DK171232B1

DK171232B1 - Azabicycliske forbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling

Info

Publication number: DK171232B1
Application number: DK119992A
Authority: DK
Inventors: Hansjoerg Urbach; Rainer Henning; Volker Teetz; Rolf Geiger; Reinhard Becker; Holger Gaul
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-12-29
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 1996-08-05
Also published as: ES8402271A1; NL930048I1; NO824394L; ES518574A0; NL930048I2; AU9193182A; MA19672A1; US5101039A; NO156786B; NO156786C; EP0084164A2; EP0084164A3; PH18918A; PT76052B; DK170444B1; DZ490A1; DK119992A; LU88263I2; FI80017B; IL67572A0

Description

DK 171232 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte azabicycliske forbindelser og en fremgangsmåde til deres fremstilling.

Opfindelsen angår nærmere bestemt azabicycliske forbindelser, som er ejendommelige ved, at de har formlen 5

H

in· [ (6+n)a 2 (Ci,2'.r'N'^NC0,K'

10 „ H

hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der er tale om cis-konfigurationen, gruppen -C02W’ ved carbonatom 15 2 er orienteret i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, n betyder 0, 1 eller 2, og W betyder hydrogen eller benzyl eller tert.butyl eller en hydrogenolytisk eller surt fraspaltelig gruppe.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til 20 fremstilling af de azabicycliske forbindelser ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at

a) en forbindelse med formlen IX

H

25 a 3 Γ ** I (6+n)a|

H

H 1 2 3 4 5 6 2 hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er 3 cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og n betyder 4 tallet 0, 1 eller 2, acyleres og derefter oxideres anodisk 5 med en alkohol i nærværelse af et ledende salt til en 6

forbindelse med formlen X

2 DK 171232 B1 Γη 1CHJ , x 2 n or 3

Acyl 5

hvori n har den ovennævnte betydning, og R^ betyder (C^-C^)--alkyl, og denne omsættes med trimethylsilylcyanid i nærværelse af en Lewis-syre til en forbindelse med formlen XI

10 H

/\!a

(6+n)ap XI

15 H AQ'1 hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der er tale om cis-konfigurationen, gruppen -CN er orienteret 20 i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, og n har den ovennævnte betydning, denne hydrolyseres ved indvirkning af syrer eller baser til en forbindelse med formlen III', hvor-i W betyder hydrogen, og sidstnævnte eventuelt forestres, eller

25 b) en forbindelse med formlen XII

H

3 a 30 2 iT^ir

NOH

hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret, og n har den ovennævnte be-35 tydning, ved en Beckmann-omlejring omsættes til en forbindelse med formlen XIII

3 DK 171232 B1

O

!

XIII

LiCH2)«>^L

5 H

H

hvori n har den ovennævnte betydning, denne halogeneres til en forbindelse med formlen XIV

10

H

Wn^/^0

15 H

hvori n har den ovennævnte betydning, og Hal betyder et halogenatom, og denne reduceres til en forbindelse med formlen 20 XV

H

Hal Γ i t H » hvori n og Hal har de ovennævnte betydninger, hvorefter 30 denne under indvirkning af en base omsættes til en forbindelse med formlen III’, hvori W betyder hydrogen, som eventuelt forestres, eller

c) til fremstilling af en forbindelse med formlen III', hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er cis-kon-35 figurerede, en forbindelse med formlen XVI

4 DK 171232 B1

O

HQ

XVI

H

β hvori n har den ovennævnte betydning, under metalkatalyse i et protisk medium reduceres til en forbindelse med den 10 under b) nævnte formel XIII, som omsættes yderligere som beskrevet under b), eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen III', hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3a og (6+n)a er trans-konfigurerede, en forbindelse med den under c) nævnte formel XVI reduceres mea natriumformiat og myresyre til en forbindelse med den under b) nævnte formel XIII, som yderligere omsættes som beskrevet under b), eller e) til fremstilling af forbindelser med formlen III'b 20 - I III'b k^NAcDai

H

hvori n har ovennævnte betydning, enaminer med formlen XVII

ry 3° w« hvori n har den ovennævnte betydning, og X"*" betyder dial- kylamino med 2-10 carbonatomer eller en gruppe med formlen XVII a 35 5 DK 171232 B1 *"N -V. A XVIIa 5

hvori m og o betyder et helt tal på 1-3, (m + o)£ 3, og A betyder CI^» Nh, o eller S, omsættes med N-acylerede β--halogen-a-amino-propionsyreestere med formlen XVIII

10 X2 |H2

CH XVIII

Y1-HN^ ^COOR4, 15 2 1 hvori X betyder chlor eller brom, Y betyder alkanoyl med 1-5 carbonatomer, aroyl med 7-9 carbonatomer eller andre, inden for peptidkemien gængse, surt fraspaltelige beskyt-20 4 ,

telsesgrupper, og R betyder alkyl med 1-5 carbonatomer eller aralkyl med 7-9 carbonatomer, eller med acrylsyre-estere med formlen XIX

C00R4' 25 CH- = c<; xix \h - Y1 1 4 ’

hvori Y og R har den ovennævnte betydning, til forbin-30 delser med formlen XX

L 1 C00R*

I^CB - CH, - CH' XX

. 1 35 ^ 6 DK 171232 B1 4 ' 1 hvori R og Y har den ovennævnte betydning, som ved hjælp af stærke syrer cycliseres under acylamid- og esterspaltning til forbindelser med formlen XXIa eller XXIb

CkCL)* ma 10 i w.

SÆn^n" n^^cooh \

H

15 hvori n har den ovennævnte betydning, som eventuelt efter overføring i deres tert. butyl- eller benzyleste-re ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af overgangsmetalkatalysatorer eller ved reduktion med boran-amin-komplekser eller komplekse borhydrider overføres i forbin- 20 delser med formlen III'b, hvori n har den ovennævnte betydning, eller tert.butyl- eller benzylestere deraf, og fremkomne estere eventuelt forsæbes, og fremkomne syrer eventuelt forestres til benzyl- eller tert.butylestere.

De azabicycliske forbindelser ifølge opfindelsen er

25 anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af hidtil ukendte bicycliske aminosyrederivater med formlen I

H

3 a 30 j (6+n) a 9 t ^2)niVSvN^C02R’ ]

H I * * I

CO -CH-NH-CH-Q i -,-C-X

'l «2 *

R1 CO-R Z

35 2 7 DK 171232 B1 hvori hydrogenatomerne ved brohoved-carbonatomerne 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der er tale om cis-konfigurationen, carboxygruppen ved carbonatom 2 er orienteret i exo-stilling til det bicycliske 5 ringsystem, og hvori n betyder 0,1 eller 2, R^ betyder hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substitueret med amino, (C^-C^)-acylamino eller benzoylamino, (C2"C6)“ -alkenyl, (C^-Cg)-cycloalkyl, (Cg-Cg)-cycloalkenyl, (C^-C^)--cycloalkyl-(C^-C4)-alkyl, aryl eller delvis hydrogeneret 10 aryl, som hver især kan være substitueret med -al kyl, (C2-C2)-alkoxy eller halogen, aryl-(C^-C^)-alkyl, hvis arylgruppe kan være substitueret som ovenfor defineret, en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller 15 oxygenatomer og/eller hvoraf 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekæde af en naturligt forekommende amino-2 syre, R betyder hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller aryl-(C^-C^)-alkyl, R· betyder hydrogen, benzyl eller tert.butyl, Y betyder hydrogen eller hydroxy, Z betyder 20 hydrogen, eller Y og Z tilsammen betyder oxygen, X betyder (cl“c6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C5-C9)-cycloalkyl, aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstitueret med (^-<:4)-alkyl, (C^-C^) -alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, (C^-C^-al-kylamino, di-(¢^-04) -alkyl-amino eller methylendioxy, eller 25 betyder indol-3-yl, og aryl betyder phenyl eller naphthyl, samt deres fysiologisk uskadelige salte.

Som salte kan især nævnes alkalimetal- og jordalkali-metalsalte, salte med fysioloqisk forenelige aminer og salte med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. HC1, HBr, 30 HjSO^, maleinsyre og fumarsyre.

Alkyl kan være ligekædet eller forgrenet.

