* 0,20* 0,05*** 3=ankara 2 = kohtala inen l=lievä 0 =poissa * p<0,05 verrattuna lähtötasoon ** p<0,02 verrattuna lähtötasoon *** p<0,01 verrattuna lähtötasoon
Aktiivi vs . Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa i 17 B 8 582
Tav4lv4Kh9 Π'Β
Polttotuntemus (Paikallisen sietokyvyn datat 20 tutkimuskohteelta) I lman _Lääkkeen kanssa_lääkettä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastus kastua kastua kastua Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-8 9-11 12-17
Aktiivihoito (Keskiarvot) 1,25 0,30** 0,10*** 0,05*** 0,05***
Placebo (Keskiarvot) 1,05 0,30*** 0,05*** 0,10*** 0,05*** 3=ankara 2=kohtalainen l=lievä 0=poissa ** p<0,02 verrattuna lähtötason arvoihin *** p<0,01 verrattuna lähtötason arvoihin
Aktiivi vs. Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ιβ 8 8 582
Taulukko I I —C Kutina (Paikallisen sietokyvyn datat 20 tutkimuskohteesta) I lman ----Lääkkeen kanssa_lääkettä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastus kastus kastus kastua Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-8 9-11 12-17
Aktiivihoito (Keskiarvot) 1,45 0,55*** 0,15*** 0,20*** 0,10***
Placebo (Keskiarvot) 1,40 0,70*** 0,25*** 0,20*** 0,15*** 3 = ankara 2=kohtalainen 1=lievä 0=poissa *** p<0,01 verrattuna lähtötason arvoihin
Aktiivi vs . Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa 19 8 8582
Taulukko II-D Kuivuus (Paikallisen sietokyvyn datat 20 tutkimuskohteesta) I lman _Lääkkeen kanssa_lääkettä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastus kastua kastua kastus Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-Θ 9-11 12-17
Aktiivihoito (Keskiarvot) 1,45 0,85** 0,50*** 0,25*** 0,25*** (Keskiarvot) 1,40 0,85 0,75 0,20*** 0,45*** 3=ankara 2=kohtalainen l=lievä 0=poissa *** p<0,01 verrattuna lähtötason arvoihin
Aktiivi vs, Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa
Claims (6)
1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa vettä sisältävä geelin muodossa oleva tuote ulkoisesti levitettäväksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: valmistetaan polykarboksyloidun vinyy1ipolymeerin vesiliuos, jonka polymeerin molekyylipaino on välillä noin 1 250 000 -noin 3 000 000, valmistetaan metronidatsolin vesiliuos, yhdistetään valmistetut vesiliuokset, ja säädetään tuloksena olevan seoksen pH-arvo niin, että saadaan koostumus, jolla on geelimäinen konsistenssi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH-arvo säädetään natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon, joka on välillä noin 3 - noin 6,9.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon, joka on välillä noin 4 - noin 5 .
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että propyleeniglykolia, metyyliparabeeniä ja propyyli-parabeeniä sekoitetaan mainittuun metronidatsolin vesiliuokseen ennen kuin mainittu polykarboksyloidun vinyylipolymeerin vesiliuos yhdistetään mainittuun metronidatsolin vesiliuokseen . 21 88582
6. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että etyleenidiamiinitetraetikkahappoa lisätään mainittuun polykarboksyloidun vinyylipolymeerin vesiliuokseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700584 | 1987-03-20 | ||
| PCT/US1987/000584 WO1988006888A1 (en) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | Novel topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885377A0 FI885377A0 (fi) | 1988-11-18 |
| FI885377L FI885377L (fi) | 1988-11-18 |
| FI88582B true FI88582B (fi) | 1993-02-26 |
| FI88582C FI88582C (fi) | 1993-06-10 |
Family
ID=22202320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885377A FI88582C (fi) | 1987-03-20 | 1988-11-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya metronidazolsammansaettningar foer topisk anbringning |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0305380B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0825878B2 (fi) |
| KR (1) | KR950003919B1 (fi) |
| AT (1) | ATE67667T1 (fi) |
| AU (1) | AU610495B2 (fi) |
| DE (1) | DE3773383D1 (fi) |
| DK (1) | DK173844B1 (fi) |
| FI (1) | FI88582C (fi) |
| NO (1) | NO175883C (fi) |
| WO (1) | WO1988006888A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837378A (en) * | 1986-01-15 | 1989-06-06 | Curatek Pharmaceuticals, Inc. | Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof |
| US4859694A (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-22 | Pavlich Frederick M | Method for treating hoof thrush and hoof rot |
| GB8910076D0 (en) † | 1989-05-03 | 1989-06-21 | Thackray C F Ltd | Sterilisable lubricant |
| SE506509C2 (sv) * | 1992-04-14 | 1997-12-22 | Bioglan Ab | Användning av imidazoler för framställning av en farmaceutisk formulering för behandling av inflammatoriska och/eller infektiösa hudsjukdomar |
| FR2722098B1 (fr) * | 1994-07-06 | 1996-08-23 | Cird Galderma | Nouveaux medicaments a base de metro-nidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine |
| GB9415290D0 (en) | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Zeneca Ltd | Gel formation |
