[go: up one dir, main page]

PL165898B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksyplrydynylobenzlmldazolu PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksyplrydynylobenzlmldazolu PL

Info

Publication number
PL165898B1
PL165898B1 PL91297295A PL29729591A PL165898B1 PL 165898 B1 PL165898 B1 PL 165898B1 PL 91297295 A PL91297295 A PL 91297295A PL 29729591 A PL29729591 A PL 29729591A PL 165898 B1 PL165898 B1 PL 165898B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
benzimidazole
preparation
acetyl
mmol
Prior art date
Application number
PL91297295A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297295A1 (pl
Inventor
Arne E Braendstroem
Per L Lindberg
Gunnel E Sunden
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002206A external-priority patent/SE9002206D0/xx
Priority claimed from SE9002207A external-priority patent/SE9002207D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL297295A1 publication Critical patent/PL297295A1/xx
Publication of PL165898B1 publication Critical patent/PL165898B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dw ual- koksypirydynylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1 w którym R1 i R2 sa rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil o 1-4 atom ach wegla lub grupe o wzorze -C(O)-R w którym R oznacza alkil o 1-4 atomach wegla lub alko- ksyl o 1-4 atomach wegla, przy czym zawsze jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupe o wzorze-C(O)-R5; R3 i R4 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja grupe o wzorze -CH3 -C2H3, -CH2 , -CH2 lub -CH2CH2O-CH3, wzglednie R3 i R4 razem z sasiadu- jacymi atom am i tlenu przylaczonymi do pierscienia pirydyny i atomam i wegla w pierscieniu pirydyny tworza pierscien, którego czesc utworzona przez R i R stanowi grupe o wzorze -CH2CH2CH2-, -CH2CH2- lub -CH2-, a takze ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 2 w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek wyodrebnia sie ewentualnie w postaci soli. wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksypirydynylobenzimidazolu i ich soli. Związki te hamują wydzielanie soków żołądkowych stymulowane egzogennie lub endogennie.
Pochodne benzimidazolu przeznaczone do inhibitowania wydzielania soków żołądkowych ujawniono w licznych opisach patentowych. Wśród nich można wymienić brytyjskie opisy patentowe nr nr 1 500 043 i 1 525 958, opisy St. Zjedn. Am. nr nr 4 182 766,4 255 4314 599 347, europejski opis patentowy nr 124495, belgijski opis patentowy nr 898 880, europejski opis patentowy nr 208 452 i publikację Derwent abstract 87-294449/42. Pochodne benzimidazolu proponowane do stosowania w leczeniu lub profilaktyce szczególnych chorób zapalnych przewodu żołądkowojelitowego ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 359465.
Z publikacji prac własnych twórców niniejszego wynalazku wynikało, że toksyczność inhibitorów wydzielania soku żołądkowego wobec tarczycy zależy od tego, czy inhibitory są związkami lipofilowymi, czy nie. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że to nie liofilowość jest parametrem krytycznym. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku będące związkami raczej hydrofitowymi nie wykazują żadnego działania toksycznego wobec tarczycy,a jednocześnie wykazują silne działanie hamujące wydzielanie kwasu, dobrą dostępność biologiczną i trwałość.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne dwualkoksypirydynylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1
H w którym R1 i R2 są różne i oznaczają atom wodoru, alkil o 1-4 atomach węgla lub grupę o wzorze -C(O)-R5 w którym R5 oznacza alkil o 1-4 atomach węgla lub alkoksyl o 1-4 atomach węgla, przy czym zawsze jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę o wzorze -C(O)-R5; R3 i R4 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają grupę o wzorze -CH3, -C2H5,
-CH
2' lub
-CH2CH2O-CH3, względnie R3 i R4 razem z sąsiadującymi atomami tlenu przyłączonym do pierścienia pirydyny i atomami węgla w pierścieniu pirydyny tworzą pierścień, którego część utworzona przez R3 i R4 stanowi grupę o wzorze -CH 2CH 2CH 2-, -CH 2CH 2- lub -CH 2-, a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole, a cechą tego sposobu jest to, że utlenia się związek o wzorze 2
H w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Określenia „alkil“ i „alkoksyl“ obejmują struktury prostołańcuchowe i rozgałęzione.
Związki o wzorze 1 mają centrum asymetrii na atomie siarki, to znaczy istnieją w postaci dwóch optycznych izomerów (enacjomerów), albo, jeśli także zawierają jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla; mają dwie lub większą liczbę postaci diastereoizomerycznych, z których każda istnieje w dwóch postaciach enancjomerycznych.
Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie zarówno czystych enancjomerów mieszanin racemicznch (50% każdego enancjomeru), jak i ich mieszanin o nierównej zawartości składników, a także wszelkich możliwych postaci diastereoizomerycznych (czystych enancjomerów i mieszanin racemicznych).
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 są różne i oznaczają atom wodoru, metyl lub grupę o wzorze -C(O)-R5, w którym R5 oznacza alkil o 1-4 atomach węgla lub alkoksyl o 1-4 atomach węgla.
Szczególnie korzystnymi strukturami benzimidazolu zawartymi w cząsteczce związku o wzorze 1 są grupy o wzorach
O
H
Ponadto korzystnie R3 i R4 oznaczają CH3, względnie R3 i R4 razem z sąsiadującymi atomami tlenu przyłączonymi do pierścienia pirydyny i atomami węgla w pierścieniu pirydyny tworzą pierścień, którego część utworzona przez R3 i r4 stanowi grupa o wzorze -CH 2CH2CH2-, CH 2 CH 2- lub -CH2-.
Szczególnie korzystnymi strukturami pirydyny zawartymi w cząsteczce związku o wzorze 1 są grupy o wzorach
Inne szczególnie korzystne konkretne związki o wzorze 1, to związki, w których 1) R1 = C(O)OCH3,R2 = CH3, R3 = CH3,aR4 = CH3;2)R1 = C(O)CH3,R2 = CH3,R3 = CH3, aR4 = CH3,3)R1 = C(O)OCH3,R2 = CH3,aR3 + R4 = -CH2-i4)R1 = C(O)CH3,R2 = CH3, a R3 + R4 = -CH2CH 2CH2-.
Utlenianie związku o wzorze 2 można prowadzić stosując środek utleniający, taki jak kwas azotowy, nadtlenek wodoru, (ewentualnie w obecności związków wanadu), nadkwasy, nadestry, ozon, czterotlenek azotu, jodozobenzen, N-chlorowcoimid kwasu bursztynowego, 1-chlorobenzotriazol, podchloryn t-butylu, kompleks bromu z dwuazabicyklo[2,2,2,]-oktanem, metanajodan sodowy, dwutlenek selenu, dwutlenek manganu, kwas chromowy, azotan cerowoamonowy i chlorek sulfurylu. Utlenianie zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowane węglowodory, alkohole, estry i ketony.
Utlenianie można także prowadzić enzymatycznie, stosując enzym utleniający, lub mikrobiologicznie, stosując odpowiedni drobnoustrój.
W zależności od warunków procesu i związków wyjściowych, związki o wzorze 1 otrzymuje się albo w postaci obojętnej, albo w postaci soli. Zgodnie z wynalazkiem można otrzymywać sole zasadowe, obojętne lub mieszane, jak również hemi-, mono-, seskwi- lub polihydraty.
Przykładowymi alkalicznymi solami związków o wzorze 1 są ich sole z Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ i N+(R)4, gdzie R oznacza alkil o 1-4 atomach węgla. Szczególnie korzystne są sole Na+, Ca2+ i Mg2+, a zwłaszcza sole Na+ i Mg2+. Sole takie można wytwarzać poddawszy wolny związek o wzorze 1 reakcji z zasadą zdolną do uwalniania pożądanego kationu.
Przykładowe zasady zdolne do uwalniania takich kationów i przykładowe warunki reakcji podano niżej.
a) Sole, w których kationami są Li+, Na+ lub K+ wytwarza się traktując związek o wzorze 1 w wodnym lub niewodnym środowisku związkiem o wzorze LiOH, NaOH lub KOH, albo w niewodnym środowisku związkiem o wzorze LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNr2, KOR, KNH2 lub KNR2, w których to wzorach R oznacza alkil o 1-4 atomach węgła. Szczególnie korzystny sposób wytwarzania soli sodowych polega na tym, że wolny związek o wzorze 1 rozpuszcza się w dichlorometanie i poddaje reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku sodowego
b) Sole, w których kationami są Mg2+ lub Ca2+ wytwarza się traktując związek o wzorze 1 w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol (tyko w przypadku alkoholanów), np. ROH, lub w eterze, takim jak tetrahydrofuran, związkiem o wzorze Mg(OR)2, Ca(OR)2 lub CaH2, w których to wzorach R oznacza alkil o 1-4 atomach węgla.