Når der der tale om trans-konfigurationen af hydrogenatomerne ved carbonatom C-3a og C-(6+n)a kommer to mulige konfigurationer af det bicycliske ringsystem i betragtning, 35 nemlig 28,3aa, (6+n)aØ-konfigurationen (formelgruppe Ib) samt 20,3aØ,(6+n)aa-konfigurationen (formelgruope Ic), 8 DK 171232 B1 medens når der er tale om cis-konfigurationen af hydrogenatomerne carboxygruppen skal være orienteret i exo-stilling (= (3-stilling) .

Exo-stillingen (= Ø-stilling) af carboxygruppen ved 5 carbonatom 2 er defineret således, at carboxygruppen er orienteret i retning af de pågældende hydrogenatomer, dvs. vender bort fra den konkave side af det bicycliske ringsystem, eksempelvis svarende til formelgruppe la. (Til definition af α og B jf. også Fieser og Fieser, Steroide, s. 2, 1961).

10

]ί Η H

Sw-ri n"\o2h \

-1·5 Η Η H

la Ib IC

Forbindelser med formlen I har chirale carbonatomer i stillingerne C-2, C-3a, C-(6+n)a samt i de med en stjerne 20 markerede carbonatomer i sidekæden. Forbindelserne med formlen I kan derfor foreligge som optiske isomere, som diaste-reomere, som racemater eller som blandinger af disse.

Forbindelserne med formlen I er højaktive inhibitorer af angiotension-omdannende enzym (ACE-inhibitorer) og er 25 anvendelige til behandling af højt blodtryk.

Fra DK-B-159.419 (som svarer til EP-A-037.231) kendes substituerede acylderivater af octahydro-IH-indol-2-carboxylsyre med formlen 30

CH3 O COOH

Ph-(CH2)2-CH-NH-CH-C-N'^.

COOR6 * 9 DK 171232 B1 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R6 er hydrogen eller ethyl og Ph betyder phenyl. I disse derivater har de to ringe cis-konfiguration, og estergruppen i 2-stilling peger i cyclohexanringens retning, dvs. er endo-stillet.

5 Forbindelserne med formlen I udmærker sig i forhold til disse kendte forbindelser, som også er højaktive ACE-in-hibitorer, ved en væsentligt forsinket virkningsindtræden, hvilket er erkendt soro en fordel. En effekt, der langsomt opbygges, har en mindre drastisk indflydelse på hypertoniske 10 mekanismer. For hurtige ændringer eller en for hurtig indtræden af blodtrykssænkningen er ikke ønskelige ved langtidsbehandling. Virkningsstyrken som sådan er af sekundær betydning for et godt behandlingsresultat.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at 15 en forbindelse med formlen II

Y

HOoC-CH-NH-CH-CH?-C-X II

20 III

R1 C02R2 Z

hvori R1, R2 , X, Y og Z har de samme betydninger som i formel I, omsættes med en forbindelse ifølge opfindelsen med formlen III' som ovenfor defineret ifølge kendte amiddannelsesmetoder 25 inden for peptidkemien, og gruppen W dernæst fraspaltes ved katalytisk hydrogenering eller syrebehandling, og gruppen R2 eventuelt også fraspaltes ved yderligere syre- eller basebehandling, hvorved der hver gang fremkommer de frie carboxylsyrer.

30 Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen III' fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som ovenfor defineret.

Ved fremgangsmådevariant a) gås der ud fra en forbindelse roed formlen IX 35 h —I3 I (6+n)a

II H

10 DK 171232 B1 o hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3a og (6 +n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og n betyder tallet 0, 1 eller 2.

Forbindelser med formlen IX, hvori n betyder 0, er 5 kendte fra Booth et al., J. Chem. Soc. 1959, s. 1050, sådanne, hvori n betyder 1, er kendte fra King et al., J.

Chem. Soc. 1953, s. 250, 253, og sådanne, hvori n betyder 2, er kendte fra Ayerst et al., J. Chem. Soc. 1960, s.

3445.

10 Disse forbindelser med formlen IX acyleres på kendt måde, hvorved en aliphatisk eller aromatisk acylgruppe, fortrinsvis en acetyl- eller benzoylgruppe, bindes til nitrogenatomet, og de fremkomne N-acylerede forbindelser oxideres anodisk (analogt med Liebigs Ann. Chem. 1978 , s.

15 1719) i en aliphatisk alkohol, fortrinsvis en alkanol med

1-4 carbonatomer, især methanol, i nærværelse af et ledende salt, fortrinsvis ved temperaturer på 0-40°C under dannelse af en forbindelse med formlen X

p 20 Ί 3a (6+n)a 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 « 2 3 3 hvori n betyder 0, 1 eller 2, og R betyder (C^-C^)-alkyl.

4

Den fremkomne forbindelse med den almene formel X

5 omsættes med trimethylsilylcyanid ifølge Tetrahedron Letters 1981, s. 141 i et aprotisk organisk opløsningsmiddel, f.eks.

6 i et carbonhydrid, halogencarbonhydrid, i ether eller i 7 THF ved temperaturer i området fra -60°C til +20°C, for 8 trinsvis -40°C til + 0°C i nærværelse af en Lewis-syre, 9 f.eks. ZnCl2/ SnCl2, SnCl4, TiCl^, BF3~etherat, fortrins 10 vis BF^-etherat, og den fremkomne forbindelse med formlen 11

XI

11 DK 171232 B1 o

H

3s (6+n)a 2 H Acyl hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, hvorved, når 10 der er tale om cis-konfigurationen, gruppen -CN er orienteret i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, og n har den ovennævnte betydning, efter rensning og fraskillelse af biprodukter ved hjælp af omkrystallisation eller søjle-chromatografi ved indvirkning af syrer eller baser hydro-15 lyseres på kendt måde til en forbindelse med formlen III', hvori W betyder hydrogen, og sidstnævnte eventuelt forestres. Ved den sure hydrolyse af nitrilgruppen anvendes især HC1 eller HBr som syre. Forestringen gennemføres her som i det følgende ifølge de inden for aminosyrekemien 20 gængse fremgangsmåder.

Ved fremgangsmådevariant b) omsættes en forbindelse

med formlen XII

H

25 /\.3_a_ I (6+nja XI1 H NOT 30 hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret, og n har den ovennævnte betydning, ved en Beckmann-omlejring analogt med Helv. Chim.

35 Acta 46^, 1190 (1963) til en forbindelse med formlen XIII

12 DK 171232 B1 0 \l xm

A

5 H H

hvori n har den ovennævnte betydning, og denne halogeneres til en forbindelse med formlen XIV

rv^ial

hal XIV

(ayt"tA

H

15 H

hvori n har den ovennævnte betydning, og Hal betyder et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom. Som halogene-ringsmidler kan eksempelvis nævnes uorganiske syrehaloge-20 nider, såsom PC15, SOjC^i POCl^, S0C12> PBr^, eller halogener, såsom brom. Det er fordelagtigt at anvende PCl^ eller P0C13 i kombination med S02C12. Som mellemprodukt dannes først et imidhalogenid, som reagerer med de nævnte halogeneringsmidler, og dernæst hydrolyseres under basis-25 ke betingelser, fortrinsvis med vandigt alkalimetalcarbo-nat, videre til en forbindelse med formlen XIV.

Forbindelserne med formlen XIV reduceres derpå katalytisk i et polært protisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, fortrinsvis ethanol, eller en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre,

30 under tilsætning af en syreacceptor, f.eks. natriumacetat eller triethylamin, til en forbindelse med formlen XV

35 IjY Hal w

Vi2>^Ao

Η H

13 DK 171232 B1 hvori n og Hal har de ovennævnte betydninger. Son katalysator kan eksempelvis anvendes Raney-nikkel eller palladium eller platin på benkul.

Forbindelser med formlen XV kan også fremstilles di-5 rekte ved halogenering af forbindelser med formlen XIII ved anvendelse af ringere mængder af de ovennævnte haloge-neringsmidler.

Forbindelser med formlen XV omsættes ifølge den kendte Favorskii-reaktion i nærværelse af en base til en for-10 bindelse med formlen III’, hvori W betyder hydrogen, og denne forestres eventuelt. Den ovennævnte Favorskii-reaktion gennemføres i et alkoholisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller tert.butanol, eller i vand eller i blandinger af disse ved temperaturer i området fra 20°C 15 til 140°C, fortrinsvis mellem 60°C og 100°C. Som baser anvendes hensigtsmæssigt alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxider, såsom natrium-, kalium- eller bariumhydroxid, eller alkalimetalalkoholater, f.eks. natriummethylat eller kalium-tert.butanolat.

