DK170819B1

DK170819B1 - Substituerede 2-[(3,4-dialkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl]benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse

Info

Publication number: DK170819B1
Application number: DK307286A
Authority: DK
Inventors: Akira Nohara; Yoshitaka Maki
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1985-07-02
Filing date: 1986-06-27
Publication date: 1996-01-29
Also published as: DK307286D0; ATE67494T1; EP0208452A2; EP0208452A3; JPS62116576A; KR930010495B1; CN1018642B; HUT43589A; DK307286A; JPH0674270B2; CN86104636A; CA1339819C; US4738975A; EP0208452B1; IE59049B1; IE861675L; DE3681518D1; KR870001195A

Description

DK 170819 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 2-[(3,4-dialkoxypyr id-2-yl) metyltio eller metylsulfinyl ] benzimidazoler, der er nyttige som anti-ulcer-midler, og angår tillige fremstilling af sådanne 5 forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende dem.

Benzimidazolderivater med anti-ulcer-virkning kendes fra US patentskrift nr. 4.255.431 (ueksamineret, offentliggjort japansk patentansøgning nr. 141.783/1979) 10 og US patentskrift nr. 4.472.409 (ueksamineret, offent-liggjort japansk patentansøgning nr. 135.881/1983).

Disse kendte forbindelser anses imidlertid ikke nødvendigvis for ønskværdige anti-ulcer-midler på grund af deres dårlige beskyttelsesvirkning overfor mavens 15 slimhinde omend de kan inhibere sekretionen af mavesaft. Desuden har de den defekt at de er ustabile og let nedbrydes. Der består derfor et behov for midler som ikke blot inhiberer sekretionen af mavesaft, men som også beskytter mavens slimhinder mere effektivt end de kendte for-20 bindeiser.

Det er nu lykkedes at finde frem til visse benzimidazolderivater der kan bruges som anti-mavesårsmidler med evne til effektivt at inhibere sekretionen af mavesaft, at beskytte mavens slimhinder og at udøve ypperlig 25 anti-ulcer-virkning.

Opfindelsen angår således substituerede 2-[(3,4-dialkoxypyrid-2-yl)metyltio eller :metylsulfinyl ]benzimidazoler, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel 30 3 •‘Or,· V) hvori Rx betegner hydrogen, fluor, metoxy eller trifluor- 2 3 metyl, R er en C-|_g alkylgruppe, R er en eventuelt 35 2 DK 170819 B1 fluoreret C^g alkylgruppe, og n er tallet 0 eller 1, og farmakologisk acceptable salte deraf.

De nærmest beslægtede kendte forbindelser med lignende virkning er de fra US patentskrift nr.4.472.409 5 kendte substituerede benzimidazoler, der har den almene formel och3 ρς^,ΙΤ

CF,' H

1 2 hvori R og R hver betegner hydrogen eller metyl , og n 15 er tallet 0 eller 1.

Som det vil ses, er disse kendte forbindelser monoalkoxypyridylderivater, medens forbindelserne ifølge opfindelsen er dialkoxypyridylderivater. Som det fremgår af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata, 20 hvor der som sammenligningsforbindelse er benyttet en repræsentativ forbindelse blandt de fra US patentskrift nr. 4.472.409 kendte, har forbindelserne ifølge opfindelsen overraskende en meget overlegen maveslimhinde-be-skyttende eller cytoprotektiv virkning.

25 Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af benzimidazoler med formlen I ifølge opfindelsen eller farmakologisk acceptable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel

Ock

H

hvor R* har den ovenfor angivne betydning, med en 35 forbindelse med den almene formel 3 DK 170819 B1 OR3

2 T J

X -CH2^N/ 2 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og det 1 2 ene af X og X betegner SH, medens det andet af disse symboler betegner en fraspaltelig gruppe, hvorpå der om nødvendigt foretages oxidation.

10 Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præ parat til forebyggelse eller behandling af ulcerationer i fordøjelseskanalen, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I ifølge opfindelsen eller et farma-75 kologisk acceptabelt salt deraf, sammen med et eller flere bærestoffer.

1 2

De fraspaltelige grupper X eller X i forbindelserne med de almene formler II og III kan fx være halogenatomer, fortrinsvis klor, brom eller jod, hydroxylgrupper 20 aktiveret ved forestring såsom arylsulfonyloxygrupper, dvs. organiske sulfonsyrerester (fx en p-toluensulfonyloxygrup-pe eller benzensulfonyloxygruppe), alkylsulfonyloxyrgrup-per med 1-4 kulstofatomer (fx en metansulfonyloxygruppe) eller organiske fosforsyrerester som fx en difenylfosforyl-25 oxygruppe, dibenzylfosforyloxygruppe og dialkylfosforyloxy-grupper med 1-4 kulstofatomer i hver alkylgruppe (fx en dimetylfosforyloxygruppe).

2

En alkylgruppe R i de foran viste formler er fortrinsvis en alkylgruppe med 1-8 kulstofatomer såsom metyl, 30 ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl eller oktyl, og blandt disse foretrækkes alkylgrup-per med 1-4 kulstofatomer.

En alkylgruppe R3, der kan være fluoreret med 1-8 fluoratomer, indeholder fortrinsvis 1-8 kulstofatomer og 35 er fortrinsvis en af disse gruppe der er specifikt nævnt 2 ovenfor som repræsentater for R . Som eksempler på fluore- 4 DK 170819 B1 rede lavere alkylgrupper kan nævnes 2,2,2-trifluorætyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, 1-(tri fluormetyl)-2,2,2-tri-fluorætyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 2,2,3,3,4,4,4-hepta-fluorbutyl og 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentyl; blandt dis-5 se foretrækkes fluorerede alkylgrupper med 2-4 kulstofatomer .

R1 er tilknyttet i stilling 4 eller 5, fortrinsvis stilling 5.

De ønskede sulfidderivater I (n=0) kan fremstilles 10 ved at man lader en forbindelse II reagere med en forbindelse III.

