NO831168L

NO831168L - Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler inneholdende disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomtrinn og fremgangsmaate til deres fremst

Info

Publication number: NO831168L
Application number: NO831168A
Authority: NO
Inventors: Rainer Henning; Hansjoerg Urbach; Rolf Geiger; Volker Teetz; Reinhard Becker
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1982-03-30
Filing date: 1983-03-29
Publication date: 1983-10-03
Also published as: HU193876B; ES8401937A1; EP0090362A3; CA1198118A; IL68267A0; ES521741A0; AU560124B2; AU1297083A; NZ203719A; FI831049A7; FI831049A0; GR78157B; ES8402570A1; DE3211676A1; PT76472A; PH19003A; DK144783D0; ZA832229B; IL68267A; EP0090362A2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye derivater av bicykliske aminosyrer med formelen I

i hvilken hydrogenatomene til brohodet-C-atomene 4 og (7+n) er cis- eller trans-konfigurert til hverandre, hvorved karboksylgruppen til C-atomet 1 kan være orientert til hydrogenatomet til C-atom 7+n i cis- eller trans-stilling og hvori

n = 1/2 eller 3,

R* = hydrogen, (C-^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C^-C^)-acylamino, fortrinnsvis (C^-C^)-alkanoylamino eller benzoylamino, (C2~Cg)-alkenyl, (C5-Cg)-cykloalkyl, (C^-Cg-cyklo-alkenyl, (C5~C7)-cykloalkyl-(C-^-C^)-alkyl, (C<g-G>^Q)-aryl eller delhydrert (Cg-C^0)-aryl, som hver kan være substituert med (C^-C2)-alkyl, (C1~C2)-alkyl, (C-^-C^) -alkoksy eller halogen, (<Cg-C>1Q)-aryl-(C^-C^)-alkyl, som som ovenfor definert kan være substituert i aryl-resten, en mono-resp. bicyklisk heterocyklenrest med 5 til 7 resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer er svovel- eller oksygenatomer og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekjede av en naturlig forekommende aminosyre,

2

R = hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkenyl eller

(C6~C10)~aryl"(C1~C4}"alkyl'

Y = hydrogen er hydroksy,

Z = hydrogen eller

Y og Z = tilsammen oksygen,

X = (Cj-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C5-Cg)-dykloaikyl,

(<Cg-C>^Q9-aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C-^-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (c1~c4)-alkylamino, di-(C^-C^)-alkyl-amino eller metylendioksy

eller betyr indol-3-yl,

samt deres fysiologiske godtagbare salter.

Som salter kommer spesielt på tale alkali- og jordalkali-salter, salter med fysiologiske godtagbare aminer og salter med uorganiske eller organiske syrer som f.eks. HC1, HBr,H2S04, maleinsyre, fumarsyre.

Med aryl skal her som nedenfor fortrinnsvis forståes fenyl eller naftyl. Alkyl kan være rettkjedet eller forgrenet.

Forbindelser med formel I har chiriale C-atomer i stillingene C-l, C-4, C-(7+n), samt i de med en stjerne markerte C-atomer i sidekjeden. Både R- og S-konfigurasjonene til alle sentra er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene med formel i kan derfor foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger av disse. Foretrukket er forbindelsene med formel I, i hvilken C-atomet 1 i det bicykliske ringsysstem samt de med en stjerne markerte C-atomer av sidekjeden har S-konfigurasjon.

Foretrukne forbindelser med formel I er slike, i hvilken

R<1>betyr hydrogen, (C^C^-alkyl, (C2~C3)-alkenyl, benzyl

4-amino-butyl, 4-metoksybenzyl eller 4-etoksybenzyl R 2 betyr hydrogen, (C1--C4)-alkyl eller benzyl og

X betyr fenyl, som kan være mono- eller disubstituer eller

i tilfelle av metoksy trisubstituert med (C^-C2)-alkyl, (C^-C2)-alkoksy, hydroksy, fluor, klor,

brom, amino, (C^-C^)-alkylamino, di-(C^-C^)alkyl-amino, nitro eller metylendioksy.

Spesielt foretrukket er slike forbindelser med formel I,

i hvilken n betyr 1 eller 2, R betyr metyl, 4-metoksybenzyl eller 4-etoksybenzyl og X betyr fenyl, hvorved slike, i hvilken R 2 betyr hydrogen eller etyl, foretrekkes.

Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I. En fremgangsmåtevariant erkarakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formel II

1 2 hvori R , R , X, Y og Z har betydningene som i formel I, med en forbindelse med formel III,

i hvilken konfigurasjonen av det bicykliske ringsystem og substituenten til C-l er den samme som i formel I og hvori n betyr 1, 2 eller 3 og

W betyr en hy.drogenolyttisk eller sur avspaltbar rest,

spesielt en benzyl- eller en tert.-butyl-rest,

ifølge kjente amiddannelsesmetoder fra peptidkjemien og deretter avspalter ved katalytisk hydrering eller syre-behandling resten W og eventuelt ved ytterligere syre-eller basebehandling også avspalte resten R 2, hvorved alltid fåes de frie karboksylsyrer.

Ytterligere syntesefremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel I, i hvilken Y og Z tilsammen betyr hydrogen, består deri at man omsetter en forbindelse med formel IV,

i hvilken konfigurasjonen av det bicykliske ringsystem og til substituenten til C-l er den samme som i formel I og hvori n og R1 har betydningene som i formel I og W har betydningen som i formel III, med en forbindelse med formel

V,

hvori R 2og X har betydningene som i formel I, på kjent måte ved en Michael-reaksjon (Organikum, 6. opplag, s. 49 2, 1967) pg avspalter resten W og eventuelt resten R<2>som ovenfor beskrevet, eller at man omsetter en forbindelse med den ovenfor angitte formel IV med en forbindelse med den generelle formel VI, hvori R har betydningen soml formel I, og omsetter med en forbindelse med den generelle formel VII

hvori X har betydningen som i formel I, på kjent måte ved en Mannich-reaksjon (s. Bull.Soc.Chim. France 1973, s. 625) og deretter avspalter resten W og eventuelt resten R 2som ovenfor beskrevet under dannelse av de frie karboksygrupper.

Videre kan fremstilles forbindelser med formel I med

Y og Z = hydrogen også på den måte at man omsetter en forbindelse med den ovenfor nevnte formel IV ifølge den i J.Amer. Chem. Soc. 9_3' 2897 (1971) beskrevne fremgangsmåte med en forbindelse med formel VIII

hvori R 2 og X har betydningene som i formel I, reduserer de fremstilte Schiffske baser og deretter avspalter resten W og eventuelt resten R 2som ovenfor beskrevet, under dannelse av de frie karboksygrupper, eller at man reduserer en ifølge ovenfor angitte fremgangsmåter dannede forbindelse med formel I, i hvilken Y og Z tilsammen betyr hydrogen.Foretrukket er den katalyttiske hydrering. Reduksjonen av de Schiffske baser kan skje katalyttisk, elektrolyttisk eller med reduksjonsmidler som eksempelvis komplekse boranater, fortrinnsvis natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid.

Forbindelser med formel I med Y = hydroksy og Z = hydrogen kan eksempelvis også fåes ved reduksjon av en ifølge de ovenfor nevnte fremgangsmåter dannede forbindelser I med Y og Z = tilsammen oksygen. Denne reduksjon kan-skje katalyttisk med hydrogen eller med et annet reduksjonsmiddel som eksempelvis komplekse boranater, fortrinnsvis natriumbor-

hydrid.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også forbindelser med formel III' ,

hvori C-atomene 1, 4 og (7+n) har de samme konfigurasjoner som i formel III, n betyr 1, 2 eller 3 og W har betydningen av W i formel III og betyr dessuten hydrogen. Disse forbindelser tjener ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer ved syntesen av forbindelsen med formel I og kan fremstilles ifølge oppfinnelsen etter følgende fremgangsmåter. Ved en syntesevariant utgår man fra en forbindelse med formel IX

i hvilke H-atomene til C-atomene 4 og (7+n) er cis- eller trans-orientert til hverandre og n betyr tallet 1, 2 eller 3.

Forbindelser med formel IX med n=l er kjent fra RTGriot, Heiv.Chim.Acta 4_2, 67 (1959), slike med n= 2 er kjent fra

C.M.Rice et al., J.Org. Chem. 21, 1687 (1955)

Disse forbindelser med formel IX acyleres på kjent måte,

hvorved en alifatisk eller aromatisk acylrest, fortrinnsvis en acetyl- eller benzoylrest,blir bundet til nitrogenatornet, og de dannede N-acylerte forbindelser blir anodisk oksydert i en alifatisk alkohol, fortrinnsvis en alkanol med 1 til 4 C-atomer, spesielt metanol, i nærvær av et lettsalt, fortrinnsvis ved temperaturer i området fra 0° til +40°C under dannelse av en forbindelse med formel X, hvori n betyr 1, 2, 3 og

R<3>betyr (C^-^)-alkyl, (analogt: Liebigs Ann. Chem. 1978,

s. 1719).