Otrzymane racematy można rozdzielać na czyste enancjomery. Można tego dokonać w znany sposób, np. z racemicznych soli diastereoizomerycznych na drodze chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej.
16&89.8.
Związki wyjściowe, opisane w przykładach dotyczących związków pośrednich można wytwarzać znanymi sposobami.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 są inhibitorami wydzielania soków żołądkowych stymulowanego egzogennie lub endogennie, dzięki czemu można je stosować w profilaktyce i terapii wrzodów trawiennych, a w szczególności w profilaktyce i terapii stanów zapalnych przewodu żołądkowo-jelitowego i chorób żołądka związanym z wydzielaniem soków żołądkowych u ssaków, z ludźmi włącznie, takich jak nieżyt żołądka, wrzody dwunastnicy, zapalenia przełyku z zarzucaniem treści żołądka, i zespół Zollinger-Ellisona. Ponadto, związki te można stosować do leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w których pożądane jest działanie zapobiegające wydzielaniu soków żołądkowych, np. u pacjentów z nowotworami wydzielającymi gastrynę i u pacjentów z ostrym krwawieniem górnych części przewodu żołądkowo-jelitowego. Związki o wzorze 1 można także stosować w leczeniu lub profilaktyce stanów zapalnych u ssaków, z ludźmi włącznie, zwłaszcza związanych z enzymami lizosomalnymi. Stanami takimi są zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów i dna. Związki te mogą także być użyteczne w leczeniu schorzeń związanych z zaburzeniami metabolizmu układu kostnego jak również do leczenia jaskry.
Związki o wzorze 1 charakteryzują się dużym poziomem dostępności biologicznej, wykazują dużą trwałość w obojętnym pH i silne działanie hamujące wydzielanie soków żołądkowych. Co więcej, związki te nie blokują wychwytu jodu do gruczołu tarczycy.
Do zastosowań klinicznych związki o wzorze 1 formułuje się w preparaty farmaceutyczne do podawania doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe lub w inny sposób. Preparat farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 zwykle w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć postać stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika albo kapsułki. Zwykle ilość substancji czynnej wynosi 0,1-95% wagowych preparatu (0,2-20% wagowych w preparatach do użycia'· pozajeiitowego i 1-50% wagowych w preparatach do podawania doustnie).
Wybrany związek o wzorze 1 można zmieszać ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, substancjami stabilizującymi, takimi jak związki alkaliczne, np. węglany, wodorotlenki i tlenki sodu, potasu, wapnia, magnezu, itd. jak również ze środkami smarującymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, fumatan stearylowosodowy i woski z glikolu polietylenowego. Mieszaninę przerabia się następnie na granulki lub sprasowuje w tabletki. Granulki i tabletki można powlekać powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach, co chroni substancję czynną przed degradacją katalizowaną kwasem dopóki postać dawkowana pozostaje w żołądku. Powłokę rozpuszczalną dopiero w jelitach dobiera się spośród farmaceutycznie dopuszczalnych materiałów powłokowych rozpuszczalnych dopiero w jelitach, np. wosku pszczelego, szelaku lub anionowych polimerów błonotórczych, takich jak acetyloftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, częściowo zest^l-ilcowane grupą metylową polimery kwasu metakrylowego i podobne substancje. Do powłok można dodawać różne barwniki w celu rozróżniania tabletek lub granulek z różnymi substancjami czynnymi lub z różną ilością substancji czynnej.
Miękkie kapsułki żelatynowe można wytwarzać z kapsułek zawierających mieszaninę substancji czynnej, oleju roślinnego,tłuszczu lub innych nośników odpowiednich dla miękkich kapsułek żelatynowych. Miękkie kapsułki żelatynowe można także powlekać powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach, jak to opisano wyżej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki lub powleczone powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach granulki substancji czynnej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą także zawierać substancję czynną w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna. Twarde kapsułki żelatynowe mogą być powleczone powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach, jak to opisano wyżej.
Postacie dawkowane do podawania doodbytniczo można wytwarzać w postaci czopków zawierających substancje czynną zmieszaną z podstawą z obojętnego tłuszczu, lub można je wytwarzać w postaci doodbytniczych kapsułek żelatynowych, zawierających substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym nośnikiem odpowiednim dla doodbytniczych kapsułek żelatynowych,w postaci gotowych mikrowlewów albo w postaci suchych preparatów mikrowlewowych do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed podaniem.
Ciekłe preparaty do podawania doustnie można wytwarzać w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,1-20% wagowych substancji czynnej, podczas gdy pozostałość składa się z cukru lub alkoholi cukrowych i mieszaniny etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylowego i/lub glikolu polietylenowego. O ile jest to pożądane, takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne środki zagęszczające. Ciekłe preparaty do podawania doustnie można wytwarzać w postaci suchego proszku, do odtwarzania przed użyciem z odpowiednim rozpuszczalnikiem.
Roztwory do podawania pozajelitowo można wytwarzać jako roztwór związku o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, korzystnie o stężeniu 0,1-10% wagowych. Roztwory te mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub buforujące i można je wytwarzać w ampułkach lub fiolkach zawierających różne dawki jednostkowe. Roztwory do podawania pozajelitowo można wytwarzać jako suche preparaty do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.
Typowa dzienna dawka substancji czynnej zależy od różnych czynników, takich jak np. indywidualne potrzeby każdego pacjenta, droga podawania i rodzaj schorzenia. Dawka dzienna wynosi zwykle 5-500 mg/dzień przy podawaniu doustnym i pozajelitowym.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 potwierdziły wyniki następujących prób biologicznych.
Dostępność biologiczną oceniano obliczając stosunek pomiędzy powierzchnią pod krzywą stężenia osocza krwi (AUC) u szczurów po podaniu dodwunastniczo (id) i dożylnie (iv).
Moc hamowania wydzielania soku żołądkowego mierzono na psach, po podaniu dożylnie (iv), i na żeńskich osobnikach szczurów, po podaniu dożylnie (iv).
Wpływ związków o wzorze 1 na wychwyt jodu do gruczołu tarczycy mierzono jak efekt gromadzenia I w tarczycy.
Próby biologiczne.
Hamowanie wydzielania soków żołądkowych u świadomych żeńskich osobników szczurów.
Używano żeńskich osobników szczurów szczepu Sprague-Dawley. Miały one przetokę z kaniulą w żołądku (światło do gromadzenia wydzielin żołądkowych). Przed przeprowadzeniem prób przechodziły one po zabiegu chirurgicznym czternastodniowy okres rekonwalescencji.
Przed próbami wydzielania zwierzętom odstawiano pożywienie, ale nie wodę, w ciągu 20 godzin. Żołądek szybko przepłukiwano przez kaniulę żołądkową i podawano podskórnie (s.c.) 6 ml preparatu glukozy Ringer-Glucose. Wydzielanie soków żołądkowych stymulowano poprzez infuzję w ciągu 3,5 godziny (1,2 ml/godzinę), s.c.) pentagastrynu i karbaminocholiny (odpowiednio, 20 i 110 nmoli/kg godzinę), zbierając w tym czasie w odstępach 30 minutowych wydzielinę żołądkową. Badane substancje lub nośnik podawano iv w 90 minut po rozpoczęciu stymulowania w objętości 1 ml/kg. Próbki soku żołądkowego miareczkowano NaOH, 0,1 mol/l, do pH 7,0, i obliczano wydajność kwasu jako wynik objętości i stężenia miareczkowanego roztworu. Dalsze obliczenia oparto na średniej reakcji grupy 4-7 szczurów. Wydajność wydzielania kwasu w okresach po podaniu badanych substancji lub nośnika wyrażano jako reakcje ułamkowe, ustalając wydajność wydzielania kwasu w ciągu okresu 30 minut poprzedzających podanie jako 1,0. Procent hamowania obliczano na podstawie reakcji ułamkowych wywoływanych przez badany związek i nośnik. Wartości ED50 otrzymano przez graficzną interpolację na logarytmicznym wykresie krzywej zależności dawka - reakcja, lub oceniano na podstawie prób z jedną dawką, zakładając podobne nachylenie wszystkich krzywych zależności dawka - reakcja. Wyniki oparto na wydzielaniu soku żołądkowego podczas drugiej godziny po podaniu leku/nośnika.
Dostępność biologiczna u męskich osobników szczurów.
Używano męskich osobników szczurów szczepu Sprague-Dawley. Przed próbą wszystkim szczurom umieszczono pod znieczuleniem kaniulę w lewej tętnicy szyjnej. Szczurom używanym w próbach z podawaniem dożylnym również umieszczono kaniulę w żyle szyjnej (patrz V. Popovic and P. Popovic, J. Appl. Physiol. 1960; 15, 727-728). Szczurom używanym w próbach z podawaniem dodwunastniczo umieszczono kaniulę w górnej części dwunastnicy. Kaniule wyprowadzano na zewnątrz na karku. Po zabiegu chirurgicznym szczury umieszczano w osobnych pomieszczeniach i przed podaniem badanych substancji pozbawiano pożywienia, ale nie wody. Takie same dawki (4pmole/kg) podawano iv i id w postaci jednej dawki w ciągu około jednej minuty (2 ml/kg).
Z tętnicy szyjnej pobierano powtarzalnie próbki krwi (0,1-0,4 g) w odstępach do 4 godzin po podaniu dawki. Próbki zamrażano jak najszybciej aż do czasu analizy badanego związku.
Obszar pod krzywą zależności stężenia krwi od czasu , AUC , na podstawee eeguły liniowych trapezów i ekstrapolowano do nieskończności, dzieląc wynik ostatniego znaczenia stężenia krwi przez stałą szybkości usuwania w fazie końcowej.
Układową dostępność biologiczną (F %) po podaniu dodwunastniczo obliczano jako
F (%) = AUCld X 100 AUCiv
Inhibitowanie wydzielania soków żołądkowych u świadomych psów.
Używano do prób psów legawców obu płci. Wytwarzano u nich przetokę dwunastniczą do podawania badanych związków lub nośnika i torebkę Heidenhaina do gromadzenia wydzielin żołądkowych.
Przed próbami badania wydzielin zwierzęta głodzono w ciągu około 18 godzin, ale pozwalano im pić wodę. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano trwającą 4 godziny infuzją dwuchlorowodorku histaminy (12 ml/godzinę) w dawce wywołującej około 80% indywidualnej maksymalnej reakcji wydzielania, i gromadzono sok żołądkowy w kolejno następujących po sobie odstępach 30 minutowych. Badaną substancję lub nośnik podawano iv w 1 godzinę po rozpoczęciu infuzji histaminy, w objętości 0,5 ml/kg ciężaru ciała. Kwasowość próbek soku żołądkowego oznaczano przez miareczkowanie do pH 7,0 i obliczano ilość kwasu. Wydajność wydzielania kwasu w okresach po podaniu badanych substancji lub nośnika wyrażano jako reakcje ułamkowe, ustalając wydajność wydzielania kwasu w ciągu okresu poprzedzającego podanie jako 1,0. Procent inhibitowania obliczano na podstawie reakcji ułamkowych wywoływanych przez badany związek i nośnik. Wartości ED50 otrzymano przez graficzną interpolację na logarytmicznym wykresie krzywej zależności dawka - reakcja, lub oceniano na podstawie prób z jedną dawką, zakładając podobne nachylenie wszystkich krzywych zależności dawka - reakcja dla wszystkich badanych związków. Wszystkie podane wyniki oparto na wydajności kwasu w dwie godziny po podaniu dawki.
Wpływ na gromadzenie się ^5I w gruczole tarczycy
Badano gromadzenie się 125 w gruczole tarczycy u męskich osobników szczurów szczepu Sprague-Dawley, które pozbawiono pożywienia na 24 godziny przed próbą. Próbę prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym przez Searle, CE et al. (Biochem J. 1950,47:77-81).
Badane substancje, zawieszone w 0,5% buforowanym (pH 9) methocelu, podawano przez doustny zgłębnik w objętości 5 ml/kg ciężaru ciała. Po 1 godzinie podano 125 (300 kBqkg, 3 ml/kg) przez wstrzyknięcie pozajelitowo. W cztery godziny po podaniu 125 zwierzęta uśmiercono przez uduszenie CO2 i wykrwawiono. Wypreparowano gruczoł tarczycy wraz z kawałkiem tchawicy i umieszczono w małej probówce do badania radioaktywności w liczniku promieniowania gamma (LKB-Wallac model 1282Compugamma). Procent inhibitowania obliczano ze wzoru 1(X)(1-T/P), w którym T i P oznaczają średnią radioaktywność gruczołu tarczycy wypreparowanego ze zwierzęcia traktowanego, odpowiednio, badanym środkiem i placebo (buforowany methocel). Statystyczna istotność dla różnicy pomiędzy zwierzętami traktowanymi badanym środkiem a traktowanymi placebo oceniano w próbie Mann-Whitney U-test (dwuczęściowej), P < 0,05 przyjmowano za znaczące.
Trwałość chemiczna.
Trwałość chemiczną związków o wzorze 1 śledzono kinetycznie przy małym stężeniu w temperaturze 37°C w wodnym roztworze buforu przy różnych wartościach pH. Wyniki tabeli 4 wskazują okres półtrwania (t 1/2) przy pH 7, to znaczy okres czasu, po którym połowa ilości początkowej związku pozostaje niezmieniona.
Wyniki prób biologicznych i prób trwałości.
W tabeli 1 podano podsumowanie wyników prób dla reprezentatywnych związków o wzorze
1.
Tabela 1
Hamowanie wydzielania Procentowe
Związek soku żołądkowego Dostępność biologiczna hamowanie wychwytu 125j Trwałość chemiczna
z przykładu (iv), ED50 u szczura w tarczycy (400,/moli/kg) (okres półtrwania przy ph 7)
nr (pmoli/kg) (%) (%) (minuty)
Pies Szczur
II - a) - - -
III -0,5 - - 0 480
IV 0,74 0,9 >>100 -7 470
V - - - -6 270
a) l^mol/kg daje 14% hamowania
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami I-X, natomiast przykłady XI-XXXVI ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich.
Przykład I. Wytwarzanie 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(4-cyklopropylometoksy-3metoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
5-Karbometoksy-6-metylo-2-[[(4-cyklopropylometoksy-3-metoksypirydynylo-2)metylo]tio]1 H-benzimidazol (0,42 g, 1,0 mmol)rozpuszczono w chlorku metylenu (30 mil). Dodano NaHCO3 (0,17 g 2,0 mmole) rozpuszczony w wodzie i mieszaninę oziębiono do temperatury + 2°C. Mieszając, wkroplono do niej kwas m-chloronadbenzoesowy, 71% (0,19, 0,80mmola) rozpuszczony w chlorku metylenu (5 ml). Mieszanie w temperaturze +2°C kontynuowano w ciągu 15 minut. Po rozdzieleniu warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono Na2SO4 i odparowano. Do oleistej pozostałości dodano acetonitryl (1 ml) i po ochłodzeniu odsączono pożądany produkt w postaci białych kryształów (0,15 g, 44%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Przykład II. Wytwarzanie 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4:tylenodioksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
5-acetylo-(6metylo-2-[[(3 ,‘:4etylenodioksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazol (0,17 g, 0,49mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml). Dodano NaHCO3 (0,082 g 0,97mmola) rozpuszczony w wodzie (2 ml) i mieszaninę oziębiono do temperatury + 2°C. Mieszając, wkroplono do niej kwas m-chloronadbenzoesowy, 69,5% (0,11, 0,44mmola) rozpuszczony w chlorku metylenu (2 ml).