20 Ved fremgangsmådevariant c) fremstilles forbindelserne

med formlen III', hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3a og (6+n)a er cis-konfigureret, ud fra en forbindelse med formlen XVI

25

Ji XVI

k<“2^A0

H

30 hvori n betyder 0, 1 eller 2, ide; denne reduceres ifølge Ann. Chim. £2, 200 (1972) ved hjælp af platinoxid/eddike-syre til en forbindelse med den ovennævnte formel XIII, og denne videreomsættes ifølge de ovenfor beskrevne 35 fremgangsmåder. Forbindelser med formlen XVI er kendte fra J. Org. Chem. 29, 2780 (1964).

14 DK 171232 B1

Ved fremgangsmådevariant d) fremstilles forbindelser med formlen III', hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3a og (6+n)a udviser trans-konfiguration, ud fra en forbindelse med den ovennævnte formel XVI, idet denne reduceres 5 ifølge Bull. Soc. Chim. Belg. 8ji, 11 (1976) med natriumfor-miat/myresyre til en forbindelse med formlen XIII, og denne videreomsættes ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder.

Ved fremgangsmådevariant e) fremstilles trans-konfigurerede 2-azabicycloalkan-3-carboxylsyrer med formlen 10 III'b, hvori n betyder 0, 1 eller 2, ud fra enaminer med formlen XVII

15 ί

CH XVII

"Vciy/ hvori n har den ovennævnte betydning, og X^ betyder dialkyl-20 amino med 2-10 carbonatomer eller en gruppe med formlen XVII a XVII a 25 hvori m og o betyder et helt tal på 1-3, (m + o) — 3 og A betyder CH^/ NH, O eller S (Organikum, 6. oplag, s. 370, 30 1967) , ved omsætning med N-acylerede B-halogen-a-amino-pro- pionsyreestere med formlen XVIII~ CH-I 2 35 XVIIT.

y ^COOR4' 15 DK 171232 B1 (fri aminoforbindelse, jf. Helv. Chim. Acta ££, 1541 (1957)), hvori X2 betyder chlor eller brom, Y1 betyder alkanoyl med

1-5 carbonatomer, aroyl med 7-9 carbonatomer eller andre, inden for peptidkemien gængse, surt fraspaltelige beskyttel-5 sesgrupper, og R4 ' betyder alkyl med 1-5 carbonatomer eller aralkyl med 7-9 carbonatomer, eller med acrylsyreestere med formlen XIX

COOR4' CH- = (XIX) 10 2 \ 1

NH-Y

1 4 1

(Chem. Ber. 91, 2427 (1958)), hvori Y og R har den ovennævnte betydning, til forbindelsermed formlen XX

15 4’

^COOR

f ^ CH - CH- - CH ^ XX

I 2 -l

C. NH-Y

Vh2;/ v o 20 4 ' 1 hvori R og Y har den ovennævnte betydning, cyclisering af disse ved hjælp af stærke syrer under acylamid- og esterspaltning til forbindelser med formlen XXIa, som også kan foreligge i den tautomere form med formlen XXIb 25 Π-1 XXIa

30 f^ij I

4¾¾ N ^ XXIb

H

hvori n har den ovennævnte betydning, overføring af for-35 bindeiserne med formlen XXIa eller XXIb, eventuelt efter overføring i deres tert.butyl- eller benzyleste- 16 DK 171232 B1 re, ved katalytisk hydrering i nærværelse af overgangsmetalkatalysatorer eller ved reduktion med boran-amin-kom-plekser eller komplekse borhydrider i trans-konfigurerede forbindelser med formlen Ill'b, hvori n har den ovennævnte 5 betydning,eller tert.benzyl- eller benzylestere deraf, og fremkomne estere eventuelt forsæbes og fremkomne syrer eventuelt forestres til benzyl- eller tert.butylestere.

I Am. Soc. 8_1 (1956) 2596 beskrives reaktionen af 3-brom-propylamin med en enamin af cyclohexanonet. Det 10 anføres endvidere, at en fri Ni^-gruppe er nødvendig for forløbet af alkyleringen. Det er derfor meget overraskende, at der til alkylering af enaminer også kan anvendes halogen-propionsyre-derivater med en acyleret aminogruppe, som det er tilfældet ved de ovenfor beskrevne forbindelser med form-15 len XVIII. Derved anvendes fortrinsvis aminer af cyclohexanonet eller cycloheptanonet. Som aminkomponenter kan eksempelvis anvendes diethylamin, pyrrolidin, piperidin eller morpholin. Men også andre sekundære aminer er egnet. Pyrro-lidinocycloalkylener foretrækkes.

20 Formyl, acetyl, propionyl eller benzoyl eller andre surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper, f.eks. tert.butyl-oxycarbonyl, er særlig egnede grupper af β-brom- eller -chlor-a-amino-carboxylsyreestrene med formlen XVIII. Fortrinsvis anvendes C^-C^-alkyl- eller benzylesteren.

25 De under de basiske forsøgsbetingelser ud fra β- -halogen-a-aminopropionsyreestrene intermediært dannede acrylsyrederivater med formlen XIX er ligeledes egnet som udgangsforbindelse. De fremstilles f.eks. ved behandling af halogenaminopropionsyrederivaterne eller de analoge 0-30 -tosyl-serin-derivater med baser. Fortrinsvis anvendes tertiære organiske baser, f.eks. triethylamin. Det er fordelagtigt at arbejde under tilsætning af ringe mængder polymerisationsinhibitorer, f.eks. hydroquinon, i organiske opløsningsmidler. Acrylsyrederivaterne med formlen XIX kan 35 anvendes i stedet for halogenpropionsyrederivaterne under identiske reaktionsbetingelser.

17 DK 171232 B1

Som opløsningsmidler til enaminsyntesen er ikke-alky-lerbare organiske opløsningsmidler, f.eks. dimethylacetamid, DMSO, THF eller toluen, egnede. Særlig egnet er dimethyl-formamid.

5 Det anbefales at anvende enaminerne med formlen XVII i overskud og således undgå N-acyl-acrylestere som forurening i slutproduktet.

Den til cycliseringen nødvendige hydrolyse af N--acylgruppen bevirkes sædvanligvis sammen med en spaltning 10 af esterfunktionen ved hjælp af stærke vandige mineralsyrer, såsom svovlsyre eller fortrinsvis saltsyre. Når der er tale om tert.butyloxycarbonyl-derivaterne med formlen XVII, er det ved anvendelse af dioxan/HCl eller vandfri trifluor-eddikesyre f.eks. muligt at opnå esterfunktionen og at iso-15 lere estrene af dehydrocarboxylsyrerne XXIa eller XXIb.

Disse kan ved hydrogenering i nærværelse af metalkatalysatorer eller omsætning med boran-amin-komplekser eller komplekse borhydrider overføres i de trans-konfigurerede 2-azabicyclocarboxylsyreestere med formlen III'.

20 Til den katalytiske hydrogenering er katalysatorer af ædelmetal eller nikkel egnede. Det ved den katalytiske hydrogenering optrædende isomerforhold er afhængigt af reaktionsbetingelserne og af arten af den anvendte katalysator.

En forkortelse af reduktionstiden ved højere hydrogentrvk 25 er mulig, dog bør temperaturen holdes lavt. Som opløsningsmidler til den katalytiske hydrogenering er f.eks. ethanol, methanol, eddikeester, dioxan, iseddike eller blandinger af disse opløsningsmidler egnede.

Forbindelser med formlen III'b 30 dXiP'- COOH m.b

H

35 hvori n har den ovennævnte betydning, kan også fremstilles ved reduktion af forbindelser med formlen XXIa eller XXIb, 18 DK 171232 B1 hvori n har den ovennævnte betydning, med boran-amin-komplek-ser eller komplekse borhydrider i lavere alkoholer.

Som reduktionsmiddel foretrækkes natriumborhydrid i alkoholer, især i methanol, ethanol eller isopropanol.

5 Ligeså anvendelige er amin-boran-komplekser i iseddike.

Isoleringen af de rene trans-forbindelser med formlen Ill'b kan f.eks. ske ved chromatografering eller krystallisation .

