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PT86980B - Processo para a preparacao de analogos de benzodiazepina - Google Patents

Processo para a preparacao de analogos de benzodiazepina Download PDF

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PT86980B
PT86980B PT86980A PT8698088A PT86980B PT 86980 B PT86980 B PT 86980B PT 86980 A PT86980 A PT 86980A PT 8698088 A PT8698088 A PT 8698088A PT 86980 B PT86980 B PT 86980B
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methyl
oxo
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PT86980A
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Mark G Bock
Ben E Evans
Roger M Freidinger
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Filing date
Publication date
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Description

Referências
As substâncias de partida para a preparação dos compostos da fórmula I são descritas no Pedido de Patente dos E.U.A. n2 942.131 registado a 16 de Dezembro de 1986, que é uma CIP dos E.U.A. nS 624.853 registada a 26 de Junho de 1984, agora abandonada, intitulada Processo para a preparação de acilaminofenilcetonas e aminas aqui incorporada a título de referência.
Esta é uma CIP dos E.U.A. n2 741.972 registada a 10 de Junho de 1985, que é uma CIP dos E.U.A. n2 705.272 registada a 25 de Fevereiro de 1985 e agora abandonada e que é por sua vez uma CIP dos E.U.A. n2624.854 registadaa a 26 de Junho de 1984 e agora abandonada.
Antecedentes do invento
As colecistoquininas (CCQ) e a gastrina são neuropeptídeos estruturalmente relacionados que existem no tecido gastrointestinal e no sistema nervoso central (cf. V. Mutt, Gastrointestinal Hormones (Hormonas gastrointestinais), editado por G.B.J. Glass, Raven Press, Nova Iorque, p. 169 e G. Nisson, ibid, p. 127).
As colecistoquininas incluem CCQ-33, um neuropeptídeo com trinta e três aminoácidos na sua forma isolada original (cf. Mutt e Jorpes, Biochem. J. 125, 678 (1971)), o seu ortapeptídeo carboxilterminal CCQ-8 (também um neuropeptídeo natural e a sequência mínima plenamente activa) e formas com 39 e 12 aminoácidos, enquanto que a gastrina ocorre sob formas com 34, 17 e 14 aminoácidos sendo a sequência mínima activa o pentapeptídeo C-terminal Gli-Trp-Met-Asp-Fe-NH2 que é o elemento estrutural comum tanto das CCQ's como da gastrina.
As CCQ's parecem ser hormonas da sacieda-4-
de fisiológica podendo, consequentemente, desempenhar um papel importante na regulação do apetite (G.P. Smith, Eating and Its Disorders (A alimentação e os seus distúrbios), aditado por A.J. Stunkard e E. Stellar, Nova Iorque, 1984, p. 67) bem como estimulantes da mobilidade da coluna, da contracção da vesícula biliar, da secreção de enzimas pancreáticos e inibidores do esvaziamento gástrico. Co-existem comprovadamente com a dopamina em determinados neurónios do mesencéfalo podendo por isso desempenhar também um papel no funcionamento dos sistemas dopaminérgicos do cerebro além de funcionarem por si sós como neutotransmissores (cf. A.J. Prange e outros, Peptides in the Central Nervous System (Peptídeos no sistema nervoso central), Ann, Repts. Med. Chem. 17, 31, 33 /-1982_7 e as referências aí citadas, J.A. Williams, Biomed. Res. (3, 107 /-1982_7) e J.E. Morley Life Sei. 30, 479, /~1982_7).
O papel principal da gastrina, por outro lado, parece ser o da estimulação da secreção de água e electrolitos pelo estômago estando, consequentemente, envolvida no controlo de ácido gástrico e da secreção de pepsina. Outros efeitos fisiológicos da gastrina incluem um acréscimo do fluxo sanguíneo nas membranas mucosas e um acréscimo da mobilidade antral tendo os estudos sobre ratos demonstrado que a gastrina tem uma acção trófica positiva sobre a mucosa gástrica tal como é evidênciado pela síntese de DNA de RNA e de proteínas.
Os antagonistas da CCQ e da gastrina têm sido úteis na prevenção e tratamento dos distúrbios relacionados com a CCQ e/ou gastrina dos sistemas nervoso central (SNC) e gastrointestinal (GI) nos animais, em especial nos seres humanos. Do mesmo modo que existe uma certa sobreposição nas actividades biológicas da CCQ e da gastrina os antagonistas também tendem a ter afinidade para ambos os receptores. Na prática, contudo, existe uma suficiente selectividade face aos diferentes receptores que frequentemente permite também a identificação de uma maior actividade em relação a distúrbios específicos relacionados com CCQ ou gastrina.
Os antagonistas de CCQ selectivos são eles próprios úteis no tratamento de distúrbios, relacionados com CCQ, dos sistemas reguladores do apetite em animais bem como na potenciação e prolongamento da analgésia mediada por opiatos sendo por conseguinte úteis no tratamento da dor / ver P.L. Faris e outros, Science 226, 1215 (1984) 7 enquanto que os antagonistas da gastrina selectivos são úteis na modulação do comportamento do SNC como um paliativo para neoplasmas gastrointestinais e no tratamento e prevenção de distúrbios, relacionados com gastrina, do sistema gastrointestinal em humanos e animais tais como úlceras péptícas, síndroma de Zollinger-Ellison, hipertasia da célula G antral e outros estados em que é terapêuticamente útil uma reduzida actividade da gastrina .
Além disso, uma vez que a CCQ e a gastrina também têm efeitos trópicos sobre certos tumores / K. Okyama, Hokkeido J. Med. Sei., 60, 206-216 (1985)_7 os antagonistas de CCq e de gastrina são úteis no tratamento destes tumores / ver R.D. Beauchamp e outros, Ann. Surg., 202, 303 (1985)_/.
Foram referidas quatro classes químicas distintas de antagonistas para receptores de CCQ. A primeira classe inclui derivados de nucleotídos cíclicos tendo sido demonstrado por estudos pormenorizados de estrutura-função (cf. N. Barlos e outros, Ann. J. Physiol, 242, G 161 (1982) e P. Robberecht e outros, Mol. Pharmacol, 17, 268 (1980)) ser o GMP dibutirilo cíclico o mais potente entre eles.
A segunda classe inclui antagonistas peptídeos que são fragmentos (-terminais e análogos de CCQ em que tanto os fragmentos C-terminais mais curtos (Boc-Met-Asp-Fe-NHz, Met-Asp-Fe-Nf^ ) como os mais longos (Cbz-Tir-(SO^H)-Met-Gli-Tre-Met-Asp-NF^ ) podem funcionar como antagonistas de CCQ de acordo com estudos recentes de estrutura-função (cf. R.T. Jensen e outros, Biochem. Biophys. Acta, 757, 250 (1983) e M. Spanarkel e outros, J. Biol. Chem. 6746
(1983)). Demonstrou-se recentemente ser aquele último composto um agonista parcial /“cf. J.M. Howard e outros, Gastroenterology 86 (5) Parte 2, 1118 (1984) 7·
A terceira classe de antagonistas para receptores de CCQ inclui os derivados de aminoácidos:proglumida, um derivado do ácido glutarâmico e os N-acil triptofanos incluindo para-clorobenzóil-L-triptofano (benzotript) / cf. W.F. Hahne e outros Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.Ã., 78, 6304 (1981), R.T. Jensen e outros, Biochem. Biophys. Acta, 761, 261 (1983) 7. Todos estes compostos são, contudo, antagonistas relativamente fracos de CCQ (ICj-θ:geralmente 10-% /“apesar de terem sido recentemente descobertos análogos de proglumida mais potente, cf. F. Makovec e outros, Arzneim. Forsch. Drug. Res. 35 (II), 1048 (1985) e no Pedido de Patente Alemão DE 3522506Al_7 mas podendo atingir 10“θΜ no caso dos peptídeos) e os antagonistas de CCQ peptídeos apresentam consideráveis problemas de absorção e estabilidade.
Finalmente, a quarta classe é constituída por antagonistas de CCQ melhorados incluindo um são-peptídeo com uma estrutura nova obtida a partir de fontes de fermentação /-R.S.L. Chang e outros,Science, 230, 177-179 (1985) 7 e foram descobertas benzodiazepinas 3-substituidas baseadas nesta estrutura /“Pedidos de Patente Europeia publicados 167.919, 167.920 e 169.392, B.E. Evans e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 83, p. 4918-4922 (1986) e R.S.L. Chang e outros, ibid, p. 4923-4926_7.
Não foram ainda descobertos antagonistas para receptores de gastrina realmente eficazes no que diz respeito aos efeitos in vivo (J.S. Morley, Gut. Pept. Ulcer. Proc. Hiroshima Symp. 2 nd., 1983, p. 1) e foram descritos antagonistas in vitro muito fracos tais como proglumida e determinados peptídeos /“J. Martinez, J. Med. Chem. 27, 1597 (1984)7
Recentemente, contudo, referiram-se pseudopeptídeos análogos de tetragastrina como sendo antagonistas de gastrina mais eficazes que os agentes anteriores /”J. Martinez e outros, J.Med. Chem, 28, 1874-1879 (1985)7A classe estrutural das benzodiazepinas (BZD), muito divulgadas enquanto agentes terapêuticos, em especial como medicamentos para o sistema nervoso central (SNC), que exibe uma forte ligação aos receptores de benzodiazepina in vitro, não revelou até à data exibir uma ligação aos receptores de CCK ou gastrina. Demonstrou-se que as benzodiazepinas antagonizavam a activação, induzida por CCQ, dos neurónios do hipocampo do rato mas esta acção é mediada pelo receptor de benzodiazepina, não pelo receptor de CCQ / ver J. Bradwejn e outros, Nature, 312, 363 (1984)_7. Além disso, BZD's referidas, a grande maioria não contém substituintes ligados à posição 3 do anel com sete membros, dado ser bem conhecido na técnica que os substituintes na posição 3 implicam uma diminuição da actividade ansiolítica, em especial quando estes substituintes aumentam de tamanho.
Era por conseguinte um objecto deste invento a identificação de substâncias que antagonizassem mais eficazmente a função das colecistoquininas e da gastrina em situações dedoença em animais, de preferência mamíferos, especialmente seres humanos. Era outro objecto deste invento a preparação de novos compostos que inibissem mais selectivamente as colecistoquininas ou inibissem a gastrina. Era ainda outro objecto deste invento a criação de um método para antagonizar as funções da colecistoquinina e da gastrina em situações de doença em mamíferos. Também é um objecto deste invento a criação de um método de prevenção ou de tratamento de perturbações dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e reguladore do apetite em mamíferos, em especial seres humanos, ou de aumentar a ingestão de alimentos por animais.
Resumo do invento
Foi agora descoberto que os compostos da Fórmula I são antagonistas de gastrina e de colecistoquinina (CCQ) e estabelecem ligações aos receptores de gastrina e de CCQ. Estes compostos são úteis no tratamento e prevenção de perturbações, relacionadas com CCQ, dos sistemas gastrointestinal, nervoso central e regulador do apetite em animais, de preferência em mamíferos e em especial em seres humanos. Também são úteis no tratamento e prevenção de perturbações relacionadas com a gastrina, úlceras gastrointestinais, síndrome de Zollinger-Ellison, hiperplasia da célula G antral e outros estados em que é terapêuticamente útil uma redução na actividade da gastrina.
Também estão incluídos no âmbito do invento aqueles compostos da Fórmula I que são novos.
Memória Descritiva
Os compostos da fórmula I são úteis num método para antagonizar a ligação de colecistoquininas a receptores de colecistoquinina ou para antagonizar a ligação de gastrina a receptores de gastrina caracterizado por se fazer contactar os referidos receptores de colecistoquinina ou os referidos receptores de gastrina, respectivamente, com um composto representado pela fórmula:
em que R1 representa H, alquilo C.-Cfi de cadeia linear ou raθ 12 6 mifiçada, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -X COOR ,
12 4 5 12 4 5 12
-X -cicloalquilo inferior, -X NR R , -X CONR R , -X CN ou -X11CX310; R2 representa H, alquilo inferior, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, carboxilo, carboxi-alquilo inferior, nitro, -CF3 ou hidroxi, 2-, 3-, 4-piridilo,
-x12sch3
-x12soch3, -x12so2ch3, ou -x12coor6;
R representa
7 nl 0H
-X R , -X11^7, -XU_^R7y Ra
-X^CR7, ~X11NR18 (CH2) R7, q '
R7
I (CH_) ^W^HCOOR6,
-x11x9^<x11>r7, mh(ch 2)2_3nhr7,
-NH(cH2)2.3NHCOR7,
9 Π 7
-X1XXyCCHCH0R , \ 2 14
NHCOOR , 0 I? FH2
-x1 xx9l *éx9 * (x11) *R7, -x149c-ch-ch2R7 ,
SO2(CH2>/
OU
XUNR
H
C-R
R e R representam, independentemente um do outro, R ou for4 5 mam em combinação com o N do grupo NR R , um anel heterociclico com 4-7 membros não substituído ou mono- ou di-substituido, saturado ou insaturado ou um anel heterocíclico benzocondensado que inclui ainda um segundo heteroátomo seleccionado entre O e NCH^ e em que o(s) substituinte(s) é/são seleccionados independentemente um/uns do(s) outro(s) entre os radicais alquilo C^-C^; representa H, alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, fenilo substituído ou não substituído ou fenil-alquilo inferior substituído ou não substituído em que os substituintes de fenilo ou de fenil-alquilo inferior podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro
7 ou CF^; R e R ^ , sao, independentemente um do outro aí-ou β-naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, -NC^, -OH,
-X1:LNR4R5, alquilo inferior, CF3, CN, SCF3, CSCH, CH2SCF3,
OCCH^, OCHF2, SH, SF, PO^H, alcoxi inferior ou alquil inferior-tio, COOH); 2-, 3-, 4-piridilo,
X3 ou '
g
R representa H, alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, -X12CONH„, -X12COOR6, -X12-ciclo-alqui12 4 5 Z lo inferior, -X NR R ,
-COÇHNHCOOR11
12
CH2R
COCHNH I ch2r
10
R e R representam, independentemente um do outro H, -OH ou
12
-CHO; R e R representam, independentemente um do outro, á 13 alquilo inferior ou ciclo-alquilo inferior; R__ representa H, alquilo inferior, acilo, O ou ciclo-alquilo inferior; R re15 presenta alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior; R__ representa H, alquilo inferior,
ou -NH2 ;
R__ representa H, alquilo inferior ou acilo; p- representa O quando a sua --- adjacente é insaturada e 1, quando a sua --13 adjacente é saturada excepto no caso de R ser O e em que p=l e --- é insaturada; q representa 0-4, r representa 1 ou 2; X1
representa H, -NO-, CF.,, CN, OH, alquilo inferior, halo, alZ J Ί 1 £ ΊΊΛζ quil inferior-tio, alcoxi inferior, -X COOR ou -X NR R ;
X e X representam, independentemente um do outro, H, -OH,
-NO-, halo, alquil inferior tio, alquilo inferior ou alcoxi inz 41885 ferior; X representa S, 0, CH-, NR ou NR ; X representa H, ^67
CF,, CN, -COOR , NO- ou halo; X representa 0 ou HH; X repre^157 senta 0, S, HH ou NR na condição de X só poder representar 15 18
NRX quando Rx não representa H; Xo representa H, alquilo in9 918 ferior; X e X representam independentemente um do outro NR a 11 ou Ο; X representa F, Cl ou Br; X não está presente ou representa alquilideno C,-C. de cadeia linear ou ramificada;
X__ representa alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada; --- representa uma ligação saturada ou insaturada, ou com os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Também são incluídos no âmbito do invento os novos compostos da Fórmula II:
em que R1 representa H, alquilo C,-C- de cadeia linear ou raθ 12 6 mifiçada, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -X COOR ,
12 4 5 12 4 5 12
-X -ciclo-alquilo inferior, -X NR R , -X CONR R , -X CN ou -χΐ^οχίθ; R^ representa H, alquilo inferior, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, carboxilo, carboxi-alquilo inferior, nitro,
-14, 4-piridilo,
-CF3 ou hidroxi), 2
COOR6;
R3
-XX1NR18(CH ) R16 x11nr18!:x11r7
-nh(ch2)2_3nhr7, -nh(ch2)2_3nhcor7,
O
111! 9 11 7
-X CX X R ,
-X X CCHCH„R
/
I
na condição de R não representar H ou -CHg quando R representar
R e R representam, independentemente um do outro, R ou,
5 em combinação com o N do grupo NR R , um anel heterociclico não substituido ou mono- ou di-substituido, saturado ou insaturado com 4 a 7 membros ou um anel benzocondensado com 4 a membros ou o referido anel heterocíclico ou o referido anel benzocondensado, que inclui ainda um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH^ e o(s) substituinte(s) é/são seleccionado(s) independentemente um/uns do(s) outro(s) entre alquilo R4 * 6 7 * * * 11 representa H, alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, fenilo substituido ou não substituido, ou fenil substituido ou não substituido-alquilo inferior em que os substituintes no fenilo ou no fenil-alquilo inferior podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ni7 tro ou CFgj R representa γ- ou ^3-naftilo, fenilo substituido ou não substituido (em que os substituintes podem ser 1 ou
4 5 radicais entre halo, -N02, -OH, -X NR R , alquilo inferior, cf3, cn, scf3, c=ch, ch2scf3,
II occh3,
OCHF2, SH, SF, POgH, alcoxi inferior, alquil inferior-tio ou
COOH, 2-, 3-, 4-piridilo,
. . 12 R é H, alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, -X CONf^, -X^coOR^, -X^^-ciclo-alquilo inferior, -X13NR4R^,
-COCHNH? \ CH2R
-X
ου
-COCHNHCOOR
10
R e R representam, -CH3; R11 e R12 independentemente um do outro H, OH ou representam, independentemente um do outro, 13 alquilo inferior ou ciclo-alquilo inferior; R representa H, alquilo inferior, acilo, 0 ou ciclo-alquilo inferior; R__ re15 presenta alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior; R__ representa H, alquilo inferior,
Σ 6 18
R__ representa (/ - ou ^-naftilo ou 2-indolilo; R__ represenra H ou alquilo inferior; p representa O quando a sua --- adjacente é insaturada e 1 quando a sua --- adjacente é saturada excepto no caso de R ser O em que p=l e --- é insaturada;
q representa 0-4; r representa 1 ou 2; representa H, -NO2, CF-, CN, OH, alquilo inferior, halo, alquil inferior-tio, al- ηη /- ll/ICOQ coxi inferior, -X COOR ou -X NR R ; X e X representam, independentemente um do outro, -OH, -NO2, halo, alquil inferior-tio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; X^ é S, O, CH2 ou ΝΚθ; Χ^ representa H, CF-, CN, -COOR^, NO- ou halo; Χθ re7 J Z 15 presenta O ou HH; X representa O, S, HH ou NR na condição de X7 só representar NR^ quando R^ não representar Η; Χθ re-
9 presenta H, alquilo inferior; X e X representam, independen1 g ___________ι θ temente um do outro NR ,0; X__ representa F, Cl ou
Br; χϋ não está presente ou representa alquilideno C.-C. de
12_1 4 cadeia linear ou ramificada; X__ representa alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada; --- representa uma ligação saturada ou insaturada na condição de, quando X^ representa Cl
2 r na posição 7, R representa H e R representa fenilo não subs3 tituido, R não representar NHCOC(CH2)2CgHg ou NHCOCgHg, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Tal como é aqui utilizada, a definição de cada expressão, por exemplo m, n, p, alquilo inferior, etc. é, quando aquela ocorre mais do que uma vez em qualquer estrutura, independentemente da sua definição noutra posição dessa estrutura. Assim, o fragmento de anel
representa, uma vez que p representa, independentemente da sua posição, 1 ou 2, as três estruturas
quando R^^ nao representa
0.
Nos compostos da Fórmula I a estereoquímica preferida para o antagonismo de CCQ está relacionada com
4
D-triptofano em que C e N na Formula I correspondem ao carbono de carbonilo e ao N de 0^-amino de D-triptofano e R ocupa a posição da cadeia lateral indolilmetilo.
Nos compostos da Fórmula I a estereoquimica preferida para o antagonismo da gastrina pode ser tanto
3
D como L consoante a natureza de R . Por exemplo quando R = =a estereoquímica preferida corresponde a D-tripto-20-
, 3 9·' 9 11 7 fano, tal como atras. Quando R =X CX X R a estereoquimica cl preferida corresponde a L-triptofano.
Tal como é aqui usado halo representa F, Cl, Br ou I; alquilo representa alquilo com 1-7 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada e inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e t-butilo, pentilo, hexilo e heptilo em alcoxi inferior e alquil inferior-tio a porção alquilo é alquilo inferior tal como se definiu préviamente, ciclo-alquilo inferior representa ciclo-alquilo com 3 a 7 átomos de carbono; alquenilo inferior representa alquenilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono; acilo representa formilo, acetilo, propionilo, benzoílo ou butirilo; alquinilo inferior representa alquinilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário dos compostos da Fórmula I, por exemplo de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Estes sais convencionais não tóxicos incluem, por exemplo, os derivados de ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, etc; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como os ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, paómico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, ben zóico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isetiónico, etc.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis do presente invento podem ser sintetizados a partir de compostos da Fórmula I que contêm uma fracção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, preparam-se os sais fazendo reagir a base ou ácido livres com quantidades estequiométricas ou com um excesso do desejado ácido ou base inorgâni
-21co ou orgânico formador de sais num solvente ou em diversas combinações de solventes desejáveis.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos ácidos da Fórmula I são também fácilmente preparados por processos convencionais tais como o tratamento de um ácido da Fórmula I com uma quantidade apropriada de uma base, por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso como sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio ou uma base orgânica tal como uma amina, por exemplo, dibenziletilenodiamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina, benzilamina etc., ou um hidróxido de amónio quaternário tal como hidróxido de tetrametilamónio etc.
Uma forma de execução deste invento consiste na preparação de compostos de Fórmula II.
A capacidade de antagonização de CCQ e de gastrina demonstrada pelos compostos da Fórmula I torna-os agentes farmacêuticos úteis no tratamento e prevenção de perturbações que possam envolver CCQ e/ou gastrina em animais, em especial em seres humanos. São exemplos destes estados de doença as perturbações gastrointestinais, em especial o síndroma de irritabilidade intestinal o refluxo gastroesofágico, a secreção pancreática ou gástrica excessivas, a pancreatite aguda, as perturbações na mobilidade, as perturbações no sistema nervoso central, causadas por interacções de CCQ com dopamina, tais como perturbações neurolépticas, disquinésia tardia, doença de Parkinson, psicose ou síndroma de Gilles de la Tourette; perturbações dos sistemas reguladores do apetite, síndroma de Zollinger-Ellison, piperplasia da célula G antral, ou dor (potenciação de analgésia por opiatos) bem como determinados tumores do esófago inferior, estômago, intestinos ou cólon.
Os compostos da Fórmula I podem ser administrados a sujeitos humanos tanto isoladamente como, de pre-22-
ferência, em combinação com suportes ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis, facultativamente com adjuvantes conhecidos, tais como alúmen, numa composição farmacêutica em conformidade com aspráticas farmacêuticas usuais. Os compostos podem ser administrados por via oral ou parentérica incluindo as vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e tópica.
Para a administração por via oral de um antagonista de CCQ de acordo com este invento, os compostos seleccionados podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosas. No caso dos comprimidos para administração por via oral, os suportes geralmente usados incluem lactose e amido de milho e adicionam-se vulgarmente agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. No caso de administração por via oral sob a forma de cápsulas, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho. Quando são necessárias suspensões aquosas para a administração por via oral, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, podem adicionar-se determinados agentes edulcorantes e/ou aromatizantes. No caso da administração por via intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, preparam-se em geral soluções estéreis do ingrediente activo, devendo o pH das soluções ser adequadamente ajustado e tamponado. No caso da administração por via intravenosa, a concentração total dos solutos deve ser controlada a fim de tornar a preparação isotónica.
Quando um composto de acordo com a Fórmula I é usado como um antagonista de CCQ ou de gastrina num sujeito humano a dosagem diária é normalmente determinada pelo médico e varia em geral com a idade, o peso e a respos'ta do paciente em questão bem como da severidade dos sintomas do paciente. Contudo, na maior parte dos casos, uma dosagem diária eficaz situa-se entre cerca de 0,05 mg/kg e cerca de 50 mg/kg do peso corporal e de preferência entre cerca de 0,5 mg/kg e cer-23-
ca de 20 mg/kg do peso corporal administrados em doses únicas ou em várias doses. Em certos casos, contudo, pode ser necessário receitar dosagens fora deste intervalo.
No tratamento do síndroma de irritabilidade intestinal, por exemplo, podem administrar-se por via oral (p.o.) 0,1 a 10 mg/kg de um antagonista de CCQ, divididos em duas doses diárias (b.i.d.). No tratamento do esvaziamento gástrico retardado, o intervalo de dosagem poderá provávelmente ser o mesmo apesar de o medicamento poder ser administrado quer intravenosamente (i.v.) quer oralmente, tendendo a dose i.v. a ser ligeiramente inferior devido à melhor disponibilidade. A pancreatite aguda pode ser preferêncialmente tratada por via i.v. enquanto que os espasmos e/ou refluxos esofágicos, a pancreatite crónica, a diarreia pós-vagotomia, a anorexia ou a dor associada à disquinésia biliar podem exigir uma administração pro via oral.
No caso da utilização de um antagonista de gastrina como poliativo tumoral para neoplasmas gastrointestinais com receptores de gastrina, como modulador da actividade do sistema nervoso central, no tratamento do síndroma de Zollinger-Ellison ou no tratamento da úlcera páptica, pode ser indicada uma dosagem entre 0,1 e 10 mg/kg administradas uma a quatro vezes por dia.
Uma vez que estes compostos antagonizam a função das CCQ nos animais também podem ser usados como aditivos para rações alimentares, a fim de aumentar a ingestão de alimentos pelos animais, em doses diárias entre aproximadamente 0,05 e 50 mg/kg do peso corporal.
Os compostos da Fórmula I são preparados de acordo com os seguintes esquemas.
Esquema de reacção I
+
DCC
HC1
COC1
BocNH COOH
COOR
I ' NaOH
HC1
Esquema de reacção I (cont.) lá Níquel
Raney
H
R 0
12 (R =X COOH)
(R^X^COOR0, R6 i H)
Esquema de reacção II
OH OH 0
3 1 7 3 1 7 7 3 ! 7
9 (R =CHR ) 9 (R =CR R ) a 9 (R =CR )
o 'Jj (R =CR )
-28Esquema de reacção II (cont.)
+ ou (se está presente peróxido) \r
21
Esquema de reacção III
(R3=(CH2)nX9(CH2)qR7)
R I
(n=0,l) (n=0,l) ϋ
(R3=(CH2)nX9-C-(CH2)qR7) (n=0,l) x « halo
I
Esquema de reacção Illb
(R3=0H) r7(ch ) -ϋχ q
X=halo
II 7 (R =O-C-(CH) -R ) q
I
Esquema de reacção Illb
(f?= ΛχΖ. Z=CN» C00**» —
Esquema de reacção Illd
H
X=halo
24 (r3 contém
z
Em que, no composto 24, em que R e/ou R representa uma fracção ester / (X )COO-C^-C3 alquilo 7, este grupo pode ser convencionalmente hidrolizado a fim de obter a correspondente fracção ácido ou tratado com NH^ a fim de se obter a correspondente fracção amida.
Esquema de reacção IV
Esquema de reacção IV (cont.)
(R3=X9(CH2)^R7)
9 9/' 7 (R =X (CHJ X CICH ) R ) — 2 n a 2 q (n=2,3)
1. Kotãu —>
2. ÍAnDNO
ι (X )NPhth
2b s/
V-NPhth
I I c=o I h n
R (X )-NPhth
C=0
R/2
3b (Rn=H)
4a
(R1 / Η)
1'
R'(CH2)gCX bU.
?119U 7 119 7 · (R =Χ X C(CH2)gR , X X (CH2)gR )
-40Esquema de reacção V (cont.)
4a
NaOH x11-CH2 (R1=H/ R3=X11X9H)
Cbz-Cl
H
R?<CH2)qCX
R7(CH2)qX
H
I
-42Esquema de reacção V (cont.)
1θ nh2nh2 * R1
(R3—X1:LX9H)
I
-43Esquema de reacção V (cont.)
NaH, RXX \Z i 3 11 Q 7 (R = H, = X±-LXb (CH„)qRZ O 2 y
Ί1 Q OU η x±J-xy c (ch2)9rz)
2-Aminoarilcetonas (Esquema I), de preferência 2-amino-benzofenonas contendo diversos substituintes nos anéis arilo, de preferência substituintes halo, são, acoplados a D-aminoácidos N-protegidos (de preferência Boc-aminoácidos) usando diciclohexilcarbodi-imida (DCC) ou ou tros reagentes de acoplamento a peptídeos convencionais. 0 produto 3^ é N-desprotegido mediante o tratamento com um ácido,d preferência HC1 anidro em acetato de etilo, dando origem ao derivado de -aminoacilo _4 da 2-aminoarilcetona. Alternativamente, este produto é obtido mediante o tratamento da 2-aminoarilcetona jL com o hidrocloreto do cloreto ácido 5. do D-aminoácido que é preparado a partir do aminoácido com PCl^-AcCl.
tratamento deste derivado de -\-aminoacilo _4 com uma base, de preferência hidróxido de sódio aquoso em metanol, dá origem à base livre é que é ciclizada para dar origem a benzodiazepina 3,5-dissubstituida Ί_ após agitação na base metanólica 2-120 horas, de preferência 48 horas. Alternativamente, a benzodiazepina 3,5-dissubstituida 1_ é obtida mediante o aquecimento da 2-aminoarilcetona !_ com o éster 8^, de preferência metílico ou etílico do D-aminoácido, de preferência com piridina à temperatura de refluxo, durante 2-48 horas, de preferência 18 horas.
Alternativamente (Esquema V), as cetonas 1 podem ser acoplados a N-ftalilaminoácidos tais como 2b dando origem aos produtos 3b usando DCC ou outros reagentes de acoplamento a peptídeos convencionais. 3b pode ser desprote1 3 11 9 gidos e ciclizados para dar origem a 9 (R =H, R =X X H) mediante o tratamento com hidrazina. Alternativamente, 3b pode ser primeiro alquilado mediante o tratamento com hidreto de sódio seguido por um haleto de alquilo em dimetilformamida (DMF) dando origem ao derivado de alquilo 3c. O tratamento deste produto com hidrazina dá origem à NX-alquilbenzodiazepina 9 (R =ΧχχΧ H).
(R3=XXXX^H) é alquilada mediante o tra-45-
tamento com haleto de alquilo ou sulfato de dialquilo ou acilada mediante o tratamento com haletos ácidos ou anidridos ácidos, de preferência na presença de uma base tal como trietilamina. Os produtos são os derivados de alquilo e derivados
1Ί α 7 9Π7 de acilo 9 (R =Xx X CCHJ R e R =X X C(CHO) R ).
q2 q
Alternativamente, a protecção da função
311
3-amino em 9 (R =X NH2 ), de preferência com benzilcloroformato, dá origem ao derivado de acilo 27. 0 tratamento deste produto com P2S5 ou' de Preferênciaz com reagente de Lawesson em tolueno, dá origem à tioamida 28 que é convertida na amina 29 com níquel Raney em etanol. A desprotecção do produto resultante 29 via hidrogenólise ou, de preferência, mediante a acção de ácido bromídrico, dá origem ao composto de amino 30 correspondente. A alquilação de 30 mediante o tratamento com haleto de alquilo ou sulfato de dialquilo ou a acilação com haleto de ácido carboxilico ou ànidrido de ácido carboxilico na presença de um agente de ligação a ácido tal como trietilamina ou, de preferência, com um ácido carboxilico na presença de um reagente de acoplamento a peptídeos, tal como diciclohexilcarbodi-imida, dá origem aos derivados de alquilo ou acilo 31.
As benzodiazepinas 3,5-dissubstituidas T_ (Esquema I) são também tratadas com hidreto de sódio em dimetilformamida (DMF), seguido de um haleto de alquilo, para darem origem aos derivados de 1-alquilo J). Estes ou o composto progenitor não substituido na posição 1 1_ são reduzidos, de preferência com cianoborohidreto de sódio ou ácido acético a 15° para darem origem aos correspondentes compostos de 4,5-di-hidro 10. Estes compostos são alquilados no mediante tratamento com haleto de alquilo ou sulfato de dialquilo. Alternativamente, os compostos de 4,5-di-hidro são acilados no mediante o tratamento com haletos de acilo ou anidridos de acilo, de preferência na presença de uma base tal como trietilamina. Os produtos são os derivados de alquilo e de acilo 11. Alternativamente, quando R representa -X COOR (R não re-46-
presenta Η), 9 é tratado com uma base tal como hidroxido de
112 sódio em metanol para dar origem aos ácidos 9. (R =X COOH) .
As benzodiazepinas 3,5-dissubstituidas são tratadas com haletos de alquil- ou arilmagnésio, de preferência iodeto de metilmagnésio, para dar origem aos compostos de di-hidro 12. Os produtos são alquilados e acilados sobre azoto, tal como se descreveu para os derivados de 4,5-di-hidro 3,5-dissubstituidos, para dar origem aos derivados L3 ·
As benzodiazepinas 3,5-dissubstituidas são tratadas com P2Sg ou com reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiadifosfetano) para darem origem às 2-tionas 14. Estas são reduzidas com níquel Raney para darem origem aos compostos não substituídos na posição 2, 15. Estes últimos podem ser alquilados com haleto de alquilo ou sulfato de alquilo, acilados com haleto de acilo ou anidrido de acilo, reduzidos com cianoborohidreto de sódio ou substituídos com haleto de magnésio de alquilo ou arilo tal como se descreveu atrás para 1_.
Quando a posição 3 numa benzodiazepina
3,5-dissubstituida 7 tem um substituinte contendo uma fracção indole, de preferência 3-indolilmetilo, a redução com trietilsilano/TFA dá origem à correspondente indolina 16 . Alternativamente, a oxidação com HCl-dimetilsulfóxido dá origem ao oxindole 17. 16 e 17 podem ser submetidos às reacções descritas para ]_ a se obterem derivados de alquilo, acilo e di-hidro. Também podem ser preparados compostos de dialquilo, alquilacilo e trialquilo por estes métodos.
As benzodiazepinas 3,5-dissubstituidas 7_ também podem ser oxidadas de preferência com ácido m-cloroperbenzóico, para dar origem aos correspondentes 4-N-óxidos 7a.
Alternativamente, (Esquema II), as benzodiazepinas não substituídas na posição 3-5-substituidas-l-47-
-substituídas ou não substituídas 9. (R =H) (Esquema II) preparadas tal como na técnica anterior podem ser tratadas com uma base, de preferência di-isopropilamida de lítio, num solvente inerte, de preferência THF, de acordo com o procedimento de J. Org. Chem., £6, 4945 (1981). 0 sal resultante pode ser alquilado para dar origem a 9_ com, por exemplo, brometo de benzilo ou metiliodeto de gramina. Os racematos resultantes podem ser resolvidos para se obter os enantiómeros 3 (R) preferidos ou podem ser usados como tal.
Alternativamente, o sal pode ser tratado com um aldeído de alquilo ou arilo, cetona ou haleto ou anidrido para dar origem a compostos 1-hidroximetileno
OHOH
L 7 3 I 7 Ί
R =CHR ) ou 9 (R =CR R ) ou derivados de 1-cetometileno ~~“cl o W *7 o*7 £ (R =CRZ) e 32 (R =CR ). Quando a reacção com o haleto ácido é realizada num solvente contendo peróxido podem ser obtidos os análogos de 3- e 5-hidroxi 20 e 21 (respectivamente).
Os compostos de hidroximetileno 9.
OH OH
3’7 3 l 7 7 (R =CHR ) ou (R =CR R^ ) podem ser tratados com ácidos, de preferência ácido trifluoroacético para darem origem às definas 18, 19 e/ou 22.
Alternativamente, as benzodiazepinas 3-substituidas podem ser obtidas mediante o tratamento do com3 posto são substituído na posição 3.9 (R =H) com 1,8-diazabiciclo/-5,4,0_7undec-7-eno (DBU) e um agente de alquilação tal como um haleto ou sulfato de alquilo ou, de preferência, metiliodeto de gramina. A resolução, para se obter o enantiómero 3 (R) preferido, pode ser realizada pelo processo atrás descrito.
As benzodiazepinas 3-amino-5-substituidas-l-substituidas ou as benzodiazepinas não substituídas 9.
(R =NH„) são preparadas como na técnica anterior. AlternatiZ 3 vamente, (R são preparadas como se descreve no Esquema IVa. 0 tratamento do composto não substituído na posição 3 2 (R = H) com uma base adequada, de preferência t-butóxido, seguida por um agente de nitrosação, de preferência nitrato de isoamilo, dá origem à oxima j) (R =NOH). A redução, de preferência com míquel Raney, dá origem aos compostos de 3-amino
3 £ R = NH2). Alternativamente, 2 = NH2) s^° PrePara(^os Ρθ1° método revelado na Patente dos E.U.A. NQ 4.628.084.
As benzodiazepinas 3-amino- e 3-aminometil-5-substituidas-l-substituidas ou não substituídas 23 Esquema III) são alquiladas com haletos de alquilo ou com ácidos e ésteres ^-halo para darem origem aos derivados de alquilo 24 f
(CH2}q (R3=X1;LNH(CH„ ) R7) e 9 (R3= X11NhÍhCOOR6 q Com haletos ácidos, as aminas 23 dão origem às correspondentes amidas 24
O ί ί || 7
R=X NHCÍCHJ R ).
q
Com isocianatos, as aminas 23 dão origem às correspondentes ureias 24
HOH ii | II I 7 (R = X1JNCN(CHO ) R).
q
Com o(-aminoácidos N protegidos ou não protegidos e um reagente de acoplamento tal como DCC, EDC ou cloroformato de isobutilo, as aminas 23 dão origem às amidas 24
O (r3=x11nhcchch2r7) .
Íjhcoor14
As benzodiazepinas 3-hidroxi-5-substituidas-7-substituidas ou não substituidas-l-substituidas ou não substituídas 24 (R =0H) (Esquema Illb) são aciladas com haletos de acilo para darem origem aos ésteres 24
As benzodiazepinas 3-cloro-5-substitui3 das ou não substituídas 24 (R =C1) (Esquema IV) podem ser usadas para monoalquilar aminas para dar origem aos compostos de 3 amino 3-substituidos 24 (R =NH£). Os compostos de 3-cloro 29 também podem ser usadas para monoalquilar 1,2-etanodiamina e 3
1,3-propanodiamina para dar origem aos compostos 24 (R = =NH(CH-)NH„). Estes compostos podem ser alquilados para dar z 3 11 7 origem a 24 (R =NHX NH(CH„) R ) ou acilados para dar origem z q a 24 (R3=ΝΗΧΤ1ΝΗΟ(CH-) R7).
q Alternativamente, os dois últimos compostos podem ser obtidos a partir do composto de diamina e cloro préviamente monoalqui3 lado ou -acilado 24 (R =C1).
As benzodiazepinas 3-substituidas-5-substituidas-7-substituidas ou não substituídas 24 (R^=H) (Esquema IIIc) podem ser tratadas com hidreto de sódio num solvente adequado tal como DMF, seguido de um haleto de alquilo, para darem origem aos derivados de 1-alquilo 24. Quando se substitui o haleto de alquilo por um acrilato tal como acrilato de metilo ou de etilo, obtêm-se os compostos de 1-(2-substituido) etilo 24 (r!= /V 2).
3,7 7
Quando R contém R em que R representa 1-não substituido-2- ou 3-indolilo (Esquema Illd), os compostos 24 podem ser novamente alquilados mediante o tratamento com hidreto de sódio seguido de um haleto de alquilo ou um acrilato, tal como acrilato de metilo ou etilo ou acrilonitri50-
lo, ou um aminoácido activado, tal como anidrido de Boc-fenilamina, para darem origem aos correspondentes compostos de in8 dole 1-substituido 24 (Esquema Illd) em que R tem o signifi8 r cado anteriormente referido e R não representa hidrogénio.
8
Os compostos 24 em que R e/ou R repre12 12 sentam X -COOMe ou X -COOEt podem ser tratados com hidróxido de sódio num solvente aquoso, de preferência metanol aquoso, e em seguida acidificados para darem origem aos correspon1 8 12 dentes ácidos 24 em que R e/ou R representam X COOH. Alternativamente, estes mesmos compostos podem ser tratados com amónia aquosa ou anidra para darem origem às amidas 24 em que r! e/ou Εθ representam X^CONI^.
Nos casos em que os compostos de partida são ópticamente activos, a quiralidade em é controlada pela síntese. Quando se usam compostos de partida racémicos, obtêm-se produtos racémicos. Os enantiómeros podem ser separados mediante resolução.
Actividade in vitro dos Compostos da fórmula I
A actividade biológica dos compostos da Fórmula I tem sido determinada mediante 1) um teste de liga125 ção a receptores de I-CCQ e preparações de tecido isolado 125 3 in vitro e 2) testes de ligação de I-gastrina e H-pentagastrina.
Materiais e métodos
1. Ligação a receptores de CCQ (pâncreas)
A CCQ-33 foi radioactivamente marcada 125 com reagente I_Bolton Hunter (2000Ci/mmol) tal como se descreve em Sankara e outros, J. Biol. Chem. 254, 9349-9351, (1979
A ligação aos receptores foi efectuada de acordo com Innis e Snyder, Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 6917-6921, (1980) com a pequena modificação que consiste na adição dos inibidores de protease adicionais, fluoreto de metanossulfonilo e o-fenantrolina. Estes dois compostos não tem qualquer influência no 125 teste de ligaçao a receptores de I-CCQ.
Sacrificaram-se, por decapitação, ratos machos Sprague-Dawley (200-350 g). Dissecou-se todo o pâncreas para extrair o tecido gordo e homogeneizou-se o pâncreas dissicado em 20 volumes de Tris HC1 50 mM gelado (pH 7,7 a 25°C) com um Polytron PT10 Brinkman. Os produto homogeneizado foi centrifugado a 48 000 g durante 10 min.. Suspenderam-se os grânulos em tampão Tris, centrifugaram-se tal como anteriormente e ressuspenderam-se em 200 volumes de tampão para teste de ligação (Tris HC1 50 mM, pH 7,7 a 25°C, ditiotrietol 5 mM, bacitracina 0,1 mM, fluoreto de fenilmetanossulfonilo 1,2 mM e o-fenantrolina 0,5 mM. Para o teste de ligação adicionaram-se 25 ul de tampão ou sulfato de CCQ-8 não marcado (para ligaçaõ total) ou sulfato de CCQ-8 não marcado de modo a dar origem a uma concentração final de 1 pM (para ligação não específica) ou os compostos da Fórmula I (para determinação da inibição
126 126 da ligação a receptores de I-CCQ) e 25 pl de I-CCQ-33 (30.000-40.000 c.p.m.) a 450 |ul de suspensões de membrana em tubos de microfugação. Todos os testes foram realizados em duplicado ou triplicado. As misturas de reacção foram incubadas a 37°C (durante 30 minutos e centrifugadas numa Microfugadora Beckman (4 minutos) imediatamente após a adição de 1 ml de tampão de incubação gelado. Aspirou-se a substância sobrenadante que se pôs de parte, contaram-se os grânulos com um contador Beckman gama 5000. Para realizar a análise Scatchard (Ann. N.Y. Acad. Sei., 51, 660 (1949)), diluiu-se progres125 sivamente a I-CCQ-33 com concentrações crescentes de CCQ-33 .
2. Ligação a receptores de CCQ (cérebro)
A CCQ-33 foi radioactivamente marcada e a ligação foi realizada de acordo com o método para o pâncreas com as modificações em conformidade com Saito e outros, J. Neurochem, 37, 483-490, (1981).
Sacrificaram-se porquinhos da índia machos Hartley (300-500 g) por decapitação removeram-se os cérebros e colocaram-se em Tris HC1 50 mM gelado com 7,58 g/1 de Trizma-7,4 a 25°C). O córtex cerebral foi dissecado e usado como fonte de receptores. Cada grama de tecido fresco cerebral de porquinho da índia foi homogeneizado em 10 ml de tampão Tris/Trizma com um polytron PT-10 Brinkman. Os produtos homogeneizados foram centrifugados a 42.000 g durante 15 minutos. Os grânulos foram novamente suspendidos em tampão Tris, centrifugados tal como anteriormente e ressuspendidos em 200 volumes de tampão de teste de ligação (ácido Ν-2-hidroxietil-piperazina-N' -2-etanossulfónico (HEPES) 10 mM, MgC^ 5 mM, bacitrina 0,25 mg/ml, etileno glicol-bis-(ácido ^3-aminoetil-éter-N,N1-tetraacético) (EGTA) e albumina de soro bovino (ASB) a 4%). Para realizar o teste de ligação adicionaram-se 25 jil de tampão (para ligação total) ou sulfato de CCQ-8 não marcada de modo a obter uma concentração final de 1 uM (para ligação não específica) ou os compostos da Fórmula I (para determinação da inibição da ligação a receptores de 125I-CCQ) e 25 pl de 125I-CCQ-33 (30.000-40.000 c.p.m.) a 450 jjl de suspensão de membranas em tubos microfugadores. Todos os testes foram efectuados em duplicado ou triplicado. As misturas de reacção foram incubadas a 25°C durante 2 horas e centrifugadas numa Microfugadora Beckmann (4 minutos) imediatamente após a adição de 1 ml de tampão de incubação gelado. As substâncias sobrenadantes foram aspiradas e postas de parte e os grânulos foram contados com um contador Beckman grama 5000.
Os compostos da Fórmula I podem ser considerados antagonistas de CCQ competitivos de acordo com os
testes seguintes;
3. Vesícula biliar isolada do porquinho da índia
Sacrificaram-se por decapitação porquinhos da índia machos Hartley (400-600 g). Dissecaram-se todas as vesículas biliares para extrair os tecidos adjacentes e cortaram-se em metades iguais. As tiras de vesícula biliar foram suspendidas ao longo do eixo do dueto biliar em 5 ml de um banho para orgãos sob uma tensão de 1 g. 0 banho para orgãos contém uma solução de bicarbonato Kreb (NaCl 118 mM, KC1 4,75 mM, CaCl 2,54 mM, KH2PO4 1,19 mM, MgSC>4 1,2 mM, NaHCC>3 25 mM e dextrose 11 mM) mantida a 32°C e onde se fez borbulhar C>2 a 95% e C02 a 5%. As contracções isométricas foram registadas com indicadores de tensão Statham (60 g; 0,12 mm) e um registador Hewlett-Packard (77588). Os tecidos foram lavados todos os 10 minutos durante 1 hora a fim de se atingir o equilíbrio antes do inicio do estudo. A CCQ-8 foi adicionada cumulativamente aos banhos e determinou-se as ΕΟ^θ'ε pela análise de regressão. Após lavagem (ao fim de cada 10 minutos durante 1 hora) adicionou-se o composto da Fórmula I pelo menos 5 minutos antes da adição de CCQ-8 e determinou-se de modo semelhante a EC50 da CCQ-8 na presença do composto da Fórmula I.
4. Músculo longitudinal isolado do íleo do porquinho da índia
Preparam-se tiras de músculo longitudinal com o plexo nervoso acoplado pelo processo descrito em Brit. J. Pharmac. 23, 356-363, (1964); J. Physiol., 194, 13-33, (1969). Decapitaram-se porquinhos da índia machos Hartley e removeu-se o íleo (puseram-se de parte 10 cm do íleo terminal e usou-se o pedaço adjacente de 20 cm). Esticou-se um pedaço (10 cm) do íleo numa pipeta de vidro. Usando um aplicador de algodão para passar longitudinalmente no sentido oposto ao da
ligação de uma ponta ao mesentério, separou-se o músculo longitudinal do músculo circular subjacente. 0 músculo longitudinal é depois amarrado a um fio e, mediante puxões suaves, arrancado do músculo inteiro. Suspende-se um pedaço com aproximadamente 2 cm em 5 ml de banho para orgãos contendo solução Krebs onde se faz borbulhar 0? a 95% e C02 a 5% a 37°C sob uma tensão de 0,5 g. Adiciona-se cumulativamente CCQ-8 aos banhos e determinam-se os valores da ECj-θ na presença e na ausência dos compostos da Fórmula I tal como se descreve no protocolo para a vesícula biliar (ver atrás).
Antagonismo da gastrina
A actividade antagonista de gastrina dos compostos da Fórmula I é determinada por meio do seguinte tes te .
Ligação a receptores de gastrina em glândulas gástricas do porquinho da índia
Preparação das glândulas do muco gástrico do porquinho da índia
Preparam-se as glândulas do muco gástrico do porquinho da índia pelo procedimento de Berlingh e Obrink Acta Physiol. Scand., 96, 150 (1976) com a ligeira modificação em conformidade com Praissman e outros, C.J. Receptor Res. , 3^ (1983). As mucosas gástricas dos porquinhos da índia (300-500 g, machos Hartley) foram lavadas cuidadosamente e picadas com tesouras finas em tampão padrão constituído por: NaCl 130 mM, NaHCO3 12 mM, NaH2PO4 3 mM, Na2HPO4 3 mM, K2HPO4 3 mM, MgSO4 2 mM, CaCl2 1 mM, glucose 5 mM e L-glutamina 4 mM, HEPES 25 mM a um pH de 7,4. Os tecidos picados foram lavados e depois incubados num banho a 37°C num agitador durante 40 minutos, contendo o tampão colagenase a 0,1% e ABS a 0,1% e fazendo-se borbulhar através dele O2 a 95% e CO2 a 5%. Os tecidos foram pas-55-
sados por duas vezes através de uma seringa de vidro de 5 ml para libertar as glândulas gástricas e depois filtrados através de nylon de malha 250. As glândulas filtradas foram centrifugadas a 270 g durante 5 minutos e lavadas por duas vezes mediante ressuspensão e centrifugação.
