[go: up one dir, main page]

DK175575B1 - Benzodiazepinforbindelse og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse - Google Patents

Benzodiazepinforbindelse og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK175575B1
DK175575B1 DK198801395A DK139588A DK175575B1 DK 175575 B1 DK175575 B1 DK 175575B1 DK 198801395 A DK198801395 A DK 198801395A DK 139588 A DK139588 A DK 139588A DK 175575 B1 DK175575 B1 DK 175575B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cck
gastrin
compound
formula
compounds
Prior art date
Application number
DK198801395A
Other languages
English (en)
Other versions
DK139588A (da
DK139588D0 (da
Inventor
Ben E Evans
Roger M Freidinger
Mark G Bock
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK139588D0 publication Critical patent/DK139588D0/da
Publication of DK139588A publication Critical patent/DK139588A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175575B1 publication Critical patent/DK175575B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/22—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 175575 B1
Opfindelsen angår en hidtil ukendt antagonist for gastrin og cholecystokininer (CCK) med formel I og dens anvendelse.
Udgangsmaterialer for forbindelser med formlen I som angivet i det følgende 5 er beskrevet i US patentansøgning nr. 942 131, indleveret 16. december 1986, som er en CIP af ansøgning nr. 624 853, indleveret 26. juni 1984, der nu er faldet, med benævnelsen "Acylaminophenylketones and Amines", hvortil der henvises.
10 Den foreliggende ansøgning er baseret på en CIP af US patentansøgning nr.
741 972, indleveret 10. juni 1985, som er en CIP af ansøgning nr. 705 272, indleveret 25. februar 1985 og nu bortfaldet, hvilken ansøgning igen er en CIP af ansøgning nr. 624 854, der blev indleveret 26. juni 1984, og som nu er bortfaldet.
15
Cholecystokininer (CCK) og gastrin er strukturelt relaterede neuropeptider, som eksisterer i gastrointestinalt væv og i det centrale nervesystem (se V.
Mutt, Gastrointestinal Hormones, G.B.J. Glass, udg., Raven Press, N.Y., p.
169 og G. Nisson, ibid, p. 127).
20
Cholecystokinier omfatter CCK-33, et neuropeptid med 33 aminosyrer i den oprindeligt isolerede form (se Mutt og Jorpes, Biochem. J. 125, 678 (1971)), de carboxylterminale octapeptid deraf, CCK-8 (også et naturligt forekommende neuropeptid, og den minimale fuldt aktive sekvens), og 39- og 12-25 aminosyre formerne, mens gastrin forekommer i 34-, 17- og 14-aminosyre former, hvor den minimale aktive sekvens er det C-terminale pentapeptid, Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, som er det fælles strukturelle element, der indgår i såvel CCK som gastrin.
30 CCK’er menes at være fysiologiske mæthedshormoner, der således muligvis spiller en vigtig rolle i appetitregulering (G.P. Smith, Eating and Its Disorders, A.J. Stunkard og E. Stellar, udg., Raven Press, New York, 1984, p. 67) såvel som stimulerende colonmotilitet, galdeblærekontraktion, pancreatisk enzym DK 175575 B1 2 sekretion og inhiberende mavetømning. De er rapporteret som eksisterende sammen med dopamin i visse midt-hjerne neuroner og kan således også spille en rolle ved driften af dopaminerge systemer i hjernen foruden at tjene som neurotransmittere i sig selv (se A.J. Prange et al., ''Peptides in the Cen-5 tral Nervous System", Ann. Repts. Med. Chem. 17, 31, 33 [1982] og deri citerede referencer, J.A. Williams, Biomed. Res. 3 107 [1982] og J.E. Morley,
Life Sci. 30, 479, [1982]).
Gastrins primære rolle synes på den anden side at være stimulering af sekre-10 tionen af vand og elektrolytter fra maven og er som sådan involveret i kontrollen med mavesyre og pepsinsekretion. Andre fysiologiske virkninger af gastrin omfatter så forøget mucosal blodstrøm og forøget antral motilitet, hvor rottestudier har vist, at gastrin har en positiv trophisk virkning på maveslim-hinden som sandsynliggjort ved forøget DNA, RNA og proteinsyntese.
15
Antagonister mod CCK og mod gastrin har været nyttige til forhindring af og behandling af CCK-relaterede og/elier gastrin-relaterede lidelser i mave-tarm-kanalen (GI) og det centrale nervesystem (CNS) i dyr, specielt mennesker.
Netop fordi der er nogen overlapning i de biologiske aktiviteter for CCK og 20 gastrin, har antagonister også en tendens til at have affinitet over for begge receptorer. I praksis er der imidlertid tilstrækkelig selektivitet til de forskellige receptorer til, at større aktivitet over for specifikke CCK- eller gastrinrelaterede lidelser ofte også kan identificeres.
25 Selektive CCK-antagonister er i sig selv nyttige til behandling af CCK-relaterede lidelser i appetitreguleringssystemerne hos dyr såvel som til at styrke og forlænge opiat-medieret analgesi, hvorved de har nytte i behandlingen af smerte [se P.L. Faris et al., Science 226, 1215 (1984)], mens selektive gastrin antagonister er nyttige i modulationen af CNS-opførslen 30 som palliativ for gastrointestinale neoplasma og i behandlingen og forhindringen af gastrin-relaterede lidelser i mave-tarm-kanalsystemet hos mennesker og dyr, såsom mavesår, Zollinger-Ellison syndrom, antal G celle- DK 175575 B1 3 hyperplasia og andre tilstande, ved hvilke reduceret gastrin-aktivitet er af terapeutisk værdi.
Da CCK og gastrin også har trophiske virkninger på visse tumorer [K. Ok-5 yama, Hokkaido J. Med. Sci., 60, 206-216 (1985)] er antagonister for CCK og gastrin også nyttige til behandling af sådanne tumorer (se R.D. Beauchamp et al., Ann. Surg., 202,303 (1985)].