Den rene trans-forbindelse med formlen Ill'b fra-10 skilles fordelagtigt ved fraktioneret krystallisation fra diastereomerblandingen fra amin-boran-kompleks- eller bo-ranat-reduktionen.

Forbindelserne med formlen III' kan eventuelt overføres i tert.butyl- eller benzylestrene ifølge 15 sådanne metoder, som f.eks. er beskrevet i Houben-Weyl, bind VIII (1952) .

De som udgangsforbindelser til fremstilling af forbindelserne med formlen I anvendte forbindelser med formlen II, hvori Y og Z betyder hydrogen, R^- betyder methyl, 2 20 r betyder methyl eller ethyl, og X betyder phenyl, er kendte (jf. europæisk patentansøgning nr. 37 231). Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ifølge forskellige fremgangsmåder. En syntesevariant går ud fra en keton

med formlen X-CO-CH3, hvor X har samme betydning som i 25 formel I, som omsættes ifølge kendte fremgangsmåder ved en Mannich-reaktion med en forbindelse med formlen 0HC-C02R2, hvor R2 har samme betydning som i formel I, sammen med aminosyreestere med formlen XXII

30 H2N - CH - C02W XXII

R1

hvori R1 og W har de ovennævnte betydninger, til en for-35 bindelse med formlen XXIII

O

19 DK 171232 B1 x x

WO~C-CH-NH-CH-CH,-CO-X XXIII

2 i i ' 2^ R1 C02R^ hvori R^, R^, X og W har de ovennævnte betydninger, med det 5 forbehold, at når W betyder en hydrogenolvtisk fraspaltelig grup- 2 pe, især benzyl, må R ikke have betydningen af W. Fraspaltes gruppen W hydrogenolytisk ved hjælp af f.eks. palladium, fås forbindelser med formlen II, hvori Y og Z betyder hydrogen. Fraspaltes gruppen W med syrer, f.eks. trifluor-10 eddikesyre eller saltsyre, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan, fås forbindelser med formlen II, hvori Y og Z tilsammen betyder oxygen.

Forbindelser med formlen XXII kan også fås ved Michael-addition af en forbindelse med formlen 15 R^02C-CH=CH-C0-X, hvor R2 og X har de samme betydninger som i formel I, med en forbindelse med den ovennævnte formel XXII ifølge kendte fremgangsmåder. Fortrinsvis egner denne fremgangsmåde sig til fremstilling af sådanne forbindelser med formlen XXIII, hvori R1 betyder methyl, R2 betyder ethyl, 20 og X betyder aryl.

Forbindelserne med formlen XXIII fås som diastereo-merblandinger. Foretrukne diastereomere med formlen XXIII er sådanne, hvori de med en stjerne markerede chirale car-bonatomer hver især har S-konfiguration. Disse kan fra-25 skilles ved omkrystallisation eller ved chromatografi, f.eks. på kiselgel. Ved den efterfølgende fraspaltning af gruppen W bibeholdes konfigurationerne af de chirale car-bonatomer.

Omsætningen af en forbindelse med formlen II med en 30 forbindelse med formlen III'til fremstilling af en forbindelse med formlen I sker ifølge en inden for peptidkemien kendt kondensationsreaktion, hvorved der som kondensationsmidler f.eks. tilsættes dicyclohexylcarbodiimid og 1-hydroxybenzotriazol. Ved den efterfølgende hydroge- 3 5 nolytiske fraspaltning af gruppen Wanvendes der som katalysator fortrinsvis palladium, medens der ved den sure fraspaltning af gruppen W'som syrer fortrinsvis anvendes trifluoreddikesyre eller hydrogenchlorid.

DK 171232 B1 20

O

I de ovenfor beskrevne reaktioner til fremstilling af forbindelserne med formlen III' og I bevares til enhver tid konfigurationerne af mellemprodukterne ved bro-hoved-carbonatomerne 3a og (6+n)a. Når der er tale om 5 trans-konfigurationen af hydrogenatomerne ved carbonatom 3a og (6 + n)a fås de pågældende forbindelser dels som rene diastereomere, dels som blandinger af diastereomere, der som angivet ovenfor har 2B,3aa,(6+n)aB- eller 2B,3aB,-(6+n)aa-konfiguration. Disse isomere kan let fraskilles 10 ved omkrystallisation eller chromatografi. Når der til fremstilling af forbindelserne med formlen III' eller I anvendes tilsvarende udgangsforbindelser med cis-konfiguration af hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6+n)a, fås næsten udelukkende exo-(eller B)-isomerene, som ved 15 omkrystallisation eller chromatografi kan befries for ringe andele af isomerene.

De ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder fremstillede forbindelser med formlen III' fås som racemiske blandinger og kan anvendes som sådanne i de yderligere, oven-20 for beskrevne synteser. Men de kan også efter opdeling af racematerne ved gængse metoder, f.eks. via saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer, i de optiske antipoder anvendes som rene enantiomere.

Fremkommer forbindelserne med formlen I som racemat-25 er, kan også disse spaltes ved de gængse metoder, f.eks. via saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer, i deres enantiomere.

Den overordentligt stærke virkning af forbindelserne med formlen I belyses ved de farmakologiske data i den 30 følgende tabel.

Intraduodenal indgift til en rotte, som har fået narkose, 50% hæmning af den med 310 ng angiotensin I udløste pressorreaktion 30 minutter efter indgift i dosen ..... “ ED50: 35 DK 171232 B1 21

O

Tabel I

(Hydrogenatcmameved carbonatom 3a og (6+n)a i formel I har cis-konfiguration).

5 η X_Y Z_R2 R1_ed5Q fog/kg) 0 C3 H H c2hs CH3 40 0 Η Η H CH3 700 10 1 C3 H H C2H5 CH3 50 1 O H „ „ CH3 600 15 2 C3 H H C2H5 CH3 230 2 Η Η H CH3 84 0 1 - O - C2H5 CH3 390 25 30 35 22 DK 171232 B1 ° 1 2

Symbolerne η, X, Y, Z, R og R refererer til forbindelserne med formlen I.

Tabel II

5 Hydrogenatomerne ved carbonatom 3a og (6+n)a har trans-konfiguration; X betyder phenyl, R^ betyder methyl.

Konfiguration af det 2 η Y Z R bicycliske ringsystem ED,.^ (pgAg) 0 Η Η H 2S, 3aR, 6aS 700 10 0 Η H C2H5 2S, 3sR, 6aS 40 1 Η Η H 2S, 3aR, 7aS 800 1 Η H C2Ii5 2S, 3aR, 7aS 55 1 Η Η H 2S, 3aS, 7aR 850 1 Η H C2H5 2S, 3aS, 7aR 65 15 2 Η Η H 2S, 3aR, 8aS 1030 2 K H C2H5 2S, 3aR, 8aS 110 1 - O - C2H5 2S/ 3aR' 7aS 180 1 2 20 Symbolerne η, X, Y, Z, R og R refererer til forbin delserne med formlen I.

Den forbedrede virkning af forbindelserne med formlen I i forhold til de fra DK-B-159.419 kendte forbindelser fremgår af følgende forsøgsrapport.

25 30 35 23 DK 171232 B1

Forsøgsrapport 1. Undersøgte forbindelser

H

\ (S) (S) /“Λ CC-CH-NH-CH-CH,-CH~_(/ \\ I I 2 2 \—/ CH3 C02C2Hs (1) EP-A-0 037 231, eksempel 16

Cbv l \ COOH _ ft \ (S) (S) /Γ^λ CO - CH - NH- CH - CH, - CH, - (/ '} J . i 22 \=/ 2o Z.ch?/4nh2 co2c2.h5 (forbindelse med formlen I) <5>"“ Λ \ (S) (S) f,—Λ H NC0 - CH - NH - pH - CH2 - CH2 -(/ \\ 3o co2c2h5 \=/ (3) (forbindelse med formlen I) 35

O

24 DK 171232 B1 2. Forsøgsmetode Hæmning af den af angiotensin I udløste pressorreaktion hos narkotiserede rotter (Arneim.-Forsch. /Drug. Res. 34 (II), 5 nr. 10b (1984)1411, 1412 (afsnit 2.2)).

3. Resultater (n=2)

Forbin- Dosis Procentisk hæmning efter deise nr. i>d> 20 40 min. 60 min.