Estudos de ligação
As glândulas gástricas lavadas de porquinho da índia preparadas da forma atrás descrita foram ressuspendidas em 25 ml de tampão padrão contendo 0,25 mg/ml de bacitracina. Para realizar os estudos de ligação, adicionaram-se 220 jil de glândulas gástricas em tubos triplicados, 10 p.1 de tampão (para ligação total) ou gastrina (concentração final 1 mM, para ligação não específica) ou composto a testar e 10 jul de I-gastrina (NEN, 2200 Ci/mmol concentração final 25 pM) ou H-pentagastrina (NEN 22 Ci/mmol, concentração final 1 nM). Arejaram-se os tubos com 0% a 95% e CO^ a 5% e relharam-se. As misturas de reacção foram, após incubação a 25°C durante 30 minutos, filtradas sob pressão reduzida através de filtros de vidro G/F (Whatman e imediatamente lavadas com 4x4 ml de tampão contendo ABS a 0,1%. A radioactividade nos filtros foi medida com um contador Beckman gama 5500 para determi125 nação da I-gastrina ou com um contador de cintilações lí- quidas para determinação da H-pentagastrina.
Resultados in vitro
1. Efeito dos compostos da Fórmula I sobre a ligação 125 a receptores de____I-CCQ-33
Os compostos da Fórmula I preferidos são z 125 aqueles que inibem a ligação específica a I-CCQ de uma forma dependente da concentração.
A análise Scatchard da ligação específi-56-
125 ca a I-CCQ na presença ou ausência de compostos da Fórmula I indicou que o composto da Fórmula I inibiu competitivamente 125 a ligação específica a receptores de I-CCQ-33 uma vez que aumentou a KD (constante de dissociação) sem que tivesse sido afectado o B (número de receptores máxima). Estimou-se um valor (constante de dissociação do inibidor) nos compostos da fórmula I.
Os dados da Tabela I foram obtidos para compostos da Fórmula I.
Tabela I
Composto do Ci50(rM) 125 ' I-CCQ 125 I-CCQ 125 I-Gastrina
Exemplo Pâncreas Cérebro Glândulas gástricas
1 67 > 100 167
2 & 3 0,4 81,5 40
4a & 44 0,36 16. 49
4b 0,27 18 8
5 3,4 100 30
6 1,2 50 100
7 >100 100 >100
8 100 100 227
9 10,7 48 78
10 16,7 >100 47
12 4 >100 28
13 80 100 >100
14 42 60 12
15 60 80 38
16 >100 >100 128
17 23 100 200
18 49 61 62
19 33 ^100 14
20 i>100 >100 >100
21 100 >100 200
22 21 >100 161
23 10 7 100 200
24 11 7 100 161
25 12 >100 139
26 75 >100 100
27a >100 7 100 > 1000
-58Tabela I (cont.)
Composto do c15or> I-CCQ 125_ I-CCQ 125 I-Gastrina
Exemplo Pâncreas Cérebro Glândulas gástricas
27b 100 > 100 > 1000
28 5 >100 200
29 48 >100 80
30 >100 >100 2 1000
31 1,4 ? 100 200
32 10,6 36 > 100
33 ^100 >100 238
34 4,5 >100 167
35 10 15 > 100
36 0,3 30 >100
37 2,2 30 58
38 100 >100 > 100
39 100 30 23
40 3,6 >100 100
41 100 >100 25
42 8,3 7 100 24
43 0,3 23 5
45 10,6 > 100 21000
46 >100 ? 100 ? 1000
47 24 40 24
48 54 33 8,4
49 >100 100 34
50a 15 2,6 1,2
50b 100 40 61
51 >100 32 25
52 >100 33 26
53a 100 4,2 0,85
53b 19 100 >100
55 7,6 38,6 76
57 2,9 100 700
58 18 12 24
59 1,4 >100 ? 100
Composto do 125 I-CCQ Tabela I (cont.)
cl50 125i-ccq 125 n . I-Gastrina
Exemplo Pâncreas Cérebro Glândulas gástricas
60 1,3 100 120
62 >100 λ 100 p 1000
63 7100 > 100 >1000
65 >100 ^100 >1000
66 22 100 7,4
67 22 100 47
68 7 30 > 100
69 14 >100 350
70 15 100 200
73 0,0047 8 4
74 3 100 100
75 4,8 100 4,7
76 1 11 32
77 6 20 250
78 0,0014 5,5 0,65
79a 0,0008 0,77 0,72
79b 0,0014 15 > 2
80 0,0023 3,4 2,9
81a 0,0014 0,3 0,19
81b 0,0013 1 1,6
82 2,7 12 > 100
83 0,7 13 26
84a 1,9 >40 40
84b 100 ?100 55
85a 100 > 100 > 100
85b >100 ? 100 ^>100
87 0,0008 0,27 0,17
88 0,0006 0,3 0,027
89 0,019 1,1 0,24
90 0,049 11 5,2
91 0,0025 2,9 0,8
92 0,0043 1,6 0,62
-60Tabela I (cont.)
C150 125
125,. 125_ I-Gastrma
Composto do I-CCQ I-CCQ
Glândulas gástricas
Exemplo Pâncreas Cerebro
93 0,7 2,9 2
94 0,053 3,8 3,8
95 Z 100 34 >100
95 E 25 33 >100
96 17 >100 500
97 20 >100 200
98 28 100 86
99 10 74 80
100 4 34 22
102 0,7 30 12,8
103 1,4 11 5,8
104 0,3 plOO ?100
105 0,0021 3 4,6
106 o,n 50 >10
107 0,049 50 > 10
108 0,15 >50 >10
109 1,1 8,4 18
110 1 3,3 3,9
111 0,007 40 8,4
112 24 >50 > 10
113 0,0015 5,6 0,39
114 0,005 12 4,8
115 0,022 3,5 >10
116 0,3 80 >10
118 0,071 38 > 10
119 13 33 >10
120 0,12 50 ? 10
121 0,011 5,5 3,8
122 0,071 16 29
123 2,1 66 >10
124 0,25 100 >10
125 0,9 100 >10
-61Tabela I (cont.)
Composto do Ci50(/1M) ±Z:>I-CCQ 125 I-CCQ '^^i-Gastrina
Exemplo Pâncreas Cérebro Glândulas gástricas
126 0,2 29 >10
127 0,0047 7 6,3
128 0,009 32 11
129 0,11 1,9 0,69
130 0,041 >40 8,2
131 0,0083 40 6,7
132 0,032 > 100 8,2
133 0,9 > 40 110
134 0,015 40 9,5
135 0,021 > 40 5
136 0,096 > 40 5,4
137 7,5 > 40 52
138 58 100 >100
139 3,4 >100 30
140 0,081 75 4,3
141 0,029 > 40 25
142 0,066 18 2,4
143 0,22 23 8
144 0,48 43 9,4
145 0,24 65 36
146 1,4 > 100 40
147 0,5 100 180
148 1,8 >100 31
149 0,73 100 22
150 1,7 83 130
151 11 22 7,5
152 0,27 > 100 > 100
153 1,7 ? 40 > 40
154 0,0035 3,5 0,5
155 1,5 7 100 128
156 0,0035 4 0,68
157 0,019 8 2,4
-62Tabela I (cont.)
Composto do Ci5o(rj 125 I-CCQ 125T I-CCQ 125 I-Gastrina
Exemplo Pâncreas Cérebro Glândulas gástricas
158 0,11 100 25
159 0,0034 3 0,53
160 0,020 12 14
161 6,2 70 19
162 0,043 31 9
163 3,6 12 80
164 100 18 7100
165 27 8 7 100
166 1,6 12 29
167 0,00075 1,7 0,39
168 0,015 2,4 2
169 58 3,8 4,4
170 0,8 45 11
171 9 5,6 5,8
172 3,4 16 3,7
173 0,15 >40 28
174 5,5 >40 18
175 0,7 15 8
176 1,0 10 3,2
177 0,018 3,7 0,55
178 4,9 >100 >100
179 4,4 3,6 18
180 0,016 >100 11
181 0,002 9,3 4,4
182 o,n 0,3 0,26
185 0,73 >100 22
186 3,1 > 100 >100
187 0,003 1,3 5,3
188 >30 3,2 1,3
189 1,1 >100 73
190 0,78 > 100 130
191 0,80 7 100 > 100
192 0,0003 0,64 0,18
-63Tabela I (cont.)
TOE ' 125 _ ___ 12 5 _ „ .
Composto do I-CCQ I-CCQ I-Gastrma
Exemplo Pâncreas Cérebro Glândulas gástricas
193 1,6 >.100 13
194 0,22 0,0012 0,004
195 4,8 >0,1 0,4
196 0,0009 2,4 1,9
197 1,9 5,9 10
198 >10 18 1,5
199 3,2 54 100
200 0,1 63 67
201 0,25 >100 > 100
202 0,056 0,072 0,12
203 0,0013 4,6 6,2
204 0,37 0,001 0,0033
205 35 0,3 33
206 12 > 100 > 100
207 115 3,3 4,2
208 1,3 0,044 0,14
209 2,2 0,3 0,3
210 0,3 10 21
211 13 93 6,7
212 1,9 0,4 0,6
213 2,1 0,38 0,28
214 0,003 0,22 0,12
215 4,8 1,8 0,56
216 0,001 2,4 1,7
217 0,051 0,023 0,022
218 0,0026 1,8 1,8
219 0,0005 1,4 0,44
220 2,4 0,10 0,15
221 0,4 0,0006 0,002
222 2,2 0,15 0,23
223 0,14 >100 > 100
224 2,1 0,011 0,025
-64Tabela I (cont.)
Composto do 125 CÍ50(/>M) I-CCQ 125 I-CCQ 125T „ . . I-Gastrina
Exemplo Pâncreas Cérebro Glândulas gástricas
225 4,7 100 130
226 <0,1 2,3 6,4
227 6,6 50 >100
228 0,049 100 60
229 1,2 0,44 0,26
230 0,49 0,0051 0,035
231 0,58 2,7 2,9
232 0,34 1,0 1,2
233 0,026 0,41 0,58
234 1,1 0,0055 0,012
235 29 1,7 1,4
236 0,52 0,00028 0,0005
237 1,2 0,008 0,0026
238 0,028 26 11
239 1,7 0,038 0,0045
240 1,3 2,9 7
241 0,93 1,4 0,95
242 0,9 2,3 0,87
243 0,68 2,8 3,6
244 0,95 0,74 0,5
245 7,2 92 12
246 0,0019 0,002 0,0024
247 0,0062 0,003 0,0016
248 20 5,3 2,2
249 0,41 0,022 0,012
250 0,0083 0,032 0,009
251 0,49 0,86 0,42
252 0,057 0,006 0,0035
253 0,16 0,02 0,045
254 0,0009 0,32 o,ii
255 0,13 0,048 0,032
256 0,21 0,046 0,0098
Tabela I (cont.)
Composto do Cicn(uM) 125 50 I-CCQ 125 I-CCQ 12 5 T . I-Gastrina
Exemplo Pâncreas Cérebro Glândulas gástricas
257 0,026 0,067 0,048
258 0,003 0,22 0,06
259 0,046 0,066 0,014
260 6,8 38
261 0,43 11 3,2
262 2,4 3 0,39
263 0,0081 0,0071 0,0031
264 0,034 0,011 0,006
265 0,0082 0,0098 0,0031
266 0,60 0,0022 0,0013
267 0,0013 0,29 0,19
268 0,33 2,1 0,42
269 45 0,69 0,45
270 0,003 1,2 0,5
271 0,01 0,054 0,01
272 0,0044 0,005 0,0028
273 0,0086 0,079 0,057
274 0,31 2,3 1,6
275 0,020 0,11 0,12
276 0,00039 0,28 0,24
277 0,018 0,86 2,6
278 0,6 1,2 1
279 0,011 0,31 0,6
280 0,015 0,97 0,25
281 1,4 0,003 0,00066
282 0,84 0,0038 0,0016
283 1,1 71 66
284 0,017 0,00034 0,0005
285 0,1 0,00022 0,00026
286 0,1 0,0038 0,0015
287 0,00074 1,0 0,95
288 0,075 0,042 0,054
Tabela I (cont.)
Composto do Exemplo Cij-n (uM) 125 50 I-CCQ Pâncreas 125 I-CCQ Cérebro 125T n . I-Gastrma Glândulas Gástri
289 0,0001 0,089 0,66
290 0,002 0,015 0,0087
291 0,00008 0,38 0,71
292 0,001 0,0035 0,0115
293 3,1 0,0065 0,0025
294 0,0001 0,038 0,04
295 0,003 0,015 0,034
296 0,29 0,0075 0,0022
297 1,8 3,7 5,2
-6 7-
São compostos preferidos da Fórmula I em que R^~ representa H, alquilo C.. -Cfi de cadeia linear ou raΊ 9 d ΊΊ XO Ί 9 A R mifiçada, -X^uOOR0, -Xx -ciclo-alquilo inferior, X NR R ou -X^CONR^R^, R^ representa fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, carboxilo, carboxi-alquilo inferior, nitro, CF^, ou hidroxi), 2-, 3- ou 4-piridilo
R3 4 * * representa xnCR7, -xncX9xnR7, n ii iq11 Q 1 1 7 -nh(ch2)2_3nhcor7, -xxínr cx x r ,
R e R representam independentemente um do outro, R ou, em
5 combinação com o N do grupo NR R um anel heterociclico com 4 a 7 membros, não substituído ou mono- ou di-substituido, saturado ou insaturado, um anel heterocíclico benzocondensado com a 7 membros ou oreferido anel heterocíclico ou o referido anel heterocíclico benzocondensado que inclui ainda um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH^ e o(s) substituinte(s)
é/são seleccionado(s), independentemente um/uns do(s) outro(s) entre radicais alquilo C^-C^) R8 representa H, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo C^-Cgj R7 repre senta - ou β-naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, -NC>2, -OH, -X1XNR4r5 , alquilo inferior,
O ti
CF3, CN, SCF3, OCCH3, SH, SPh, alcoxi inferior, alquil inferior tio ou carboxi), 2-, 3-, 4-piridilo,
θ
R representa H, alquilo inferior ou cicloalquilo inferior;
10
R e R representam, independentemente um do outro, H, -OH ou 13
-CH-; R__ representa H, alquilo inferior, acilo, O ou cicloj^g
-alquilo inferior; R representa H ou alquilo inferior, p representa O quando a sua --- adjacente é insaturada e 1 quando a sua --- adjacente é saturada excepto no caso de R represen tar O em que p representa 1 e --- é insaturada; q representa
0-2; r_ representa 1 ou 2; XX representa H, -NO„ , CF,, CN, z 11J 2 alquilo inferior, halo, alquil inferior-tio ou -X COOR ; X e
X representam, independentemente um do outro, H-, -NO„, halo, .z 4 alquil inferior-tio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; X
56 representa S, 0 ou NR ; X representa H, CF-, CN, -COOR , NO6 7 J 99 ou halo; X representa O ou HH; X representa O ou S; X e X j j a, representam, independentemente um do outro, NR ou 0; X não está presente ou representa alquilideno C--C. de cadeia linear;
1214
X__ representa alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada; --- representa uma ligação saturada ou insaturada, bem como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
) Têm maior preferência os compostos da
Fórmula I em que R^ representa H, alquilo C,-C^ de cadeia linear ou ramificada, -X COOR , -X CONR R , R representa fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, alquilo inferior, carbo12 6 3 xilo, nitro ou CF^); -X COOR ; 2-, 3-, 4-piridilo; R representa
HO HOH0
I II 7 111 7II 7
NCR ou NCNR ou-CR ;
56
R e R representam, independentemente um do outro, R ou, em
5, combinação com o N do grupo NR R , formam um anel heterociclico não substituído ou mono- ou di-substituido, saturado ou insaturado, com 4 a 7 membros ou um anel heterocíclico benzocondensado com 4 a 7 membros ou o referido anel heterocíclico ou o referido anel heterocíclico benzecondensado que inclui ainda um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH^ e o(s) substituinte(s) é/são seleccionado(s) independentemente um/uns do(s) outro(s), entre os alquilo C-^-C^; R representa H, alquilo C^-C4 de cadeia linear ou ramificada; R7 representa o(ou -naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, -NO-,
5 x
-OH, -NR R , alquilo inferior, CF^, CN ou alcoxi inferior), 2-, 3-, 4-piridilo,
10
R e R representam, independentemente um do outro, H ou -OH;
p representa 0 quando a sua --- adjacente é insaturada e 1 quando a sua --- adjacente é saturada tendo o p de (R ) o
1p singificado 0; r representa 1 ou 2; X representa H, -NO„,CF,,
3 zo alquilo inferior ou halo; X e X representam, independentemen te um do outro, H, -N0?, halo, alquilo inferior ou alcoxi infe Z 8 712 rior; X representa 0 ou NR , X representa O ou S; X__ representa alquilideno ca<3eia linear ou ramificada;--representa uma ligação saturada ou insaturada, bem com os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Têm ainda maior preferência os compostos da Fórmula I em que R^ representa H, alquilo C.-C„ de cadeia
ΊΟ (Z Ί Ο Λ C O «L £ linear; -X COOR , -XlzCONRqR ; Rz representa fenilo substitui do ou não substituído (em que os substituintes podem ser halo,
alquilo inferior, nitro, -CF,), 2-, 3-, 4-piridilo ou X4 * * * * * * * 12COOR
D3 R representa
0 HO HOH
11 7 |W 7 1 11 1 7
-CR , -NCR ou -NCNR
R e R representam, independentemente um do outro, R ou, em
5 combinação com o N do grupo NR R , formam um anel heterociclico com 4 a 7 membros mono- ou di-substituido, saturado ou insaturado ou um anel heterocíclico benzocondensado com 4 a 7 membros ou o referido anel heterocíclico ou oreferido anel heterocíclico benzocondensado que inclui ainda um segundo heteroátomo seleccionado entre O e NCH^ e o(s) substituinte(s ) é/são seleccionado(s), independentemente um/uns do(s) outro(s) entre os alquilo C^-C^; R^ representa alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada; R^ representa ¢(- ou -naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 radicais entre halo, -NC^, NH2, metilo, etilo, CF^, CN ou alcoxi inferior), 2-, 3-, 4-piridilo,
rIO representa H ou OH; p representa 1 em (R^) e 0 em (R9) η P z P e (R )p, quando --- em 4,5 e insaturada e --- em 3,4 é saturada; r_ representa 1 ou 2; X inferior ou halo; X representa H, N09,
4 Z rior; X representa Η; X representa O, «u, , ta 0 ou S; X__ representa alquilideno de cadeia linear, bem como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
representa H, -NC^, CF^, alquilo halo ou alquilo infe7
NH, NCH · X represenContudo, têm uma preferência ainda maior os compostos da fórmula I em que representa
H, CH3, CH2CH3, CH2COOH, CH2COOEt,
CH2CON(Et) /
or CH2CH2COOEt
R representa fenilo, 2-F-fenilo, 4-CH^-fenilo, 2- 3- ou 4- 3 * J
-piridilo; R representa
ÍOk '___l V\_CONH-,
NHCONH-,
NHCONH,
NHCONH-,
I
rIO representa H ou -OH; p representa 1 em (Η^θ) e O em (R^) o P z P e (R ) quando --- em 4,5 é insaturada e --- em 3,4 é saturaP 1 1 da; r representa 1; X representa H, 7-C1, 8-CH3 , 9-CH3; X representa 0 ou S, bem como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis .
Os compostos da Fórmula I preferidos acima de todos são:
3(R)-N-(4-clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2-οχο-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)ureia,
3-Benzil-l,3-di-hidro-3-hidroxi-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
5-(2-Fluorofenil)-l,3-di-hidro-3-hidroxi-3-(4-metoxibenzoil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(3-metilfenil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)N'-(fenilmetil)ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-etil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)—N'-(3-metoxifenil)ureia;
3-(S )-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(3-metoxifenil)-2-propenamida;
Éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiapzepina-l-propanóico;
3(RS)-l,3-Di-hidro(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1-Carboximetil-l,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-l-metil-3(RS)—/-2-(1-metilindole)carbonilamino7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-
-fluorofenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5 - (2-f luorof enil )3 (RS )-(2-indolecarbonilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-3(RS)-/ 2'—(1'-metilÍndole )carbonilamino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(-)-1,3-Di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-feri Ϊ1-2Η-1,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(+)—1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-indolecarbonilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S )-(+)—1,3-Di-hidro-3-(4-clorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(- )—1,3-Di-hidro-3-(4-bromobenzoilamino)-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorefenil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1-Carboximetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino )-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-3(RS)-(5-fluoroindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-3(RS)-(l-metilindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-benzofurancarbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)-amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S )-(+)-3-(3-Bromobenzoilamino)-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil) -l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(+)-3-(4-Bromobenzoilamino)-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil) -l-metil-2H-l,4-benzodiázepin-2-ona;
3(S)-(+)-1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-iodobenzoilamino ) -l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(+)-1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indole)carbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona;
3(S)-(2-Indolecarbonil)amino-1,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
(S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-fenil-2-propenamida;
Éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)ami-75-
ηο )-5-(2-fluorofenil)-2, 3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-acético;
3- N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-2-amino-4-clorobenzamida;
(S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorornetil)-benzamida;
Éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino) -2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético;
Éster etílico do ácido 5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-3-((1H-indol-2-ilcarbonil)amino)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético ;
4- Bromo-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzamida;
N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida;
(S)-N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida;
3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida;
1-((3-((((4-clorofenil)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il) acetil)pirrolidina;
1-((3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-il)acetil)-4-metilpiperazina;
Éster etílico do ácido 3-(((4-clorofenil)acetil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético;
N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)—N1-fenilureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-metilfenil)-ureia;
N-(2-Clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
Ν-(4-Nitrofenil)-Ν'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
N-(2,4-Diclorofenil)-N'(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)—N'-(3-metilfenil)-ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il )-N'-(3-nitrofenil)-ureia;
N-(3-Clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
(R) -N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia;
(S) -N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-iD-N1 (3-metoxifenil )-ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-nitrofenil)-ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-fluorofenil)-ureia;
N-(3-Bromofenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-2,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-1-naftalenil-ureia;
(S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-clorofenil)-ureia;
(R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)—N'—(3-metilfenil)-ureia;
(R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-bromofenil)-ureia;
1-/“3-/“(((3-Metoxifenil)amino)carbonil)amino7-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-il7acetiiy pirrolidina;
3-«j / ((3-Metoxifenil)amino)carbonil)amino7-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-l-acetamida;
3-^ / ( (2-Clorof enil) amino )carbonil) amino -N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-l-acetamida;
3-N-(2,3-di-hidro-9-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il )-lH-indole-2-carboxamida;
3-N-(2,3-Di-hidro-l,9-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiaze77-
pin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida;
N-(3-Metoxifenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l,9-dimetil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il )-ureia;
3-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il )-lH-indole-2-carboxamida;
N-(3-Metoxifenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
(R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-metilfenil)-ureia;
3-N-(2,3-Di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida;
N-(3-Metoxifenil)-N'-(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia ou (R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il )-N'-(3-clorofenil)-ureia.
Outro aspecto do invento reside no facto de determinados compostos da Fórmula serem específicos para CCQ relativamente à gastrina e vice versa. Diz-se que um composto é específico para CCQ quando esse composto é pelo menos dez vezes mais potente como antagonista de CCQ do que como antagonista de gastrina e vice versa para um composto que é específico para gastrina. Esta especificidade é altamente desejada por que os compostos específicos para CCQ podem ser usados sem que interfiram minimamente com os receptores de gastrina. Do mesmo modo, um composto específico para gastrina pode ser usado sem interferir de modo essencial com os receptores de CCQ.
São exemplos de compostos da Fórmula I específicos para CCQ:
3(RS)-1,3-Di-hidro-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1-Carboximetil-l,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1,3-Di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-l-metil-3(RS )-/ 2-(1-metilindole)carbonilamino7~ -5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-
-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-3(RS)-/~2'-(11-metilÍndole )carbonilamino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(-)—1,3-Di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(+)—1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-indolecarbonilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(+)—1,3-Di-hidro-3-(4-clorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(-)-1,3-Di-hidro-3-(4-bromobenzoilamino)-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-2H -1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1-Carboximetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino )-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-3(RS)-(5-fluoroindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorof enil ) -2 H-l , 4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-3(RS)-(l-metilindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorof enil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-benzofurancarbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona;
1.3- Di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(+)-3-(3-Bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(+)-3-(4-Bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
3(S)-(+)—1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
-Ί9-
3(S)-(+)-1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-iodo-benzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indole)carbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona;
3(S )-(2-Indolecarbonil)amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona;
(S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-fenil-2-propenamida;
3N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il )-2-amino-4-clorobenzamida;
(S )-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida;
Éster etílico do ácido 5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-3-((1H-indol-2-ilcarbonil)amino)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético;
4-Bromo-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzamida;
N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-,1,4-benzodiazepin-3-il )-4-(trifluorometil)-benzamida;
(S)-N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida;
N-(2-Clorofenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
N-(2,4-Diclorofenil)-Ν' -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
(S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia;
N-(2,3-Di-hidro-l-metÍ1-2-OXO-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N1 -(2-nitrofenil)-ureia;
(S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metÍ1-2-OXO-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N*-(2-clorofenil)-ureia;
3-N-(2,3-Di-hidro-9-metΪ1-2-ΟΧΟ-5-fenil-1H-1,4-bezodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida;
3-N-(2,3-Di-hidro-l,9-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida;
3-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxO“5-(p-totlil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida;
Ν-(3-Metoxifenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
3-N-(2,3-Di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida e
N-(3-Metoxifenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia.
São exemplos de compostos da Fórmula I específicos para gastrina:
Éster etílico do ácido 3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)ami no)-5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-acético;
Éster etílico do ácido 3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-benzodiazepin-l-acético;
3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)amino-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida;
1-((3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il)acetil)pirrolidina;
1-((3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-il)acetil)-4-metilpiperazi na;
Éster etílico do ácido 3-(((4-Clorofenil)acetil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético;
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-il)
-Ν'-fenilureia;
N-(4-Nitrofenil)-Ν' -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia;
(R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia;
(R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-ureia;
(R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)N'-(3-bromofenil)-ureia;
1-Ί / 3-/ ((3-Metoxifenil)amino)carbonil)amino7-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-il7acetilÇpirrolidina;
3-<j Γ ((3-Metoxifenil )amino )carbonil )amino7-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida;
3-^ Γ((2-Clorofenil)amino)carbonil7aminoy-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida;
(R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-metilfenil)-ureia;
(R)-N-(2,3-Di-hidro-1-metΪ1-2-ΟΧΟ-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-clorofenil)-ureia.
Enumeram-se na Tabela 2 exemplos dos compostos da Fórmula I.
1 X r 1 R (R9) R2 (R13) . LR
P P
Η 1 H - Ph - H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H - Ph - H
CF3 1 H - Ph H
OH 1 H - Ph - H
N02 1 H - Ph - H
H 1 CH3 - Ph H
Cl 1 CH3 - Ph - H
F 1 CH3 - Ph - H
CF3 1 CH3 - Ph - H
OH 1 CH3 - Ph - H
N02 1 CH3 - Ph - H
H 1 CH COOH - Ph * H
Cl 1 CH COOH - Ph - H
F 1 CH COOH - Ph - H
CF3 1 CH COOH 2 - Ph - H
OH 1 ch2cooh - Ph - H
no2 1 CH COOH - Ph - H
H 1 CH2CH3 - Ph - H
OH 1 “A - Ph - H
1 X Γ R1 (R9) R2 CR13) _ . (R
P P
Η 1 CH2COOEt - Ph - H
OH 1 CH COOEt - Ph - H
Η 1 CH CH COOH 2 2 - Ph - H
OH 1 CH?CH?COOH - Ph - H
Η 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
HO 1 H - o-F-Ph - H
H 1 CH^ - o-F-Ph - H
Cl 1 CH3 - O-F-Ph - H
F 1 CH3 - O-F-Ph - H
CF3 1 CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 »3 - o-F-Ph - H
N02 1 »3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
Cl 1 ch2cooh - O-F-Ph - H
F 1 CH2C00H - O-F-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - O-F-Ph - H
OH 1 CH2C00H - O-F-Ph - H
no2 1 CH2C00H - O-F-Ph - H
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH2CH3 - O-F-Ph - H
H 1 CH2COOEt - o-F-Ph - H
OH 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
H 1 ch2ch2cooh - o-F-Ph - H
«I
Tabela 2 (cont.)
1 1 9 2 13,
X Γ R ________LR ) P R . (R ) _ P ÍR
OH 1 CH_CH COOH 2 2 - o-F-Ph - H
H 1 H - p-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 % - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
OH 1 “3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH COOH 2 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2C00Et - p-Cl-Ph - H
H 1 CH CH COOH 2 2 - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 H - CH COOt-Bu - H
F 1 H - CH COOt-Bu 2 - H
CF3 1 H - CH2C00t-Bu - H
OH I H - CH^OOt-Bu - H
no2 1 H - CH COOt-Bu _ .. H
H 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 % - CH2C00t-Bu - H
F 1 % - CH COOt-Bu - H
CF3 1 »3 - CH^OOt-Bu - H
OH 1 CHn CH2C00t-Bu H
3
Tabela 2 (cont.)
X r R _________LR ) R _____LR ) (R ) _
P P P
N02 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
H 1 CH2COOH - CH COOt-Bu - H
Cl 1 CHCOOH 2 - CH COOt-Bu - H
F 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
CF2 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
ho 1 ch7cooh - CH COOt-Bu - H
H 1 CH2CM3 - CH COOt-Bu - H
OH 1 ch2ch3 - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH2C00Et - CH COOt-Bu - H
OH 1 CH2C00Et - CH COOt-Bu - H
H 1 ch2ch7cooh - CH COOt-Bu - H
OH 1 ch?ch?cooh - CH COOt-Bu - H
H 1 Η - CH2C00Et - H
Cl 1 H - CH2C00Et - H
F 1 H - CH2C00Et - H
CF3 1 H - CH COOEt - H
OH 1 H - CH2C00Et - H
no2 1 H - CH COOEt 2 - H
H 1 CH3 - CH2C00Et - H
Cl 1 CH3 - CH2C00Et - H
F 1 CH3 - CH2C00Et - - H
CF3 1 CH3 - CH2C00Et - H
OH 1 CH3 - CH2C00Et - H
no2 1 CH3 - CH2C00Et - H
H 1 CH2COOH - CH2C00Et - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOEt - H
1 X r R1 _______LR9) P R2 13 _____LR ) P LR
F 1 CH2C00H - CH2COOEt - H
CF3 1 CH2COOH - CH2C00Et - H
OH 1 CH2C00H - CH COOEt - H
no2 1 CH2COOH - CH2C00Et - H
H 1 CH^CH á 3 - CH COOEt - H
OH 1 CHCH 2 3 - CH COOEt - H
H 1 CH COOEt - CH COOEt - H
OH 1 CH2C00Et - CH COOEt H
H 1 CHCHCOOH 2 2 - CH^OOEt - H
OH 1 CH2CH2C00H - CH COOEt - H
Tabela 3
1 X r 1 R ______(T) R2 LR
P
Η 1 H - Ph - H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H Ph - H
CF3 1 H Ph - H
OH 1 H Ph - H
no2 1 H Ph - H
H 1 ch3 Ph - H
Cl 1 CH3 Ph - H
F 1 CH3 Ph - H
CF3 1 CH3 Ph H
OH 1 CH3 Ph - H
no2 1 CH3 Ph - H
H 1 CH2C00H Ph — H
Cl 1 CH2C00H Ph - H
F 1 CH2C00H Ph - H
CF3 1 ch2cooh Ph - H
OH 1 CH2C00H Ph - H
no2 1 CH2C00H Ph - H
H 1 CH2CH3 - Ph - H
OH 1 “2 CH3 - Ph - H
χ1 r R1 9 2 13 _________ÍR ) R ________________LR ) LR
P P
Η 1 CH2C00Et - Ph - H
OH 1 CH2C00Et - Ph - H
Η 1 CH?CH?COOH - Ph - H
OH 1 CH?CH?COOH - Ph - H
Η 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H o-F-Ph - H
no2 1 H - o-F-Ph - H
H 1 CH3 - O-F-Ph - H
Cl 1 CH3 - o-F-Ph - H
F 1 CH3 - o-F-Ph - H
CF3 1 CH3 - o-F-Ph - H
oh 1 CH3 - o-F-Ph - H
no2 1 CH3 - o-F-Ph - H
H 1 ch2cooh - o-F-Ph - H
Cl 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
F 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
oh 1 CH2COOH - o-F-Ph - H
no2 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2COOEt - o-F-Ph - H
OH 1 CH2C00Et - o-F-Ph - H
H 1 ch2ch2cooh - o-F-Ph - H
OH 1 ch2ch2cooh - o-F-Ph - H
H 1 Η - p-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
-89Tabela 3 (cont. )
χ' r 1 R _____i?) P R2 _lr'3> P ____LR10) P
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
CF3 1 ch3 - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 ch2cooh - p-Cl-Ph - H
F 1 ch2cooh - p-Cl-Ph - H
CF3 1 ch2cooh - p-Cl-Ph - H
OH 1 ch2cooh - p-Cl-Ph - H
H 1 ch2ch3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2C00Et - p-Cl-Ph - H
H 1 CH CH_COOH 2 Z - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH COOt-Bu - H
Cl 1 H - CH COOt-Bu - H
F 1 H - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 H - CH^COOt-Bu - H
OH 1 H - CH2C00t-8u - H
no2 1 H - CH2C00t-Bu - H
H 1 CK3 - CH COOt-Bu - H
Cl 1 % - CH COOt-Bu - H
F 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 ch3 - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
no2 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 ch2cooh - CH2COOt-Bu - H
F 1 CH2COOH - CH2COOt-Bu - H
CF3 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CHCOOH CH2C00t-Bu H
2
-90Tabela 3 (cont.)
1 X r r’ R2 (R13) . (R
P P
N02 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
H 1 ch 2ch3 - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH2CH3 - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH COOEt · - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH2COOEt - CH COOt-Bu - H
H 1 CH2CH2C00H - CH COOt-Bu - H
OH . 1 CH?CH?C00H - CH2C00t-Bu - H
H 1 H - CH2C00Et - H
Cl 1 H - CH2C00Et - H
F 1 H - CH COOEt - H
CF3 1 H - CH2C00Et - H
OH 1 H - CH2C00Et - H
no2 1 H - CH2C00Et - H
H 1 CH3 - CH2C00Et - H
Cl 1 CH3 - CH COOEt - H
F 1 »3 - CH2C00Et - H
CF3 1 »3 - CH2C00Et - H
OH 1 »3 - CH2C00Et - H
no2 1 CH3 - CH^COOEt - H
H 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
Cl 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
F 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
CF3 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
OH 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
no2 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
H 1 CH2CH3 - CH2COOEt - H
OH 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
H 1 CH2C00Et - CH COOEt - H
OH 1 CH2C00Et - CH COOEt - H
H 1 ch2ch2cooh - CH COOEt - H
OH 1 CHCHCOOH 2 2 - CH2COOEt - H
(Halo)
1 X r 1 R 9 (R ) P R2 ______IR13) P LR
Η 1 H - Ph - H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H Ph - H
CF3 1 H Ph - H
OH 1 H Ph - Η
no2 1 H Ph - H
H 1 CH3 Ph - H
Cl 1 »3 Ph - H
F 1 C/ Ph - H
CF3 1 CH3 Ph - H
OH 1 CH3 Ph - H
no2 1 CH3 Ph - H
H 1 CH2C00H Ph - H
Cl 1 CH2C00H Ph - H
F 1 CH2COOH Ph - H
CF3 1 CH2C00H Ph - H
OH 1 CH2C00h Ph - H
no2 1 ch2cooh Ph - H
H 1 CH2CH3 Ph - H
OH 1 CH2CH3 - Ph - H
1 X r R1 _______LR9) P R2 ______IR13) P LR
Η 1 CH2C00Et - Ph - Η
OH 1 CH2COOEt - Ph - Η
Η 1 CH CH COOH 2 2 - Ph - Η
OH 1 ch2ch2cooh - Ph - Η
Η 1 Η - O-F-Ph - Η
□ 1 H - o-F-Ph - Η
F 1 Η - o-F-Ph - Η
CF3 1 Η - o-F-Ph - Η
OH 1 Η - o-F-Ph - Η
no2 1 Η - o-F-Ph - Η
H 1 CH3 - o-F-Ph - Η
Cl 1 CH3 - o-F-Ph - Η
F 1 íH3 - o-F-Ph - Η
CF3 1 CH3 - o-F-Ph - Η
OH 1 CH3 - o-F-Ph - Η
NO2 1 CH3 - O-F-Ph - Η
H 1 CH2C00H - o-F-Ph - Η
Cl 1 CH2C00H - o-F-Ph - Η
F 1 CH2C00H - o-F-Ph - Η
CF3 1 CH2C00H - o-F-Ph - Η
OH 1 CH2COOH - o-F-Ph - Η
no2 1 CH2COOH - o-F-Ph - Η
H 1 CH2 CH3 - o-F-Ph - Η
OH 1 CH2CH3 - O-F-Ph - Η
H 1 CH2C00Et - o-F-Ph - Η
OH 1 CH2C00Et - o-F-Ph - Η
H 1 ch2ch2cooh - O-F-Ph - Η
OH 1 CH CH COOH z z - o-F-Ph - Η
H 1 Η - p-Cl-Ph - Η
F 1 H - p—Cl-Ph - Η
Tabela 4 (cont.)
x1 Γ R1 _______LR9) R2 _____LR13) LR
P P
CF3 1 H - p-Cl-Ph H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH3 - p-CI-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CB3 - p-Cl-Ph - H
OH 1 % p-Cl-Ph - H
H 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
F 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 ch2cooh - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2COOEt - p-Cl-Ph H
H 1 CH CH COOH - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH COOt-Bu - H
Cl 1 H - CH2C00t-Bu - H
F 1 H - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 H - CH2C00t-Bu - H
N02 1 H - CH COOt-Bu - H
H 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
F 1 “3 - CH COOt-Bu - . H
CF3 1 % - CH2COOt-Bu - H
OH 1 “3 - CH^OOt-Bu - H
no2 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
H 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
F 1 CH2COOH - CH COOt-Bu - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
OH 1 ch2cooh - CH2COOt-Bu - H
X Γ R _________LR ) R _____LR ) _____LR )
P P P
Ν02 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
Η 1 CH2CH3 - CH COOt-Bu - H
ΟΗ 1 »3»3 - CH COOt-Bu - H
Η 1 CH^COOEt - CH2C00t-Bu - H
ΟΗ 1 CH COOEt - CH COOt-Bu - H
Η 1 CH?CH?COOH - CH COOt-Bu - H
ΟΗ 1 CH?CH?COOH - CH COOt-Bu - H
Η 1 H - CH COOEt - H
C1 1 H - CH COOEt - H
F 1 H - CH COOEt . - H
CF3 ) H - CH2C00Et - H
ΟΗ 1 H - CH2C00Et - H
νο2 1 H - CH COOEt - H
Η 1 CH3 - CH COOEt - H
C1 1 CH3 - CH COOEt - H
F 1 ch3 - CH COOEt - H
CF3 1 »3 - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH3 - CH COOEt - H
νο2 1 CH3 - CH COOEt - H
Η 1 ch2cooh - CH COOEt - H
C1 1 CH2COOH - CH COOEt - H
F 1 CH/OOH - CH/OOEt - H
CF3 1 CH COOH - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH COOH - CH COOEt - H
νο2 1 CH2COOH - CH COOEt - H
Η 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
Η 1 CH COOEt - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH COOEt - CH COOEt - H
Η 1 CH?CH?COOH - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CHCHCOOH 2 2 - CH COOEt - H
1 X r 1 R (R9) R2 .... LR
P
Η 1 H - Ph - H
Cl I H - Ph - H
F 1 H Ph H
CL 1 H Ph H
3 H
OH 1 H Ph
NO„ 1 H Ph H
2 H
H 1 CH3 Ph
Cl 1 CH3 Ph H
F 1 CH3 Ph H
CF3 1 CH3 Ph H
OH 1 CH3 Ph H
no2 1 ch3 Ph H
H 1 CH2C00H Ph H
Cl 1 CH COOH Ph H
F 1 CH COOH Ph H
CF3 1 CH COOH Ph H
OH 1 CH2C00H Ph H
no2 1 CH COOH Ph H
H 1 CH CH - Ph - H
2 3
Μ
Tabela 5 (cont.)
1 X r R1 _______LR9) P _______R2 ______ír'3) P ____LR10) P
OH 1 ch2ch3 - Ph - H
H 1 CH2C00Et - Ph - H
OH 1 CH2C00Et - Ph - H
H 1 CH?CH?COOH - Ph - H
OH 1 CHCHCOOH 2 2 - Ph - H
H 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
N02 1 H - o-F-Ph - H
H 1 ch3 - o-F-Ph - H
Cl 1 CH, 3 - o-F-Ph - H
F 1 CH - o-F-Ph - H
CF3 1 “3 - O-F-Ph - H
OH 1 % - o-F-Ph - H
fJ°2 1 CH3 - O-F-Ph - H
H 1 CH2COOH - o-F-Ph - H
Cl 1 ch2cooh - o-F-Ph - H
F 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH2C00H - O-F-Ph - H
no2 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 “2“3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2COOEt - o-F-Ph - H
OH 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
H 1 CH?CH?COOH - o-F-Ph - H
OH 1 ch2ch2cooh - o-F-Ph - H
Tabela 5 (cont.)
1 X r R1 _______is’) P R2 P LR
H 1 H - o-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 ch2cooh - p-Cl-Ph - H
F 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH^COOH - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
H 1 ch 2ch3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2COOEt - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2CH?COOH - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH^OOt-Bu - H
Cl 1 H - CH2C00t-8u - H
F 1 H - CH^OOt-Bu - H
CF3 1 H - CH^OOt-Bu - H
OH 1 H - CH2C00t-Bu - H
N02 1 H - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH3 - CH^OOt-Bu - H
Cl 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
F 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 CH3 - CH^OOt-Bu - H
OH 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
no2 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
H 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 CH2COOH - CH COOt-Bu - H
F 1 CHCOOH CHCOOt-Bu H
2 2
X1 r 1 R CR9) R2 —«,3> LR
P P
CF3 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
OH 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
no2 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH2CH3 - CH^OOt-Bu - H
OH 1 ch 2ch3 - CH COOt-Bu - H
H 1 CH2COOEt - CH2COOt-Bu - H
OH 1 CH2C00Et - CH COOt-Bu - H
H 1 CH CH COOH 2 2 - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH CH COOH 2 2 - CH2COOt-Bu - H
H 1 H - CH2C00Et - H
Cl 1 H - CH2C00Et - H
F 1 H - CH^COOEt - H
CF3 1 H - CH2C00Et - H
OH 1 H - CH2C00Et - H
no2 1 H - CH2C00Et - H
H 1 CH3 - CH2COOEt - H
Cl 1 CH3 - CH COOEt - H
F 1 CH3 - CH2COOEt - H
CF3 1 % - CH COOEt - H
OH 1 CH3 - CH COOEt - H
no2 1 CH3 - CH COOEt - H
H 1 CH2C00H - CH COOEt - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOEt - H
F 1 CH2C00H - CH COOEt - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOEt - H
OH 1 CH2C00H - CH COOEt - H
no2 1 CH2C00H - CH COOEt - H
H 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
OH 1 ch2ch3 - CH COOEt - H
H 1 CH2C00Et - CH COOEt - H
-99—À
Tabela 5 (cont.)
X1 r R1 __y P r‘
OH 1 CH^COOEt CH2C00Et - H
H 1 ch2ch2cooh CH COOEt - H
OH 1 ch2ch2cooh CH^OOEt - H
OH 1 CH2C00Et CH2C00Et - H
H 1 ch2ch2cooh CH2C00Et - H
OH 1 CH2CH2C0DH CH COOEt - H
-100-
1 X Γ R1 ________LR9) R2 ______LR13) LR
P P
Η 1 H - Ph - H
Cl 1 H Ph H
F 1 H Ph H
CF3 1 H Ph H
OH 1 H Ph H
no2 1 H Ph H
H 1 CH3 Ph H
Cl 1 »3 Ph H
F 1 »3 Ph H
CF3 1 CH3 Ph H
OH 1 CH3 Ph H
no2 1 c„3 Ph H
H 1 CH2C00H Ph H
Cl 1 CH2C00H Ph H
F 1 CH2C00H Ph H
CF3 1 CH2COOH Ph H
OH 1 CH2C00H Ph H
no£ 1 CH2C00H - Ph - H
H 1 CH2 CH3 - Ph - H
-101-
Tabela 6 (cont,)
x1 Γ 1 R —A R2 ÍR13) . P (R
OH 1 CH CH 2 3 - Ph - H
H 1 CH2C00Et - Ph - H
OH 1 CH2C00Et - Ph - H
H 1 CH CH COOH 2 2 - Ph - H
OH 1 CH?CH7C00H - Ph - H
H . 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
N0? 1 H - o-F-Ph - H
H 1 CH3 - o-F-Ph - H
Cl 1 CH3 - o-F-Ph - H
F 1 CH3 - o-F-Ph - H
CF3 1 % - o-F-Ph - H
OH 1 »3 - o-F-Ph - H
NO 1 CH3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
Cl 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
F 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH2C00H - O-F-Ph - H
no2 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 ch 2ch3 - o-F-Ph - H
H 1 CH^OOEt - o-F-Ph - H
OH 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
H 1 ch2ch2cooh - o-F-Ph - H
OH 1 CH?CH?COOH - O-F-Ph - H
-102-
1 1 9 2 , 13,
X r R ________LR ) R _____LR ) LR
P P
Η 1 H - p-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F . 1 “3 - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
F 1 CH2C00H - p-Cl-Ph H
CF3 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
OH I CH2C00H - p-Cl-Ph - H
H 1 “z“3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2C00Et - p-Cl-Ph - H
H 1 CHCHCOOH 2 2 - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 H - CH2C00t-Bu - H
F 1 H - CH COOt-Bu - H
CF3 1 H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 H - CH^OOt-Bu - H
no2 1 H - CH COOt-Bu - H
H 1 CH3 - CH^OOt-Bu - H
Cl 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
F 1 ch3 - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
no2 1 % - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
F 1 CH„COOH CH COOt-Bu H
2 2
-103-
Tabela 6 (cont.)
X r R (R ) . R (R ) _____LR )
P P P
CF3 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH,COOH 2 - CH^OOt-Bu - H
no2 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
H 1 ch2ch3 - CH2C00t-Bu - H
OH 1 ch2ch3 - CH COOt-Bu - H
H 1 CH2COOEt - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH2C00Et - CH COOt-Bu - H
H 1 CHCHCOOH 2 2 - CH COOt-Bu - H
OH 1 CH2CH2COOH - CH2C00t-Bu - H
H 1 H - CH2C00Et - H
Cl 1 H - CH2C00Et - H
F 1 H - CH2C00Et - H
CF3 1 H - CH2C00Et - H
OH 1 H - CH2C00Et - H
no2 1 H - C^COOEt - H
H 1 CH3 - CH2C00Et - H
Cl 1 -3 - CH2C00Et - H
F 1 CH3 - CH2C00Et - H
CF3 1 CH3 - CH2C00Et - H
OH 1 »3 - CH^OOEt - H
no2 1 ch3 - CH COOEt - H
H 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
Cl 1 CH2C00H - CH2COOEt - H
F 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
CF3 1 CH2C00H - CH2C00Et - H
OH 1 CH2C00H - CH COOEt - H
no2 1 CH2C00H - CH COOEt - H
H 1 ch2ch3 - CH COOEt - H
OH 1 CH2 CH3 - CH COOEt - H
H 1 CH2C00Et - CH COOEt - H
-104-
Tabela 6 (cont.)
χ1 1 9 2 ,.13, (R
r R (R ) P B (R ) .. P
OH 1 CH^COOEt - CH^COOEt - H
Η 1 CH CH„COOH 2 2 - CH^COOEt - H
OH 1 CH CH COOH 2 2 - CH2C00Et - H
-105-
Tabela 7
1 X r 1 R _______LR9) P R2 LR
Η 1 H - Ph - H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H - Ph - H
CF 1 H Ph - H
3
OH 1 H - Ph - H
NO, 1 H Ph - H
2
H 1 ch3 - Ph - H
Cl 1 CH3 - Ph - H
F 1 ch3 - Ph - H
CF3 1 CH3 - Ph - H
OH 1 CH3 - Ph - H
no2 1 CH3 - Ph - H
H 1 CH COOH - Ph - H
Cl 1 CH COOH - Ph - H
F 1 CH COOH - Ph - H
CF3 1 CH COOH - Ph - H
OH 1 CH COOH - Ph - H
N0? 1 CH COOH - Ph - H
H 1 CH2CH3 - Ph - H
OH 1 CH2CH3 - Ph - H
H 1 CH COOEt - Ph - H
-106-
Tabela 7 (cont.)
1 1 9, 2 ,„13,
X r R (R ) . R ________(R ) (R
P P
OH 1 CH2C00Et - Ph - H
H 1 CH2CH2C00H - Ph - H
OH 1 CH^H COOH - Ph - H
H 1 H - o-F-Ph - H
Cl I H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
N02 1 H - O-F-Ph - H
H 1 CH 3 - o-F-Ph - H
Cl 1 CH3 - o-F-Ph - H
F 1 CH3 - O-F-Ph - H
CF3 1 % - O-F-Ph - H
OH 1 CH3 - o-F-Ph - ' H
N02 1 ch3 - o-F-Ph - H
H 1 CH COOH - o-F-Ph - H
Cl 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
F 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
CF3 I CH2C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH COOH - o-F-Ph - H
no£ 1 CH2C00H - o-F-Ph H
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - - H
OH 1 ch2 ch 3 - o-F-Ph - H
H 1 CH COOEt - O-F-Rh - H
OH 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
H 1 CH?CH?C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH?CH?COOH - o-F-Ph - H
H 1 H - p—Cl —Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
-107-
Tabela 7 (cont.)
1 1 9 2 , 13, LR
X r R ________LR ) P R _____LR ) P
cf3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH3 - .p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
% 1 % - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
F 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
H 1 c«2ch3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH7COOEt - p-Cl-Ph - H
H 1 CH?CH?COOH - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 H - CH2C00t-Bu - H
F 1 H - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 H - CH COOt-Bu - H
OH 1 H - CH2C00t-Bu - H
N0„ 2 1 H - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
F 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
OH 1 % - CH2C00t-Bu - H
N0„ 2 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
F 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
CF3 1 ch2cooh - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
-108-
Tabela 7 (cont.)