Mieszanie w temperaturze + 2°C kontynuowano w ciągu 15 minut. Po rozdzieleniu warstwę organiczną ekstrahowano wodnym 0,20 roztworem NaOH (3 X 2,5 ml, 1,5 mmola). Do połączonych wodnych roztworów dodano mrówczan metylu i po 15 minutach roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny suszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując biały krystaliczny produkt, który przemyto eterem. W ten sposób otrzymano pożądany związek (0,050 g, 30%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Przykład III. Wytwarzanie 5[karbometoksy-6-metylo-2[(((3,4-dwumetoksypirydynylO[2)e metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
5-Karbometoksy[6-metylO[2-[[(3,4-dwumetoksypiΓydynylo-2)metylo]]to]-1H[benzimidazol (1,03 g, 0,00276 mmola) rozpuszczono w CH 2O2 (30 ml). Dodano NaHCO3 (0,46 g 0,0055 mmola) w H 2O i mieszaninę oziębiono do temperatury + 2°C. Mieszając, wkroplono do niej kwas mchloronadbenzoesowy, 69,5% (0,62, 0,0025 mola) rozpuszczony w CH 2O2 (5 ml). Mieszanie w temperaturze + 2°C kontynuowano w ciągu 15 minut. Po rozdzieleniu warstwę organiczną ekstrahowano wodnym 0,2 m roztworem NaOH (3x15 ml, 0,009 mola). Po rozdzieleniu fazy wodne połączono i zobojętniono mrówczanem metylu (0,56 ml, 0,009 mola) w obecności CH 2Cl2 (25 ml). Po oddzieleniu, warstwę organiczną suszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z CH 3CN (10 ml), otrzymując tytułowy związek (0,68 g 70%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Przykład IV. Wytwarzanie 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwimetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu.
5-Acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]tio]-1H-benzimidazol (3,75 g, 10mmoli) rozpuszczono w CH2O2 (70 ml). Dodano NaHCO3 (1,76 g 21 mmoli) w H2O (25 ml) i mieszaninę oziębiono do temperatury około + 3°C. Mieszając, wkroplono do niej kwas mchloronadbenzoesowy, 69,5% (2,43 g, 9,8 mmoli) rozpuszczony w CH2O2 (20 ml). Mieszanie kontynuowano w ciągu 10 minut. Rozdzielono fazy i fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość krystalizowano w CH 3CN, otrzymując tytułowy związek (2,25 g, 60%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Przykład V. Wytwarzanie 5-karboetoksy-2-[[(3,4-dwumetoksy-pirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
5-Karboetoksy-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazol (o czystości 95,2%) (1,4 g, 0,0036 mola) rozpuszczono w CH2CI2 (30 ml). Dodano NaHCO3 (0,6 g, 0,0072 mola) w H 2O (10 ml) i mieszaninę oziębiono do temperatury około + 2°C. Mieszając, wkroplono do niej kwas m-chloronadbenzoesowy, 69,5% (0,87 g, 0,0036 mola) rozpuszczony w CH2CI2 (5 ml). Mieszanie w temperaturze + 2°C kontynuowano w ciągu 10 minut. Rozdzielono fazy i fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość krystalizowano w CH3CN (15 ml), otrzymując tytułowy związek (0,76 g, 54%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Przykład VI. Wytwarzanie 5-acetylo-ó-metylo-2-[[[3/4propylenodioksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
Związek ten wytwarzano z 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,<4propylenodioksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazolu i kwasu m-chloronadbenzoesowego na skalę 0,01 mmola zgodnie ze standardowymi sposobami postępowania.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2. .
Przykład VII. Wytwarzanie 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-metylenodioksypirydynylo-2)metylo]sulfmylo]-1 H-benzimidazolu.
5-Acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-metylenodioksypirydynylo-2)metylo]tio]-1H-benzimidazol (140 mg, 0,41 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i roztworze wodorowęglanu sodowego (5 ml, 1 m). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i dodano porcjami MCPBA (100 mg, 0,41 mmola, 70%) rozpuszczony w chlorku metylenu (10 ml). Po 10 minutach dodano tiosiarczan sodowy (100 mg) po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, odsączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (CH2Cl/MeOH/NH3, 97,5:2,5:nasycony). Wydajność: 90 mg (61%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 178-180°C (z rozkładem, nie korygowana).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Przykład VIII. Wytwarzanie 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3-metoksy-415-metylo-1,3-dioksanylo5-metoksy)pirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
Poddawaną mieszaniu mieszaninę 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3-metoksy-4-(5-metylo-1,3-dioksanylo-5-metoksy)pirydynylo-2)metylo]tio]-1H-benzimidazolu (87 mg, 0,19 mmola) w 20 ml CH2O2 i NaHCO3 (32 mg 0,38 mmola) w 5 ml H 2O oziębiono do temperatury 0°C i traktowano kwasem
3-chloronadbenzoesowym (47 mg, 70%, 0,19 mmola). Po reakcji w ciągu 10 minut rozdzielono warstwy (warstwę wodną przemyto jeszcze raz 5 ml CH 2O2) i warstwę organiczną ekstrahowano 10 ml H 2O zawierającym NaOH (15 mg, 38 2moll). Zgromadzono zalkalizowaną wartwę wodną i traktowano ją kilkoma porcjami mrówczanu metylu (każda po 23 pl, 38 mmoli) do czasu, aż roztwór stał się nieprzezroczysty. Warstwę wodną ekstrahowano 25 + 10 ml CH 2Ck. Połączono dwie ostatnie warstwy organiczne, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH nasycony N^g, 93/7) otrzymując 40 mg (44%) czystego sulfotlenku.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Przykład IX. Wytwarzanie soli sodowej 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
5-AcetyΙο-^metylo-2-[[(3,<^dwumetoksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazol (0,50 g, 1,3mmola) rozpuszczony w dwuchlorometanie i wodorotlenku sodowym (51 mg, 1,3mmole) rozpuszczonym w wodzie (6 mm) przeniesiono do rozdzielacza. Mieszaninę wytrząsano do uzyskania równowagi, po czym oddzielono fazę rozpuszczalnikową. Wodny roztwór przemyto dwuchlorometanem i następnie liofilizowano.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Przykład X. Wytwarzanie 5-acetylo-6metylo-2-[[(4-cyklopropylometoksy-3-metoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu.
5-Acetylo-6-metylo-2-[[(4-cykSopropylometoksy-3-metoksypirydynylo-2)metylo]tio]-1Hbenzimidazol (40 mg, 0,10 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i roztworze wodorowęglanu sodowego (3 ml, 1 m). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i dodano porcjami MCPBA (25 mg, 0,10 mmola, 70%) rozpuszczony w chlorku metylenu (5 ml). Po 10 minutach dodano tiosiarczan sodowy (30 mg) po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, odsączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (CH2Cl2/MeOH/NH3, 97,5:2,5:nasycony). Wydajność: 30 mg (73%) tytułowego związku.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 2.
Tabela 2
Przykład Rozpuszczalnik Dane NMR 6 (ppm) ·
1 2 3
I CDCla (300 MHz) 0,30-0,35 (m, 2H), 0,60-0,67 (m, 2H), 1,2-1,3 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s,3H), 4,72 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,35 (b, 1H),8,09(d, 1H),8,24(b, 1H)
II CDCla (500 MHz) 2,65 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 4H), 4,70 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,3 (b, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,2 (b, 1H)
III CDCl3 (500 MHz) 2,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,30 (b, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,35 (b, 1H)
IV CDC3 2,60 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (b, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (b, 1H)
V CDCl3 (300 MHz) 1,45 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,50, 7,80 (b, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,25, 8,55 (b, 1H)
VI CDCl3 (500 MHz) 2,16 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,66(s, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,3-7,5 (b, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,1-8,2 (b, 1H)
VII CDCl3 (300 MHz) 2,66(s, 6H), 4,54(d, 1H),4,75(d, 1H),5,80(s, 1H),5,87(s, 1H),6,77(d, 1H),7,93(br, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (br, 1H)
VIII CDCl3 (300 MHz) 0,91 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,49 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (d, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,66(d, 1H),4,73(d, 1H),4,86(d, 1H), 5,02 (d, 1H),6,89(d, 1H),7,33(s, 1H),8,08 (s, 1H), 8,14 (d, 1H)
IX D2O (protony w wodzie ustalono na 4,82 ppm) 2,66 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,73 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,30 (s, 1H)
X CDCls (300 MHz) 0,33 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,73 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,35 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,11 (d, 1H).
Przykład XI. Wytwarzanie 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(4-cySlopropylometoksy-3metoksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazolu.
Do roztworu 5-kαrbometoksy-6-metylo-2-metkapto-1H-benzimidαzolu (0,58 g, 2,6 mmoli) w metanolu (25 ml) dodano w podanej kolejności wodny roztwór NaOH (1,0 ml 5m, 5,0 mmoli) i chlorowodorek 4-cyklopropylometoksy-3-mttoksy-2-chlorometylopiIydyny (wytworzony sposobem znanym jako taki) (0,63 g, 2,4 mmoli) rozpuszczony w metanolu (25 ml). Mieszaninę ogrzewano w ciągu jednej godziny we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, po czym roztwór odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Po rozdzieleniu fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując żółty syrop (1,0g, 100%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XII. Wytwarzanie 5-Acetylo-6-mttylo-2-[[(3,4-etylenodioksyplrydynylo-2)metylojtio]-1 H-benzimidazol.
Do roztworu 5-acetylo-6-metylo-2-merkapto-1H-benzlmldazolu (0,14 g, 0,66 mmoli) w metanolu (2 ml) dodano w podanej kolejności wodny roztwór NaOH (0,25 ml, 5m, 1,25 mmoli) i chlorowodorek 3,4-etylenodioksy-2-chloromtylopirydyny (0,13 g, 0,60 mmoli) rozpuszczony w metanolu (2 ml). Mieszaninę ogrzewano w ciągu jednej godziny we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, po czym roztwór odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Po rozdzieleniu organiczny roztwór suszono nad Na2SOą i odparowano, otrzymując żółty syrop (0,17 g, 81%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XIII. Wytwarzanie 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo2)metylo]tio]-1 H-benzimidazolu.
W CH3OH (15 ml) rozpuszczono 5-karbometoksy-6-metylo-2-metkapto-1H-benzlmldazcl (0,67 g, 0,003 mola) i NaOH (0,12g, 0,003 mola) w H2O (0,6 ml). Dodano chlorowodorek 3,4dwumetoksy-2-chlorometylopirydyny (około 0,003 mola) jako surowy produkt w CH 3OH (10 ml) i NaOH (0,144g, 0,0036 mola) H2O (0,72 ml). Mieszaninę ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ogrzewanie to kontynuowano w ciągu jednej godziny. Odparowano CH 3OH i surowy materiał oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując CH 2G2-CH3OH (98-2) jako eluent, otrzymując (1,03 g, 92%) czystego związku tytułowego.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XIV. Wytwarzanie 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylojtio]-1 H-ben^imidazolu.
5-Acetylo-6-metylo-2-metkapto-1 H-benzimidazol (4,2 g, 20 mmoli) i NaOH (0.8 g, 20 mmoli) w H 2O (1 ml) rozpuszczono w 60 ml etanolu. Dodano chlorowodorek 3,4-dwumetoksy-2-chlorometylopirydyny (około 17 moli) w postaci surowego produktu i mieszaninę ogrzano do wrzenia. Dodano NaOH (0,7 g, 17 mmoli) w H 2O (1 ml) i ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną kontynuowano w ciągu 6 godzin. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Fazę organiczną suszono nad Na2SOą i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z acetonitrylu otrzymano związek tytułowy (3,75 g, 62%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XV. Wytwarzanie 5-karbometoksy-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazolu.
5-Karboetoksy-2-mefkapto-1H-benzimidazcl(2.0g. 9 mmoli) i NaOH (0,36 g, 9 mmoli) w H2O (1 ml) rozpuszczono w etanolu (30 ml). Dodano chlorowodorek 3,4-dwumetoksy-2-chlorcmetylopirydyny (około 6,6 moli) w postaci surowego produktu i mieszaninę ogrzano do wrzenia. Dodano NaOH (0,26 g, 6,6 mmoli) w H 2O (1 ml) i ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną kontynuowano w ciągu 6 gozdin. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Fazę organiczną suszono nad Na2SOą i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z CH3CN otrzymano pożądany związek tytułowy (1,75g, 71%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XVI. Wytwarzanie 5-acetylo-6-metylc-2-[[(3,,^pΓopylenodioksyplrydynylc-2)metylojtio]-1 H-benzimidazolu.
Związek ten wytwarzano z 5-acetylo-2-merkaptc-6-metylo-1H-benzimidazolu i 2-chlorometylo-3,4-propylenodioksypirydyny na skalę 0,01 mmola według standardowych sposobów postępowania.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XVII. Wytwarzanie 5-aceSylo-6-metylo-2-[[(3,^4-metylenodioksyplrydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazolu.
165898 13
2-Chloromjtylo-3,'4mejylenodioksypirydyn^ (90 mg, 0,52mmola) i 5-acjiylo-6-mjtylo-2merkaptobenzimidazol (214mg, 1,04mmoli) rozpuszczono w etanolu (15ml). Wartość pH roztworu nastawiono na 9 (0,2 m NaOH), po czym roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość roztworzono w chlorku metylenu (10 ml) i solance (2 ml). Rozdzielono fazy i fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (octan etylu). Wydajność: 140 mg (79%) związku tytułowego. Temperatura topnienia: 141-134°C (nie skorygowana).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XVIII. Wytwarzanie 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3-metoksy-4-(5-metylo-1,3-dioksanylo-5-metoksy)pirydynylo-2)me eylolti0]-1 H-benzimidazolu.
Roztwór 2-(hydroksymetylo)-3-meioksy-4-(5-metylo-1,3-dioksanylo-5-metoksy)pirydyny (0,34g 1,3 mmola) w 10 ml CH 2Cl2 oziębiono do temperatury 0°C i traktowano SOCl2 (0,12 ml, 1,7mmola). Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i reagowania w ciągu 1 godziny. Odparowanie rozpuszczalnika dało ilościową wydajność odpowiedniej pochodnej chlorometylowej wskaźnik postaci chlorowodorku. DI-MS, m/z (%): 289 i 287 (11 i 38). Zawiesinę
5- acetylo-2-merkapto-6-metylo-1H-benzimidazolu (0,29 g, 1,4 mmola) w 10 ml NaOH traktowano roztworem NaOH (0,10g, 2,6mmoli) w 1,5 ml H 2O. Powstały roztwór traktowano wytworzonym związkiem chlorometylowym i poddano reakcji w ciągu 21 godzin w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość roztworzono w 20 ml 2,5% NaOH. Warstwę wodną ekstrahowano 50 + 25 ml CH 2O2, połączono warstwy organiczne, suszono je nad MgSO4 i odparowano, otrzymując 0,49 g (82% związku tytułowego w postaci brązowej pianki
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XIX. Wytwarzanie 5-acetylo-6-mjiylo-2-[[(4-cyklopropylomjtoksy-3-meioksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-b enzimidazolu.
2-CHloromeiylo-4-cyklopropylometoksy-3-metoksypirydynę (50 mg, 0,22 mmola) i 5-acetylo6- metylo-2-merkaptobenzimidazol (50 mg, 0,24 mmola) rozpuszczono w etanolu (15 ml). Wartość pH roztworu nastawiono na 9 (0,2 m NaOH), po czym roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość roztworzono w chlorku metylenu (10 ml) i solance (2 ml). Rozdzielono fazy i fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (octan etylu). Wydajność: 40 mg (46%) związku tytułowego.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XX. Wytwarzanie 4-chloro-3-hydroksyjtoksy-2-metylopirydyny.
Roztwór 4-chloro-3-metoksyetoksy-2-metylopirydyny (2,78 g, 0,014 mola) w bezwodnym CDCI3 (około 14 ml) pod Ar traktowano w ciągu 23 godzin w temperaturze pokojowej TMSI 95,10 ml, 0,036 mola). Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 100 ml CH 2O2 i 100 ml 1 m HCl. Zebrano warstwę wodną, przemyto jeszcze raz 50 ml CH 2O2, po czym traktowano CH 2Cl2, po czym traktowano Na2CO3 aż do pH około 10. Warstwę wodną ekstrahowano 100+50 ml CH 2CI2. Dwie warstwy organiczne połączono, suszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 2,31 wzbogaconego produktu.
W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, eter etylowy a następnie eter etylowy/MeOH; 95/5) otrzymano 1,06 g (40%) czystego produktu.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXI. Wytwarzanie 3,4-etylenodioksy-2-meiylopirydyny.
Mieszaninę 4-chloro-3-hydroksyetoksy-2-mjtylopirydyny (1,03 g, 0,0055 mola) i NaH (55% w oleju, 599 mg, 0,0138 mola) w 600 ml THF ogrzewano w ciągu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar NaH rozłożono 3 ml H 2O. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rozdzielono pomiędzy 100 ml 1m HCl i 100 ml CH 2GL2. Zebrano warstwę wodną, przemyto jeszcze raz 100 ml CH2O2 i następnie traktowano Na2CO3 aż do osiągnięcia pH około 10. Warstwę wodną ekstrahowano 150 + 100 ml CH2O2. Dwie ostatnie warstwy organiczne połączono, suszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 720 mg wzbogaconego produktu.
W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, eter etylowy) otrzymano 0,49 g (59%) czystego produktu.
165 898
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXII. Wytwarzanie 3,4-etylenodioksy-2-hydroksymetylopidyryny.
Związek tytułowy wytworzono na skalę 3,2mmoli zgodnie ze standardowym sposobem postępowania, otrzymując 395 mg (77%) czystego produktu.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXIII. Wytwarzanie ^^(I^^l^;^(^iroksy-1-propoksy)-2-metylopironu-4.
Zawiesinę ^^^j^<^roksy-2-metylopironu-4 (25 g, 200mmoli), 3-bromopropanolu-1 (70 g,
500 mmoli) i K2CO3 (111 g, 800mmoli) w 600ml acetonu mieszano w ciągu trzech dni. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozdzielono pomiędzy 300 ml chlorku metylenu i 500 ml 2,5% NaOH. Oddzielono warstwę wodną i ekstrahowano 2 x 300 ml chlorku metylenu. Połączono fazy organiczne, wysuszono na d Na2SO4 i odparowano w temperaturze 50°C. Osiem gramów pozostałości (24 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/chlorek metylenu (5:95), co dało 2,7 g (22%) pożądanego produktu w postaci oleju.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXIV. Wytwarzanie 3-(3-metcksy-1-propoksy)-2-metylopironu-4.
Mieszaninę --(3-hydΓoksy-1-propoksy)---metylcpiΓonu-4 (1,4g, 7,6mmoli), 85% KOH (0,55 g, 8,4 mmoli) i jodku metylu (11 g, 76 mmoli) mieszano w ciągu jednego dnia w temperaturze pokojowej. Czerwony roztwór rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i w połowie nasycony wodny roztwór chlorku amonowego. Fazę organiczną przemyto wodą, suszono nad Na2SO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/chlorek metylenu (3:97). Usunięcie rozpuszczalnika przez odparowanie warstwowe dało 0,31 g (20%) pożądanego produktu w postaci oleju.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXV. Wytwarzanie 3-(3-metoksy-1-propoksy)-2-metylopirydonu-4.
Roztwór 3-(3-metoksy-1-propoksy}---metylopircnu-4 (0,31 g, 1,7 mmoli) w 50 ml stężonego wodnego roztworu NH3 ogrzewano w ciągu 2 godzin w autoklawie do temperatury 120°C. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,32 g (100%) produktu w postaci żółtego oleju.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXVI. Wytwarzanie 4-chlorc-3-(3-metoksy-1-propoksy)-2-metylopirydyny. Roztwór 3-(3-metoksy-1-propoksy}-2-metylopirydonu-4 (0,32g, 1,6mmolli) w 50ml POCl3 ogrzewano w ciągu 14 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odparowano POCl3 a pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę wodną oddzielono, traktowano K2CO3 aż do osiągnięcia pH = 10 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszono nad Na2SO 4 i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/chlorek metylenu (3:97). Odparowanie rozpuszczalnika dało 0,12 g (34%) produktu w postaci czerwonego oleju.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXVII. Wytwarzanie 4-chlorc-3-(3-hydroksy-1-propoksy)---metylopirydyny. Do roztworu 4-chloro-3-(3-metoksy-1-propoksy)-2-metylopirydyny (120 mg, 0,56mmola) w ml CDCI3 dodano jodek trójmetylosililu (0,16 ml, 1,3 mmoli), dokonując tego w probówce do oznaczania widma NMR. Reakcja przebiegła do końca w ciągu czterech dni, jak wskazała na to nieobecność sygnału dla protonów OCH3 w widmie NMR przy 3,3 ppm. Roztwór oczyszczono nad 10 ml 1 m HCl, po czym mieszaninę mieszano w ciągu 5 minut z 10 ml chlorku metylenu. Warstwę wodną oddzielono, traktowano K2CO3 aż do uzyskania pH 10 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i odparowano. Uzyskano 0,049 g (43%) pożądanego produktu w postaci żółtej oleistej błonki.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXVIII. Wytwarzanie --metylc-3,4-propylenodioksypirydyny.
Roztwór 4-chlorc-3-(3-hydroksy-1-propoksy)-2-metylopirydyny (49 ml, 0,24mmola) w 3 ml
DMSO ogrzewano w ciągu 2 godzin z 55% NaH (32 mg, 0,73mmola). Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu. Odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 22 mg (55%) żółtego oleju.
1615898
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXIX. Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-3,4-propylenodioksypirydyny.
Związek tytułowy wytworzono z 2-metylo-3,4-propylenodioksypirydyny na skalę 0,01 mmola zgodnie ze standardowym sposobem postępowania, otrzymując 3 mg (11%) produktu.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXX. Wytwarzanie 2-chlorometylo-3,4-propylenodioksypirydyny.
Związek tytułowy wytworzono z 2-hydroksymetylo-3,4-propylenodioksypirydyny z ilościową wydajnością na skalę 0,01 mmola zgodnie ze standardowym sposobem postępowania. Związek stosowano do syntezy bez oczyszczania i określania jego właściwości.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXXI. Wytwarzanie 2-metylo-3,4-metylenodioksypirydyny.
2-Metylo-3-hydroksypirydon-4 (1,25 g, 10 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMSO (20 ml). Dodano dwubromometal (3,5 g, 20 mmoli) a następnie wodorek sodu (1 g, <20 mmoli, 50-60% w oleju). Mieszaninę pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej, na trzy dni, po czym wylano ją do solanki (50 ml). Roztwór w wodzie-DMSO ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml) i zebrane ekstrakty stosowano bezpośrednio w następnym etapie. Pobrano próbkę do analizy widma NMR.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXXII. Wytwarzanie N-tlenku 2-metylo-3,4-metylenodioksypirydyny.
Do roztworu 2-metylo-3,4-metylenodioksypirydyny w chlorku metylenu z przykładu I 21 dodano wodorowęglan sodowy (1 m, 50 ml) i MCPBA (4 g, 70%). Mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym rozłożono nadmiar MCPBA przez dodanie tiosiarczanu sodowego (1g). Oddzielono fazę organiczną i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml). Zebrane fazy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatofrafii na krzemionce (CHzCk/MleOH, 90:10). Wydajność: 120 mg (7,8%) związku tytułowego.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-3,4-metylenodioksypiiydyny.
N-tlenek 2-metylo-3,4-metylenodioksypirydyny (120 mg, 0,78 mmola) rozpuszczono w bezwodniku octowym (10 ml) i roztwór ogrzewano w ciągu 15 minut w temperaturze 110°C, po czym mieszaninę zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (20 ml) i dodano wodorotlenku sodowego (3 krople, 6 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę zobojętniano kwasem octowym (pH 6) i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (heksan/octan etylu, 1:1). Wydajność: 90 mg (75%) związku tytułowego.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXXIV. Wytwarzanie 2-chlorometylo-3,4-metylenodioksypirydyny.
2-Hydroksymetylo-3,4-metylenodioksypirydynę (90 mg, 0,59 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano chlorek tionylu (240 mg, 2 mmole). Po 10 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę hydrolizowano wodorowęglanem sodowym i rozdzielono fazy. Fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 90 mg (88%) związku tytułowego (surowego).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 3.
Przykład XXXV. Wytwarzanie N-tlenku 3-meioksy-2-metylo-4-{5-metylo-1,3-dioksanylo5-metoksy)pirydyny.
Odpowietrzony roztwór 5-(hydroksymetylo)-5-metylo-1,3^ioksanu (1,19g, 9 mmoli) w 125 ml bezwodnego THF traktowano w ciągu 20 minut NaH (0,79 g, 55% dyspersji w oleju, 18 mmoli). Dodano N-tlenek 4-chloro-3-metoksy-2-metylopirydyny (1,04 g, 6 mmoli) i mieszaninę ogrzewano w ciągu 26 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar NaH rozłożono 10 ml H 2O i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 150 ml CH 2O2 i 50 ml Na2CO3. Warstwę organiczną przepuszczono przez bibułę do rozdzielania faz i odparowano, otrzymując 1,83 g wzbogaconego produktu. Chromatografia (SiO2 CH 2Cl2/MeOH, 95/5) dała 0,39 g związku tytułowego w postaci brązowego oleju.
Dane hztyczące wihma NMR pzhanz w tabeli 3.
Przykłah XXXVI. Wytwarzanie 2-(hrdrzksymetylz)-3-metzksr4-{S-metylo-1,3-dizksanrld-S-metdksy)-playhyny.
Rzztkóa N-tlenku 3-metzksy-2-metylz-4-(5-metylo-1,3-dioksanyld-5-metzksy)piryhynr (0,39 g, 1,5 mmzla) w 4,5 ml (CH3CO)2O zgazekand ciągu 4 gzhzin w temperaturze 100°C. Nahmiar (CH3CO)2O czteΓdkaztnie dhpęhzdnz azeztadpdkz z pzrcjami abszlutnegz EtOH pz 75 ml każha, ztrzymując 0,42g (90%) suadkegz zctanu 3-metzksy-4-(5-metyIo-1,3-dioksαnyld-Smetdksy)-2-plrrhrnyld)metylu.
óurzwy zctan traktdwαnd w ciągu 1 gzhziny w temperaturze 100°C 20 ml 2 m NaOH. Warstwę wzhną ekstraCzwanz 75 + 50 + 25 ml CH2O2. Warstwy daganiczne pdłączznz, suszznz nah MgóO4 i dhpardwanz, zti^zymując 0,34 g (97%) przhuktu wystarczającz czystegz hz halszegz użycia.
Dane hztyczące widma NMR pzhanz w tabeli 3.
Tabela 3
Przykłah Rdzpusznzalniy Dane NMR 6 ppm
1 2 3
XI CDCU (300 MHz) 0,37-0,42 (m, 2H), 0,67-0,73 (m, 2H), 1,25-1,40 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (h, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,81 (h, 1H), 7,3 (b, 1H), 8,2 (b, 1H), 8,22 (h, 1H)
XII CDCla (500 MHz) 2,64 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,35 (s, 2H). 4,40 (s, 4H), 6,85 (h, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,06 (h, 1H), 8,08 (s, 1H)
XIII CDCl3 (300 MHz) 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H9), 4,40 (s, 2H), 6,90 (h, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,22 (h, 1H)
XIV CDC3 (300 MHz) 2,60 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,85 (h, 1H), 7,25 (s, 0,6H), 7,40 (s, 0,4H), 7,85 (s, 0,4H), 8,05 (s, 0,6H), 8,30 (m, 1H)
XV CDCl3 (300 MHz) 1,40 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (m, 4H), 6,90 (hh, 1H), 7,45 (h, 0,4H), 7,60 (h, 0,6H), 7,90, (m, 1H), 8,20 (s, 0,6H), 8,25 (m, 1H), 8,25 (s, 0,4H)
XVI CDCla (500 MHz) 2,32 (p, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,37-4,43 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 6,88-6,90 (m, 1H), 7,29 (s, 0,6H), 7,42 (s, 0,4H), 7,85 (s, 0,4H), 8,07 (s, 0,6H), 8,11 (m, 1H)
XVII CDCl3 (300 MHz) 2,648 (s, 3H), 2,652 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,85 (h, 1H), 7,34 (br, 1H), 8,20 (h, 1H)
XVIII CDCla (300 MHz) 0,98 (s, 3H), 2,65 (zgzhne z s, 6H), 3,53 (h, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (h, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,9-7,0 (2h, 1H), 7,3-7,5 (kilka b, 1H), 7,8-8,1 (kilka b, 1H), 8,2-8,3 (2h, 1H), 13,2 (b, 1H)
XIX CDCla (300 MHz) 0,38 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,636 (s, 3H), 3,93 (h, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,81 (h, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,22 (h, 1H)
XX CDCla (500 MHz) 2,57 (s, 3H), 2,70 (t, 1H), 3,99 (ht, 2H), 4,09 (t, 2H), 7,19 (h, 1H,), 8,16 (h, 1H)
XXI CDCla (500 MHz) 2,41 (s, 3H), 4,30 (s, 4H), 6,65 (h, 1H), 7,90 (h, 1H)
XXII CDCla (500 MHz) 4,11 (b, 1H), 4,33 (m, 4H), 4,69 (b, 2H), 6,76 (h, 1H), 7,99 (h, 1H)
XXIII CDCla (300 MHz) 1,85 (p, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 6,35 (h, 1H), 7,65 (h, 1H)
XXIV CDCla (300 MHz) 2,00 (p, 2H), 2,32 (s, 3H), 3r35 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,33 (h, 1H), 7,59 (h, 1H)
XXV CDCla (300 MHz) 1,98 (p, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,53 (h, 1H), 7,63 (h, 1H)
XXVI CDCla (500 MHz) 2,09 (p, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,16 (h, 1H), 8,13 (h, 1H)
XXVII CDCla (500 MHz) 2,10 (p, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 7,18 (h, 1H), 8,15 (h, 1H)
XXVIII CDCla (300 MHz) 2,25 (p, 2H), 2,45 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,70 (h, 1H), 7,96 (h, 1H)
XXIX CDCla (500 MHz) 2,27 (p, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,71 (h, 2H), 6,80 (h, 2H), 8,05 (h, 1H)
XXXI CDCl, (500 MHz) 2,34 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,61 (h, 1H), 7,93 (h, 1H)
XXXII CDCL) (500 MHz) 2,42 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,59 (h, 1H), 7,90 (h, 1H)
XXXIII CDClo (300 MHz) 4,73 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,76 (h, 1H), 8,09 (h, 1H)
XXXIV CDCl3 (300 MHz) 4,65 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,78 (h, 1H), 8,13 (h, 1H)
XXXV CDCl3 (300 MHz) 0,97 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,52 (h, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,98 (h, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,67 (h, 1H), 5,02 (h, 1H), 6,77 (h, 1H), 8,08 (h, 1H)
XXXVII CDCl3 (300 MHz) 0,98 (s, 3H), 3,52 (h, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,00(h, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,68 (h, 1H), 4,75 (h, 2H), 5,02 (h, 1H), 6,88 (h, 1H), 8,20 (h, 1H)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania aowych pochpdnych dwualkoksypirydynylobenzimidazolu o ogól-
    1 2 a którym R i R są różne i oznaczają atcm achcau, alkil z 1-4 atcmanC węgla lub gaupę z azzaze -C(O)-R5 a którym Rs zznanza alkil z 1-4 atcmanC węgla lub alkcksyl z 1-4 atcmanC węgla, przy nzym zawsze jehen z pzhstawników R1 i R2 zznanza grupę z azzrze -C(O)-RS; Rs i R4 są takie same lub różne i niezależnie zznacz^ją grupę z wzzrze -CH3, -C2H5,
    -CH lub
    -CH2CH2O-CH3, wzglęhnie R3 i R4 razem z sąsiahującymi atzmami tlenu przyłąnzdnymi hz pierśnienia piryhyny i atzmami węgla w pierścieniu piryhyny twdrzą pierścień, któregz część utwdazdna przez R3 i R4 standwi grupę z wzzrze -CH2CH2CH2-, -CH2CH2- lub -CH2-, a także icC fizjdlzgicznie hdpuszczwlnrcC szli, znamienny tym, że utlenia się związek z wzdrze 2 w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-karbometoksy-6metylo-2-[[( 3,4-dwumetoksypiiydy nylco-22mety lojsulfinylo]-1 H-benzimidazolu, 5-karbometoksy6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]metylo]tio-1 H-benzimidazol poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ^^j^^e;^l<o-6-metylo2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]- 1 H-benzimidazolu, 5-acetylo-6-metylo-2[[(3,4-dwumeioksypiΓydynylo-2)metylo]tio-1 H-benzimidazol poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-acetylo-6-metylo2-[[(3,4-propylenodioksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu, 5-acetylo-6-mety lo-2[[(3,4-propylenodioksypirydynylo-2)metylo]tio-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-acetylo-6-metylo2-[[(3,‘4-metylenodioksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, 5-acetylo-6-metylo-2[[(3,4-metylenodioksypirydynylo-2)metylo]tio-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli sodowej wolny związek o wzorze 1 rozpuszcza się w dichlorometanie i poddaje się go reakcji z wodnym roztorem wodorotlenku sodowego.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli sodowej 5-acetyl^(6^i^^^y^^-^;^^[[()^,'^<^tw^i^^^(^^^^jpirydynylo-2)^e^ylo]su^nylo]^ 1 H-benzimidazolu związek ten rozpuszcza się w dichlorometanie i poddaje się go reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.