Der er blevet rapporteret fire forskellige kemiske klasser CCK-receptor an-10 tagonister. Den første klasse omfatter derivater af cycliske nucleotider, af hvilke dibutyryl-cyclisk GMP har vist sig at være den kraftigste ved detaljerede strukturfunktionsstudier (se, N. Barlos et al., Am. J. Physiol., 242, G 161 (1982) og P. Robberrecht et al., Mol., Pharmacol., 1_7> 268 (1980)).
15 Den anden klasse omfatter peptid antagonister, som er C-terminale fragmenter og analoge med CCK, af hvilke både kortere (Boc-Met-Asp-Phe-NH2, Met-Asp-Phe-NH2), og længere (Cbz-Tyr(S03H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH2) C-terminale fragmenter af CCK kan virke som CCK-antagonister, ifølge nylige strukturfunktionsstudier (se R.T. Jensen et al., Biochem. Biophys.
20 Acta., 757, 250 (1983) og M. Spanarkel et al., J. Biol. Chem., 258, 6746 (1983) ). Sidstnævnte forbindelse er fornylig blevet rapporteret som værende en delvis agonist [se J.M. Howard et al., Gastroenterology 86(5), del 2, 1118 (1984) ].
25 Den tredie klasse af CCK-receptor antagonister omfatter aminosyre derivaterne: proglumid, et derivat af glutaramsyre, N-acyl tryptophaner, herunder para-chlorbenzoyl-L-tryptophan (benzotript), [se W.F. Hahne et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A., 78, 6304 (1981), R.T. Jensen et al., Biochem. Biophys. Acta., 761, 269 (1983)]. Alle disse forbindelser er imidlertid ret svage 30 antagonister for CCK (IC50: generelt 10'4 M [skønt kraftigere analoge af proglumid fornylig er blevet rapporteret i F. Makovec et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 35 (II), 1048 (1985) og i tysk patentansøgning nr. DE 3522506AI], men DK 175575 B1 4 ned til 10'6 M i tilfælde af peptider), og peptid-CCK-antagonisterne har væsentlig stabilitets- og absorptionsproblemer.
En fjerde klasse består af forbedrede CCK-antagonister omfattende et ikke-5 peptid med hidtil ukendt struktur fra fermenteringskilder [R.S.L. Chang et al., Science, 230, 177-179 (1985)], og 3-substituerede benzodiazepiner baseret på denne struktur [publiserede Europa patentansøgning nr. 167 919, 167 920 og 169 392, B E. Evans et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83, p. 4918-4922 (1986) og R.S.L. Chang et af., ibid, p. 4923-4926] er også blevet rapporteret.
10
Der er ikke blevet rapporteret nogen virkelig effektive receptor-antagonister for in vivo virkningerne af gastrin (J.S. Morley, Gut Pept. Ulcer Proc., Hiroshima Symp. 2, 1983, p. 1) og meget svage in vitro antagonister, såsom proglumid og visse peptider, er blevet beskrevet [(J. Martinez, J. Med. Chem.
15 27, 1597 (1984)]. Fornylig er der imidlertid rapporteret pseudopeptid-analoge af tetragastrin som værende mere effektive gastrin-antagonister end tidligere midler [J. Martinez et al., J. Med. Chem., 28, 1874-1879 (1985)].
Klassen af forbindelser med benzodiazepinstruktur (BZD) er blevet udnyttet 20 indgående som terapeutiske midler, specielt som lægemidler til brug i forbindelse med det centrale nervesystem (CNS), såsom anxiolytika, og som udviser stærk binding til "benzodiazepin receptorer" in vitro er ikke i det forløbende blevet rapporteret som bindende til CCK- eller gastrin-receptorer.
Man har vist, at benzodiazepiner antagoniserer CCK-induceret aktivering af 25 rotte hippocampale neuroner, men denne virkning medieres af benzodiazepin receptoren, ikke CCK-receptoren [se J. Bradwejn et al., Nature, 312, 363 (1984)]. Af disse rapporterede BZD'er indeholder størstedelen ingen substituenter knyttet til 3-stillingen i den 7-leddede ring, da det er velkendt i teknikken, at 3-substituenter resulterer i nedsat anxiolytisk aktivitet, specielt 30 når disse substituenter forøges i størrelse.
DK 175575 B1 5 PA 1985 02872 angår anvendelsen af et benzodiazepinderivat til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til at antagonisere cholecystokinin i gastro-intestiral væv og til at antagonisere gastrin, samt benzodiazepinderivater.
5 Det tilsigtigedes derfor med den foreliggende opfindelse at identificere stoffer, som mere effektivt antagoniserer virkningen af cholecystokininer og gastrin i sygdomstilstande hos dyr, foretrukkent pattedyr, specielt mennesker.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser, som mere selektivt inhiberer. cholecystokininer eller inhiberer gastrin. Der tilvejerbinges 10 herved præparater til at antagonisere virkningerne af cholecystokinin og gastrin i sygdomstilstande hos pattedyr, bl.a. til at forhindre eller behandle sygdomstilstande eller lidelser i mave-tarm-kanalen, det centrale nervesystem og det appetitregulerende system hos pattedyr, specielt mennesker, eller til at forøge fødeindtagelsen hos dyr.
15
Det har vist sig, at forbindelserne med formlen I er antagonister for gastrin og cholecystokinin (CCK), og at de binder til gastrin- og CCK-receptorer. Disse forbindelser er nyttige ved behandlingen og forhindringen af CCK-relaterede sygdomme i mave-tarm-kanalen, det centrale nervesystem og det appeti-20 tregulerende system hos dyr, fordrukkent pattedyr og specielt mennesker. De er ogsånyttige ved behandlingen og forhindringen af gastrin- relaterede sygdomme, sår i mave-tarm-kanalen, Zollinger-Ellison syndrom, antral G celle-hyperplasia og andre tilstande, i hvilke reduceret gastrin-aktivitet er af terapeutisk betydning.
25
Opfindelsen angår således forbindelsen med formlen I, V o o P~CH‘ (1) (X H " DK 175575 B1 6 dens enantiomerer og de farmaceutisk acceptable salte deraf.