1 0,1 68 71 70 1 92 83 84 15 2 1 65 85 95 3 1 25 SO 95

Som det fremgår af resultaterne udviser forbindelserne 20 med formlen I en væsentligt forsinket virkningsindtræden i forhold til den kendte forbindelse.

De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen .

25 30 35 DK 171232 B1 25

O

Eksempel 1 20,3aØ,7aP-Octahydroindol-2-carboxylsyre a) N-Acetyl-3aØ,7aØ-octahydroindol 5 Til en opløsning af 77 g indol i 700 ml iseddike sæt tes 3,5 g platinoxid. Der hydrogeneres først i 16 timer ved 20-25°C under et tryk på 100 atmosfærer og dernæst ved 20-25°C under normalt tryk, indtil hydrogenoptagelsen er afsluttet. Katalysatoren fraskilles ved sugning, og opløs-10 ningsmidlet afdestilleres i vakuum. Remanensen optages i vand og gøres alkalisk med mættet kaliumcarbonatopløsning. Efter mætning med natriumchlorid ekstraheres den vandige fase fire gange med methylenchlorid, og den organiske fase tørres og inddampes.

15 Remanensen optages i 250 ml pyridin, og der tilsæt tes 93 ml eddikesyreanhydrid, hvorefter blandingen får lov til at reagere i 12 timer ved 20-25°C. Efter afdestil-lation af pyridinet sættes der vand til remanensen, og der indstilles alkalisk med koncentreret vandigt natrium-2o hydroxid. Den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid, og den fremkomne organiske fase vaskes med 2N saltsyre og dernæst med vand. Efter tørring og koncentrering af opløsningen destilleres remanensen.

Udbytte: 85 g; kp.: 91-95°C/0,2 mm Hg.

25 b) N-Acetyl-2-methoxy-3aØ,7aØ-octahydroindol 54 g N-acetyl-3aØ, 7aØ-octahydroindol oxideres anodisk i methanol under tilsætning af tetramethylammonium-tetrafluoroborat ifølge angivelserne i Liebigs Ann. Chem.

30 1978, side 1719. Opløsningsmidlet afdestilleres, og re manensen filtreres over 500 g silicagel ved hjælp af ethyl-acetat. Efter inddampning af ethylacetatopløsningen fås 53,6 g af det ovennævnte produkt. R^-værdi (tyndtlagschrom.): 0,33 (silicagel, ethylacetat).

35

O

26 DK 171232 B1 c) N-Acetyl-23,3a3,7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre-nitril

Til en opløsning af 49,8 g N-acetyl-2-methoxy-3a3,-7a3~octahydroindol i 250 ml methylenchlorid sættes dråbevis ved -40°C 25 g trimethylsilylcyanid i 50 ml methylen-5 chlorid. Dernæst tildryppes der 35,9 g bortrifluoride-therat således, at reaktionsblandingens temperatur ikke overstiger -20°C. Efter 2 timers reaktionstid ved -20°C forhøjes temperaturen langsomt til 0°C, og der omrøres natten over ved 0°C og derefter yderligere 1 time ved 20-25°C.

10 Der tilsættes vand, og der omrøres i 10 minutter. Den vandige fase ekstraheres tre gange med methylenchlorid.

De forenede organiske ekstrakter tørres og koncentreres, og remanensen udrives med diisopropylether.

Udbytte: 47 g; smp. 128-130°C.

15 d) 2β,3a&,7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre 10 g N-acetyl-23,3a3,7a3-octahydroindol-2-carboxyl-syrenitril opvarmes i 30 ml koncentreret hydrogenbromid i to timer til kogepunktet. Efter afdestillation af hydro-2o genbromidet udrøres remanensen med lidt acetone og fraskilles ved sugning. En vandig opløsning af produktet indstilles med en svagt basisk ionbytter til en pH-værdi på 6,0. Efter filtrering inddampes opløsningen, og remanensen filtreres over silicagel med en blanding af methylenchlorid, 25 methanol, iseddike og vand i forholdet 20:10:0,5:0,5. Elu-atet koncentreres, og remanensen udrives med diisopropylether .

Udbytte: 7,6 g.

1H-NMR-spektrumX: 1,0-2,5 (m, 11H), 3,4-3,9 (m, IH), 30 4,0-4,5 (m, IH), 7,5-8,3 (s-bred, ombyttelig med D2O).

Gås der frem analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, fås de under eksempel 2 og eksempel 3 i 35 det følgende nævnte forbindelser.

X 1

De anførte H-NMR-data konstateres her som i det følgende i CDCl^ og angives her som i det følgende i ppm.

O

27 DK 171232 B1

Eksempel 2 2β, 3a3,6a3-Octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre a) N-Acetvl-cis-octahvdrocyclopenta-[b]-pyrrol 5 1H-NMR-data: 1,0-2,3 (m, 9H), 2.0 (d, 3H) , 3.3- 4,2 (m, 3H).

10 b) N-Acetyl-2-methoxy-cis-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol 1H-NMR-data: 0,9-2,6 (m, 9H), 2.1 (s, 3H), 3,3 (s, 3H).

15 3,8-4,3 (m, IH), 4.7- 5,5 (m, IH).

c) N-Acetyl-2-cyano-cis-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol 20 1H-NMR-data: 1,0-3,0 (m, 9H) , 2.1 (d, 3H) , 3,5-4,1 (m, IH), 4.4- 4,7 (m, IH).

25 d) 23,3a3,6a3~Octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxyl-syre 1H-NMR-data: 1,0-2,3 (m, 9H) , 3.5- 3,9 (m, IH), 30 4,0-4,6 (m, IH) , 7.7- 8,4 (s-bred, ombyttelig med D2O).

Eksempel 3 23,3a3,8a3-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 35 a) N-Acety1-cis-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol

O

28 DK 171232 B1

Eksempel 3 (fortsat) 1H-NMR-data: 0,9-2,5 (m, 13H), 2.1 (s, 3H), 3.1- 4,1 (m, 3H).

5 b) N-Acetyl-2-methoxy-cis-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol 1H-NMR-data: 0,9-2,7 (m, 13H), 2.1 (s, 3H), 10 3,2 (s, 3H), 3.7- 4,2 (m, IH), 4.7- 5,3 (m, IH).

c) N-Acetyl-2-cyano-cis-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol 15 1H-NMR-data: 0,9-3,1 (m, 13H), 2.1 (s, 3H), 3.5- 4,1 (m, IH), 4,3-4,7 (m, IH).

20 d) 23,3a3,8a3-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxyl-syre 1H-NMR-data: 0,8-2,4 (m, 13H), 25 3,5-3,9 (m, IH), 4.1- 4,6 (m, IH), 7.6- 8,3 (s-bred, ombyttelig med D2O).

Eksempel 4 30 23,3a3,7a3-Octahydroindol-2-carboxylsyre a) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-lH-quinolin-2-on 392 g cyclohexanon og 212 g acrylonitril opvarmes sammen med 20 g cyclohexylamin, 4 g iseddike og 0,4 g hydro-35 quinon i 4 timer ved tilbagesvaling indtil en sluttemperatur på 200°C. Efter destillation ved 100-150°C/0,5 mm Hg omkrystalliseres den tilbageblevne remanens, som indeholder

O

29 DK 171232 B1 det ønskede produkt, fra n-hexan.

Destillatet opvarmes i 2 dage med 10 ml 10%'s eddikesyre til 200°C. Efter afkøling fås mere af produktet, som krystalliseres fra methanol/vand.

5 I alt fås 460 g af den ønskede forbindelse. Smp.: 14 3-144°C.

b) cis-Octahydro-lH-quinolin-2-on

Til en opløsning af 80 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-10 -quinolin-2-on sættes 1 g platin-(IV)-oxid, og der hydrogeneres ved 20-25°C under normalt tryk. Efter filtrering af reaktionsopløsningen inddampes denne, og remanensen krystalliseres fraktioneret fra n-hexan. Der fås 35 g cis-octahydro-lH-quinolin-2-on med smp. 123-126°C.