PL91297295A 1990-06-20 1991-06-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksyplrydynylobenzlmldazolu PL PL165898B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002206A SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 New compounds
SE9002207A SE9002207D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 New compounds i
PCT/SE1991/000416 WO1991019712A1 (en) 1990-06-20 1991-06-11 Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297295A1 PL297295A1 (pl) 1992-07-13
PL165898B1 true PL165898B1 (pl) 1995-02-28

Family

ID=26660803

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297295A PL165898B1 (pl) 1990-06-20 1991-06-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksyplrydynylobenzlmldazolu PL
PL91297294A PL166209B1 (pl) 1990-06-20 1991-06-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297294A PL166209B1 (pl) 1990-06-20 1991-06-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5430042A (pl)
EP (1) EP0593463B1 (pl)
JP (1) JP3049367B2 (pl)
CN (1) CN1058213A (pl)
AP (1) AP253A (pl)
AT (1) ATE184602T1 (pl)
AU (1) AU649456B2 (pl)
BG (1) BG97198A (pl)
CA (1) CA2083606C (pl)
CZ (1) CZ279434B6 (pl)
DE (1) DE69131627T2 (pl)
EG (1) EG19752A (pl)
ES (1) ES2140391T3 (pl)
FI (1) FI925767A7 (pl)
HU (1) HUT62882A (pl)
IE (1) IE912026A1 (pl)
IL (1) IL98472A (pl)
IS (1) IS3720A7 (pl)
LV (1) LV10269B (pl)
MA (1) MA22198A1 (pl)
NO (1) NO924650D0 (pl)
NZ (1) NZ238545A (pl)
OA (1) OA09683A (pl)
PL (2) PL165898B1 (pl)
PT (1) PT98036A (pl)
RO (1) RO110497B1 (pl)
TN (1) TNSN91050A1 (pl)
WO (1) WO1991019712A1 (pl)
YU (1) YU104091A (pl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103776D0 (sv) * 1991-12-19 1991-12-19 Astra Ab New compounds
TNSN95062A1 (fr) * 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux derives dialkoxy-pyridinyle-benzimidazole
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SI0723436T1 (en) * 1994-07-08 2002-02-28 Astrazeneca Ab Multiple unit tableted dosage form i
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5545661A (en) * 1995-05-16 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss with bis-pyrone oxovanadium compounds
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
EP0983263A1 (en) * 1997-05-30 2000-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0997461B1 (en) * 1997-07-11 2003-05-21 Eisai Co., Ltd. Processes for the preparation of pyridine derivatives
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
HUP0103464A3 (en) 1998-08-10 2002-11-28 U S Government Represented By Prodrugs of proton pump inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
WO2003063840A2 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
DE60325709D1 (de) 2002-04-09 2009-02-26 Flamel Tech Sa Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen
MXPA05000657A (es) * 2002-07-19 2005-08-19 Winston Pharmaceuticals Llc Profarmacos de los inhibidores de bomba de protones.
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc NOVEL FORMULATION, ANTICIPATED COMPLEX IMMEDIATE RELEASE FOR A FAST AND CONTINUOUS SUPPRESSION OF MAGIC ACID
WO2004112756A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP2184058B1 (en) 2003-09-26 2012-02-08 ALZA Corporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070060621A1 (en) * 2004-02-18 2007-03-15 Hughes Patrick M Methods and compositions for the administration of prodrugs of proton pump inhibitors
AU2005216863A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
TW200606163A (en) * 2004-04-22 2006-02-16 Eisai Co Ltd Imidazopyridine compound
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
CA2575718C (en) * 2004-08-06 2010-12-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CN101453993A (zh) 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
ES2511792T3 (es) 2006-07-25 2014-10-23 Vecta Ltd. Composiciones y métodos para la inhibición de la secreción de ácido gástrico usando derivados de pequeños ácidos dicarboxílicos en combinación con IBP
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
JP2009196894A (ja) * 2006-10-13 2009-09-03 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法
US20110009624A9 (en) * 2006-10-13 2011-01-13 Masato Ueda Benzimidazole compounds having gastric acid secretion inhibitory action
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
US8247440B2 (en) 2008-02-20 2012-08-21 Curators Of The University Of Missouri Composition comprising omeprazole, lansoprazole and at least one buffering agent
BRPI0918492A2 (pt) 2008-09-09 2015-12-01 Astrazeneca Ab uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP2445499A4 (en) 2009-06-25 2013-02-27 Astrazeneca Ab METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8500996D0 (sv) * 1985-03-01 1985-03-01 Haessle Ab Method of treatment
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
KR890701580A (ko) * 1987-10-30 1989-12-21 앤더스 베딘 골(骨)손실에 관련된 질병 치료용 2-피리디닐메틸(술피닐 또는 티오) 벤즈이미다졸
WO1989005299A1 (fr) * 1987-12-11 1989-06-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Nouveaux derives benzoglyoxaline
WO1989011479A1 (fr) * 1988-05-25 1989-11-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Nouveaux composes fluores d'alkoxyde
SE8804628D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
US5430042A (en) 1995-07-04
CZ279434B6 (cs) 1995-04-12
NO924650L (no) 1992-12-02
NZ238545A (en) 1993-08-26
CN1058213A (zh) 1992-01-29
IS3720A7 (is) 1991-12-21
CA2083606C (en) 2001-08-21
OA09683A (en) 1993-05-15
BG97198A (bg) 1993-12-24
LV10269A (lv) 1994-10-20
CA2083606A1 (en) 1991-12-21
JPH05507714A (ja) 1993-11-04
PT98036A (pt) 1992-03-31
FI925767A0 (fi) 1992-12-18
EP0593463B1 (en) 1999-09-15
PL297294A1 (pl) 1992-07-13
AP9100286A0 (en) 1991-07-31
NO924650D0 (no) 1992-12-02
CS189391A3 (en) 1992-06-17
AU8061791A (en) 1992-01-07
FI925767A7 (fi) 1992-12-18
IL98472A0 (en) 1992-07-15
MA22198A1 (fr) 1992-04-01
HU9204034D0 (en) 1993-03-29
PL297295A1 (pl) 1992-07-13
EG19752A (en) 1996-01-31
TNSN91050A1 (fr) 1992-10-25
ES2140391T3 (es) 2000-03-01
ATE184602T1 (de) 1999-10-15
AU649456B2 (en) 1994-05-26
WO1991019712A1 (en) 1991-12-26
IE912026A1 (en) 1992-01-01
PL166209B1 (pl) 1995-04-28
HUT62882A (en) 1993-06-28
DE69131627T2 (de) 2000-04-27
IL98472A (en) 1995-08-31
JP3049367B2 (ja) 2000-06-05
LV10269B (en) 1995-10-20
DE69131627D1 (de) 1999-10-21
AP253A (en) 1993-05-03
EP0593463A1 (en) 1994-04-27
YU104091A (sh) 1994-01-20
RO110497B1 (ro) 1996-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165898B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksyplrydynylobenzlmldazolu PL
US5008278A (en) Therapeutically active compound and a process for its preparation
US4758579A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
AP215A (en) Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use.
NO840504L (no) Nye farmakologisk aktive forbindelser
US5019584A (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazole
RU2184113C2 (ru) Новые соединения
EP0240158B1 (en) Benzimidazole derivatives
US5025024A (en) Therapeutically active fluoro-substituted compound
EP2065379A1 (en) Benzimidazole compound having gastric acid secretion inhibitory activity
HK1036274A1 (en) Imidazo (1,2-a) pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal diseases