• De farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med formlen I omfatter konventionelle ikke-toksiske salte eller quarternære ammonium salte af for-5 bindeiser med formlen I, der dannes f.eks. ud fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. F.eks. omfatter sådanne konventionelle ikke-toksiske salte afledt fra uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, sulfatsyre, phosphorsyre og salpetersyre, og saltene fremstillet ud fra organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, stearin-10 syre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, pamsyre, mal-einsyre, hydroxymaleinsyre, phenyleddikesyre, glutaminsyre, benzoesyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoxybenzoesyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsyre, oxalsyre og isethionsyre.
15 De farmaceutisk acceptable salte omfattet af den foreliggende opfindelsen kan syntetiseres ud fra forbindelser med formlen I, som indeholder en basisk eller sur gruppe, ved konventionelle kemiske metoder. Generelt fremstilles saltene ved omsætning af den frie base eller syre med stoichiometriske mængder eller med et overskud af den ønskede saltdannende uorganiske 20 eller organiske syre eller base i et egnet opløsningsmiddel eller forskellige kombinationer af opløsningsmidler.
Forbindelserne med formlen l's evne til at antagonisere CCK og gastrin gør dem nyttige som farmaceutiske midler til pattedyr, specielt til mennesker, til 25 behandling af og undgåelse af sygdomme eller lidelser, hvori CCK og/ eller gastrin kan være involveret. Eksempler på sådanne sygdomstilstande er gastrointestinal sygdomme, specielt sådanne som irritabelt tarmsyndrom, gastroesophageal refluks sygdom eller sår, overskud af pancreatisk eller gastisk sekretion, akut pancreatitis eller motilitets lidelser, lidelser i det centrale 30 nervesystem forårsaget af CCK-interaktioner med dopamin, såsom neurolep-tiske sygdomme, tardiv dyskinesia, Parkinson's syge, psykose eller Gilles de la Tourette syndrom, lidelser i de appetitregulerende systemer, Zollinger-Ellison syndom, antal G celle hyperplasia eller smerte (potentiering af opiat DK 175575 B1 7 analgesi), såvel som visse tumorer i den nedre esophagus, maven, tarmene og colon.
Forbindelserne med formlen I kan administreres til en human patient enten 5 alene eller, fortrukkent, i kombination med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler, eventuelt med kendte adjuvanser, såsom alun, i et farmaceutisk præparat, efter standardiseret farmaceutisk praksis. Forbindelserne kan administreres oralt eller parenteralt, herunder intravenøst, intra-muskulært, intraperitonealt, subkutant eller topisk.
10
Til oral anvendelse af en antagonist for CCK ifølge opfindelsen kan de udvalgte forbindelser f.eks. administreres i form af tabletter eller kapsler eller som en vandig opløsning eller suspension. I tilfælde af tabletter til oral anvendelse anvendes sædvanligvis bærere, der indeholder lactose og majsstivelse, og 15 smøremidler, såsom magnesiumstearat, tilsættes almindeligvis. Til oral administrering på kapselform omfatter nyttige fortyndingsmidler lactose og tørret majsstivelse. Når der kræves vandige suspensioner til oral anvendelse, kombineres den aktive bestanddel med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket kan der tilsættes visse sødestoffer og/eller smags-20 og aromastoffer. Til intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse fremstilles sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel, og pH for opløsningere indstilles på egnet måde og pufres.
Til intravenøs anvendelse må den totale koncentration af opløste stoffer kon-25 traileres for at gøre præparatet isotonisk.
Når en forbindelse med formlen I anvendes som antagonist for CCK eller gastrin i en human patient, vil den daglige dosis normalt blive bestemt af lægen med den dosis, der almindeligvis afhænger af alder, vægt og respons 30 fra den individuelle patient, såvel som alvoren af patientens symtomer. I de fleste tilfælde vil en effektiv daglig dosis imidlertid ligge i området fra ca. 0,05 mg/kg til ca. 50 mg/kg legemsvægt, og foretrukkent 0,5 mg/kg til ca. 20 mg/kg legemsvægt, administreret i en enkelt eller opdelte doser. I nogle DK 175575 B1 8 tilfælde kan det imidlertid være nødvendigt at anvende doser udenfor disse grænser.
Ved behandlingen af irritabel tarmsyndrom kan der f.eks. oralt (p.o.) adminis-5 treres 0,1 til 10 mg/kg af CCK-antagonist opdelt i to doser pr. dag (b.i.d.).
Ved behandling af forsinket mavetømning vil dosisområdet sandsynligvis være det samme, skønt lægemidlet kan administreres enten intravenøst (I.V.) eller oralt, idet den I.V. dosis sandsynligvis har tendens til at være lidt lavere p.g.a. bedre tilgængelighed. Akut pancreatitis kan behandles fortruk-10 kent med en I.V. form, hvorimod spasme- og/eller refleks- øsophageal, kronisk pancreatitis, post vagotomi diarre, anorexia eller smerte forbundet med gaidedyskinesia kan indikere administrering oralt.
Anvendelsen af en gastrin-antagonist som tumor palliativ for gastrointestinale 15 neoplasmer med g astrin-recepto rer som en modulator for aktiviteten af det centrale nervesystem, behandling af Zollinger-Ellison syndromet eller i behandlingen af mavesårslideiser eller lignende er en dosis på 0,1 til 10 mg/kg administreret 1-4 gange dagligt indikeret.
20 Fordi disse forbindelser antagoniserer virkningen af CCK i dyr, kan de også anvendes som foderadditiver for at forøge foderindtagelsen hos dyr i en daglig dosering på ca. 0,05 til 50 mg/kg legemsvægt.
Forbindelserne med formlen I fremstilles ved at omsætte en amin med form-25 len: en.
cd-.'