| US5972993A (en) * | 1998-03-20 | 1999-10-26 | Avon Products, Inc. | Composition and method for treating rosacea and sensitive skin with free radical scavengers |
| US6468989B1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-10-22 | Dow Pharmaceutical Sciences | Gel compositions containing metronidazole |
| US6387383B1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
| US20060093675A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Mathew Ebmeier | Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions |
| FR2882552B1 (fr) * | 2005-02-25 | 2008-12-26 | Galderma Sa | Gel aqueux de haute stabilite a base de metronidazole et procedes pour leur preparation |
| NZ602120A (en) | 2010-03-12 | 2015-02-27 | Monsanto Technology Llc | Agrochemical gel compositions |
| AU2012275292B2 (en) | 2011-06-28 | 2015-11-12 | Chemo Research, S.L. | High dosage mucoadhesive metronidazole aqueous-based gel formulations their use to treat bacterial vaginosis |
| US9446024B2 (en) | 2013-06-25 | 2016-09-20 | UNIVERSITé LAVAL | Formulations for the treatment of vaginal disorders |
| JP6997222B2 (ja) | 2017-06-23 | 2022-01-17 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 皮膚の外観を改善するための組成物及び方法 |
| US11622963B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-04-11 | The Procter & Gamble Company | Method of treating a skin condition |
| US10959933B1 (en) | 2020-06-01 | 2021-03-30 | The Procter & Gamble Company | Low pH skin care composition and methods of using the same |
| CN115843238B (zh) | 2020-06-01 | 2025-06-10 | 宝洁公司 | 改善维生素b3化合物渗透到皮肤中的方法 |
| WO2022269665A1 (ja) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | マルホ株式会社 | 外用剤 |
| CN115350144A (zh) * | 2022-07-28 | 2022-11-18 | 苏州弘森药业股份有限公司 | 一种甲硝唑水凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883661A (en) * | 1971-11-09 | 1975-05-13 | Syntex Inc | Acne treatment |
| US4247547A (en) * | 1979-03-19 | 1981-01-27 | Johnson & Johnson | Tretinoin in a gel vehicle for acne treatment |
-
1987
- 1987-03-20 WO PCT/US1987/000584 patent/WO1988006888A1/en not_active Ceased
- 1987-03-20 AT AT87902908T patent/ATE67667T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-20 KR KR1019880701486A patent/KR950003919B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 AU AU72337/87A patent/AU610495B2/en not_active Expired
- 1987-03-20 JP JP62502276A patent/JPH0825878B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 DE DE8787902908T patent/DE3773383D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 EP EP87902908A patent/EP0305380B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-18 DK DK198806454A patent/DK173844B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 NO NO885172A patent/NO175883C/no unknown
- 1988-11-18 FI FI885377A patent/FI88582C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI885377A0 (fi) | 1988-11-18 |
| NO885172D0 (no) | 1988-11-18 |
| DK645488A (da) | 1989-01-19 |
| JPH0825878B2 (ja) | 1996-03-13 |
| WO1988006888A1 (en) | 1988-09-22 |
| EP0305380B1 (en) | 1991-09-25 |
| AU610495B2 (en) | 1991-05-23 |
| EP0305380A1 (en) | 1989-03-08 |
| EP0305380A4 (en) | 1989-06-26 |
| NO885172L (no) | 1988-11-18 |
| DK645488D0 (da) | 1988-11-18 |
| NO175883B (no) | 1994-09-19 |
| AU7233787A (en) | 1988-10-10 |
| KR890701113A (ko) | 1989-12-19 |
| ATE67667T1 (de) | 1991-10-15 |
| JPH01503061A (ja) | 1989-10-19 |
| FI88582C (fi) | 1993-06-10 |
| DK173844B1 (da) | 2001-12-10 |
| KR950003919B1 (ko) | 1995-04-20 |
| FI885377L (fi) | 1988-11-18 |
| NO175883C (no) | 1994-12-28 |
| DE3773383D1 (de) | 1991-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88582B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya metronidazolsammansaettningar foer topisk anbringning | |
| CA1297029C (en) | Topical metronidazole formulations and therapeutical uses thereof | |
| CA2301009C (en) | Skin care compositions and use | |
| AU2019329007B2 (en) | Semi-solid, oil-based pharmaceutical compositions containing pirfenidone for application in tissue repair | |
| KR20070008690A (ko) | 항콜린제를 위한 침투 강화 조성물 | |
| US9308268B2 (en) | Solubilized benzoyl peroxyde acne | |
| EP0634170A1 (en) | Compositions containing 8-hydroxy-quinoline for use in the treatment of hyperproliferative skin diseases | |
| EP1003499B1 (de) | Zur topischen applikation bestimmte diclofenac-lösung | |
| KR101690765B1 (ko) | 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 | |
| CA1297028C (en) | Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof | |
| JP3193028B2 (ja) | ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤 | |
| US20250134805A1 (en) | Enhanced mucous adhesion via a complex of carboxymethyl starch and pullulan polymers | |
| JP3527103B2 (ja) | メトトレキサート経皮適用剤 | |
| JP2002520283A (ja) | 真菌症の治療のための場合によっては１つの抗真菌剤と併用したチトクロームｐ４５０の１つの抑制剤の使用 | |
| GB2279567A (en) | Topical 8-hydroxyquinoline compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: GALDERMA, S.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: GALDERMA, S.A. |
|
| MA | Patent expired |