1 X r R1 <r9> __ R2 (R
P P
N02 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
H 1 ch2ch3 - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH2CH3 - CH^OOt-Bu - H
H 1 CH2C00Et - CH COOt-Bu - H
OH 1 CH2C00Et - CH COOt-Bu - H
H 1 ch2ch2cooh - CH COOt-Bu 2 - H
OH 1 CH?CH?COOH - CH COOt-Bu - H
H 1 H - CH2C00Et - H
Cl 1 H - CH2COOEt - H
F 1 H - CH COOEt - H
CF3 1 H - CH2C00Et - H
OH 1 H - CH2C00Et - H
no2 1 H - CH2C00Et - H
H 1 CH3 - CH COOEt - H
Cl 1 “3 - CH COOEt - H
F 1 “3 - CH2C00Et - H
CF3 1 % - CH COOEt - H
OH 1 CH3 - CH2C00Et - H
no2 1 “3 - CH COOEt - H
H 1 CH2C00H - CH COOEt - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOEt - H
F 1 CH2COOH - CH COOEt - - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOEt - H
OH 1 CH2COOH - CH COOEt - H
no2 1 CH2C00H - CH COOEt - H
H 1 ch 2ch3 - CH COOEt - H
OH 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
H 1 CH COOEt - CH COOEt - H
OH 1 CH2C00Et - CH COOEt 2 - H
H 1 ch2ch2cooh - CH COOEt - H
-109-
Tabela 7 (cont.)
X1 r r' (R9) _ P R2 (R13) _ P LR
OH 1 CH2CH2COOH - CH2C00Et - H
H 1 CH3 - Ph - OH
H 1 CH2CH3 - Ph - OH
h 1 CH COOEt - Ph - OH
H 1 c„3 - o-F-Ph - OH
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - OH
H 1 CH COOEt - o-F-Ph - OH
H I % - CH2C00t-8u - OH
H 1 CH2CH3 - CH COOt-Bu - OH
H 1 CH2C00Et - CH2C00t-Bu - OH
Tabela 8
1 X r R1 —A- R2 (R13) P (R10) P
Η 1 H - Ph - H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H - Ph - H
CF, 1 H — Ph - H
3
OH 1 H - Ph - H
NO, 1 H Ph - H
2
H 1 CH3 - Ph - H
Cl 1 CH3 - Ph - H
F 1 ch3 - Ph - H
CF3 1 c„3 - Ph - H
OH 1 CH3 - Ph - H
NO, 2 1 CH3 - Ph - H
H 1 CH2C00H - Ph - H
Cl 1 CH COOH - Ph - H
F 1 CH/OOH - Ph - H
CF3 1 ch2cooh - Ph - H
OH 1 CH2C00H - Ph - H
no2 1 CH2C00H - Ph - H
H 1 CH2CH3 - Ph - H
OH 1 ch2ch3 - Ph - H
H 1 CH COOEt - Ph - H
-111-
Tabela 8 (cont.)
χ' r 1 R (R9) . R2 ______ÍB13) (R
OH 1 CH^COOEt P Ph P H
Η 1 CH?CH?COOH - Ph - H
OH 1 CH?CH?COOH - Ph - H
Η 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
no2 1 H - o-F-Ph - H
H 1 CH3 - o-F-Ph - H
Cl 1 CH3 - o-F-Ph - H
F 1 CH3 - O-F-Ph - H
CF3 1 CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH3 - o-F-Ph - H
N0„ 2 1 “3 - O-F-Ph - H
H 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
Cl 1 CH2C00H - O-F-Ph - H
F 1 CH COOH - o-F-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH COOH - o-F-Ph - H
NO 2 1 CH COOH - o-F-Ph - H
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2C00Et - o-F-Ph - H
OH 1 CH2C00Et - o-F-Ph - H
H 1 CH?CH?COOH - o-F-Ph - H
OH 1 CH?CH?COOH - o-F-Ph - H
H 1 H - p-Cl-Ph - H
F 1 H - p—Cl—Ph - H
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
Tabela 8 (cont.)
ϋ' r R1 _______LE5) P R2 __LR13) P (R
OH 1 H - p-CI-Ph - H
H 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
CF3 I Ctí3 - p-Cl-Ph - H
OH 1 »3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2C00H - p—Cl—PH - H
F 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2CH3 - p-Cl-Ph - H
H I CH2C00Et - p-Cl-Ph - H
H 1 CH?CH?COOH - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 H - CH COOt-Bu - H
F 1 H - CH COOt-Bu - H
CF3 1 H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 H - CH COOt-Bu - H
no2 1 H - CH COOt-Bu - H
H 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 »3 - CH COOt-Bu - H
F 1 “3 - CH COOt-Bu - H
CF3 1 % - CH COOt-Bu - H
OH 1 »3 - CH COOt-Bu - H
NO„ 2 1 CH3 - CH2COOt-Bu - H
H 1 ch2cooh - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 CH2COOH - CH^OOt-Bu - H
F 1 CH2C00H - CH2COOt-Bu - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
OH 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
no2 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
-113-
Tabela 8 (cont.)
x1 r (R9)_ R2 __ÍR13) (R
H 1 ch2ch3 P CH2COOt-Bu P H
OH 1 CH2CH3 - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH2C00Et - CH COOt-Bu - H
OH 1 CH2C00Et - CH2C00t-Bu - H
H 1 ch2ch2cooh - CH COOt-Bu - H
OH 1 CH?CH?COOH - CH2C00t-Bu - H
H 1 H - CH2C00Et - H
Cl 1 H - CH2C00Et - H
F 1 H - CH2C00Et - H
CF3 1 H - CH2COOEt - H
OH 1 H - CH2C00Et - H
no£ 1 H - CH COOEt - H
H 1 CH3 - CH COOEt - H
Cl 1 CH3 - CH2C00Et - H
F 1 CH3 - CH COOEt - H
CF3 1 CH3 - CH COOEt - H
OH 1 CH3 - CH COOEt - H
no2 1 ch3 - CH COOEt - H
H 1 CH200H - CH COOEt - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOEt - H
F 1 CH2C00H - CH COOEt - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOEt - H
OH 1 CH2C00H - CH COOEt - H
no2 1 CH2C00H - CH COOEt - H
H 1 ch 2ch3 - CH COOEt - H
OH 1 CH 2 CH3 - CH COOEt - H
H 1 CH COOEt - CH COOEt - H
OH 1 CH2C00Et - CH COOEt - H
H 1 CH2CH2C00H - CH COOEt - H
OH 1 CH2CH2C00H - CH^OOEt - H
-114-
(Halo)
1 X r 1 R (R9) _ R2 (R13) ... LR
P P
Η 1 H - • Ph - H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H - Ph - H
CF3 1 H - Ph - H
OH 1 H - Ph - H
no2 1 H - Ph - H
H 1 CH3 - Ph - H
Cl 1 CH3 - Ph - H
F 1 »3 - Ph - H
CF3 1 “3 - Ph - H
OH 1 “3 - Ph - H
no2 1 CH3 - Ph - H
H 1 CH2COOH - Ph - H
Cl 1 CH2C00H - Ph - H
F 1 CH2C00H - Ph - H
CF 1 CH2C00H - Ph - H
OH 1 CH2C00H - Ph - H
no2 1 CH2C00H - Ph - H
H 1 CH2CH3 - Ph - H
OH 1 CH2CH3 - Ph - H
H 1 CH2C00Et - Ph - H
-115-
Tabela 9 (cont.)
1 X r R1 _______LR9) P _______s2 (R13) . P LR
OH 1 CH2C00Et - Ph - H
H 1 CH2CH2C00H - Ph - H
OH 1 CH CH COOH 2 2 - Ph - H
H 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
no2 1 H - o-F-Ph - H
H 1 CH3 - o-F-Ph - H
Cl 1 CH3 - o-F-Ph - H
F 1 % - o-F-Ph - H
CF3 1 CH - o-F-Ph - H
oh 1 »3 - o-F-Ph - H
no2 1 % - o-F-Ph - H
Η 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
Cl 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
F 1 ch2cooh - o-F-Ph - H
CF3 1 ch2cooh - o-F-Ph - H
OH 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
no2 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
H 1 CH CH 2 3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH CH 2 3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2C00Et - o-F-Ph - H
OH 1 CH2C00Et - o-F-Ph - H
H 1 CHCHCOOH 2 2 - o-F-Ph - H
OH 1 CHCHCOOH 2 2 - o-F-Ph - H
H 1 H - p-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
-116-
Tabela 9 (cont.)
X1 r R1 R2 _£α'3> P —1B,O>
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2COOH - p—Cl—Ph - H
F 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - p—Cl—Ph - H
OH 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2 CH3 . - p-Cl-Ph - H
H 1 CH COOEt - p-Cl-Ph - H
H 1 CHCHCOOH 2 2 - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH COOt-Bu - H
Cl 1 H - CH COOt-Bu - H
F 1 H - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 H - CH COOt-Bu - H
OH 1 H - CH2C00t-Bu - H
NO? 1 H - CH COOt-Bu - H
H 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
Cl 1 CH3 - CH2COOt-Bu - H
F 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 CH3 - CH2COOt-Bu - H
OH 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
N02 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
H 1 ch2cooh - CH COOt-Bu - H
Cl 1 CH2C00H - CH2COOt-Bu - H
F 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 CH2C00H - CH2COOt-Bu - H
OH 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
NO„ 2 1 CH2COOH - CH2C00t-Bu - H
-117-
χ’ Γ ________R1 _______LR9) P R2 <r’3> P LR
Η 1 CH2CH3 - CH COOt-Bu - H
ΟΗ 1 CHCH^ 2 3 - CH COOt-Bu - H
Η 1 CH COOEt - CHoC00t-Bu 2 - H
ΟΗ 1 CH^COOEt - CH2C00t-Bu - H
Η 1 CH^CH^COOH - CH COOt-Bu - H
ΟΗ 1 CH CH COOH 2 2 - CH COOt-Bu - H
Η 1 H - CH2C00Et - H
C1 1 H - CH2C00Et - H
F 1 H - CH2C00Et - H
CF3 1 H - CH2C00Et - H
ΟΗ 1 H - CH COOEt - H
νο2 1 H - CH COOEt - H
Η 1 CH3 - CH COOEt - H
C1 1 CH3 - CH COOEt - H
F 1 CH3 - CH COOEt - H
CF3 1 CH3 - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH3 - CH COOEt - H
νο2 1 CH3 - CH COOEt - H
Η 1 CH2C00H - CH COOEt - H
C1 1 CH2C00H - CH COOEt - H
F 1 CH2C00H - CH COOEt - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH2C00H - CH COOEt - H
ΝΟ_ 2 1 CH2C00H - CH COOEt - H
Η 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
ΟΗ 1 εη2εη3 - CH COOEt - H
Η 1 CH COOEt - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH^COOEt - CH COOEt - H
Η 1 CH?CH?COOH - CH COOEt - H
ΟΗ 1 ch2ch2cooh - CH^OOEt - H
-118-
Tabela 10
P P
] 9 „13 „ 10,
X r R ____ir ) P R (R ) P R ) P
Η 1 H - Ph - H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H - Ph - H
CF3 1 H Ph - H
OH 1 H - Ph - H
N02 1 H - Ph - H
H 1 CH3 - Ph - H
Cl 1 W3 - Ph - H
F 1 CH3 - Ph - H
CF3 1 CH3 - Ph - H
OH 1 CH3 - Ph - H
N0o 2 1 CH3 - Ph - H
H 1 CH COOH - Ph - H
Cl 1 CH COOH Ph - H
F 1 CH COOH - Ph - H
CF3 1 CH COOH - Ph - H
OH 1 CH2COOH - Ph - H
no2 1 CH COOH - Ph - H
H 1 CH CH. 2 3 - Ph - H
OH 1 CHCH. 2 j - Ph - H
-119-
Tabela 10 (cont.)
1 X r 1 R <r’>. R2 ______LR13) JR
P P
H 1 CH2COOEt - Ph - H
OH 1 CH2COOEt - Ph - H
H 1 ch^ch^cooh - Ph - H
OH 1 CH CHnCOOH 2 <_ - Ph - H
H 1 Η - O-F-Ph - H
Cl 1 ri - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 Η - o-F-Ph - H
OH 1 Η - o-F-Ph - H
no2 1 Η - o-F-Ph - H
H 1 CH3 - o-F-Ph - H
Cl 1 CH o-F-Ph H
3 •
F 1 CH3 - o-F-Ph - H
CF3 1 “3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH3 - o-F-Ph - H
no2 1 CH3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
Cl 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
F 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
no£ 1 CH2COOH - o-F-Ph - H
H 1 CH2 CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH2CH3 - O-F-Ph - H
H 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
OH 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
H 1 CH2CH2C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH2CH2C00H - o-F-Ph - H
H 1 H - p-Cl-Ph - H
-120
Tabela 10 (Cont.)
1 1 9 2 , 13.
X r R ---“’p- R —U >p- LR
F 1 H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 H - p—Cl —Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
H 1 % - p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
CF3 1 3 - p-Cl-Ph - H
Oh ) Ch3 - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
F 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
oh 1 CH2C00H - p—Cl—Ph - H
Η 1 CH2CH3 - p—Cl—Ph - H
Η 1 CH2C00Et - p-Cl-Ph - H
Η 1 ch2ch2cooh - p-Cl-Ph - H
Η 1 H - CH COOt-Bu - H
Cl 1 H - CH COOt-Bu - H
F 1 H - CH COOt-Bu - H
CF3 1 H - CH COOt-Bu - H
OH 1 H - CH2C00t-Bu - H
NO, 2 1 H - CH COOt-Bu - H
H 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 CH3 - CH2C00t-8u - H
F 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
CF3 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
OH 1 L - CH COOt-Bu - H
N02 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
H 1 ch2cooh - CH COOt-Bu - H
Cl 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
F 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
CF 1 CH COOH CH,C00t-Bu H
3 2 2
-121-
Tabela 10 (cont.)
x' r R1 _____a9) P R2 ÍR
OH 1 CH2C00H - CH COOt-Bu 2 - H
N02 1 CH2COOH - CH.COOt-Bu 2 - H
H 1 CH2CH3 - CH COOt-Bu - H
OH 1 CH2CH3 - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH COOEt - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH2C00Et - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH CH COOH 2 2 - CH COOt-Bu 2 - H
OH 1 ch2ch2cooh - CH COOt-Bu - H
H 1 H - CH COOEt - H
Cl 1 H - CH COOEt - H
F 1 H - CH COOEt - H
CF3 1 H - CH COOEt - H
OH 1 H - CH COOEt - H
no2 1 H - CH COOEt - H
H 1 CH3 - CH COOEt - H
Cl 1 “3 - CH COOEt - H
F 1 CH3 - CH COOEt - H
CF3 1 CH3 - CH COOEt - H
OH 1 CH3 - CH COOEt - H
no2 1 % - CH COOEt - H
H 1 CH2C00H - CH COOEt - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOEt - H
F 1 CH2C00H - CH COOEt - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOEt - H
OH 1 CH2C00H - CH COOEt - H
no2 1 CH2C00H - CH COOEt - H
H 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
OH 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
H 1 CH.COOEt CH COOEt H
2 2
-122-
Tabela 10 (cont. )
1 1 9 2 ,„13.
X r R ---U,P- ______S (R
OH 1 CH2C00Et - CH2C00Et - H
H 1 CH CH COOH 2 2 - CH2COOEt - H
OH 1 CH CH COOH 2 2 - CH^COOEt - H
H 1 % - Ph - OH
H 1 CH2CH3 - Ph - OH
H 1 CH COOEt - Ph - OH
H 1 % - o-F-Ph - OH
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - OH
H 1 CH COOEt - o-F-Ph - OH
H 1 “3 - CH2C00t-Bu - OH
H 1 ch2ch3 - CH COOt-Bu - OH
H 1 CH COOEt CHCOOt-Bu OH
2 2
-123-
Tabela 11
Η 1 Η - Ph - H
C1 1 Η - Ph - H
F 1 Η Ph - H
CF, 1 Η Ph - H
3 H
ΟΗ 1 Η Ph —
ΝΟ, 1 Η Ph - H
2
Η 1 CH3 Ph - H
C1 1 CH3 Ph - H
F 1 CH3 Ph - H
CF, 1 CH, Ph - H
3 3
ΟΗ 1 CH3 Ph - Η
ΝΟ, 1 CH, Ph - H
2 3
Η 1 CH COOH Ph - Η
C1 1 CH COOH Ph - Η
F 1 CH COOH Ph - Η
CF3 1 CH COOH Ph - Η
ΟΗ 1 CH COOH Ph - Η
νο2 1 CH COOH Ph - Η
Η 1 CH CH Ph - Η
2 3
ΟΗ 1 ch2ch3 Ph - Η
Η 1 CH,COOEt - Ph Η
-124-
Tabela 11 (cont.)
χ’ r r’ __________LR9) R2 ______LR13) LR
OH 1 CH2C00Et P Ph P H
Η 1 CH?CH?COOH - Ph - H
OH 1 CHCHCOOH 2 2 - Ph - H
Η 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
no2 1 H - O-F-Ph - H
H 1 CH3 - o-F-Ph - H
Cl 1 »3 - o-F-Ph - H
F 1 »3 - o-F-Ph - H
CF3 1 “3 - O-F-Ph - H
OH 1 CH3 - o-F-Ph - H
no2 1 »3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
Cl 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
F 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH2COOH - o-F-Ph - H
no2 1 CH2COOH - o-F-Ph - H
H 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH2CH3 - o-F-Ph - H
H 1 CH2C00Et - o-F-Ph - H
OH 1 CH2COOEt - o-F-Ph - H
H 1 CH?CH?COOH - o-F-Ph - H
OH 1 CH?CH?COOH - o-F-Ph H
H 1 H - p-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
-125-
χ1 r R1 Tabela 11 (cont.) A3) (R
(R9) R2
P P
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p—Cl—Ph - H
H 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH3 - p—Cl—Ph - H
OH 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
F 1 CH2C00H - p—Cl—Ph - H
CF3 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2CH3 - p—Cl—Ph - H
H 1 CH2C00Et - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2CH?C00H - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH COOt-Bu - H
Cl 1 H - CH2C00t-Bu - H
F 1 H - CH/OOt-Bu - H
CF3 1 H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 H - CH2C00t-Bu - H
no2 1 H - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
Cl 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
F 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
no2 1 CH3 - CH^OOt-Bu - H
H 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
F 1 CH COOH - CH2C00t-Bu - H
CF3 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 CH2C00H - CH/OOt-Bu - H
-126-
Tabela 11 (cont.)
1 1 9 2 13, (R
X r R (R ) P R (R ) _ P
Ν02 1 CH2C00H - CH2COOt-Bu - H
Η 1 CH2CH3 - CH COOt-Bu - H
ΟΗ I CH2CH3 - CH2C00t-Bu - H
Η 1 CH2C00Et - CH COOt-Bu - H
ΟΗ 1 CH COOEt - CH2C00t-Bu - H
Η 1 CH^CH^COOH - CH2COOt-Bu - H
ΟΗ 1 chchcooh 2 2 - CH2C00t-Bu - H
Η 1 H - CH2C00Et - H
C1 1 H - CH2COOEt - H
F 1 H - CH2C00Et - H
CF3 1 H - CH2C00Et - H
ΟΗ 1 H - CH2C00Et - H
νο2 1 H - CH2C00Et - H
Η 1 CH3 - CH2C00Et - H
C1 1 % - CH2C00Et - H
F 1 CH3 - CH COOEt - H
CF 3 1 CH3 - CH COOEt - H
ΟΗ 1 “3 - CH COOEt - H
νο2 1 »3 - CH COOEt - H
Η 1 CH2COOH - CH COOEt - H
C1 1 CH2C00H - CH COOEt - H
F 1 CH2C00H - CH COOEt - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH2C00H - CH COOEt - H
νο2 1 CH2C00H - CH COOEt - H
Η 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
Η 1 CH2C00Et - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH2C00Et - CH COOEt - H
Η 1 Ch2CH2C00H - CH^OOEt - H
-127-
X Γ R ________LR ) P R _____LR ) P _____LR ) P
OH 1 CH?CH?COOH - CH COOEt - H
Η 1 CH3 - Ph - OH
Η 1 CH2CH3 - Ph - OH
Η 1 CH^COOEt - Ph - OH
Η 1 CH3 - o-F-Ph - OH
Η 1 CH2CH3 - o-F-Ph - OH
Η 1 CH^COOEt - O-F-Ph - OH
Η 1 CH3 - CH COOt-Bu - OH
Η 1 CH2CH3 - CH2C00t-Bu - OH
Η 1 CH^COOEt - CH COOt-Bu - OH
-128
χ1 r 1 R (R9) _ R2 (R13) LR
P P
H 1 H - Ph - H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H - Ph - H
CF3 1 H - Ph - H
OH 1 H - Ph - H
NO„ 2 1 H - Ph - H
H 1 CH3 - Ph - H
Cl 1 »3 - Ph - H
F 1 CH3 - Ph - H
CF3 1 “3 - Ph - H
OH 1 »3 - Ph - H
no2 1 % - Ph - H
H 1 CH2C00H - Ph - H
Cl 1 CH2C00H - Ph - H
F 1 CH2C00H - Ph - H
CF3 1 CH2C00H - Ph - H
OH 1 CH2C00H - Ph - H
no2 1 CH2C00H - Ph - H
H 1 CH „CH_ 2 3 - Ph - H
OH 1 CH.CH. 2 3 - Ph - H
-129-
Tabela 12 (cont.)
X Γ R (R ) . P R ________LR ) P _______LR ) . P
H 1 CH2C00Et - Ph - H
OH 1 CH2COOEt - Ph - H
H 1 CH2CH2C00H - Ph - H
OH 1 CH2CH2COOH - Ph - H
H 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
N02 1 H - o-F-Ph - H
H 1 CH3 - o-F-Ph - H
Cl 1 CH3 - o-F-Ph - H
F 1 CH3 - O-F-Ph - H
CF3 1 CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH3 - o-F-Ph - H
no2 1 CH3 - o-F-Ph - H
H 1 ch2cooh - o-F-Ph - H
Cl 1 ch2cooh - o-F-Ph - H
F 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
OH 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
N02 1 CH2C00H - o-F-Ph - H
H 1 CHCH 2 3 o-F-Ph - H
OH 1 CHCH 2 3 - O-F-Ph - H
H 1 CH2C00Et - o-F-Ph - H
OH 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
H 1 ch2ch2cooh - o-F-Ph - H
OH 1 ch2ch2cooh - o-F-Ph - H
H 1 Η - p—Cl—Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph — H
i
-130-
Tabela 12 (cont.)
X1 r 1 R (R9) R2 (R13) _ ÍR
P P
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
H 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH - p—Cl—Ph - H
CF3 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
OH 1 CHn 0 - p-Cl-Ph - H
H 1 ch2cooh - p—Cl—Ph - H
F 1 ch2cooh - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH2C00H - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH2COOH - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2CH3 - p-Cl-Ph - H
H 1 CH COOEt - p-Cl-Ph - H
H 1 CH2CH2C00H - p-Cl-Ph - H
H 1 H - CH2C00t-Bu - H
Cl 1 H - CH2C00t-Bu - H
F 1 H - CH2C00t-Bu - H
CF_ 3 1 H - CH2C00t-Bu - H
OH 1 H - CH2C00t-Bu - H
no2 1 H - CH2C00t-Bu - H
H 1 CH3 - CH COOt-Bu - H
Cl 1 »3 - CH COOt-Bu - H
F 1 c„3 - CH2COOt-Bu - H
CF3 1 “3 - CH COOt-Bu - H
OH 1 »3 - CH COOt-Bu - H
no2 1 % - CH COOt-Bu - H
H 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
Cl 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
F 1 CH2C00H - CH2C00t-6u - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOt-Bu - H
oh 1 CH2C00H - CH2C00t-Bu - H
-131-
Tabela 12 (cont.)
1 9 2 13, (R
X Γ R ____________LR ) P R (R ) P
νο2 1 CH COOH - CH COOt-Bu - H
Η 1 CH2CH3 - CH2C00t-Bu - H
ΟΗ 1 CH2CH3 - CH2C00t-Bu - H
Η 1 CH^COOEt - CH COOt-Bu - H
ΟΗ 1 CH COOEt - CH2C00t-Bu - H
Η 1 CH?CH?COOH - CH COOt-Bu - H
ΟΗ 1 CH CH COOH ά C - CH2C00t-Bu - H
Η 1 H - CH2COOEt - H
C1 1 H - CH COOEt - H
F 1 H - CH COOEt - H
CF3 1 H - CH COOEt - H
ΟΗ 1 H - CH COOEt - H
νο2 1 H - CH COOEt - H
Η 1 CH3 - CH COOEt - H
C1 1 CH3 - CH COOEt - H
F 1 »3 - CH COOEt - H
CF3 1 CH3 - CH COOEt - H
ΟΗ 1 % - CH COOEt - H
νο2 1 CH3 - CH COOEt - H
Η 1 chqcooh - CH COOEt - H
C1 1 CH2C00H - CH COOEt - H
F 1 CH2C00H - CH COOEt - H
CF3 1 CH2C00H - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH2C00H - CH COOEt - H
νο2 1 CH2C00H - CH COOEt - H
Η 1 CH2CH3 - CH COOEt - H
ΟΗ 1 οη2οη3 - CH COOEt - H
Η 1 CH2C00Et - CH COOEt - H
ΟΗ 1 CH COOEt - CH COOEt - H
Η 1 ch7ch?cooh - CH^OOEt - H
ΟΗ 1 CH2CH2C00H - CH COOEt - H
132-
Tabela 13
Composto da Fórmula
Νο
577
586
625
-133
No Ra R1
643 F - (ch2) 2-cn
648 F H
651 F H
652 H H
659 F H
665 H H
Tabela 13
-134Tabela 13 (cont.)
No Ra R1
666 F H
668 FH
676 FH
677 FH
678 FH
679 ΗH
-nh-so2-^/~^-ch3
-135No Ra
686 F H
688 F H
Η
690
F -CH2-CO-NH2
691 F
692 F
-nh-co-ch2
-136Tabela 13 (cont.)
694
I
695 F H
CH3
716 Η H
720 F H
722 Η H
-137Tabela 13 (cont.)
No Ra R1
724 H · H
725 H ch3
726 H ch3
736 F H
737 F H
727 H ch3
/ enantiómero (+) 7
-138Tabela 13 (cont.)
728 H
CH3
740 Η H
745 F H
752 F H
753 F H
755 Η H
-139Νο
Ra
761
763
772
779
781
782
786
R1
R3 ch3
-Cl (óxido de N )
-NH-COO-CH
-sch3
-NH-CO-
-NH-CO-
-140-
No Ra R1
787 F H
790 F ch3
-c(ch3)3 z enantiomerc
791 F
793 H
794 F
CH3
enantiomero (—)
795 F
CH3
. / enantiomero
-141No R3 *— \
Tabela 13 (cont.)
796 Η H
-NH-CO-
799 H H
800 H H
801 H H
802 H H
803 H H
804 Η H
No
805
816
825
827
829
830
Tabela 13 (cont.)
CH3 ch3
F CH3
-NH-CO-// \\ z enantiomero (+)
F I
/ enantiomero (-) enantiomero ( + )
ch3 -NH-CO-/7A \=/ l enantiomero ( +
Cl
Na Tabela seguinte enumeram-se outros compostos da formula I
-143-
Composto
633
-144
Tabela 14 (cont.)
638
-145Νο
Composto
732
-146-
-147-
Νο. Composto
-148-
Tabela 14 (cont.)
No Composto
H 0
H 0
-149-
A invenção é também definida por referência às preparações e exemplos que se seguem, que têm como finalidade ilustrar o presente invento e não limitá-lo.
Todas as temperaturas são em graus Celsius .
-150-
Exemplo 1
2-N-(N ^-Boc-D-triptofanil)amino-21-fluorobenzofenona
Combinam-se 2-amino-2'-fluorobenzofenona (4 g, 18,6 mmol), Boc-D-triptofano 15,65 g, 18,6 mmol) e diciclohexilcarbodiimida (DCC) (18,6 ml de uma solução 1M de cloreto de metileno, 18,6 mmol) em 28 ml de tetrahidrofurano anidro sob agitação num banho de gelo. Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente sob agitação de um dia para o outro. Removeram-se os sólidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (23 cm, malha 230-400) numa coluna com 55 mm de diâmetro usando 1 L de cloreto de metileno e 1 L de éter dietílico em cloreto de metileno a 2% e 3% (v/v).
As fracções do produto foram combinadas e evaporadas sob vácuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico e o sólido resultante foi secado sob vácuo a 4o°C durante 20 horas: (p.f. 64-67°).
A cromatografia em camada fina (CCF) mostrou ser o composto constituído por um só componente (R^ = 0,36 placa de gel de sílica eluída com éter etílico em cloreto de metileno a 6% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe e acusava a presença de Et2O. Anal.: Calculado para C 29H28FN3°4,Et2°: C 68,85; H 6,65; N 7,30
Encontrado: C 69,25; H 6,75; N 7,30
-151-
Exemplo 2
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Agitou-se 2-N-(N °^-Boc-D-triptof anil)amino-2'-fluorobenzofenona (4,0 g - 8,0 mmol) em 37 ml de acetato de etilo num banho de gelo e saturou-se com cloreto de hidrogénio gasoso durante 20 minutos. A mistura foi evaporada até à secura sob vácuo dando origem a hidrocloreto de 2N-(D-triptofanil)amino-2'-fluorobenzofenona. O resíduo em 125 ml de metanol foi tratado com 30 ml de água e o pH da mistura foi ajustado para 8,5-9,0 com solução a 10% de hidróxido de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias.
A suspensão foi filtrada e o sólido branco resultante foi secado sob vácuo a 40° de um dia para o outro: (p.f. 251-254°)
A cromatografia em camada fina (CCF) revelou-se ser o composto constituído por um único componente (Rf = 0,59, placa de gel de sílica com éter dietílico/cloreto de metileno, 1:1, (v/v) assim como a CLAP (superior a 99%). O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe. 0 espectro de massa revelou um ião molecural para m/e = 383.
Anál.: Calculada para C24H18FN3°: C 75,18; H 4,73; N 10,96.
Encontrado: C 74,88; H 4,70; N 10,65.
-152-
Exemplo 3
1,3-Di-hidro-5~(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Agitou-se 2-amino-2'-fluorobenzofenona (12,5 g = 58 mmol) em 100 ml de tetrahidrofurano anidro num banho de gelo. Adiciona-se hidrocloreto de cloreto ácido de D-triptofano (16 g = 62 mmol) suspenso em 50 ml de tetrahidrofurano no decurso de 10 minutos e agitou-se a mistura durante 2 horas num banho de gelo. O sólido resultante foi filtrado e em seguida adicionado a 200 ml de metanol contendo 200 ml de água. O pH foi ajustado para 8,5-9,0 com hidróxido de sódio a 10%, a mistura foi agitada durante três dias e depois filtrada. O sólido foi secado sob vácuo a 40°.
Exemplo 4
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/-3'-(l'-metilindolil)-metil7-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (A) e 1,3-di-hidro-5-
-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)-metil-l-metil-2H-l,4-benzepin-2-ona (B)
A Agitaram-se 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,85 g, 2,2 mmol) e hidreto de sódio (0,11 g de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 2,3 mmol) em 10 ml de dimetilformamida anidra desgaseifiçada sob azoto num banho de gelo. Após 40 minutos adicionou-se iodeto de metilo (0,14 ml = 2,25 mmol) numa só porção. A mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente, vertida sobre 100 ml de água e extraída com cloreto de metileno (CH^C^) (3x30 ml). As fracções em CE^Clg foram lavadas com água secadas sobre carbonato de potássio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (23 cm, malha 250-400) numa coluna com 55 cm de diâmetro eluída com éter dietílico em CF^C^ a 4% (v/v).
-153-
primeiro produto eluído foi _A, obtido sob a forma de vidro após evaporação. 0 sólido foi secado sob vácuo à temperatura ambiente (p.f. 97-100 (t)).
A cromatografia em camada fina (R^ = 0,57, placa de gel de sílica eluída com éter dietílico em CH^Cl^ a 10% (v/v)) e a CLAP revelaram ser o composto constituído por um único componente (98%). 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de Cf^C^. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 411.
Anál.: Calculado para C26H22FN3°·θ,lCf^Cl
Encontrado:
C 74,64;
C 74,69;
B O segundo composto eluído foi o composto monometílico B obtido sob a forma de espuma (0,66 g) após evaporação. A cristalização a partir de hexano/Cf^C^ proporcionou um produto analítico (p.f. 80-85° (7 ) ).
| A cromatografia em camada fina (placas de gel de sílica eluídas com éter dietílico em CH2C12 a 4% (v/v)) e a CLAP (99%) revelaram ser o composto constituído por um só componente (99%). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de ch2ci2.
Anál.: Calculado para C25H20FN3°‘°'^^CH2C12: 1 C 67,06; H 4,70; N 9,11.
Encontrado: C 67,04; H 4,81; N 9,14.
-154-
Exemplo 5
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(31-indolil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
2-Amino-5-clorobenzofenona (1,2 g, 5,2 mmol) e hidrocloreto do éster metílico de D-triptofano (1,3 g, 5,1 mmol) foram combinados em piridina anidra (25 ml), aquecidos até à temperatura de refluxo, sob azoto, e assim mantidos durante 5 horas.
A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi lavado por duas vezes com tampão de pH 6 e dissolvido em acetato de etilo (50 ml). A solução em acetato de etilo foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob vácuo dando origem a um óleo que foi cromatografado através de gel de sílica (33 cm, malha 230-400) numa coluna com 25 cm de diâmetro eluída com éter/cloreto de metileno. As fracções do produto foram evaporadas sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco que foi secado sob vácuo a 100°C (p.f.: 130-155° (♦)).
A cromatografia em camada fina (R^ = 0,36, placa de gel de sílica eluída com Cf^C^/éter, 4:1, (v/v)) revelou no composto uma única mancha. O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de éter. O composto era puro a 99,8% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 399.
Anál.: Calculado para Οζ^Η^θΟΙΝ^Ο.0,5C^H^gO:
C 71,47; H 5,31; N 9,62; Cl 8,12. Encontrado: C 71,62; H 5,83; N 9,47; Cl 8,24.
-155-
Exemplo 6
1,3-Di-hidro-3 (R )-(31 -indolil )metil-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-aminobenzofenona (1,97 g, 0,01 mol), Boc-D-triptofano (3,04 g, 0,01 mol) e DDC (10 ml de solução 1M de cloreto de metileno CH2C12 em THF (15 ml). O produto bruto obtido após filtração e evaporação da mistura foi desprotegido e ciclizado mediante o procedimento do Exemplo 2. A mistura foi evaporada sob vácuo, combinada com água (50 ml) e extraída com clorofórmio (250 ml). A solução em clorofórmio foi secada sobre carbonato de potássio, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. A recristalização a partir de uma mistura de acetona (50 ml) e éter (50 ml) deu origem a um sólido branco que foi secado sob vácuo a 100° (p.f. 260-263° (d)).
A cromatografia em camada fina revelou uma única mancha (Rf = 0,53, placa de gel de sílica eluída com Cf^C^/éter 1:1). 0 espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe e acusava a presença de acetona. A CLAP mostrou ser o composto puro a 99,6%. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 365.
Anál.: Calculado para C24H19N30^'^C3H6O:
C 77,64; H 5,62; N 10,65.
Encontrado: C 77,34; H 5,44; N 10,87.
-156-
Exemplo 7
1,3-Di-hidro-3(S)-/”3'-(1'-metilindolil)metil7-l-metil-5-me- tiltio-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Suspenderam-se 1,3-di-hidro-3(S)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona-5-tiona (450 mg, 1,4 mmol) em 30 ml de tolueno, 8 ml de tetrahidrofurano e 15 ml de solução de hidróxido de sódio a 40%. Esta mistura foi tratada com 203 mg (0,6 mmol) de sulfato de tetra-n-butilamónio e 0,25 ml (4,0 mmol) de iodometano e agitada rápidamente à temperatura ambiente. Passadas 4 horas as fases foram separadas e a fracção aquosa foi extraída uma vez com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x50 ml) e salmoura, secados (MgSO^) e concentrados sob vácuo tendo dado origem a um óleo amarelo. A cromatografia de camada espessa preparativa (hexano/acetato de etilo, 2:1, v/v) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. R^ = 0,45 (hexano/acetato de etilo 2:1). A amostra analítica foi recristalizada a partir de acetato de etilo/éter, p.f. 170°; CCF, CLAP:pura a 99%. RMP (CDCl^): em conformidade com a teoria (os protões metílicos entram em ressonância para, 2,46 ppm, 3,39 ppm e 3,72 ppm respectivamente). EM (20 eV): 363 (M+), 184,144.
Analise elementar para C21H21N3OS
Calculado: N 11,56; C 69,39; H 5,82.
Encontrado: N 11,47; C 69,22; H 6,04.
-157-
Exemplo 8
1,3-Di-hidro-3(S)-(31-indolil)metil-l-metil-5-metiltio-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Suspendeu-se 1,3-di-hidro-3(S)-(3'-indolil )metil-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona-5-tiona (450 mg, 1,4 mmol) em 30 ml de tolueno, 8 ml de tetrahidrofurano e 15 ml de solução de hidróxido de sódio a 40%. A mistura foi tratada com 203 mg (0,6 mmol) de sulfato de tetra-n-butilamónio e 0,25 ml (4,0 mmol) de iodometano e rápidamente agitada à temperatura ambiente. Passadas quatro horas as fases foram separadas e a fracção aquosa foi extraída uma vez com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x50 ml) e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo, tendo dado origem a um óleo amarelo. A cromatografia de camada espessa (hexano-acetato de etilo, 2:1, v/v) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. = 0,40 (hexano/acetato de etilo 2:1). A amostra analítica foi recristalizada a partir de acetato de etilo/éter, p.f. 90-91°C. CCF, CLAP:pura a 99%. RMP (CDCl^): em conformidade com a teoria (os protões metílicos entram em ressonância para 2,45 ppm e 3,40 ppm, respectivamente).
EM (20 eV): 349 (M+), 302, 220, 130.
Análise elemental para C20H19N3OS:
Calculado: N 12,02; C 68,74; H 5,48.
Encontrado: N 12,10; C 68,58; H 5,71.
Exemplo 9
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R )-(31 - -indolil)metil-
-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 1,3-di-hidro-5-(2-fluorefenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (120 mg, 0,31 mmol) em 2 ml de ácido trifluoroacético. A solução cor de laranja resultante foi tratada com 0,5 ml (3,1 mmol) de trietilsilano e agitada rápidamente à temperatura ambiente. Passadas duas horas, a mistura de reacção foi rotoevaporada até à secura e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução de hidrocarboneto de sódio (sat.) e salmoura, secada (MgSO^) e concentrada. A amostra analítica foi obtida mediante cromatografia em camada fina preparativa através degel de sílica (hexano/acetato de etilo, 1:1, v/v, eluições múltiplas).
Rf = 0,38 (acetato de etilo/hexano 2:1) RMP (CDClg): em conformidade com a teoria EM (FAB): 386 (M+H)
Análise elemental: Calculado para C24H20FN3°.0,4H2O:
N 10,70; C 73,41; H 5,34.
Encontrado: N 10,50; C 73,62; H 5,45.
Exemplo 10
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31 - -indolil)metil-
-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (120 mg, 0,31 mmol) em 2 ml de ácido trifluoroacético. A solução cor de laranja resultante foi tratada com 0,5 ml (3,1 mmol) de trietilsilano e rápidamente agitada à temperatura ambiente. Passadas duas horas a mistura de reacção foi rotoevaporada até
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à secura e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio (sat.) e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. A amostra analítica foi obtida mediante cromatografia em camada fina preparativa através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo 1:1 v/v, eluições múltiplas). Rf = 0,30 (acetato de etilo/hexano 2:1).
RMP (CDClg): em conformidade com a teoria. EM (FAB): 386 (M+H)
FN30.0,3H20:
Anaíise elemental: Calculado para C£4H20
Encontrado:
N 10,75; C 73,75; H 5,31.
N 10,57; C 73,86; H 5,38.
Exemplo 11
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona
Aqueceu-se até à temperatura de refluxo e assim se manteve durante 1,5 horas 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (6,98 g, 18,20 mmol) com 4,41 g (10,92 mmol) de 2,4-bis-(4-metoxifenil )-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiadifosfetano em 100 ml de tolueno. Removeu-se o solvente sob vácuo e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e solução de hidróxido de sódio a 10%. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 10% (3x50 ml) e salmoura, secada (MgSO^) e rotoevaporada para dar origem a um óleo cor de laranja (10 g). A filtração do produto bruto através de uma rolha de gel de sílica (100 g) deu origem a um sólido gue foi recristalizado a partir de éter dando origem à amostra analítica.
P.f. 147-148°C
RMP: em conformidade com a teoria
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Exemplo 12
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-
-benzodiazepina
Adicionou-se a uma solução de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-tiona (178 mg, 0,44 mmol) em 20 ml de etanol absoluto, à temperatura ambiente, uma espátula de catalisador níquel Raney humedecido (etanol) (recentemente preparado de acordo com Fieser e Fieser, Reagents for organic synthesis (reagentes para a síntese orgânica), Vol. I, p. 729, Jonh Wiley and Sons., Inc., Nova Iorque, 1967). A suspensão resultante foi protegida da humidade e rápidamente agitada durante uma hora. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar origem a 150 mg de um óleo amarelo. A purificação mediante cromatografia através de gel de sílica (clorofórmio/ /amónia, 95:5:0,5, v/v) deu origem à amostra analítica.
CCF, CLAP: pureza confirmada.
EM (20 eV): 369 (M+), 239, 212, 130, 83.
RMP (CDC13):
em conformidade com a teoria.
Análise elemental:
Calculado para c 24H20FN3'0'07CHC13:
N 11,12; C 76,54; H 5,35.
Encontrado:
N 10,90; C 76,66; H 5,59.
Exemplo 13
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-benzil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-5-clorobenzofenona (2,32 g, 0,01 mmol), Boc-D-fenilalanina (2,65 g, 0,01 mmol) e DCC (10 ml de solução l,0M em CH2C12) em CH2C12 (10 ml). Após filtração e evaporação o sólido bruto foi desprotegido e ciclizado mediante o procedi-161-
mento do Exemplo 2. Após agitação durante 5 dias a mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com H20 (50 ml) e extraída com EtOAc (2x100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. A cromatografia através de gel de sílica eluído com Et2O a 7,5% (v/v) em CH2C12 deu origem a uma espuma branca que foi cristalizada a partir de Et2O. O sólido foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 154-7°C).
A CCF do composto apenas revelou uma mancha (Rf = 0,32, placa de gel de sílica eluída com Et2O a
10% (v/v) em CH2C12) de com o composto em gundo CLAP. 0 espectro de RMN estava em conformida-
epígrafe. 0 composto era puro a 100% se-
Anál. Calculado para C22H17C1N2O: C 73.,23; H 4,75; N 7,76;
Cl 9,83.
Encontrado: C 73,59; H 4,78; N 7,95;
Cl 10,03
Exemplo 14
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(2-metil-l-propil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-5-clorobenzofenona (2,32 g, 0,01 mol) monohidrato de Boc-D-leucina (2,49 g, 0,01 mol) e DCC (10 ml de solução l,0M em CH2C12) em CHC12 (25 ml). A filtração, a concentração sob vácuo e a cromatografia (gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12) deram origem a um óleo amarelo que foi desprotegido e ciclizado mediante o procedimento do Exemplo 2. Após agitação durante 48 h, a mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (2x200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob
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vácuo. A cromatografia (gel de sílica, Et2O a 7,5% (v/v) em CH2C12) do produto bruto deu origem a uma espuma branca que foi cristalizada a partir de Et2O. 0 sólido foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 156-60°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,38, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12). O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe. O composto era puro a 100% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para C^^H^gCl^O: C 69,82; H 5,86; N 8,57; Cl 10,8
Encontrado: C 69,81; H 5,84; N 8,71; Cl 11,2
Exemplo 15 3(R)-Benziloximetil-7-cloro-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-5-clorobenzofenona (2,32 g, 0,01 mol), N-Boc-O-benzil-D-serina (2,95 g, 0,01 mol) e DDC (10 ml de solução l,0M em CH2C12) em CH2C12 (10 ml). A filtração, a concentração e a cromatografia (gel de sílica, CH2C12) deram origem a um óleo incolor que foi desprotegido e ciclizado mediante o procedimento do Exemplo 2. Após agitação durante 5 dias, a mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com HgO (50 ml) e extraída com EtOAc (2x100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. A cromatografia (gel de sílica, Et2O a 75% (v/v) em CH2C12) do produto deu origem a uma espuma branca que foi cristalizada a partir de Et2O. O sólido foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 113-5°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,27, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em
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CF^Clz). Ο espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe e acusava a presença de Et2O e f^O. 0 composto era puro a 100% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para ^!23Η19<·'·Ν2θ2.0,ΐΟ^Η^θΟ.0,25Η2Ο:
C 69,78; H 5,13; N 6,96; Cl 8,80.
Encontrado: C 69,53; H 5,17; N 6,99; Cl 8,98.
Exemplo 16
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(4-benziloxibenzil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-5-clorobenzofenona (2,32 g, 0,01 mmol), N-Boc-D-tirosina (3,71 g, 0,01 mol) e DCC (10 ml de solução l,0M e CH2CI2) em Cf^C^ (10 ml). Após filtração e evaporação, o produto bruto foi desprotegido e ciclizado mediante o procedimento do Exemplo 2. Após agitação durante 5 dias, a mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com IH^O (75 ml) e extraída com EtOAc (2x125 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. A cromatografia (gel de sílica, Et2O a 7,5% (v/v) em ) do produto bruto deu origem a uma espuma branca que foi secada a 69°C sob vácuo: (p.f. 97-101°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,37, placa de gel de sílica, Et2O a 10% v/v em CH2CI2). 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era superior a 99,5% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para C29H23C^N2°2: C 74,59; H 4,97; N 6,00. Encontrado: C 74,52; H 4,78; N 6,01.
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Exemplo 17
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(RS)-(1-naftil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-5-clorobenzofenona (845 mg, 3,65 mmol), N-Boc- -DL-naftilaianina (1,15 g, 3,65 mmol) e DCC (3,65 ml de solução 1,OM em CE^C^) em THF (5 ml). A filtração, a concentração sob vácuo e a cromatografia (gel de sílica, Et2O a 1% (v/v) em CEE2C12) deu origem a uma espuma amarela clara que foi desprotegida e ciclizada mediante o procedimento do Exemplo 2. Após agitação durante 14 dias, a mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com H20 (25 ml) e extraída com CEE2C12 (2x50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. A cromatografia (gel de sílica, Et2O a 3% v/v em CH2C12) do produto bruto deu origem a uma espuma branca que foi cristalizada a partir de hexano. O sólido foi secado sob vácuo a 100°C (p.f. 180-2°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,36, placa de Gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CEE2C12). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era superior a 99,9% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para C^Ei-^Cl^O: C 76,00; H 4,66; N 6,82; Cl 8,63.
Encontrado: C 75,99; Ei 4,68; N 6,65; Cl 8,76.
-165Exemplo 18
7-Cloro~l,3-di-hidro-3(RS)-(2-naftil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-5-clorobenzofenona (845 mg, 3,65 mmol), N-Boc- -DL-naftilalanina (1,15 g, 3,65 mmol) e DCC (3,65 ml de solução 1,OM em CH2C12) em THF (5 ml). A filtração, a concentração sob vácuo e a cromatografia (gel de sílica, Et2O a 1% (v/v) em CH2C12) deram origem a uma espuma que foi desprotegida e ciclizada mediante o procedimento do Exemplo 2. Após agitação durante 24 horas, a mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com H20 (25 ml) e extraída com EtOAc (2x50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram levados com salmoura (25 ml), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. A cromatografia (gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12) do produto bruto deu origem a uma espuma que foi cristalizada a partir de Et20/hexano. O sólido foi secado sob vácuo a 100°C (p.f. 140-2°C).
A CCF revelou uma única mancha (R^ = 0,38 placa de qel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe.
A pureza do composto era superior a 99,7% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para C26H19C1N2O: C 76,00; H 4,66; N 6,82; Cl 8,63
Encontrado: C 75,77; H 4,68; N 6,77; Cl 8,87
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Exemplo 19
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-tienil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-21-fluorobenzofenona (1,26 g, 5,86 mmol), N-Boc - -(2-tienil-DL-alanina (1,75 g, 6,45 mmol) e DCC (6,45 ml de solução 1,OM em CF^C^) em CH2C12 (25 ml). A filtração, a concentração sob vácuo e a cromatografia flash (gel de sílica, Et2O a 1% (v/v) em CH2C12) deram origem a uma espuma branca que foi desprotegida e ciclizada segundo o procedimento do Exemplo 2. Após agitação durante 3 dias a mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com H20 (50 ml) e extraída com EtOAc (2x100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. A espuma resultante foi cristalizada a partir de Et2O dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. O sólido foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 189-91°C).
A CCF do composto revelava uma única mancha (R^ = 0,54, placa de gel de sílica (Et2O a 20% (v/v) em CH2C12).
O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era superior a 97,9% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para C20H15FN2OS: C 68,55; H 4,32; N 8,00.
Encontrado: C 68,74; H 4,47; N 8,02.
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Exemplo 20
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(3-tienil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-2'-fluorobenzofenona (1,59 g, 7,40 mmol), ácido DL-oÇ-Boc-amino-3-tiofenacético (2,0 g, 7,77 mmol) e DCC (7,77 ml de uma solução l,0M em Cf^C^) em CH2C12 (15 ml). A filtração, a concentração sob vácuo e a cromatografia (gel de sílica, Et2O a 3% (v/v) em CH2C12) deram origem a uma espuma branca que foi desprotegida (HCl/EtOAc) e ciclizada mediante aquecimento (banho de óleo a 70°C) em MeOH durante 48 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de Et2O. O composto foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 219-23°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,24, placa de gel de sílica, EtOAc a 30% (v/v) em hexano). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era superior a 98,5% segundo CLAP.
Anál. Cale, para C19H13FN2OS: C 67,84; H 3,90; N 8,33. Encontrado: C 67,75; H 4,13; N 7,18.
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Exemplo 21
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/ 3'- -(Ι'-t-Boc—.L-leucil )-indolinil7metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-5-(2-fluorefenil)-3(R)-(3'-p> -indolenil )metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,259 mmol), monohidrato de N-Boc-L-leucina (64,7 mg, 0,259 mmol), hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC, 49,8 mg, 0,259 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (HBT, 35,0 mg, 0,259 mmol) em dimetilformamida recentemente desgaseifiçada (DMF, 2 ml) e agitaram-se à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH da solução para 9,0-9,5 com trietilamina (0,108 ml, 0,777 mmol) e prosseguiu-se a agitação durante 24 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com Na2CO3 a 10% (aq.) (20 ml) e extraída com EtOAc (2x30 ml). os extractos combinados foram lavados com f^O (20 ml) e salmoura (20 ml), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O resíduo foi cromatografado (gel de sílica, EtOAc a 30% (v/v) em hexano) para dar origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma espuma. A espuma foi secada sob vácuo a 65°C (p.f. 118-30°C).
A CCF do composto revelava uma única mancha (Rf = 0,38, placa de gel de sílica, EtOAc a 40% (v/v) em hexano. O expectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de hexano. A pureza do composto era superior a 97% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 598.
Anál.: Cale, para C-cHonFN.0..1/3C-H,. C 70,83; H 7,02; N 8,93.
39 4 4 6 14 ' ' ' ' '
Encontrado: C 70,93; H 6,88; N 8,94.
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Exemplo 22
1,3-Di-hidro-5- (2-f luorof enil )-3(R)-/-3'- β~(1' -t-Boc-D-
-leucil)-indolenil7metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 21 usando os mesmos reagentes e quantidades excepto o monohidrato de N-Boc-L-leucina por monohidrato de N-Boc-D-leucina. Passadas 24 horas adicionou-se uma segunda porção de monohidrato de Boc-D-leucina (32 mg, 0,129 mmol), EDC (25 mg, 0,130 mmol) e HBT (17,5 mg, 0,130 mmol) e ajustou-se o pH para 9,0-9,5 com Et^N. A mistura de reacção foi processada tal como no Exemplo 21 e o composto em epígrafe foi obtido sob a forma de uma espuma. Esta espuma foi secada sob vácuo a 65°C (p.f. 135-48°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,37, placa de gel de sílica, EtOAc a 40% (v/v) em hexano. 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era de 87,5% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para c 35H3gFN4O4: C 70,21; H 6,57; N 9,36.
Encontrado: C 70,25; H 6,89; N 9,53.
Exemplo 23
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/-31 - \-(11-t-Boc-L-
-leucil)-indolenil7metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 21 usando os mesmos reagentes e quantidades excepto a 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31 --indolenil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona que foi substituido pelo isómero 31 - . Passadas 24 horas a mistura da reacção foi processada tal como no Exemplo 21 e o compsoto em epígrafe foi obtido sob a forma de
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uma espuma. Esta espuma foi secada sob vácuo a 65°C (p.f. 13048°C).
A CCF do compsoto revelou uma única mancha (Rf = 0,39, placa de gel de sílica, EtOAc a 40% (v/v) em hexano). O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe. A pureza do compsoto era superior a 91% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para C^H^FN^: C 70,21; H 6,57; N 9,36. Encontrado: C 70,54; H 6,98; N 9,39.
Exemplo 24
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/-3'-ΰ( -(1'-t-Boc-D-leu cil)-indolenil7metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 23 usando os mesmos reagentes e ousntidad.es excepto a Boc-L-leucina que foi substituída pela Boc-D-leucina. Passadas 24 horas a mistura de reacção foi processada tal como no Exemplo 23 sendo o composto em epígrafe obtido sob a forma de uma espuma branca. Esta espuma foi secada sob vácuo a 65°C (p.f. 130-145°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,39, placa de gel de sílica, EtOAc a 40% (v/v) em hexano). 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era de 95,1% segundo CLAP.
Anál. Cale, para C35H39FN4O 4 : c 70,21; H 6,57; N 9,36.
Encontrada: C 70,31; H 6,81; N 9,67.
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Exemplo 25
7-Cloro-l,3,4, 5-tetrahidro-3(R)-(3'-indolil)metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se eterato de 7-cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(3'-indolil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (240 mg, 0,506 mmol) em ácido acético (10 ml) e arrefeceu-se até 10°C. À solução amarela adicionou-se de uma só vez cianoborohidreto de sódio (63,6 mg, 1,09 mmol). Depois de agitada durante 15 minutos a 10°C, a mistura de reacção foi diluída com H2O (10 ml), tornada básica com Na2COg saturado (aq.) e extraída com EtOAc (2x25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O resíduo foi cromatografado (gel de sílica, CH2C12/MeOH/H2O/HOAc, 900:10:1:1, (v/v/v/v)) e as fracções contendo o produto foram separadas até à secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol absoluto, filtrado e tratado com HC1 5,37M em etanol até a solução se tornar ácida. O produto cristalizou sob a forma de finas agulhas brancas gue foram secadas sob vácuo a 82°C (p.f. 198-204°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,35, placa de gel de sílica, CH2C12/MeOH/H2O/HOAc, 300:10:1:1, (v/v/v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de H2O. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 401). Anál.: Cale, para C24H26C1N3°*HC1.0,75H2O:
C 63,79; H 5,02; N 9,30; Cl 15,69.
Encontrado: C 63,59; H 4,94; N 9,39; Cl 15,32.
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Exemplo 26
7-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-3(S)-(31-indolil)meti1-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 7-cloro-l,3-di-hidro-3(S)-(31-indolil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (300 mg, 0,750 mmol) em ácido acético (10 ml) e arrefeceu-se até 10°C. A solução amarela obtida adicionou-se de uma só vez cianoborohidreto de sódio (63,6 mg, 1,01 mmol). Depois de agitada durante 15 minutos a 10°C, a mistura de reacção foi diluída com f^OdO ml), tornada básica com Na2CO3 saturado (aq.) e extraída com EtOAc (2x25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em etanol absoluto (3 ml), filtrado e tratado com HC1 etanólico 5,37M até a solução se tornar ácida. O produto cristalizou sob a forma de agulhas brancas finas que foram secadas sob vácuo a 82°C (p.f. 198-204°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,30, placa de gel de sílica, CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc, 30:10:1:1, (v/v/v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de H2O e etanol.
Anál.: Cale, para C24H2()C1N3O. HC1.0,5H20.0,25C2H5OH:
C 64,12; H 5,16; N 9,16; Cl 15,45. Encontrado: C 63,91; H 5,02; N 9,01; Cl 15,36.
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Exemplo 27
4-(p-Clorobenzoil)-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/ 3'—(1’-metilindolil )-metil7-1-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (A) e 4-acetil-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/~31-(1'-metilindolil)-metil7-l-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (B)
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 25 usando 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/-31 -(1'-metilindolil)-metil7-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,0 g, 2,43 mmol) e cianoborohidreto de sódio (305 mg, 4,86 mmol) em ácido acético glacial (4 ml). 0 produto de redução bruto obtido após evaporação dos extractos em EtOAc foi usado subsequentemente sem outra purificação.
A Partilhou-se o produto da redução bruto (200 mg, 0,486 mmol) entre CF^C^ (6 ml) e F^O (5 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se NaOH 1N (0,73 ml), seguido de cloreto de p-clorobenzoilo (0,92 ml, 0,726 mmol). Após 24 horas à temperatura ambiente adicionou-se uma segunda porção de NaOH IN (0,50 ml) e cloreto de p-clorobenzoilo (0,45 ml, 0,354 mmol). Passadas mais 24 horas a mistura foi extraída com CH2CI2 (3x16 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO^ a 10% (10 ml), H2O (10 ml) e salmoura (10 ml) secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados sob vácuo. A cromatografia (gel de sílica, Et2<D a 5% (v/v) em C^Clg) do resíduo bruto deu origem a uma espuma que foi cristalizada a partir de Et2O. O composto foi secado sob vácuo a 78°C. (p.f. 237-43°C).
Anál.: Cale.
Encontrado:
para C33H2yFClN3O2.0,OSEtgO:
C 71,75; H 4,99; N 7,56; Cl 6,38.
C 71,84; H 5,28; N 7,92; Cl 6,63.
cha (R f = 0,50;
A CCF do composto revelou uma única man-
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Cfí^C^). 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de Et2O. A pureza do composto era superior a 99% segundo CLAP.
B Dissolveu-se o produto da redução bruto (200 mg, 0,484 mmol) em Cf^C^ (10 ml) e adicionaram-se 3 porções de cloreto de acetilo (cada uma de 0,026 ml, 0,363 mmol) e trietilamina (0,35 ml, 0,363 mmol) com intervalos de 3 horas. Adicionou-se água (2 ml) e extraíu-se a mistura com CH2CI2 (3x10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com Na2CO3 a 10% (aq.) (10 ml), f^O (10 ml) e salmoura (10 ml) secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados sob vácuo. A cromatografia (gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em Cf^C^) do resíduo bruto deu origem a uma espuma branca que foi cristalizada a partir de Et2O. O composto foi secado sob vácuo a 78°C (p.f. 214-216,5°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,41, placa de gel de sílica, Et2O a 15% (v/v) em CH2CI2). O expectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era superior a 99,5% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 455.
Anal.: Cale, para C28H26FN3°2: C 73,82; H 5,75; N 9,23. Encontrado: C 73,62; H 5,93; N 9,22.
Exemplo 28
7-Cloro-5-(2-clorofenil)-l,3-di-hidro-3(R)-(31indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-2',5-diclorobenzofenona (2,66 g, 0,01 mol), Boc-D-triptofano (3,04 g, 0,01 mol) e DCC (10 ml de solução 1M em cloreto de metileno) em THF (15 ml). O produto bruto obtido após filtração e evaporação da mistura foi cromatografado através de gel de sílica (malha 230-400, coluna de 23 cm com 55mm de diâmetro) usando cloreto de metileno seguido de éter/cloreto de metileno a 5% (v/v). As fracções contendo o produto foram evaporadas sob vácuo dando origem ao produto sob a forma de espuma o produto foi desprotegido e ciclizado repetindo o procedimento do Exemplo 2. A ciclização requereu neste caso 15 dias. Passado este período a mistura foi evaporada sob vácuo, tratada com água (10 ml) e extraída com cloreto de metileno (3x50 ml). As fracções em cloreto de metileno foram secadas sobre carbonato de potássio, filtradas e evaporadas sob vácuo para darem origem ao produto bruto sob a forma de uma espuma. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (malha 230-400, coluna de 20 cm com 25 mm de diâmetro, eluição com cloreto de metileno seguido de éter/cloreto de metileno a 10% (v/v). As fracções contendo o produto foram evaporadas sob vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de éter por adição de ciclohexano. O composto em epígrafe foi ob tido sob a forma de um sólido branco que foi secado sob vácuo a 80° (p.f. 140-170° (d)).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,61, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno, 1:1, (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 433. A pureza era superior a 98% segundo CLAP.
Análise: Cale, para c 66,37; H 3,94; N 9,68.
Encontrado: C 66,70; H 4,05; N 9,61.
Exemplo 29
1,3-Di-hidro-3(R)-(31-indolil)metil-5-metil-2H-l,4-benzodia- zepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-aminobenzofenona (1,35 g; 0,01 mol), Boc-D-triptofano (3,04 g, 0,01 mol) e DCC (10 ml de solução 1M em cloreto de metileno) em THF (15 ml). A mistura foi filtrada, evaporada sob vácuo e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (malha 230-400, coluna de 23 cm com 55 mm de diâmetro) eluída com cloreto de metileno seguido de éter/cloreto de metileno a 5%, 7-12% e 8% (v/v). As fracções contendo o produto foram evaporadas sob vácuo e o resíduo foi desprotegido e ciclizado pelo processo do Exemplo 2. A ciclização requereu sete dias. A mistura foi evaporada sob vácuo e partilhada entre água e cloreto de metileno. As fracções em cloreto de metileno foram lavadas por duas vezes com água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (malha 230-400, coluna de 28 cm com 25 mm de diâmetro, éter/cloreto de metileno, 1:1 e 2:1, (v/v) como eluente). As fracções contendo o produto foram evaporadas sob vácuo dando origem ao compos to em epígrafe (p.f. 185-190°). O composto foi secado sob vácuo a 100° de um dia para o outro.
A CCF do compsoto revelou uma única mancha (Rf = 0,29, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno, 1:1, (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 303. A pureza do composto era de 95,6% segundo CLAP.
Anál: Cale, para C^gH^yNgO.0,1H2O: C 74,78; H 5,68; N 13,78.
Encontrado: C 74,60; H 6,06; N 13,74.
Exemplo 30 l-Benzil-7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R ) - (3 1-indolil)-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando eterato de 7-cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(3'-indolil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,1 g, 0,22 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e hidreto de sódio a 50% em óleo mineral (0,015 g, 0,31 mmol) em DMF seco (2 ml). Adicionou-se brometo de benzilo (0,058 g, 0,34 mmol) à mistura em vez de iodeto de metilo. A cromatografia através de uma coluna de gel de sílica de 15 cm com 15 mm de diâmetro eluída com éter cloreto de metileno a 5% (v/v) e a evaporação das fracções contendo o produto deram origem a um resíduo que foi recristalizado a partir de ciclohexano dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 60° (p.f. cerca de 80° (indistinto )).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,66, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno a 10% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de apro ximadamente 1/2 mol de ciclohexano. A pureza do compsoto era de 100% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 489.
Análise: Cale, para C-^H^CIN^O. 0,5CgH^2 :
C 76,74; H 5,68; N 7,90; Cl 6,66.
C 76,83; H 5,71; N 7,79; Cl 6,72.
Encontrado:
Exemplo 31
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(31-indolil)metil-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando eterato de 7-cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(3'-indolil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,1 g, 0,22 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, hidreto de sódio a 50% em óleo mineral (0,014 g, 0,29 mmol) e iodeto de metilo (0,045 g, 0,32 mmol) em DMF (2 ml). A cromatografia através de uma coluna de gel de sílica de 15 cm com 15 mm de diâmetro deu origem ao composto em epígrafe que, após evaporação sob vácuo, foi dissolvido em acetona, precipitado com água e filtrado. O sólido resultante foi secado sob vácuo a 70° (p.f. 134-152 (indistinto ) ) .
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,22, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno a 5% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe. A pureza do composto era de 98,9% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 413.
Análise: Cale, para £-25^20^1^3611
C 72,54; H 4,87; N 10,13; Cl 8,57.
C 72,38; H 4,88; N 10,20; Cl 8,32.
Encontrado:
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Exemplo 32
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(S)-(31-indolil)-metÍ1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 0,7 g (3,25 mmol) de 2-amino-21-fluorobenzofenona, 0,99 g (3,25 mmol) de Boc-L-triptofano e 3,25 ml (3,25 mmol) de DCC/Ct^C^ 1M em 5 ml de THF. O produto obtido por cromatografia através de gel de sílica (coluna de 25 cm com 25 mm de diâmtro, eluição com cloreto de metileno e éter/cloreto de metileno a 2% e 3% (v/v)) foi desprotegido e ciclizado de acordo com o procedimento do Exemplo 2. A ciclização requereu três dias. A mistura resultante foi evaporada sob vácuo, partilhada entre água e cloreto de metileno e separada. A fracção aquosa foi extraída por duas vezes com cloreto de metileno e os extractos em cloreto de metileno combinados foram lavados com água, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de acetona/éter e o sólido resultante foi secado sob vácuo a 100° (p.f. 255-257). A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,59, placa de gel de sílica eluída com cloreto de metileno/éter 1:1 (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 383. A pureza do composto era superior a 99,3% segundo CLAP.
Análise: Cale, para C24HigFN3°: C 75,18; H 4,73; N 10,96.
Encontrado: C 75,45; H 4,71; N 11,11.
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Exemplo 33 l-Benzil-7-cloro-l,3-di-hidro-3(S)-(3'-indolil)metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando eterato de 7-cloro-l,3-di-hidro-3(S)-(3'-indolil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,1 g, 0,22 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, hidreto de sódio a 50% em óleo mineral (0,014 g, 0,29 mmol) e brometo de benzilo (0,058 g, 0,34 mmol) em vez de iodeto de metilo. A reacção foi efectuada em 1,5 ml de DMF seca. A cromatografia através de gel de sílica (coluna de 20 cm com 15 mm de diâmetro, cloreto de metileno e éter/cloreto de metileno a 5% (v/v) como eluente) e a evaporação das fracções contendo o produto sob vácuo deram origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 60° (p.f. 80-120° (indistinto)).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,40, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno a 5% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe e acusava a presença de 1/2 mol de ciclohexano. A pureza do composto era de 99,3% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 489.
Análise: Cale, para C^f^^ClN^O.l^CgH^ :
C 76,74; H 5,68; N 7,90; Cl 6,66. Encontrado: C 76,56; H 5,67; N 7,86; Cl 7,00.
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Exemplo 34
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(31-indolil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se eterato de 7-cloro-l,3-di-hidro-3(R ) — ( 3 '-indolil)metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,0 g, 2,1 mmol) e P2Sç. (θ,51 g, 2,3 mmol) em piridina seca (16 ml) e aqueceram-se até à temperatura de refluxo que se manteve durante 40 minutos. Removeu-se a piridina por evaporação sob vácuo tratou-se o resíduo com água/gelo e extraiu-se com cloreto de metileno. As fracções em cloreto de metileno foram combinadas, secadas sobre carbonato de potássio, filtradas e evaporadas sob vácuo, dando origem a uma espuma. Esta espuma foi cromatografada através de gel de sílica (coluna de 23 cm com 25 mm de diâmetro, eluição com éter/cloreto de metileno a 15% (v/v)) e as fracções contendo o produto foram evaporadas. 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetona/ /acetato de etilo e o sólido foi secado sob vácuo a 90° (p.f. 279-280°).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,23, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno a 10% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do compsoto era de 98,6% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 415.
Análise: Cale, para C24Hi8C’'‘N3S:
C 69,30; H 4,36; N 10,10; S 7,71. Encontrado: C 69,39; H 4,39; N 10,14; S 7,46.
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Exemplo 35
Hidrazida de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazpin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiona (0,28 g, 0,7 mmol) e cloreto de 3-tienoílo (0,1 g, 0,7 mmol) em éter (5 ml) e THF (1 ml) e agitaram-se à temperatura ambiente. Passada 1 hora a mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (coluna de 20 cm com 25 mm de diâmetro, eluição com metanol/ /cloreto de metileno primeiro a 1 1/2 % e depois a 3% (v/v)). As fracções contendo o produto foram evaporados sob vácuo e o sólido resultante foi secado sob vácuo a 70° (p.f. 207-209° (t) ).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,4, placa de gel de sílica eluída com metanol/cloreto de metileno a 5% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era de 92% segundo CLAP.
Análise: Cale, para C29H22FN5OS.0,2H2O:
C 68,13; H 4,42; N 13,70. Encontrado: C 68,19; H 4,30; N 13,91.
Exemplo 36
1,3-Di-hidro-l-etil-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando iodeto de etilo (0,35 g, 2,25 mmol) em vez de iodeto de metilo. A cromatografia através de gel de sílica seguida da evaporação sob vácuo deram origem ao produto que foi secado à temperatura ambiente sob vácuo (p.f. 95-113°).
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A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,44, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno a 10% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e revelava a presença de aproximadamente 0,15 mol de cloreto de metileno. A pureza do composto era de 95,3% segundo CLAP. O espectro de massa reve- ] lou um ião molecular para m/e = 411.
Análise: Cale, para C2gH22FN 3O.0,ÍSCH^C^:
C 74,00; H 5,30; N 9,91. Encontrado: C 74,17; H 5,22; N 10,02.
Exemplo 37
1-Ciclopropilmetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R )-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando ciclopropilmetilbrometo (0,30 g, 2,25 mmol) em vez de iodeto de metilo. O produto obtido por cromatografia e evaporação foi recristalizado a partir de uma mistura de cloreto de metileno, éter e hexano e o sólido resultante foi secado sob vácuo a 80° (p.f. 207,5-208,5°) .
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,26, placa de gel de sílica eluída com éter/ /cloreto de metileno a 4% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era de 99,6% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 437.
Análise: Cale, para C^F^FNOg .$,07CH2C12 :
C 76,02; H 5,49; N 9,48.
Encontrado: C 75,96; H 5,42; N 9,30.
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Exemplo 38
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-l-pentil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando 1-bromopentano (0,34 g, 2,25 mmol) em vez de metilo. O produto obtido após cromatografia através de gel de sílica e evaporação foi cristalizado a partir de éter e secado sob vácuo a 80° (p.f. 150-151°).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,37, placa de gel de sílica eluída com éter/ /cloreto de metileno a 4% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era de 99,9% segundo CLAP. 0 espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 453.
Análise: Cale, para C29H28FN3O: C 76,79; H 6,22; N 9,26. Encontrado: C 76,64; H 6,39; N 8,83.
I
Exemplo 39
1.3- Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-l-(3-metilbutil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando l-bromo-3-metilbutano (0,34 g, 2,25 mmol) em vez de iodeto de metilo. 0 produto obtido após cromatografia através de gel de sílica e evaporação foi cristalizado a partir de éter e secado sob vácuo a 80°. (p.f. = 198-199,5°).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,30, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno a 4% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de 0,2 mol de éter. A pureza do composto era de 99,9% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e =
-185-
= 453.
Análise: Cale, para C2gH2gFN3O.0,2C^H^gO:
C 76,42; H 6,46; N 8,97.
Encontrado: C 76,52; H 6,38; N 9,01.
Exemplo 40
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-l-Q., 2,2-trif luoroetil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando iodeto de 2,2,2-trifluoroetilo (0,47 g, 2,25 mmol) em vez de iodeto de metilo. Após a adição do iodeto de trifluoroetilo a reacção foi aquecida durante 18 horas num banho de óleo regulado para 65° por meio de um termostato. 0 processamento e a cromatografia tal como foram descritos no Exemplo 4 deram origem a um produto que recristalizou a partir de éter e foi secado sob vácuo a 80° (p.f. 189-129°).
A CCF do compsoto revelou um único componente (Rf = 0,50, placa de gel de sílica elúida éter/cloreto de metileno e 5% (v/v)). 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era
de 99,2% segundo CLAP. 0 espectro de massa revelou um ião mo-
lecular para m/e = 465 .
Análise: Cale, para C26H19F4N3O: C 67,09; H 4,11; N 9,03.
Encontrado: C 67,32; H 4,31; N 8,98.
-186-
Exemplo 41
1.3- Di-hidro-l-(2-dimetilaminoetil)-5-(2-fluorofenil )-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando l-cloro-2-(dimetilamino)propano (0,24 g, 2,25 mmol) em vez de iodeto de metilo. Após a adição do cloreto, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias e depois processada como no Exemplo 4. 0 produto cromatografado foi cristalizado a partir de cloreto de metileno/hexano e o sólido resultante foi secado sob vácuo a 80° (p.f. 200-201°) .
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,30, placa de gel de sílica eluída com metanol/ /cloreto de metileno a 5% (v/v). O espectro de RMN em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era de 99,6% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 454.
Análise: Cale, para C2gH27FN4O: C 73,98; H 5,99; N 12,33. Encontrado: C 73,92; H 6,00; N 11,28.
Exemplo 42
1.3- Di-hidro-l-(etoxicarbonilmetilo)-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando bromoacetato de etilo (0,38 g, 2,25 mmol) em vez de iodeto de metilo. O produto cromatografado foi evaporado e secado sob vácuo à temperatura ambiente (p.f. 88-100°).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,42, placa de gel de sílica com éter/cloreto de metileno a 10% (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de 0,24 mol de cloreto de metileno. A pureza do composto era de 92,6% se-187-
gundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 469.
Análise:
Cale, para C28H24FN3°3*θ'2^CH2C^2:
C 69,23; H 5,04; N 8,58.
Encontrado:
C 69,14; H 5,09; N 8,87.
Exemplo 43
1-Carboximetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil )metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1, 3-di-hidro-l-(etoxicarbonilmetileno)-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (83,2 mg; 0,177 mmol) e hidróxido de sódio 1M (0,18 ml; 0,18 mmol) em 1 ml de metanol e agitaram-se à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi acidificada com ácido clorídrico 1M e a mistura foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi tomado em cloreto de metileno, lavado com água, secado sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado sob vácuo até à secura. O resíduo foi triturado com éter e depois com éter de’ petróleo e filtrado, dando origem ao produto que foi secado sob vácuo a 80° (p.f. 175-180°( f )).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,52, placa de gel de sílica eluída com cloreto de metileno/metanol/ácido acético/água, 90:10:1:1 (v/v/v/v)). 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença tanto de éter como de hexano. A pureza do composto era de 97,2% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 441. Análise: Cale, para C26H2QFN3O3.0,1C4H1Q.0,04CgH14H2O:
C 68,02; H 5,05; N 8,94. Encontrado: C 67,91; H 5,04; N 8,92.
Exemplo 44
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/-3'-(11-metilindolil)me- til 7-I-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Usou-se o método do Exemplo 4 mas com
1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (1,3 g, 3,3 mmol) como material de partida. Empregaram-se hidreto de sódio a 50% em óleo mineral (0,16 g, 3,3 mmol) e iodeto de metilo (0,47 g, 3,3 mmol) em 10 ml de DMF seco. Após processamento e cromatografia análogos aos do Exemplo 4, obteve-se os produtos com propriedades físicas semelhantes às enunciadas no Exemplo 4.
Exemplo 45
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/ 3 * —(1'-p-clorobenzoilin- dolil )metil7-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)(31-indolil)metil-1-metÍ1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (0,345 g, 0,87 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (0,345 g, 0,87 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de p-clorobenzoílo (0,26 g, 1,5 mmol) em vez de iodeto de metilo. A reacção em que se empregou 0,047 g (0,97 mmol) de hidreto de sódio a 50% em óleo mineral, foi efectuada em 10 ml de DMF seca. A cromatografia através de gel de sílica, análoga à descrita no Exemplo 4, seguida da evaporação sob vácuo e da trituração com hexano, deu origem a um sólido que foi secado sob vácuo a 50° (p.f. 75° (4)).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,57, placa de gel de sílica eluída com éter/Clo-189-
reto de metileno a 4% (v/v)). 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de aproximadamente 0,3 mol de hexano. A pureza do composto era de 99,3% segundo CLAP.
Análise: Cale, para C32H23FC1N3°'0>SCgH·^ :
C 72,25; H 4,88; N 7,48; Cl 6,31. Encontrado: C 72,42; H 5,02; N 7,50; Cl 6,55.
Exemplo 46
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-/-3’-(11-benzilindolil)metil7-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 45 usando 0,042 g (0,88 mmol) de hidreto de sódio a 50% e brometo de benzilo (0,16 g, 0,92 mmol) em vez de cloreto de p-clorobenzoílo. A reacção foi efectuada em 4 ml de DMF seca. Após cromatografia através degel de sílica e evaporação, o produto foi recristalizado a partir de ciclohexano e secado sob vácuo a 60° (p.f. 77-80° (indistinto)).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,59, placa de gel de sílica eluída com éter/ /cloreto de metileno a 5% (V7V)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e revelava a presença de 1/3 mol de ciclohexano. O espectro de massa revelava um ião molecular para m/e = 503.
Análise: Cale, para C^^gClN^O.l/SCgH^:
C 76,75; H 5,68; N 7,90; Cl 6,66. Encontrado: C 76,50; H 5,74; N 7,59; Cl 6,90.
-190-
Exemplo 47
1,3-Di-hidro-3(RS)-/”l-hidroxi-l-(31-indolil) _7metil-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Preparou-se o sal de lítio de 1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,25 g, 5 mmol) de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 46, 3945 (1981) usando 1,01 g (10 mmol) de di-isopropilamina e 6,7 ml (10 mmol) de uma solução 1,5M de n-butillítio em hexano. Esta solução aniónica foi adicionada, por intermédio de uma seringa a uma solução de 0,725 g (5 mmol) de indole-3-carboxaldeído em 15 ml de THF seco agitado sob azoto num banho de gelo seco-acetona. A mistura foi aguecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 1/2 horas e depois bruscamente arrefecida mediante a adição de solução saturada de cloreto de sódio. A mistura foi separada e a fracção aquosa foi extraída por duas vezes com cloreto de metileno (2x10 ml). As fracções orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até à secura sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (malha 230-400, coluna de 20 cm, 25 mm de diâmetro, eluição com éter/cloreto de metileno 1:1). As fracções contendo o produto evaporadas foram cristalizadas a partir de éter e secadas sob vácuo a 70° (p.f. 218-221°).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,30, placa de gel de sílica eluída com éter/ /cloreto de metileno 1:1 (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era de 90% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 395.
Análise: Cale, para C25H21N3°2* 0'25H2°
C 75,07; H 5,42; N 10,51. Encontrado: C 75,04; H 5,50; N 10,59.
-191
Exemplo 48
1,3-Di-hidro-l-metil-5-fenil-3-(RS)-(3-tienoil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 47 usando cloreto de tiofeno-3-carbonilo (730 mg, 5,0 mmol) em vez de indol-3-carboxaldeído. Após cromatografia (gel de sílica, Et2O. 0 sólido foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 205-8°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,54, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12). 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era superior a 92,4% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 360.
Anál: Cale, para C 69,98; H 4,47; N 7,77.
Encontrado: C 70,27; H 4,64; N 7,69.
Exemplo 49
1,3-Di-hidro-3-(RS)-/~l-hidroxi-l-(3-tienil)_7metil-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 47 usando tiofeno-3-carboxaldeído (560 mg, 5,0 mmol) em vez de indol-3-carboxaldeído. Após cromatografia (gel de sílica, Et2O a 15% (v/v) em CH2C12) o produto foi evaporado até à secura e cristalizada a partir de Et2O. O sólido foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 189-91°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha (Rf = 0,36, placa de gel de sílica, Et2O a 15% (v/v) em CH2C12. 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era superior a 99,0% segundo CLAP. 0 espectro de massa revelou um ião molecular
-192-
para m/e = 362.
Anál.: Cale, para Cz^H^g^C^S: C 69,59; H 5,01; N 7,73.
Encontrado:
C 69,62; H 5,01; N 7,57.
Exemplo 50
1,3-Di-hidro-3(RS)-/~l-hidroxi-l-/-3-(1-metilindolil)_7 7-metil-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (dois estereómeros A e B)
I -----------------------------------------------------------------------------------------Repetiu-se o procedimento do Exemplo 47 usando l-metilindol-3-carboxaldeído (797 mg, 5,0 mmol) em vez de indol-3-carboxaldeído. Os diastereómeros do produto foram separados mediante cromatografia (gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12) e evaporados até à secura.
A O componente mais rápido (CCF:Rf = 0,41, placa de gel de sílica, EtOAc a 60% (v/v) em hexano) foi cristalizado a partir de Et2O. O sólido foi secado sob vácuo a | 65°C (p.f. 218-21°C).
A CCF do composto revelou uma única mancha. O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe. A pureza do composto era superior a 96,7% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 409.
Anál.: Cale, para C 26H23N3°2: C 76,26; H 5,66; N 10,26. Encontrado: C 76,26; H 5,84; N 10,34.
B 0 componente mais lento (CCF:R^ = 0,30, placa de gel de sílica, EtOAc a 60% (v/v) em hexano) foi cristalizado a partir de Et2O. O sólido foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 125-30°c).
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A CCF do composto revelou uma única mancha. 0 espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe, e confirmava a presença de Et2O. A pureza do composto era superior a 95,7% segundo CLAP. 0 espectro demassa revelou um ião molecular para m/e = 409.
Anál.: Cale, para C2gH23N3°2.0,9^Η^θΟ:
C 74,66; H 6,77; N 8,83. Encontrado: C 74,61; H 6,80; N 9,10.
Exemplo 51
1.3- Di-hidro-3(RS)-(1-hidroxi-l-fenil)metil-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 47 usando benzildeído (0,53 g, 5 mmol) em vez de indol-3-carboxaldeído. O produto cromatografado foi cristalizado a partir de éter e secado sob vácuo a 70° (p.f. 192-193°C).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,53, placa de gel de sílica eluída com éter/cloreto de metileno, 1:1 (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusava a presença de 0,1 mol de éter. A pureza do composto era de 99,9% segundo CLAP. 0 espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = = 383 .
Anál.: Cale, para c23H20N2°2‘°'1Ο4Η 10°: C 77,24; H 5,82; N 7,70 Encontrado: C 77,11; H 5,83; N 7,93
Exemplo 52
1.3- Di-hidro-3(RS)-/-l-(2-tienil) 7metil-l-metil-5-fenil-2H-
-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 47
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usando 2-tiofeno-carboxaldeído (0,56 g, 5 mmol) em vez de indol-3-carboxaldeído. O produto cromatografado e evaporado foi cristalizado a partir de éter e secado sob vácuo a 70° (p.f. 184-185°C).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,54, placa de gel de sílica eluída com éter/ /cloreto de metileno, 1:1 (v/v)). 0 espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe. A pureza do composto era de 99,8% segundo CLAP.
Anál.: Cale, para C2iHi8N2°2S: C 69,59; H 5,01; N 7,73.
Encontrado: C 69,59; H 5,10; N 8,06.
Exemplo 53
1,3-Di-hidro-3(RS)-hidroxi-l-metil-5-fenil-3-(31-tienóil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (A) e 1,5-di-hidro-5(RS)-hidroxi-l-metil-5-fenil-3-(31-tienóil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (B)
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 47 usando 0,75 g (5 mmol) de cloreto de 3-tienóilo em vez de indol-3-carboxaldeído. O THF usado nesta reacção continha, como se verificou subsequentemente, quantidades significativas de peróxidos orgânicos. O processamento e a cromatografia análogos aos do Exemplo 47 deram origem a 2 produtos que foram, cada um, evaporado sob vácuo e cristalizados a partir de éter.
A O primeiro produto obtido foi A que foi secado a 70° (p.f. 193-194°).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,57, placa de gel de sílica eluída com cloreto de metileno/éter, 1:1, (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. A pureza do composto era de 99,4% segundo CLAP. O espectro de massa revelou um
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ião molecular para m/e = 376. 0 espectro de infravermelhos revelou uma forte absorção para 1675 cm
Análise: Cale, para c2iHi6N2O3S: C 67,00; H 4,28) N 7,44. Encontrado: C 67,04; H 4,37; N 7,49.
B 0 segundo composto obtido foi B que foi secado sob vácuo a 70° (p.f. 173-175°).
A CCF do composto revelou um único componente (Rf = 0,64, placa de gel de sílica eluída com cloreto de metileno/éter, 1:1, (v/v)). O espectro de RMN estava em conformidade com a estrutura em epígrafe. O espectro de massa revelou um ião molecular para m/e = 376. A pureza do composto era de 99,6% segundo CLAP. O espectro de infravermelhos revelou uma forte absorção para 1695 e 1720 cm\
Análise: Cale, para c 2iHi6N2°3S: C 67/00; H 4,28) N 7,44· Encontrado: C 66,91; H 4,46; N 7,32.
Exemplo 54
7-cloro-l,3-di-hidro-3(R)-/ (2' ,3'-dihidro-2'-oxo-11H-indol-31-il)metil 7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 7-cloro-l,3-di-hidro-3(R)-indolilmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (200 mg, 0,5 mmol) em DMSO (4,8 g, 10 mmol) e adicionou-se HC1 concentrado (5 mmol). A proporção molar de DMSO para HC1 era de 2:1. Adicionaram-se reagentes a fim de completar a reacção. Reagentes
adicionais:
0,71 ml DMSO 1,54 ml DMSO
0,4 ml HC1 0,75 ml HC1
Quando já pouco restava dos compostos de
partida, verteu-se a mistura de reacção num balão de Erlenmeyer com água (20 ml) e adicionaram-se 5 g de NaOH. Adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se a mistura com 4x50 ml de n-butanol. A solução em n-butanol foi lavada com água (3x100 ml). A solução em n-butanol foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em éter e purificado mediante CCF preparativa.
O produto era um par de diastereómeros; o espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe .
A CLAP indicou dois componentes: 54% e 43%.
A CCF em CHC13/MeOH/H2O 95:5:0,5, Rf = = 0,3 (gel de sílica GF ).
O espectro de massa indicou um (M+l) para 416 .
Exemplo 55
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-/~(31-dinitrofenil)-imidazol-51-il)-metil7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinou-se Boc-DNP-D-histidina (1,7 g, 4 mmol) com 2-amino-5-clorobenzofenona (0,9 g, 4 mmol) emlO ml de THF e agitaram-se até se obter uma solução límpida cor de laranja. Adicionaram-se 4,3 ml de DCC (1M) em THF e agitou-se a solução de um dia para o outro. A mistura de reacção foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash através de uma coluna de gel de sílica 60 usan do um sistema solvente clorofórmio/éter, 90:10.
O composto t-Boc-protegido foi dissolvido em 30 ml de etilo. A solução foi arrefecida até-25°c. Adicionou-se HC1 até a solução estar saturada. Deixou-se subir a
-197-
temperatura até 0°C. Uma vez completada a reacção, segundo CCF, evaporou-se o acetato de etilo e dissolveu-se o resíduo em metanol. Ajustou-se o pH da reacção com hidróxido de sódio a 10% até pH 9. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro, evaporou-se o solvente e cromatografou-se o resíduo através de uma coluna de gel de sílica 60 usando clorofórmio como eluente e obteve-se o composto em epígrafe.
CLAP: 91%
CCF:Rf = 0,6 em CHCl^/MeOH/amónia aquosa 90:10:1 (gel de sílica GF)
Espectro de massa: ião molecular para
516 .
RMN em conformidade com o composto em epígrafe.
Análise, elemental para C2gH^^ClNgO5.1,8H2O:
Cale: C 54,65; H 3,82; N 15,30.
Encontrado: C 54,38; H 3,89; N 15,31.
Exemplo 56
7-Cloro-l,3-di-hidro-3(R)-(31-imidazol-51-il)metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Este composto foi obtido como produto secundário na sequência de reacções do Exemplo 55. O composto, com um teste de Sanger para a determinação de histidina positivo, foi eluído através da coluna de gel de sílica após o composto do Exemplo 55, CLAP: 87%.
CCF:Rf = 0,3 em CHCl^/MeOH/amónia aquosa 90:10:1 (gel de sílica GF).
Espectro de massa: ião molecular para 350.
-198-
RMN em conformidade com o composto em epígrafe.
Análise elemental para C^H^Cl^O. 0,93H20.0,28NH3 :
Calculado: C 61,29; H 4,79; N 16,33.
Encontrado: C 61,68; H 5,12; N 16,61.
Exemplo 57
3(RS)-/”3'-(5'-Bromoindolil)metil7-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Realizou-se a síntese da forma descrita no Exemplo 55 usando Boc-5-bromo-DL-triptofano e 2-aminobenzofenona como compostos de partida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica) usando clorofórmio/éter, 90:10 como eluente.
CLAP:99%.
Análise elemental: Cale.: N 8,91; C 61,15; H 4,41.
Encontrado : N 8,43; C 61,43; H 4,20.
Espectro de massa: ião molecular para 443.
RMN: espectro em conformidade com o composto em epígrafe.
Exemplo 58
5-o-Carboxifenil-1,3-di-hidro-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
2-Amino-21-carboxibenzofenona (2,41 g, 10 mmol) foi suspensa em THF, EtOAc e adicionou-se hidrocloreto de cloreto de triptofanilo (2,59 g, 10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a reacção estar completa segundo CCF. Recolheu-se um sólido por filtração, secou-199-
-se e dissolveu-se em 40 ml de metanol. Ajustou-se o pH da solução para 8-10 com hidróxido de sódio aquoso a 10%. Depois de deixada à temperatura ambiente durante 3 dias a solução foi acidificada para um pH de cerca de 3. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em CHClg/CHgOH,95:5. A cromatografia flash através de uma coluna de gel de sílica 60 com um sistema eluente clorofórmio/metanol 95:5 e 90:10 deu origem ao composto em epígrafe.
CLAP: 96%.
Análise elemental: Cale.: C 61,73; H 3,97; N 8,38.
Encont: C 61,70; H 4,09; N 8,48.
Espectro de massa: ião molecular para 409.
RMN: o espectro estava em conformidade com o composto em epígrafe.
Exemplo 59
1,3-Di-hidro-3(RS)-/-3'-(5-fluoroindolil)metil7-5-o-fluorofenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Suspendeu-se hidrocloreto de cloreto de 5-fluorotriptofilo (1,38 g, 5 mmol), preparado a partir de 5-fluoro-DL-triptofano e PCl,- em acetilcloreto, em 15 ml de THF. Adicionou-se 2-amino-2-fluorobenzofenona (1,07 g, 5,0 mmol) à mistura agitada. Depois de agitada de um dia para o outro, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o sólido em 50 ml de metanol. O pH da solução foi ajustado para 8-9 com hidróxido de sódio aquoso a 10%. A solução foi deixada em repouso durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e o produto da reacção bruto foi purificado por cromatograf ia flash com clorofórmio/metanol, 98:2, como eluente dando origem ao composto em epígrafe.
CCF: Rf = 0,3 em CHC13/CH3OH 97:3 (gel de sílica GF).
-200-
Análise elemental: Cale, para C24Hg7F2N3°^,18CHC13:
C 68,75; H 4,10; N 9,94.
Encont.:
C 68,78; H 4,04; N 9,85.
O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe.
Exemplo 60
1,3-Di-hidro-3(RS)-/ 31-(6'-fluoroindolil)metil7-5-o-fluorofe- nil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Preparou-se o composto de acordo com o procedimento do Exemplo 59 usando hidrocloreto de cloreto de 6-fluorotriptofilo em vez do composto de 5-fluoro.
O produto final foi obtido sob a forma de um sólido que cristalizou sob a forma pura a partir de clorofórmio .
CCF: Rf = 0,4 em CHC13/CH3OH 97:3 (gel de sílica GF).
Análise elemental: Cale, para C 70,62; H 4,20; N 10,26. Encont.: C 70,62; H 4,10; N 10,25.
O espectro de RMN estava em conformidade com o composto em epígrafe.
Exemplo 61
2-N-/~2-(RS)-3-bis-(Boc-amino)propanoíl7amino-2'-fluorobenzofenona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 usando 2-amino-2'-fluorobenzofenona (430 mg, 2,0 mmol), ácido 2(RS)-3-bis-(Boc-amino)propiónico (617 mg, 2,03 mmol) e diciclohexilcarbodi-imida (2,03 ml de uma solução 1,0M em cloreto de metileno) em 10 ml de cloreto de metileno. A filtração, a concentração sob vácuo e a cromatografia flash (gel de sílica, éter etílico a 10% em cloreto de metileno) deram origem a uma espuma cujo espectro de RMP estva em conformidade com o composto em epígrafe.
Exemplo 62
2-N-/~2(RS),3-diftalilaminopropanoil7amino-21-fluorobenzofenona
Fez-se reagir 2-amino-2'-fluorobenzofenona (2,10 g, 9,8 mmol) com cloreto de 2,3-diftalilaminopropionilo (5 g, 9,8 mmol) em 100 ml de tetrahidrofurano. Passadas 2,5 horas a mistura de reacção foi rotoevaporada, dando origem a uma espuma amarela. A espuma foi aquecida durante 30 minutos em ácido clorídrico 6N (100 ml) e o sólido esbranquiçado resultante foi recolhido e secado. A recristalização a partir de acetato de etilo deu origem, à amostra analítica, p.f. 210,5·· -211,5°.
RMN (CD^OD): em conformidade com o composto em epígrafe.
Anál. Cale, para c 32H20FN3°6: N 7,48; C 68,45; H 3,59.
Encontrado: N 7,46; C 68,59; H 3,63.
202. \ <________.
—
Exemplo 63
1,3-Di-hidro-5-(2* 1-fluorofenil)-3(RS)-aminometil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 2 usando 2-N-/-2 (RS ) - ( (1,1-dimetiletoxi )carbonil ).amino-3- ( (1,1-dimetiletoxi)carbonil)aminopropanoil7-amino-21-fluorobenzofenona (600 mg, 1,2 mmol) com um excesso de HC1 gasoso em acetato de etilo a 0o e depois com hidróxido de sódio (solução O,1M) em metanol aquoso (10 ml). O pH da mistura de reacção era apro ximadamente 9,0. O processamento proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido, p.f. 168-169° com um rendimento de 90%.
RMN (CDClg): espectro em conformidade com o composto em epígrafe .
EM (14 eV.): 283 (M+) 253
Anál.: Cale, para C^gH^^FN^O.0,05CgH14:
N 14,61; C 68,07; H 5,15. Encontrado: N 14,87; C 68,21; H 5,33.
Exemplo 64
1,3-Di-hidro-5-(2'-fluorofenil)-3(RS)-aminometil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Suspendeu-se 2-N-/2(RS),3-diftalilaminopropanoil7amino-21-fluorobenzofenona (1,07 g, 1,90 mmol) em 55 ml de metanol e tratou-se a suspensão com 1 ml de hidrazina a 95%. A mistura de reacção foi protegida da humidade e agitada à temperatura ambiente. A mistura ficou homogénea após hora. No seguimento da reacção a ftalhidrazida precipitou. Passadas 14 horas a mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno e água; a fase orgânica foi lavada com água até estar isenta de hidrazina(reagente de Tollen negativo), secada e con-
centrada dando origem a 480 mg de um óleo que cristalizou quando deixado em repouso. A trituração do sódio resultante com éter deu origem à amostra analítica p.f. 168-169°, espectroscópicamente idêntica à do produto preparado no Exemplo 63.
Exemplo 65
1.3- Di-hidro-5-(21-fluorofenil)-3(R)-(4-amino)butil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 64 desprotegendo 2-N-/ 2 (R ), 6-diftalilaminohexanoil7aniino-2 1-f luorobenzofenona (5,4 g) e ciclizou-se com 10 ml de hidrazina a 95% em 150 ml de metanol. O procedimento deu origem a 1,35 g do produto que foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (clorofórmio/metanol/amónia, 80:30:4, (v/v)). RMN (CDClg): em conformidade com o composto em epígrafe. Análise: Cale, para C^ çF^qFN^O. 0,17CHC13 :
N 12,15; C 66,60; H 5,88 Encontrado: N 12,32; C 66,66; H 6,05.
Exemplo 66
1.3- Dí-hidro-5-(2'-fluorofenil)-3(RS)-(benziloxicarbonil)aminometil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se a uma solução de 50 ml de cloreto de metileno contendo 260 mg (0,91 mmol) de 1,3-di-hidro -5-(2—fluorofenil)-3(RS)-aminometil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 224 mg (1,83 mmol) de 4-dimetilaminopiridina 0,51 ml (3,57 mmol) de benzilcloroformato. A mistura de reacção resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro e foi depois diluída com cloreto de metileno (200 ml). A mistura de reacção foi depois sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada (MgSO^) e
-204-
concentrada. 0 óleo residual foi cromatografado através de gel de sílica (clorofórmio/metanol/amónia 95:5:0,5 (v/v) como eluente) dando origem a 370 mg do produto analítico, p.f. 88° (amolecimento) 90-92°C.
CCF: componente única, R^ = 0,35 (clorofórmio/metanol/amónia 95:5:0,5)
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe
Anál.: Cale, para C24H20FN3O3.748^0:
N 9,96; C 68,32; H 4,89. Encontrado: N 9,86; C 68,45; H 5,15.
Exemplo 67
1,3-Di-hidro-5-(2'-fluorofenil)-3(RS)-(3-tiofenocarbonil)aminometil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveram-se 1,3-di-hidro-5-(2'-fluorof enil )-3 (RS )-aminometil-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (140 mg, 0,49 mmol) e cloreto de 3-tiofenocarbonilo (88 mg, 0,60 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. Adicionaram-se a esta solução 69 ml de trietilamina. Uma vez completada a adição, prosseguiu-se a agitação durante mais 15 minutos e partilhou-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (60 ml) e solução (sat.) de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio a 10% (1x20 ml) e depois com solução clorídrica a 10%. Desta solução ácida depositaram-se cristais esbranquiçados depois de deixada em repouso de um dia para o outro. 0 sólido foi lavado com água e secado dando origem a 140 mg do produto analítico, p.f. 237-240° . (Obtiveram-se 70 mg adicionais do produto sob a forma da base livre após concentração dos extractos orgânicos ). A pureza da amostra analítica era superior a 98% segundo CLAP.
EM (14 eV): 393 (M-HC1), 266.
RMN (DMSO-dg): em conformidade com o composto em epígrafe.
-205Anál.: Cale, para C 21H17C1FN3°2S’’ N 9,77; C 58,67; H 3,98
Encontrado:
N 9,89; C 58,75; H 4,17.
Exemplo 68
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolcarbonilaminometil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Misturaram-se 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-aminometil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (80 mg, 0,282 mmol) e cloreto de indol-2-carbonilo (53 mg, 0,30 mmol) em 5 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente. A mistura de reacção homogénea foi protegida da humidade e tratada com 42 ml (0,30 mmol) de trietilamina. No decurso dos primeiros 5 min. precipitou o hidrocloreto de trietilamina. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois partilhada entre cloreto de metileno e solução saturada de bicarbonato de sódio. O sólido resultante foi recolhido, lavado com água e secado sobre F2°5 a 70°C. Deste modo se obtiveram 39 mg do produto analítico (p.f. 315317° (d)).
RMN (DMSO-dg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM: ião molecular para m/e = 426
Análise: Cale, para C25H19F^4°2*
C 66,88; H 4,82; N 12,48 Encontrado: C 66,76; H 4,52; N 12,25.
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Exemplo 61
1,3-Di-hidro-3(RS)-/~31 -(RS )-(1,3-dihidro-5-(2'-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona)-3-il7metilaminometil-5-(2'-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 1,3-di-hidro-5-(21-fluorofenil ) -3 (RS )-aminometil-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (60 mg, 0,21 mmol) em 3 ml de isopropanol e tratou-se a solução com trietilamina (30 ml, 0,22 mmol). A solução resultante foi aquecida até à temperatura de refluxo, assim mantida durante 18 horas, arrefecida e concentrada. O óleo residual foi cromatografado através de gel de sílica (clorofórmio/metanol/amónia 90:10:1 (v/v)) dando origem a 25 mg, do produto desejado sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 155-158° (com evolução de gás) .
EM (FAB): 550 (M+H), 549(M+), 282 (pico de base)
RMN (CDC13): em conformidade com o composto em epígrafe
Encontrado:
N 11,84; C 65,70; H 4,32
N 11,68; C 65,53; H 4,46.
Exemplo 70
1,3-Di-hidro-5-(21-fluorofenil)-3(RS)-(61-cloropirazin-2-il)-
-aminometil-2H-l,4-benzodiazepín-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-5-(2-fluoro fenil )-3(RS)-aminometil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (72 mg, 0,25 mmol), 2,6-dicloropirazina (45 mg, 0,30 mmol) e carbonato de potássio anidro (83 mg, 0,60 mmol), à temperatura ambiente, com 2 ml de dimetilformamida seca. A suspensão resultante foi rápidamente agitada durante 24 horas e adicionaram-se-lhe mais 37 mg de 2-dicloropirazina. Passado um tempo de reacção total de 72 horas, verteu-se a mistura de reacção para dentro de água (10 ml) e extraíu-se com acetato de etilo (3x20 ml). Os ex-207-
tractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO^) e concentrados para dar origem a 70 mg do produto bruto. A amostra analítica foi obtida por cromatografia em camada espessa preparativa (clorofórmio/metanol/amónia, 95:5:0,5, v/v, uma eluição). R^ = 0,25, p.f. 140° (amolecimento) 148-152°.
RMN (CDClj): em conformidade com o composto em epígrafe
EM (14 eV): 395(M+), 266, 254, 211
Anál.: Cale, para c 2oH15C1FN5°.74^0: N 17,49; C 60,00; H 3,90
Encontrado: N 16,59; C 59,87; H 3,90.
Exemplo 71
2-N-metil-N-/”2(RS),3-diftalilaminopropanoil_7amino-2'-fluorobenzofenona
Converteu-se 2-N-/~2(RS),3-diftalilaminopropanoil_7amino-2'-fluorobenzofenona (677 mg, 1,20 mmol) no composto em epígrafe com hidreto de sódio (63 mg, 1,31 mmol) e iodeto de metilo (81,5 pl, 1,31 mmol) em 5 ml de N,N-dimetilformamida pelo processo do Exemplo 4. O processamento proporcionou o produto bruto que foi purificado por cromatograf ia através de gel de sílica (eluição com acetato de etilo/hexano, 3:2, v/v); a amostra analítica foi obtida sob a forma de prismas brancos após recristalização do produto cromatografado a partir de acetato de etilo, p.f. 252°.
EM (14 eV): 575M+), 453, 429, 309 RMN (CDCl^): em conformidade com o composto em epígrafe Anál.: Cale, para C33H22FN3°6.0,15^ΗθΟ2: N 7,13; C 68,54; H 3,94
Encontrado:
N 7,12;C 68,43; H 4,26.
-208
Exemplo 72
1,3-Di-hidro-5-(21-fluorofenil)-3(RS)-aminometil-l-metil-2H-
-1,4-benzodiazepin-2-ona
Converteu-se 2-N-metil-N-/~2(RS),3-diftalilaminopropanoíl 7amino-21-fluorobenzofenona (220 mg, 0,38 mmol) no composto em epígrafe com hidrazina a 95% (1 ml) em 40 ml de metanol pelo processo do Exemplo 64. A amostra analítica foi obtida por cromatografia através de gel de sílica (clorofórmio/metanol/amónia, 90:10:1, v/v). 0 espectro de RMP (CDCl^) confirmou a estrutura do produto, protão N-metílico para 3,46 ppm.
Exemplo 73
3(RS)-1,3-di-hidro-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (75 mg, 0,298 mmol) e cloreto de indole-2-carbonilo (58,8 mg, 0,327 mmol) em CH^C^ (2 ml) e ajustou-se o pH para 9,0 com trietilamina (41 pl, 0,298 mmol). Depois de agitada durante 10 min. a reacção foi cromatografada através de gel de sílica (Cf^C^/MeOH/t^Q^OAc, 180:10:1:1). As fracções contendo o produto combinadas foram lavadas com NaHCO^ (aq.) diluído (Ix), f^O (lx) e salmoura (lx) secadas sobre MgSO^, filtradas e evaporadas dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco a partir de éter p.f. 265-268°).
CCF: sílica GF (MeOH a 10% em Cí^C^), R^ = 0,63, componente única homogénea.
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando presença de 0,2 (¢2^)20
CLAP: pureza superior a 99,2%
Análise: Cale.: para C24H18^4°2.0,2 (C2H5 ^0:
Encontrado:
C 72,78; H 4,93; N 13,69
C 72,45; H 4,60; N 13,65.
-209-
Exemplo 74
1,3-Di-hidro-3(RS)-/-2-(3-indolil)etil_7amino-5-fenil-2H-l,4-
-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3-(RS)-cloro-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (68 mg, 0,25 mmol), 3-(2-aminometil )indole (40 mg, 0,25 mmol) e hidróxido de sódio (0,1 ml de solução 2,5N) em metanol (4 ml) e agitaram-se à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e cromatografado através de gel de sílica (MeOH a 5% v/v em CH2C12). As fracções contendo o produto foram evaporadas sob vácuo e o sólido resultante foi cristalizado a partir de éter e secado sob vácuo a 60° (p.f. 196-197,5 (d)).
CCF: mancha única (Rf = 0,46, placa de gel de sílica, MeOH a 10%, v/v, em CH2C12)
RMN: o espectro estava em conformidade com a estrutura em epí grafe e acusava a presença de CH2C12
CLAP: pureza superior a 94%
EM: ião molecular para m/e = 394
Anál.: Cale.
Encontrado:
para C^H^N^O. 0,13CH2C12 :
C 74,73; H 5,33; N 13,82.
C 74,62; H 5,47; N 13,62.
Exemplo 75
3(RS)-/-3-(3-indolil)propionilamino7-l,3-di-hidro-5-fenil-2HZl·L·LlΣÈÊíL?θÉiΔ£θPiΔΞ2Ξl·2íl5.
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 77 usando ácido 3-(3-indolil)propiónico (0,076g, 0,4 mmol) em vez de Boc-L-triptofano. O produto foi cromatografado através de gel de sílica usando um gradiente de Et2O/CH2Cl2 1:1 contendo 0 a 2% de CH2OH. O produto foi cristalizado a partir de acetona e secado sob vácuo a 60° (p.f. 176-182°).
-210-
CCF: mancha única (R^. = 0,66, placa de gel de sílica, MeOH a 10% (v/v) em CH2C12)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza de 99,7%
EM: ião molecular para m/e = 422.
Anál.: Cale.
para . 0,5H2O:
C 72,37; H 5,37; N 12,99.
Encontrado:
C 72,31; H 5,57; N 12,98.
Exemplo 76
3(RS)-(3-indoleacetilamino)-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (75 mg, 0,298 mmol) em CH2C12 (2 ml) e ajustou-se o pH para 9,0 com trietilamina (TEA) (41 ml, 0,298 mmol). Após 15 minutos sob agitação, adicionou-se uma segunda porção de cloreto de indole-3-acetilo (44 mg, 0,175 mmol) e TEA (30 p.1, 0,215 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 15 minutos. Depois de completada a reacção, diluiu-se a mistura de reacção com CH2C12, lavou-se com H2O (lx) e salmoura (lx), secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se até a secura sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (MeOH a 5% em CH2C12) dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido rosado a partir de Et2O: (p.f. 264-265°) CCF: gel de sílica GF (MeOH a 10% em CH^Cl^), Rf = 0,44, componente única homogénea.
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe. CLAP: pureza superior a 93,1% EM: ião molecular para m/e = 408
Anál.: Cale, para c 25H20N4°2: C 73'51‘ H 4,94ϊ N 13,72
Encontrado: C 73,54; H 4,94; N 13,32.
-211-
Exemplo 77
3(RS)-(Boc-L-triptofanil)amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4
-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3(RS )-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,1 g, 0,4 mmol), Boc-L-triptofano (0,12 g, 0,4 mmol) e DCC (0,4 ml de solução 1M em Cf^C^, 0,4 mmol) em 2 ml de THF a que foram adicionados 2 ml de DMF e 2 ml de CH2CI2. A mistura foi tratada com trietilamina (0,11 ml) rolhada e agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi tratada com solução de ácido cítrico (10%, 3 ml) e CH2C12 (5 ml), agitada e separada. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (2x5 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico (10%, 2x5 ml), bicarbonato de sódio (10%, 2x5 ml) e H20 (10 ml), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (Εΐ2Ο^Η2^2 1:1 (v/v)) e as fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo. O resdiuo foi triturado com éter de petróleo e o sólido foi secado sob vácuo a 70° (p.f. 173-177° ( )).
CCF: mancha única (R^ = 0,56, placa de gel de sílica, CH^OH a 10% (v/v) em CH2C12)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de dois diastereómeros
CLAP: pureza superior a 99,7% (36% e 63,7%)
EM (FAB): ião molecular para m/e = 537.
Anál.: Cale.
C 69,25; H 5,81; N 13,03
Encontrado: C 69,48; H 6,18; N 12,96
Exemplo 78
1-Carboximetil-l,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando 1,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (0,87 g, 2,2 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e bromoacetato de etilo (0,38 g, 2,25 mmol) em vez de iodeto de metilo. 0 produto cromatografado (éter a 7% em Cf^C^) (0,073 g, 0,15 mmol) e hidróxido de sódio (0,2 ml, 1N, 0,2 mmol) foram agitados conjuntamente em CH^OH (1 ml) à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, diluída para 3 ml com H2O, tornada ácida com HC1 1N e extraída com Cf^CL^ (3x5 ml). Os extractos orgânicos combinados foram tratados com metanol (1 ml) a fim de dissolver o sólido precipitado, secados sobre Na^O^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de éter (4 ml) e o sólido foi secado sob vácuo a 80° (p.f. 275-278° (d) ( ΐ )).
CCF: mancha única (R^ = 0,21, placa de gel de sílica, Cf^C^/ /MeOH/HOAc/H2O, 180:10:1:1, (v/v/v/v))
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de Et2O e CH2C12
CLAP: pureza superior a 98,5% EM: ião molecular para m/e = 452 Anál.: Cale, para C26H20N4°4’θ'3CH2C12*θ'3C4H10O:
C 66,03; H 4,76; N 11,20. Encontrado: C 65,93; H 4,56; N 11,22.
-213-
Exemplo 79
1,3-Di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H
-1,4-benzodiazepin-2-ona (A) e 1,3-di-hidro-l-metil-3(RS)-/ 2
-(1-metilindole)carbonilamino7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin
-2-ona (B)
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando 1,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (0,87 g, 2,2 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona. A cromatografia usando éter dietílico a 7% (v/v) em Cf^C^ e a evaporação das fracções contendo o produto sob vácuo deram origem a A e B que foram ambos cristalizados a partir de éter e secados sob vácuo a 80°.
Composto A: (p.f. 268-270° (d))
CCF; mancha única (R^ = 0,43, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de Et2O e CH2C12
CLAP: pureza de 99%
EM: ião molecular para m/e = 408
Anál.: Cale.
Encontrado:
para . 0,15CH.,C12.0 .ÍC^O:
C 71,60; H 5,01; N 13,07
C 71,79; H 5,01; N 13,01.
Composto B: (p.f. 202,5-203°)
CCF: mancha única (R^ = 0,67, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CB^C^
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe
CLAP: pureza superior a98,2%
EM: ião molecular para m/e = 422
Anál.: Cale, para C26^22^4°2: 72/91; H 5,25; N 13,26.
Encontrado: C 74,05; H 5,20; N 13,51.
-214-
Exemplo 80
1,3-Di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (a 50%) (84 mg, 1,82 mmol) em 4 ml de dimetilformamida seca a 0°C, sob azoto, 1,3-di-hidro-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (648 mg, 1,59 mmol). A mistura de reacção resultante ficou homogénea após um período de uma hora, foi agitada durante mais uma hora a 0°C e depois tratada com iodometano (108 jul, 1,74 mmol). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e, passada uma hora, subitamente arrefecida com salmoura. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A rotoevaporação dos extractos secos (MgSO^) deu origem a um semi-sólido que foi cromatografado através de gel de sílica (clorofórmio/metanol/ /amónia 95:5:0,5 (v/v) como eluente) dando origem a 130 g do composto de partida recuperado e 360 mg da amostra analítica R = 0,78, p.f. 171-172°C.
RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 421 (M+) 282, 266, 255, 241
Anál.: Cale, para C23H17C1FN 3 O2: N 9,96; C 65,48; H 4,06
Encontrado: N 10,08; C 65,79; H 4,08
Exemplo 81
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (A) e 1,3-di-hidro-5-(2-
-fluorofenil)-l-metil-3(RS)-/ 2'-(1'-metilindole)carbonilami-no7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (B)
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,91 g, 2,2 mmol) em vez
-215-
de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona. A cromatografia usando éter dietílico a 10% (v/v) em CH2C12 e a evaporação das fracções contendo o produto sob vácuo deram origem a A e a B que foram ambos cristalizados a partir de Et2O/CH2Cl2 (2:1 v/v) e secados sob vácuo a 40°C.
Composto A: (p.f. 282-283,5°)
CCF: mancha única (R^ = 0,53, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe i e acusando a presença de éter V2 mol) e CH2C12 (3/4 mol).
CLAP: pureza superior a 97%
EM: ião molecular para m/e = 426
Anál.: Cale, para C25H19FN4°2.0,5C4H10O.0,75CH2C12:
C 63,22; H 4,88; N 10,63.
Encontrado: C 63,41; H 4,66; N 10,59.
Composto B: (p.f. 178-181°)
CCF: mancha única (Rf = 0,76, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe
I CLAP: pureza superior a 89%
EM: ião molecular para m/e = 440 ι Anál.: Cale, para C26H21FN4O2.0,75H2O
C 68,78; H 4,99; N 12,34.
Encontrado: C 68,76; H 4,73; N 12,38
-216
Exemplo 82 3(RS ) -(2(S)-t-Butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoilamino-1,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,3 g, 5,17 mmol), Boc-L-feniíalanina (1,37 g, 5,17 mmol), HBT (0,70 g, 5,17 mmol) e EDC (0,99 g, 5,17 mmol) em DMF (30 ml) e agitaram-se à temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado para 9,5 com trietilamina. Passada V2 hora, removeu-se a DMF sob vácuo e tratou-se o resíduo com ácido cítrico a 10% (10 ml) neutralizou-se com Na2COg e extraíu-se com Cf^C^ (3x15 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (Cf^C^/MeOH/H^O/HOAc, 90:3:0,3:0,3) e as fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 01^012 (10 ml), lavado com solução saturada de Na2COg (2 ml), secado sobre Na2SO4, filtrado e evaporado até àsecura. O resíduo foi tratado com Et2° e evaPora~ do por três vezes para dar origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma mistura de diastereómeros (p.f. 143-153°C).
CCF: gel de sílica (Cf^C^/MeOH/MoAc/f^O, 90:10:1:1), Rf = 0,58 RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza de 97,5% (dois diastereómeros 1:1) EM: ião molecular para m/e = 498 Anál.: Cale, para C29H30N4°4: C H 6,07; N 11,24.
Encontrado: C 69,58; H 6,12; N 11,22.
-217-
Exemplo 83
3(RS )-(2(S)-t-Butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoilamino)-1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 3(RS)-(2(S)-t-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoilamino)-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (2,5 g, 5,01 mmol) em DMF (20 ml) arrefecida até 0°C, tratou-se a solução com uma dispersão em óleo de hidreto de sódio a 50%. (241 mg, 5,01 mmol) e agitou-se durante 30 minutos. A solução cor-de-laranja resultante foi tra tada com iodeto de metilo (711 mg, 5,01 mmol) e agitada durante 1 hora a 25°C. A DMF foi removida sob vácuo e o resíduo resultante foi tratado com Νβ2<703 diluído (aquoso) e extraído com EtOAc (3x). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com H2O (lx, secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo dando origem a um óleo amarelo (3,57 g). A cromatografia flash através de gel de sílica (EtOAc a 15% em Cf^C^) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca (1,8 g) a partir de éter (p.f. 117-20°C (amolecimento))
CCF: gel de sílica (CI^C^/MeOH/f^O/HOAc, 180:10:1:1) Rf = 0,48, componente homogénea límpida
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza de98,5% (sob a forma de uma mistura 1:1 de diastereómeros)
EM: ião molecular para m/e = 512
Anál.: Cale, para C3oH32N 4 04: C 70'29í H 6,29) N 1θ,93
Encontrado: C 69,99; H 6,32; N 1081.
218-
Exemplo 84 3(R e S)-(2(S)-Amino-3-fenilpropanoilamino)-1,3-di-hidro-1-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
A 3(RS)-(2(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoilamino)-1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,8 g, 3,51 imaol) foi dissolvida em EtOAc (25 ml), arrefecida a 0°C, e a solução foi saturada com HC1 (g) durante um período de 10 minutos. Após se agitar durante um período adicional de 10 minutos o solvente foi removido in vacuo. O resíduo sólido foi dissolvido em f^O, basificado com (ag) saturado e extraído com EtOAc (3x).
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até à secura in vacuo de modo a obter-se uma espuma cinzenta (1,46 g). A cromatografia flash sobre gel de sílica Cf^C^/MeOH/H^O/HOAc 90:10:1:1) separou o p-r de diastereómeros 1:1 componente superior puro (Rf = 0,36) e num componente inferior puro (Rf = = 0,24). Cada componente foi evaporado até à secura in vacuo, dissolvido em Cf^C^, lavado com ^200^ (aq) (lx ) , salmoura (lx), seco sobre Na2SO4 e filtrado. Os filtrados individuais foram concentrados até à secura de modo a obter-se os diastereómeros separados sob a forma de espumas brancas (componente superior, 605 mg; componente inferior, 570 mg).
Aj Componente Superior (isómero 3(S)): (p.f. 92-108°C (com encolhimento ) )
CCF: gel de sílica (Cf^C^/MeOH/f^O/HOAc 90:10:1:1) R = 0,36, componente individual homogénea
RMN: Consistente com a estrutura CLAP: componente individual maior que 98,8% (100% diasteromericamente pura).
EM: ião molecular para m/e = 412
Anal.: Cale, para C35H24N4°2: C' 72'7®’ H 5,87; N, 13,58. Encontrado: C, 72,79; H 5,96; N, 13,31.
-219-
B: Componente inferior (isómero 3(R)): (p.f. 97-108°C (com encolhimento e amolecimento))
CCF: gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 90:10:1:1)
Rf = 0,24, componente individual homogéneo
RMN: Consistente com a estrutura
CLAP: componente individual maior que 99,2% (contendo menos do que 0,8% do componente superior)
EM: ião molecular para m/e = 412
Anál.: Cale, para C25H24N4°2: C 72,79; H, 5,87; N, 13,58.
Encontrado: C 72,44; H, 5,85; N, 13,48.
Exemplo 85
3(R)~ e 3(S)-Amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
A: A 3(S)-(2(S)-amino-3-fenilpropanoilamino)-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, (Exemplo 84, componente superior), (1,15 g, 2,79 mmole) foi combinada com fenilisotiocianato (395 mg, 2,93 mmole) em Cf^Cl? (20 ml) e a mistura foi concentrada num banho de vapor. O óleo resultante foi diluido duas vezes com CH2C12 (20 ml) e em ambas as vezes re-concentrado no banho de vapor. O óleo foi evaporado in vacuo até se obter uma espuma que foi tratada com TFA (15 ml) e aquecida durante 18 minutos num banho de óleo com termostato a 52°C. O TFA foi removido in vacuo. O resíduo foi tratado duas vezes com CH^Cl^ e com Et2O, evaporado in vacuo após cada tratamento, e o óleo resultante foi cromatografado sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 90:10:1:1). As fraeções do produto foram evaporadas in vacuo e o resíduo foi dissolvido em CH^Cl^, lavado com um pequeno volume de NaOH a 5%, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado, dando origem ao isómero levógiro (3(S)) da estrutura em epígrafe.
-220-
CCF: gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc, 90:10:1:1), Rf = = 0,31.
RMN: em conformidade com a estrutura, acusava a presença de
0,15 mmol de EtOAc
CLAP: pureza superior a 97,6%
EM: ião molecular para m/e = 265. /Õç7p5 = -236° (CH2C12, 0,0033 g/ml)
O:
Anál.: Cale, para C16H15N3O.0,15H2O.0,15C4H10
Encontrado:
C 71,43; H 6,07; N 15,06
C 71,44; H 5,95; N 15,11.
B: A 3(R )-(2(S)-amino-3-fenilpropanoilamino )-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 84, componente inferior) foi convertida, pelo mesmo processo, no enantiómero dextrógiro (3(R)) do composto em epígrafe.
CCF: gel de sílica (CH2C12/MeOH/H2O/HOAc, 90:10:1:1), R = = 0,31
RMN: em conformidade com a estrutura, acusava a presença de 0,15 mol de EtOAc
CLAP: pureza superior a 96,7%
EM: ião molecular para m/e = 265 /à_7p5 = +227° (CH2C12, 0,0033 g/ml)
Anál.: Cale, para C_,H,cNo0.0,15Ho0.0,15C.ΗΊnO:
r 16 15 3 ' 2 ' 4 10
C 71,43; H 6,07; N 15,06
Encontrado: C 71,14; H 5,99; N 14,90.
-221-
Exemplo 86
3(R) e 3(S)-Amino-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 82 usando 3-(RS)-amino-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona em vez de 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona. 0 produto foi metilado pelo processo do Exemplo 83 e o derivado de metilo resultante foi desprotegido e separado pelo processo do Exemplo 84. Os isómeros separados foram ambos tratados com isotiocianato de fenilo seguido de ATFA em conformidade com o método do Exemplo 85 dando origem aos isómeros 3(R) e 3(S) do composto emepígrafe.
Isómero 3(S):
CCF: gel de sílica (CH2Cl2/Me0H/H20/HoAc 90:10:1:1), R = 0,37 RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza de 95%
EM: ião molecular para m/e = 283 /^<_g25 = 86,3° (CH2C12, 0,0025 g/ml)
Isómero 3(R):
CCF: gel de sílica (CH2C12/Me0H/H20/HoAc, 90:10:1:1), Rf = 0,37 RMN: em conformidade com a estrutura
EM: ião molecular para m/e = 283 /λ_725= +71,4° (CH2C12, 0,0028 g/ml)
-222-
Exemplo 87
3(S ) -(-)-1,3-di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (595 mg, 2,24 mmol) em CH2C12 (15 ml) e tratou-se a solução com cloreto de 2-indolecarbonilo (403 mg, 2,24 mmol) seguido de trietilamina (227 mg, 2,24 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O/H2Cl2 a 5%) e as fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo. Adicionou-se por três vezes Et2O (15 ml) e evaporou-se sob vácuo obtendo-se o composto em epígrafe: (p.f. 168-185°).
CCF: gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 6%), Rf = 0,23
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 408 /^_7p5: -103° (0,0078 g/ml, CH2C12) Anál.: Cale, para c25H20N4°2: C 73'51; H 4'94’ N 13«72· Encontrado: C 73,38; H 4,80^113,66.
Exemplo 88
3(S)-(+)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-indolecarbonil-amino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 87 usando 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona em vez de 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona. Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma (p.f. 162-187°)
CCF: gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 10%), Rf = 0,30
RMN: em conformidade com a estrutura, acusava a presença de
-223-
0,2 Et2O
CLAP: pureza superior a 99,6%
EM: ião molecular para m/e = 426 /«_7p5 : +5,57° (0,0031 g/ml, CH2C12)
Anál.: Cale, para C^H^gFN^C^. 0,C 70,22; H 4,80; N 12,70
Encontrado: C 70,13; H 4,75; N 12,>1.
Exemplo 89
3(R)-(- )-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 88 usando 3(R )-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona em vez do seu isómero 3(S)-(-). Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma (p.f. 162-187°)
CCF: gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 10%), R = 0,30
RMN: em conformidade com a estrutura, acusava a presença de 0,1 mol Et2O
CLAP: pureza superior a 99,6%
EM: ião molecular para m/e = 426 /^_7p5 = -5,65° (0,0023 g/ml, CH2C12) Anál.: Cale, para C^H^gFN^O,?. 0 ,ΙΟ^Η^θΟ:
C 70,31; H 4,65; N 12,92.
Encontrado: C 70,16; H 4,64; N 12,86.
-224-
Exemplo 90
3(R)-( -)-1, 3-Di-hidro-3-(4-clorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 3(R)-(+)-3-amino-l,3-di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (350 mg, 1,24 mmol) em CH2C12 (4 ml) e tratou-se a solução com cloreto de 4-clorobenzoílo (217 mg, 1,24 mmol) seguido de trietilamina (125 mg, 1,24 mmol) seguido de trietilamina (125 mg, 1,24 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 4%) e as fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo. Adicionou-se éter que se removeu sob vácuo por três vezes, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma (p.f. 113-128°)
CCF: gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 10%), Rf = 0,43
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 99,6% EM: ião molecular para m/e = 421 /\7p5 = -12,8° (0,0031 g/ml, CH2C12 ) . Anál.: Cale, para C23H17C1FN3O2: C 65,48; H 4,06; N 9,96
Encontrado: C 65,48; H 4,17; N 9,93.
Exemplo 91
3(S )-(+)-l,3-Di-hidro-3-(4-clorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 90 usando 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona em vez do seu isómero 3(R)-(+). Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma, (p.f. 113-128°)
CCF: gel de sílica (Et2o/CH2C12 a 10%) R = 0,43
RMN: em conformidade com a estrutura
-225Anal.: Cale, para C23H17C1FN3°2:
CLAP: pureza superior a 99,6%
EM: ião molecular para m/e = 421 /<7p5 = +13,2° (CH2C12, 0,0032 g/ml)
C 65,48; H 4,06; N 9,96
C 65,43; H 4,09; N 9,81.
Encontrado:
Exemplo 92
3(S)-(-)-l,3-Di-hidro-3~(4-bromobenzoilamino)-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (35 mg, 0,132 mmol) em CH2C12 (1 ml) e tratou-se a solução com cloreto de 4-bromobenzoílo (29 mg, 0,132 mmol) seguido de trietilamina (13,3 mg, 10,132 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 3%) e as fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo. Adicionou-se éter que se removeu sob vácuo por três vezes, dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma espuma (p.f. 120-133°) CCF: gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 7%), R = 0,36 RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99,1% EM: ião molecular para m/e = 447 /3<7|5 = -72,4° (CH2C12, 0,0027 g/ml) Anál.: Cale, para c23Hi8BrN3°2: C 61,62; H 4,05; N 9,37
Encontrado: C 61,94; H 4,07; N 9,20.
-226-
Exemplo 93
3(R)-(+)-1,3-Di-hidro-3-(4-bromobenzoilamino)-l-metil-5-fenil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 92 usando 3(R)-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona em vez do seu isómero 3(S)—(—). 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de uma espuma (p.f. 120-133°)
CCF: gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 7%), R = 0,36
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99,2%
EM: ião molecular para m/e = 447 /a_7q5 = +75,1° (0,0022 g/ml, CH2C12) Anál.: Cale, para c23Hi8BrN3°2: C 61,62; H 4,05; N 9,37
Encontrado: C 62,00; H 4,12; N 9,27.
Exemplo 94
3(R)-(+)-1,3-di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 87 usando 3(R)-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona em vez do seu isómero 3(S)-(-). Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma (p.f. 168-185°)
CCF: gel de sílica (Et2O/CH2Cl2 a 6%); R = 0,23
RMN: em conformidade com a estrutura f CLAP: pureza superior a 99,2%
EM: ião molecular para m/e = 408 r<_7^5 = +100° (0,0052 g/ml, CH2C12) Anál.: Cale, para C25H20N4°2: C 73»^1: H 4,94; N 13,72.
Encontrado: C 73,16; H 4,88; N 13,53.
-227-
As doses diárias eficazes dos compostos tais como os dos Exemplos 79, 83, 84, 87 e 88 podem atingir valores tão baixos quanto 0,01 mg/kg.
Exemplo 95
Z-l,3-Di-hidro-l-metil-5-fenil-3-(3-tienilmetileno)-2H-1,4benzodiazepin-2-ona e E-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-3-(3-tienilmetileno)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se a uma solução arrefecida (-60° C) de di-isopropilamina (0,84 ml, 6,0 mmol) em THF (10,2 ml) butillítio 1,5M em hexano (4,0 ml, 6,0 mmol). A solução foi agitada durante 10 min. a -60° C e depois aquecida para 25°C. A solução amarela clara foi novamente arrefecida até -60° e tratada com 1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-bénzodiazepin-2-ona sólida em porções (5x15 mg). Deixou-se que a mistura de reacção aquece-se até 0°C e arrefeceu-se novamente até -60° C. Adicionou-se uma solução de tiofeno-3-carboxaldeído (336 mg, 3,0 mmol) em‘THF (6 ml) à solução aniónica, de cor vermelha escura, removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura de reacção aquecer até 25°C. A mistura de reacção foi subitamente arrefecida com salmoura e extraída com éter (3x). Os extractos combinados foram lavados com (lx), secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O óleo vermelho bruto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 10% em CH2C12) dando origem ao álcool intermediário sob a forma de um sólido cor de camurça: 210 mg, p.f. 188-9°C
CCF: gel de sílica GF (Et2O a 10% em CH2C12), componente único homogéneo. Aqueceu-se até à temperatura de refluxo, numa mistura de ácido trifluoroacético (3 ml) e anidrido trifluoroacético (1 ml), uma porção deste produto (171 mg, 0,472 mmol) durante 12 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo e tratou-se o resíduo com H2O, tornou-se básico com NaOH (aq.) e extraíu-se com éter (3x). Os extractos combinados foram lavados com H2 O (lx), secados sobre MgSO^ , filtrados e evaporados até à
-228-
secura sob vácuo, dando origem a um óleo bruto. A cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 2% em CH2C12) deu origem aos compostos em epígrafe que foram obtidos a partir de éter sob a forma de sólidos amarelos claros.
Isómero Z; (p.f. 196-197°C)
CCF: gel de sílica GF (Et2O a 4% em CH2C12), Rf = 0,37, componente único homogéneo
RMP: em conformidade com a estrutura em epígrafe
CLAP: pureza superior a 99,8%
EM: ião mol. para m/e = 344
Anál.: Cale, para C21H16N2OS: C 73,23; H 4,68; N 8,13
Encontrado: C 73,37; H 4,78; N 7,79.
Isómero E: (p.f. 194-196°C)
CCF: gel de sílica (Et2O a 4% em CH2C12), Rf = 0,28, componente único homogéneo
RMP: em conformidade com a estrutura em epígrafe
CLAP: pureza superior a 99,9%
EM: ião mol. para m/e = 344
Anál.: Cale, para C21H16N2OS: C 73,23; H 4,68; N 8,13
Encontrado: C 73,12; H 4,83; N 7,73.
Exemplo 96
3(RS)-(Boc-D-triptofanil)amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 77 usando Boc-D-triptofano em vez de Boc-L-triptofano. O produto cromatografado foi cristalizado a partir de Et2O e secado sob vácuo a 80° (p.f. 171-174° (t )).
CCF: mancha única (Rf = 0,56, placa de gel de sílica, CH^OH a 10% em CH2C12)
RMN: espectro em conformidade com estrutura em epígrafe e acusando a presença de dois diastereómeros
-229-
CLAP: pureza superior a 98,4% (68,9% e 29,5%)
Anál.: Cale, para : C 69,25; H 5,81; N 13,03
Encontrado: C 69,24; H 6,03; N 13,04.
Exemplo 97
3(RS)-/4-(3-índole)butirilamino7-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-seo procedimento do Exemplo 77 usando ácido 4-(3-indolil)butírico (0,082 g, 0,4 mmol) em vez de Boc-L-triptofano. O produto foi cromatografado tal como no Exemplo 75, cristalizado a partir de uma mistura de acetona (1 ml) e éter (3 ml) e secado sob vácuo a 80° (p.f. 258-259°)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza de 98,9%
EM: ião molecular para m/e = 436
Anál.: Cale, para C 27H24N4°2: C 74«29' H 5,54) N 12,84
Encontrado: C 74,39; H 5,65; N 12,93.
Exemplo 98
1,3-Di-hidro-3(RS)-(benziloxicarbonil)aminometil-5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepina
Adicionaram-se, a uma solução magnéticamente agitada de 1,3-di-hidro-3(RS)-benziloxicarbonil)aminometil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiona (1,85 g, 4,3 mmol) em 150 ml de etanol, à temperatura ambiente, três porções de níquel Raney recentemente preparado (misturado em etanol. aproximadamente 4-5 g). A mistura de reacção resultante foi vigorosamente agitada de um dia para o outro e tratada com outra porção igual de níquel Raney. Passadas 50 horas do tempo de reacção total a suspensão foi cuidadosamente filtrada; o ní-230-
quel Raney residual foi copiosamente lavado com etanol. A concentração do filtrado sob pressão reduzida deu origem a 880 mg de um produto essêncialmente homogéneo segundo CCF (acetato de etilo/hexano, 1:1, v/v). A amostra analítica foi obtida mediante cromatografia através de gel de sílica (clorofórmio/metanol, 96:4) sob a forma de espuma.
CCF, CLAP: pureza superior a 97%
RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe
EM (14 eV): 403(^), 295, 253, 239, 219 Anál.: Cale, para C24H22FN3°2 * θ ' :
N 10,23; C 70,90; H 5,45.
Encontrado: N 10,16; C 70,89; H 5,60.
Exemplo 99
1,3-Di-hidro-3(RS)-/~3'-(tiofeno)carbonil7aminometil-5-(2-fluo- rofenil )-2H-l,4-benzodiazepina
Combinaram-se hidrobrometo de 1,3-di-hidro-3(RS)-aminometil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepina (300 mg, 0,59 mmol) e cloreto 3-tiofenocarboxílico ácido (150 mg, 1,02 mmol) em 50 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção foi imergida num banho de gelo e tratada com trietilamina (330 yul, 2,36 mmol). Uma vez completada a adição, prosseguiu-se a agitação a 0°C durante mais 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reacção foi partilhada entre cloreto de metileno e solução saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e o extracto orgânico foi lavado com salmoura, secado (MgSO^) e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (300 mg) foi purificado por cromatografia através de gel de sílica (eluição com clorofórmio/metanol/amónia, 95:5:0,5, v/v) dando origem à amostra analítica.
RMN (CDC13): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 379 (M+)
-231-
Anál.: Cale.
Encontrado:
para C^H-^FNgOS . 0 , lCHClg :
N 10,74; C 64,75; H 4,66.
N 10,45; C 64,51; H 4,82.
Exemplo 100
1,3-Di-hidro-3(RS)-(21-indolecarbonil)aminomstil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepina
Combinaram-se brometo de 1,3-di-hidro-3(RS )-aminometil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepina (300 mg; 0,59 mmol) e cloreto do ácido 2-indole carboxilico (127 mg; 0,70 mmol) em 30 ml de cloreto de metileno. Imergiu-se a mistura de reacção num banho de gelo e tratou-se com trietilamina (330 pl; 2,36 mmol). Uma vez completada a adição, prosseguiu-se a agitação, a 0°C, durante mais 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante mais 15 minutos. Partilhou-se a mistura de reacção entre cloreto de metileno e solução saturada de bicarbonato de sódio. Separaram-se as fases e a fracção orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO^) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (220 mg) foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (eluição com clorofórmio/metanol, 95:5, v/v) dando origem à amostra analítica.
RMN (CDClg/CDgOD): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 412(M+), 252, 239
Análise: Cale, para C25H21FN40·0,15CHC13:
N 13,01; C 70,19; H 4,95 N 12,70; C 70,19; H 5,18.
Encontrado:
-232Α
Exemplo 101
1,3-Di-hidro-3(RS)-(2-L-hidroxi-2-fenilacetil)aminometil-5-(2
-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepina
Combinaram-se hidrocarboneto de 1,3-di-hidro-3(RS)-aminometil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepina (300 mg; 0,59 mmol) e ácido L-mandélico (134 mg; 0,88 mmol) em 5 ml de dimetilformamida e tratou-se a mistura com hi drocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (169 mg; 0,88 mmol). Ajustou-se o pH da mistura de reacção resultante para 8,5 com trietilamina e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em aceta to de etilo (60 ml). A fase orgânica foi depois lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio (3x50 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados, dando origem a 200 mg de produto bruto sob a forma de uma mistura de diastereómeros. A cromatografia em camada espessa preparativa (eluição com clorofórmio/etanol/amónia, 90:10:1, v/v) deu origem à componente menos polar, mais rápida, como amostra analítica homogénea .
CLAP (CDCl^): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 403(M+), 252, 239, 212.
Análise. Cale, para ^24Η22ΡΝ3θ2 .0,5H2O:
Encontrado:
N 10,18; C 69,82; H 5,62.
N 9,67 ; C 69,81; H 5,55.
Exemplo 102
1-(2-Cianoetil)-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(31-indolil )metil-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (A, 85%) e l-(2-cianoetil) -1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-/ 1'-(2-cianoetil)-3'-indolil7metil-2H--l,4-benzodiazepin-2-ona (B, 15%)
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando acrilonitrilo (0,12 g; 2,3 mmol) em vez de iodeto de metilo. O produto cromatografado, uma mistura de A (85%) e B (15%), foi secado sob vácuo a 90°C (p.f. 97-105° ( Ί )): RMN: o espectro estava em conformidade com a mistura 85:15 da estrutura em epígrafe e acusava a presença de 0,9 mol de DMF. CLAP: 96,4% (82,4% + 14,0%) CCF: mancha única (R^ = 0,22, placa de gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12) EM: iões moleculares para m/e = 436 e 489.
Análise: Cale, para 0,85C2^H^FN^O+O , ISC^qH^FN^O . 0 , ÚCgH^NO:
C 71,07; H 5,35; N 13,88. Encontrado: C 70,95; H 5,18; N 13,63.
Exemplo 103
1-(2-Carboxietil)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando acrilato de etilo (0,22 g, 2,2 mmol) em vez de iodeto de metilo. O produto cromatografado foi evaporado sob vácuo, dissolvido em metanol (5 ml), tratado com hidróxido de sódio (0,91 ml de solução 1M) e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (10 ml), lavado com éter (10 ml), acidificado com HC1 1N e extraído com CH2C12 (3x10 ml). Os extractos em CH2C12 foram lavados com água (1x10 ml), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até à secura
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sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (CH2C12/CH3OH/HOAc/H2O, 180:5:1:1 seguido por 180:10:1:1 (v/v/v/v)) e o produto foi evaporado até à secura sob vácuo. O resíduo foi secado sob vácuo a 40° (p.f. 75-90° espuma, 130-160° fundido)
CCF: mancha única (Rf = 0,32, placa de gel de sílica, CH2Cl2/CH3OH/HOAc:H2O, 180:10:1:1 (v/v/v/v)).
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe acusando a presença de éter
CLAP: pureza de 99,6%
EM: ião molecular para m/e = 455.
Análise: Cale, para C27H22FN3°3.0,55C^H^gO.0,35H2O):
C 69,78; H 5,66; N 8,36.
Encontrado: C 69,72; H 5,29; N 8,07.
Exemplo 104
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-formilaminobenzoilmetil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se à temperatura ambiente 1,3-di-hidro-3(R)-(3'-indolil)metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (300 mg, 0,78 mmol) e ácido m-cloroperbenzóico (85%) (156 mg, 0,90 mmol) à temperatura ambiente em 20 ml de clorofórmio. Deixou-se repousar a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro, diluiu~se em seguida com 30 ml de clorofórmio e lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio fria. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO^) e concentrados dando origem a 310 mg do produto bruto. A cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo, 1:2, v/v) deu origem à amostra analítica.
CLAP: pureza de 99% RMN(CDC13): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 415, 397, 369, 267.
Análise: Cale, para C24H18FN3°2-1,0CHC13: N 8,10; C 57,87; H 3,69. Encontrado: N 8,09; C 58,14; H 3,82.
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Exemplo 105
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-
-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (1,5 g, 5,57 mmol), cloreto de indole-2-carbonilo (1,05 g, 5,85 mmol) e trietilamina (0,814 ml, 5,85 mmol) em CH2CI2 (15 ml) e agitou-se a mistura durante 10 min. A mistura de reacção foi concentrada e cromatografada através de gel de sílica (MeOH a 5% em Cf^C^) dando origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, a partir de Ct^C^ (p.f. 290-291°). CCF: gel de sílica GF (MeOH a 5% em CH2CI2), componente única homogénea
RMN: em conformidade com o composto em epígrafe e acusando a presença de 0,16 CH2CI2
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião mol. para m/e = 412 (base livre)
Análise: Cale.
Encontrado:
para c24Hi7FN4°2.0,16CH2C12:
C 68,11; H 4,10; N 13,15.
C 68,06; H 4,12; N 12,91.
Exemplo 106
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(4-nitrofenilearbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,37 mmol) e ácido p-nitrobenzóico (70 mg, 0,41 mmol), à temperatura ambiente, em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se a esta mistura de reacção hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (79 mg; 0,41 mmol). Ajustou-se o pH da mistura de reacção para 8,5 com trietilamina e prosseguiu-se a agitação, à temperatura ambiente, até ao dia seguinte. A mistura de reacção foi partilhada entre cloreto de metileno
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e solução a 10% de ácido cítrico. As fases foram separadas e o extracto orgânico foi sucessivamente lavado com solução de ácido cítrico a 10% (1x30 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2x30 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados dando origem a 83 mg de produto bruto. A cromatografia em camada espessa (clorofórmio/metanol/amónia, 96:4:0,4, v/v) deu origem à amostra analítica (70 mg).
CLAP: pureza superior a 96.5%
RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 418(M+), 268, 252.
Análise:
Cale, para ^22H]_5F1^4O4 ·θ ,1CHC13 :
N 13,02; C 61,68;
Encontrado:
Exemplo 107
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(2-indolecarboniloxi)-5-fenil-2H-1,4-ben- zodiazepin-2-ona
Dissolveu-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-hidroxi-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg; 0,398 mmol) em CH2C12 (10 ml), tratou-se a solução com cloreto de indole-2-carbonilo (78,6 mg, 0,438 mmol) e agitou-se a solução durante 16 h a 25°C. Adicionou-se uma segunda porção de cloreto de indole-2-carbonilo (78,6 mg; 0,438 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante mais 24 h. A cromatografia da mistura de reacção através de gel de sílica (MeOH a 10% em CH2C12) deu origem ao composto em epígrafe (100 mg), sob a forma de um sólido branco, a partir de MeCN (p.f. 271-273°).
CCF: gel de sílica GF (MeOH a 4% em CH2C12), R = 0,41, componente única homogénea
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe
CLAP: pureza superior a 98,6%
EM: ião molecular para m/e = 395
Análise:
C 72,90; H 4,33; N 10,63.
Encontrado: C 72,70; H 4,31; N 10,64.
Exemplo 108
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(3-tiofenocarbonilamino)-
-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3-(RS )-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (75 mg, 0,229 mmol), cloreto de tiofeno-3-carbonilo (44,9 mg; 0,306 mmol) e trietilamina (42,5 jil; 0,306 mmol) em CH2C12 (4 ml) e agitou-se a mistura durante 10 min. a 25°C. Concentrou-se a mistura de reacção e cromatografou-se através de gel de sílica (MeOH a 2% em CH2C12) obtendo-se o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, a partir de Et2O (p.f. 238-239°) CCF. gel de sílica GF (MeOH a 5% em CH2C12), Rf = 0,36, componente única homogénea
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de 0,05 (C2H5^2° e 0,70 H2O
CLAP: pureza superior a 98,8% EM: ião molecular para m/e = 379 (base livre) Análise: Cale, para C^H-^FN^S . 0,5 (C^ )2O. 0,70H2O:
C 61,30; H 4,05; N 10,62. ) Encontrado: C 61,24; H 3,68; N 10,57.
Exemplo 109
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(3-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Misturaram-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (49,2 mg; 0,196 mmol), ácido indole-3-carboxílico (37,9 mg, 0,235 mmol) e solução 1M de DCC em CH2C12 (0,235 ml, 0,235 mmol) em DMF (2 ml) e ajustou-se o pH para 9,0 com trietilamina (32,7 yul, 0,235 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas a 25°C, removeu-se o DMF sob vácuo e cromatografou-se o resíduo através de uma coluna Waters Semi-Prep. C-18 30x0,9 cm (CH3CN em Η3Ο, gradiente de eluição de 5 a 95%) dando origem ao composto em epígra-238-
fe, sob a forma de um sólido branco, a partir de MeOH/éter (p.f. 265-268°).
CCF: gel de sílica GF (CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc, 90:10:1:1), Rf = = 0,57, componente única homogénea
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de 2,0 CHgOH
CLAP: pureza de 100%
EM: ião mol. para m/e = 394 (base livre)
Análise: Cale, para C^H^gN^C^ .ΖΖΗ^ΟΗ:
C 68,10; H 5,72; N 12,22
Encontrado: C 68,19; H 4,62; N 12,50.
Exemplo 110
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(4-tianaftenoacetil)amino-5-(2-fluorofenil )-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,37 mmol) e ácido 4-tianaftenoacético (79 mg, 0,41 mmol), à temperatura ambiente, em 5 ml de cloreto de metileno. A esta mistura de reacção adicionou-se hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (79 mg, 0,41 mmol) . O pH da mistura de reacção foi ajustado para 8,5 com trietilamina e prosseguiu-se a agitação até ao dia seguinte, à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi partilhada entre cloreto de metileno e solução de ácido cítrico a 10%. As fases foram separadas e a fraeção orgânica foi sucessivamente lavada com solução de ácido cítrico a 10% (1x30 ml) solução saturada de bicarbonato de sódio (2x30 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados dando origem a 130 mg do produto bruto. A cromatografia em camada espessa preparativa (clorofórmio/metanol/amónia, 95:5:0,5, v/v) deu origem à amostra analítica, p.f. 259-260°C.
RMN: (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM(14 eV): 443(M+)/ 268, 174
-239-
Análise: Cale, para C25H18FN3°2S.0,O75CHC13:
N 9,28; C 66,56; H 4,02
Encontrado: N 9,10; C 66,53; H 4,11.
Exemplo 111
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(4-clorofenilearbonil)amino-5-(2-fluorofe- nil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,37 mmol) e cloreto de p-clorobenzoílo (52 jil, 0,41 mmol), à temperatura ambiente, em 5 ml de cloreto de metileno. A solução resultante foi protegida da humidade e agitadaà temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluída com 70 ml de cloreto de metileno e lavada com solução (sat.) de bicarbonato de sódio e salmoura. Os extractos orgânicos foram secados (MgSO^) e concentrados dando origem a 150 mg de produto bruto. A cromatografia através de gel de sílica (clorofórmio/metanol/amónia, 95:5:0,5, v/v) e a trituração com hexano deram origem ao produto analítico sob a forma de um pó branco, p.f. 258-259°C.
CLAP: pureza superior a 98%
RMN (CDC13): em conformidade com a estrutura em epígrafe
EM (14 eV): 407(M+), 268, 252, 241
Análise: Cale, para C 22H15C1FN3°2.0,2CHC1
3*
Encontrado:
N 9,73; C 61,76; H 3,55
N 9,34; C 61,65; H 3,68.
240-
Exemplo 112
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(4-metilfenilsulfonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (116 mg, 0,43 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonilo (82 mg; 0,43 mmol), à temperatura ambiente em 5 ml de cloreto de metileno. O pH da mistura de reacção foi ajustado para 8,5 com trietilamina e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente, até ao dia seguinte. A mistura de reacção foi partilhada entre cloreto de metileno e solução de ácido cítrico a 10%. As fases foram separadas e a fracção orgânica foi lavada sucessivamente com solução de ácido cítrico a 10% (1x30 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2x30 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados dando origem a 200 mg de produto bruto. A recristalização a partir de acetato de etilo deu origem à amostra analítica sob a forma de agulhas brancas, p.f. 215-216°C.
CLAP: pureza superior a 99% RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 359, 316, 268, 241, 225, 212, 92.
Análise: Cale, para C22HlgFN3O3S . 0,1^ΗθΟ2 :
N 9,72; C 62,23; H 4,38. Encontrado: N 9,64; C 61,92; H 4,31.
Exemplo 113
1-Carboximetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-indolecarbonilamino ) - 2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-indolecarbonilamino )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,92 mg, 2,2 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(R)-(3'-indolil)-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e bromoacetato de etilo (0,38 g,
-241-
2,25 mmol) em vez de iodeto de metilo. Agitaram-se em conjunto o produto cromatografado (éter a 10% em CH2C12) (0,05 g, 0,098 mmol) e hidróxido de sódio (0,14 ml, IN; 0,14 mmol) em CH^OH, à temperatura ambiente, durante 36 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, diluída com í^O para 5 ml, tornada ácida com HC1 1N e extraída com CH2C12 (3x5 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água (1x5 ml), secados sobre Na2SO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetona (0,1 ml) e Et2O (2 ml) e o sólido foi secado sob vácuo a 60°; (p.f. 278-278,5° (d)).
CCF: mancha única (Rf = 0,27, placa de gel de sílica, CH2C12: :CH3OH:HOAc:H2O, 180:10:1:1 (v/v/v/v)).
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de éter e acetona
CLAP: pureza de 99,4%
EM: ião molecular para m/e = 470
Análise: Cale, para C26H19FN4°4'θ'6C3H6O:
C 64,25; H 4,94; N 10,48.
Encontrado: C 64,29; H 4,56; N 10,23.
Exemplo 114
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(5-fluoroindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin—2-ona
Suspendeu-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg; 0,398 mmol) em 2 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se à suspensão em cloreto de metileno cloreto de ácido 5-fluoroindole-2-carboxílico (87 mg, 0,438 mmol). Ajustou-se o pH da mistura agitada para 9 com 100 jal de trietilamina. A mistura de reacção foi agitada durante 24 horas. A mistura foi em seguida diluída com 1 ml de metanol e filtrada. O filtrado foi transferido, por meio de uma pipeta para uma placa de CCF preparativa Analtech 2000ji e eluída com clorofórmio/metanol/água (CMA)
242-
95:5:0,5. Recolheram-se os produtos. A sílica foi lavada com CMA 90:10:1. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em metanol e colocado num frasco pequeno. O solvente foi evaporado dando origem a 15,2 mg do produto.
CLAP: pureza de 90%
EM: M+ (14eV), m/e = 430
RMN: em conformidade com o produto em epígrafe
Análise: Cale.
Encontrado:
para C„ .H,CF„N.O„.1,6CH,OH:
r 24 16 2 4 2 ' 3
N 11,63; C 63,83; H 4,65.
N 11,66; C 63,84; H 3,72.
Exemplo 115
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(3* 1-metilindenil-2-carbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-aminoI -5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,37 mmol) e ácido 3-metilindeno-2-carboxílico (70 mg, 0,40 mmol), à temperatura ambiente, em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se a esta mistura de reacção hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (80 mg, 0,41 mmol). Ajustou-se o pH da mistura de reacção para 8,0 com trietilamina e prosseguiu-se a agitação, à temperatura ambiente, até ao dia seguinte (19 horas). A mistura de reacção foi partilhada entre cloreto de metileno e solução de ácido cítrico a 10% (1x30 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2x30 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados dando origem a 130 mg de produto bruto. A cromatografia em camada espessa preparativa (hexano/acetato de etilo, 1:1, v/v) deu origem à amostra analítica.
CLAP: pureza superior a 98% RMN(CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 425(M+), 268, 199, 156.
Análise: Cale, para C26H20FN3°2N 9,38; C 69,70; H 5,06.
Encontrado: N 8,86; C 69,75; H 4,85.
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Exemplo 116
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(2-quinaldil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,37 mmol) e ácido 2-quinolina-carboxílico (ácido quináldico) (70 mg, 0,40 mmol), à temperatura ambiente, em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se a esta mistura de reacção hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (76 mg, 0,40 mmol). Ajustou-se o pH da mistura de reacção para 8,5 com trietilamina e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi partilhada entre cloreto de metileno e solução de ácido cítrico a 10%. As fases foram separadas e a fracção orgânica foi sucessivamente lavada com solução de ácido cítrico a 10% (1x30 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2x30 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados dando origem a 150 mg de produto bruto. A cromatografia em camada espessa preparativa (clorofórmio/metanol/amónia, 97:3:0,3, v/v) deu origem à amostra analítica (60 mg).
RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe
EM (14 eV): 424 φί), 268, 241, 198, 184. Análise: Cale, para C25H17FN4O2.0,751^0:
N 12,79; C 68,56; H 4,25. Encontrado: N 13,35; C 68,53; H 4,23.
-244-
Exemplo 117
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(2-L-hidroxi-2-fenilacetil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,37 mmol) e ácido L-mandélico (63 mg, 0,41 mmol) à temperatura ambiente, em 10 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se a esta mistura de reacção hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (79 mg, 0,41 mmol). Ajustou-se o pH da mistura de reacção para 8,5 com trietilamina e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante 96 horas. Partilhou-se à mistura de reacção entre cloreto de metileno e solução de ácido cítrico a 10%. As fases foram separadas e a fracção orgânica foi lavada sucessivamente com solução de ácido cítrico a 10% (1x30 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2x30 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados dando origem a 130 mg de produto bruto sob a forma de uma mistura de diastereómeros. A cromatografia em camada espessa preparativa (clorofórmio/metanol/amónia, 95:5:0,5, v/v) deu origem à amostra analítica.
RMN CDCl^): em conformidade com a estrutura em epígrafe.
Exemplo 118
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(5-cloroindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Suspendeu-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,391 mmol) em 2 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se cloreto do ácido 5-cloroindole-2-carboxílico (86,7 mg; 0,438 mmol). Ajustou-se o pH da mistura para 9 com trietilamina (95 yul). Agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas. Diluíu-se a mistura com 1 ml de metanol e filtrou-se. Transferiu-se o filtrado por meio de uma pipeta para uma placa de CCF preparativa Analtech 2000μ e eluiu-se com o sistema solvente clorofórmio/
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/metanol/água (CMA) 95:5:0,5. Recolheram-se os produtos. Lavou-se a sílica com CMA 90:10:1. Evaporou-se o filtrado, dissolveu-se o resíduo em metanol e colocou-se num frasco pequeno. Evaporou-se o solvente obtendo-se 16,4 mg de produto purificado .
CLAP: pureza de 90%
EM (14 eV): (M+) , m/e = 446
RMN: em conformidade com o produto em epígrafe
Análise: Cale, para C24H^gCl^FN4O2.0,8CH3OH:
C 63,04; H 4,09; N 11,86.
Encontrado: C 63,03; H 3,66; N 11,58.
Exemplo 119
3-(RS)-/ N-(2-indolecarbonil)-N-metilamino7-l,3-di-hidro-5
-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-metilamino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (130 mg, 0,49 mmol) e cloreto de indole-2-carbonilo (88 mg, 0,49 mmol) em CH2C12 (5 ml) e agitou-se o todo durante 2 horas a 25°C. A mistura de reacção foi concentrada e cromatografada através de gel de sílica (MeOH a 3% em CH2C12) dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, a partir de CH2C12 (p.f. 287-288,5°C).
CCF: gel de sílica GF (MeOH a 5% em CH2C12), R^ = 0,41, componente única homogénea
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de 0,25 H2O
CLAP: pureza superior a 97,2%
EM: ião molecular para m/e = 408 (base livre)
Análise:
Cale.
para c 25H20N4O2.0,25H2O:
Encontrado:
C 72,70; H 5,00; N 13,57.
C 72,65; H 4,87; N 13,30.
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Exemplo 120
1,3-Di-hidro-3-(RS )-(5-bromoindole-2-carbonilamino )-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 114 usando cloreto do ácido 5-bromoindole-2-carboxílico (113 mg, 0,438 mmol) em vez de cloreto do ácido 5-fluoroindole-2-carboxílico.
CLAP: pureza de 82%
EM: M+ (14 eV), m/e = 490
RMN: em conformidade com o produto em epígrafe.
Análise: Cale. para c24H16BrFN4°2.0,28CHC13: N 10,68; C 55,57; H 3,13.
encontrado: N 10,31; C 55,98; H 3,36.
Exemplo 121
3-(RS)-Cinamoílamino-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Suspendeu-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-(2'-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (50 mg, 0,186 mmol) em cloreto de metileno (1 ml). Adicionou-se cloreto de cinamoílo (34,5 mg, 0,207 mol) à mistura em cloreto de metileno. Ajustou-se o pH da mistura para -9 com 50 ^ul de trietilamina. Depois de agitada durante 16 horas a mistura foi filtrada. O produto no filtrado foi purificado mediante CCF preparativa. Os produtos foram recolhidos mediante lavagem da sílica contendo o produto com CMA 80:20:2. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em metanol, colocado num pequeno frasco e evaporado. Rendimento: 16,6 mg.
CLAP: pureza de 97%
EM: M+ (14 eV) para m/e = 399 RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe Análise: Cale, para C24H1&FN3O2.0,12CHC13: N 10,18; C 70,24; H 4,42 Encontrado: N 10,08; C 70,07; H 4,46
-247
Exemplo 122
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(5-hidroxi-2-indolilcarbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino- j -5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,37 mmol) e ácido 5-hidroxindole-2-carboxílico (75 mg, 0,44 mmol), à temperatura ambiente, numa mistura de 1 ml de dimetilformamida e 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se a esta mistura de reacção hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil )- carbodiimida (76 mg, 0,40 mmol). Ajustou-se o pH da mistura de reacção para 8,5 com tfietilamina e prosseguiu-se a agitação, à temperatura ambiente durante 48 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e solução de ácido cítrico a 10%. Separaram-se as fases e lavou-se a fracção orgânica sucessivamente com solução de ácido cítrico a 20% (1x30 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2x30 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados dando origem a 200 mg do produto. A cromatografia em camada espessa preparativa (clorofórmio/ /etanol/amónia, 90:10:1, v/v) deu origem à amostra analítica (80 mg).
RMN (CD3OD): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 428 (M+), 227, 176, 159
Análise: Cale, para C24H17FN4°3.0,25CHC13:
N 12,23; C 63,56; H 3,79. Encontrado: N 12,09; C 63,99; H 4,09.
-248-
Exemplo 123
1-Carboxamidometil-l,3-di-hidro-3R-(3-indolilmetil)-5-(2-fluorofenil)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona
Agitou-se 1,3-di-hidro-3R-(3-indolilmetil )- (2-f luorofenil )-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (10 g, 16 mmol) em 120 ml de DMF desgaseifiçada, a 0°C, sob azoto, com hidreto de sódio (1,25 g, 26 mmol) até a mistura ficar homogénea (1 hora). Adicionou-se etilbromoacetato (2,88 ml, 26 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi subitamente arrefecida com 1 L de água. A solução aquosa foi extraída com 3x250 ml de cloreto de metileno. A solução em cloreto de metileno foi lavada com 250 ml de água. A fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo.
Uma parte do éster bruto (530 mg) foi dissolvida em 50 ml de metanol. A solução foi agitada numa garrafa sob pressão e saturada com amónia a 0°C. A garrafa foi selada e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A solução foi concentrada sob vácuo. Obteve-se um sólido que foi purificado mediante cromatografia flash com um sistema solvente clorofórmio/metanol, 97:3, dando ori gem a 245 mg de produto purificado.
CLAP: pureza de 99%
EM: M+ (14 eV), m/e = 440
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe ànálise:
Cale, para C26H21FN4°2.0,53H2O:
Encontrado:
N 12,45; C 69,39; H 4,82.
N 12,27; C 69,32; H 4,80.
-249-
Exemplo 124
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-indolilmetilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3-(RS)-cloro-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (150 mg, 0,520 mmol) e 2-aminometilindole (75,9 mg, 0,520 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 ml) e agitou-se a mistura durante 20 minutos a 25°C. Evaporou-se a mistura até à secura sob vácuo, tratou-se o resíduo com l^O e extraíu-se com EtOAc (3x). Os extractos combinados foram lavados com f^O (lx), secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo, dando origem a um óleo cor-de-laranja que, após cromatografia através de gel de sílica (MeOH a 4% em Cf^C^) proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido brnaco, a partir de éter (p.f. 200-202°C).
CCF: gel de sílica GF (MeOH a 5% em CH2CI2 ) , R^ = 0,37, componente homogénea única
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza superior a 97,7% EM: ião molecular para m/e = 398 Análise: Cale, para C24H19FN4°: C 72,35; H 4,81; N 14,06.
Encontrado: C 72,48; H 4,81; N 13,69.
Exemplo 125
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(fenilaminometilearbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,37 mmol) e N-fenilglicina (64 mg, 0,42 mmol) à temperatura ambiente em 5 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se a esta mistura de reacção hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (81 mg, 0,42 mmol). Ajustou-se o pH da mistura de reacção para 8,5 com trietilamina e prosseguiu-se a agitação à
-250 —À-Voa temperatura ambiente até ao dia seguinte. Adicionou-se mais N-fenilglicina e reagentes de carbodiimida (0,2 equivalentes) e continuou-se a agitação. A mistura de reacção foi partilhada entre cloreto de metileno e solução de ácido cítrico a 10% passadas 48 horas de tempo de reacção. As fases foram separadas e a fase orgânica foi sucessivamente lavada com solução de ácido cítrico a 20% (1x30 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2x30 ml) e salmoura. Os extractos secos (MgSO^) foram concentrados dando origem a 200 mg de produto bruto. A cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/etanol/ /amónia, 92:8:0,8, v/v) deu origem à amostra analítica (100 mg), p.f. 145-146°C.
RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe
EM (14 eV): 402 (M+), 265
Análise: Cale, para C 23H19FN4°2θ'3^CHC^3:
N 11,97; C 60,43; H 4,21 Encontrado: N 11,80; C 60,37; H 4,06.
Exemplo 126
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(5-metoxiindole-2~carbonilamino)-5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Suspendeu-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (50 mg, 0,186 mmol) em 1 ml decloreto de metileno. Adicionou-se ácido 5-metoxiindole-2-carboxílico (36,9 mg, 0,207 mmol) à suspensão seguido de 38,5 mg (0,2 mmol) de EDC. O pH da mistura foi ajustado para 8 com 60 ^ul de trietilamina. O sólido que se formou após 3 min. foi filtrado após 5 horas e lavado com clorofórmio. O filtrado foi aplicado sobre uma placa de CCF preparativa com 2000^1 e eluído com clorofórmio/metanol/água (CMA) 90:10:1. O produto foi extraído da sílica com metanol e evaporado.
CLAP: pureza de 98% RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe Análise: Cale, para C25HigFN4O3.0,1CHC13: N 12,33; C 66,34; H 4,24.
Encontrado: N 10,59; C 66,19; H 4,23.
-251-
Exemplo 127
1,3-Di-hidro-3- (RS ) - (l-metilindole-2-carbonilamino )-5-(2-
-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin—2-ona
Suspendeu-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (50 mg, 0,186 mmol) em 1 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se ácido 1-metilindole-2-carboxílico (36,2 mg, 0,2 mmol) à solução seguido de 38,5 mg (0,2 mmol) de EDC. Ajustou-se o pH da solução para 8 com 60 jil de trietilamina. Depois de agitado durante 4 horas, o produto foi purificado mediante CCF preparativa através de uma placa de gel de sílica com 2000^1 com clorofórmio/metanol/água, 95:5:0,5, como eluente. Os produtos foram recolhidos e isolados mediante a lavagem de sílica com CMA, 90:10:1. Rendimento: 16,5 mg.
CLAP: pureza de 99% EM: M+ (14 eV), m/e = 426
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe Análise: Cale, para C25H19FN4°2.0,8CH3OH:
N 12,39; C 68,54; H 4,95. Encontrado: N 12,34; C 68,29; H 4,18.
Exemplo 128
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-benzofurancarbonilamino)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3-(RS)-Amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (80 mg, 0,297 mmol), ácido benzofuran-2-carboxílico (48 mg, 0,297 mmol) e EDC (56,9 mg, 0,297 mmol) em CH2C12 (3 ml) e ajustou-se o pH para 9,5 com trietilamina (41 pl, 0,297 mmol). Depois de agitada durante 30 minutos a 25°C, a mistura de reacção foi concentrada e cromatografada através de gel de sílica (MeOH a 3% em CH2C12) dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco a partir de CH2Cl2/Et2O (p.f. 289-291°)
-252CCF: gel de sílica GF (MeOH a 5% em , R^ = θ,48, componente homogénea única
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de Ο,Ιδζ^Ο^ e 0,l(C2Hg)2O
CLAP: pureza superior a 99,7%
EM: ião molecular para m/e = 413 (base livre)
Análise: Cale, para C25H16FN3°3 ' θ ' ' θ ' ^C2H5 ^2°:
C 68,01; H 4,02; N 9,69.
Encontrado: C 68,22; H 3,86; N 9,36.
Exemplo 129
1-Etoxicarbonilmetil-l,3-di-hidro-3(RS)-(4-clorofenilearbonil )amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (50%) (24,4 mg, 0,51 mmol) em 2 ml de dimetilformamida seco a 0°C, sob azoto, 1,3-di-hidro-3(RS)-(4-clorofenilcarbonilamina-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (197,3 mg, 0,48 mmol). A mistura de reacção resultante tornou-se homogénea no decurso de uma hora, foi agitada durante mais uma hora a 0°C e depois tratada com etilbromoacetato (55 jil, 0,50 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e, passada uma hora, subitamente arrefecida com salmoura. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A rotoevaporação dos extractos secos (MgSO^) deu origem a um semi-sólido, que foi cromatografado através de gel de sílica (eluição com clorofórmio/metanol/amónia, 95:5:0,5, v/v) dando origem a 64 mg da amostra analítica (p.f. 172°C (amolecimento), 177-178°C).
RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 493 (M+), 364, 354, 338, 327, 313.
Análise: Cale, para C26H21C^FN3°4·θ,IC^HqC^:
Encontrado:
N 8,35; C 63,05; H 4,32.
N 8,16; C 62,89; H 4,44.
-253-
Exemplo 130
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (500 mg, 1,98 mmol) e cloreto de p-clorobenzoílo (255 ^1, 2,00 mmol), à temperatura ambiente, em 30 ml de cloreto de metileno. A solução resultante foi protegida da humidade e agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A mistura de reacção foi diluída com 70 ml de cloreto de metileno e lavada com solução (sat.) de bicarbonato de sódio e salmoura. Os extractos orgânicos foram secados (MgSO^) e concentrados para darem origem ao produto bruto. A trituração com éter deu origem à amostra analítica sob a forma de um sólido branco.
RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 389 (M+), 250, 234.
Análise: Cale, para C22IÍ16<3XN3°2: N 10,87; C 67,78; H 4,13 Encontrado: N 10,71; C 67,79; H 3,97.
Exemplo 131
1,3-Di-hidro-1-metil-3-(RS)-(4-clorofenilcarbonil)-amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se, sob azoto, a uma suspensão de hidreto de sódio (50%) (10 mg, 0,21 mmol) em 1 ml de dimetilformamida seca a 0°C, l,3-di-hidro-3-(RS)-(4-clorofenilcarbónil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (65,5 mg, 0,166 mmol). A mistura de reacção resultante tornou-se homogénea no decurso de 1 hora, foi agitada durante mais uma hora a 0°C e depois tratada com iodometano (10,8 ^ul, 0,17 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e, passada uma hora, subitamente arrefecida com salmoura. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A rotoevaporação
dos extractos secos (MgSO^) deu origem a um semi-sólido que foi cromatografado através de gel de sílica (clorofórmio/metanol/amónia, 95:5:0,5, v/v como eluente) dando origem à amostra analítica.
RMN (CDClg): em conformidade com a estrutura em epígrafe EM (14 eV): 403 (M+)
Análise: Calculado para: C23Hi8C^-N3°2: N 10,40; C 68,40; H 4,49. Encontrado: N 10,11; C 68,50; H 4,59.
Exemplo 132
1-(Carboximetil-1,3-di-hidro-3-(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (50%) (14,0 mg, 0,30 mmol) em 2 ml de dimetilformamida seca a 0°C, sob azoto, 1,3-di-hidro-3-(RS)-4-clorofenilcarbonil ) amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (103,0 mg, 0,25 mmol). A mistura de reacção resultante tornou-se homogénea no decurso de uma hora, foi agitada, durante mais uma hora e depois tratada com 1 ml de dimetilformamida tendo iodoacetato de sódio (56 mg, 0,27 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, e passadas 12 horas, subitamente arrefecida com salmoura. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A rotoevaporação dos extractos secos (MgSO^) deu origem a um semi-sólido que foi cromatografado através de gel de sílica (eluição com clorofórmio/metanol/ácido acético, 93:6:1, v/v) dando origem à amostra analítica (p.f. 225-228°C, a partir de metanol).
EM-Fab: m/e = (M+H), 245, 177 RMN (CMSO-dg): em conformidade com a estrutura em epígrafe Análise: Cale, para C24H^^C1FN3O4.0,45Nai.0,75H2O:
Encontrado:
C 52,71; H 3,41; N 7,68.
C 52,87; H 3,64; N 7,43.
-255-
Exemplo 133
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona ι
Combinaram-se 3(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (100 mg, 0,398 mmol), ácido l-indolino-2-carboxílico (64,9 mg, 0,398 mmol) hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (HBT; 53,8 mg, 0,398 mmol) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, 76,3 mg, 0,398 mmol) em DMF (2 ml) e ajustou-se o pH da solução para 9,0-9,5 com trietilamina (TEA, 95 ml, 0,68 mmol). Após 15 minutos de agitação a 25°C removeu-se a DMF sob vácuo, tratou-se o resíduo com f^O e extraíu-se com EtOAc (3x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO^, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo dando origem a um sólido branco (180 mg). A cromatografia flash através de gel de sílica (CH2C12/MeOH/NH^OH concentrado, 267:10:1) deu origem a um sólido branco (38 mg) a partir de EtOAc/hexano. O produto é constituído por um único estereómero cuja configuração absoluta é desconhecida, p.f. 252-272°C (reduz lentamente para um produto fundido turvo).
CCF: sílica GF (CH2C12/MeOH/NH^OH concentrado, 190:10:1), Rf = 0,40 componente única límpida
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de EtOAc
CLAP: pureza superior a 96% EM: ião molecular para m/e = 396 Análise: Cale, para C24H20N4°2‘θ'^^C4H8°2:
C 71,06; H 5,46; N 12,85 Encontrado: C 70,71; H 5,11; N 13,20.
Exemplo 134
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(p-trifluorometilben zoilamino)-2H-l,4—benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (42 mg, 0,156 mmol) e cloreto de p-trifluorometilbenzoilo (32,5 mg, 0,156 mmol) em 3 ml de cloreto de metileno < tratou-se a mistura com trietilamina (0,157 g, 0,156 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi diluída com CH2CI2 (20 ml), lavada com ácido cítrico a 10% (2x5 ml), bicarbonato de sódio diluído (2x5 ml) e água (2x5 ml), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. O residuo foi cristalizado a partir de acetato de etilo (0,4 ml)/éter (1 ml) dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 90°C (p.f. 209-211°C) CCF: mancha única, Rf = 0,62, placa de gel de sílica, CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O, 90:10:1:1 (v/v/v/v).
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de EtOAc CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 441
Análise: Cale.
para C23H15F4N3°2 .0,2EtOAc:
Encontrado:
C 62,27; H 3,64; N 9,16
C 62,25; H 3,61; N 9,11.
Exemplo 135
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(p-metilbenzoílamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando cloreto de p-metilbenzoilo (24 mg, 01,56 mmol) em vez de cloreto p-trifluorometilbenzoilo. O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de CH2C12 (3 ml)/Et2o (1 ml) e seca-257-
do sob vácuo a 90° (p.f. 275-276°C (d)).
CCF: mancha única, Rf = 0,62, placa de gel de sílica, CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O, 90:10:1:1 (v/v/v/v)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 387
Análise: Cale, para C23H^qFN3O2.0,4H2O:
C 70,00; H 4,80; N 10,65.
Encontrado: C 70,04; H 4,68; N 10,56.
Exemplo 136
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS )-(p-metoxibenzoilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando cloreto de p metoxibenzoilo (26,6 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de CH2C12 (2 ml)/Et2O (1 ml) e secado sob vácuo a 90°C (p.f. 231-233°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,47, placa de gel de sílica, MeOH (CH2C12 a 5% (v/v)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza superior a 97%
EM: ião molecular para m/e = 403
Análise: Cale, para Ο^Η^θΡΝ^Ο^: C 68,48; H 4,50; N 10,42
Encontrado: C 68,62; H 4,60; N 10,36.
-258-
Exemplo 137
3-(RS)-(o-Clorobenzoilamino)-1, 3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Suspendeu-se 3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (250 mg, 0,93 mmcl) em cloreto de metileno (10 ml) e tratou-se a suspensão com cloreto de o-clorobenzoílo (0,124 ml, 0,97 mmol) seguido de trietilamina (0,143 ml, 0,97 mmol). A solução foi agitada, à temperatura ambiente, até ao dia seguinte. A solução de reacção foi cromatografada através de gel de sílica (clorofórmio seguido por clorofórmio/metanol 97:3) e as fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo. CCF: gel de sílica (CH3C13/CH3OH/H2$, 90:10:1), R = 0,85 RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza de 99% EM: ião molecular para m/e = 389 Análise: Cale, para C22H16C1N3°2: C 67,78; H 4,14; N 10,77 Encontrado: C 67,34; H 4,00; N 10,72.
Exemplo 138
3-(RS)-(N-(o-Clorobenzoil)-N-metilamino)-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Agitaram-se 3-(RS)-1,3-di-hidro-(o-clorobenzoilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (200 mg, 0,51 mmol) e hidreto de sódio (52 mg de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 1,094 mmol) em 2 ml de dimetilformamida seca, desgaseifiçada, sob azoto, num banho de gelo. A mistura foi agitada até ficar homogénea. Passadas 2 horas adicionou-se, de uma só vez, iodeto de metilo (38 ^ul, 1,094 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi subitamente arrefecida com solução saturada de cloreto de sódio. A mistura foi extraída com aceta-259-
to de etilo. A solução límpida obtida após a adição de clorofórmio foi evaporada até à secura e depois cromatografada através de gel de sílica com clorofórmio como eluente. A mistura 7:1 dos compostos di- e mono-substituidos foi tornada mais pura mediante CCF preparativa. (placa de gel de sílica Analtech 200(^1 para CCF prep. eluídas por duas vezes com um sistema solvente clorofórmio/metanol, 98:2).
CCF: gel de sílica, CHCl3/MeOH 97:2, R = 0,35
RMN: em conformidade com a estrutura
EM: ião molecular para m/e = 417
CLAP: 98%
Análise: Cale, para
Encontrado:
C24H20C1N3°2 *0'35CHC13:
C 63,62; H 4,46; N 9,14.
C 63,40; H 4,55; N 8,97.
Exemplo 139
3-(RS)-(o-Clorobenzoilamino)-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Agitaram-se 3-(RS)-1,3-di-hidro-(o-clorobenzoilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (207 mg, 0,53 mmol) e hidreto de sódio (26 mg de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 0,54 mmol) em 2 ml de dimetilformamida seca, desgaseifiçada, sob azoto, num banho de gelo. A mistura foi agitada até ficar homogénea. Passadas duas horas, adicionou-se, de uma só vez, iodeto de metilo (34 jil, 0,547 mmol). A experiência prosseguiu, em seguida, como a descrita no Exemplo 139. RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: 98% EM: ião molecular para m/e = 403.
Análise: Cale, para C23H18C1N3°2'0'62H2O:
C 66,56; H 4,67; N 10,12 Encontrado: C 66,71; H 4,53; N 9,90.
-260-
Exemplo 140
3-(RS)-(3,4-Diclorobenzoilamino )-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento com EDC do Exemplo 126 usando ácido 3,4-diclorobenzóico em vez de cloreto de o-clorobenzoilo. A reacção foi cromatografada usando clorofórmio como eluente.
CCF: gel de sílica, CMA 90:10:1; Rf = 0,8
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: 96%
EM: ião molecular para m/e = 389
Análise: Cale, para ^22^16^3^2^^26-^^^2:
C 59,86; H 3,69; N 9,30 Encontrado: C 59,99; H 3,75; N 9,18.
Exemplo 141
3-(RS)-(3,4-Diclorobenzoilamino)-1,3-di-hidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento com EDC do Exemplo 126 usando ácido 3,4-diclorobenzoico em vez de ácido 5-metoxi-indole-2-carboxílico. O produto da reacção foi dissolvido em clorofórmio e cromatografado com clorofórmio seguido por CHCl^/MeOH (CM) 99:1 como eluente.
CCF: gel de sílica; CM 97:3, = 0,45
CLAP: 100%
RMN: em conformidade com a estrutura
EM: ião molecular para m/e = 423.
C12N3O2.0,08CHCl3:
Análise: Cale, para C22Hi5
Encontrado:
C 61,12; H 3,50; N 9,69.
C 61,05; H 3,50; N 9,30.
-261-
Exemplo 142
3-(RS)-(p-clorobenzoilamino-1,3-di-hidro-5-(2'-fluorofenil)
-l-metil-4-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Agitou-se 3-(RS)-(p-clorobenzoilamino)-1,3-di-hidro-5-(21-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (50 mg, 0,118 mmol) em 3 ml de clorofórmio. Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (23,6 mg, 0,137 mmol). Após agitação de um dia para o outro, adicionaram-se 23,6 mg de AMCPB. A solução foi agitada durante 48 horas, diluída, em seguida, com clorofórmio e lavada com bicarbonato de sódio saturado frio. A solução em clorofórmio foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo obtido após evaporação foi purificado mediante CCF preparativa com CHCl^/MeOH (CM) como eluen te.
CCF: gel de sílica, CM 98:2, Rf = 0,4.
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: 95%
EM: ião molecular para m/e = 437
Análise:
Cale.
para C23H17C1FN3°3 *0’05chc13:
C 62,37; H 3,87; N 9,46.
Encontrado:
C 62,41; H 3,80; N 9,43.
Exemplo 143
3—Di —h idr o—5—f en il—3 — (RS) - (4 1 -metiltiobenzoilamino )-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento com EDC do Exemplo 126 usando ácido 1-metiltiobenzóico em vez de ácido 5-metoxiindole-2-carboxílico. A solução resultante foi cromatografada através de uma coluna de gel de sílica usando clorofórmio seguido de CHCl^/ /MeOH (CM) 99:1 como eluente.
CCF: gel de sílica, CM 97:3, R^ = 0,3
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: 97%
-262-
EM: ião molecular para m/e = 401
Análise: Cale.
para C23HigN3O2S.0,65CHC13:
C 59,28; H 4,13; N 8,77.
Encontrado:
C 59,33; H 4,21; N 8,57.
Exemplo 144
1,3-Di-hidro-3-(RS )-(41-fluorobenzoilamino)-5-fenil-2H-l,4-
-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 137 usando cloreto de 4-fluorobenzoílo em vez de cloreto de o-clorobenzoilo. O produto da reacção foi cromatografado através de gel de sílica usando clorofórmio como eluente. CCF: gel de sílica, CHCl3/MeOH (CM) 97:3, R = 0,33
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: 95% EM: ião molecular para m/e = 373.
Análise: Cale, para C22H16FN3°2.0,2H2O:
C 70,09; H 4,39; N 11,15. Encontrado: C 70,14; H 4,36; N 10,93.
Exemplo 145
1,3-Di-hidro-5-fenil-3-(RS)-(41-trifluorometilbenzoilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 137 usando cloreto de 4-trifluorometilbenzoilo em vez de cloreto de o-clorobenzoilo. A mistura de reacção foi cromatografada através de gel de sílica usando clorofórmio como eluente. CCF: gel de sílica, CHCl3/MeOH (CM) 97:3, R = 0,3
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: 99%
EM: ião molecular para m/e = 423
-263-
Análise: Cale, para C23H16F3N3°2: C 65,24; H 3,81; N 9,92.
Encontrado: C 65,14; H 3,94; N 9,69.
Exemplo 146
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(41-t-butilbenzoilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 137 usando cloreto de 4-t-butilbenzoilo em vez de cloreto de o-clorobenzoilo. A reacção foi cromatografada através de gel de sílica usando clorofórmio como eluente.
CCF: sílica, CHCl3/MeOH 97:3, R = 0,35
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: 98%
EM: ião molecular para m/e = 411.
Análise: Cale, para C 26H25N3°2 ’ θ' ’'^CHC^3:
C 73,31; H 5,92; N 9,81. Encontrado: C 73,69; H 6,07; N 9,78.
Exemplo 147
3-(RS)-(3,5-Diclorobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento com EDC do Exemplo 126 usando ácido 3,5-diclorobenzoico em vez de ácido 5-metoxiindole-2-carboxílico. A mistura de reacção foi diluída com clorofórmio e cromatografada através de umã coluna de gel de sílica com clorofórmio como eluente.
CCF: gel de sílica, CHClg/MeOH (CM) 97:3, Rf = 0,5
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: 96%.
Análise: Cale, para ¢22^^12^()2: C 62,27; H 3,56; N 9,90.
Encontrado: C 62,65; H 3,67; N 9,80.
-264-
Exemplo 148
1,3-Di-hidro-3-(RS)-(p-hidroxibenzoilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 126 usando ácido p-hidroxibenzóico em vez de ácido 5-metoxiindole-2-carboxílico. A mistura de reacção foi cromatografada através de gel de sílica usando clorofórmio como eleuente.
CCF: gel de sílica, CHCl3/MeOH 97:3, Rf = 0,50
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: 99%
EM: ião molecular para m/e = 371.
Análise: Cale, para C22H17N3°3: C 71,15; H 4,61; N 11,31.
Encontrado: C 70,05; H 4,63; N 11,21.
Exemplo 149
3-(RS )-(41-Cianobenzoílamino)-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 137 usando cloreto de 4-cianobenzoílo em vez de cloreto de o-clorobenzoílo. A mistura de reacção foi cromatografada através de gel de sílica usando clorofórmio seguido de CHCl3/MeOH (CM) 98:2 como eleuntes.
CCF: gel de sílica, CM 97:3, Rf = 0,3:
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: 99,6% EM: ião molecular m/e = 380.
Análise: Cale, para c23Hi6N4°2.0,41H2O: C 71,24; H 4,37; N 14,45. Encontrado: C 71,53; H 4,37; N 14,73.
-265-
Exemplo 150
3(5)-(-)-3-(2-clorobenzoílamino)-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-l, 3-di-hidro-5-fenil-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (41,4 mg, 0,156 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 2-clorobenzoílo (27,3 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzóilo. 0 produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eleunte). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 78°C (p.f. 100-118°C). CCF: mancha única, R^ = 0,24, placa de gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12.
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 403 /<7p5 = -90,4° (1,15 mg/ml, CH2C12). Analise: Cale, para C^H-^gClN^O: C 68,40; H 4,49; N 10,41.
Encontrado: C 68,20; H 4,73; N 10,07.
Exemplo 151 3(R)-(+ )-3-(2-clorobenzoílamino)-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(R)-(+)-3-amino-l, 3-di-hidro-5-fenil-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (41,4 mg, 0,156 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 2-clorobenzóilo (27,3 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoílo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto
-266-
em epígrafe que foi secado sob vácuo a 78°C (p.f. 102-120°C). CCF: mancha única, Rf = 0,24, placa de gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 403 /^_7p5 = +95,4° (1,75 mg/ml, CH2C12).
Análise:
Cale, para C
23H18C1N3O:
C 68,40;
H 4,49; N 10,41.
Encontrado: C 68,74; H 4,68; N 10,16.
Exemplo 152
1,3-Di-hidro-3(RS)-(p-dimetilaminobenzoilamino)-5-(2-fluoro- fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando cloreto de p-dimetilaminobenzoilo (28,6 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. Omitiram-se as lavagens com ácido cítrico e bicarbonato de sódio. O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de CH2C12 (6 ml)/ /Et2O (5 ml) e secado sob vácuo a 90°C (p.f. 256-258°C). CCF: mancha única, R^ = 0,60, placa de gel de sílica, CH2C12/ /MeOH/H2O 90:10:1:1 (v/v/v/v) como eluente.
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusando a presença de H20
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 416.
Análise:
Cale, para C24H21FN4°2.0,15H2O:
Encontrado:
C 68,77; H 5,12; N 13,37.
C 68,73; H 5,16; N 13,27.
-267-
Exemplo 153
1,3-Di-hidro-3(RS)-(3,4-dimetoxibenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando cloreto de 3,4-dimetoxibenzoilamino (31,3 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de CH2C12 (1,5 ml)/ /Et2O (3 ml) e secado sob vácuo a 90° (p.f. 206-207,5°C). CCF. mancha única, Rf = 0,64, placa de gel de sílica, CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 90:10:1:1 (v/v/v/v).
RMN: em conformidade com a estrutura em epígrafe e acusavaa presença de Et2O e CFÍ2<^2’
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 433 Análise: Cale, para c 24H20FN3°4'0'13C4H10°’0'13CH2C12:
C 65,24; H 4,97; N 9,26.
Encontrado: C 65,22; H 4,55; N 9,14.
Exemplo 154
3(S )-(+)-3-(3-Bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 3-bromobenzóilo (34,2 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. 0 composto em epígrafe cristalizou a partir de Et2O e foi secado sob vácuo a 100°C (p.f. 172-178°C) CCF: mancha única, Rf = 0,66, placa de gel de sílica, Et2O a 15% em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99%
-268-
EM: ião molecular para m/e = 465 /^ς7ρ5 = +16,7° (0,0025 g/ml, CH2C12).
Análise: Cale, para C23Hi7BrFN3°2: C 59,24; H 3,67; N 9,01.
Encontrado: C 59,45; H 3,80; N 8,97.
Exemplo 155
1,3-Di-hidro-5-fenil-3(RS)-(3-trifluorometiltiobenzoilamino)-
-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 3(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (80,0 mg, 0,318 mmol^ácido 3-trifluorometiltiobenzóico (70,7 mg, 0,318 mmol), HBT (43,0 mg, 0,318 mmol) e EDC (61,0 mg, 0,318 mmol) em DMF seca (2 ml) e agitou-se o todo à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH da mistura para 9,0-9,5 com trietilamina (64,4 mg, 0,636 mmol) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Removeu-se a DMF sob vácuo, tratou-se o resíduo com ácido cítrico a 10% e extraíu-se com EtOAc. As fraeções orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de sódio, secadas sobre Na2SO4 filtradas e evaporadas até à secura sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 100°C (p.f. 230-232°C). CCF: mancha única, R^ = 0,32, placa de gel de sílica, Et2O a 15% (v/v) em CH2C12 RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 455. Análise: Cale, para C^H^gFgNjO^: C 60,65; H 3,54; N 9,23.
Encontrado: C 60,82; H 3,51; N 9,35.
-269-
Exemplo 156
3(S)—(+)-3-(4-Bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-bromobenzoilo (34,2 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O composto em epígrafe foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 5% em CH2C12 como eluente) e as fracções contendo o produto foram evaporadas até à secura sob vácuo. O composto em epígrafe foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 123-135°C) CCF: mancha única, = 0,46, placa de gel de sílica, Et2O a 10% em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 465 /\7p5 = +9,6° (0,0023 g/ml, CH2C12). Análise: Cale, para: C^H^ ^BrFN^C^: C 59,24; H 3,67; N 9,01.
Encontrado: C 59,12; H 3,75; N 8,77.
Exemplo 157
3(RS)-(+)-3-(4-t-Butilbenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-t-butilbenzoílo (30,7 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 4% em como eluente) e as fracções contendo o produto foram evapora-270-
das até à secura sob vácuo. O composto em epígrafe foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 184-190°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,37, placa de gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 443 /<7|5 = +6,7° (0,0021 mg/ml, CH2C12 ) .
Análise: Cale, para C27H26FN3°2: C 73,12; H 5,91; N 9,48.
Encontrado: C 73,03; H 6,11; N 9,44.
Exemplo 158
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(pirrole-2-carbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 13 4 usando cloreto de pirrole-2-carbonilo (20,2 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoílo. Sem lavagem prévia a mistura de reacção foi cromatografada através de gel de sílica (CH2C12: MeOH: HOAc: H2O, 225:10:1:1 (v/v/v/v) como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas a partir de EtOAc dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 271-274°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,35, placa de gel de sílica, (CH2C12: :MeOH:HOAc:H2O, 180:10:1:1 (v/v/v/v) como eluente )
RMN: em conformidade com a estrutura, acusando a presença de 0,25 EtOAc
CLAP: pureza superior a 95% EM: ião molecular para m/e = 362.
Análise: Cale, para C20H15FN4°2'θ'23C4H10O:
C 65,62; H 4,46; N 14,58. Encontrado: C 65,60; H 4,55; N 14,53.
-271-
Exemplo 159
3(S)-(+)-1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-iodobenzoilo (41,6 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em
CH2C12 como eluente) e as fracções contendo o produto foram evaporadas até à secura sob vácuo. O composto em epígrafe foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 128-140°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,51, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 513 -,25 o .o /°L7d = +8,4
Análise: Cale.
(0,0028 g/ml, CH2C12). para C23Hi7FiN3°2: C 53,82;
H 3,34; N 8,19.
Encontrado: C 53,72; H 3,44; N 8,00.
Exemplo 160
1,3-Di-hidro-3(RS)-(2-naftoilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(RS)-amino-1,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (39,2 mg, 0,156 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5- ( 2-f luorof enil ) -2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 2-naftoílo (29,7 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 15% (v/v) em CH2ci2 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à
secura sob vácuo e cristalizadas a partir de Cí^C^/EtOAc dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 293-294°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,28, placa de gel de sílica, Et2O a 15% (v/v) em Cf^C^.
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 405.
Análise: Cale, para C26H19N3°2: C 77,02; H 4,72; N 10,37.
Encontrado: C 76,88; H 4,85; N 10,50.
Exemplo 161 3(S)-(-)-(2-Bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 2-bromobenzoilo (34,2 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. Cromatografou-se o produto através de gel de sílica (Et2O em a 5% (v/v) como eleuente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O dando origem ao composto em epígrafe gue foi cristalizado sob vácuo a 82°C (p.f. 165-185°C) CCF: mancha única, R^ = 0,38, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12 RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 465 /õq7p5 = -24,1° (0,0037 g/ml, CH2C12). Análise: Cale, para C23Hi7BrFN3°2: C 59,24; H 3,67; N 9,01.
Encontrado: C 59,14; H 3,61; N 9,06.
-273-
Exemplo 162
3(S)—(+)-3-(4-cianobenzoilamino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-cianobenzoilo (25,8 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. 0 produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 8% em CH2C12 (v/v) como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 130-147°C).CCF: mancha única, Rf = 0,29, placa de gel de sílica, Et2O a 10% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura, acusando a presença de 0,1 Et2O
HPLC: Pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 412 Ax_7p5 = +13,0° (0,0027 g/ml, Cf^Cip. Análise: Cale, para C24Hi7FN4°2:0 ,Ι^Η^θΟ:
C 69,80; H 4,32; N 13,34. Encontrado: C 69,50; H 4,43; N 13,44.
Exemplo 163
1,3-Di-hidro-5-fenil-3(RS)-(4-n-propilbenzoilamino)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(RS )-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (39,2 mg, 0,156 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-n-propilbenzoilo (28,5 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 15% (v/v) em CH2C12 como eluente).
As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas a partir de Et2O dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 158-162°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,24, placa de gel de sílica, Et2O a 15% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 397.
Análise: Cale, para C25H23N3°2: C 75,54; H 5,83; N 10,57.
Encontrado: C 75,16; H 5,98; N 10,74.
Exemplo 164
1,3-Di-hidro-5-fenil-3(RS)-(4-fenilbenzoilamino)-2H-1,4-
-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(RS)-amino-1,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (39,2 mg, 0,156 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-fenilbenzoilo (33,8 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 15% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas a partir de Et2O dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 274-276°C).
CCF: mancha única, R^ = 0,24, placa de gel de sílica, Et2O a 15% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 431.
Análise: Cale, para C28H21N3°2
C 77,94;
H 4,91; N 9,74.
H 5,17; N 9,84.
Encontrado: C 77,69;
Exemplo 165
1.3- Di-hidro-3(RS)-(4-n-pentilbenzóilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(RS)-amino-1,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (39,2 mg, 0,156 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-n-pentilbenzoilo (32,9 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorobenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 15% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas a partir de Et2O dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 82°C (p.f. 203-205°C).
CCF: mancha única, R^ = 0,28, placa de gel de sílica, Et2O a 15% (v/v/v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 425. Análise: Cale, para C^H^N^C^: C 76,21; H 6,40; N 9,88. Encontrado: C 76,07; H 6,53; N 10,00.
Exemplo 166
1.3- Di-hidro-3(RS)-(1-naftoilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(RS)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (39,2 mg, 0,156 mmol) em vez de 1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5- (2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 1-naftoilo (29,7 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 15% (v/v) em como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secu-
ra sob vácuo e cristalizadas a partir de Et2O dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 162-167°C).
CCF: mancha única, R^ = 0,22, placa de gel de sílica, Et2O a 15% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 96%
EM: ião molecular para m/e = 405.
Análise: Cale, para c 26Hi9N3°2: C 77-02> H 4/72Í N 10,37.
Encontrado: C 77,20; H 4,91; N 10,25.
Exemplo 167
3(S)-(+)-l,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 3-iodobenzoilo (41,6 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatograf ado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eleuente). As fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 105-120°C). CCF: mancha única, Rf = 0,34 placa de gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 96%
EM: ião molecular para m/e = 513 /<725 = +13,0° (7,772, y/„,l, ^2 Análise: Cale, para C^H^FiN^C^:
(0,0024 g/ml, CH9C12)
C 53,82; H 3,34; N 8,19.
Encontrado:
C 54,10; H 3,46; N 8,18.
-277-
Exemplo 168
3(R)-(- )-1,3-Di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3-(3-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazpin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(R)-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 3-iodobenzoilo (41,6 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorobenzoilo. 0 produto foi cro- matograf ado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 65°C(p.f. 169-172°C). CCF: mancha única , Rf = 0,38, placa de gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12
CLAP: pureza superior a 97% EM: ião molecular para m/e = 513. /^7^ = -10,2° (0,0026 g/ml, CH2C12) Análise: Cale, para C23H17F‘’‘N3°2 * C 53,82; H 3,34; N 8,19.
Encontrado: C 54,07; H 3,42; N 8,50.
Exemplo 169
3(R )-(+)-l,3-di-hidrO-5-(2-fluorofenil)-3-(2-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(R)-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 2-iodobenzilo (41,6 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas a partir de
éter dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 231-235°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,24, placa de gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 513 /\_7p5 = +26,1° (0,0028 g/ml, CH2C12). Análise: Cale, para C^H^FiN^O^,: C 53,82; H 3,34; N 8,18.
Encontrado: C 53,71; H 3,38; N 8,14.
Exemplo 170
3(S )-(- )-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2h-l,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 2-iodobenzoilo (41,6 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatograf ado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura e cristalizadas a partir de Et2O dando origem ao produto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 230-232°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,24, placa de gel de sílica, Et2O a 5% em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 513. /Κ_7ρ5 = -25,6° (0,0029 g/ml, CH2C12). Análise: Cale, para c23Hi7FiN3°2: C 53,82; H 3,34; N 8,19.
Encontrado: C 53,62; H 3,25; N 8,30.
-279-
Exemplo 171
3(R)-(+)-3-(2-Bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(R )-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 2-bromobenzoilo (34,2 mg, o,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CF^Clz como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas a partir de Et2O dando origem ao composto em epígrafe que foi
secado sob vácuo a 65°C (p.f. 155-16 0°C).
CCF: mancha única, R^ = 0,28, placa de gel de sílica, Et2O
a 5% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a es trutura
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 465
/^.7^5 = +26,3° (0,0034 g/ml, ch2ci2 ).
Análise: Cale, para C23Hi7BrF N3°2: C 59,24; H 3,67; N 9,01.
Encontrad 0: C 59,15; H 3,70; N 9,12.
Exemplo 172
3(R )-(+)-3-(2-Clorobenzoílamino)-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando 3(R)-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (44,2 mg, 0,156 mmol) em vez de
1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 2-clorobenzoílo (27,3 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O produto foi cromatografado através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em
-280-
CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas a partir de CH2C12 dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 65°C (p.f. 157-165°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,25, placa de gel de sílica, Et2O a 5% (v/v) em CH2C12
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 421 /\_7p5 = +16,7° (0,0032 g/ml, CH2C12). Análise: Cale, para C23H17C1FN3°2: C 65,48; H 4,06; N 9,06.
Encontrado: C 65,63; H 4,10; N 10,03.
Exemplo 173
1,3-Dj-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-fenilcarbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando cloreto de benzoilo (21,9 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de acetato de etilo e secado sob vácuo a 75°C (p.f. 243-244°C).
CCF: mancha única, = 0,18, placa de gel de sílica, (clorofórmio/metanol, 1:1, v/v)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 373.
Análise: Cale, para ^22 Ηιθ^Ν3θ2 : C 70,76; H 4,32; N 11,25.
Encontrado: C 70,63; H 4,35; N 11,07.
-281
Exemplo 174
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-clorofenil)-carbonilamino)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando cloreto de 2-clorobenzoilo (27,3 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de acetato de etilo e secado sob vácuo a 75°C (p.f. 224-224,5°C).
CCF: mancha única, R^ = 0,27, placa de gel de sílica, (clorofórmio/metanol, 97:3, v/v)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 407
Análise: Cale.
para C^H^CirNjO.,. 0,1c AO2 :
C 64,57; H 3,82; N 10,08.
Encontrado:
C 64,30; H 3,76; N 9,99.
Exemplo 175
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-benziloxicarbonilamino-
-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando cloroformato de benzilo (26,6 mg, 0,156 mmol) em vez de cloreto de p-trifluorometilbenzoilo. O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de acetato de etilo e secado sob vácuo a 75°C (p.f. 208°C).
CCF: mancha única, R^ = 0,37, placa de gel de sílica, (hexano/ /acetato de etilo, 1:1, v/v)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 403.
Análise: Cale.
para C23H18FN3°3: c θθ,48;
H 4,50; N 10,42.
Encontrado: C 68,84; H 4,62; N 10,49.
-282-
Exemplo 176
1,3-Di~hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-benziloxicarbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-( RS)-benziloxicarbonilamino-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (6,5 g, 16,1 mmol) e 2,4-bis-(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiafosfetano (4,9 g, 12,1 mmol) foram combinados em 500 ml de tolueno e aquecidos até à temperatura de refluxo que foi mantida durante 1,5 h. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída para 700 ml com acetato de etilo e lavada com solução de hidróxido de sódio a 10% (4x50 ml) e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida dando origem a 12 g de produto bruto. A trituração com acetato de etilo deu origem a 4,0 g do produto analítico sob a forma de um pó amarelo. A cromatografia dos licores-mãe através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo, 1:1, v/v) como eluente) deu origem a mais 2,2 g de produto puro (p.f. 190-191°C). RMN (CDC13): confirmou estrutura do composto em epígrafe EM (14 eV): 419 (M+), 311, 284, 256, 243, 224.
Análise: Cale, para C 23H18FN3°2S: N 10,02; C 65,86; H 4,33.
Encontrado: N 9,79; C 65,59; H 4,44.
Exemplo 177
1-(4-Clorofenil)carbonil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(4-clorofenil)carbonilamino-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se a uma solução de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (400 mg, 1,49 mmol) em 25 ml de cloreto de metileno cloreto de p-clorobenzoílo (380 jil, 3,0 mmol). Adicionou-se trietilamina para ajustar o pH da mistura de reacção para 6 aproximadamente (papel pH húmido) e em seguida 4-dimetilaminopiridina (183 mg, 1,5 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura de reacção foi diluída com cloreto de
-283-
metileno para 200 ml e sucessivamente lavada com solução a 10% de ácido cítrico (3x50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Os extractos orgânicos saturados foram secados (MgSO^) e concentrados dando origem a 890 mg de produto bruto. A cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo, 1:1, v/V) deu origem ao produto analítico (p.f. 190-191°C).
CCF: mancha única, Rf = 0,70, gel de sílica (hexano/acetato de etilo, 1:1, v/v)
RMN: espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe CLAP: pureza superior a 97%
EM: ião molecular para m/e = 546.
Análise: Cale, para C29H18C12FN3°3: N 7,69; C 63,74; H 3,32.
Encontrado: N 7,58; C 63,88; H 3,46.
Exemplo 178
1-(4-Clorofenil)carbonil-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS )-(4-clorofenil)carboniloxi-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Tratou-se uma suspensão de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxi-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (610 mg, 2,25 mmol) em 25 ml de cloreto de metileno com cloreto de 4-clorobenzoílo (0,314 ml, 2,48 mmol) à temperatura ambiente. Adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (303 mg, 2,48 mmol) e a mistura de reacção torna-se homogénea no decurso de minutos. A mistura de reacção foi protegida da humidade e agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Adicionou-se um equivalente adicional tanto de 4-clorobenzoílo como de 4-dimetilaminopiridina e prosseguiu-se a agitação durante 8 horas a 40-45°C A mistura de reacção foi disluída para 150 ml com cloreto de metileno e sucessivamente lavada com solução de ácido cítrico a 10% (3x50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (3x50 ml) e salmoura (50 ml). A rotoevaporação da fase orgânica seca (MgSO^) deu origem a uma espuma que, após trituração com éter deu origem a um sólido beje. A recristalização a par-284-
tir de acetato de etilo deu origem a 612 mg do composto em epígrafe sob a forma de um pó branco com pureza analítica (p.f. 198-199°C)
RMN (DMSO-dg): espectro em conformidade com a estrutura em epígrafe
EM (14 eV): 547 (M+), 407, 379,374, 363, 224, 156.