Man lader fortrinsvis reaktionen forløbe i nærværelse af en base. Som eksempler på egnede baser kan nævnes hydrider af alkalimetaller såsom natriumhydrid og ka-15 liumhydrid, alkalimetaller såsom metalisk natrium, natrium-alkoholater såsom natriummetoxid og natriumætoxid, karbonater af alkalimetaller såsom kaliumkarbonat og natriumkarbonat og organiske aminer såsom triætylamin. Opløsningsmidler der kan bruges til reaktionen er bl.a. alkoholer 20 såsom metanol og ætanol samt dimetylformamid. Den mængde base der bruges til reaktionen er som regel lidt over én ækvivalent, men der kan bruges stort overskud dvs. at man kan bruge fx 1-10 ækvivalenter, fortrinsvis 1-4 ækvivalenter af basen. Reaktionstemperaturen ligger som regel fra 25 0°C op til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt og er fortrinsvis 20-80°C. Reaktionstiden er fra ca. 0,2 til 24 timer, fortrinsvis 0,5-2 timer.

Sulfinylderivater med formel I (n=l) kan fremstilles ved oxidation af en forbindelse med formel I hvor n=0.

30 Som eksempler på oxidationsmidler der kan bruges til denne reaktion skal nævnes persyrer såsom metaklorperbenzoesyre, pereddikesyre, trifluorpereddikesyre og permaleinsyre samt hydrogenperoxid, natriumbromit og natriumhypoklorit. Eksempler på opløsningsmidler der egner sig til reaktionen 35 er halogenerede kulbrinter såsom kloroform og diklormetan, ætere såsom tetrahydrofuran og dioxan, amider såsom dime-tylformamid, alkoholer såsom ætanol, isopropanol og t-bu-tanol samt vand, og de kan alle bruges hver for sig eller 5 DK 170819 B1 i blandinger af to eller flere deraf. Der kan i nogle tilfælde bruges katalysatorer såsom vanadiumpentaoxid eller wolframsyre. Foretrukne mængder af de nævnte oxidationsmidler er ca. én ækvivalent eller et lille overskud i 5 forhold til forbindelsen I hvor n=0. I praksis bruges der omkring 1-3 ækvivalenter og fortrinsvis 1-1,5 ækvivalent af oxidationsmidlet. Reaktionstemperaturen kan strække sig fra isafkøling til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt og ligger som regel fra isafkøling til stuetemperatur, i-10 sær på 0-10°C. Reaktionstiden er som regel fra 0,1 til 24 timer, navnlig 0,1-4 timer.

Et salt af en forbindelse I hvor n=0 er stabilt, og et syresalt af en forbindelse med formel I hvor n=l kan eksistere, men er ustabilt i vandig opløsning.

15 I det følgende beskrives fremstiling af en udgangs- forbindelse III, hvor X er en fraspaltelig gruppe.

20 25 30 35 6 DK 170819 B1 iiVRU r\°R2 5 LoAcHj CH3 kjjAcHj IV v Γ OR3 * 10 rVR2 : r3°h rV2

Wi^AcH3 ^nJ^h VI1 \ VIII 3 N. OR3 15 ^ 2 ΓΤ V, CH3-^ >Y0r2 0 ^N^kcH2OCOCH3 20 IX x Ψ 25 OR3

V 0C

^n>V:h2oh

30 111 <- XI

Omsætning af maltol (IV) med et alkylhalogenid med 2 formlen R X i nærværelse af fx sølvoxid giver en forbindelse V som man lader reagere med ammoniakvand til dannel-35 se af et pyridonderivat VI. Forbindelsen VI omdannes til en forbindelse VII ved direkte alkylering med alkylhalogenid, eller omdannes først til et halogenderivat VIII ved hjælp af et halogeneringsmiddel som fx fosforoxyklorid, 7 DK 170819 B1 efterfulgt af omsætning med en lavere alkohol R^OH i nærværelse af en base, hvorved der også dannes en forbindelse VII. Derefter halogeneres forbindelsen VII enten direkte til en forbindelse III ved N-bromsuccinimid eller med 5 klor, eller omdannes til en forbindelse IX med et oxidationsmiddel såsom m-klorperbenzoesyre, efterfulgt af omsætning med eddikesyreanhydrid til dannelse af en forbindelse X; denne hydrolyseres derefter til dannelse af en forbindelse XI, der omdannes til en forbindelse III med et 10 halogeringsmiddel såsom tionylklorid.

De alkylhalogenider der bruges til fremstilling af forbindelsen V og forbindelsen VII kan fx være metyl jodid, ætyljodid, propyljodid, isopropyl jodid, butyljodid, pentyl-jodid eller hexyljodid, og der bruges omkring 1-10 ækviva-15 lenter deraf. Som eksempel på egnede baser kan nævnes sølvoxid og kaliumkarbonat og natriumkarbonat, og eksempler på egnede opløsningsmidler er dimetylformamid og di-metylacetamid. Man lader som regel reaktionen forløbe ved stuetemperatur.

20 Halogeneringsmidler der kan bruges til dannelse af en forbindelse VIII er fx fosforoxyklorid, fosforpentaklo-rid og fosfortribromid, og heraf bruges en ækvivalent mængde til stort overskud. Reaktionstemperaturen er omkring 50-150°C. Alkoholer der bruges til reaktionen til omdannelse 25 af en forbindelse VIII til en forbindelse VII er bl.a.

metanol, ætanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, 2,2,2-trifluorætanol, 2,2,3,3,3-pentafluorpropa-nol, 2,2,3,3-tetrafluorpropanol, l-(trifluormetyl)-2,2,2-trifluorætanol, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanol og 2,2-30 3,3,4,4,5-oktaf luorpentanol, og der bruges fra en ækvivalent mængde til et stort overskud af sådanne alkoholer. Eksempler på baser til reaktionerne er natrium- og kaliumalkoho-latet af enhver af alkoholerne samt kalium-t-butoxid og natriumhydrid. Egnede temperaturer er fra stuetemperatur 35 til den anvendte alkohols kogepunkt.

Direkte bromering af en forbindelse VII med N-bromsuccinimid udføres hensigtsmæssigt under bestråling i et opløsningsmiddel såsom kulstoftetraklorid, kloroform eller 8 DK 170819 B1 tetraklorætan.

Oxidationsmidler der kan bruges til omdannelse af en forbindelse VII til forbindelse IX kan fx være en persyre såsom metaklorperbenzoesyre, pereddikesyre, trifluor-5 pereddikesyre eller permaleinsyre, eller hydrogenperoxid. Opløsningsmidler der egner sig til reaktionen er bl.a. halogenerede kulbrinter såsom kloroform og diklormetan, ætere såsom tetrahydrofuran og dioxan, amider såsom dimetylfor-mamid, eddikesyre eller vand enten alene eller i blanding 10 af to eller flere af disse opløsningsmidler. Oxidationsmidlet bruges hensigtsmæssigt i fra ækvivalent mængde til overskud i forhold til forbindelsen VII, fortrinsvis i en mængde på 1-10 ækvivalenter. Reaktionstemperaturen kan strække sig fra isafkøling til omkring det anvendte opløsningsmid-15 dels kogepunkt. Reaktionstiden er som regel fra 0,1 til 24 timer, fortrinsvis 0,1-4 timer.

Fremstilling af forbindelse X ud fra en forbindelse IX udført ved at opvarmer forbindelsen IX i nærværelse af eddikesyreanhydrid alene eller sammen med en uorganisk 20 syre såsom svovlsyre eller perklorsyre, ved 80-120°C. Reaktionstiden er som regel 0,1 til 10 timer.

En forbindelse XI kan vindes ved alkalisk hydrolyse af en forbindelse X, og eksempler på hertil egnede alkalier er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumkarbo-25 nat og natriumkarbonat. Egnede opløsningsmidler er bl.a.

metanol, ætanol og vand. Reaktionstemperaturen er som regel 20-60°C og reaktionstiden 0,1-2 timer.

Fremstilling af en forbindelse III ud fra forbindelsen XI udføres ved hjælp af et kloreringsmiddel såsom 30 tionylklorid, et syreklorid eller en organisk sulfonsyre eller en organisk fosforsyre, fx metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid eller difenylfosforylklorid. Når der bruges et kloreringsmiddel såsom tionylklorid bruges der fra en ækvivalent mængde til stort overskud af kloreringsmid-35 let i forhold til mængden af forbindelsen XI. Eksempler på egnede opløsningsmidler er kloroform, diklormetan og tetraklorætan. Reaktionstemperaturen er som regel 20-80* c og reaktionstiden 0,1-2 timer. Når der bruges et syreklorid DK 170819 B1 9 af en organisk sulfonsyre eller af en organisk fosforsyre, bruges der en ækvivalent mængde til et lille overskud af kloridet i forhold til mængden af forbindelsen XI, sædvanligvis i nærværelse af en base. Eksempler på egnede ba-5 ser er organiske baser såsom triætylamin og tributylamin og uorganiske baser såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat, idet der bruges fra en ækvivalent mængde til et lille overskud af den valgte base. Eksempler på egnede opløsningsmidler er kloroform, diklor-10 metan, kulstoftetraklorid og acetonitril. Passende reaktionstemperaturer er fra isafkøling til omkring opløsningens kogepunkt, og reaktionstiden er fra nogle få minutter til nogle få timer.

En forbindelse I kan fx fremstilles ved den frem-15 gangsmåde der er angivet i ueksamineret, offentliggjort japansk patentansøgning nr. 192.880/1983. Dvs. at en forbindeles med formlen aNH2 nh2 hvor R·*· har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med formlen 3

OR J

25 R20 ^/<^\ H00C-S-CH2 2 3 hvor R og R har de foran angivne betydninger, om nødven-30 digt fulgt af oxidation, eller en forbindelse med formlen 35 10 DK 170819 B1 hvor R^" har den foran angivne betydning og M betegner K,

Na eller Li, omsættes med en forbindelse med den almene formel 3

OR J

5 R20V| 2 3 3 hvor R og R har de foran angivne betydninger og X er 1 2 en fraspaltelig gruppe som repræsenteret ved X eller X .

10 Den ved de ovenfor beskrevne reaktioner dannede forbindelse I kan isoleres og renses på sædvanlig måde som fx ved omkrystallisering eller kromatografering.

Forbindelserne I ifølge opfindelsen kan omdannes til farmakologisk acceptable salte på sædvanlig måde.

15 Eksempler på sådanne salte er hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, fosfater, nitrater, sulfater, acetater, citrater og natrium-, kalium-, magnesium- og kalciumsalte.

I det følgende vil den farmakologiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen blive beskrevet.

20 Mens virkningen af syre med hensyn til at fremkal de mavesår og tolvfingertarmssår er velkendt, har betydningen af beskyttelsesvirkningen på mavens og tolvfinger-tarmens slimhinder først tiltrukket sig opmærksomhed i de senere år (T.A. Miller, Am.J.Physiol., 245, G601 (1983).

25 Som metode bestemme evnen til at beskytte mavens slimhinder udnytttes ofte beskadigelser af maveslimhinder fremkaldt af ætanol (A. Robert, Gastroenterology 77.» 761 (1979)). Denne metode blev anvendt til evaluering af forbindelserne ifølge opfindelsen.

30

Forsøgsmetode 7 uger gamle hanrotter af stammen Sprague-Dawley holdtes i faste i 24 timer. Til dyrene blev testforbindel- 2^ serne indført i maven ved hjælp af et maverør. Efter 30 minutter blev der oralt indgives 1 ml 100%s ætanol. Dyrene dræbtes med kuldioxidgas 60 minutter efter indgiften af ætanol. Maven fjernedes sammen med den nedre del af spise- 1 1 DK 170819 B1 røret og tolvfingertarmen. Spiserøret blev afklippet, der inddryppedes 10 ml l%s formalinopløsning i maven fra tolvfingertarmen og derefter afklippedes tolvfingertarmen. Hele maven blev neddyppet i l%s formalinopløsning. Ca. 15 5 min. senere blev maven åbnet langs den største krumning. Længden af de læsioner som var opstået i mavens corpus mucosa måltes under et dissektionsmikroskop med okular med et kvadratnet (xlO). Den opsummerede samlede længde af de enkelte læsioner hos hvert dyr blev målt og den gen-10 nemsnitlige værdi pr. gruppe blev beregnet. På basis af forskellene mellem den gennemsnitlige værdi for de enkelte grupper på den ene side og kontrolgruppen på den anden side bestemtes inhiberingsgraden. Ved indgivelsen var testforbindelsen suspenderet i en 5%s opløsning af gummiara-15 bicum, og den blev indgivet i et rumfang på 2 ml/kg.

Forsøgsresultater OR3 H 6 1 2 3 4 25 R R R R Beskyttelse af maveslim- hinden a^, ID^q, mg/kg oralt H OCH3 CH3 H 3,2 5-CF3 0CH3 CH3 H 3,0 30 H OCH3 CH2CF3 H 6,2 5-OCH3 CH3 CH3 CH3 1λ 22,0 5-CF3 CH3 CH3 H 12 24,0 35 1 Den i eksempel 23 i US patentskrift nr.

4.255.431 (japansk ueksamineret, offentliggjort patentansøgning nr. 141.783/1979) angivne forbindelse.

12 DK 170819 B1 *2 Den i eksempel 3 i US patentskrift nr.

4.472.409 (japansk ueksamineret, offentliggjort patentansøgning nr. 135.881/1983) angivne forbindelse.

5 a) Under anvendelse af 6 rotter i hver gruppe blev hver af testforbindelserne indgivet i doser på 3, 10 og 30 mg/kg for at bestemme ID50- 10 Som det fremgår af de ovenfor anførte data har for bindelserne ifølge opfindelsen en evident bedre virkning end de kendte forbindelser med hensyn til at beskytte ma-veslimhinden. Desuden har forbindelserne med formel I i-følge opfindelsen ypperlige virkninger med hensyn til at 15 inhibere mavesyresekretion og forebygge dannelse af mavesår .

Hvad angår toxiciteten af forbindelserne med formel I ifølge opfindelsen forårsagede oral indgift af de forbindelser der blev brugt til undersøgelse af virkningen med 20 hensyn til at beskytte maveslimhinden (forbindelserne med henholdsvis R1=H, R2=CH^, R3=CH-. og R1=H, R2=CH-.,

3 J J J

R =CH2CF.j) i mus selv i en dosis pa 500 mg/kg ingen fatale virkninger, således at forbindelsen med formel I generelt har lav toxicitet.

25 Som beskrevet i det foregående har forbindelserne I ifølge opfindelsen ypperlig mavesaftsekretions-inhibe-rende virkning, maveslimhinde—beskyttende virkning og an-ti-ulcer-virkning og kan på grund af den lave toxicitet bruges til forebyggelse og behandling af ulcere i fordø-30 jelseskanalen (fx mavesår og tolvfingertarmssår) samt gastritis hos pattedyr såsom mus, rotter, kaniner, hunde, katte og mennesker).

Til behandling af ulcere hos pattedyr kan forbindelserne med formel I indgives oralt i dosisformer såsom 35 kapsler, tabletter og granulater dannet ved sammenblanding med farmaceutisk acceptable bærere såsom excipienter (fx laktose, stivelse eller sakkarose), desintegreringsmidler (fx stivelse eller karboxymetylcellulosekalcium), smø- 13 DK 170819 B1 remidler (fx magnesiumstearat eller talkum), bindemidler (fx hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmetylcellulose eller makrogol) og så videre. Dosis ligger fra 0,01 til 30 mg/kg/døgn, navnlig på 0,1 til 3 mg/kg/døgn.

5 Blandt forbindelserne med formel I ifølge opfindel sen egner forbindelserne hvor n=0 sig som udgangsmaterialer til fremstilling forbindelser hvor n=l.

Forbindelserne I ifølge opfindelsen har ikke blot mavesaftsekretionsinhiberende virkning, men også maveslim-10 hindebeskyttende virkning og udøver derfor en bemærkelsesværdigt anti-ulcer-virkning. Forbindelserne I ifølge opfindelsen er således nyttige til forebyggelse og behandling af mavesår, tolvfingertarmssår og gastritis.

Fremstilling af de udgangsforbindelser der bruges 15 til fremstilling af forbindelserne I samt fremstilling af forbindelserne I belyses udførligt i de følgende referenceeksempler og eksempler.

E§ferenceek§empel_l 20 1,39 g 3-metoxy-2-metyl-4(IH)-pyridon og 2,0 ml propyljodid opløstes i 20 ml dimetyl formamid og hertil sattes 2,31 g sølvoxid i små portioner og der omrørtes kraftigt ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med 100 ml kloroform, vaskedes med vand, tørre-25 des og inddampedes. Remanensen rensedes ved flash-kromato-grafering (kloroform) på en silikagel hvorved der vandtes 1,7 g 3-metoxy-2-metyl-4-propoxypyridin som en lysebrun olie. NMR (CDC13) 6:1,06 (3H,t,J=7 Hz), 1,86 (2H,m), 2,45 (3H,s), 3,81 (3H, s), 3,96 (2H,t,J=7Hz), 6,66 (lH,d,J=6Hz), 30 8,06 (lH,d,J=6Hz).

Referenceeksempel 2 5,6 g 3-metoxy-2-metyl-4(IH)-pyridon suspenderedes i 50 ml fosforoxyklorid, tilbagesvaledes i 10 timer og kon-35 centreredes. Til den resulterende remanens sattes der toluen og ti) bageværende fosforoxyklorid af dampedes under nedsat tryk. Til den resulterende olieagtige substans sattes der kloroform og vand og kloroformlaget fraskiltes. Det van- 1 4 DK 170819 B1 dige lag blev gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraheret med kloroform. De derved vundne kloroformopløsninger vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografering på silikagel, hvorved der 5 vandtes 4,8 g 4-klor-3-metoxy-2-metylpyridin som en lysebrun olie. NMR (CDC13), 6:2,53 (3H,s), 3,84 (3H,s), 7,14 (IH,d,J=6Hz), 8,12 (IH,d,J=6Hz).

Referenoeeksempe1_3 ^ Til en opløsning af 3,2 g 4-klor-3-metoxy-2-metyl- pyridin i 5 ml metanol sattes der dråbevis under isafkøling en opløsning af 20 ml 28%s natriummetylat i metanol hvorpå blandingen tilbagesvaledes i 10 timer og koncentreredes til tørhed. Til remanensen sattes der 10 ml isvand og der-på 100 ml kloroform hvorpå kloroformlaget fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografering på silikagel hvorved der vandtes 2,95 g 3,4-dimetoxy-2-metylpyridin som en lysebrun olie. NMR (CDC13) 6:2,46 (3H,s), 3,79 (3H,s), 3,86 (3H,s), 20 6,18 (IH,d,J=6Hz), 8,11 (IH,d,J=6Hz).

3,14 g 4-klor-3-metoxy-2-metylpyridin sattes til en 2^ opløsning af 2,0 g natrium i 30 ml ætanol og opløsningen tilbagesvaledes ved opvarmning i 10 timer. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen sattes til isvand, hvorpå der ek-straheredes med kloroform, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografering 3q på silikagel hvorved der vandtes 2,6 g 4-ætoxy-3-metoxy- 2-metylpyridin som en lysebrun olie. NMR (CDC13) 6:1,45 (3H,t,J=8Hz), 2,46 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,10 (2H,q,J=8Hz), 6,66 (lH,d,J=5Hz), 8,06 (lH,d,J=5Hz ) .

Til en opløsning af 1,0 g 3-metoxy-2-metyl-4-pro-poxypyridin i 70 ml kulstoftetraklorid sattes der 1,0 g N-bromsuccinimid og blandingen bestråledes med en infrarød 35 15 DK 170819 B1 lampe (Toshiba, 100V, 375 WR) i 2 timer under tilbagesvaling. Et uopløseligt stof frafiltreredes og filtratet koncentreredes og rensedes ved søjlekromatografering på silikagel hvorved der vandtes 0,4 g 2-brommetyl-3-metoxy-5 4-propoxypyridin som en rødligbrun olie. NMR (CDCl^) 6: 1,06 (3H,t,J=7Hz), 1,87 (2H,m), 3,98 (3H,s), 4,01 (2H,t, J=7Hz), 4,58 (2H,s), 6,77 (IH,d,J=6Hz), 8,16 (IH,d,J=6Hz).

Referenoeeksemgel_6 ^ a) På lignende måde som i referenceeksempel 5 frem stilledes 2-brorrmetyl-3,4-dimetoxypyr idin ud fra 3,4-dime-toxy-2-metylpyridin. Produktet var en rødligbrun olie. b) På tilsvarende måde fremstillede 2-brommetyl-4- ætoxy-3-metoxypyridin ud fra 4-ætoxy-3-metoxy-2-metylpy-*·5 ridin. Produktet var en rødligbrun olie.

Referenoeeksemgel_7

En blanding af 7,8 g 4-klor-3-metoxy-2-metylpyri-2q din, 24,7 g 2,2,2-tri fluorætanol og 27,76 g kalium-t-but-oxid opvarmedes til 110°C i 18 timer og blev derefter koncentreret, fortyndet med vand og ekstraheret 2 gange med kloroform. Ekstrakten tørredes og kloroformen afdampedes hvorpå remanensen rensedes ved søjlekromatografering på si-25 likagel (kloroform/metanol 400:9) til frembringelse af 5,12 g 3-metoxy-2-metyl-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyridin som et hvidt eller lysegult fast stof. NMR (CDCl^) 6:2,49 (3H,s), 3,84 (3H,s), 4,42 (2H,q,J=8Hz), 6,67 (lH,d,J=5Hz), 8,14 (lH,d,J=5Hz).

30

Referenceeksempel_8

Til 21 ml 2,2,3,3,3-pentafluorpropanol sattes der i små portioner 23,6 g kalium-t-butoxid og derefter 7,5 g 4-klor-3-metoxy-2-metylpyridin. Efter tilbagesvaling i 40 35 timer blev reaktionsblandingen afkølet, der tilsattes ætylacetat og uopløseligt stof frafiltreredes. Filtratet koncentreredes og rensedes ved søjlekromatografering hvorved der vandtes 1,7 g 3-metoxy-2-metyl-4-(2,2,3,3,3-penta- 16 DK 170819 B1 fluorpropoxy)-pyridin som en lysegul olie, mens der samtidig genvandtes 4,1 g af udgangsmaterialet. NMR (CDCl^) 6:2,48 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,49 (2H,t,J=12Hz), 6,67 (lH,d,J=5Hz), 8,14 (IH,d,J=5,5Hz).

5

Eksempel_l

Til en blanding af 1,45 g af kaliumsaltet af 2-merkaptobenzimidazol, 1,0 g kaliumkarbonat og 10 ml di-metylformamid sattes der dråbevis under omrøring en opløs-ning af 1,18 g 2-brommetyl-3,4-dimetoxypyridin i 2 ml di-metylformamid og blandingen omrørtes i 30 min. og der tilsattes 100 ml kloroform. Reaktionsblandingen vaskedes med vand, IN natriumhydroxid og vand i nævnte rækkefølge, tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Remanensen ren-sedes ved søjlekromatografering på silikagel (kloroform/ metanol 50:1), hvorved der vandtes 2-[(3,4-dimetoxypyrid- 2-yl)-metyltio]-benzimidazol i en mængde på 1,08 g som en lysegul olie. NMR (CDCl^) 6:3,80 (3H,s), 3,82 (3H,s), 4,43 (2H,s), 6,70 (IH,d,J=6Hz), 7,0-7,2 (2H,m), 7,4-7,6 (2H,m), 20 8,13 (IH,d,J=6Hz).

Eksempel_2

Til en opløsning af 0,4 g kaliumsalt af 2-merkap-2^. tobenzimidazol i 5 ml dimetylformamid sattes der dråbevis en opløsning af 0,4 g 2-brommetyl-3-metoxy-4-propoxypyri-din i dimetylformamid og omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen fortyndedes med 50 ml kloroform, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen ren-2Q sedes ved søjlekromatografering på silikagel (kloroform/ metanol 50:1), hvorved der vandtes 0,35 g 2-[(3-metoxy-4-propoxypyrid-2-yl)-metyltio]-benzimidazol som en lysebrun olie. NMR (CDC13) 6:1,06(3H,t), l,87(2H,m), 3,91(3H,s), 3,99(2H,m), 4,41(2H,m), 6,88(IH,d,J=6Hz), 7,1-7,3(2H,m), 35 7,45-7,65(2H,m), 8,16(IH,d,J=6Hz).

17

Eksemgel_3 DK 170819 B1

Til en suspension af 1,3 g kaliumsalt af 2-merkap-tobenzimidazol og 1,0 g kaliumkarbonat i 15 ml dimetylfor-mamid sattes der under omrøring en opløsning af 1,6 g 2-5 brommetyl-4-ætoxy-3-metoxypyridin i 5 ml dimetylformamid og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes med 50 ml kloroform, vaskedes med vand, IN natriumhydroxid og vand i nævnte rækkefølge, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved 10 søjlekromatografering på silikagel (kloroform/metanol 50:1) til frembringelse af 1,4 g 2-[(4-ætoxy-3-metoxypyrid-2-yl)-metyltio]-benzimidazol som en lysegul olie. NMR (CDCl^) δ:1,46(3H,t), 3,9(3H,s), 4,12(2H,q), 4,40(2H,s),6,79(IH,d, J=5Hz), 7,1-7,3(2H,m), 7,45-7,65(2H,m), 8,19(IH,d,J=5Hz).