30 H
9 DK 175575 B1
med et isocyanat med formlen H3CX
5 <^^NZ=C=0
Udgangsforbindelsen 3-amino-5-substituerede og 1-substituerede benzodi-azepin fremstilles som beskrevet i teknikken. Alternativt fremstilles den som 10 vist nedenfor: i , ff) ,. .*. JL· λΑ V\J -> Vv/ ~Γ^ 12 ΤΓ H2 ^ V-“ h 2· isoamyl- r" g nitrat (R^ = phenyl) 20
Behandling af den 3-usubstituerede forbindelse med en egnet base, foretruk-kent kalium t-butoxid, efterfulgt af et nitroserende middel, foretrukkent isoa-mylnitrat, giver oximen. Reduktion, foretrukkent med Raney-nikkel, giver 3-aminoforbindelsen. Alternativt fremstilles aminen ved den metode, der er 25 omhandlet i US patentbeskrivelse nr. 4 628 084.
I tilfælde, hvor udgangsmaterialerne er optisk aktive, kontrolleres kiraliteten ved C3 ved syntese. Når racemiske udgangsmaterialer anvendes, opnås ra-cemiske produkter. De enantiomere kan fraskilles ved opspaltningen.
30 DK 175575 B1 10
In vitro aktivitet af forbindelserne med formlen I
Den biologiske aktivitet af forbindelsen med formlen I er blevet bedømt under anvendelse af 1) en 125l-CCK-receptorbindingsprøve og in vitro isolerede 5 vævspræparater og 2) 125l-gastrin~ og 3H-pentagastrin-bindingsprøve.
Materialer og metoder 1. CCK-receptorbinding (pancreas) 10 CCK-33 blev radiomærket med 125l-Bolton Hunter reagens (2000 Ci/mmole) som beskrevet af Sankara et al. (J. Biol. Chem. 254: 9349-9351, 1979). Receptorbinding blev foretaget efter Innis og Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. 77: 6917-6921, 1980) med mindre modifikationer i henseende til tilsætning af 15 proteaseinhibitorer, phenylmethan sulfonylfluorid og o-phenanthrolin. Sidstnævnte to forbindelser har ingen virkning på 125l-CCK-receptorbind-ingsprøven.
Han Spraque-Dawiey rotter med en vægt på 200-350 g blev slået ihjel ved 20 halshugning. Hele pancreas blev dissekeret fri for fedtvæv og blev homogeniseret i 20 volumen iskold 50 mM Tris-HCI (pH 7,7 ved 25 °C) med en Brink-mann Polytron PT 10. Homogenaterne blev centrifugeret ved 48.000 g i 10 min. Pellets blev resuspenderet i Tris-puffer, centrifugeret som i det foregående og resuspenderet i 200 volumen bindingsprøvepuffer (50 mM 25 Tris-HCI, pH 7,7 ved 25 °C, 5 mM dithiothrietol, 0,1 mM bacitracin, 1,2 mM phenylmethansulfonyifluorid og 0,5 mM o-phenanthrolin). Til bindingsprøven blev 25 pi puffer (til total binding) eller umærket CCK-8 sulfat til opnåelse af en slutkoncentration på 1 pm (for ikke-specifik binding) eller forbindelserne med formlen I (til bestemmelse af inhibering af 125l-CCK-binding) og 25 μΙ 30 125l-CCK-33 (30.000-40.000 cpm) sat til 450 μΙ membransuspensioner i mik- rofugerør. Alle prøver blev foretaget dobbelt eller tredobbelt. Reaktionsblandingerne blev inkuberet ved 37 ’C i 30 min. og centrifugeret i Beckman mikro-fuge (4 min.) umiddelbart efter tilsætning afen 1 ml iskold inkuberingspuffer.
DK 175575 B1 11
Den overliggende væske blev luftet og bortkastet, pellets blev talt med en Beckman gamma 5000. Til Scatchard-analyse (Ann. N.Y. Acad. Sci. 51; 660, 1949), ,25l-CCK-33 blev progressivt fortyndet med stigende koncentrationer af CCK-33.
5 2. CCK-receptorbinding (hjerne) CCK-33 blev radiomærket, og bindingen blev foretaget ifølge beskrivelsen for pancreas metoden med modifikationer efter Saito et al., J. Neurochem. 37: 10 483-490,1981.
Han Hartley marsvin med en vægt (300-500 g) blev slået ihjel ved halshugning, og hjernerne blev fjernet og anbragt i iskold 50 mM Tris-HCI plus 7,58 g/l Trizma-7,4 (pH 7,4 ved 25 *C). Cerebral cortex blev dissekeret og anvendt 15 som en receptorkilde. Hvert gram frisk marsvinehjernevæv blev homogeniseret i 10 ml Tris/Trizma-puffer med en Brinkman polytron PT-10. Ho-mogenateme blev centrifugeret ved 42.000 g i 15 min. Pellets blev gensuspenderet i Tris-puffer, centrifugeret som i det foregående og gensuspenderet i 200 volumen bindingsprøvepuffer (10 mM N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2-20 ethansulfonsyre (HEPES), 5 mM MgCI2, 0,25 mg/ml bacitracin, 1 mM ethy-lenglycol-bis-(P-aminoethylether-N,N’-tetraeddikesyre) (EGTA), og 0,4% bovin serum albumin (BSA)). Til bindingsprøven blev 25 pi buffer (til total binding) eller umærket CCK-8-sulfat til opnåelse af en slutkoncentration på 1pm (for ikke-specifik binding) eller forbindelserne med formlen I (til bestemmelse 25 af inhibering af 125l-CCK-binding) og 25 μΙ 125l-CCK-33 (30.000-40.000 cmp) sat til 450 μΙ af membransuspensioneme i mikrofugerør. Alle prøver blev foretaget dobbelt eller tredobbelt. Reaktionsblandingerne blev inkuberet ved 25 °C i 2 timer og centrifugeret i en Beckman mikrofuge (4 min.) umiddelbart efter tilsætning af 1 ml iskold inkuberingspuffer. Den overliggende væske 30 blev luftet og bortkastet, pellets blev talt med Beckman gamma 5000.
Forbindelserne med formlen I kan bestemmes som værende konkurrerende antagonister for CCK efter følgende prøver.