Análise: Cale, para C29H17C12FN2°4: N 5,11; C 63,63; H 3,13.
Encontrado: N 5,03; C 63,68; H 3,08.
Exemplo 179
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(4-clorobenzoil)oxi-2H-
-1,4-benzodiazepin-2-ona
Tratou-se uma suspensão de 1,3-di-hidro_5_(2-fluorofenil)-3-hidroxi-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (610
mg, 2,25 mmol) em 25 ml de cloreto de metileno com cloreto de 4-clorobenzoilo (0,314 ml, 2,48 mmol), à temperatura ambiente. Adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (303 mg, 2,48 mmol) e, dentro de minutos, a mistura de reacção tornou-se homogénea. A mistura de reacção foi protegida da humidade e agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Adicionou-se um equivalente adicional tanto de cloreto de 4-clorobenzoilo como de 4-dimetilaminopiridina e prosseguiu-se a agitação durante 8 horas a 40-45°C. A mistura de reacção foi diluída para 150 ml com cloreto de metileno e sucessivamente lavada com solução a 10% de ácido cítrico (3x50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (3x50 ml) e salmoura (50 ml). A rotoevaporação da fase orgânica seca (MgSO^) deu origem a uma espuma que, após trituração com éter, deu origem a um sólido beje. Os licores-mãe foram concentrados e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (hexano/acetato de dando origem ao composto em epígrafe.
RMN (CDCl^): espectro em conformidade com a f e.
Análise: Cale.
para C22H14C1FN2O3
Encontrado:
N 6,85;
N 6,68;
etilo, 1:1, v/v) estrutura em epígraC 64,63; H 3,45.
C 64,64; H 3,60.
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Exemplo 180
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(4-clorofenil)carbonilamino-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiona
Combinou-se uma mistura de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiona (200 mg, 0,70 mmol), ácido 4-clorobenzóico (120 mg, 0,77 mmol) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (150 mg, 0,77 mmol) em 2 ml de N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH da reacção homogénea para 8 com trietilamina. A mistura de reacção foi protegida da humidade e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (completada a 90% passada 1 hora). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi então sucessivamente lavada com solução de ácido cítrico a 10% (2x20 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml) e salmoura. A fase orgânica seca (MgSO^) foi rotoevaporada até à secura dando origem a 300 mg do produto bruto. A cromatografia em camada espessa preparativa através de SiO2 (hexano/acetato de etilo, 2:1) deu origem à amostra analítica sob a forma de um solvato (p.f. 156-158°C).
RMN (DMSO-dg): confirmou a estrutura do composto em epígrafe EM (14 eV): 423 (M+), 391, 284, 268, 236, 139.
Análise: Cale, para C22H15C3,FN3OS.0,lOC^HgC^:
N 9,71; C 62,17; H 3,68. Encontrado: N 9,39; C 62,45; H 4,01.
Exemplo 181
1,3-Di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-índole)carbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona
Combinou-se uma mistura de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiona (400 mg, 1,40 mmol), ácido indole 2-carboxílico (248 mg, 1,54
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mmol) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (295 mg, 1,54 mmol) em 10 ml de N,N-dimetilformamida seca, à temperatura ambiente. Ajustou-se então o pH da mistura de reacção homogénea para 8 com trietilamina. A mistura de reacção foi protegida da humidade e agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte (completada a cerca de 50% passada 1 hora). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 200 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi sucessivamente lavada com solução a 10% de ácido cítrico (2x25 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e salmoura. A fase orgânica seca (MgSO4) foi rotoevaporada até à secura dando origem a 1,4 g de produto bruto. A cromatografia em camada espessa preparativa através de SiO2 (hexano/acetato de etilo, 1:1) deu origem à amostra analítica sob a forma de um pó beje (p.f. 209-211°C).
RMN (CDClg): confirmou estrutura do composto em epígrafe
EM (14 eV): 428 (M+), 396, 394, 296, 293, 252, 249. Análise: Cale, para C^H-^FN^S . 0,15C4HgO2 :
N 12,69; C 66,89; H 4,15. Encontrado: N 12,92; C 66,69; H 3,90.
Exemplo 182
1,3-Di-hidro-3(RS)-(4-clorofenil)aminocarbonilamino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se a uma solução de 85 mg (0,315 mmol) de 1,3-di-hidro-3(RS)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona em 8 ml de tetrahidrofurano seco 4-clorofenilisocianato (40 pl r 0,315 mmol) à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado branco, floculento, dentro de 15 minutos. Prosseguiu-se a agitação durante mais 8 horas e filtrou-se a mistura de reacção. Os sólidos recolhidos foram lavados com metanol quente e secados sob vácuo dando origem ao produto analítico (p.f. 278°C).
RMN (DMSO-dg): confirmou a estrutura atribuída ao produto.
Análise:
Cale, para C22H16C^FN4°2:
N 13,25; C 62,48; H 3,81.
Encontrado:
N 13,09; C 62,33; H 3,86.
Exemplo 183
1,3-Di-hidro-l-metil-3-oxiniino-5-f enil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona
Adicionou-se a uma suspensão de t-butóxido de potássio (24,9 g, 222 mmol) em 600 ml de tetrahidrofurano seco 200 ml de álcool t-butílico seco a -20°C, sob azoto. A esta solução adicionou-se por meio de um funil 1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (25 g, 99,9 mmol) em 260 ml de tetrahidrofurano. A solução cor de vinho resultante foi agitada durante 2 horas a -20°C e tratada com 17,4 ml (130 mmol) de nitrito de isoamilo. A mistura de reacção foi aguecida até 0°C no decurso de 15 minutos e subitamente arrefecida por adição de 60 ml de água fria e 20 ml de ácido ácetico glacial. Todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (600 ml) e salmoura (100 ml). As fases foram separadas e os extractos orgânicos foram secados (Na2SO4) e concentrados. O semi-sólido resultante foi triturado com éter dando origem a 21 g de um sólido esbranquiçado (p.f. 234-235°C).
Rf = 0,15 (acetato de etilo/hexano, 1:1), = 0,28 (clorofórmio/etanol, 95:5) iV (KBr, parcial): 3300, 1650, 1595, 1320, 1205, 1030, 975 cm' EM (14 eV): 279 (M+), 262, 249, 236, 222.
^H-RMN (CDClg): 3,5 (3H, CH^-N), confirmou a atribuição da estrutura .
Análise elemental: Cale, para cqg^i3N3°2:
Encontrado:
C 4,69; H 68,81; N 15,04.
C 4,62; H 68,67; N 15,08.
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Exemplo 184
3(R,S)-Amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Tratou-se uma solução de 150 ml de metanol contendo 5 g (17,9 mmol) de 1,3-di-hidro-3-oximino-5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona com uma mistura semi-líquida de catalisador níquel Raney activo^^ em etanol (10 g). A suspensão resultante foi hidrogenada num aparelho Parr a 60 psi e a 23°C durante 30 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado dando origem ao composto em epígrafe com um rendimento de 95%.
Rf = 0,23 Cclorofórmio/etanol, 95:5), = 0,23 (clorofórmio/ /metanol/ácido acético/água, 90:10:1:1).
^H-RMN (CDClg): espectro confirmou estrutura atribuída.
O catalisador níquel Raney foi preparado de acordo com Fieser & Fieser, Reagents for organic synthesis (Reagentes para síntese orgânica), Vol. I, pág. 729, Jonh Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1967.
Exemplo 185
4-Ciano-N-(2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 1,3-di-hidro-3-(RS)-amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-cianobenzoilo. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eleuente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em
-289-
epígrafe que foi secado a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 97%
EM: ião molecular para m/e = 388.
Análise: Cale, para C23H16N4°2*θ':
C 71,24; H 4,37; N 14,73.
Encontrado: C 71,53; H 4,37; N 14,73.
Exemplo 186 (S ) - -Amino-N- (2,3-di-hidro-2-oxo-5-f enil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzenopropenamida
Arrefeceu-se uma solução de 1,55 g (3,11 mmol) de o<-t-butiloxicarbonilamino-N-(2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzenopropenamida em 10 ml de EtOAc num banho de gelo saturado com HC1 (g) e agitou-se durante 10 minutos. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com Na2CO3 saturado e extraído (3xEtOAc). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com H2O e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc, 90:10:1:1) sendo isolada uma componente límpida com um valor superior a R^. Após conversão para a base livre (Na2CC>3 (aq) /EtOAc) o composto cristalizou a partir de EtOAc (p.f. 208-210°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto e acusou a presença de H2O
CLAP: pureza superior a 98,9%. EM: ião molecular para m/e = 398 (base livre). Análise: Cale, para C24H22N4°2.0,1H2O:
C 72,02; H 5,59; N 14,00. Encontrado: C 72,01; H 5,50; N 14,01.
-290-
Exemplo 187
3(S)-(2-Indolecarbonil)amino-l, 3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Misturaram-se quantidades equimolares de
3(S)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona cloreto de indole-2-carbonilo e trietilamina em CH2C12 a temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 10 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 25% em CH2C12) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco após remoção do solvente (p.f. 188-95°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto e acusou a presença de CH2C12
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 394 (base livre).
Análise: Cale, para C^H^gN^C^ . 0 , O6CH2C12 :
C 72,33; H 4,57; N 14,03.
Encontrado: C 72,32; H 4,47; N 14,08.
/õç_7p^ = -88,1° (conc.= 1,6 mg/ml, CH2C12)
Exemplo 188 '
3-(21 -Clorobenzoílamino)-l-etoxicarbonilmetil-5-(2l-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando quantidades equimolares de bromoacetato de etilo e 1,3-di-hidro-l-etoxicarbonilmetil-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-clorofenilearbonil)amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona. O produto cromatografado foi secado sob vácuo à temperatura ambiente .
RMN: em conformidade com a estrutura atribuída
CLAP: pureza superior a 95%
EM: ião molecular para m/e = 494.
Análise: Cale, para C 26H21C1FN3°4.0,4H O: C 62,31; H 4,39; N 8,39. Encontrado: C 62,39; H 4,39; N 8,36.
-291-
Exemplo 189 (S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1,4-benzodiazepin
-3-il)-2-metilpropanamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, cloreto de isobutilo e trietilamina em à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 10 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 10% em CH2CX2 deu or-’-Uem ao composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca após remoção do solvente (p.f. 87-107°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto e acusou a presença de E^O
CLAP: pureza superior a 99,0%
EM: ião molecular para m/e = 335 (base livre).
Análise: Cale, para c 2oH21N3°2*°'2H2O: C 70,86; H 6,36; N 12,40. Encontrado: C 70,71; H 6,40; N 12,40.
/x_7^5 = -96,8° (Cone. = 2,2 mg/ml, CH2C12)
Exemplo 190 (S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-metilbutanamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(S )-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazpin-2-ona, cloreto de isovalerilo e trietilamina em CH2C12, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 10 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 10% em CH2C12) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca, (p.f. 83-102°C): RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99,0%
EM: ião molecular para m/e = 349
Análise: Cale.
para
Encontrado:
C 72,18; H 6,64; N 12,03.
C 71,92; H 6,88; N 12,05.
-292-
/<*7^5 = -94,2° (conc. = 3,1 mg/ml CF^C^) .
Exemplo 191 (S)-N-(2,3-Di-hidro-1-met11-2-0X0-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ciclohexanocarboxamida
Misturaram~se quantidades equimolares de 3(S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, cloreto do ácido ciclohexanocarboxílico e trietilamina em Cf^C^, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 10 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 10% em CH^C^) deu origem ao composto em epígrafe soba forma de um sólido branco após remoção do solvente (p.f. 212-214°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto e acusou a presença de F^O
CLAP: ião molecular
Análise: Cale, para para m/e = 375 (base C23H25N3°2’°'25H2O: livre).
C 72,70; H 6,76; N 11,06.
Encontrado: C 72,73; H 6,86; N 11,25.
/\7p5 = -89,7° (conc. , = 3,2 mg/ml).
Exemplo 192 (S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-fenil-2-propenamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, cloreto de cinamoílo e trietilamina em à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 10% em CF^C^) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco após remoção do solvente
(p.f. 126-140°C).
RMN: confirmou estrutura atribuída ao produto e acusou a presença de H20
EM: ião molecular para m/e = 395 (base livre).
Análise: Cale, para C25^21^3O2'θ'25Η 2θ:
C 75,07; H 5,42; N 10,51.
Encontrado: C 75,02; H 5,45; N 10,39.
/\ 7^5 = -80,6° (conc. = 2,13 mg/ml, CH2C12).
Exemplo 193 (S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida
Misturaram-se quantidades equimolares de
3(S )-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, trimetilacetil cloreto é trietilamina em à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 10 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 10% em CH2C12) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca após remoção do solvente (p.f. 85-94°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto e acusou a presença de ácido trimetilacético
CLAP: ião molecular para m/e = 349 (base livre).
Análise: Cale, para C21H23N3°2,15C5H10°2:
C 71,62; H 6,77; N 11,52.
Encontrado: C 71,57; H 6,85; N 11,48.
/χ_7ρ5 = -97,1° (conc. = 3,15 mg/ml, CH2C12) .
-294Exemplo 194
Éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2, 3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-acético
I
Misturaram-se quantidades equimolares de
3-(RS)-amino-l,3-di-hidro-l-etoxicarbonilmetil-5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco, à temperatura ambiente. A mistuao produto ra de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois foi filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre Ρ20^ dando origem ao produto analítico (p.f. 253-254°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 509.
Análise: Cale, para C26H22C‘'FN4°4 : C
61,36; H 4,36; N 11,01.
Encontrado:
C 61,33; H 4,44; N 10,90.
Exemplo 195
Éster etílico do ácido 5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-2-oxo-((((1-feniletil)amino)carbonil)amino-lH-l,4-benzodiazepin-1-acético
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-1,3-di-hidro-l-etoxicarbonilmetil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e (+)- Dt-metilfenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2θ5 dando origem ao produto analítico sob a forma de uma mistura 1:1 de diastereómeros (p.f. 160-162°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98%
-295-
EM: ião molecular para m/e = 503.
Análise: Cale, para C28H27FN4°4: C 66,92; H 5,42; N 11,15.
Encontrado: C 66,57; H 5,59; N 10,82.
Exemplo 196
3-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-2-amino-4-clorobenzamida
Combinaram-se 3-(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (150 mg, 0,56 mmol) e ácido 2-amino-4-clorobenzóico de acordo com o método do anidrido misto. Assim, o análogo do ácido benzóico foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno/DMF, 10:1, v/v, a -5°C e tratado com N-metilmorfolina (90 pl, 0,68 mmol). Passados 15 minutos adicionou-se aminobenzodiazepina e prosseguiu-se a agitação a 0°C durante 1 hora e depois a 23°C durante 12 horas. 0 processamento extractivo deu origem ao produto bruto que foi cromatografado através de gel de sílica usando hexano/acetato de etilo (2:1, v/v) como eluente. O produto analítico era uma espuma que fundiu a 146°C.
RMN: confirmou a estrutura atribuída
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 419.
Análise:
Cale, para C23Hi9C1N4°2.H20:
Encontrado:
C 63,22; H 4,84; N 12,82.
C 63,49; H 4,49; N 12,79.
-296-
Exemplo 197
N-(4-Clorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-carboxamida
Tratou-se THF recentemente destilado (3 ml) com 0,167 ml (1,20 mmol) de di-isopropilamina e arrefeceu-se em seguida até -75°C sob uma atmosfera de . Adicionou-se n-butillítio em hexano (1,20 mmol, 0,774 ml, 1,55M ), agitou-se a solução durante 5 minutos e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. A solução foi re-arrefecida até -75°C e foram-lhe adicionados 150 mg (0,60 mmol) de 1,3-di-hidro-l~metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona em incrementos de 25 mg, sob a forma de um sólido. A suspensão vermelha foi agitada durante 5 minutos e depois aquecida até à temperatura ambien te. A solução foi re-arrefecida para -75°C, adicionaram-se-lhe 76,8 ml (0,60 mmol) de p-clorofenilisocianato, foi agitada durante 5 minutos e depois foi aquecida até à temperatura ambiente. Passada 1 hora, adicionou-se salmoura e extraíu-se a mistura (EtOAc 3x). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados (H2O 2x, salmoura lx), secados sobre Na2SO4, filtrados e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi cromatografado (c. flash) através de gel de sílica (Et2O a 5% em CH2C12 dando origem ao composto em epígrafe gue foi cristalizado a partir de éter (p.f. 159-165°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
EM: ião molecular m/e = 403.
Análise: Cale, para C23HJ8C1N3°2: C 68,40; H 4,49; N 10,41.
Encontrado: C 68,33; H 4,61; N 10,35.
-297-
Exemplo 198 (R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ciclohexanocarboxamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 | usando quantidades equivalentes de 3(R)-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de ácido ciclohexanocarboxílico. 0 produto foi purificado por
I cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em
CH2C12). As fracções contendo o produto combinadas foram evai poradas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 212-214°C). RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 97%
EM: ião molecular para m/e = 375.
Análise: Cale, para C23H25N3°2: C 73,57; H 6,71; N 11,19.
Encontrado: C 73,22; H 6,81; N 11,16.
Exemplo 199
3-((2,3-Di-hidro-lH-indol-3-il)metil)-1,3-di-hidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2~ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 9 em que se reduziu 3(R)-/-(lH-indol-3-il)metil7-5-fenil-l,3-di-hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona para dar origem ao composto em epígrafe. A amostra analítica foi obtida após cromatografia através de gel de sílica usando hexano/acetato de etilo como eluente.
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 95% EM: ião molecular para m/e = 367.
Análise: Cale, para C24H21N3O: C 78,45; H 5,76; N 11,44.
Encontrado:C 78,84; H 5,75; N 11,18.
-298-
Exemplo 200
1,3-Di-hidro-l-metil-3-((l-metil-lH-indol-3-il)metil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando quantidades equimolares de iodometano e 1,3-di-hidro-5-fenil-3(R)-(3'-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona. O produto cromatografado foi secado sob vácuo à temperatura ambiente sob a forma de espuma.
RMN: em conformidade com a estrutura atribuída
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 393.
Análise: Cale, para C2gH23N3O: C 79,36; H 5,89; N 10,68.
Encontrado: C 79,68; H 6,02; N 10,57.
Exemplo 201 (S ) -N-2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-4-pentilbenzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equimolares de 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro -l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-n-pentilbenzoílo. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas sob vácuo até à secura e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C. /õ<7p5 = -82° (conc. = 3 mg/ml, CH2C12) .
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 97% EM: ião molecular para m/e = 440 Análise: Cale, para C28H29N3°2: C 76,51; H 6,65; N 9,56.
Encontrado: C 76,34; H 6,91; N 9,21.
-299Exemplo 202
Ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético
Misturaram-se quantidades equimolares de (R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-carboxi-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco, à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2θ5 dando origem ao produto analítico (p.f. 178-180°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 463.
Análise: Cale, para c24Hi9C1N4°4.V4H2O: C 61,67; H 4,21; Nll,9). Encontrado: C 61,61; H 4,29; N 11,79.
Exemplo 203 (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metÍ1-2-OXO-5-fenil-1,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equimolares de 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-tricloreto de fluorometilbenzoilo. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até í secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 125-127°C).
/<7^ = -65° (conc. = 3 mg/ml, CH2C12)
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 97%
EM: ião molecular para m/e = 437.
Análise: Cale.
para C
C 66,73; H 4,72; N 9,15
C 66,95; H 4,67; N 9,18
Encontrado:
Exemplo 204
Éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-3-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-l-etoxicarbonilmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre Ρ2θ5 ^an<^0 origem ao produto analítico (p.f. 228-229°C).
RMN: confirmou a estrutura do produto CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 491. Análise: Cale. paraC2gH23ClN4O4: C 63,61; H 4,72; N 11,41.
Encontrado: C 63,54; H 4,88; N 11,08.
Exemplo 205
Éster etílico do ácido 5-(2-fluorofenil)-2,5-di-hidro-3-((((-1-metiletil)amino)carbonil)amino)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-l-etoxicarbonilmetil-5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e isopropilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco, à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secado sob vácuo sobre ρ 2°5 ^an<^° origem ao produto analítico (p.f. 155-157°C).RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 449.
-301-
Análise: Cale, para C23H25FN4°4 .721^0:
C 61,45; H 5,83; N 12,46.
Encontrado: C 61,18; H 5,52; N 12,37.
Exemplo 206 (R )-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-pentilbenzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(R)-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-n-pentilbenzoílo. O produto foi purificado mediante cromatograf ia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em Cf^C^) . As fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e secadas a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 97% EM: ião molecular para m/e = 440. Análise: Cale, para C28H29N3°2.74^0:
C 75,73; H 6,69; N 9,46. Encontrado: C 75,69; H 6,85; N 9,45.
Exemplo 207 (R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(R )-(+)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-trifluorometilbenzoilo. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2CI2 como eluente). As fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e secadas a 65°c. RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 437. Análise: Cale, para C24H18F3N3°2' ^^6^14 :
C 66,95; H 4,67; N 9,18. Encontrado: C 66,92; H 4,57; N 9,54.
Exemplo 208
Ester fenilmetílico do ácido 3-( ( ((4-clorof enil )amino )carbonil )· amino )-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(RS)-amino-l,3-di-hidro-l-fenilmetiloxicarbonilmetil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco, à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 220-222°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 553. Análise: Cale, para C3iH25ClN4°4’θ'3Η2θ:
C 66,67; H 4,62; N 10,03.
Encontrado: C 66,52; H 4,42; N 9,87.
-303-
Exemplo 209
Ester etílico do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-3-(((fenilmetoxi)carbonil)amino)-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando quantidades equimolares de etilbromoacetato e 1,3-di-hidro-3(R,S)-(fenilmetiloxicarbonil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona. O produto cromatografado (acetato de etilo/ /hexano) foi secado sob vácuo à temperatura ambiente sobre P2O5: p.f. 65-66°C.
RMN: em conformidade com a estrutura atribuída; revelou a presença de 10% de isómero com ligação dupla em 3,4.
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 472. Análise: Cale, para ^27^25^3θ5: C H 5,34; N 8,91.
Encontrado: C 68,85; H 5,55; N 8,60.
Exemplo 210 (R)-1,3-Di-hidro-3-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando quantidades equimolares de iodometano e 1,3-di-hidro-5-fenil-3(R)-(31-indolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona. O produto cromatografado foi secado sob vácuo à temperatura ambiente sob a forma de espuma.
RMN: em conformidade com a estrutura atribuída CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 379.
Análise: Cale, para C^H^N^O: C 79,13; H 5,58; N 11,08.
Encontrado: C 78,99; H 5,60; N 11,03.
Exemplo 211
3-((2,3-Di-hidro-l-metil-lH-indol-3-il)metil)-l,3-di-hidro-l-304-
-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 9 reduzindo l-metil-3(R)-/(N-metil-lH-indol-3-il)metil7-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona para dar origem ao composto em epígrafe. A amostra analítica foi obtida apóscromatografia através de gel de sílica usando cloreto de metileno/éter etílico (2%).
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 395.
Análise: Cale, para C 26H25N3°: C 78,96; H 6,37; N 10,63.
Encontrado: C 78,45; H 6,36; N 10,46.
Exemplo 212 * lo
Éster fenilmetílico do ácido (2,3-di-hidro-2-oxo-l-(2-oxo-2-((fenilmetil)amino)etil)-5-fenil-l,4-benzodiazepin-3-il)-carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equimolares de 1,3-di-hidro-l-clorocarbonilmetil-3-(fenilmetiloxicarbonil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e anilina. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 204-205°C).
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 533. Análise: Cale, para C32H28N4°4: C 72'16’ H 5,30; N 10,52.
Encontrado: C 72,14; H 5,51; N 10,73.
Exemplo 213
Éster fenilmetílico do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-l-/ 2-oxo-2-(butilamino)etil7-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il p -carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 1,3-di-hidro-l-clorocarbonilmetil-3-(fenilmetiloxicarbonil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e n-butilamina. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 127-129°C).
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 499. Análise: Cale, para C29H30N4°4.0,2^0:
C 69,36; H 6,10; N 11,16. Encontrado: C 69,31; H 5,89; N 11,24.
Exemplo 214
Éster etílico do ácido 5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-3-((1H-indol-2-ilcarbonil)amino)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 4 usando quantidades equimolares de etilbromoacetato él,3-di-hidro-l-etoxicarbonilmetil-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonil)amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona. O produto cromatografado foi secado sob vácuo à temperatura ambiente e triturado com éter.
RMN: em conformidade com a estrutura atribuída e confirmando a pureza de solvato etéreo.
-306
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 498.
Análise: Cale, para C28H23N4°4*θ'^^C4H10°:
C 67,40; H 4,85; N 11,00.
Encontrado: C 67,48; H 5,00; N 11,23.
Exemplo 215
Éster fenilmetílico do ácido (1(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2,3-di-hidro-5-fenil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 1,3-di-hidro-l-clorocarbonilmetil-3(fenilmetiloxicarbonil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e etilamina. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 149°C)
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 471: Análise: Cale, para C27H26N4°4: C 68»92’ H 5,57; N 11,91.
Encontrado: C 68,92; H 5,62; N 12,17.
-307-
Exemplo 216
4-Bromo-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-benzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 1,3-di-hidro-l-metil-3(RS)-amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-bromobenzoílo. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel desílica (Et2O a 5% (v/v) em Cf^C^ como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 448.
Análise: Cale, para C23Hi8BrN3°2: C 61,62; H 4,05; N 9,37.
Encontrado: C 61,77; H 3,96; N 9,12.
Exemplo 217
N-(4-clorofenil-N1-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de
1,3-di-hidro-l-metil-3(RS)-amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e isocianato de 4-clorofenil em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2Og dando origem ao produto analítico.
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 419.
Análise: Cale, para C^Hf gClN4O2: C 65,94; H 4,52; N 13,28.
Encontrado: C 65,57; H 4,76; N 13,50.
Exemplo 218
N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(R,S)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l·,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12) como eluente. As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 455.
Análise: Cale, para C24H17F4N3°2: C 63,30; H 3,76; N 9,23.
Encontrado: C 63,48; H 3,71; N 9,22.
Exemplo 219 (S)-N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 455. Análise: Cale, para C24H17F4N3°2: C 63,30; H 3,76; N 9,23.
Encontrado: C 63,25; H 3,87; N 8,99.
-309-
Exemplo 220
3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-N-(fenilmetil)-1Η-1,4-benzodiazepin-l-acetamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-fenilmetilaminocarbonilmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e seca dos sob vácuo sobre ?2°5 ^ando origem ao produto analítico (p.f. 260-262°C)
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 552.
Análise:
Cale, para C3jH26
ClNc0o: 5 3
67,45; H 4,75;
N 12,69.
Encontrado:
C 67,30; H 4,58; N 12,63.
Exemplo 221
3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)amino)-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-dietilaminocarbonilmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 284-285°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto. CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 518. Análise: Cale, para C28H28C1N5°3: C 64,92; H 5,48; N 13,52.
C 64,88; H 5,26; N 13,54.
Encontrado:
-310-
Exemplo 222
Éster fenilmetílico do ácido (1-(2-dietilamino)-2-oxoetil)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 1,3-di-hidro-l-clorocarbonilmetil-3-(fenilmetiloxicarbonil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e dietilamina. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C p.f. 153-154°C. RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 499.
Análise: Cale, para C29H30N4°4.721^0: C 68,62; H 6,15; N 11,04.
Encontrado: C 68,76; H 5,94; N 10,88.
Exemplo 223
N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-pentilbenzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-n-pentilbenzoílo. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente. As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado sob vácuo a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 97% EM: ião molecular para m/e = 458. Análise: Cale, para C28H28FN3°2.V4H2O: C 72,94;
Encontrado: C 73,08;
H 6,01; N 9,11.
H 6,37; N 9,43.
-311-
Exemplo 224
3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)amino)-N-etil-2, 3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-l-etilaminocarbonilmetil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. Deixou-se repousar a mistura de reacção durante 8 horas e em seguida filtrou-se. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 293°C (d)).
RMN: em conformidade com a estrutura atribuida
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 490.
Análise: Cale, para C26H24C^N5°3: C 63,73; H 4,94; N 14,29.
Encontrado: C 63,37; H 5,15; N 14,22.
Exemplo 225
Ester 1,1-dimetiletílico do ácido (1-((3-((2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)metil)-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)carbonil)-3-metilbutil)-carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 21 usando os mesmos reagentes e quantidades mas substituindo por
1,3-di-hidro-5-fenil-3(R)-31 -( Ύ , Q> -indolenil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona o análogo com 5-(2-fluorofenilo). O produto purificado (cromatografia através de gel de sílica) foi secado a 65°C sob vácuo.
RMN: espectro em conformidade com a estrutura atribuida CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 581.
Análise: Cale, para C35H4qN4°4: c 72,39; H 6,94; N 9,65.
Encontrado: C 72,49; H 6,68; N 9,58.
-312Exemplo 226
4-(1, 1-Dimetiletil)-N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il-benzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 1,3-di-hidro-3(R,S)-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-t-butilbenzoílo. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até'à secura sob vácuo e cristalizado dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 96% EM: ião molecular para m/e = 444.
Análise: Cale, para C^H^FN^C^: C 73,12; H 5,91; N 9,47.
Encontrado: C 73,17; H 6,28; N 9,27.
Exemplo 227
Hidrocloreto de 1-(2-amino-4-metil-l-oxopentil)-3-((2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)metil)-2,3-di-hidro-lH-indole
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 2 em que se fez reagir éster 1,1-dimetil-etílico do ácido (1-Γ(3-(2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-l,4-benzodiazepin-3-il)metil7-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)carbonil7-3-metilbutil7-carbâmico com um excesso de HC1 gasoso em acetato de etilo a 0°C para dar origem ao composto em epígrafe sob a forma de espuma.
RMN: em conformidade com a estrutura atribuída CLAP: pureza superior a 96%
Análise: Cale, para c 3oH32N4°2*1'5HC1: C 67,31; H 6,31; N 10,47; Cl ?,94.
Encontrado: C 66,95; H 6,63; N 9,97; Cl 9,73.
-313-
Exemplo 228 ( S ) -N- (5-2-Fluorof enil) -2, 3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-3-il)-4-pentilbenzamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(S)-(-)-3-amino-l,3-di
-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-n-pentilbenzoílo. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foran evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 97%
EM: ião molecular para m/e = 457.
Análise:
Cale, para C28H18FN3°2: C 73,66; H 5,98; N 9,20.
Encontrado: C 73,29; H 6,09; N 9,25.
Exemplo 229 Éster etílico do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-3-(((fenilmetoxi)carbonil)amino)-lH-l,4-benzodiazepin-l-propanóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equimolares de 1,3-di-hidro-3-fenilmetiloxicarbonilamino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e bromopropionato de etilo. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao produto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 57-59°C).
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 486. Análise: Cale, para C2gH27N30t-: C 69,26; H 5,60; N 8,65.
Encontrado: C 69,11; H 5,60; N 8,54.
-314-
Exemplo 230
Éstere etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil )amino-2, 3-di-hidro-2-oxo-5-f enil-lH--l, 4-benzodiazepina-l-propanóico
Misturaram-se quantidades equimolares de 3 (R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-etoxicarboniletil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 251-253°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 505. Análise: Cale, para C27H25C1N4O4: C 64,22; H 4,99; N 11,10
Encontrado: C 64,02; H 5,11; N 10,91.
Exemplo 231
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido (2-((5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)amino)-2-oxo-1-(fenilmetil)etil)-carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 77 em que se acoplou Boc-D-fenilalanina a 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona usando diciclohexilcarbodiimida. Um processamento e um procedimento de purificação análogos aos do Exemplo 77 deram origem ao produto analítico.
RMN: confirmou a estrutura atribuída
CLAP: pureza superior a 98% Análise: Cale, para C 67,91; H 5,89; N 10,46.
Encontrado: C 67,69; H 6,21; N 10,85.
-315-
Exemplo 232
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido (S-(R*,S*))-(2-((5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)amino)-2-oxo-l-(fenilmetil)-etil)-carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 77 em que se acoplou Boc-D-fenilalanina a 3(S)-(-)-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona com diciclohexilcarbodiimida. Um processamento e um procedimento de purificação análogos aos do Exemplo 77 deram origem ao produto analítico:
RMN: espectro conforme estrutura atribuida CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 505.
Análise: Cale.
C 67,91;
H
N 10,56.
Encontrado: C 67,83; H 6,08; N 10,25.
Exemplo 233 (S)-N-(4-Clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de
1,3-di-hidro-l-metil-3(S)-amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2Ο5 dando origem ao produto analítico.
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto
CLAP: pureza superior a 95%
EM: ião molecular para m/e = 419.
Análise: Cale, para C23Hi9C1N4°2: C 65,94; H 4,57; N 13,38.
Encontrado: C 65,78; H 4,82; N 13,34.
-316-
Exemplo 234 (R)-N-(4-Clorofenil)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de
1,3-di-hidro-l-metil-3(R)-amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre F2°5 ^an^° origem ao produto analítico.
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 419.
Análise: Cale, para C23H^gClN4O2: C 65,94; H 4,57; N 13,38.
Encontrado: C 66,24; H 4,57; N 13,74.
exemplo 235
Éster fenilmetílico do ácido (2,3-di-hidro-l-(2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxo-etil)-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 1,3-di-hidro-l-clorocarbonilmetil-3-(fenilmetiloxicarbonil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 1-metilpiperazina. 0 produto foi purificado median te cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe foi secado a 65°C (p.f. 200-202°C).
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 526. Análise: Cale, para C3qH3iN5°4: c 68,55; H 5,94; N 13,32.
Encontrado: C 68,29; H 5,72; N 13,21.
-317-
Exemplo 236
1-((3-((((4-ClorofenillaminoIcarbonillamino1-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il)acetil)pirrolidina
Misturaram-se quantidades equimolares de 3 (R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-pirrolidinacarbonilmetil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre F 2°5 Para dar origem ao produto analítico (p.f. 264-266°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 516. Análise: Cale, para C28H26C1N5°3: C 65,18; H 5,08; N 13,57.
Encontrado: C 64,94; H 5,01; N 13,50.
Exemplo 237
1-((3-((((4-ClorofenillaminoIcarbonillamino 1-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-illacetil)-4-metilpiperazina
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R , S )-amino-l,3-di-hidro-l-(4-metilpiperazinacarbonilmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre F 20g dando origem ao produto analítico (p.f. 278-280°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 545.
-318-
Análise: Cale, para C29 h29cin6o3:
Encontrado:
C 63,91; H 5,36; N 15,42.
C 63,72; H 5,66; N 15,32.
Exemplo 238
N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-3-tiofenocarboxamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 3-tiofenocarbonilo. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et2O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C.
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 97% EM: ião molecular para m/e = 393. Análise: Cale, para C^H^FN^S: C 64,11; H 4,10; N 10,68.
Encontrado: C 63,87; H 4,44; N 10,96.
Exemplo 239
Ester etílico do ácido 3-(((4-clorofenil)acetil)amino )-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-etoxicarbonilmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-clorofenilacetilo. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas para darem origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 205-207°C).
-319-
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 490.
Análise: Cale, para C2?H24C1N3O4: C 66,19; H 4,94; N 8,58. Encontrado: C 66,18; H 4,96; N 8,55.
Exemplo 240
4-Cloro-N-(2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzenoacetamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 4-clorofenilacetilo. O produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 238-240°C) .
RMN: em conformidade com a estrutura CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 404.
Análise: Cale, para C23H18C1N3°2*0'4H2O:
C 67,20; H 4,61; N 10,22. Encontrado: C 67,33; H 4,63; N 9,95.
Exemplo 241
Éster etílico do ácido 2,3-di-hidro-i\-metil-2-oxo-5-fenil-3-((fenilmetoxi)carbonil)amino-lH-l,4-benzodiazepina-l-acético
Agitou-se uma mistura de 72,9 mg (1,51 mmol) de NaOH (dispersão em óleo a 15%) em 30 ml de DMF a 0°C durante 10 minutos e depois tratou-se com 10 ml de uma solução em DMF de 530 mg (1,38 mmol) de 3-benziloxicarbonilamino-l,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona. Após 2 ho-320-
ras a 0°C, adicionaram-se 0,194 ml (1,49 mmol) de etil-2-bromopropionato e deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente sob agitação de um dia para o outro. Removeu-se a DMF sob vácuo, tratou-se o resíduo com H2O e extraiu -se com Cf^C^ por 3 vezes. Os extractos foram combinados, lavados com Η2Ο (lx), salmoura (lx), secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até à secura. O resíduo oleoso bruto foi cromatografado (c. flash) através de gel de sílica (Et2O a 4% em CH2C12) dando origem aos diastereómetros individuais.
Diastereómero o< s O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de éter p.f. 147-148°C.
CCF: Rf = 0,39, gel de sílica (Et2O a 5% em CH2C12).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: 99,4% diastereómero único oposto)
EM: ião molecular para M+H = 486
Análise: Cale, para C20H27N3°5: (contém 0,6% de diastereómero (FAB).
C 69,26; H 5,61; N 8,66.
Encontrado:
C 69,35; H 5,65; N 8,45.
Exemplo 242
Éster etílico do ácido 2,3-di-hidro- -metil-2-oxo-5-fenil-3-((fenilmetoxicarbonil)amino-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético
Para a síntese e isolamento do composto em epígrafe confrontar o procedimento do Exemplo 241.
Diastereómero : O composto em epígrafe foi submetido a cromatografia flash é obtido sob a forma de uma espuma branca após a remoção do solvente (p.f. 65-75°C).
CCF: R = 0,33, gel de sílica (Et2O a 5% em Cf^C^)
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto mais 5% de diastereómero
CLAP: pureza química de 100%, pureza diastereómerica: <s//^ = = 5,2%/ 94,8%.
EM: ião molecular para M+H = 486 (FAB).
-321Análise:
Cale, para C28H27N3°5:
Encontrado:
C 69,26; H 5,61; N 8,66.
C 69,14; H 5,81; N 8,46.
Exemplo 243
Ácido 2,3-di-hidro- X -metil-2-oxo-5-fenil-3-((fenilmetoxi)-carbonil)-amino-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético
Dissolveram-se 470 mg (0,968 mmol) de éster etílico do ácido 2,3-di-hidro-metil-2-oxo-5-fenil-3((fenilmetoxi )carbonil )amino-lH-l , 4-benzodiazepin-l-acético em 10 ml de THF e adicionaram-se 1,94 ml (1,94 mmol) de NaOH 1M. A mistura turva foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O pH foi ajustado para 3,0 com HC1 6N. Removeu-se o THF sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em H2O e extraíu-se (EtOAc, 3x ). Os extractos orgânicos foram lavados (H2O, Ix, salmoura (lx), secados sobre Na2SO4, filtrados e depois evaporados até à secura sob vácuo. O composto em epígrafe foi cristalizado a partir de Et2O (p.f. 223-225°C).
RMN: confirmou estrutura atribuida ao produto e verificou a presença de solvato de éter
CLAP: pureza de 100% EM: ião molecular para M+H = 458 (FAB).
Encontrado:
C 68,08; H 5,50; N 8,72.
C 68,00; H 5,40; N 8,98.
Nota: O composto em epígrafe é uma mistura de diastereómeros.
Exemplo 244
Éster fenilmetílico do ácido (1-(2-dietilamino)-l-metil-2-oxoetil) -2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)carbâmico
Suspenderam-se 390 mg (0,853 mmol) de ácido 2,3-di-hidro- <-metil-2-oxo-5-fenil-3-((fenilmetoxi)carbonil)amino-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético em 28 ml de tolueno, tratou-se a suspensão com 1,07 ml (14,6 mmol) de cloreto de tionilo e agitou-se a 90°C durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com tolueno fresco. O ciclo foi repetido 4 vezes. O óleo castanho resultante foi dissolvido em 5 ml de THF, tratado com 185 pl (1,79 mmol) de dietilamina e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi tratado com solução a 10% de Na2CO3 e extraído (EtOAc, 3x ). Os extractos foram combinados, lavados (H2O, lx; salmoura,lx), secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. A cromatografia flash do produto bruto através de gel de sílica (Et2O a 10% em CH2C12) deu origem ao composto em epígrafe que foi cristalizado a partir de Et2O (p.f. 170-171°C). RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza de 98,5% EM: ião molecular para M+H = 513 (FAB). Análise: Cale, para C3qH32 N4°4: c 70,29; H 6,29; N 10,93.
Encontrado: C 70,17; H 6,24; N 10,94.
Nota: A única prova da existência de diastereómeros é dada pelo espectro que RMN que indica uma mistura 1:1.
Exemplo 245
Éster 4-nitrofenílico do ácido (5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro
-l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il)-carbâmico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e 4-nitrofenilcloroformato. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (Et3O a 5% (v/v) em CH2C12 como eluente). As fraeções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 202-204°C). RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: ião molecular para m/e = 448.
Análise:
Cale.
para C23H17FN4O5:
C 61,61; H 3,82; N 12,50.
Encontrado: C 61,80; H 4,07; N 12,26.
Exemplo 246
N-(5-(2-Fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N*-(3-metoxifenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 432.
Análise: Cale, para C24H21FN4O3: C 66,66; H 4,89; N 12,96.
Encontrado: C 66,54; H 5,00; N 12,79.
-324-
Exemplo 247
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N’-(3-metoxifenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2O5 dando origem ao produto analítico (p.f. 245-246°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 414. Análise: Cale, para C24H22N4°3: C 69,55; H 5,35; N 13,52.
Encontrado: C 69,23; H 5,23; N 13,66.
Exemplo 248
N-((2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)amino)carbonil)-4-metil-benzenossulfonamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de p-toluenossulfonilo em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre Ρ2°5 dan^° origem ao produto analítico (p. f. 244-246°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 97%
EM: ião molecular para m/e = 463. Análise: Cale, para C24H22N4°4S: C 62,32; H 4,79; N 12,11.
Encontrado: C 62,44; H 5,11; N 12,11.
-325-
Exemplo 249
3-((((4-Clorofenil)amino)carbonil)amino-N,N-dietil-2,3-di-hidro- <-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepina-l-acetamidc
Adicionaram-se, sob uma atmosfera de azoto, 93,1 mg de Pd a 10% sobre carbono activado a 3 ml de uma solução de HCC^H a 4,5% em MeOH e em seguida 200 mg (0,390 mmol) de éster metílico do ácido (l-(2-dietilamino)-l-metil-2-oxoetil)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-carbâmico dissolvidos em 4 ml de HCC^H a 4,5% em MeOH. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com tolueno. O solvente foi novamente removido sob vácuo e repetiu-se este ciclo com tolueno, tolueno/tetrahidrofurano 1:1 e, finalmente, tetrahidrofurano. O sal amina-formato bruto foi suspenso em 5 ml de THF, arrefecido até 0°C, tratado com 104 jil (0,746 mmol) de trietilamina seguidos de 58,4 mg (0,380 mmol) de p-clorofenilisocianato e deixada aquecer até à temperatura ambiente sob agitação até ao dia seguinte. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em C^Clz e submetida a cromatografia flash através de gel de sílica (EtOAc a 20% em ) dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco após trituração com Εί2<) (p.f. 280-282°C) .
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98,4%
EM: ião molecular para M+H = 532 (FAB). Análise: Cale, para C29H30C3-N5°3: C 65,46; H 5,68; N 13,17.
Encontrado C 65,21; H 5,28; N 12,89.
Nota: O espectro de RMN parece revelar umúnico diastereómero.
A CLAP revela um único pico.
-326-
Exemplo 250
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-fenilureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e fenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e em seguida filtrada. Os sólidosrecolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico, (p.f. 260-261°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto. CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 384.
Análise: Cale, para C23H20N4°2: C 71,86; H 5,24; N 14,57.
Encontrado: C 71,65; H 5,54; N 14,76.
Exemplo 251
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-fenilmetilureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e fenilmetilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre Ρ2θ5 dando origem ao produto analítico (p.f. 240-242°C). RMN: Confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 398.
Análise: Cale, para C^H^N^: C 72,34; H 5,56; N 14,06.
Encontrado: C 71,94; H 5,88; N 14,12.
-327-
Exemplo 252
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N‘-(4-metilfenil)ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilo e 4-metilfenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 274277°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 398. Análise: Cale, para C24H22N4°2‘ C 73,34; H 5,57; N 14,06.
Encontrado: C 72,17; H 5,28; N 14,26.
Exemplo 253
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-metoxifenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 óando origem ao produto analítico (p.f. 261-263°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 414.
Análise: Cale, para C^h^n^: c 69,55; H 5,35; N 13,52.
Encontrado: C 69,31; H 4,98; N 13,56.
Exemplo 254
N-(2-Clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de (R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 2-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2°5 dan^° origem ao produto analítico (p.f. 263-265°C RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 419.
Análise: Cale, para 02βΗ^θ01Ν402: C 65,95; H 4,57; N 13,38.
Encontrado: C 65,65; H 4,74; N 13,46.
Exemplo 255
N-(4-Bromofenil-Ν' -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 2-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2O5 dando origem ao produto analítico (p.f. 286-287°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 463.
Análise:
Cale.
para C^H^BrN^:
C 59,62; H 4,13; N 12,09.
Encontrado:
C 59,74; H 4,32; N 12,14.
-329Exemplo 256
N-(4-Nitrofenil)-N*-(2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)—1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-nitrofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre Ρ2°5 ^ando origem ao produto analítico (p.f. 292-293°C) RMN: confirmou a estrutura a btribuida ao produto
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 429.
Análise: Cale, para C23H19N5°4: c 64,33; H 4,46; N 16,31. Encontrado: C 64,05; H 4,39; N 16,38.
Exemplo 257
N-(3,4-Diclorofenil)-N1-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S )-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3,4-diclorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ρ 2θ5 dan<3o origem ao produto analítico (p.f. 274-276°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 453. Análise: Cale, para c 23Hi8C12N4°2: C 60,94; H 4,00; N 12,36.
Encontrado: C 61,01; H 4,22; N 12,48.
-330-
Exemplo 258
N- (2,4-Diclorofenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1, 4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 2,4-diclorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 ^an^° origem ao produto analítico (p.f. 285-287°C (d)).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 453.
Análise: Cale, para C 23H18C12N4°2: C 60,94; H 4,00; N 12,36.
Encontrado: C 61,30; H 4,29; N 12,35.
Exemplo 259
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-fluorofenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de
3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-fluorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrado. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2Og dando origem ao produto analítico -270°C) .
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 402.
Análise: Cale, para C23HigFN4O2: C 68,55; H 4,76; N 13,92.
Encontrado: C 68,48; H 4,71; N 13,98.
-331-
Exemplo 260
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-l,3-di-hidro-l-metil~5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e t-butilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2°5 ãando origem ao produto analítico (p.f. 281-282°C). RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 364.
Análise: Cale, para ^2jH24^4®2‘ C 8θ,21; 6,64; N 15,37.
Encontrado: C 69,11; H 6,40; N 15,44.
Exemplo 261 . N-(2, 3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-((R)-l-feniletil)-ureia
I Misturaram-se quantidades equimolares de
3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e R-(+)-o(-metilbenzilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os só) lidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2°5 ^an<3o origem ao produto analítico sob a forma de uma mistura de diastereómeros (p.f. 146-150°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 412.
Análise: Cale, para C25H24N4°2*Q'2C4H8O: C 72,58; H 6,04; N 13,12.
Encontrado: C 72,20; H 5,75; N 13,36.
332-
Exemplo 262
N-Ciclohexil-N1-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de (R ,S)-amino—1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiaze pin-2-ona e ciclohexilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e filtrada. Os sólidos recolhi dos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre F2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 287-288°C). RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular m/e = 390.
Análise:
C 70,75; H 6,71; N 14,35.
Encontrado: C 70,39; H 6,43; N 14,44.
Exemplo 263
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, e 3-metilfenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sobre vácuo sobre P2O5 dando origem ao produto analítico (p.f. 207-209°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 398.
C 72,34; H 5,56;
N 14,06.
Encontrado: C 72,26; H 5,22; N 14,23.
-333
Exemplo 264 N-(2,3-Di-hidro-1-metÍ1-2-OXO-5-fenil-lH-1,4-benzodiazpin-3-il)-N'-(3-nitrofenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-1-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-nitrofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois foi filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre F2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 288-289°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 429. Análise: Cale, para ^23^19^5θ4: C θ^,33; H 4,46; N 16,31.
Encontrado: C 64,49; H 4,22; N 15,94.
Exemplo 265
N-(3-Clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e 3-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dan<3° origem ao produto analítico (p.f. 233-234°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 419. Análise: Cale, para C 23H19CXN4°2: C θ^,95; H 4,57; N 13,38.
Encontrado: C 65,93; H 4,65; N 13,14.
-334-
Exemplo 266 (R )-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-(R)-lmino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre Ρ3θ5 dando origem ao produto analítico (p.f. 216-219°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 414. Análise: Cale, para C24H22N4°3: C θ®,55; H 5,35; N 13,52.
Encontrado: C 69,61; H 5,62; N 13,57.
Exemplo 267 (S ) -N- (2,3-Di-hidro-1-metÍ1-2-OXO-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-(S)-àmino-l,3-di-hidro-l-metil~5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P20g dando origem ao produto analítico (p.f. 216-219°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 414. Análise: Cale, para C24H22N4°3: C θ^'55; H 5,35; N 13,52.
Encontrado: C 69,90; H 5,79; N 13,53.
-335-
Exemplo 268 (S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-3-metoxibenzenoacetamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3(S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-metoxifenilacetilcloreto. 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 198-199°C).
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 413.
Análise: Cale, para C
C 76,62, H 5,61; N 10,61.
Encontrado: C 73,00; H 5,70; N 10,25.
Exemplo 269 (R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metÍ1-2-OXO-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-metoxibenzenoacetamida
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 134 usando quantidades equivalentes de 3-(R)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e cloreto de 3-metoxif enilacetilo . 0 produto foi purificado mediante cromatografia através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo como eluente). As fracções contendo o produto combinadas foram evaporadas até à secura sob vácuo e cristalizadas dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 65°C (p.f. 198-199°C). RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 413. Análise: Cale, para G 25H23N3 °3: C 7^,θ2; H 5,61; N 10,16.
Encontrado: C 72,29; H 5,60; N 10,15.
-336-
Exemplo 270
N- (2,3-Di-hidro-l-metil—2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-nitrofenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3 (R, S)-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-f enil-2Ei-l,4-benzodiazepin-2-ona e 2-nitrofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sobre vácuo sobre Ρ2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 260-261°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 429.