15

Eksempel_4

Til en opløsning af 1,10 g 5-trifluormetyl-2-mer-kaptobenzimidazol, 7,2 ml IN natriumhydroxid og 5 ml metanol sattes der en opløsning af 1,3 g 2-brommetyl-3,4-di- 20 metoxypyndin i 35 ml metanol ved stuetemperatur i løbet af 10 min. Blandingen omrørtes i 1 time, koncentreredes og ekstraheredes med kloroform. Det organiske lag vaskedes med IN natriumhydroxid og derefter med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografering på 25 silikagel (kloroform/ætylacetat/acetone 1:1:0,1) og omkrystalliseredes fra kloroform/isopropylæter hvorved der vandtes 2-[(3,4-dimetoxypyrid-2-yl)-metyltio]-5-trifluor-metylbenzimidazol (310 mg) som hvide krystaller. NMR (CDCl^) δ:3,95(6H,s), 4,43(2H,s), 6,87(IH,d,J=6Hz), 7,41(IH,dd,J= 30 1,5 og 9 Hz), 7,60(lH,d,J=9Hz), 7,80(lH,bs), 8,27(lH,d, J=6Hz).

Eksempel_5 På den i eksempel 4 beskrevne måde fremstilledes 2-[(3,4-dimetoxypyrid-2-yl)-metyltio]-5-metoxybenzimidazol ud fra 5-metoxy-2-merkaptobenzimidazol og 2-brommetyl-3,4- DK 170819 B1 1 8 dimetoxypyridin. Produktet var harpiksagtigt. NMR (CDCl^) δ:3,77(3H,s), 3,86(6H,s), 4,41(2H,s), 6,75(IH,d,J=6Hz), 6,78(IH,dd), 7,03(IH,d,J=3Hz), 7,40(IH,d,J=9Hz), 8,17 (IH,d,J=6Hz).

5

Eksempel_6

Til en opløsning af 1,08 g 2-[(3,4-dimetoxypyrid- 2-yl)-metyltio]-benzimidazol i 30 ml metylenklorid sattes der 0,79 g m-klorperbenzoesyre i små portioner ved en tem-peratur under 10°C. Efter fuldførelse af reaktionen blev blandingen fortyndet med 70 ml metylenklorid, vasket med en vandig opløsning af kaliumkarbonat og derefter med vand, tørret og inddampet. Remanensen blev renset ved søjlekro-matografering på silikagel (kloroform/metanol 40:1) og kry-^ stalliseret fra acetone/æter; der fremkom herved 670 mg 2-[(3,4-dimetoxypyrid-2-yl)-metylsulfinyl]-benzimidazol som lysebrune krystaller med smp. 149-151°C (sønderdeling).

Eksempel_7 20 På den i eksempel 6 beskrevne måde vandtes 2—[(3— metoxy-4-propoxypyrid-2-yl)-metylsulfinyl]-benzimidazol ud fra 2-[(3-metoxy-4-propoxypyrid-2-yl)-metyltio]-benz-imidazol ved krystallisation fra acetone/æter/hexan som 2^ krystaller med smp. 108-111°C.

Eksempel_8 På den i eksempel 6 beskrevne måde vandtes 2—[(4— ætoxy-3-metoxypyrid-2-yl)-metylsulfinyl]-benzimidazol som 30 et amorft pulver ud fra 2-[(4-ætoxy-3-metoxypyrid-2-yl)-metyltio]-benzimidazol. NMR (CDCl^) 6:1,40(3H,t), 3,80 (3H,s), 4,03(2H,q), 4,81(2H,s), 6,67(IH,d,J=6Hz), 7,15-7,35 (2H,m), 7,40-7,65(2H,m), 8,08(IH,d,J=6Hz).

35 19

Eksemgel_9 DK 170819 B1 På den i eksempel 6 beskrevne måde vandtes 2-[(3,4-dimetoxypyrid-2-yl)-metylsulfinyl]-5-trifluormetyIbenzimi-dazol som krystaller (fra kloroform/ætanol) ud fra 2—[(3,4— 5 dimetoxypyrid-2-yl)-metyltio]-5-trifluormetylbenzimidazol; smp. 158-161°C (sønderdeling).

Eksempel_10 På den i eksempel 6 beskrevne måde vandtes 2—[(3,4— dimetoxypyrid-2-yl)-metylsulfinyl]-5-metoxybenzimidazol som et amorft pulver ud fra 2-[(3,4-dimetoxypyrid-2-yl)- metyltio]-5-metoxybenzimidazol. NMR (CDCl^) 6:3,83 og 3,85 (9H), 4,83(2H,s), 6,76(IH,d,J=6Hz), 6,93(IH,dd,J=2 og 9Hz), 7,02(IH,d), 7,55(lH,d,J=9Hz), 8,19(IH,d,J=6Hz).

15

Eksempel_ll

En blanding af 1,1 g 3-metoxy-2-metyl-4-(2,2,2-tri-fluorætoxypyridin og 0,89 g N-bromsuccinimid i 100 ml kul-2Q stoftetraklorid tilbagesvaledes i 2 timer under infrarød bestråling. Reaktionsblandingen vaskedes med vand og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af-dampedes og remanensen opløstes straks i 10 ml æter. Æteropløsningen sattes til en opløsning af 0,90 g 2-merkapto-2^ 5-metoxybenzimidazol og 2,5 ml 2N natriumhydroxid i 20 ml metanol og omrørtes ved stuetemperatur i 50 min. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen rensedes ved søjlekromato-grafering og omkrystalliseredes fra ætylacetat og hexan, hvorved der vandtes 989 mg 5-metoxy-2-[[3-metoxy-4-(2,2,2-2Q trifluorætoxy)-pyrid-2-yl]-metyltio]-benzimidazol som gule krystaller med smp. 149-150°C. NMR (CDCl^) 6:3,82(3H,s), 3,94(3H,s), 4,34(2H,s), 4,45(2H,q,J=8Hz), 6,79(d,J=6Hz), 6,79(d-agtig, J=8Hz), 7,02(lH,d,J=2Hz), 7,39(lH,d,J=8Hz), 8,26(lH,d,J=6Hz).

35

Eksemgel_12 20 DK 170819 B1

En blanding af 1,1 g 3-metoxy-2-metyl-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyridin og 0,89 g N-bromsuccinimid i 100 ml kulstoftetraklorid tilbagesvaledes i 2 timer under infra-5 rød bestråling. Reaktionsblandingen vaskedes med vand, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes. Remanensen opløstes straks i 10 ml æter. Denne æteropløsning sattes til en opløsning af 654 mg 2-merkapto-5-trifluormetylbenzimi-dazol, 10 ml metanol og 1,5 ml 2N natriumhydroxid og om-10 rørtes ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet af-dampedes og remanensen rensedes på en silikagelkolonne hvorpå den omkrystalliseredes fra kloroform og gav 690 mg 2-[[3-metoxy-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyrid-2-yl]-metyltio]- 5-trifluormetylbenzimidazol som hvide krystaller med smp.

15 80-82°C. NMR (CDC13) δ:3,98(3H,s), 4,45(2H,s), 4,50(2H,q, J=8Hz), 6,86(lH,d,J=5,5Hz), 7,44(IH,dd,J=2 og 9Hz), 7,63 (lH,d,J=9Hz), 7,83(IH,s-agtig), ca. 8,0(lH,br), 8,30(1H, d,J=5,5Hz).

20 Eksemgel_l3

Ved den i eksempel 12 beskrevne reaktion vandtes 2-[[3-metoxy-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyrid-2-yl]-metyl-tio]-benzimidazol som krystaller ud fra 3-metoxy-2-metyl-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyridin og 2-merkaptobenzimidazol; 25 smp. 113-115°C. NMR (CDC13) δ:3,97(3H,s), 4,43(2H,s), 4,46(2H,q,J=8Hz}, 6,81(lH,d,J=6Hz), 7,09-7,30(2H,m), 7,46-7,63(2H,m), 8,29(IH,d,J=6Hz).

Eksempel 14 30 0,85 g 3-metoxy-2-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-pyridin og 638 mg N-bromsuccinimid i 70 ml kulstof tetraklorid tilbagesvaledes i 2 timer under infrarød bestråling. Reaktionsblandingen vaskedes med mættet salt-opløsning og tørredes med magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opløstes straks i 6 ml æter og sattes til en opløsning af 576 mg 2-merkaptobenzimidazol og 1,9 ml 2N NaOH i 15 ml metanol. Blandingen omrør- 21 DK 170819 B1 tes ved stuetemperatur i 15 min., inddampedes, behandledes med vand og ekstraheredes med ætylacetat. Ekstrakten vaskedes med ca. 0,5 N natriumhydroxid i vand, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes. Remanensen rensedes 5 ved søjlekromatografering og omkrystalliseredes fra iso-propylæter/ætylacetat; der vandtes 710 mg 2-[[3-metoxy— 4- (2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyrid-2-yl]-metyltio]-benzimidazol som hvide krystaller med smp. 116,5-117,0°C. NMR (CDC13) δ:3,93(3H,s) , 4,41(2H,s), 4,52 ( 2H, t, J=12Hz ) , 10 6,81(lH,d,J=5,5Hz), 7,05-7,3(2H,m), 7,35-7,7(2H,m), 8,27 (IH,d,J=5,5Hz), 12,52(br,s).

Eksempel_15 På den i eksempel 14 beskrevne måde vandtes 2—[[3— ^ metoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyrid-2-yl]-metyl-tio]-5-trifluormetylbenzimidazol (efter omkrystallisation fra isopropylæter) som krystaller ud fra 2-merkapto-5-tri-fluormetylbenzimidazol og 3-metoxy-2-metyl-4-(2,2,3,3,3- pentafluorpropoxy)-pyridin. Smp. 127-128°C. NMR (CDC1~) 20 J δ:3,95(3H,s), 4,42(2H,s), 4,53(2H,t,J=12Hz), 6,89(lH,d, J=5,5Hz), 7,40( IH,dd,J=8 og 1,5Hz), 7,59{lH,d,J=8Hz), 7,80 (IH,s-agtig), 8,29( IH,d,J=5,5Hz).

Eksempel 16 25 989 mg 5-metoxy-2-[[3-metoxy-4-(2,2,2-trifluor-ætoxy)-pyrid-2-yl]-metyltio]-benzimidazol opløstes i 30 ml kloroform og der tilsattes dråbevis under afkøling i løbet af 5 min. en opløsning af 503 mg m-klorperbenzoesyre 3Q i 8 ml kloroform. Reaktionsblandingen vaskedes med en mættet vandigt opløsning af natriumbikarbonat og derefter en mættet saltopløsning og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen rensedes ved søjlekromatografering hvorved der vandtes 712 mg 5- metoxy-2-[[3-metoxy-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyrid-2-yl]-metylsulfinyl]-benzimidazol som et lysebrunliggult pulver med smp. 36-46°C. NMR (CDCl-j) δ : 3,82 ( 6H, s ) , 4,33(2H, q,J=8Hz), 4,82(2H,s), 6,70(lH,d,J=6Hz), 6,85-7,15(IH,br), 22 DK 170819 B1 6,92( IH,dd,J=9 og 2Hz), 7,86(lH,br), 8,12(lH,d,J=6Hz), 12,47(br,s),

Eksemgel_12 5 På den i eksempel 16 beskrevne måde vandtes 2—[[3— metoxy-4-(2,2,2-tri fluorætoxy)-pyrid-2-yl]-metylsulf inyl]-5-trifluormetylbenzimidazol som hvide krystaller (efter omkrystallisation fra ætylacetrat/hexan) ud fra 2-[[3-metoxy-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyrid-2-yl]-metyltio]-5-10 trifluormetylbenzimidazol. Smp. 147-149°C (sønderdeling). NMR (CDC13) 6:3,80(3H,s), 4,31(2H,q,J=8Hz), 4,88(2H,s-agtig), 6,69(IH,d,J=5,5Hz), 7,38-7,98(3H,m), 8,07(lH,d, J=5,5Hz).

15 Eksempel_18 På den i eksempel 16 beskrevne måde vandtes 2-[time toxy-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-pyrid-2-yl]-metylsulfinyl]-benzimidazol ud fra 2-[[3-metoxy-4-(2,2,2-trifluorætoxy)-

pyrid-2-yl]-metyltio]-benzimidazol. NMR (CDC1,) 6:3,82 20 J

(3H,s), 4,31(2H,q,J=8Hz), 4,88(2H,s), 6,70(lH,d,J=6Hz), 7,20-7,40(2H,m), 7,49-7,73(2H,m), 8,14(lH,d,J=6Hz). Eksempel_19 25 På den i eksempel 16 beskrevne måde vandtes 2—[[3 — metoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyrid-2-yl]-metyl-sulfinyl]-benzimidazol·I/4H2O som et hvidt pulver ud fra 2-[[3-metoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyrid-2-yl]-metyltio]-benzimidazol. Smp. 59-65°C. NMR (CDCl^) 6:3,79 30 (3H,s), 4,37(2H,t,J=12Hz), 4,83(2H,s-agtig), 6,69(lH,d, J=5,5Hz), 7,27(2H,m), 7,57(2H,m), 8,10(IH,d,J=5,5Hz).

Eksempel_20 På den i eksempel 16 beskrevne måde vandtes 2 —[[3— 35 metoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-pyrid-2-yl]-metyl-sulfinyl]-5-trifluormetylbenzimidazol som et lyst brungult pulver ud fra 2-[[3-metoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)- 23 DK 170819 B1 pyrid-2-yl]-metyltio]-5-trifluormetylbenzimidazol. Smp. 52-56°C. NMR (CDC13) δ:3,83(3H,s), 4,39(2H,t,J=12Hz), 4,79 (IH,d,J=14Hz), 4,87(lH,d,J=14Hz), 6,74(IH,d,J=5,5Hz), 7,4-8,1)3H,m), 8,13(lH,d,J-5,5Hz).

5

Eksemgel_21

Tablet 1) Forbindelse A* 50 mg 2) Majsstivelse 20 mg 3) Laktose 65,2 mg 4) Mikrokrystallinsk cellulose 60 mg 5) Lys vandfri kiselsyre 1,8 mg 6) Magnesiumstearat 3,0 mg 200 mg (én tablet) 15 * Forbindelse A er den der er fremstillet i eksempel 6.

Ovennævnte ingredienser 1), 2) og 3) sammenblande- 20 des og blandedes derefter med halvdelen af mængden af ingredienserne 4), 5) og 6). Hele blandingen blev presset og formet under anvendelse af en tørregranulator ("Roller Compacter", Freund industrial, Co., Ltd., Japan). Derefter blev denne kugle findelt i en morter og sigtet gennem 25 en 16 mesh-sigte og til det dannede granualt sattes den resterende mængde af ingredienserne 4), 5) og 6) og sammenblandedes. Derefter pressedes blandingen på en roterende tabletteringsmaskine (fra Kikusui Seisakusho Ltd., Japan) til dannelse af en tablet på 200 mg.

30

Eksempel_22

Kapsel 1) Forbindelse B* 30 mg 35 2) Majsstivelse 40 mg 3) Laktose 74 mg 4) Hydroxypropylcellulose 6 mg 5) vand (0,lml) 150 mg (én kapsel) 24 DK 170819 B1 * Forbindelse B er den i henhold til eksempel 9 fremstillede.

Ingredienserne 1) og 4) sammenblandedes. Til den re-5 suiterende blanding sattes der vand. Efter at være blevet æltet tørredes blandingen i vakuum ved 40°C i 16 timer.

Den tørrede masse findeltes i en morter og sigtedes gennem en 16 mesh-sigte til dannelse af et granulat. Ved at fylde disse korn i en gelatinekapel (nr. 3) dannedes der en kap-10 sel med indhold af lægemidlet.

Eksempel_23

Granulat 1) Forbindelse C* 30 mg ^ 2) Majsstivelsse 80 mg 3) Mikrokrystallinsk cellulose 20 mg 4) Karboxymetylcellulosekalcium 10 mg 5) Hydroxypropylcellulose 10 mg 6) "Pluronic'^ F-68 (Asahi Denka ^ Kogyo, Japan) 4 mg 7) Laktose 46 mg 8) Vand (0,lml) 20 0 mg * Forbindelse C er den i eksempel 18 fremstillede.

25

Ingredienserne 1) til 7) sammenblandedes. Til den resulterende blanding sattes der vand. Derefter æltedes blandingen. Den våde masse ekstruderedes gennem et ekstru-tionsapparat (fra Kikusui Seisakusho Ltd., Japan, dyse-diameter 1,0 mm). Efter fremstilling af kugelformede korn ved hjælp af dette indrettede apparat ("Marumerizer" Fuji Paudal Ltd., Japan) tørredes de dannede korn i vakuum ved 40°C i 16 timer og sigtedes derefter med en sigte til dannelse af korn på 12-42 mesh.

35

Claims

1. Substituerede 2-[(3,4-dialkoxypyrid-2-yl)metyl- tio eller metylsulfinylJbenzimidazoler, kendetegnet ved at de har den almene formel . , OR3 vs i 10 hvor R3 betegner hydrogen, fluor, metoxy eller trifluor- 2 3 metyl, R er en _galkylgruppe, R er en g alkyl- gruppe, som eventuelt er fluoreret, og n er tallet 0 eller 1, og farmakologisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved at R"*- er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at R"^ er trifluormetyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 2 ved at R er metyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at R^ er metyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er 2-[(3,4-dimetoxypyrid-2-yl)-metylsulfinyl]-benzimidazol.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er 2-[(3,4-dimetoxypyrid-2-yl)-metylsufinyl]-5-tri fluormetylbenzimidazol.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af benzimidazoler med formlen I ifølge krav 1 eller farmakologisk accep-30 table salte deraf, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med formlen i -N

35 H hvor R1 har den i krav 1 angivne betydning, med en forbindelse med formlen DK 170819 B1 OR3 R2cyi^\ 2. j) 111 x -ch2^n^ 5 2 3 hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger, og det 1 2 ene af X og X betegner SH, mens det andet af disse symboler betegner en fraspaltelig gruppe, hvorefter der om nødvendigt foretages oxidation.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendete g- 1 2 net ved at X er SH, og X er halogen.

10. Farmaceutisk præparat til forebyggelse eller behandling af ulcerationer i fordøjelseskanalen, kendetegnet ved at det indeholder en virksom mængde 15 af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf, sammen med et eller flere bærestoffer.