Den dannede forbindelse med den generelle formelX blir omsatt med trimetylsilylcyanid ifølge Tetrahedron Letters 1981, s. 141 i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel som eksempelvis i et hydrogenkarbon, halogenhydrokarbon, i eter eller i THF ved temperaturer i området fra -60°C til +20°C, fortrinnsvis -40°C til - 0°C i nærvær av en Lewis-syre som eksempelvis ZnCl2, SnCl2, SnCl'4 ,- TiCl4, BF-j-eterat, fortrinnsvis BF^-eterat, og den dannede forbindelse med formel XI,

hvori H-atomene til C-atomene 4 og 7+n er orientert i cis- eller trans-stilling til hverandre, hvorved CN-gruppen befinner seg i cis-stilling til H-atomet til C-atom (7+n) og hvori n har den ovenfor nevnte betydning, etter rensning og fraskilling fra biprodukter ved hjelp av omkrystallisasjon eller kolonnekromatografi ved innvirkning av syrer eller baser på kjent måte forestrer den dannede forbindelse til en forbindelse med formel III med W' = hydrogen og sistnevnte forestres eventuelt. Ved den sure hydrolyse av nitrilgruppen blir spesielt anvendt HC1 eller HBr som syre. Forestringen blir gjennomført her som etterfølgende ifølge de i amino-syrekjemien vanlige fremgangsmåter. Forbindelser med den generelle formel III<1>kan også fremstilles idet man overfører en forbindelse med formel XII,

i hvilken H-atomet til C-atomene 4 og (7+n) er cis- eller trans-konfigurert og n har den ovenfor nevnte betydning,

i en Beckmann-omleiring ved omsetning med en mineralsyre som eksempelvis svovelsyre eller polyfosforsyre—eller med benzensulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid og en base som trietylamin i en forbindelse med formel XIII, i hvilken

n har den ovenfor nevnte betydning, og halogenerer denne til en forbindelse med formel XIV

i hvilken n har den ovenfor nevnte betydning og Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom. Som halo-generingsmiddel kommer eksempelvis i betraktning uorganiske syrehalogenider som PClg, SC^Cl^ P0C13, S0C12, PBr3eller halogener som brom. Med fordel anvendes PClj. eller P0C13

i kombinasjon med SC^C^. Som mellomprodukt danner seg først et imidhalogenid som reagerer videre med de nevnte halogeneringsmidler og etterfølgende hydrolyse under basiske betingelser, fortrinnsvis med vandig alkalikarbonat, til en forbindelse med formel XIV.

Forbindelsene med formel XIV blir etterfølgende katalyttisk redusert i et polart protisk oppløsningsmiddel som eksempelvis en alkohol, fortrinnsvis etanol, eller i en karboksylsyre som eksempelvis eddiksyre under tilsetning av en syre-akseptor som eksempelvis natriumacetat eller trietylamin til en forbindelse med formel XV

i hvilken n og Hal har de ovenfor nevnte betydninger.

Som katalysator kommer eksempelvis i betraktning Raney-nikkel eller palladium hhv. platina på animalsk kull.

Forbindelser med formel XV kan også bli fremstilt direkte ved halogenering av forbindelser med formel XIII ved anvendelse av mindre mengder av de ovenfor nevnte halogeneringsmidler.

Forbindelser med formel XV blir omsatt ifølge den kjente Favorskii-reaksjon i nærvær av en base til en forbindelse med formel III<*>med W'= hydrogen og denne blir eventuelt forestret. Den ovenfor nevnte Favorskii-reaksjon blir utført i et alkoholisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol eller tert.-butanol eller i vann eller i blandinger av disse ved temperaturer i området fra 20°C til 140°C, fortrinnsvis mellom 60°C og 100°C. Som base blir hensikts-messig anvendt alkali- eller jordalkalihydroksyder som natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd eller alkali-alkoholater som eksempelvis natriummetylat eller kalium-tert.-butanolat.

Mellomproduktene med formel XIII kan også bli fremstilt ifølge Can.J.Chem. _38, 557 (1960) av umettede nitriler med formelen XVI

i hvilken n har den ovenfor nevnte betydning, ved omsetning med maleonestere i en Michael-addisjon fulgt av reduserende cyklisering, forsåpning og dekarboksylering. De som utgangsstoffer for fremstilling av forbindelser med formel I anvendte forbindelser med formel II med Y og Z = hydrogen, R 1 ' metyl og R 2= metyl eller etyl og X = fenyl er kjente (europeisk patentansøkning nr. 37.231). Forbindelsene med formel II lar seg fremstille ved forskjellige fremgangsmåter. Ved en syntesevariant utgår man fra et keton av den ovenfor nevnte formel VII som omsettes ifølge kjente fremgangsmåter i en Mannich-reaksjon med en forbindelse med den ovenfor nevnte formel VI sammen med aminosyreesterer med formel XVII

hvori R og W har de ovenfor nevnte betydninger, til en forbindelse med formel XVIII, hvori R 2 , R 2, X og W har de ovenfor nevnte betydninger, med den begrensning at dersom W betyr en hydrogenolyttisk avspaltbar rest, spesielt benzyl, skal R 2 ikke ha betydningen av W. Dersom man avspalter resten W hydrogenolyttisk med hjelp av eksempelvis palladium, fåes forbindelser med formel II med Y og Z =■ hydrogen. Dersom resten W avspaltes med syrer som eksempelvis trifluoreddiksyre eller saltsyre i et inert organisk oppløsningsmiddel som eksempelvis dioksan, får man forbindelser med formel II med Y og Z tilsammen = oksygen.

Forbindelser med formel XVIII er også tilgjengelig ved Michael-addisjon av en forbindelse med den ovenfor nevnte formel V med en forbindelse med den ovennevnte formel XVII ifølge kjente fremgangsmåter. Fortrinnsvis egner—seg denne fremgangsmåte til fremstilling av slike forbindelser med

1 2

formel XVIII, i hvilken R betyr metyl, R betyr etyl og

X betyr aryl.

Forbindelsene med formel XVIII fåes som diastereomerbland-inger. Foretrukne diastereomerer med formel XVIII er slike, i hvilke de med en stjerne markerte chiriale C-atomer har S-konfigurasjon. Disse kan ved omkrystallisering eller ved kromatografi, eksempelvis på kiselgel, bli- adskilt. Ved en etterfølgende avspaltning av resten W opprettholdes konfigurasjonene av de chiriale C-atomer.

De som utgangsstoffer til fremstilling av forbindelsene med formel I anvendte forbindelser med den ovenfor nevnte formel IV får ved kjente fremgangsmåter av forbindelsene med den ovenfor nevnte formel III ved omsetning med en N-beskyttet 2-aminokarboksylsyre med formelen XIX,

hvori V betyr en beskyttelsesgruppe og R1 har den ovenfor nevnte betydning. Som beskyttelsesgruppe V, som etter slutt-ført reaksjon igjen avspaltes, kommer eksempelvis på tale gruppene benzyloksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl.

Utgangsstoffene med formel XII får man på vanlig måte av

de kjente ketoner med formel XX

hvorved H-atomene til brohodet-karbonatomene kan være i cis-eller trans-stilling og n har den ovenfor angittéTbetydning. Forbindelser med formel XX med n = 1 er kjent fra S.Dev, J.Indian Chem. Soc. 30, 815 (1953), slike med n =2 fra

A.Kandiah, J.Chem. Soc. 922 (1931) og slike med n = 3 er kjent fra A.M. Islam. R.A. Raphael, J.Chem. Soc. 315 (1955).

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III til fremstilling av en forbindelse med formel I skjer ifølge en av de i peptidkjemien kjente kondensasjonsreaksjoner, hvorved som kondensasjonsmiddel blir tilsatt eksempelvis dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksy-benzotriazol. Ved den etterfølgende hydrogeno-lyttiske avspaltning av resten W anvendes fortrinnsvis som katalysator palladium, mens ved den sure avspaltning av resten W blir anvendt som syrer fortrinnsvis trifluoreddiksyre eller klorhydrogen.

I de ovenfor beskrevne reaksjoner til fremstilling av forbindelsene med formelene III', IV og I opprettholdes alltid konfigurasjonene av mellomproduktene til brohode-atomene 4 og (7+n). Utgangsmaterialene med formlene IX,

XII og XIII dannes ved syntesen enten som rene diastereomerer eller som blandinger av de mulige diastereomerer,

som eventuelt kan separeres ved kromatografi eller krystallisasjon.

De ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter dannede forbindelser med formel III' fåes som racemiske blandinger og kan anvendes som slike i de ovenfor beskrevne synteser. Men de kan også etter separering av racematene med vanlige metoder, eksempelvis over saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer i de optiske antipoder anvendes som rene enantiomere.

Dersom forbindelsene med formel I fåes som racemater, kan også disse spaltes ifølge de vanlige metoder som eksempelvis over saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer i deres enantiomerer:

Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen foreligger

som indre salter. Som amfotere forbindelser kan de danne salter med syrer eller baser. Disse salter blir fremstilt på vanlig måte med omsetning med en ekvivalent syre hhv.

base.