Análise:
Cale, para C23H19N5°4:
C 64,33; H 4,46;
N 16,31.
Encontrado: C 64,16; H 4,37; N 16,40.
Exemplo 271
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N‘-(3-fluorofenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S )-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 2-fluorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ρ 20ς dando origem ao produto analítico (p.f. 252-254°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 402.
Análise: Cale, para C23Hi9FN4°2:
C 68,65;
H 4,76;
H 5,00;
N 13,92.
N 13,78.
Encontrado: C 69,00;
-337-
Exemplo 272
N-(3-Bromofenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de (R, S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 2-bromofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofuano à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas à temperatura ambiente e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 219-221°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 463.
Análise: Cale, para c 23Hi9BrN4°2: C 59,62; H 4,13; N 12,09.
Encontrado: C 59,78; H 4,26; N 12,01.
Exemplo 273
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N1-1-naftalenil-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 1-naftilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas à temperatura ambiente e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofu rano e secados sob vácuo sobre ?20g dando origem ao produto analítico (p.f. 234-235°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída aoproduto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 434.
Análise: Cale, para C 27H22N4°2:
C 74,64; H 5,10; N 12,89.
Encontrado: C 74,64; H 5,03; N 12,69.
-338-
Exemplo 274
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3,5-dimetilfenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S )-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3,5-dimetoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 267-269°C) .
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 444.
Análise: Cale, para C25H24N4°4 . ^4^0: C 66,88; H 5,50; N 12,48.
Encontrado: C 66,77; H 5,43; N 12,12.
Exemplo 275
N- (2,3-Di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-benzodiazepin-3-il)-N1-(3-metoxifenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de
3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas à temperatura ambiente e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 254-255°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto
CLAP: pureza superior a 99%; R^ = 0,42 (CH^OH a 5% em Cf^C^) EM: ião molecular para m/e = 400.
Análise: Cale, para C_oH_rN.0_.0,15(C„Hc) 0: C 68,87; H 5,27;N 13,62. zz zb 4 □ z □
Encontrado: C 68,50; H 5,09;N 13,63.
-339-
Exemplo 276 (S)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-clorofenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de
3(R(S)—(-)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodia zepin-2-ona e 2-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixa da em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secado sob vá cuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (212-214°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 419.
Análise: Cale, para C23H19
C1N4O2:
C 65,95; H 4,57; N 13,38.
Encontrado:
C 66,17; H 4,86; N 13,23.
Exemplo 277
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-feniltioureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e fenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 209-211°C). RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99% EM: ião molecular para m/e = 401. Análise: Cale, para c 23H20N4°S: C 68,98; H 5,03; N 13,99.
Encontrado: C 68,97; H 5,25; N 14,07.
-340-
Exemplo 278
N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lh-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-metoxifenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de (R, S)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 2-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre Ρ2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 258-260°C) .
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 414.
Análise: Cale, para C24H22N4°3.VIR?®'. C 68,08; H 5,47; N 13,23.
Encontrado: C 68,18; H 5,33; N 13,05.
Exemplo 279 1-Pivaloiloximetiloxicarbonilmetil-l,3-di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Combinaram-se 1-carboximetil-l,3-di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (85 mg, 0,20 mmol), cloreto de pivaloiloximetilo (32 yil, 0,22 mmol) e trietilamina (28 jil t 0,20 mmol) em 2 ml de dimetilformamida seca e deixou-se a mistura em repouso durante 48 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. O processamento extractivo deu origem a 100 mg de produto bruto que foi cromatografado através de gel de sílica (CH^OH/CHCl^, 3:97, v/v, como eluente) dando origem a um sólido branco após trituração com éter (p.f. 225-226°C).
RMN: o espectro confirmou a estrutura atribuída CLAP: pureza superior a 98%
-341-
EM: ião molecular para m/e - 567.
Análise: Cale, para C32H30N4°6: C θ?'88' H 5,34; N 9,89.
Encontrado: C 67,61; H 5,42; N 9,63.
Exemplo 280
N- (2,3-Di-hidro-5-fenil-2-tioxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N1-(3-metoxifenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiona e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2θ5 dando origem ao produto analítico (p.f. 229-231°C (d)). RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 417
Análise: Cale, para C23H20N4°2S: (FAB).
C 66,33; H 4,84; N 13,45.
Encontrado: C 65,99; H 4,90; N 13,34.
Exemplo 281 (R ) -N- (2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de
3(R)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 208-210°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
-342-
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 399 (FAB).
Análise: Cale, para C24H22N4°2: C 72,34*
Encontrado: C 72,12;
H 5,56; N 14,06.
H 5,84; N 14,04.
Exemplo 282 (R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N1 -(3-bromofenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R)-lmino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-bromofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre Ρ2θ5 origem ao produto analítico
-196°C).
(p.f. 194RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 463.
Análise:
Cale, para c 23H29BrN4°2:
C 59,62; H 4,13; N 12,09.
Encontrado:
C 59,67; H 4,17; N 11,72.
Exemplo 283 (S ) -N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1 4-benzodiazepin
-3-il )-2-iodobenzamida
Misturaram-se quantidades equimolares de
3(S )-amino-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, cloreto de o-iodobenzoílo e trietilamina à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 1 hora. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Εΐ2θ a 5% em CF^C^) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido cristalino a partir de EtOAc (p.f. 115-120°C
-343-
(transformação física), 173-175°C (fusão)).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto e acusando a presença de solvato de EtOAc.
CLAP: pureza superior a 99,6%
EM: ião molecular para m/e = 496 (FAB).
Análise: Cale, para C23H18^N3°2.0,3C4HgO2:
Encontrado: C 55,71; H 3,94; N 8,05.
/0<_7ρ5 = -85,5° (conc. = 2,9 mg/ml ) .
Exemplo 284
1/ 3-/ (((3-Metoxifenil)amino)carbonil)amino7-2,3-di-hidro
-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il7acetil pirrolidina
Misturaram-se quantidades equimolares de 1-/”(3-amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il7acetilpirrolidena e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e lítico secado sob vácuo sobre P20g dando origem ao produto (p.f. 193-194°C).
anaRMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 512
Análise:
C 68,09; H 5,71; N 13,69.
Encontrado: C 68,14; H 5,65; N 13,24.
Exemplo 285
3-j / ((3-Metoxifenil)amino)carbonil)amino7-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-amino-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida e 3-metoxifenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 222-224°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 514.
Análise: Cale, para C^H^NgO^ .74^0: C produto
67,26; H 6,13;
N 13,52.
Encontrado:
Exemplo 286
3-/~((2-Clorofenil)amino)carbonil7amino7-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-amino-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida e 2-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P20g dando origem ao produto analítico (p.f. 173-175°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 518.
Análise: Cale, para C^H^ClNgOg .74^0: C 64,35; H 5,49; N 13,40.
Encontrado: C 64,31; H 5,41; N 13,22.
Exemplo 287
3-N-(2,3-di-hidro-9-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-(R,S)-amino-1,3-di-hidro-9-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, cloreto de indole-2-carbonilo e trietilamina à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 30 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 20% em CH2C12) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido cristalino a partir de Et2O (p.f. 229-232°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto CLAP: pureza superior a 99,7%
EM: ião molecular para m/e = 408. Análise: Cale, para c 25H20N4°2: C 73'51; H 4'94’ N 13,72.
Encontrado: C 73,44; H 5,18; N 13,35.
Exemplo 288
N-(3-Metoxifenil)-N*-(2,3-di-hidro-9-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-urela
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-(R,S)-amino-1,3-di-hidro-9-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, 3-metoxifenilisocianato e trietilamina em THF a 0°C e agitaram-se durante 40 minutos. A remoção do THF sob vácuo deu origem a um resíduo que foi cristalizado a partir de MeOH (p.f. 250-252°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao presença do solvato de CH^OH
CLAP: pureza superior a 96,9%
EM: ião molecular para m/e = 415 (FAB).
Análise: Cale, para C^H^N^O^.0,ÍCH^O:
produto e acusava a
C 69,30; H 5,41; N 13,42
Encontrado:
C 69,00; H 5,57; N 13,31
-346-
Exemplo 289
3-N-(2,3-Di-hidro-l,9-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida
Misturaram-se quantidades equimolares de
3(R,S )-amino-l,3-di-hidro-l,9-dimetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, cloreto de indole-2-carbonilo e trietilamina à temperatura ambiente e agitaram-se durante 30 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 7% em CH2C12) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido cristalino a partir de Et2O (p.f. 286-289°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto e acusou a presença de solvato de Et2O
CLAP: pureza superior a 96,2%
EM: ião molecular para m/e = 422.
Análise: Cale, para C^H^N^O.? .VSC^Hfθθ:
C 73,42; H 5,71; N 12,54.
Encontrado: C 73,08; H 5,68; N 12,87.
Exemplo 290
N-(3-Metoxifenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l,9-dimetil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-(R,S)-amino-l,3-di-hidro-l,9-dimetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, 5-metoxifenilisocianato e trietilamina em THF a 0°C e agitaram-se durante 20 minutos. A remoção do THF sob vácuo, a dissolução do resíduo em CH2C12 e a cromatografia flash através de gel de sílica (Et2O a 12% em CH2C12) deu origem ao composto em epígrafe que foi cristalizado sob a forma de um sólido branco fofo a partir de Et2O (p.f. 215-217°C). RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 98,8% EM: ião molecular para m/e = 429.
-347-
Análise: Cale, para C25H25N4°3:
Encontrado:
C 70,07; H 5,65; N 13,08.
C 70,80; H 5,88; N 13,07.
Exemplo 291
3-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-(p-tolil)-l,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-(R,S )-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(p-totlil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, cloreto de indole-2-carbonilo e trietilamina à temperatura ambiente e agitaram-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2° a 5% em Cf^C^) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido cristalino a partir de Et2© (p.f. 280-282°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuida ao produto e acusou a presença de solvato de Et2O
CLAP: pureza superior a 99,2% EM: ião molecular para m/e = 422.
Análise: Cale, para C26H22N4°2'θ'18C4H10°:
C 73,68; H 5,46; N 12,92. Encontrado: C 73,97; H 5,44; N 13,09.
Exemplo 292
N-(3-Metoxifenil)-N’-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-(R,S)-amino-l,3-di-hidro-1-metil-(p-tolil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, 3-metoxifenilisocianato e trietilamina em THF a 0°C e agitaram-se durante 20 minutos. A remoção do THF sob vácuo e a cristalização a partir de MeOH deu origem ao composto em epígrafe (p.f. 240-242°c)
-348-
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 99,9%
EM: ião molecular para m/e = 428.
Análise: Cale, para C
C 70,07; H 5,65; N 13,08.
Encontrado: C 69,86; H 5,62; N 12,83.
Exemplo 293 (R )-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N1 -(4-metilfenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R )-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 4-metilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre ?2°5 óando origem ao produto analítico (p.f. 233-235°C). RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 98% EM: ião molecular para m/e = 399 (FAB) Análise: Cale, para ^24Β22Ν4θ2: 72,34; H 5,57; N 14,06.
Encontrado: C 72,62; H 5,76; N 14,24.
Exemplo 294
3-N-(2,3-Di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R,S)-amino-1,3-di-hidro-l,8-dimetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin—2-ona, cloreto de indole-2-carbonilo e trietilamina à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 30 minutos. A cromatografia flash da solução resultante através de gel de sílica (Et2O a 7% em CH2C12) deu origem ao composto em epí-349-
grafe sob a forma de um sólido cristalino a partir de Et2O (p.f. 291-294°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto e acusou a presença de solvato de Et2O.
CLAP: pureza superior a 99,5%
EM: ião molecular para m/e = 422.
Análise: Cale, para C„cHn„N.O„.0,25C.ΗΊn0:
c 26 22 4 2 ' 4 10
C 73,53; H 5,60; N 12,71.
C 73,56; H 5,71; N 12,87.
exemplo 295
N-(3-Metoxifenil)-N'-(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3-(R,S)-amino-1,3-di-hidro-l,8-dimetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, 3-metoxifenilisocianato e trietilamina em THF a 0°C e agitou-se a mistura durante 20 minutos. A remoção do THF sob vácuo e a cristalização a partir de MeOH deram origem ao composto em epígrafe (p.f. 184-188°C).
RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto CLAP: pureza superior a 99,9%
EM: ião molecular para m/e = 428.
Análise:
C 70,07; H 5,65; N 13,08.
Encontrado: C 70,36; H 6,01; N 13,08.
Exemplo 296 (R)-N-(2,3-Di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-clorofenil)-ureia
Misturaram-se quantidades equimolares de 3(R)-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e 3-clorofenilisocianato em 8 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deixada em repouso durante 8 horas e depois filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secados sob vácuo sobre P2°5 dando origem ao produto analítico (p.f. 178-180°C) RMN: confirmou a estrutura atribuída ao produto
CLAP: pureza superior a 98%
EM: ião molecular para m/e = 419 (FAB).
Análise: Cale.
Encontrado:
para C23H19C1N4°2.0,2H2O:
C 65,39; H 4,63; N 13,26.
C 65,20; H 4,67; N 13,17.
Exemplo 297
N-(4-Clorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-acetamida
Preparou-se o sal de lítio de 1,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,5 g, 2 mmol) pelo procedimento do Exemplo 47. Adicionou-se à solução aniónica bromoacetato de etilo (0,33 g, 2 mmol)). Após agitação à temperatura ambiente durante 72 hora, processou-se a mistura de reacção do modo descrito no Exemplo 47 obtendo-se 3-etoxicarbonilmetilbenzodiazepina.
Este composto (120 mg, 0,36 mmol) foi combinado com solução aquosa de hidróxido de sódio (0,4 ml) solução 1M; 0,4 mmol) em 2 ml de metanol e 1,5 mg de tetrahidrofurano e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O pH da mistura foi ajustado para 5 com HC1 1N e a mistura foi filtrada dando origem a 3-carboximetilbenzodiazepina. A totalidade deste produto foi agitada em DMF (4 ml) num banho de gelo. Adicionou-se N-metilmorfolina (55 mg, 0,5 mmol) seguida de isobutilclorocarbonato (70 mg, 0,5 mmol). A mistura foi agitada durante 72 hora a frio e em seguida tratada com uma solução de 4-cloroanilina (76 mg, 0,6 mmol) em DMF (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e evaporada sob vácuo. O resíduo foi combinado com água e ex-351-
traído com CH^C^ (3x10 ml). Os extractos em f°ram combinados, lavados com ácido cítrico diluído, em seguida combicarbonato de sódio, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até à secura sob vácuo. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (eluida com metanol a 2% (v/v) em CB^C^ ) dando origem ao composto em epígrafe que foi secado a 90° (p.f. 238-240°C).
RMN: em conformidade com a estrutura
CLAP: pureza superior a 99%
EM: ião molecular para m/e = 417.
Análise: Cale, para Cg^^gClN^C^: C 68,98; H 4,82; N 10,06.
Encontrado: C 68,82; H 4,78; N 9,86.

Claims (3)

REIVINDICAÇÔES lâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmula I em que R representa H, alquilo C.-Cfi de cadeia linear ou ra-l v 12 6 mifiçada, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -X COOR , 11 12 4 5 12 4 5 12 -X -ciclo-alquilo inferior, -X NR R , -X CONR R , -X CN ou -X11CX310, R2 representa H, alquilo inferior, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, carboxilo, carboxi-alquilo inferior, nitro, -CFg ou hidroxi), 2-, 3-, 4-piridilo -x12soch coor6; R forma uma ligação amida na posição 3 e é: -353- R7 0 0 1 (CH, ) 7 ll I 2 q ' 6 -NHC(CH,) r', 2 q -NHC- CHCOOR ο H 7 -NHC-CHCH,R I 14 NHCOORX* Ο ll g 7 -NHCX(CH,) R, ζ η Ο ΝΗI) I 2 -NHC-CH~CH2R R e R representam independentemente um do outro R ou forma , 4 5 em combinação com o atomo de azoto do grupo NR R um anel heterociclico com 4 a 7 membros ou um anel heterociclico com 4 a 7 membros benzocondensado não substituido ou mono- ou di-substituido saturado ou não saturado ou o referido anel heterociclico ou o referido anel heterociclico benzocondensado que inclui também um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH3 e o(s) substituinte(s) ser/serem seleccionados, independentemente um/uns do(s) outro(s) entre radicais alquilo g Cl-C4' R representa H, alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, fenilo substituído oú não substituído ou fenil-alquilo inferior, substituído ou não substituído em que os substituin-354- tes de fenilo ou de fenil-llquilo inferior, podem ser 1 ou 2 entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou CF^, R7 representa - ou p>-naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, -NO2, -OH, -X11NR4R5, alquilo inferior, CF3, CN, SCF3, C=CH, CH2SCF3, O |( ... OCCHg, OCHF2, SH, SPh, POgH, alcoxi inferior, alquil mferior-tio ou COOH), 2-, 3-, 4-piridilo, X -355- Q R representa H, alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, ΊΟ 1 9 C Ί 9 ί q λ c -X1ZCONH2 , -XXZCOORD, -XX -ciclo-alquilo inferior, X NR R , -COCHNHCOOR I 12 ch2r R e R representarem independentemente um do outro, H ou 11 12 -CH-, R e R representam, independentemente um do outro, d 13 alquilo inferior ou ciclo-alquilo inferior, R representa H, 14 alquilo inferior, acilo, 0 ou ciclo-alquilo inferior, R 15 representa alquilo inferior ou feml-alquilo inferior, R representa H, alquilo inferior -356- Ί 6 ou -ΝΗ„ , R representa alfa- ou beta-naftilo ou 2-indolilo, R representa H ou alquilo inferior, p representa zero quando a --- adjacente for insaturada e 1 quando a --- adjacente for saturada excepto no caso em que R representar 0, ρ = 1 e --- for insaturada, q representa 0 a 4, r representa 1 ou 2, X1 representa H, -N02, CF3,CN, OH, alquilo inferior, halo, alquil inferior-tio, alcoxi inferior, -X^^COOR^ ou -X^NR^R^, 23 X e X representam, independentemente um do outro H, -OH, -N0„, halo alquil inferior-tio, alquilo inferior ou alcoxi inz 4 85 ferior, X representa S, 0, CH9 ou NR , X representa H, CF^CN, 6 6 Z7 -COOR , N09 ou halo, X representa 0 ou HH, X representa z 2 5 715 O,S,HH ou NR1· na condição de X só representar NR quando 189 R não representar Η, X representa H; alquilo inferior, X 918 e X representarem, independentemente um do outro, NR ou 0, 10a 11 X representa F, Cl ou Br, R não existe ou representa al12 quilidendo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, X representa alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, --- representa uma ligação saturada ou insaturada, na condição de, 1 12 quando X representar Cl na posição 7, R representar H e R r 3 representar fenilo nao substituído, então R nao representa NHCO(CH2LC6H5 ou NHCOCgHg, e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender os passos de: a) tratamento de um equivalente do composto com a fórmula -357- com um equivalente ou mais de base forte; b) adição ao produto resultante de cerca de 1,0 até cerca de
1-((3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il)acetil)-4-metilpiperazina, éster dietílico do ácido 3-(((4-clorofenil)acetil)amino )-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-fenilureia,
N-(4-nitrofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia, (R )-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia, (R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N1 -(3-metilfenil)-ureia, (R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N1 -(3-bromofenil)-ureia,
I-λ /3-/-(((3-metoxifenil)amino)carbonil)amino7-2,3-di-hidro
-395-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il7acetil j pirrolidina, 3-Γ((3-metoxifenil)amino)carbonil)amino7-N,N-dietil-2, 3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida,
1-((3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il)acetil)pirrolidina,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-índole)carbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona,
3(S )-(2-indolecarbonil)amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-fenil-2-propenamida,
3-N-(2,3-di-hidro-l-meti1-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il )-2-amino-4-clorobenzamida, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorornetil)-benzamida, éster etílico do ácido 5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-3-(lH-indol-2-ilcarbonil)-amino)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazpin-l-acético
-393-
4-bromo-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzamida,
N-(5-(2-fluorofenil)-2, 3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida, (S)-N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida,
N-(2-clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N-(2,4-diclorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-nitrofenil)-ureia, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-clorofenil)-ureia,
3-N-(2,3-di-hidro-9-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il) -lH-indole-2-carboxamida,
3-N-(2,3-di-hidro-l,9-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida,
3-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-1Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida,
N-(3-metoxifenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
3-N-(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida e
N-(3-metoxifenil)-N'-(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia.
-394-
17a. - Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido método ser um método para antagonizar a ligação de gastrina e receptores de gastrina e por o referido composto ser seleccionado do grupo constituído por:
éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético, éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino )-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético,
3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida,
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-3-(3-bromobenzoilamino)-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S )-( + )-3-(4-bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-( + )-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-iodobenzoilamino ) -l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S )-(+ ) —1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-iodobenzoilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-2-benzodurancarbonilamino )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(l-metilindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorof enil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(5-fluoroindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorof enil ) -2 H~1 , 4-benzodiazepin-2-ona,
1-carboximetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-1-metil-3(RS)-Γ2' -(1'-metilindole)carbonilamino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(-)—1,3-di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-1,3-di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)—1,3-di-hidro-3-(4-clorobenzilamino)-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(-)—1,3-di-hidro-3-(4-bromobenzoilamino)-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil) amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-/ 2-(1-metilindole)carbonilamino7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS )-(2-indolecarbonilamino )-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1-carboximetil-l,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1-/-3-/-(((3-metoxifenil)amino)carbonil)amino7-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-l-il7acetil pirrolidina ,
3-^ /”((3-metoxifenil)amino)carbonil7amino -N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida,
3-j /-( (2-clorofenil )amino )carbonil7aniino | -N, N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida,
3-N-(2,3-di-hidro-9-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida,
3-N-(2,3-di-hidro-l,9-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida,
N-(3-metoxifenil)-N'-(2,3-di-hidro-l,9-dimetil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
3-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida,
N-(3-metoxifenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia, (R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-metilfenil)-ureia,
3-N-(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida,
N-(3-metoxifenil)-N’-(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia ou (R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiaze-391- pin-3-il)-Ν'-(3-clorofenil)-ureia
165. _ Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido método ser um método para antagonizar a ligação de colecistoguininas a receptores de colecistoquinina e por o referido composto ser seleccionado do grupo constituido por:
3(RS)-l,3-di-hidro-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1-((3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il)acetil)pirrolidina, 1-((3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-l-il)acetil)-4-metilpiperazina, éster etílico do ácido 3-(((4-clorofenil)acetil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético,
N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)N'-(3-metoxifenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-fenilureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo--5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-metilfenil)-ureia,
N-(2-clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N-(4-nitrofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N-(2,4-diclorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
-389-
Ν-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1, 4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)—N1-(3-nitrofenil)-ureia,
N-(3-clorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia, (R)-N-(2, 3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia, (S ) -N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-nitrofenil)-ureia,
N-(4-nitrofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N- (2 ,4-diclorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-meti1-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N-(2,3-(di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N1 -(3-metilfenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N1 -(3-nitrofenil)-ureia,
N-(3-clorofenil)-N'-(2, 3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia, (R) -N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia, (S) -N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metÍ1-2-OXO-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-nitrofenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)—N’—(3-fluorofenil)-ureia,
N-(3-bromofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
-390-
Ν- (2, 3-di-hidro-l-metil-2-οχο-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-1-naftalenil-uréia, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-clorofenil)-ureia, (R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia, (R)-N-(2,3-di-hidro-l-meti1-2-οχο-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-bromofenil)-ureia,
1.3- di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indole)carbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona,
3(S )-(2-indolecarbonil)amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-3-fenil-2-propenamida, éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino )-5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético,
3-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-2-amino-4-clorobenzamida, (s)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida, éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino ) -2 , 3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-1-acético, éster etílico do ácido 5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-3-(lH-388-
-indol-2-ilcarbonil)-amino)-2-οχο-1Η-1,4-benzodiazepin-l-acético,
4-bromo-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzamida,
N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida, (S)-N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida,
3-((((4-clorofenil)amino)carbonil) amino)-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida,
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil) amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin—2-óna,
3(S)-(+)-3-(3-bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S) — (+)-3-(4-bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S )-(+ ) —1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-iodobenzoilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-1, 3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-iodobenzoilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-benzofurancarbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(1-metilindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorof enil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(5-fluoroindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorof enil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1-carboximetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
-387-
1.3- di-hidro-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-3(RS)-/ 2'—(1'-metilindole)carbonilamino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(-)-l,3-di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S )-( + )-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-indolecarbonilamino )-l-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S )-( + )-1,3-di-hidro-3-(4-clorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(-)-1,3-di-hidro-3-(4-bromobenzoilamino)-1-meti1-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro—l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-/-2-(1-metilíndole)carbonilamino7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1'3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1-carboximetil-l,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1 r representar 1 ou 2, X representar H, -NO9, CF,, CN, alquilo
11z 6 23 inferior, halo, alquil inferior tio ou -X cOOR , Xz e X re presentarem, independentemente um do outro H, -NO„, halo, alZ4 quil inferior-tio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, X q r£ representar S,0 ou NR , X. representar H, CF,, CN, -COOR , NO„
67^9^ ou halo, X representar O ou HH, X representar Oou S, X e
918
X representarem, independentemente um do outro NR ou O,
X não existir ou representar alquilideno C,-C. de cadeia 111214 near, X representar alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, --- representar uma ligação saturada ou insaturada, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
-381-
12^. - Método de acordo com a reivindicação 11 caracterizado por representar H, alquilo C.-C, de ΊΟ £ 19 AR s cadeia linear ou ramificada, -X COOR , -X CONR R , R representar fenilo substituido ou não substituido (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, alquilo inferior,
12 63 carboxilo, nitro, ou -CF^), -X COOR , 2-, 3-, 4-piridilo, R representar ) HO HOHO
I I) 7 l 7ή 7
NCR ou NCNR ou -CR ;
4 56
R e R representarem, independentemente um do outro, R ou
4 5 formarem em combmaçao com o atomo de azoto do grupo NR R , um anel heterociclico com 4 a 7 membros ou um anel heterocíclico benzocondensado com 4 a 7 membros não substituido ou mono- ou di-substituido, saturado ou insaturado ou o referido anel heterociclico ou o referido anel heterociclico benzocondensado que inclui também um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH^ e o(s) substituinte(s) ser/serem, independentemente um/uns do(s) outro(s), seleccionado(s) entre radicais θ alquilo C^-C^, R representar H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, R7 representar - ou -naftilo, fenilo “ substituido ou nao substituido (em que os substituintes podem
4 5 ser 1 ou 2 entre halo, -NC^ , -OH, -NR R , alquilo inferior, CF^, CN ou alcoxi inferior), 2-, 3-, 4-piridilo
-382-
910
R e R representarem, independentemente um do outro, H ou
-OH, p representar zero quando a --- adjacente for insaturada ou 1 quando a --- adjacente for saturada sendo o p de
131 (R ) zero, r representar 1 ou 2, X representar H, -NO?, P 2 3
CF^, alquilo inferior ou halo, X e X representarem, independentemente um do outro H, -NO„ , halo, alquilo inferior ou al4 Z 87
I coxi inferior, X representar O ou NR , X representar alquilideno C^~C2 ca<3eia linear ou ramificada,---representar
I uma ligação saturada ou insaturada, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
13a. - Método de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por R^ representar H, alquilo C^-C?
ί q / ΊΟ A C Ο Χλ.
de cadeia linear, -X±ZCOOR , -X±zC0NR^R3, Rz representar fenilo substituído ou não substituído (em que o substituinte pode ser halo, alquilo inferior, nitro, lo ou X12COOR6,
O
R3 representar
HO HOH
I Π 7 Hl ' η
-NCR OU NCNR
-CF3), 2-,
3-, 4-piridiR e R representarem, independentemente um do outro R ou for~ — ~ 4 5 marem em combinação com o atomo de azoto do grupo NR R , um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel heterocíclico benzocondensado com 4 a 7 membros não substituído ou mono- ou di-substituido, saturado ou insaturado ou o referido anel heterocíclico ou o referido anel heterocíclico benzocondensado que inclui também um segundo heteroátomo seleccionado entre O e NCH3 e o(s) substituinte(s ) ser/serem, independentemente um/uns do(s) outro(s) seleccionado(s) entre radicais alquilo 6 7 C1”C4' — rePresentar alquilo C^-C3 de cadeia linear, R representar - ou / -naftilo, fenílo, substituído ou não subs-. tituido (em que os substituintes podem ser 1 a 2 entre halo, -ΝΟ2ΝΗ2, metilo, etilo, CF3, CN ou alcoxi inferior, 2-, 3-, 4-piridilo,
H ou OH, p representar 1 em (Κ^θ)
--- em 4,5 ser insaturada e --- em ™ X1 rIO representar Ά e (R“)p, saturada, r representar 1 ou 2, X^ representar Η, -NO? , ,
1 ou 2 entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior tio, carboxilo, carboxi-alquilo inferior, nitro,
-CF^ ou hidroxi), 2-, 3-, 4-piridilo
-X sch3.,
-X12SOCH , -X12SOoCH_, j 7 r 2 3
OU -XxzCOOR ;
R representa
-374-
-X1;LCR7, -X11NR18(CH2)qR7, ί
(CH )
-X11NRlaCHCOOR6,
-xnx9C(xn) r7, -x11cx9x11r7 NH(CH2J2-3NHr7' -NH(CH2)2_3NHCOR7,
11 9*1 7
-X1±XyCCHCHoR/, \ 2 14
NHCOOR1 ,
R^ e R representam, independentemente um do outro R ou, for4 5 marem em combinação com o átomo de azoto do grupo NR R , um com 4 a 7 membros ou um anel heterociclianel heterociclico co benzocondensado com 4 a 7 membros não substituído ou monoou di-substituido, saturado ou insaturado ou o referido anel heterociclico ou o referido anel heterociclico benzocondensado que inclui também um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH3 e o(s) substituinte(s) é/são seleccionado(s) indepen-375- dentemente um do(s) outro(s) entre radicais alquilo C^-C^, R representa H, alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, fenilo substituído ou não substituído ou fenil-alquilo inferior substituído ou não substituído em que os substituintes de fenilo ou de fenil-alquilo inferior podem ser 1 ou 2 entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou CF_,
7 7
R e R a representam, independentemente um do outro,ou
Λ -naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os Γ 114 5 substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, -N02, -OH, -X NR R , alquilo inferior, CF^ , cN, SCFg , -C=CH, CH^CFg,
O oécHg OCHF2, SH SPh, PO^H, alcoxi inferior ou alquil inferiortio, COOH), 2-, 3-, 4-piridilo
-376-
-377-
R representa H, alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior, -X12CONH2, -X12COOR6, -X12-ciclo-alquilo inferior, -X12NR4R5,
-COCHNHCOOR11 , —COCHNH-
I 12 i ch2rxz ch2r1z
R e R representam, independentemente um do outro, H, -OH
11 12 ou -CH?, R e R representam, mdependentemente um do ouJ 13 tro, alquilo inferior ou ciclo-alquilo inferior, R representa H, alquilo inferior, acilo, 0 ou ciclo-alquilo inferior,
R representa alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior, 15
R representa H, alquilo inferior ou -NH-,
18 R representa H, alquilo inferior ou acilo, p representa zero quando a --- adjacente é insaturada e 1 quando a --- adjacente
13 é saturada excepto no caso em que R representa 0 e em que
-378- ρ=1 ε --- é insaturada, q representa 0 a 4, r representa 1 ou 2, χΐ representa H, -NO,, CF,CN, OH, alquilo inferior, ha11 6 lo, alquil inferior-tio, alcoxi inferior, -X COOR ou
11 4 5 23
-X NR R , X e X representam, independentemente um do outro,
H, -OH, -NO halo, alquil inferior-tio, alquilo inferior ou
4 18 85 alcoxi inferior, Xy representa S, O, CH,,NR ou NR , X re6 Z 6 presenta H, CF,, CN, -COOR , NO, ou halo, X representa 0 ou 7 J Z157
HH, X representa 0, S, HH ou NR na condição de X só poder representar NR1^ quando R1 não representar Η, Χθ representa 99
H, alquilo inferior, X e X representam, independentemente
18 10a11 um do outro, NR ou 0, X representa F, Cl ou Br, X não existe ou representa alquilideno C,-C. de cadeia linear ou
12-1 4 . . ramificada, X representa alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, --- representa uma ligação saturada ou insatu- rada, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, sendo a gama de dosagem de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo.
llã. - Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por R1 representar H, alquilo C,-Cfí de 12 6 11 -Lo cadeia linear ou ramificada, -XxzCOOR , -X -ciclo-alquilo in12 4 5 2 ferior, -X CONR R , R representar fenilo substituído ou nao substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, carboxilo, carboxi-alquilo inferior, nitro, -CF^ ou hidroxi), 2-, 3- ou 4-piridilo, ou -X12COOR6;
-379-
0 0 0
3 11'1 7 11 18’ 11 7 1111 9 11 7
RJ representar X CR , -X NR CX R , -X CX X R ,
-NH(CH2)2_3NHCOR7, -x11nr18cx9x11r7, ou
R e R representarem, independentemente um do outro R ou,
4 5 formarem em combinação com o átomo de azoto do grupo NR R , um anel heterociclico com 4 a 7 membros ou um anel heterocíclico benzocondensado com 4 a 7 membros não substituído ou mono- a di-substituido, saturado ou insaturado ou o referido anel heterociclico ou o referido anel heterociclico benzocondensado que inclui também um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH3 e o(s) substituinte(s) ser/serem, independentemente um/uns do(s) outro(s), seleccionado(s) entre radicais alqui-lo C^-C^, — rePresentar alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo C3-Cg, R7 representar ou -naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, -NC>2, -OH, -X11NR4R5, alquilo inferior,
CF3, CN, SCF3, O(?CH3, SH, SPh, alcoxi inferior, alquil inferior-tio ou carboxi), 2-, 3-, 4-piridilo, g
R representar H, alquilo inferior, ou ciclo-alquilo inferior, 9 10
R e R representarem, independentemente um do outro, H, -OH ou -CH,, R representar H, alquilo inferior, acilo, 0 ou ci18 clo-alquilo inferior, R representar H ou alquilo inferior, p representar zero quando a --- adjacente for insaturada e 1 ~ 13 quando a --- adjacente for saturada excepto no caso em que R for O e em que p=1 e --- for insaturada, q representar 0 a 2,
1- ”1 /~3-Γ (((3-metoxif enil )amino )carbonil )amino7-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il7acetil [ pirrolidina,
3-Γ((3-metoxifenil)amino)carbonil)amino7-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida,
3-<j / ((2-clorofenil )amino )carbonil7a.mino -N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida, (R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-metilfenil)-ureia, (R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-clorofenil)-ureia.
95. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica valiosa para antagonizar a ligação de colecistoquininas a receptores de colecistoquinina ou para antagonizar a ligação de gastrina a receptores de gastrina mediante o contacto dessa composição com os referidos receptores de colecistoquinina ou os referidos receptores de gastrina, respectivamente, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 juntamente com um veículo farmacêuticamente aceitável.
105. - Método para antagonizar a ligação de colecistoquininas a receptores de colecistoquinina ou antagonizar a ligação de gastrina a receptores de gastrina caracterizado por se fazer contactar os referidos receptores de colecistoquinina ou os referidos receptores de gastrina, respectivamente, com um composto representado pela fórmula
-373- em que R^ representa H, alquilo C.-C, de cadeia linear ou ra-L 12 6 mifiçada, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -X COOR , 11 12 4 5 12 4 5 12
-X -ciclo-alquilo inferior, -X NR R , -X CONR R , -X CN, ou -X^CX^ ; R2 representa H, alquilo inferior, fenilo substituído ou não substituído (em queos substituintes podem ser
1-((3-((((4-clorofenillaminoIcarbonillamino 1-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-illacetil 1-4-metilpiperazina, éster etílico do ácido 3-(((4-clorofenillacetillamino 1-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético,
N- (2 ,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-ill-Ν'-fenilureia,
N-(4-nitrofenil)-Ν' -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia, (Rl-N-(2,3-di-hidro-l-metÍ1-2-OXO-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-ill-Ν' -(3-metoxifenil1-ureia, (R1-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil1-1H-1,4-benzodiazepin-3-ill-Ν'-(3-metilfenil)-ureia, (Rl-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiaze- pin-3-il)-Ν'-(3-bromofenil)-ureia,
1-((3-((((4-clorofenillaminoIcarbonillamino 1-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-illacetilIpirrolidina,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indole)carbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona,
3(S)-(2-indolecarbonil)amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-ben- zodiazepin-2-ona, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-meti1-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-fenil-2-propenamida,
-370-
3-Ν-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-2-amino-4-clorobenzamida, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida,
Éster etílico do ácido 5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-3-((1HI -indol-2-ilcarbonil)amino)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-acético ,
I 4-bromo-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-,14-benzodiazepin-3-il)-benzamida
I N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida, (S)-N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida,
N-(2-clorofenil)-N1 -(2 ,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N-(2,4-diclorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)ureia, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-nitrofenil)-ureia, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(2-clorofenil)-ureia,
3-N-(2,3-di-hidro-9-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazpin-3-il )-lH-indole-2-carboxamida,
3-N-(2,3-di-hidro-l^dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida,
3-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-(p-tolil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il )-lH-indole-2-carboxamida,
N-(3-metoxifenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l-meti1-2-oxo-5-(p-tolil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
3-N-(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-lH-indole-2-carboxamida,
N-(3-metoxifenill-N'-(2,3-di-hidro-l,8-dimetil-2-oxo-5-fenil1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia.
8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre:
éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonillamino )-5-(2-fluorofenil1-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-acético, éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenillamino)carbonillamino 1-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético,
3-((((4-clorofenillaminoIcarbonillamino)-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida,
1.3- di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-benzofurancarbonilamino )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, | 1,3-di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil) amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-3-(3-bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)—1,3-di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3-(4-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)—1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-iodobenzoilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(l-metilindole-2-carbonilamino )-5-(2-fluorof enil )-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(5-fluoroindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorof enil )-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1-carboximetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino )-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorofe-
I nil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)- | -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-1-meti1-3(RS)-/ 21 —(1’-metilin-dole )carbonilamino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(-)-l,3-di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
-369-
3(S )-( + )-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-l,3-di-hidro-3-(4-clorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(-)-l,3-di-hidro-3-(4-bromobenzoilamino)-l-metil-5-fenilI -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-2-indolecarbonilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-
-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-/ 2-(1-metilíndole)-carbonilamino7-
-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil-
-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1-carboximetil-l,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1-((3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino-2,3-di-hidro-2-οχο-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il)acetil)-4-metilpiperazina, éster etílico do ácido 3-(((4-clorofenil)acetil)amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-1-acético,
N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia ,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-fenilureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3—il)—N'—(4-metilfenil)ureia,
N-(2-clorofenil)-Ν' -(2,3-di-hidro—l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N-(4-nitrofenil)-N1 -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N-(2,4-diclorofenil)-N'-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-nitrofenil)-ureia,
N-(3-clorofenil)-Ν' -(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)ureia, (R) -N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia, (S) -N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3) -il)-N'-(2-nitrofenil)-ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepinI -3-il)—N’-(3-fluorofenil)-ureia,
N-(3-bromofenil)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4) -benzodiazepin-3-il)ureia.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre:
3(RS )1,3-di-hidro-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1-((3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-il)acetil)pirrolidina,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-indole)carbonilamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona,
3(S)-(2-indolecarbonil)amino-1,3-di-hidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-fenil-2-propenamida, éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil )amino )-5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-acético, (S)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida, éster etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil )amino)-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acético, éster etílico do ácido 5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-3-((1H-indole-2-ilcarbonil)amino)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-acético,
4-bromo-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-benzamida,
N-(5-2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida,
-367- (S)-N-(5-(2-fluorofenil)-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(trifluorometil)-benzamida,
3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)-N,N-dietil-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida,
1.3- di-hidro-l-metil-3-(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-3-(3-bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-3-(4-bromobenzoilamino)-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-iodobenzoilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)—1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-iodobenzoilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-benzofurancarbonilamino )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3-(RS)-(l-metilindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
-366-
1.3- di-hidr0-3-(RS)-(5-fluoroindole-2-carbonilamino)-5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1-carboximetil-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-2-indolecarbonilamino)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3-(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2-fluorofenil )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3-(RS)-(2-indolecarbonilamino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-l-metil-3(RS)-/2-(1-metilÍndole )carbonilamino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(-)—1,3-di-hidro-3-(2-indolecarbonilamino)-1-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
3(S)-(+)-l,3-di-hidr0-5-(2-fluorofenil)-3-(2-indolecarbonilamino )-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, | 3(S)-(+)—1,3-di-hidr0-3-(4-clorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil ) -1-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
I 3(S)-(-)-1,3-di-hidr0-3-(4-bromobenzoilamino)-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
1.3- di-hidro-5-(2-fluorofenil)-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-(4-clorofenilcarbonil)amino-5-(2- * -fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-l-metil-3(RS)-/-2-(l-metilindole)-carbonilamino7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1.3- di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-l-metil-5-fenil- 1 -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
1-carboximetil-l,3-di-hidro-3(RS)-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
1 θ
R representar H, alquilo C,-C„ de cadeia linear, -X COOR ,
12 4 5 2 1 z
X CONR R , R representar fenilo substituído ou nao substitui do (em que o substituinte pode ser halo, alquilo inferior, ni12 6 3 tro, CF^ ) , -2, 3- ou 4-piridilo, ou X COOR , R representar
HO HOH
H 7 l (! ' 7
-NCR ou -NCNR
R e R representarem, independentemente um do outro, R ou, z 4 5 em combinação com o atomo de azoto do grupo NR R um anel heterociclico com4a 7 membros ou um anel heterociclico benzocondensado com 4 a 7 membros não substituídos ou mono- a di-substituidos , saturado ou insaturado ou o referido anel heterociclico ou o referido anel heterociclico benzocondensado que inclui também um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH^ e o(s) substituinte(s) ser/serem seleccionado(s ) independentemente um/uns do(s) outro(s) entre radicais alquilo C„-C.,
6 7
R representar H, alquilo C^-C^ de cadeia linear, R representar ϋ(- ou β-naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituites podem ser 1 ou 2 entre halo, -NC^, NH2, metilo, etilo, CF^, CN ou alcoxi inferior), 2-, 3-, 4-piridilo,
-362- rIO representar H ou OH, p representar 1 em (R·^) e zero em
9 13 P (R ) e (R ) , --- em 4,5 ser insaturada e --- em 3,4 ser sap p' ---- ' 1 ---turada, r representar 1 ou 2, X representar H, NO2, CF3, alquilo inferior ou halo, X2 representar H, -NO?, halo, ou al4 7 quilo inferior, X representar O, NH, NCHq, X representar O 12 d ou S, X representar alquilideno de cadeia linear, e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
5a. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por r! representar
H, CH3, CH2CH3, CH2COOH, CH2COOEt,
CH2CON(Et)2, CH2CON
CH2CON
NCH_ CH-CH-COOEt
3 ou Z z
R representar fenilo, 2-F-fenilo, 4-CH_-fenilo, 2-, 3- ou 43 J
-piridilo, R representar
-363- representar H ou -OH, p representar 1 em (Κ^θ)^ e zero em (R9)p e (r13)P' r representar 1, X3 representar H, 7-C1, 8-CHg, 9-CH3, X7 representar O ou S,---em 4,5 ser insaturado e --- em 3,4 ser saturada, e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
6a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre:
3(R)-N-(4-clorofenil)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2-οχο-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)ureia,
3-benzoil-l,3-di-hidro-3-hidroxi-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
5-(2-fluorofenil)-l,3-di-hidro-3-hidroxi-3-(4-metoxibenzoil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
N-(2,3-di-hidro-l-metΪ1-2-ΟΧΟ-5-(3-metilfenil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(fenilmetil)ureia,
N-(2,3-di-hidro-l-etil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)ureia,
3-(S)-N-(2,3-di-hidro-l-metΪ1-2-ΟΧΟ-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il )-3-(3-metoxifenil)-2-propenamida, ester etílico do ácido 3-((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)
1 ll i ϊ I 7/ 7
NCR ou NCNR ou -CR ;
4 56
R e R representarem, independentemente um do outro, R ou z4 5 formarem em combinação com o atomo de azoto do grupo NR R um anel heterociclico com 4 a 7 membros ou um anel heterocíclico com 4 a 7 membros benzocondensado não substituido ou mono- ou di-substituido, saturado ou insaturado ou o referido anel heterociclico ou o referido anel heterociclico benzocondensado que inclui também um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCH^ e o(s) substituinte(s) ser/serem seleccionado(s) independentemente um/uns do(s) outro(s) entre radicais alquilo C^-C^, Ρθ representar H, alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, R7 representar \- ou ^-naftilo, fenilo substituido ou não substituido (em que os substituintes podem ser 1 ou
4 5 3
1,5 equivalentes de um agente de nitrosação;
c) aquecimento da mistura reaccional e neutralização da base em excesso;
d) redução do substituinte oxima na posição 3, de modo a obter-se um substituinte amina no referido composto;
e) acilação do grupo amina na posição 3, de forma a produzir os desejados compostos de fórmula I.
25. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3· representar H, alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, -X3_2COOR^ , -χϋ-ciclo-alquilo inferior, X3’2NR^R^ ou
12 4 5 2
-X CONR R , R representar fenilo substituído ou nao substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, carbonilo, carboxi-alquilo inferior, nitro, -CF3 ou hidroxi), 2-, 3- ou 4-piridilo, ou -X12COOR6;
R3 representar
-358- ^xW,
4 5 6
R e R representarem, independentemente um do outro R ou, , 4 5 formarem em combinação com o atomo de azoto do grupo NR R um anel heterociclico com 4 a 7 membros ou um anel heterociclico com 4 a 7 membros benzocondensados não substituído ou monoou di-substituido saturado ou insaturado ou o referido anel heterociclico ou o referido anel heterociclico benzocondensado que inclui também um segundo heteroátomo seleccionado entre 0 e NCHg e o(s) substituinte(s) ser/serem seleccionado (s ) , independentemente um/uns do(s) outro(s), entre radicais alquilo Cl-C4' representar H, alquilo C^-C^ De cadeia linear ou ramificada ou ciclo-alquilo C^-Cg, Rz representar \- ou -naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, -NC^, OH -X^NR^R3, alquilo inferior
II
CF3, CN, SCF3, OCCH3, SH, SPh, alcoxi inferior, alquil inferior-tio ou carboxi), 2-, 3- ou 4-piridilo, '
359-
R representar H, alquilo inferior ou ciclo-alquilo inferior, 9 10
R e R representarem, independentemente um do outro H, -OH ou -CH_, R representar H, alquilo inferior, acilo, O ou ci18 clo-alquilo inferior, R representar H ou alquilo inferior, p representar zero quando a --- adjacente for insaturada e 1
13 quando a --- adjacente for saturada excepto no caso em que R representar O e em que p - 1 e --- for insaturada, q representar O a 2, r representar 1 ou 2, X1 representar H, -NO-, CF-,
II 5
CN, alquilo inferior, halo, alquil inferior tio ou -X COOR ,
-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
2 z ó alquilo inferior ou halo, )£ representar H, -NO„, halo ou al 4 7 Z quilo inferior, X representar O, NH, NCEL·, representar
12 J
O ou S, X representar alquilideno C^-C2 cadeia linear, --- representar uma ligação saturada ou insaturada e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
e zero em
3,4 ser
CF
14a. - Método de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por R^ representar
H, CH3, CH2CH3, CH2COOH, CH2COOEt,
CH2CON(Et)2, ch2co
CH-.CON
NCH
CHoCH„C00Et;
-384-
R representar fenilo, 2-F-fenilo, 4-CH_-fenilo, 2-, 3-, 43 J
-piridilo, R representar
-385-
R representar H ou -OH, p representar 1 em (R ) e zero
9 13P em (R ) e (R ) --- em 4,5 ser insaturada e --- em 3,4 ser
PPi saturada, r representar 1, X representar H, 7-C1, 8-CH-.,
9-CH3, X representar 0 ou S, --- representar uma ligação saturada ou insaturada, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis .
-386-
15ã. - Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por o referido composto ser seleccionado do grupo constituído por:
3(RS )—1,3-di-hidro-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
-2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-propanóico,
3(RS )-1,3-di-hidro-(2-indolecarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona,
2 3 lo inferior ou halo, X e X representarem, independentemente um do outro, H, -NC^halo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, X^ representar 0 ou NR^ , X^ representar 0 ou S, X^ representar alquilideno ca|3eia linear ou ramificada,--representar uma ligação saturada ou insaturada, e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
4â. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por
2 entre halo, -N02, -OH, -NR R alquilo inferior, CF , CN ou alcoxi inferior), 2-, 3-, 4-piridilo,
R e R representarem independentemente um do outro, H ou -OH, p representar zero quando a --- adjacente for insaturada e 1 quando a---adjacente for .saturada sendo zero no caso de
13 1 (R ) r representar 1 ou 2, X representar H, -N02, CF^, alqui
-361-
2 3
X e X representarem, mdependentemente um do outro H, -NO2, halo, alquil inferior-tio, alquilo inferior ou alcoxi inferior,
X4 * 6 * * * * * 12 repre2 sentar S, O ou NR3, X^ representar H, CF.,, CN, -COOR^,
6 7
NO- ou halo, X representar O ou HH, X representar O ou S,
9z 9 18
X e X representarem independentemente um do outro NR ou
11a ~
Ο, X nao existir ou representar alquilideno C,-C. de cadeia
12 14 linear, X representar alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, --- representar umaligação saturada ou insaturada, e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
3â. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por r! representar H, alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, -X^COOrG , -X12CONR4R5 f r2 representar fenilo substituido ou não substituido (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 entre halo, alquilo inferior, carboxilo, nitro ou -CF,),
12 6 3°
-X COOR , 2-, 3- ou 4-piridilo, R representar
HO HOH0
3- Γ ( (2-clorof enil) amino )carbonil7amino -N,N-dietil-2,3-di-hidro—2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamida, (R)-N-(2,3-di-hidro-l-met11-2-0X0-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(4-metilfenil)-ureia, e (R)-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-clorofenil)-ureia.
18â. - Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se utilizar uma quantidade terapêuticamente eficaz do referido composto no tratamento de perturbações gastrointestinais, de perturbações do sistema nervoso central ou na regulação do apetite em animais.
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