DK 175575 B1 12 3. Isoleret marsvinegaldeblære
Han Hartley marsvin med en vægt på 400-600 g blev slået ihjel ved hal-5 shugning. Hele galdeblæren dissekeres fri fra vedhængende væv og skæres i to lige store halvdele. Galdeblærestrimlerne ophænges langs aksen af galdegangen i et 5 ml organbad under en spænding på 1 g. Organbadet indeholder en Kreb's bicarbonatopløsning (118 mM NaCl, 4,75 mM KCI, 2,54 mM CaCI2, 1,19 mM KH2P04, 1,2 mM MgS04, i 25 mM NaHC03 og 11 mM dex-10 trose) holdes ved 32 °C og bobles med 95% 02 og 5% C02. Isometriske koncentrationer optegnes under anvendelse af Statham (60 g, 0,12 mm) strain gage og en Hewlett-Packard (77588) recorder. Vævene vaskes hvert 10. min. i 1 time til opnåelse af ligevægt før begyndelsen af studiet. CCK-8 sættes kumulativt til badene, og ECso’er bestemmelse under anvendelse af 15 regressionsanalyse. Efter udvaskning (hvert 10 min. i 1 time) tilsættes forbindelsen med formlen I mindst 5 min. før tilsætningen af CCK-8, og EC50 for CCK-8 bestemmes i nærværelse af forbindelsen med formlen I på tilsvarende måde.
20 4. Isoleret længdemuskel fra marsvineileum Længdemuskelstrimler med tilknyttet nerveplexsus fremstilles som beskrevet i Brit. J. Pharmac. 23: 356-363, 1964, J. Physiol. 194: 13-33, 1969. Han Hartley marsvin halshugges, og ileum fjernes (10 cm af den terminale ileum bort-25 kastes, og det næste 20 cm stykke anvendes). Et stykke (10 cm) af ileum strækkes på en glaspipette. Under anvendelse af en vatpind til at stryge væk tangentielt fra den mesentere tilknytning ved den ene ende adskilles den længderettede muskel fra den underliggende cirkulære muskes. Den længderettede muskel eller longitudinale muskel bindes derpå til en tråd, og ved 30 forsigtig træk fjernes den fra hele musklen. Et stykke på ca. 2 cm ophænges i 5 ml organbad indeholdende Krebs-opløsning og bobles med 95% 02 og 5% C02 ved 37 "C under en spænding på 0,5 g. CCK-8 tilsættes kumulativt til DK 175575 B1 13 badene, og EC50-værdier bestemmes i nærværelse afog fravær af forbindelser med formlen I som beskrevet i galdeblæreforsøget i det foregående.
Gastrin antagonisme 5
Gastrin antagonist-aktivitet af forbindelser med formlen I bestemmes under anvendelse af følgende prøve.
Gastrin-receptorbinding i marsvinemavekirtler. Fremstilling af marsvine-10 mavemukosalekirtler
Marsvinemavemukosalekirtler eller slimhindekirtler blev fremstillet ved proceduren af Bergllingh og Obrink Acta Physiol. Scand. 96: 150 (1976) med en lille modifikation efter Praissman et al. C. J. Receptor Res. 3 (1983). Mave-15 slimhinde fra Hartley hanmarsvin med en vægt på 300-500 g blev vasket omhyggeligt og hakket med fine knive i standardpuffer bestående af følgende: 130 mM NaCI, 12 mM NaHC03, 3 mM NaH2P04, 3 mM Na2HP04, 3 mM K2HPO4, 2 mM MgS04l ImM CaCI2, 5 mM glucose og 4 mM L-glutamin, 25 mM HEPES ved pH 7,4. Det hakkede væv blev vasket og derpåinkuberet 20 i et 37 °C rystebad i 40 min. med pufferen indeholdende 0,1% collagenase og 0,1% BSA og boblet med 95% 02 og 5% CO2. Vævene blev passeret to gange gennem en 5 ml glassprøjte til frigørelse af mavekirtlerne og blev derpå filtreret gennem 200 mesh nylon. De filtrerede kirtler blev centrifugeret ved 270 g i 5 min. og vasket 2 gange ved gensuspendering og centrifugering.
25
Bindingsstudier
De vaskede marsvinemavekirtler fremstillet som i det foregående blev resus-penderet i 25 ml standardpuffer indeholdende 0,25 mg/ml bacitracin. For 30 bindingstudier blev der til 220 pi mavekirtler i tripelrør sat 10 μΙ puffer (til total binding) eller gastrin (1 pM slutkoncentration for ikke-specifik binding) eller prøveforbindelse og 10 pi 125l-gatsrin (NEN, 2200 Ci/mmol, 25 pM slut) eller 3H-pentagastrin (NEN 22 Ci/mmol, 1 nM slut). Rørene blev luftet med 95% DK 175575 B1 14 O2 og 5% CO2 og forsynet med kappe. Reaktionsblandingerne efter inkuber-ing ved 25 °C i 30 min. blev filtreret under reduceret tryk på glas G/F B filtre (Whatman) og straks vasket yderligere med 4 x 4 ml stand ard puffer indeholdende 0,1% BSA. Radioaktitiveten på filtrene blev målt under anvendelse af 5 en Beckman gamma 5500 for 125l-gastrin eller væske scintillationstælling for 3H-pentagastrin.
In vitro resultater 10 1. Virkning af forbindelserne med formlen I på 125l-CCK-33 receptorbinding
De foretrukne forbindelser med formlen I er de, som inhiberede specifik 125l-CCK-33 binding på en koncentrationsafhængig måde.
15 Scatchard-analyse af specifik 125l-CCK-33 receptorbinding i nærværelse eller fravær af forbindelserne med formlen I indikerede, at forbindelsen med formlen I kompetitivt inhiberede specifik 12ol-CCK-33 receptorbinding, da den forøgede KD-værdien (dissociations konstanten) uden at påvirke Bmax (maksimalt receptorantal). En Kj-værdi (dissociationskonstant for inhibitor) for for-20 bindeiserne med formlen I blev bestemt.
De i tabel I anførte data blev opnået for forbindelsen med formlen I.