Forbindelsene med formel I og deres salter har langtids-virkende, intensiv blodtrykksenkende virkning. De er sterke hemmere av angiotensin-converting-enzymer (ACE-hemmere). De kan anvendes til minskning av høyt blodtrykk av ulik

art. Også deres kombinasjon med andre blodtrykksenkende, karutvidende eller diuretiske virksomme forbindelser er mulig. Typiske representanter av denne virkningsklasse er beskrevet f.eks. i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. opplag, Weinheim. 1972. Anvendelsen kan skje intravenøst, subkutant eller peroralt.

Doseringen ved oral administrering ligger ved 1-100 mg, fortrinnsvis ved 1-40 mg for hver enkeltdose ved en voksen pasient av normal vekt, denne er ca. 0,013-1,3 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,013-0,53 mg/kg/dag. Dosene kan ved alvor-ligere tilfelle også økes, da toksiske egenskaper hittil ikke har blitt påvist. Også en minskning av dosen er mulig og fremforalt da på sin plass når samtidig diuretika administreres.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt i tilsvarende farmasøytiske til-beredninger. For en oralt anvendelsesform blir de aktive forbindelser blandet med de derfor vanlige tilsetnings-stoffer som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bragt ved vanlige metoder i egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikkapsler vandige, alkoholiske eller oljeinneholdende suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeinneholdende—opp-løsninger. Som inerte bærestoffer kan anvendes f.eks. gummiarabikum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan fremstillingen skje både som tørr- eller fuktgranulat. Som oljeinneholdende bærestoffer eller oppløsningsmiddel kommer i betraktning eksempelvis planteoljer og animalske oljer, som solsikkeolje eller levertran.

For subkutan eller intravenøs applikasjon blir de aktive forbindelser eller deres fysiologiske godtagbare salter,

om ønsket med de derfor vanlige substanser som oppløsnings-formidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer bragt i oppløsning, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel for de nye aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk godtagbare salter kommer på tale f.eks.: vann, fysiologiske kokesaltoppløsninger eller alkoholer, f.eks. etanol, propandiol eller glycerin, foruten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger, eller også en blanding av de ulike nevnte oppløsningsmidler.

Den ualminnelig sterke virkning av forbindelsene i henhold til formel I fremgår av de farmakologiske data i den etterfølgende tabell:

Intraduodenale (i.d.) hhv. intravenøse (i.v.) administrer-inger på narkotiserte rotter, 50% hemming av 310 ng angiotensin I utløst pressreaksjon 30 min. etter applikasjon ved dosen ...... = ED^0

Symbolene n, X, Y, Z, R 1 og R 2henfører seg til forbindelsene med formel I.

De etterfølgende eksempler tjener.-som illustrering av oppfinnelsen uten at denne blir begrenset til de represen-terte nevnte forbindelser.

Eksempel 1

(-)-( IS, 4S, 8S)- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

a) N- acety1- cis- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol Til en oppløsning av 3 g oktahydrocyklopenta[c]pyrrol og

4,2 ml trietylamin i 30 ml tørr tetrahydrofuran blir til-dryppet ved 0°C 2,1 ml acetylklorid. Etter 15 min. omrøring ved 0°C fortynnes med 150 ml vann, innstilles sur med IN saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase

blir tørket og inndampet. Råproduktet destilleres i høyvakuum.

Utbytte: 2,4 g; kokepunkt 71°C/o,2 mm.

b) N- acetyl- 2- metoksy- cis- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol 2,4 g N-acetyl-cis-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol oksyderes

anodisk i metanol under tilsetning av tetrametylammonium-tetrafluorborat ifølge angivelsene i Liebigs Ann.Chem. 1978, side 1719. Oppløsningsmidlet fjernes, residuumet opptas 1 eter, filtreres og filtratet inndampes.

<1>H-NMR-data: 3,33 + 3,27 (2s,OCH3)

2,12 + 2,06 (2s,COCH3)

c) (-)-( IS, 4S, 8S)- N- acetyl- oktahydrocyklopenta[ e]- pyrrol- 1-karboksy1syre

Til en oppløsning av 2,4 g N-acetyl-2-metoksy-cis-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol i 15 ml metylenklorid tilsettes ved -40°C 1,31 g trimetylsilylcyanid i 3 ml metylenklorid. Deretter tildrypper man 1,88 g bortrifluorid-eterat, hvorved temperaturen stiger til -30°C. Etter 2 timer ved -20°C og 2 timer ved 0°C tilsetter man vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med natrium-karbonatoppløsning og vann samt mettet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes. Man får 2,2 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.

d) (-)-( IS, 4S, 8S)- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- 1- karboksylsyre 2,2 g (<i>)-(l,S,4S,8S)-N-acetyl-oktahydrocyklopenta[c]-l-karboksylsyre-nitril kokes i 2 timer i 8 ml konsentrert brom-hydrogen. Etter avdestillering av bromhydrogenet utrøres residuumet med litt aceton og avsuges. En vandig oppløsning av produktet innstilles med en svak basisk ioneveksler til en pH-verdi av 6,0. Etter filtrering inndampes oppløsningen og residuumet filtreres over kieselgel med en blanding av metylenklorid, metanol, iseddik og vann i forholdet 20:10:0,5: 0,5. Eluatet inndampes og residuumet utrøres med diiso-

propyleter.

Utbytte: 1,6 g, Smeltepunkt 190 - 195°C.

Dersom man arbeider analogt fremgangsmåtene som beskrevet i eksempel 1 så får man de følgende i eksempel 2 og eksempel 3 nevnte forbindelser: Eksempel 2

(-)-( IS, 4S, 8S)- oktahydro- 2H- cykloheksa[ c]- pyrrol- l- karboksylsyre

a) N- acetyl- cis- oktahydro- 2H- isoindol

<1>H-NMR-data (CDC13): 1,0 til 2,3 (m,10H)

2.0 (2s, 3H)

3,3 til 4,2 (m, 4H)

b) N- acetyl- l- metoksy- cis- oktahydro- 2H- isolndol

•'-H-NMR-data (CDC13) : 0,9 - 2,6 (m, 10H)

2.1 (s, 3H)

3,3 (s, 3H)

3,5 - 4,0 (m, 2H)

4.7 - 5,5 (m, 1H)

c) N- acetyl- l- cyano- cis- oktahydro- 2H- isoindol<1>H-NMR-data (CDC13): 1,0 - 3,0 (m, 10H)

2,0 (2S, 3H)

3.3 - 3,9 (m, 2H)

4.4 - 4,7 ' (m, 1H)

d) (-) - ( IS, 4S, 9S)- oktahydro- 2H- cykloheksa[ c]- pyrrol- 1-karboksylsyre

■"■H-NMR-data (D20) : 1,0 - 3,5 (m, 12H)

3.8 - 4,3 (m, 1H)—

Eksempel 3

(-) - ( IS, 4S, 10S)- dekahydro- cyklohepta[ c] pyrrol- 1- karboksylsyre

a) N- acetyl- cis- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol

■"■H-NMR-data (CDC13) : 1,0 - 2,4 (m, 12H)

2.0 (2s, 3H)

3,3 - 4,2 (m, 4H)

b) N- acetyl- l- metoksy- cis- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol<1>H-NMR-data (CDC13): 0,9 - 2,5 (m, 12H)

2.1 (s, 3H)

3,3 (s, 3H)

3,5 - 4,0 (m, 2H)

4.7 - 5,5 (m, 1H)

c) N- acetyl- l- cyano- cls- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol

■"■H-NMR-data (CDC13) : 1,0-3,0 (m, 12H)

2,0 (2s, 3H)

3.3 - 3,9 (m, 2H)

4.4 - 4,7 (m, 1H)

d) (-)-( lS, 4S, 10S)- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- 1-karboksylsyre

•"■H-NMR-data (D20) : 0,8 - 3,4 (m, 14H)

3.8 - 4,3 (m, 1H)

Eksempel 4

(-)-( IS, 4S, 9S)- oktahydro- 2H- cykloheksa-[ c] pyrrol- l- karboksyl-sVre

a) cls- oktahydro- 2H- isochinolin- 3- on

Til en blanding av 33,6 g (0,22 mol)cis-heksahydro-indan-2-on-oksim og 300 ml 5 N natronlut tilsettes 41 g (0,24 mol) benzensulfonylklorid, hvorved temperaturen holdes under 50°C. En time. etter fullført tilsetning ekstraheres med-metylenklorid, tørkes og inndampes, residuumet sublimeres ved 100-110°C/ 20 mm, Utbytte: 20 g, Smeltepunkt 149 - 151°C.

b) 4, 4- diklor- cis- oktahydro- 2H- isochinolin- 3- on En oppløsning av 23 g cis-oktahydro-2H-isochinolin-3-on i