15 c) 3,3-Dichlor-cis-octahydro-lH-quinolin-2-on

Til en opløsning af 23 g cis-octahydro-lH-quinolin--2-on i 350 ml vandfrit chloroform sættes 28,8 g phosphor-pentachlorid. Hertil sættes dråbevis 43,1 g sulfurylchlo-20 rid i 45 ml vandfrit chloroform i løbet af 30 minutter ved 20-30°C, og reakt-onsblandingen omrøres i 5 timer ved kogetemperatur. Efter henstand natten over gøres blandingen neutral med til 0°C afkølet vandigt kaliumcarbonat. Den vandige fase ekstraheres to gange med methylenchlorid.

25 De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol under tilsætning af aktivt kul. Der fås 32 g bleggule krystaller med smp. 176-177°C. 1 2 3 4 5 6 d) 3-Chlor-cis-octahydro-lH-quinolin-2-on 2 15,9 g 3,3-dichlor-cis-octahydro-lH-quinolin-2-on 3 hydrogeneres i 1 liter ethanol under tilsætning af 10 ml 4 triethylamin og Raney-nikkel ved 20-25°C under normalt 5 tryk, indtil der er optaget 1 mol-ækvivalent hydrogen.

6

Efter filtrering inddampes opløsningen, remanensen optages i ethylacetat, og opløsningen ekstraheres to gange med vand og tørres over natriumsulfat. Efter fjernelse af op- DK 171232 B1 30

O

løsningsmidlet udrives produktet med diisopropylether og fraskilles ved sugning. Der fås farveløse krystaller med smp. 185°C.

5 e) 28,3a8,7a&-Octahydroindol-2-carboxylsyre 3,75 g 3-chlor-cis-octahydro-lH-quinolin-2-on sættes til en kogende opløsning af 6,63 g bariumhvdroxidoctahydrat i 120 ml vand. Efter opvarmning i 3,5 timer under tilbagesvaling sættes der til reaktionsblandingen 0,9 ml 10 koncentreret svovlsyre, der opvarmes yderligere 1 time til kogning, hvorpå blandingen henstilles natten over.

Det udfældede bundfald fraskilles ved sugning, og filtratet, som er indstillet på en pH-værdi på 6,5 med IN natriumhydroxid, inddampes til tørhed. Remanensen ek-15 straheres med kogende ethanol, koncentreres og bringes til krystallisation.

Udbytte: 3,1 g.

Analogt med den i eksempel 4 beskrevne måde frem-20 stilles også forbindelserne 2&-cis-octahydro-cyclopenta--[b]-pyrrol-2-carboxylsyre (svarer til forbindelsen i eksempel 2 d) og 28,3a8,8a8-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol--2-carboxylsyre (svarer til forbindelsen i eksempel 3 d).

25 Eksempel 5 2β,3a8,7a8-Octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester-hydro-chlorid 3 ml Thionylchlorid sættes til 25 ml benzylalkohol. Hertil sættes 3 g 28,3a8, 7a8~octahydroindol-2-carboxylsyre-30 -hydrochlorid. Reaktionsblandingen henstilles 2 dage ved 5°C, hvorefter der dannes en klar opløsning. Efter inddamp-ning sættes der diisopropylether til den fremkomne remanens, og der fraskilles ved sugning. Der fås 3,8 g af den ønskede forbindelse med smp. 150°C (sønderdeling).

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne måde fremstilles de følgende ester-forbindelser i eksempel 6 og 7.

35

O

31 DK 171232 B1

Eksempel 6 2β,3a3,6a3-Octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--benzylester-hydrochlorld 5 1H-NMR-data: 1,0-2,3 (m, 9H), 3.4- 3,9 (m, IH), 4.1- 4,6 (m, IH), 5.1 (s, 2H), 7.2 (s, 5H).

10

Eksempel 7 2β,3a3,8a3-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--benzylester-hydrochlorid 15 1H-NMR-data: 0,9-2,3 (m, 13H), 3.5- 3,9 (m, IH), 4.2- 4,7 (m, IH), 5.2 (s , 2H) , 7.2 (s, 5H).

20

Eksempel 8 23,3a3,7a3-Octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butylester--hydrochlorid

Til en til -10°C afkølet opløsning af 10 g 23,3a3,-25 7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre i 100 ml dioxan sættes 10 ml koncentreret svovlsyre og 50 g isobutylen. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til 20-25°C i autoklav, og der omrøres i 20 timer ved denne temperatur.

Blandingen sættes til iskoldt 50%'s vandigt natrium-30 hydroxid, og der ekstraheres med methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og koncentreres. Remanensen optages i ether og indstilles ved hjælp af etherisk hydrogenchlorid på en pH-værdi på 2,0-3,0. Der inddampes til tørhed, og produktet 35 udrives med diisopropylether. Efter fraskillelse ved sugning fås 7,3 g af den ønskede forbindelse.

O

32 DK 171232 B1

Eksempel 8 (fortsat) 1H-NMR-data: 1,0-2,5 (m, 11H), 1.3 (s, 9H), 5 3,4-3,9 (m, IH), 4.0- 4,5 (m, IH).

Følgende esterforbindelser i eksempel 9 og 10 fremstilles analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangs-10 måde.

Eksempel 9 2β,3a&,6a&-Octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--tert.butylester-hydrochlorid 15 1H-NMR-data: 1,0-2,7 (m, 9H), 1.3 (s, 9H) , 3.4- 3,9 (m, IH), 4.0- 4,5 (m, IH).

20

Eksempel 10 2β,3ag,8ag-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-3-carboxylsyre--tert.butylester-hydrochlorid 25 1H-NMR-data: 0,8-2,9 (m, 13H), 1.3 (s, 9H) , 3.4- 3,9 (m, IH), 4.0- 4,5 (m, IH).

30 Eksempel 11 2β,3ag,7aa-Octahydroindol-carboxylsyre a) 3-Chlor-N-acetyl-alanin-methylester 181 g 3-chlor-alanin-methylester-hydrochlorid opvar-35 mes med 163,9 g acetylchlorid i 1,5 liter vandfri toluen i ca. 5 timer under tilbagesvaling, indtil der er dannet

O

33 DK 171232 B1 en klar opløsning. Der koncentreres til tørhed, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat/petroleumsether. Der fås 170 g produkt med smp. 104°C.

5 b) 3-(2-Oxo-cyclohexyl)-N-acetyl-alanin-methylester 160 g 3-chlor-N-acety1-alanin-methylester og 171,9 g 1-pyrrolidino-cyclohexen opløses i 1,2 liter absolut dimethylformamid, og blandingen henstilles i 3 dage ved 20-25°C.

10 Opløsningen inddampes i højvakuum, og den fremkomne remanens optages i 600 ml vand og indstilles på en pH-værdi på 2,0 med koncentreret saltsyre. Den vandige opløsning ekstraheres ved hjælp af ethylacetat, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Produktet fås 15 som en gul olie.

c) 3,3a,4,5,6,7-2H-Hexahydroindol-2-carboxylsyre-hydrochlorid 220 g af den under b) fremstillede forbindelse op-20 varmes til kogning med 1 liter 2N saltsyre i 2 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat, og den vandige fase koncentreres. Restmængder af vand fjernes ved inddampning tre gange i vakuum under tilsætning af toluen. Der fås 210 g af produktet som en gul 25 olie, som krystalliserer ved henstand.

d) 2β,3a&,7aa-Octahydroindol-2-carboxylsyre 128 g 3,3a,4,5,6,7-2H-hexahydroindol-2-carboxylsyre--hydrochlorid hydrogeneres i 700 ml iseddike under tilsætning af 4 g platin/carbon (10%) under normalt tryk ved stuetempe-30 ratur. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 500 ml varm ethanol og afkøles til -20°C. Herved udfælder 2β,3aB,7a3-isomeren af den ønskede forbindelse. Ved koncentrering og tilsætning af isopropanol fås produktet fra opløsningen i form af farveløse krystaller med 35 smp. 280°C.

DK 171232 B1 34

O

Eksempel 12 2(3,3af3-8aa-Decahvdro-cyclohepta-[bl-pyrrol-2-carboxylsyre Denne forbindelse fremstilles ud fra pyrrolidino--cyclohepten analogt med fremgangsmåde b) - d) ifølge 5 eksempel 11.

Eksempel 13 2(3,3a(3,6aa-0ctahydro-cyclopenta [b]pyrrol-2-carboxy lsyre Denne forbindelse fremstilles ud fra pyrrolidino--cyclopenten analogt med fremgangsmåde b) til d) i eksempel 11. 10 Eksempel 14 2β, 3aα ,7aj3-Octahydroindol-2-carboxylsyre a) 3,4,5,6,7,8-Octahydro-lH-quinolin-2-on

392 g cyclohexanon og 212 g acrylonitril opvarmes sammen med 20 g cyclohexylamin og 4 g iseddike samt 0,4 g 15 hydroquinon i 4 timer indtil en sluttemperatur på 200°C

under tilbagesvaling. Det efter destillation ved 100-150°C/-0,5 mm Hg fremkomne destillat opvarmes i 2 dage med 10 ml 50%'s eddikesyre til 200°C. Reaktionsblandingen omkrystalliseres efter afkøling fra methanol og vand. Sammen med 20 den ovenfor fremkomne destillationsremanens, som omkrystalliseres fra n-hexan, fås 460 g af produktet med smp. 143-144°C.

b) Trans-octahydro-lH-quinolin-2-on 25 En blanding af 25 g af det under a) fremstillede produkt og 70 g natriumformiat i 120 ml myresyre opvarmes i 18 timer ved tilbagesvaling til kogning. Reaktionsopløsningen gøres alkalisk med 20%'s vandigt natriumhydroxid og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase 30 tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan, hvorved fås produktet med smp. 152°C.

35

O

35 DK 171232 B1 c) 3,3-Dichlor-trans-octahydro-lH-quinolin-2-on

Til en opløsning af 19,4 g af den under b) fremstillede forbindelse og 24,3 g phosphorpentachlorid i 300 ml vandfri chloroform sættes dråbevis en opløsning af 36,4 g 5 sulfurylchlorid i 40 ml chloroform ved 20-30°C i løbet af 30 minutter. Blandingen opvarmes til kogning i 6 timer og henstilles natten over ved 20-25°C.

Der neutraliseres med iskoldt, mættet, vandigt kali-umcarbonat, blandingen ekstraheres med methylenchlorid, og 10 den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Efter omkrystallisation af remanensen fra ethanol under tilsætning af aktivt kul fås 25 g af produktet med smp. 195-198°C.

15 d) 3-chlor-trans-octahydro-lH-quinolin-2-on 15,6 g af den under c) fremstillede forbindelse hydrogeneres i 1 liter ethanol og 9,7 ml triethylamin under tilsætning af Raney-nikkel ved 20-25°C under normalt tryk, indtil der er optaget 1 mol-ækvivalent hydrogen.

20 Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes fil tratet til tørhed, og remanensen optages i ethylacetat.

Den organiske fase vaskes to gange med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen udrives med diisopropylether, fraskilles ved sugning og tørres. Pro- 25 duktet fås i form af bleggule krystaller med smp. 115-120°C.

e) 2β,3aa,7aB-Octahydroindol-2-carboxylsyre 3,75 g af den under d) fremstillede forbindelse sættes til en kogende opløsning af 6,63 g bariumhydroxidoctahy-30 drat i 120 ml vand. Efter opvarmning i 4 timer under tilbagesvaling tilsættes 0,9 ml koncentreret svovlsyre, der omrøres yderligere 1 time under tilbagesvaling, reaktionsopløsningen frafiltreres, og filtratet indstilles på en pH-værdi på 6,5 med IN natriumhydroxid. Efter inddamp-35 ning af opløsningen opvarmes remanensen i ethanol, der frafiltreres på ny, og filtratet koncentreres til et lille

O

36 DK 171232 B1 volumen. Ved afkøling fås en krystallinsk l:l-blanding af den ønskede forbindelse med forbindelsen ifølge eksempel 11 med smp. 275-276°C.

5 Eksempel 15 23,3a3,6aa-Octabydrocyclopenta-[b 3-pyrrol-2-carboxylsyre a) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-5H-l-pyrind-2-on

En blanding af 1 mol cyclopentanon, 1 mol acrylonitril, 10 0,05 mol ammoniumacetat og 3 ml 30%'s ammoniak opvarmes i en trykbeholder i 3 timer til 220°C. Blandingen filtreres over silicagel med ethylacetat/cyclohexan (1:1), og den efter inddampning af filtratet fremkomne remanens omkrystalliseres fra cyclohexan. Produktets smeltepunkt er 118-120°C.

15 1H-NMR-data: 9,4 (s-bred, IH), 3,2-2,0 (m, 12H).

b) Octahydro-trans-5H-l-pyrind-2-on

Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksem-20 pel 14 under b) beskrevne fremgangsmåde.

^-NMR-data: 7,8 (s-bred, IH), 2,9 (s-bred, IH), 2,6-2,2 (m, 2H), 2.1- 1,0 (m, 8H).

25 c) 3,3-Dichlor-octahydro-trans-5H-l-pyrind-2-on

Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 14 under c) beskrevne fremgangsmåde.

30 1H-NMR-data: 7,9 (s-bred, IH), 3,8 (s-bred, IH), 3.2- 2,0 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 6H).

35

O

37 DK 171232 B1 d) 3-Chlor-octahydro-trans-5H-l-pyrind-2-on

Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 14 under d) beskrevne fremgangsmåde.

1H-NMR-data: 7,8 (s-bred, IH), 5 4,6-4,3 (m, IH), 3,3-3,0 (m, IH), 2,1 (d, J 6 Hz, 2H) 1,8-1,1 (m, 6H).

10 e) 2&,3a β,6aa-Octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxy1-syre

Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 14 under e) beskrevne fremgangsmåde.

1H-NMR-data: 4,7-4,4 (m, IH), 15 3,0-0,9 (m, 10H).

Eksempel 16 2β,3a3,8aa-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 20 a) 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrocyclohepta-[b]-pyrid-2-on

Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 5 under a) beskrevne fremgangsmåde ud fra cycloheptanon.

1H-NMR-data: 9,4 (s-bred, IH), 25 3,2-2,0 (m, 14H).

b) Trans-decahydrocyclohepta-[b]-pyrid-2-on

Denne forbindelse fremstilles analogt med den i ek-30 sempel 14 under b) beskrevne fremgangsmåde, idet der gås ud fra den under a) ovennævnte forbindelse.

1H-NMR-data: 7,9 (s-bred, IH), 2,9 (s-bred, IH), 2,6-2,2 (m, 2H), 35 2,1-1,0 (m, 12H),

O

38 DK 171232 B1 c) 3,3-Dichlor-trans-decahydrocyclohepta- [b]-pyrid-2-on

1H-NMR-data: 7,9 (s-bred, IH), 5 3,8 (s-bred, IH), 3.2- 2,0 (m, 2H), 2.1- 1,0 (m, 10H).

d) 3-Chlor-trans-decahydro-cyclohepta-[b]-pyrid-2-on 10 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i ek sempel 14 under d) beskrevne fremgangsmåde.

1H-NMR-data: 7,8 (s-bred, IH), 4,6-4,3 (m, IH), 3.3- 3,0 (m, IH), 15 2,1 (d, J - 6Hz, 2H), 1,8-1,1 (m, 10H).

e) 23,3aB,8aa-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre

Denne forbindelse fremstilles analogt med den i ek-20 sempel 14 under e) beskrevne fremgangsmåde.

1H-NMR-data: 4,7-4,4 (m, IH), 3.2- 1,1 (m, IH).

Eksempel 17 25 23,3aa,7a3~Octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butylester- -hydrochlorid

Denne forbindelse fremstilles ud fra 23,3aa,7a3~ -octahydroindol-2-carboxylsyre analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde.

30 1H-NMR-data: 4,7-4,4 (m, IH), 3.2- 1,1 (m, 12H), 1,2 (s, 9H).

Forbindelserne i de følgende eksempler 18-22 frem-35 stilles analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde.

39

O

DK 171232 B1

Eksempel 18 23,3a3 ,7aa-Octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butylester--hydrochlorid 1H-NMR-data: 4,7-4,3 (m, IH), 5 3,4-1,1 (m, 12H), 1.2 (s, 9H).

Eksempel 19 2β,3aa,6a&-0ctahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-10 -tert.butylester-hydrochlorid ^H-NMR-data: 4,8-4,4 (m, IH), 3.4- 1,2 (m, 10H) , 1.2 (s, 9H).

15 Eksempel 20 23,3a3,6aa-0ctahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--tert.butylester-hydrochlorid 1H-NMR-data: 4,8-4,4 (m, IH), 3.5- 1,2 (m, 10H), 20 1,2 (s, 9H) .

Eksempel 21 23,3ag,8a3-Decahydrocyclohepta-[b 3-pyrrol-2-carboxylsyre--tert.butylester-hydrochlorid 25 1H-NMR-data: 4,7-4,4 (m, IH), 3,3-1,0 (m, 14H), 1.2 (s, 9H). 1 2 3 4 5 6

Eksempel 22 2 23,3a3,8aa-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre- 3 -tert.butylester-hydrochlorid 4 1H-NMR-data: 4,7-4,3 (m, IH), 5 3,2-0,8 (m, 14H), 6 1,2 (s, 9H) .

DK 171232 B1 40

Eksempel 23 2B,3aB,7aa-Octahydroindol-2-carboxylsyre 290 g af det ifølge eksempel 1 fremstillede acylamino-derivat opvarmes som angivet i eksempel 2 med 2N saltsyre.

5 Der inddampes i vakuum, optages i 1 liter isopropanol og reduceres med ca. 35 g NaBH^, som tilsættes portionsvis i løbet af 30 minutter. Reaktionstemperaturen bør være 40-50°C. Blandingen får lov til at reagere i ca. 4 timer, inddampes i vakuum, indstilles på en pH-værdi på 6,5 med 10 fortyndet saltsyre og mættes med fast natriumchlorid, og aminosyrerne ekstraheres flere gange med n-butanol. Den efter inddampning af den organiske fase tilbageblevne remanens krystalliseres fraktioneret fra chloroforny'dii-sopropylether som beskrevet i eksempel 2.

15 Udbytte: 40-60 g 20,3aa,7aa-produkt 20 g blandingsfraktion 100-130 g 20,3a|3,7aa-produkt.

På samme måde kan 20, 3aØ,7aa-2-azabicyclo- (5,3,0) -20 -decan-3-carboxylsyre og 20»3aB/7aa-2-azabicyclo-(6,3,0)--undecan-3-carboxylsyre fremstilles.

Fremstillingen af en forbindelse med formlen I ud fra en forbindelse ifølge opfindelsen med formlen III' belyses i det følgende eksempel.

25 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aR--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester (= diastereomer 30 A 11) og N-(lS-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2R,-3aS,7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester (= diastereomer B 11) 2,5 g N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanin, 1,22 g 1-hydroxy-benzotriazol, 2,5 g (d,1)-2β,3aØ,7aØ-35 -octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester-hydrochlorid, DK 171232 B1 41

O

1,25 ml N-ethylmorpholin og 2 g dicyclohexylcarbodiimid o sættes ved 0 C til 20 ml dimethylformamid.

Der omrøres 1 time ved 0°C, og blandingen opvarmes langsomt til stuetemperatur og omrøres natten over ved 5 20-25°C.

Til reaktionsblandingen sættes 25 ml ethylacetat, og det udfældede urinstof fraskilles ved sugning. Efter inddampning af opløsningen optages den fremkomne remanens i 50 ml ether, og den etheriske opløsning vaskes med mæt-10 tet vandigt natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres. Der fås en blanding af de ovennævnte diaste-reomere A 11 og B 11, som adskilles over silicagel med en blanding af cyclohexan/ethylacetat (4:1).

R^-værdi for diastereomer A 11: 0,36.

15 R^-værdi på diastereomer B 11: 0,34.

20 25 30 35

Claims

42 DK 171232 B1 Patentkrav ;
1. Azabicycliske forbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen H 5 ^ , 3 a ]- III' i'6+n)a 2 οι^(Λ«' Η H 2 10 hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der er tale om cis-konfigurationen, gruppen -C02W' ved carbonatom 2 er orienteret i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, 15. betyder 0, 1 eller 2, og W betyder hydrogen eller benzyl eller tert.butyl eller en hydrogenolytisk eller surt fraspaltelig gruppe.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 a) en forbindelse med formlen IX r+ϊ - 25 H H hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er 30 cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og n betyder tallet 0, 1 eller 2, acyleres og derefter oxideres anodisk med en alkohol i nærværelse af et ledende salt til en forbindelse med formlen X 35 O 43 DK 171232 B1
2. OR3
5 Acyl 3 hvori n har den ovennævnte betydning, og R betyder (C^-C^)--alkyl, og denne omsættes med trimethylsilylcyanid i nærværelse af en Lewis-syre til en forbindelse med formlen XI 10 H a3 a_ (6+n) a ·> XI H Acyl hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der 20 et tale om cis-konfigurationen, gruppen -CN er orienteret i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, og n har den ovennævnte betydning, denne hydrolyseres ved indvirkning af syrer eller baser til en forbindelse med formlen III', hvor-i W betyder hydrogen, og sidstnævnte eventuelt forestres, 25 eller b) en forbindelse med formlen XII H aa h p NOH hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er 35 cis- eller trans-konfigureret, og n har den ovennævnte betydning, ved en Beckmann-omlejring omsættes til en forbindelse med formlen XIII 44 DK 171232 B1 hvori n har den ovennævnte betydning, denne halogeneres til en forbindelse med formlen XIV 10 H llCH2)n^/J^0
15 H hvori n har den ovennævnte betydning, og Hal betyder et halogenatom, og denne reduceres til en forbindelse med formlen 20 XV H (ai2'n'^-^-0 I B H hvori n og Hal har de ovennævnte betydninger, hvorefter 30 denne under indvirkning af en base omsættes til en forbindelse med formlen III’, hvori W betyder hydrogen, som eventuelt forestres, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formlen III', hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er cis-kon-35 figurerede, en forbindelse med formlen XVI O 45 DK 171232 B1 m xvi H 5 hvori n har den ovennævnte betydning, under metalkatalyse i et protisk medium reduceres til en forbindelse med den under b) nævnte formel XIII, som omsættes yderligere som 10 beskrevet under b), eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen III’, hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3a og (6+n)a er trans-konfigurerede, en forbindelse med den under c) nævnte formel XVI reduceres mea natriumformiat og myresyre til en forbindelse 15 med den under b) nævnte formel XIII, som yderligere omsættes som beskrevet under b), eller e) til fremstilling af forbindelser med formlen Ill'b 20 . —I H 25 hvori n har ovennævnte betydning, enaminer med formlen XVII
30. XVII hvori n har den ovennævnte betydning, og X^- betyder dial-kylamino med 2-10 carbonatomer eller en gruppe med formlen 35 XVI la O 46 DK 171232 B1 "N A XVIIa 5 hvori m og o betyder et helt tal på 1-3, {m + o) 2 3, og A betyder Ci^/ NH, 0 eller S, omsættes med N-acylerede 3--halogen-a-amino-propionsyreestere med formlen XVIII 10 x\ CH-i 2 CH XVIII
15 Y1-HN^ ^COOR4' 2. hvori X betyder chlor eller brom, Y betyder alkanoyl med 1-5 carbonatomer, aroyl med 7-9 carbonatomer eller andre, 20 inden for peptidkemien gængse, surt fraspaltelige beskyt- 4 ’ telsesgrupper, og R betyder alkyl med 1-5 carbonatomer eller aralkyl med 7-9 carbonatomer, eller med acrylsyre-estere med formlen XIX 25 41 COOR* CH_ = XIX Nm - y1 i 4» 30 hvori i og R har den ovennævnte betydning, til forbindelser med formlen XX COOR4' CCH - CH_ - CH^ XX l \ΝΗ-Ϊ1 ·~*ή\ 47 DK 171232 B1 4 1 1 hvori R og Y har den ovennævnte betydning, som ved hjælp af stærke syrer cycliseres under acylamid- og esterspaltning til forbindelser med formlen XXIa eller XXlb
10 CX~L n/^COOH \ H 15 hvori n har den ovennævnte betydning, som eventuelt efter overføring i deres tert. butyl- eller benzyleste-re ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af overgangsmetalkatalysatorer eller ved reduktion med boran-amin-komplekser eller komplekse borhydrider overføres i forbin-20 delser med formlen III'b, hvori n har den ovennævnte betydning, eller tert.butyl- eller benzylestere deraf, og fremkomne estere eventuelt forsæbes, og fremkomne syrer eventuelt forestres til benzyl- eller tert.butylestere. 25 30 35