Tabel I
25 CCK-receptorbindingsresultater IC50(/jM) 125 125 125
Forbindelse I-CCK I-CCK I-gastrin
Ifølge eksenpel pancreas hjerne mavekirtler 30 1 0,0081 0,0071 0,0031 2 1,4 0,003 .0,00066 DK 175575 B1 15
De mest foretrukne forbindelser med formlen I er følgende: N-(2,3-dihydro-1 -methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’-(3-methylphenyl)-urinstof, og 5 (R)-N-(2,3-dihydro-1 -methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’- (3-methoxyphenyl)-urinstof,
Et eksempel på gastrin-specifikke forbindelser med formlen I er: 10 (R)-N-(2,3-dihydro-1 -methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'- (3-methylphenyl)-urinstof,
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. Alle temperaturer er i Celsius-grader.
15
Eksempel 1 N-(2,3-dihydro-1 -methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-1 ^-benzodiazepin-S-yQ-N'-fS-methylphenylj-urinstof 20 Ækvimolære mængder 3(R,S)-amino-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 3-methylphenylisocyanat blev blandet i 8 ml tør tetra-hydrofuran ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fik lov at stå i 8 timer og blev derpå filtreret. De samlede faste stoffer blev vasket med tetrahydrofu-25 ran og tørret i vakuum over P2O5 til opnåelse af det analytiske produkt, smp. 207-209 ‘C.
NMR: Bekræfter strukturen af produktet.
HPLC: Mere end 99% ren.
MS: Molekylarion ved m/e = 398.
30
Analyse for: C23H22N4O2:
Beregnet: C, 72,34; H, 5,56; N, 14,06; DK 175575 B1 16
Fundet: C, 72,26; H, 5,22; N, 14,23.
Eksempel 2 5 (R)-N-(2,3-dihydro-1 -methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'- (3-methylphenyl)-urinstof Ækvimolære mængder 3(R,S)-amino-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 3-methylphenylisocyanat blev blandet i 8 ml tør tetra-10 hydrofuran ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fik lov at stå i 8 timer og blev derpå filtreret. De samlede faste stoffer blev vasket med tetrahydrofu-ran og tørret i vakuum over P205til opnåelse af det analytiske produkt, smp. 208-210 “C.
NMR: Bekræfter strukturen af produktet.
15 HPLC: Mere end 99% ren.
MS: Molekylarion ved m/e = 399 (FAB).
Analyse for: C24H22N4O2: 20 Beregnet: C, 72,34; H, 5,56; N, 14,06;
Fundet: C, 72,12; H, 5,84; N, 14,04.

Claims (4)

1. Forbindelsen med formlen 5 ch. /V~CH> t -· o o )—y (ι) ΓΤ >-- » ^ H 1° samt dens enantiomerer og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, der er (R)-N-{2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-15 phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’-(3-methylphenyl)urinstof-
3. Farmaceutisk sammensætning omfattende en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og en farmaceutisk acceptabel bærer deraf. 20
4. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et lægemiddel til at forhindre eller behandle sygdomstilstande eller lidelser i mave-tarm-kanalen, det centrale nervesystem og det appetitregulerende system.
DK198801395A 1987-03-16 1988-03-15 Benzodiazepinforbindelse og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse DK175575B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/026,420 US4820834A (en) 1984-06-26 1987-03-16 Benzodiazepine analogs
US2642087 1987-03-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK139588D0 DK139588D0 (da) 1988-03-15
DK139588A DK139588A (da) 1989-01-06
DK175575B1 true DK175575B1 (da) 2004-12-13

Family

ID=21831732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198801395A DK175575B1 (da) 1987-03-16 1988-03-15 Benzodiazepinforbindelse og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4820834A (da)
EP (1) EP0284256B1 (da)
JP (1) JP3039783B2 (da)
KR (1) KR960012197B1 (da)
AT (1) ATE106401T1 (da)
AU (1) AU1313388A (da)
CA (1) CA1332411C (da)
CY (1) CY1948A (da)
DE (1) DE3889756T2 (da)
DK (1) DK175575B1 (da)
ES (1) ES2052704T3 (da)
HK (1) HK157196A (da)
IE (1) IE64300B1 (da)
IL (1) IL85668A (da)
MX (1) MX9203479A (da)
NZ (1) NZ223772A (da)
PT (1) PT86980B (da)
ZA (1) ZA881866B (da)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01211939A (ja) * 1988-02-18 1989-08-25 Nec Kyushu Ltd イオン注入装置
US5264433A (en) * 1988-07-07 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
IL93401A (en) * 1989-03-08 1994-08-26 Kali Chemie Pharma Gmbh H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them
DK0386644T3 (da) * 1989-03-10 1997-10-13 Hoffmann La Roche Reagenser til bestemmelse af lægemidler
ATE119040T1 (de) * 1989-08-04 1995-03-15 Merck Sharp & Dohme Zentrale cholecystokinin-antagonisten zur behandlung von psychiatrischen krankheiten.
FR2652352A1 (fr) * 1989-09-28 1991-03-29 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique.
CA2026856A1 (en) * 1989-10-05 1991-04-06 Mark G. Bock 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin
US5175159A (en) * 1989-10-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. 3-substituted-1,4-benzodiazepines as oxytocin antagonists
CA2032427A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepines analogs
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
GB9015879D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepine derivatives
US5206238A (en) * 1990-11-13 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5136085A (en) * 1990-11-28 1992-08-04 Glaxo Inc. Synthesis of 2-aminobenzophenones
US5053543A (en) * 1990-11-28 1991-10-01 Glaxo Inc. Synthesis of 2-aminobenzophenones
CA2056809A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
HUT67299A (en) * 1990-12-25 1995-03-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novel benzodiazepine derivetives, pharmaceutical compositions contaning them and process for their producing
US5218115A (en) * 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5218114A (en) * 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
IL101514A (en) * 1991-04-10 1996-01-31 Merck & Co Inc Benzodiazepinone derivatives and cholecystokinin antagonist pharmaceutical compositions containing them
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5340801A (en) * 1991-05-08 1994-08-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cholecystokinin and gastrin antagonistic properties
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5206237A (en) * 1991-05-14 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5185331A (en) * 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
US5210082A (en) * 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
US5189050A (en) * 1991-06-03 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Fermentation analogs of virginiamycin m1 to treat panic and anxiety disorder
CA2071181A1 (en) * 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US5177071A (en) * 1991-06-17 1993-01-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder
CA2112360A1 (en) * 1991-06-28 1993-12-23 William Edward Bondinell Bicyclic fibrinogen antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
GB9116113D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5153191A (en) * 1991-08-20 1992-10-06 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
WO1993007129A1 (fr) * 1991-10-11 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Medicament utilise pour traiter l'osteoporose et compose de diazepine
US5428031A (en) * 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
DE69204040T2 (de) * 1991-12-20 1996-03-28 Merck Sharp & Dohme 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten.