350 ml vannfritt kloroform tilsettes med 28,8 g fosforpentaklorid ved værelsetemperatur. Hertil tilsettes 43,1 g sulforylklorid i 45 ml vannfritt kloroform dråpevis i løpet av 30 minutter ved 20 til 30°C og reaksjonsblandingen om-røres ved kokepunkttemperatur. Etter enstand over natten stilles blandingen nøytralt med ved 0°C kjølt vandig kalium-karbonatoppløsning. Den vandige fase ekstraheres 2 ganger med metylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuumet omkrystalliseres av etanol under tilsetning av aktivkull. Man får 32 g blekgule' krystaller.

c) 4- klor- cis- oktahydro- 2H- isochinolin- 3- on 15,9 g 4,4-klor-cis-oktahydro-2H-isokinolin-3-on hydreres

i en liter etanol under tilsetning av 10 ml trietylamin og Raney-nikkel ved 20 til 25°C under normaltrykk inntil opp-tak av en mol-ekvivalent hydrogen. Etter filtrering inndampes oppløsningen, residuumet opptas i eddikester, opp-løsningen ekstraheres to ganger med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet utrøres produktet med diisopropyleter og avsuges. Det fåes farve-løse krystaller av tittelforbindelsen.

d) (-)-( IS, 4S, 9S)- oktahydro- 2H- cykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

3,75 g 4-klor-cis-oktahydro-2H-isochinolin-3-on tilsettes i en kokende oppløsning av 6,63 g bariumhydroksydoktahydrat i 120 ml vann. Etter 3,5 timers oppvarming under tilbake-løp tilsettes reaksjonsblandingen med 0,9 ml kons. svovelsyre, kokes en ytterligere time og las deretter stå over natten for koagulasjon.

Det utfelte bunnfall avsuges og det ved en pH-veifdi av 6,5 stilt filtrat inndampes til tørrhet. Residuumet ekstraheres med kokende etanol, inndampes og bringes til krystallisasjon.

Utbytte: 3,1 g (identisk med den i eksempel 2d beskrevne forbindelse) .

Eksempel 5

(-)-( IS, 4R, 9S)- oktahydro- 2H- cykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

a) trans- oktahydro- 2H- isochinolin- 3- on

Analogt eksempel 4a) omsettes 14,1 g trans-heksahydroindan-2-on-oksim med 17,2 g benzensulfonylklorid til 8 g av tittelforbindelsen,

Smeltepunkt: 165 - 167°C.

b) 4, 4- diklor- trans- oktahydro- 2H- isochinolin- 3- on Analogt eksempel 4b) omdannes 7,1 g trans-oktahydro-2H-isochinolin-3-on ved omsetning med 8,9 g fosforpentaklorid og 14 ml sulfurylklorid til 11 g av tittelforbindelsen:

blekgule krystaller, smeltepunkt 133 - 137°C.

c) 4- klor- trans- oktahydro- 2H- isokinolin- 3^ on

Analogt eksempel 4c) overføres 8 g 4,4-diklor-trans-oktahydro-2H-isochinolin-3-on ved hydrering i 5 g av tittelforbindelsen.

d) (-)-( IS, 4R, 9S)- oktahydro- 2H- cykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Analogt eksempel 4d) får man av 4,2 g 4-klor-transoktahydro-2H-isochinolin-3-on 3,4 g av tittelforbindelsen som farveløst, amorft pulver.

<1>H-NMR-data (D20): 0,8 - 3,4 (m,12H)

3,6 - 4,3 ' (m, 1H)

De nedenfor angitte aminosyrer lar seg fremstille analogt fremgangsmåtene som beskrevet i eksempel 4a) til d).

Eksempel 6

(-)-( IS, 4S, 8S)- oktahydro- cyklopenta[ c] pyrrol- 1- karboksylsyre Farveløse krystaller, smeltepunkt 190 - 195°C (identisk med den i eksempel ld) beskrevne forbindelse). Eksempel 7 (-)-( IS, 4R, 8S)- oktahydro- cyklopenta[ c ] pyrrol- 1- karboksylsyre Farveløst, amorft pulver.

<1>H-NMR-data (D20): 0,9-3,2 (m, 10H)

3,5 - 4,4 (m, 1H)

Eksempel 8

(--f) - ( IS, 4S, lOS) - dekahydro- cyklohepta. tc ] pyrrol- l- karboksylsyre Farveløst amorft pulver.

<1>H-NMR-data (D20): 1,0-3,4 (m, 14H)

3,4 - 4,4 (m, 1H)

Eksempel 9 (-)-( IS, 4R, 10S)- dekahydro- cyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre Farveløst amorft pulver.

<1>HNMR-data (D20): 1,0 - 3,6 (m, 14H)

3,7 - 4,1 (m, 1H)

Eksempel 10

(-) - ( IS, 4S, 8S)- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre-benzylester- hydroklorid

Til en ved -40°C fremstilt oppløsning av 0,7 ml tionylklorid

i 7 ml benzylalkohol tilsettes ved -5°C 0,7 g (-)-(IS,4S,8S)-oktahydro-cyklopenta[c]pyrrol-l-karboksylsyre. Etter 20 timers reaksjonstid ved værelsetemperatur fjernes benzyl-alkoholen og residuumet utrøres med diisopropyleter. Man får 0,84 g av tittelforbindelsen som farveløse krystaller med smeltepunkt 120-122°C.

"""H-NMR-data (DMSO-dg): 1,1 - 2,3 (m, 8H)

3,2 - 3,7 (m, 2H)

3,8 - 4,2 (m, 1H)

5.1 (s, 2H)

7.2 (s,5H)

Analogt fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 10, lar

seg fremstille de nedenfor angitte benzylester- derivater fra eksemplene 11 til 15:

Eksempel 11

(-) -( IS, 4S, 9S)- oktahydrocykloheksa[ clpyrrol- l- karboksylsyre-benzylester- hydroklorid

<1>H-NMR-data (DMSO-dg): 1,1 - 2,4 (m, 10H)

3,2 - 3,7 (m,2H)

3,8 - 4,3 (m, 1H)

5.1 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 12

(-)- ( IS, 4S, 10S)- dekahydrocyklohepta[ c]- 1- karboksylsyre-benzylester- hydroklorid

H-NMR-data (DMS0-dg): 0,9 - 2,4 (m, 12H)

3,2 - 3,7 (m,2H)

3,8 - 4,4 (m, 1H)

5.1 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 13

(-)- ( IS, 4R, 8S)- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- 1- karboksylsyre-benzylester- hydroklorid

■"■H-NMR-data (DMSO-dg) : 1,0 - 2,2 (m, 8H)

3,0 - 3,7 (m, 2H)

3,8 - 4,4 (m, 1H)

5,2 (s, 2H)-

7,2 (s, 5H)

Eksempel 14

(--f)-( IS, 4R, 9S)- oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre-benzylester- hydroklorid

■""H-NMR-data (DMSO-dg): 1,1 - 2,2 (m, 10H)

3.0 - 3,6 (m, 2H)

3,8 - 4,6 (m, 1H)

5.1 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 15

(+-)-( IS, 4R, 10S)- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre-benzylester- hydroklorid

<1>H-NMR-data (DMSO-dg): 1,0 - 2,4 (m, 12H)

3.0 - 3,6 (m, 2H)

3,7 - 4,4 (m, 1H)

5.1 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 16

(-)-( IS, 4S, 8S)- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre-tert.- butyléster- hydroklorid

Til en ved -10°C kjølt oppløsning av 10 g (-)-(IS,4S,8S)-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-karboksylsyre i 100 ml dioksan settes til 10 ml kons. svovelsyre og 50 g isobutylen. Reaksjonsblandingen oppvarmes i autoklav*langsomt til 20 til 25°C og omrøres 20 timer ved denne temperatur.

Man tilsetter blandingen i iskold 50%-ig vandig natrium-hydroksydoppløsning og ekstraherer med metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Residuumet opptas i eter og~"stilles ved hjelp av eterisk klorhydrogen til en pH-verdi av 2,0 til 3,0. Man inndamper til tørrhet og utrører produktet med diisopropyl eter. Etter avsugning fåes 7,3 g av tittelforbindelsen.

<1>H-NMR-data (DMSO-dg): 1,0 - 2,4 (m, 8H)

1,3 (s, 9H)

3.2 - 3,6 (m, 2H)

3,8 - 4,4 (m, 1H)

tert.- butylesterene i de etterfølgende eksempler 17 til 19 kan fremstilles analogt: Eksempel 17

(-)- ( IS, 4S, 9S)- oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre-tert.- butylester- hydroklorid

■"■H-NMR-data (DMSO-dg): 1,1 - 2,7 (m, 10H)

1.3 (s, 9H)

3.2 - 3,7 (m, 2H)

3,8 - 4,5 (m, 1H)

Eksempel 18

(-)-( IS, 4R, 8S)- oktahydrocyklopenta[ c3pyrrol- l- karboksylsyre-fert.- butylester- hydroklorid

"""H-NMR-data (DMS0-dg) : 1,1 - 2,8 (m,8H)

1.3 - (s, 9H)

3/2 - 3,6 (m, 2H)

3,7-4,5 (m, 1H)

Eksempel 19

(■-■)— ( is, 4R, 9S) - oktahydrocykloheksa [ c] pyrrol- l- karboksylsyre-tert.-butylester-hydroklorid

■'■H-NMR-data (DMSO-dg) 1,1 - 3,0 (m, 10H)

1,3 (s, 9H)

3,1-3,5 (m, 2H)— 3,7-4,5 (m, 1H)

Eksempel 20

N- ( lS- karbetoksy- 3- feny1- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyrebenzylester ( =diastereomer A 20) og N-( lS- karbetoksy- 3- feny1- propyl)- S-alanyl- lR, 4R, 8R- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre-benzylester ( =diastereomer B 20)

0,82 g N-(lS-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin, 0,39 g 1-hydroksy-benztriazol, 0, 82 g (-) - (IS,4 S,8S)-oktahydrocyklopenta [c]pyrrol-l-karboksylsyrebenzylester-hydroklorid, 0,5 ml N-etylmorfolin og 0,59 g dicykloheksylkarbodiimid tilsettes ved 20°C i 4 ml dimetylformamid. Man omrører 3 timer, fortynner med 50 ml eddikester, ekstraherer to ganger med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper.

Det fåes en blanding av de ovennevnte diastereomere A 20

og B 20, hvilke separeres over kiselgel med en blanding av cykloheksan/eddikester (2:1).

R^-verdi for diastereomer A 20: 0,22

R^-verdi for diastereomer B 20: 0,20

Forbindelsene i de etterfølgende eksempler 21 til 29 fremstilles på analog måte, som beskrevet i eksempel 20: Eksempel 21 N-( l- S- karbetoksy- 3- feny1- propyl)- S- alany1- 1S, 4R, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester ( = diastereomer A 21)

<1>H-NMR-data (CDCl-j) : 1,25 (d+t 6H)

1,3 - 2,4 (m, 10H)

2,3 - 3,4 (m, 6H)

4.1 (g, 2H)

4,6. (d, 1H)

5.2 (s, 2H)

7,2 (s, 5H)

7,4 (s, 5H)

Eksempel 22

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 9S- oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester ( =diastereomer A 22)

<1>H-NMR-data (CDCl-j) : 1,1 (d, 3H)

1.3 (t, 3H)

1.4 - 2,5 (m, 12H

2,3 - 3,4 (m, 6H)

4,2 (g, 2H)

4.5 (d, 1H)

5.1 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

7,35 (s, 5H)

Eksempel 23

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 9S- okta hydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester

( =diastere' omer A 23)

"""H-NMR-data (CDC13) : 1,2 (d+t, 6H)

1.3 - 2,5 (m, 12H)

2,3 - 3,4 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4,5 (d, 1H)'

5.2 (s, 2H)

7,2 (s, 5H)

7,35 (s, 5H)

Eksempel 24

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 10S-dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- 1- karboksylsyrebenzylester

(=diastereomer A 24)

<1>H-NMR-data (CDCl-g): 1,2 (d+t, 6H)

1,3 - 2,6 (m, 14H)

2.3 - 3,4 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4,6 (d, 1H)

5.2 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

7.4 (s, 5H)

Eksempel 25

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 10S-dehydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyrebenzylester

( =diastereomer A 25)

<1>H-NMR-data (CDC13): 1,25 (d+t, 6H)

1.3 - 2,5 (m, 14H)

2.3 - 3,4 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4.5 (d, 1H)

5.2 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

7.4 (s, 5H)

Eksempel 26

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c ] pyrrol- l- karboksylsyre- tert.- butylester

( =dlastereomer A- 26)

<1>H-NMR-data (CDC13): 1,25 (d+t, 6H)

1.3 (s, 9H)

1,3 - 2,6 (m, 10H)

2,3 - 3,4 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4.6 (d, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 27

N- ( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 9S- oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- tert.- butylester ( =diastereomer A 27)"

<1>H-NMR-data (CDC13>: 1,25 (d+t, 6H)

1,3 (s, 9H)

1.3 - 2,4 (m, 12H)

2.4 - 3,5 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4,6 (d, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 28

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- tert. butylester ( =dlastereomer A 28)

<1>H-NMR-data (CDC13): 1,25 (d+t, 6H)

1.3 (s, 9H)

1,3 - 3,5 (m, 10H)

2.5 - 3,5 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4,55 (d, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 29

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl)- lS, 4R, 9S-oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- tert.- butylester ( =dlastereomer A 29)

<1>H-NMR-data (CDC13): 1,25 (d+t, 6H)

1.3 (s, 9H)

1,3 - 2,6 (m, 12H)

2.6 - 3,4 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)—

4,5 (d, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 30

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 8S- okta-hydropenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- hydroklorid

Metode A:

0,7 g diastereomer A 20 fra eksempel 20 hydreres i 25 ml etanol med 100 mg palladium-animalsk kull (10%) ved 20 til 25°C under atmosfærisk trykk. Etter fraskilling av katalysatoren tilsettes oppløsningen 0,5 n etanolisk klorhydrogen inntil sur reaksjon. Oppløsningen inndampes i vakuum og residuumet utrøres med diisopropyleter. Det fåes 400 mg av tittelforbindelsen som amorft pulver.

"""H-NMR-data (DMSO-dg) : 1,25 (d+t, 6H)

1.3 - 2,4 (m, 10H)

2.4 - 3,7 (m, 6H)

4.1 (g, 2H)

4,4 (d, 1H)

7.2 (s, 5H)

Metode B:

En oppløsning av 0,8 diastereomer A 26 fra eksempel 26 i

5 ml metylenklorid mettes med tørr klorhydrogengass og las stå 16 timer ved 20 til 25°C. Oppløsningen inndampes i vakuum, residuumet utrøres med diisopropyleter og avsuges.

Utbytte: 550 mg.

Eksempel 31

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lR, 4R, 8R- oktahydrocyklopenta[ clpyrrol- 1- karboksylsyre- hydroklorid

Denne forbindelse fåes av diastereomeren B 20 fra eksempel

20 på en analog måte til metoden A fra eksempel 30.

Farveløse krystaller med smeltepunkt 185 - 188°C.

Eksempel 32

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 8S-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- hydroklorid

Denne forbindelse fåes av diastereomerene A 21 fra eksempel 21 ved en metode som er analog til metoden A i eksempel 30.

<1>H-NMR-data (CDC13): 1,2 (d+t, 6H)

1.3 - 2,4 (m, 10H)

2.4 - 3,7 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4,4 (d, 1H)

7.2 (S, 5H)

Eksempel 33

N- ( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl- S- alanyl- lS, 4S, 9S)- oktahydrocykloheksa [ c] pyrrol- l- karboksylsyre- hydroklorid

Denne forbindelse fåes av diastereomerene A 22 fra eksempel 22 ved en metode som er analog til metode A i eksempel 30.

"""H-NMR-data (DMS0-dg) : 1,3 (d+t, 6H)

1.3 - 2,4 (m, 12H)

2.4 - 3,7 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4,4 (d, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 34

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- Sralanyl- lS, 4R, 9S- okta-hydroheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- hydroklorid

Denne forbindelse fremstilles av diastereomerene A 23 fra eksempel 23 analogt til metodn A, som er beskrevet i eksempel 30.

1H-NMR-data (DMSO-dg): 1,3 (d+t, 6H)

1.3 - 2,4 (m, 12H)

2.4 - 3,7 (m, 6H)

4.1 (q, 2H)

4,45 (d, 1H)

7.2 (s, 5H)

Forbindelsene fra eksemplene 32 til 34 kan også fremstilles av diastereomerene A 26 til A 28 i henhold til den i eksempel 30 beskrevne metode B.

Eksempel 35

N- ( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alany1- 1S, 4S, 10S-dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- hydroklorid

Denne forbindelse blir fremstilt av diastereomeren A 24 fra eksempel 24 analogt den i eksempel 30 beskrevne metode A.

<1>H-NMR-data (DMS0-dg): 1,3 (d+t, 6H)

1.3 - 2,4 (m, 14H)

2.4 - 3,7 (m, 6H).

4.1 (q, 2H)

4,6 (d, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 36

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 10S- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- hydroklorid

Denne forbindelse blir fremstilt av diastereomeren A 25 fra eksempel 25 analogt den i eksempel 30 beskrevne metode A.

<1>H-NMR-data (DMS0-dg): 1,3 (d+t, 6H)

1.3 - 2,5 (m, 14H) 2,5-3,7 (m, 6H)—

4,1 (q, 2H)

4,4 (d, 1H)

7,2 (s, 5H)

Eksempel 37

N-( l- S- karboksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

En oppløsning av 1 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS,4S,8S-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-karboksylsyre-hydroklorid i 10 ml vann blir tilsatt to ekvivalente kaliumhydroksyd og et 10%-ig overskudd av 4n-kaliumhydroksyd-oppløsning. Etter 8 timers omrøring ved 20 til 25°C innstilles reaksjonsoppløsningen med 2n-saltsyre til en pH-verdi av 4,0 og inndampes i vakuum. Residuumet opptas i eddikester, avfiltreres fra utskilt salt. Eddikesteropp-løsningen blir inndampet, residuumet blir utrørt med diisopropyleter og avsuget.