WO1993012791A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Merck Sharp & Dohme Limited Central cholecystokinin antagonists having pharmaceutical activity
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL104853A (en) * 1992-02-27 1997-11-20 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2264492B (en) 1992-02-27 1996-09-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
GB9209518D0 (en) * 1992-05-01 1992-06-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2266528A (en) * 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Benzodiazepine derivatives
US5360802A (en) * 1992-05-11 1994-11-01 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5378838A (en) * 1993-01-13 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cholecystokinin antagonists
JP3419539B2 (ja) * 1993-02-17 2003-06-23 中外製薬株式会社 インドリン−２−オン誘導体
WO1994026723A2 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Genentech, Inc. ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
GB2282595A (en) * 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
GB2282594A (en) * 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
AU678503B2 (en) * 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
AU681924B2 (en) * 1993-11-22 1997-09-11 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzazepines
US5438055A (en) * 1993-11-22 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
WO1996005827A1 (en) * 1994-08-18 1996-02-29 Merck & Co., Inc. N-2,3-dihydro-1-(2-propyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5580979A (en) * 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5739129A (en) * 1994-04-14 1998-04-14 Glaxo Wellcome Inc. CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines
PE27497A1 (es) * 1994-04-15 1997-08-07 Glaxo Inc Derivados de 1,5 benzodiazepina
US5795887A (en) * 1994-04-15 1998-08-18 Glaxo Wellcome Inc. Method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4- Benzodiazepine compounds
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
JPH10504545A (ja) * 1994-07-29 1998-05-06 藤沢薬品工業株式会社 ベンゾジアゼピン誘導体
RU2149161C1 (ru) * 1994-08-18 2000-05-20 Мерк энд Ко. Инк. 2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1h-1,4-бензодиазепины и способ предупреждения или лечения аритмии
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
WO1996017833A1 (en) * 1994-12-09 1996-06-13 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU720378B2 (en) * 1995-06-07 2000-06-01 Merck & Co., Inc. Novel N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
WO1998000405A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical preparation
TW414795B (en) * 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
US5929071A (en) * 1996-07-02 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
AUPO284396A0 (en) * 1996-10-08 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5939414A (en) * 1996-10-31 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine hydrazide derivatives as inhibitors of HIV integrase
WO1998018473A1 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine hydrazide derivatives as inhibitors of hiv integrase
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
DE19742508A1 (de) 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP3613005B2 (ja) 1998-05-15 2005-01-26 オムロン株式会社 圧力センサ及びドア開閉監視システム
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US20060025388A1 (en) * 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7572788B2 (en) * 1999-04-30 2009-08-11 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20050113460A1 (en) * 1999-04-30 2005-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
EP2359831A3 (en) 1999-04-30 2012-02-01 The Regents of the University of Michigan Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines
US6150357A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Potassium channel agonists
US7160880B1 (en) 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
MXPA02001340A (es) * 1999-08-05 2004-07-16 Prescient Neuropharma Inc Compuestos novedosos 1,4-benzodiazepina y derivados de los mismos.
TWI288747B (en) 1999-12-02 2007-10-21 Zeria Pharm Co Ltd Calcium salts of a 1,5-benzodiazepine derivative, a process for preparing the same, and drugs containing the same as the active ingredient
SE0104250D0 (sv) * 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds
US7582624B2 (en) 2002-09-20 2009-09-01 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1591120A4 (en) * 2003-01-28 2009-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd RECEPTOR AGONISTS
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
GB0406279D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20060052369A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
CA2593019A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
AU2006309291B2 (en) * 2005-06-01 2010-05-27 The Regents Of The University Of Michigan Unsolvated benzodiazepine compositions and methods
ES2423412T3 (es) * 2005-06-06 2013-09-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Composiciones y métodos para tratar los trastornos del sueño
JP4980358B2 (ja) * 2005-09-19 2012-07-18 アロー セラピューティクス リミテッド Ｃ型肝炎感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体
AU2006308655B2 (en) 2005-11-01 2010-09-23 The Regents Of The University Of Michigan Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
US7759338B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
US8097612B2 (en) * 2006-06-09 2012-01-17 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
RU2470935C2 (ru) 2006-07-10 2012-12-27 ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД Бензодиазепиновые соли кратковременного действия и их полиморфные формы
AU2008226532B2 (en) * 2007-03-09 2011-09-22 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
EA017249B8 (ru) * 2007-05-10 2013-01-30 Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензо-1,4-диазепины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
CN101855203B (zh) 2007-09-14 2014-03-19 密执安州立大学董事会 F1f0-atp合成酶抑制剂以及相关的方法
EP2217576B1 (en) 2007-11-06 2016-05-11 The Regents of the University of Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions
US8497307B2 (en) 2008-09-11 2013-07-30 The Regents Of The University Of Michigan Aryl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and related methods
WO2010121164A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
WO2011035124A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