Utbytte: 0,6 g

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,2 (d,3H)

1,2 - 3,8 (m, 16H)

4,0 - 4,6 (m, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 38

N-( l- S- karboksy- 3- feny1- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Denne forbindelse blir fremstilt av forbindelsen fra eksempel 32 analogt den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåte.

"""H-NMR-data (CDC13) 1,25 (d, 3H)

1.3 - 3,9 (m, 16H)

4,0 - 4,6 (m, 1H)

7,2 (s, 5H)

Eksempel 39

N-( l- S- karboksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 9S^ oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Denne forbindelse blir fremstilt av forbindelsen fra eksempel 33 analogt den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåte .

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,25 (d, 3H)

1,3 - 4,0 (m, 18H)

4,0 - 4,6 (m, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 40

N-( l- S- karboksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl)- IS, 4R, 9S- cykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Denne forbindelse blir fremstilt av forbindelsen fra eksempel 34 analogt den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåte.

"""NMR-data (CDC13) 1,3 (d, 3H)

1.3 - 4,0 (m, 18H)

4,0 - 4,6 (m, 1H)

7,2 (s, 5H)

Eksempel 41

N-( l- S- karboksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, lOS- deka hydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Denne forbindelse blir fremstilt av forbindelsen fra eksempel 35 analogt den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåte.

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,2 (d, 3H)

1,3 - 4,0 (m, 20H)

4,0 - 4,5 (m, 1H)

7.2 (s, 5H)

Eksempel 42

N-( l- S- karboksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 10S- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Denne forbindelse blir fremstilt av forbindelsen fra eksempel 36 analogt den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåte.

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,2 (d, 3H)

1.3 - 4,0 (m, 20H)

4,0-4,5 (m, 1H)

7,2 (s, 5H)

Eksempel 4 3

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 8S-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyrebenzylester

2,5 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanin tilsettes sammen med 1,2 g 1-hydroksybenztriazol, 2,5 g (-.f)-IS,4S,8S-oktah<y>droc<y>klo<p>enta[c]<py>rrol-l-karboksylsyre<->benzylester-hydroklorid, 1,25 ml N-etylmorfolin og 2 g dicykloheksylkarbodiimid i 20 ml dimetylformamid. Man omrører 1 time ved 0°C og deretter 12 timer ved 20 til 25°C.

Reaksjonsoppløsningen fortynnes med 25 ml eddikester, utskilt urinstoff avsuges. Etter inndampning i vakuum opptas det dannede residuum i eter og den eteriske oppløsning vaskes med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og med vann, tørkes og inndampes. Man får 3 g av tittelforbindelsen som diastereomerblanding.

<1>H-NMR-data (CDC1 ) 1,25 (d+t, 6H)

<3>1,0 - 2,8 (m, 14H)

3,4 - 5,1 (m, 6H)

7.2 - 8,2 (m, 10H)

Diastereomerblandingen kan separeres over kiselgel med cykloheksan-eddikester som elueringsmiddel i de optisk rene forbindelser.

Eksempler 44 til 50

De nedenfor angitte forbindelser i eksemplene 44 til 50 lar seg fremstille ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i eksempel 43 under anvendelse av de tilsvarende bicykliske karboksylsyreester-forbindelser.

Eksempel 44

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 8S-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester

"""H-NMR-data (CDC13) 1,25 (d+t, 6H)

1.3 - 2,4 (m, 6H)

2.4 - 3,8 (m, 8H)

4.2 (q, 2H)

4.3 - 4,8 (m, 1H)

5,2 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

7.4 - 8, 1 (m, 5H)

Eksempel 45

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 9S-oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester

"""H-NMR-data (CDC13) 1,2 (d, 3H)

1.3 (t, 3H)

1.3 - 2,4 (m, 8H)—.

2.4 - 3,8 (m, 8H)

4,1 (q, 2H

4.3 - 4,8 (m, 1H)

5,2 (s, 2H)

7.2 - 8,2 (m, 10H)

Eksempel 46

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 9S-cykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,25 (d+t, 6H)

1.3- 2,4 (m,8H)

2.4 - 3,8 (m, 8H)

4.1 (q, 2H)

4.3 - 4,8 (m, 2H)

5.2 (s, 2H)

7,1 - 8,2 (m, 10H)

Eksempel 47

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4S,8S-cyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- tert.- butylester

•"■H-NMR-data (CDC13) 1,25 (d+t, 6H)

1.3 (s, 9H)

1.3 - 2,4 (m, 6H)

2.4 - 3,8 (m, 8H)

4.1 (q, 2H)

4,3 - 4,8 (m, 1H)

7.2 - 8,0 (m, 5H)

Eksempel 48

N- ( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 8S-oktahyd rocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- tert.- butylester

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,3 (d+t, 6H)

1,35 (s, 9H)

1.4- 2,5 (m, 6H) ~

2.5 - 3,8 (m, 8H)

4,15 (q, 2H)

4.3 - 4,8 (m, 1H)

7,2 - 8,0 (m, 5H)

Eksempel 49

N- ( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 9S-oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- tert.- butylester

•""H-NMR-data (CDC13) 1,3 (d+t, 6H)

1.4 (s, 9H)

1.4 - 2,5 (m, 8H)

2.5 - 3,8 (m, 8H)

4.2 (q, 2H)

4.3 - 4,8 (m, 1H)

7,3 - 8,1 (m, 5H)

Eksempel 50

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 9S-oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- tert.- butylester

■"■H-NMR-data (CDC13) 1,2 (d+t, 6H)

1.3 (s, 9H)

1.4 - 2,6 (m, 8H)

2,6-3,9 (m, 8H)

4.2 (q, 2H)

4.3 - 4,8 (m, 1H)

7,3 - 8,1 (m, 5H)

Eksempel 51

N- ( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 8S-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

0,9 g av forbindelsen fra eksempel 47 omrøres i 6 ml trifluoreddiksyre i 2 timer ved 20°C. Man inndamper i vakuum, utrører med diisopropyleter og avsuger.

Utbytte: 0,4 g

"""H-NMR-data (CDCl-j) 1,2 (d+t, 6H)

1,3 - 3,6 (m, 12H)

4.2 (q, 2H)

4.1 - 4,6 (m, 4H) 7,3-8,1 (m, 5H)

Analogt til den i eksempel 51 beskrevne fremgangsmåte kan fremstilles forbindelsene i de nedenfor angitte eksempler 52 til 54: Eksempel 52

N-( l- S- karbetoksy- 3- feny1- 3- okso- propy1)- S- alanyl- lS, 4R, 8S-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,25 (d+t, 6H)

1.3 - 3,6 (m, 12H)

4.2 ( , 2H)

4.1 - 4,6 (m, 4H)

7.3 - 8,1 (m, 5H)

i

Eksempel 53

N-( 1- S- karbetoksy- 3- feny1- 3- okso- propy1)- S- alanyl- lS, 4S , 9S-oktahydrocykloheksa[ c 3 pyrrol- l- karboksylsyre

i<1>H-NMR-data (CDC13): 1,3 (d+t, 6H)

1,3 - 3,6 (m, 14H)

4.2 (q, 2H)

4.1 - 4,6 (m, 4H)

7.3 - 8,1 (m, 5H)

Eksempel 54

N- ( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4R, 9S-oktahydrocykloheksa[ c3 pyrrol- l- karboksylsyre

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,3 (d+t, 6H-)-

1,3 - 3,6 (m, 14H)

4.2 (q, 2H)

4.1 - 4,6 (m, 4H)

7,3 - 8,1 (m, 5H)

Eksempel 55

N-( 1- S- karboksy- 3- feny1- 3- okso- propy1)- S- alanyl- IS, 4S , 8S-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

For fremstilling av denne forbindelse omsettes 0,5 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-lS,4S,8S-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-karboksylsyre analogt den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåte med kaliumhydroksyd:

^"H-NMR-da-a (CDCl-j) : 1,2 (d, 3_)

1.2 - 3,8 (m, 14H)

4,0 - 4,6 (m, 1H)

7.2 - 7,9 (m, 5H)

Eksempel 56

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- hydroksy- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

lg N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-lS,4S, 8S-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-karboksylsyre oppløses i 50 ml vannfritt etanol og hydreres med 50 mg palladium/ kull ved 20 til 25°C under atmosfærisk trykk med 1 mol ekvivalent hydrogen. Etter avfiltrering av katalysatoren inndampes oppløsningen, Residuumet utrøres med diisoprppyl-eter og avsuges.

Utbytte: 0,7 g

<1>HL-NMR-data (CDC13> : 1,3 (d+t, 6H)

1.3 - 3,6 (m, 12H)

4,2 (q, 2H)

4,1-4,6 (m, 4H)—

4,8 (d, 1H)

7,0 - 7,5 (m, 5H)

Eksempel 57

S- alanyl- lS, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksy1-syre- benzylester

a) N- tert.- butoksykarbonyl- S- alany1- 1S, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester

Til en oppløsning av 19 g BOC-ala-OH i 100 ml DMF tilsettes

13 ml N-etylmorfolin, 13,5 g 1-hydroksy-benzotriazol og 29,6 g lS,4S,8S-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-karboksylsyre-benzylester-hydroklorid. Blandingen kjøles i isbad og tilsettes 21 g dicykloheksylkarbodiimid. Man omrører 15 timer ved 20 til 25°C. Det utfelte urinstoff avsuges, filtratet inndampes i vakuum og opptas i eddikester. Den organiske fase ekstraheres 3 ganger med vandig kaliumhydrogensulfat-oppløsning, 3 ganger med vandig kaliumhydrogenkarbonat-oppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuumet kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:3). Den første fraksjon inneholder det ønskede produkt.

Utbytte: 21 g

<1>H-NMR-data (CDClj): 1,3 (d, 3H)

1,45 (s, 9H)

1.1 - 2,4 (m, 8H)

3.2 - 3,9 (m, 4H)

5.3 (s, 2H)

7.4 (s, 5H)

b) S- alanyl- lS, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l-karboksy lsyre- ben zylester

20,5 g N-tert.-butoksykarbony1-5-alanyl-lS,4S,8S-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-karboksylsyre-benzylester ble-oppløst i 50 ml trifluoreddiksyre. Etter en reaksjonstid på 10 min.

inndamper man oppløsningen i vakuum, utrører residuumet flere ganger med diisopropyleter og tørker dette i vakuum. Utbytte: 12,5 g.

Eksemplene 58 til 62

Disse forbindelser fremstilles analogt den i eksempel 57 under a) og b) beskrevne fremgangsmåter: Eksempel 58

S- alanyl- lS, 4R, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksy1-syre- benzylester

<1>H-NMR-data (CDClg): 1,3 (d, 3H)

1.1 - 2,4 (m, 8H)

3.2 - 3,9 (m, 4H)

5.3 (s, 2H)

7.4 (s, 5H)

Eksempel 59

S- alanyl- lS, 4S, 9S- oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksy1-syre- benzylester

<1>H-NMR-data (CDC13): 1,3 (d, 3H)

1,3 - 2,6 (m, 10H)

3.2 - 3,9 (m, 4H)

5.3 (s, 2H)

7.4 (s, 5H)

Eksempel 60 S- alanyl- lS, 4R, 9S- oktahydrocykloheksa[ c 3 pyrrol- l- karboksy1-syre- benzylester

■"•H-NMR-data (CDC13) : 1,3 (d, 3H)

1,3-2,5 (m, 10H)_..

3,1 - 3,9 (m, 4H)

5.2 (s, 2H)

7,4 (s, 5H)

Eksempel 61

S- alanyl- lS, 4S, lOS- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksy 1syre- benzylester

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,3 (d, 3H)

1.3 - '2,7 (m, 12H)

3.1 - 3,9 (m, 4H)

5.2 (s, 2H)

7.4 (s, 5H)

Eksempel 62

S- alanyl- lS, 4R, 10S- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester

<1>H-NMR-data (CDC13) 1,3 (d, 3H)

1.3 - 2,8 (m, 12H)

3.1 - 3,9 (m, 4H)

5.2 (s, 2H)

7.4 (s, 5H)

Eksempel 63

N- ( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

a) N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- S- alanyl- IS, 4S, 85-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- 1- karboksylsyre- benzylester 10 ml mol S-alanyl-lS,4S,8S-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-1-karboksylsyre-benzylester oppløses i 30 ml vannfritt etanol. Man stiller oppløsningen ved hjelp av etanolisk kaliumhydroksyd til en pH-verdi av 7,0 og tilsetter 1 g pulverisert molekylsikt (4Å) og deretter 10 mmol 2-keto-4-fenyl-smørsyreetylester. Det tildryppes langsomt en oppløsning av 1 g natriumcyanborhydrid i 10 ml vannfritt etanol.

Etter en reaksjonstid på 20 timer ved 20 til 25°C filtreres reaksjonsoppløsningen og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuumet opptas i eddikester/vann. Etter inndampning av eddikesterfasen kromatograferes residuumet på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:4). """H-NMR-data stemmer overens med dataene av forbindelsene fra eksempel 20. b) Den ovenfor fremstilte forbindelse omsettes videre som som beskrevet i eksempel 30, metode A, til ønsket forbindelse. Eksempel 64 N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- 3- okso- propyl)- S- alanyl- lS, 4S, 9S-oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester 10 mmol S-alanyl-lS,4S,9S-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-1-karboksylsyre-benzylester oppløses sammen med. 10 mmol 3-benzoyl-akrylsyreetylester og 10 mmol trietylamin i 100 ml vannfri etanol og blandingen omrøres 24 timer ved 20 til 25°C. Man nøytraliserer med 1 n saltsyre, inndamper til tørrhet og opptar residuumet med eddikester/vann. Eddik-esterf asen tørkes, inndampes og kromatograferes på kiselgel. Eksempel 65 N-( l- S- karbetoksy- 3- okso- 3- feny1- propyl)- IS, 4S, 10S- dekahydrocyklohepta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre- benzylester 10 mmol acetofenon, 10 mmol glyoksylsyreetylester og 10 mmol S-alanyl-lS,4S,10S-dekahydrocyklohepta[c]pyrrol-l-karboksylsyre-benzylester oppvarmes i 3o ml iseddik i 36 timer ved 45°C. Etter inndampning i vakuum innstilles alkalisk med vandig nat-riumbikarbonatoppløsning og ekstraheres med eddikester. Eddik-esterf asen inndampes og kromatograferes på kiselgel.

Eksempel 66

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- O- etyl- S- tyrosyl- lS, 4S, 8S-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

a) N-( 1- R, S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- O- etyl- S- tyrosy1-benzylbenzylester

Man omsetter 24 g benzoylakrylsyre-etylester i 100 ml etanol med 30 g O-etyl-S-tyrosin-benzylester i nærvær av 0,5 ml trietylamin og får etter inndampning av oppløsningen og utrøring av residuumet med dietylester/petroleter (1:1) og tørking i vakuum 42 g av tittelforbindelsen.

b) N-( 1- R, S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- o- etyl- S- tyrosin

40 g av den ifølge eksempel 66a fremstilte forbindelse hydreres i 800 ml iseddik med 4 g Pd/C (10%) ved 100 bar og værelsetemperatur. Etter kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:3) som løpemiddel og tørking av inndampningsresiduumet får man 25 g tynnskiktkromatografisk nesten enhetlig tittelforbindelse, smeltepunkt 205-213°C.

C22H2gN05(399,5) Beregnet C 69,15 H 7,31 N 3,50

Funnet C 69,5 H7,4 N 3,3

c) N-( l- S- karbetoksy- 3- fenylpropyl)- O- etyl- S- tyrosyl- lS, 4S, 8S- oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Man omsetter analogt den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåte 1,5 g av den i eksempel 10 beskrevne bénzylester med 2,5 N-(1-R,S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-0-etyl-S-tyrosin, 1,3 dicykloheksylkarbodiimid og 0,8 g 1-hydroksybenztriazol. Kromatografi av råproduktet på kiselgel med cykloheksan/ eddikester (1:1) som løpemiddel gir 1 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.

"""H-NMR-dataene og massespektrumet er i overensstemmelse med den angitte struktur.

Benzylesteren hydrogenolyseres analogt den i eksempel 30 beskrevne fremgangsmåte. Man får 0,6 g av tittelforbindelsen som farveløst amorft pulver.

<1>H-NMR-data: 7,3 (s, 5H)

7,1 - 6,5 (2d, 4H)

4,4 - 4,0 (m, 4H)

3,9 - 3,0 (m, 4H)

2,9 - 1,2 (m, 15H)

1,4 (t, 3H)

1,25 (t, 3H).

Eksempel 67

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- O- metyl- S- tyrosyl- lS, 4S, 8S-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- 1- karboksy1syre

Man får tittelforbindelsen analogt den i eksempel 66 beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av O-metyl-tyrosin-benzylester i steden for O-etyl-tyrosin-benzylester i det 66a) analoge trinn.

"""H-NMR-data: 7,2 (s,5H)

7,1 - 6,5 (2d, 4H)

4.4 - 4,0 (m, 3H)

3,9 - 3,0 (m, 3H)

4.5 (s, 3H)

2,9 - 1,2 (m, 15H)

1,3 (t, 3H).

Eksempel 68 N-( l- S- karbetoksy- 3- feny1- propyl)- O- etyl- S- tyrosyl- lS, 4S, 9S-oktahydroisoindol- 1- karboksy lsyre

Fremstilt analogt den i eksempel 66 beskrevne fremgangsmåte av den i eksempel 2 beskrevne aminosyre. ^H-NMR-dataene stemmer overens med den angitte struktur.

Eksempel 69

N-( 1- S-( karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- O- metyl- S- tyrosyl- lS, 4S, 9S-oktahydrolsoindol- 2- karboksylsyre

Fremstilt analogt den i eksempel 68 beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av den i eksempel 2 beskrevne aminosyre. """H-NMR-dataene stemmer overens med den angitte struktur.

Eksempel 70

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- O- etyl- S- tyrosyl- lS, 4S, 8R-oktahydrocyklopenta[ c] pyrrol- 2- karboksylsyre Fremstilt analogt den i eksempel 66 beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av den i eksempel 7 beskrevne aminosyre.

<1>H-NMR-data: 7,3 (s, 5H)

7,2-6,6 (2d, 4H)

4,4-3,9 (m, 4H)

3,9-3,0 (m, 4H)

2,9-1,2 (m, 15H)

1,35 (t, 3H)

1,25 (t, 3H)

Eksempel 71

N-( l- S- karbetoksy- 3- feny1- propyl)- O- metyl- S- tyrosyl- lS, 4S, 8R-oktahydrocyklopenta[ c ] pyrrol- l- karboksylsyre

Fremstilt analogt den i eksempel 67 beskrevne fremgangmåte under anvendelse av den i eksempel 7 beskrevne aminosyre. """H-NMR-dataene stemmer overens med den angitte struktur.

Eksempel 72

N-( 1- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- O- etyl- S- tyrosy1- IS, 4S, 9R-oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Fremstilt analogt den i eksempel 6 6 beskrevne fremgangsmåte. De analyttiske dataer stmmmer overens med den angitte struktur.

Eksempel 73

N-( l- S- karbetoksy- 3- fenyl- propyl)- O- metyl- S- tyrosyl- lS, 4S, 9R-oktahydrocykloheksa[ c] pyrrol- l- karboksylsyre

Fremstilt analogt den i eksempel 67 beskrevne fremgangsmåte. De analyttiske dataer stemmer overens med den angitte struktur.

Claims

1. Forbindelser med formel I

i hvilken hydrogenatomene til brohode-C-atomene 4 og (7+n) er cis^ eller trans-konfigurert til hverandre, hvorved karboksygruppen til C-atomet 1 kan være orientert i cis-eller trans-stilling til C-atomet (7+n) og hvori n betyr 1, 2 eller 3, R1 betyr hydrogen, (C^ -Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C^ -C^ )-acylamino eller benzoylamino, (C2 _Cg)-alkenyl, (Cg-Cg)-cyklo-alkyl, (C5~ Cg)-cykloalkenyl, (C5~ C7 )-cykloalkyl-( C^ Cq)-alkyl, (Cg-C10 9-aryl eller delhydrert (C <g-C>1Q )-aryl, som hver kan være substituert med (C1-C(J)-alkyl, (C-^-C2) -alkoksy eller halogen, ( <Cg-C>10 )-aryl-(C1~ C4 )-alkyl, som som ovenfor definert kan være substituert i aryl-resten, en mono- resp. bicyklisk heterocyklen-rest med 5 til 7 resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer er svovel- eller oksygenatomer og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekjede av en naturlig forekommende aminosyre, R 2 betyr hydrogen, (C^ -Cg)-alkyl, (C2 -Cg)-alkenyl eller (C6~ C10 )~ aryl" (Cl~ C4 )" alkY l' Y betyr hydrogen eller hydroksy, Z betyr hydrogen eller Y og Z betyr tilsammen oksygen og X betyr (C-^ Cg)-alkyl, (C2 -Cg)-alkenyl, (Cg-Cg)-cyklo- alkyl, (C,-C. -9-aryl, som kan være mono-, di- b XU eller trisubstituert med (c1~ c4 )-alkyl, (C^ -C^ )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (C1~ C4 )-alkylamino, di-(C^ -C4 )-alkyl-amino eller metylendioksy, eller betyr indol-3-yl, samt deres fysiologisk godtagbare salter.

2. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved at C-atomet i posisjon 1 av det bicykliske ringsystem samt de med en stjerne markerte C-atomer av sidekjeden har S-konfigurasjon.

3. Forbindelser med formel I i henhold til et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at R^" betyr hydrogen, (C-^ -C^-alkyl, (C2~ C3 )-alkenyl, benzyl, 4-amino-butyl, 4-metoksybenzyl eller 4-etoksybenzyl, R 2 betyr hydrogen, (C^ -C4 )-alkyl eller benzyl, X betyr fenyl, som kan være mono- eller disubstituert eller i tilfelle av metoksy, trisubstituert med (Cj-C2) -alkyl, (C1~ C2 )-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino, (C1~ C4 )-alkylamino, di-(C1~ C4 ) alkyl-amino, nitro eller metylendioksy.

4. Forbindelser med formel I i henhold til et av kravene 1 til 3, karakterisert ved atn betyr 1 eller 2, R1 betyr metyl, 4-metoksybenzyl eller 4-etoksybenzyl og X betyr fenyl.

5. Forbindelser med formel I i henhold til et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at 2 R betyr hydrogen eller etyl.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, i henhold til et av kravene 1 til 5, karakterisert veda) at man omsetter en forbindelse med formelen II,

i hvilken konfigurasjonen til det bicykliske ringsystem og til substituenten til C-atomet 1 er den samme som i formel I og hvori n betyr 1, 2 eller 3 og W betyr en hydrogenolyttisk eller sur avspaltbar rest, og deretter avspalte resten W og eventuelt rester R 2 under dannelse av de frie karboksygrupper, b) at man til fremstilling av forbindelser med formelen I, i hvilken Y og Z tilsammen betyr oksygen,b^ ) omsetter en forbindelse med formelen IV,

i hvilken konfigurasjonen til det bicykliske ringsystem og til substituenten til C-atomet 1 er den samme og hvori n og R har betydningene som i formel I og W har betydningen som i formel III, med en forbindelse med formelen V,

2 hvori R og X har betydningene som i formel I, og deretter avspalter rester W og eventuelt også resten R 2 under dannelse av de frie karboksygrupper, eller b2 ) omsetter en forbindelse med den under b^ ) angitte formel IV med en forbindelse med den generelle formel VI, hvori R 2 har betydningen som i formel I, og med en forbindelse med den generelle formel VII,

hvori X har betydningen som i formel I, og deretter 2 avspalter resten W og eventuelt rester R under dannelse av de frie karboksygrupper, eller c) at man til fremstilling av forbindelser med formel I, i hvilken Y og Z hver betyr hydrogen,c^ ) omsetter en forbindelse med den under b^ ) nevnte formel IV med en forbindelse med formelen VIII,

hvori R 2 og X har betydningene som i formel I, .reduserer de dannede Schiffske-baser og deretter avspalter resten W og eventuelt rester R <2> under dannelse av de frie karboksygrupper, eller c2 ) reduserer en forbindelse med formel I, i hvilken Y og Z tilsammen betyr oksygen, eller d) at man til fremstilling av forbindelser med formel I, i hvilken Y betyr hydroksy og Z betyr hydrogen, reduserer en forbindelse med formelen I, i hvilken Y og Z tilsammen betyr oksygen, og overfører eventuelt de ifølge a)-d) dannede forbindelser med formel I i deres fysiologisk godtagbare salter.

7. Anvendelse av en forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 5 som legemiddel.

8. Middel som inneholder en forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 5.

9. Forbindelser med formelen III'

i hvilken C-atomene 1, 4 og (7+n) har den samme konfigurasjon som i formel III og hvori n betyr 1, 2 eller 3, W <*> betyr hydrogen eller en hydrogenolyttisk eller sur avspaltbar rest.

10. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel III' i henhold til krav 9, karakterisert veda) at man acylerer en forbindelse med formel IX,

hvori H-atomene til C-atomene 4 og (7+n) er cis-eller trans-konfigurert til hverandre og hvori n betyr tallet 1, 2 eller 3, deretter anodisk oksyderer den dannede forbindelse med en alkohol i nærvær av et ledningssalt til en forbindelse med formel X

hvori n har den ovenfor angitte betydning og R 3 betyr (C^ -C^ )-alkyl, omsetter denne med trimetylsilylcyanid i nærvær av en Lewis-syre til en forbindelse-med formel XI,

hvori H-atomene til C-atomene 4 og (7+n) er cis- eller trans-konfigurert til hverandre og hvorved CN-gruppen befinner seg i cis-stilling til H-atomet til C-atomet (7+n) og hvori n har den ovenfor nevnte betydning, og hydrolyserer denne ved innvirkning av syrer eller baser til en forbindelse med formel III' med W- hydrogen og forestrert eventuelt sistnevnte forbindelse, eller b) at man omsetter en forbindelse med formel XII,

hvori H-atomene til C-atomene 4 og (7+n) er cis- eller trans-konfigurert og n har den ovenfor nevnte betydning, i en Beckmann-omleiring til en forbindelse med formel XIII

hvori n har den ovenfor nevnte betydning, halogenerer denne til en forbindelse med formel XIV,

hvori n har den ovenfor nevnte betydning og Hal betyr et halogenatom, reduserer denne til en forbindelse med formel XV,

hvori n og Hal har de ovenfor nevnte betydninger, og omsetter denne deretter under innvirkning av en base til en forbindelse med formelenII I <1> med W = hydrogen, og forestrer denne eventuelt.