CN102753544A (zh) 2009-11-17 2012-10-24 密执安大学评议会 具有治疗性能的1，4-苯并二氮杂*-2，5-二酮和相关化合物
CN102753179A (zh) 2009-11-17 2012-10-24 密执安大学评议会 具有治疗性能的1,4-苯并二氮杂*-2,5-二酮和相关化合物
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
CA2952830C (en) 2014-06-20 2022-11-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
GB201414116D0 (en) * 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives
GB201513979D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Trio Medicines Ltd Synthesis of benzodiazepine derivatives
WO2017214442A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for reducing tactile dysfunction and anxiety associated with autism spectrum disorder, rett syndrome, and fragile x syndrome
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound
WO2019226808A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
WO2019232046A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
WO2020198275A1 (en) * 2019-03-25 2020-10-01 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
EP4334298B1 (en) 2021-06-14 2026-02-18 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3198789A (en) * 1965-08-03 Certain j-amino-s-phenyl-l,j-dihydro-zh- l,x-benzxraazepin-z-qnx c compounds
CH411910A (de) * 1959-12-10 1966-04-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten
US3402171A (en) * 1960-12-02 1968-09-17 Hoffmann La Roche Process for preparing 5-aryl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3336295A (en) * 1960-12-02 1967-08-15 Hoffmann La Roche Hydroxy or alkoxy substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3297755A (en) * 1960-12-02 1967-01-10 Hoffmann La Roche 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds
GB1034872A (en) * 1962-04-16 1966-07-06 American Home Prod Benzodiazepine derivatives
BE656606A (da) * 1963-12-03
GB1063891A (en) * 1964-01-14 1967-04-05 Delmar Chem Method for preparation of benzodiazepinones
GB1039947A (en) * 1964-04-06 1966-08-24 Engelhard Ind Inc Improvements in or relating to gold plating
US3418315A (en) * 1966-02-14 1968-12-24 American Home Prod Preparation of 7-chloro-1,3-dihydro-3-diethylamino - 3 - methyl - 5 - phenyl - 2h - 1,4-benzodiazepin-2-one
GB1173320A (en) * 1966-12-13 1969-12-10 Delmar Chem Derivatives of Benzodiazepinones
US3558603A (en) * 1967-12-01 1971-01-26 Sumitomo Chemical Co Process for producing benzodiazepine derivatives
US3899527A (en) * 1969-02-26 1975-08-12 American Home Prod Intermediates for the preparation of 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones
US3778433A (en) * 1969-04-18 1973-12-11 Sumitomo Chemical Co Process for producing benzodiazepine derivatives
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
US3867529A (en) * 1970-08-24 1975-02-18 Giorgio Ferrari Tranquilizing and anti-anxiety pharmaceutical compositions
US4045569A (en) * 1971-03-17 1977-08-30 Franjo Kajfez Optically active 1,4-benzodiazepines and process for use as a tranquilizer
US4065451A (en) * 1971-03-30 1977-12-27 American Home Products 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts
US3801568A (en) * 1972-02-07 1974-04-02 American Home Prod Optically active 1,3-dihydro-3-substituted 5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones and process for their separation
CH581606A5 (en) * 1972-08-02 1976-11-15 Crc Ricerca Chim 2-(Alpha-ammonio-acylamino) benzophenones - precursors for benzodiazepinone hypnotics and tranquillisers
JPS49102688A (da) * 1973-02-14 1974-09-27
DE2311714A1 (de) * 1973-03-09 1974-09-19 Thomae Gmbh Dr K Neue 1,4-benzodiazepine
CH573928A5 (da) * 1973-07-30 1976-03-31 Crc Ricerca Chim
US4530790A (en) * 1982-12-27 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US4755508A (en) * 1984-06-26 1988-07-05 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
ES8609278A1 (es) * 1984-06-26 1986-09-01 Merck & Co Inc Un procedimiento para la preparacion de analogos de benzodiazepina.
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CA1332411C (en) 1994-10-11
NZ223772A (en) 1991-09-25
IE64300B1 (en) 1995-07-26
JPS63238069A (ja) 1988-10-04
IE880755L (en) 1988-09-16
HK157196A (en) 1996-08-23
KR960012197B1 (ko) 1996-09-16
DE3889756D1 (de) 1994-07-07
DK139588A (da) 1989-01-06
US4820834A (en) 1989-04-11
ATE106401T1 (de) 1994-06-15
EP0284256B1 (en) 1994-06-01
DK139588D0 (da) 1988-03-15
DE3889756T2 (de) 1994-12-08
KR880011126A (ko) 1988-10-26
ES2052704T3 (es) 1994-07-16
PT86980B (pt) 1992-06-30
MX9203479A (es) 1992-08-01
ZA881866B (en) 1988-09-06
PT86980A (pt) 1988-04-01
JP3039783B2 (ja) 2000-05-08
CY1948A (en) 1988-03-11
EP0284256A1 (en) 1988-09-28
IL85668A (en) 1995-03-30
AU1313388A (en) 1988-09-15
IL85668A0 (en) 1988-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175575B1 (da) Benzodiazepinforbindelse og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse
US5324726A (en) Benzodiazepine analogs
EP0434364A2 (en) Benzodiazepine analogs for treating panic syndrome and for directly inducing analgesia
AU679085B2 (en) Benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) New benzodiazepine analogs
IE904556A1 (en) New benzodiazepine analogs
CA2056809A1 (en) Benzodiazepine analogs
NO173651B (no) Analogifremgnagsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinanaloger
US5162336A (en) Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists
US5177071A (en) 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder
JPH05255279A (ja) コレシストキニン拮抗薬
JPS63227574A (ja) ベンゾジアゼピン類似体
EP0523845A2 (en) New benzodiazepine analogs
US4847248A (en) 1,4-Benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings and their use as cholecystokinins and gastrin antagonists
EP0304223A2 (en) Beta-carbolines as cholecy-stokinin and gastrin antagonist
EP0272866A1 (en) 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
JPH0680649A (ja) コレシストキニン拮抗剤
EP0523846A2 (en) 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
US4735941A (en) 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
EP0273697A2 (en) 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
EP0518484A2 (en) 1,4-Benzodiazepines condesed with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat anxiety, pain, pupil constriction, withdrawal-syndrome or oncologic disorders
US5206238A (en) Cholecystokinin antagonists
JPS63166884A (ja) 六員ヘテロ環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類
JPS6115835A (ja) コレシストキニン拮抗薬
EP0486271A2 (en) Cholecystokinin antagonists for treating neurological disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK