DK174822B1 - Antihypercholesterolæmiske tetrazolforbindelser, mellemprodukter og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

DK 174822 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte tetrazolforbin-delser, som er kraftige inhibitorer af enzymet 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzym A (HMG-CoA)-reduktase og derfor er nyttige ved behandlingen af eller til forhindring af hypercholesterolæmiske og hyper-lipo-5 proteinæmiske sygdomme og atherosclerosis. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer ligeledes nye fremgangsmåder til fremstilling af 4 tetrazolkomponenter og visse mellemprodukter til fremstilling af disse.

De naturlige fermentationsprodukter compactin (R=H) beskrevet af A.

Endo et al., i Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976), og mevi-10 nol in (R=CH3) beskrevet af A.W. Alberts et al., i J. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 77, 3957 (1980), er meget aktive antihypercholesterolæmiske midler, som begrænser cholesterolbiosyntese ved inhibering af enzymet HMG-CoA-reduktase, som er det hastigheds-begrænsende enzym og naturlige punkt for cholesterogenese-regulering hos pattedyr, herunder mennesker.

15 Compactin (R=H) og mevinolin (R=CH3, også kendt som lovastatin) har følgende struktur H0Y~Y° 20 f R-'' 25 .on compactin, K«H mevinolin, R“CH^

Et antal strukturelt beslægtede, syntetiske forbindelser, der er 30 nyttige ved behandling af hypercholesterolæmi, er også blevet beskrevet i forskellige patentskrifter og andre publikationer. De fra teknikken kendte nærmest beslægtede syntetisk fremstillede forbindelser, er følgende: I US-patent nr. 4.198.425 beskrives hidtil ukendte mevalonolacton-35 derivater, der er nyttige ved behandling af hyperlipidæmi og som har den almene formel 2 DK 174822 B1 R-5 10 hvor A er en direkte binding, en methylen-, ethylen-, trimethylen- eller vinylengruppe, og -> Λ 5 15 R , R og R er forskellige substituenter.

I EP-patentansøgning nr. 24.348 beskrives hidtil ukendte hypocho-lesterolæmiske og hypolipæmiske forbindelser med formlen 20 £ n *°χτ

E

30 hvor A er H eller methyl, E er en direkte binding, -CH^-, -(CH^)g-* "(CHg)^- eller -CH=CH-, R1, R2 og R3 hver især er forskellige substituenter, 35 samt de tilsvarende dihydroxysyrer, der stammer fra den hydrolytiske åbning af lactonringen.

US-patentskrift nr. 4.375.475 beskriver i alt væsentligt de samme 3 DK 174822 B1 strukturer og stemmer overens med ovennævnte EP-patentansøgning nr.

24.348.

I EP-patentansøgning nr. 68.038 beskrives den opspaltede trans-enantiomer, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske 5 præparater deraf med formlen H.

10 CH-j og den tilsvarende di hydroxysyre, eller et farmaceutisk acceptabelt salt 20 deraf.

I PCT-ansøgning WO 84/02131 beskrives analoge af mevalonolacton med strukturen

Z

i

X

25 Jv n—S ψχΡ 30 * ..

hvor en af R og R° er __ _ 35 r4 ΈΓ 4 DK 174822 B1 og den anden er primært eller sekundært Cj g-alkyl, Cg g-cydoalkyl eller phenyl -(CH2)n~, X er -(CHg)n- eller -CH=CH-, n er 0, 1, 2 eller 3, 5 R6

Z er -CH-CH2-C-CH2-C00H, og OH OH

R^, R^, R5a og R^ er forskellige substituenter.

I PCT-ansøgning WO 84/02903 beskrives mevalonolactonanaloge med 10 strukturerne o i £l *4 7 v 20 hvor X er -(cH2)n- H\

^ c=C

25 n er 0, 1, 2 eller 3, og begge q er 0 eller én er 0 og den anden er 1, og R6 30 Z er -CH-CHo-C-CH„-C00H.

f 2,2

OH OH

I EP-patentansøgning nr. 142.146 beskrives oxo-analoge af mevino-lin-lignende antihypercholesterolæmiske midler med strukturen 35 5 DK 174822 B1 HO 0 x> £ 2 10 hvor E er -CH2-CH2, -CH=CH- eller -(CH2)3-, og Z er

15 O

Ά 20 rB *12 o 06--· (R15) 30 hvor de punkterede linier repræsenterer mulige dobbeltbindinger, idet 35 der kan være 0, 1 eller 2 dobbeltbindinger.

G.E. Stokker et al., beskriver i J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985), fremstillingen og afprøvningen af en række 5-substituerede 3,5- 6 DK 174822 B1 dihydroxypentansyrer og deres derivater.

W.F. Hoffman et al., beskriver i J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986), fremstillingen og afprøvningen af en række 7-(substitueret ary1)-3,5-dihydroxy-6-hepten-(heptan)syrer og deres lactonderivater. Én af de 5 foretrukne forbindelser blandt de ovenfor beskrevne har strukturen o “-"-X" ii 20 G.E. Stokker et al., beskriver i J. Med. Chem. 29, 170-181 (1986), syntesen af en række 7-[3,5-disubstitueret (1,1'-biphenyl)-2yl]-3,5-di-hydroxy-6-heptensyrer og deres lactoner. To af de foretrukne forbi ndel-25 ser beskrevet i ovennævnte artikel har strukturerne XC χί 30 c f j: 1 X ci og ra3

Cl ^3 7 DK 174822 B1 I US-patent nr. 4.613.601 beskrives pyrazolanaloge af mevalono-1 acton og derivater deraf, der er nyttige til behandling af hyperlipo-proteinæmi og athereosclerosis, hvilke pyrazolanaloge har den almene 5 formel R2 1 15 hvor X er -(CH2) -CH=CH-, -CH=CH-CH2- eller -CH2-CH=CH-, 20 n er 0, 1, 2 eller 3, og R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 og Z er forskellige substituenter.

Ingen af de ovenfor anførte patentskrifter eller artikler beskriver eller foreslår muligheden af fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Det enestående strukturmæssige træk bestående 25 i, at en tetrazoldel inkorporeres i de omhandlede forbindelser afviger i væsentlig grad fra den kendte teknik, mens der opnås kraftig HMG-CoA-aktivitet.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) 30 r5 r6 35 , 1 R ~r I) Iv tet _1 8 DK 174822 B1 hvor R*, R2, R^, R4, R5, R6, tet, n og A har de nedenfor anførte betydninger, hvilke forbindelser er kraftige inhibitorer af enzymet 3-hydroxy-3-5 methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA)-reduktase, og er nyttige ved behandling af hypercholesterolæmi og hyperl ipoproteinæmi samt atherosclerosis. Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes også nyttige mellemprodukter, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formel (I).

10 Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte tetrazol- forbindelser, som er inhibitorer af enzymet HMG-CoA-reduktase, hvilke forbindelser er nyttige ved behandling af hypercholesterolæmi og hyper-1ipoproteinæmi sygdomme samt atherosclerosis, og hvilke forbindelser har formel (I) 15 5* r6 2° r2 tet ' R1 25 hvor R* og R^ hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj al kyl, C, .-alkoxy eller trifluormethyl, 2** 3 5 fi R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj^ al kyl 30 eller Cj 4 alkoxy, tet er eller N —N N—N^r7 n er 0, 1 eller 2, 35 9 DK 174822 B1 axa , (Λ 5 A er ^0*^0 10 R7 er hydrogen, Cj_^ alkyl, Cj_4-alkoxy-lavere alkyl eller (2-methoxy-ethoxy)methyl, X er -OH eller =0, og

O

R er hydrogen, alkyl, phenylmethyl, Na eller K til dannelse af et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt.

15 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbin delserne med formel (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 43 angivne, samt mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med formel (I) og kendetegnet ved det i krav 26 og 37 angivene.

Udtrykkene "Cj^-alkyl", "Cjg-alkyl" og Cj_4~alkoxy", betegner i 20 det foreliggende (medmindre andet er anført) uforgrenede eller forgrenede alkyl- eller alkoxygrupper, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl eller lignende. Disse grupper indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer, især 1 eller 2 carbonatomer. Udtrykket "lavere al kyl" i substituenten "Cj^-alkoxy-lavere al kyl" beteg- 25 ner i det foreliggende uforgrenede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis 2 carbonatomer. Medmindre andet er anført omfatter udtrykket "halogen" i det foreliggende chlor, fluor, brom eller iod, medens udtrykket "halogenid" i det foreliggende omfatter chlorid-, bromid- eller iodidanioner.

O

30 Medmindre andet er anført omfatter udtrykket al kyl i R Cj_g-alkyl.

I forbindelserne med formel (I) er det hensigten, at alle dobbeltbindinger har trans-konfiguration, dvs. (E), som vist i de her anvendte strukturformler.

35 10 DK 174822 B1

Da forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan indeholde et eller to asymmetriske carbonatomer omfatter den foreliggende opfindelse alle mulige enantiomere og diastereomere former af forbindelserne med formel (I) som beskrevet i det foreliggende. Forbindelserne med for-5 mel (I), som indeholder 2 asymmetriske centre kan frembringe 4 mulige stereoisomerer benævnt RR, RS, SR og SS enantiomerer. Alle fire stereo-isomere former falder indenfor den foreliggende opfindelses rammer. De forbindelser med formel (I), som indeholder to asymmetriske carbonatomer, der bærer hydroxygruppen i 3- og 5-sti 11 ing kan frembringe fire 10 mulige stereoisomerer, som benævnes (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) og (3S,5S) stereoisomerer. I det foreliggende omfatter udtrykket "(±)-erythro" en blanding af (3R,5S) og (3S,5R) enantiomerer, og udtrykket "{±)-threo" omfatter en blanding af (3R,5R) og (3S,5S) enantiomerer. Anvendelsen af en enkelt benævnelse, såsom (3R,5S) betegner oftest én stereoisomer.

15 Lactonformerne af forbindelserne med formel (I) indeholder også 2 asymmetriske carbonatomer i 4- og 6-stillingen, og de resulterende 4 stereo-isomerer kan benævnes som (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) og (4S,6S) stereo-isomerer. I det foreliggende omfatter udtrykket "trans"-1 acton en blanding af (4R,6S) og (4S,6R) enantiomerer, medens udtrykket "cis"-lacton 20 omfatter en blanding af (4R,6R) og (4$,6S) enantiomerer. Blandinger af isomerer kan separeres i enkelte isomerer på kendt måde, f.eks. ved fraktioneret krystallisation, adsorptionschromatografi eller ved andre passende separationsmetoder. Resulterende racemater kan separeres i antipoder på gængs måde efter indførelse af passende saltdannende grup-25 per, f.eks. ved dannelse af en blanding af diastereoisomere salte med optisk aktive saltdannende midler, separering af blandingen i dia-stereoisomere salte og omdannelse af de separerede salte til de frie forbindelser. De mulige enantiomere former kan også separeres ved fraktionering gennem chirale højtrykschromatografiske kolonner.

30 Hvis (+)-isomeren af forbindelserne med formel (I) ønskes frem stillet kan den syntetiske (±)-isomer ifølge den foreliggende opfindelse adskilles ved adskillelsesmetoder kendt i teknikken. Som et eksempel på en adskillelsesmetode for denne generelle klasse af forbindelser beskrives i US-patent nr. 4.375.475 adskillensen af et racemisk (±) trans-35 1 acton med et overskud af d-(+)-a-methylbenzylamin (eller den tilsvarende l-(-)-a-methylbenzylamin), separering af de to resulterende dia-stereoisomere aminer og hydrolysering til det tilsvarende salt, f.eks.

11 DK 174822 B1 natriumsalt. Det resulterende salt kan derefter omdannes på konventionel måde til den tilsvarende syre, ester eller lacton. De optisk aktive enantiomerer af forbindelserne med formel (I) kan fortrinsvis fremstilles ved stereoselektive, syntetiske metoder, hvoraf nogle er beskrevet i 5 det foreliggende. Anvendelsen af optisk aktive reagenser i kombination med det omhandlede, passende mellemprodukt vil frembringe den ønskede enantiomer af forbindelsen med formel (I).

Da forbindelserne med formel (I) synes at indeholde varierende mængder opløsningsmiddel, hvilket hovedsagligt bestemmes ved elementær-10 analyse, omfatter den foreliggende opfindelse solvater af forbindelserne med formel (I). I nogle tilfælde synes det som om produkterne kan være ægte solvater, mendens de i andre tilfælde blot tilbageholder tilfældigt opløsningsmiddel eller er en blanding af solvater og noget tilfældigt opløsningsmiddel. Solvatet er fortrinsvis vand, især 1-3 mol vand.

15 I de nedenstående eksempler anføres mængden af opløsningsmiddel, hvor det er passende i analysen, og smeltepunkterne er anført for sol vat-produkt, medmindre andet er anført.

I forbindelserne med formel (I) er R^, R^, R^, R^, R^ og R^ fortrinsvis hver især uafhængigt hydrogen, halogen, C. .-alkyl eller C.

14 ? 5 6 1 ** 20 alkoxy. R og R er fortrinsvis hydrogen, og R , R , R og R er uafhængigt hydrogen, fluor, chlor, methyl eller methoxy, og mere foretrukkent 1 4 2 3 5 6 er R og R hydrogen, og R , R , R og R uafhængigt hydrogen, fluor, methyl eller methoxy. n er fortrinsvis 0, 1 eller 2 og især 1. tet er fortrinsvis lH-tetrazol-5-yl eller 1-substitueret-lH-tetrazol-5-yl. Mere 25 foretrukkent er tet 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-ethyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-methylethyl -IH-tetrazol-5-yl eller 1-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetra-

zol-5-yl, og specielt 1-methyl-IH-tetrazol-5-yl. X er fortrinsvis -OH

O

eller =0, især -OH. R er fortrinsvis hydrogen, Cj g-al kyl eller natrium eller kalium.

30 I de forbindelser med formel (I), hvor A indeholder 2 asymmetriske carbonatomer, der bærer hydroxygruppen foretrækkes erythro-isomeren og fortrinsvis (3R,5S)-isomeren. I de forbindelser med formel (I), hvor A indeholder 2 asymmetriske carbonatomer i lactonformen foretrækkes trans-isomeren og fortrinsvis (4R,6S)-i$omeren.

35 Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved forskellige me toder og fortrinsvis ud fra en forbindelse med formel (Ila) eller {I Ib) 12 DK 174822 B1 R5 R5 5 R^^Pj-R6 R4-J-^-jJ-R6 10 R1 V /*R? r1 vf/ N—N N~Nv ?

Ila Hb R

15 hvor 1 4 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, 20 alkoxy eller trifluormethyl,

jl o c C

R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, _4-alkyl eller Cj^-alkoxy, og R7 er C, .-al kyl, C, .-alkoxy-1avere al kyl, (2-methoxyethoxy)methyl, 7a^ 7a1-^ eller R , hvor R er triphenylmethyl.

25 Forbindelserne med formel (Ila) og (11b) kan fremstilles ud fra de eventuelt substituerede benzophenoner (III) ved aldolkondensation til opnåelse af den tetrasubstituerede olefin (IV) og omdannelse til tetra-zolesteren (V) efterfulgt af alkylering af tetrazoldelen og reduktion af estergruppen i forbindelserne (VI) og (VII) med efterfølgende oxidering 30 af de resulterende alkoholer (VIII) og (IX) som vist i reaktionsskema 1.

13 DK 174822 B1

Reaktionsskema 1 R5 R3 rA P^-Q-R6 —* 4jV “a’s

R o R r*' CN

III R1 xv R5 R4—R6

-» ,K3>X^2C2BS V

yj X

R1 1‘Fn C_r6 ''

R3 T CO^CjHr i 3 V

2 ^ ^ 2H5 p^ *i ^ ./ R3- N“Nn 7 VI nr'

VII

T

V

14 DK 174822 B1

Reaktionsskema 1 (fortsat! R5 ** r4-^5-r6 R4-fjS-R6

«3 γ R3 T CH,OH

RrrVCH2°H ? 1

R1 W_R Rl MV

VIII IX

Ψ Ψ r5 R* r^-^^R6 r4-^-R6 R^· R η

R

Ila IIb 15 DK 174822 B1 I reaktionsskema 1 har R*, R^, R^, R^, R^, R® og R^ den ovenfor angivne betydning. De eventuelt substituerede benzophenoner med formel (III) kan fremstilles ved hjælp af den generelle og velkendte Friedel Crafts-reaktion under anvendelse af en substitureret phenyl katalyseret 5 med Lewis syre, f.eks. med aluminiumchlorid i carbontetrachlorid ved ca.

0°C. Der kendes et stort antal substituerede benzophenoner og deres fremstilling er beskrevet i teknikken, medens mange andre er kommercielt tilgængelige. Mange af udgangsmaterialerne med formel (III) er f.eks. beskrevet af G. 01 ah i Friedel Crafts and Related Reactions, bind. 3, 10 del 1 og 2, Interscience Publishers, New York, 1964 og i deri indeholdte referencer. Friedel Crafts-reaktionen kan frembringe en blanding af benzophenoner, og i dette tilfælde kan blandingen adskilles på konventionel måde.

Den egnede benzophenon med formel (III) kan behandles med ethyl-15 cyanoacetat i en opløsningsmiddel bl ånding indeholdende iseddikesyre og et organisk opløsningsmiddel, såsom benzen eller toluen, i nærvær af en katalysator, fortrinsvis /i-alanin. Reaktionen får lov at forløbe ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, og det vand, der produceres, fjernes azeotropt med en Dean-Stark fælde eller et lignende apparat, 20 indtil produktionen af den tetrasubstituerede olefin (IV) praktisk taget er løbet til ende. Ni tril gruppen i forbindelse (IV) omdannes derefter til den heterocycliske tetrazoldel i forbindelse (V) ved omsætning med azidotributylstannan uden opløsningsmiddel eller i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen, ved opløsningsmidlet 25 tilbagesvalingstemperatur.

lH-tetrazolforbindelsen med formel (V) kan derefter alkyleres med forskellige alkyleringsmidler på kendte måder. lH-tetrazolen med formel (V) kan således behandles med en stærk base, såsom natriumhydrid, i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, diethylether og 30 Ν,Ν-dimethylformamid eller en blanding deraf ved en temperatur fra -30°C til ca. 50°C, og derefter med et alkyleringsmiddel, f.eks. methyl-iodid, ethyliodid, bromtriphenylmethan eller lignende, eller med iso-butylen i nærvær af en stærk syre, såsom svovlsyre. Temperaturen er ikke kritisk og afhænger sædvanligvis af det anvendte alkyleringsmiddel.

35 Denne ikke-specifikke alkyleringsmetode giver en isomer blanding af al-kylerede produkter, som kan adskilles på konventionelle måder, såsom ved krystallisation eller chromatografi, til opnåelse af de ønskede 1-sub- 16 DK 174822 B1 stituerede tetrazolforbinde!ser (VI) og 2-substituerede tetrazolforbindelser (VII).

Det er åbenbart for fagmanden, at kombinationen af reaktionsbetingelser og det specifikke alkyleringsmiddel, der anvendes, overvejende 1 4

5 kan frembringe en isomer. Når forbindelsen med formel (V), hvor R og R

o o c g » er para-fluor, og R , R , R og R er hydrogen, f.eks. alkyleres med isobutylen giver dette primært den 2-isomere tetrazol, som vist i eksempel 32. Alternativt kan betingelserne for alkyleringsreaktionen varieres til fremstilling af de ønskede tetrazoler (VI) og (VII) i forhold på ca.

10 1:1 til ca. 5:1. Når det er ønskes at fremstille forbindelser med formel (I), hvor er hydrogen, foretrækkes al kyl ering af en forbindelse (V) med en beskyttende gruppe, såsom tri phenyl methyl. I dette tilfælde fremstilles overvejende 2-isomeren af forbindelse (VII) som beskrevet i eksempel 106. Efterfølgende fjernelse af den beskyttende gruppe frem-15 bringer derefter en forbindelse med formel (I), hvor R^ er hydrogen. Det er således åbenbart for fagmanden, at de relative mængder af alkylerede produkter (VI) og (VII) kan påvirkes af de anvendte reaktionsbetingelser og reagenser.

Tetrazolestrene med formel (VI) og (VII) kan derefter omdannes 20 sammen som en blanding eller fortrinsvis individuelt efter adskillelse ved standardmetoder til de respektive alkoholer VIII og IX ved en række kendte reaktioner. Ifølge en reaktionsmåde hydrolyseres forbindelsen med formel (VI) først ved konventionelle metoder, såsom basehydrolyse, dvs. med 1ithiumhydroxid, kaliumhydroxid og natriumhydroxid. Den resulterende 25 syre (dvs. eksempel 5) omdannes derefter til et acylchlorid (eksempel 6A) ved omsætning med et reagens, såsom oxalylchlorid i methylenchlorid, ved tilbagesvalingstemparatur, og det resulterende acylchlorid reduceres med et reduktionsmiddel, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid i tetra-hydrofuran ved -78°C, til fremstilling af alkoholerne med formel (VIII).

30 Alkoholerne med formel (IX) kan fremstilles ud fra esteren med formel (VII) ved en række lignende omsætninger, der anvendes til omdannelse af estrene (VI) til alkoholerne (VIII). Alternativt og mere foretrukkent kan alkoholerne (VIII) og (IX) fremstilles i et trin ud fra de tilsvarende estre (VI) og (VII) ved reduktion med reduktionsmidler, såsom di-35 isobutylaluminiumhydrid, i et ikke-reducerbart inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, ved lave temperaturer, fortrinsvis ca. -78°C.

Blandingen af allylal kohol er med formel (VIII) og (IX) kan ved om- 17 DK 174822 B1 gi vel sestemperatur let oxideres ved hjælp af konventionelle oxidationsmidler, såsom pyridiniumchlorchromat, i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid. De separerede allylal kohol er med formel (VIII) og (IX) kan fortrinsvis oxideres individuelt på samme måde 5 til fremstilling af de tilsvarende allylaldehyder med formel (Ila) og (Ilb).

Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ud fra en forbindelse med formel (Ila) eller (Ilb) ved forskellige alternative reaktionsforløb via forskellige klasser af hidtil ukendte mellemprodukter. Det vil være 10 åbenbart for fagmanden, at fremstillingen af forbindelser med formel (I), hvor n er 0, 1 eller 2, nødvendigvis vil omfatte 3 hidtil ukendte aldehydmellemprodukter. Hvis det således er hensigten at fremstille forbindelser med formel (I), hvor n er 0, underkastes forbindelsen med formel (Ila) eller (Ilb) en passende anionalkylering som beskrevet i det 15 foreliggende. Hvis det imidlertid er hensigten at fremstille forbindelser med formel (I), hvor n er 1 eller 2, udføres der passende Wittig reaktioner til fremstilling af de nødvendige, hidtil ukendte, homologe aldehyder (X) og (XI) for 1-isomeren og aldehyder (XII) og (XIII) for 2-isomeren, som vist i reaktionsskema 2 hhv. 3.

20

Reaktionsskema 2 r5 18 DK 174822 B1 9 Ila R 1“ Il I' R1 N^N-R7

N—N

R\ . j R5 r4 s^~r6 rYY-r6

Rw CHO 4- R^ Y

r2 I jj ___ ^ R2—(-^ (I

Rl w‘r7 ^ U-R?

x XI

Reaktionsskema 3 R5 19 DK 174822 B1 R6

Ilb R1 V /

N'V

r5 ,«x\r6 + R^-j^jj-R6 t3T M---$ ^ R,

XII XIII

20 DK 174822 B1 I reaktionsskema 2 og 3 har R1, R^, R^, R4, R5, R6 og R^ de ovenfor anførte betydninger, og R; kan også være R/a, hvor R/a er triphenyl-methyl. I reaktionsskema 2 kan et allylaldehyd med formel (Ila) f.eks. behandles med tri phenylphosphoranylidenacetaldehyd i et ikke-reaktivt 5 opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy-ethan eller lignende. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk og omsætningen kan udføres mellem omgivelsestemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Det foretrækkes hensigtsmæssigt at udføre omsætningen ved tilbagesvalingstemperatur. Det vil være åbenbart for fagman-10 den, at reaktionsbetingelserne og antallet af ækvivalenter af triphenyl-phosphoranylidenacetaldehyd, der anvendes pr. ækvivalent af en forbindelse med formel (Ila) er kritisk. Hvis der kun anvendes én eller lidt mere end én ækvivalent Wittig reagens og reaktionsbetingelserne ikke kontrolleres omhyggeligt, f.eks, tid, temperatur, tilsætningsmåde, etc., 15 kan der fremstilles en blanding af dienaldehyd (X) og trienaldehyd (XI). Forholdet mellem aldehyderne (X) og (XI) afhænger naturligvis af de anvendte reaktionsbetingelser. I et specifikt eksempel beskrevet i det foreliggende, eksempel 8, frembringes et forhold på ca. 9:1 mellem aldehydet med den almene formel (X) og aldehydet med den almene formel (XI) 20 ud fra det tilsvarende aldehyd med den almene formel (Ila). Wittig reaktionen kan også anvendes til hjælp ved den selektive omsætning og seperation af forbindelser ved anvendelse af mindre end 1 ækvivalent Wittig reagens til fremstilling af primært dienaldehydet (X). Anvendelsen af 1/2 ækvivalent Wittig reagens som beskrevet i eksempel 69 til-25 vejebringer f.eks. det ønskede dienaldehyd (X) og uomsatte aldehyd (Ila), som nu lettere kan frasepareres. Omsætningen udføres fortrinsvis med ca. 1 ækvivalent Wittig reagens under kontrollerede reaktionsbetingelser, f.eks. som beskrevet i eksempel 77 til fremstilling af det ønskede dienaldehyd (X) uden nogen påviselig mængde (ved NMR) af det 30 homologe trienaldehyd. Hvis det imidlertid er hensigten at fremstille trienaldehyder med formel (XI) udføres omsætningen af aldehydet med formel (Ila) med mindst 2 ækvivalenter Wittig reagens eller alternativt omsættes dienaldehydet (X) med et yderligere ækvivalent Wittig reagens til fremstilling af trienaldehydet med formel (XI). Det vil således være 35 åbenbart for fagmanden, at fremstillingen af de ønskede homologe aldehyder (X) og (XI), hvor n er henholdsvis 1 eller 2, kan kontrolleres som ønsket ved anvendelse af en passende mængde Wittig reagens og passende 21 DK 174822 B1 reaktionsbetingelser.

Omdannelse af et aldehyd med formel (IIb) til det tilsvarende homologe dienaldehyd med formel (XII) og trienaldehyd med formel (XIII), som vist i reaktionsskema 3 kan udføres ved metoder, der er identiske med de 5 metoder, der er beskrevet ovenfor for fremstilling af aldehyderne med formel (X) og (XI). Det er åbenbart, at nogle vinyloge aldehyder i reaktionsskema 2 og 3 let og hensigtsmæssigt kan isoleres, medens andre er mere vanskelige. I specielle tilfælde, hvor det var svært at separere aldehyderne med de anvendte chromatografiske systemer, anvendes blandin-10 gen af aldehyder, f.eks. aldehyder (X) og (XI) i næste trin, hvor adskillelse og isolering af dien- og trienforbindelser let kan udføres ved chromatografi eller anden konventionel teknik.

Forbindelserne med formel (I), hvor X er -OH, kan fremstilles ud fra en forbindelse med formel (Ila), (11b), (X), (XI), (XII) eller 15 (XIII) via en generel reaktionsvej vist i reaktionsskema 4. Alle aldehyder i reaktionsskema 2 og 3 er kombineret i en formel og betegnes som 12 3 forbindelserne med formel (XIV), hvor n er 0, 1 eller 2, og R , R , R , 4 5 6 R , R og R har de ovenfor anførte betydninger.

22

Reaktionsskema 4 R5 DK 174822 B1 r3 r3 OH 0 o 2 r2 or9 tet R1 S1

XIV XV

R5 R4-£^i-R6 r3 0H 0H 0 -> 0R9 Ia tet R1 , i R° RA_^3~ R6

Rw JL ^va 1 R2 “clll^ tet R1 23 DK 174822 B1 I reaktionsskema 4 kan det næstsidste mellemprodukt med formel g (XV), hvor R er en methyl-, ethyl- eller t-butylgruppe, som sammen med det oxygenatom, hvortil det er bundet, danner en hydrolyserbar estergruppe, fremstilles ud fra det tilsvarende aldehyd med formel (XIV) ved 5 omsætning af dianionen af en acetoacetatester fremstillet in situ, f.eks. som beskrevet i eksempel 10 og 90. Omsætningen kan udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ved lave temperaturer fra -78°C til ca. 0°C, fortrinsvis fra ca. -78°C til -40°C, indtil omsætningen praktisk taget er løbet til ende. Hvis en forbindelse 10 med formel (XV) fremstilles ud fra en blanding af aldehyder med formel (XIV), kan forbindelserne med formel (XV), især hvor n er 1 og 2, med fordel separeres og isoleres på dette trin på konventionel måde.

Ketonesteren med formel (XV) kan reduceres til en dihydroxyester med formel (la) ved reduktion af ketongruppen med reduktionsmidler, der 15 er kendte i teknikken, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, zinkborhydrid, disiamylboran, diboran, ammoniumboran, t-butylaminboran, pyridinboran, 1ithium-tri-s-butylborhydrid eller lignende reduktionsmidler, som hverken reducerer eller hydrolyserer carboxylsyreester-gruppen. Omsætningen udføres fortrinsvis på stereospecifik måde ved en 20 totrins stereospecifik reduktion til maksimal produktion af den foretrukne erythro-i somere af forbindelsen med formel (I). Den stereospecifikke reduktion af en forbindelse med formel (XV) udføres med tri substituerede alkylboraner, fortrinsvis tri ethyl boran, eller alkoxydialkyl-boraner, fortrinsvis methoxydiethyl boran eller ethoxydiethyl boran 25 (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) ved en temperatur fra ca. -70°C til ca. omgivelsestemperatur. Det kompleks, der fremstilles reduceres derefter med natriumborhydrid ved en temperatur på ca. -50°C til ca.

-78°C i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether eller 1,2-dimethoxyethan, fortrinsvis tetrahydrofuran. Re-30 duktionen afsluttes ved tilsætning af methanol. Den resulterende forbindelse med formel (la) fremstillet ved den stereospecifikke reduktion indeholder to asymmetriske carbonatomer, der bærer hydroxygruppen i en erythro konfiguration. Reduktion af ketongruppen under de her anvendte betingelser frembringer således primært erythroisomerer af forbi ndel-35 serne med formel (la) og kun en ringe mængde af de mindre foretrukne threo-isomerer. Forholdet mellem de fremstillede erythro og threo isome-rer varierer afhængigt af den specifikke forbindelse og de reaktions- 24 DK 174822 B1 betingelser, der anvendes. Dette forhold er almindeligvis ca. 9:1 til 9,8:0,2. Anvendelsen af en i kke-spec i fi k reduktion vil imidlertid normalt give en 1:1 blanding af isomerer. Ikke desto mindre kan blandingen af isomerer separeres og renses på konventionel måde og derefter omdan-5 nes til forbindelserne med den almene formel (I) på en for fagmanden kendt konventionel måde.

Q

Forbindelserne med formel (I), hvor X i gruppen A er -OH, og R er hydrogen (Ic), en alkylgruppe eller phenylmethyl (la) eller Na eller K (Ib), eller hvor A danner en lacton (Id), kan fremstilles og om ønsket 10 omdannes indbyrdes som vist i reaktionsskema 5.

25 DK 174822 B1

Reaktionsskema 5

Forbindelser med formel (I) R5 l R3 y oh oh ° R2 0r9 Ia

Ri tet

, I

R6

R3 0H 0H Q

R2 —^ °Θ ^ Ib tet r! . / \

R^'-FHj-R6 r^J^Xr6 T

r3 If r3 ] ΓΊ OH R2 tet tet R1 R1 ic id I reakt i onsskema 5 har R*, R2, R·*, R4, R5, R5, tet og n de oven- g 26 DK 174822 B1 for anførte betydninger, R er en al kyl- eller phenylmethylgruppe, som sammen med det oxygenatome, hvortil det er bundet, danner en hydrolyserbar estergruppe, og M+ er en Na- eller K-kation. Fremstillingen af en 5 forbindelse med formel (Ib) ud fra en forbindelse med formel (la) udføres fortrinsvis ved basehydrolyse med baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller 1ithiumhydroxid, i et organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ethanol eller methanol, ved en temperatur fra 0-50°C. En kations form bestemmes almin-deligvis af den tilsvarende kation 10 fra det anvendte hydroxid. Om ønsket kan kationen imidlertid ombyttes med en anden kation ved behandling med ionbytterharpikser.

Forbindelsen med formel (Ic) kan ringsluttes til den tilsvarende lacton med formel (Id) ved konventionelle lactondannelsesmetoder, f.eks. ved opvarmning af syren i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom 15 benzen, toluen eller xylen, og azeotrop fjernelse af det vand, der dannes, eller ved behandling af forbindelsen med formel (Ic) i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen, diethylether eller methylenchlorid, med en syre, såsom p-toluensulfonsyre, i nærvær af et tørremiddel, f.eks. NaSO^, MgSO^ eller molekyl sigter. Lactondannelsen 20 udføres fortrinsvis ved aktivering af carboxyl gruppen med et carbodiimid som beskrevet i eksemplerne, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, og fortrinsvis i methylenchlorid eller ethylacetat, ved ca. omgivelsestemperatur til fremstilling af lactonen med formel (Id).

Hvis den relative stereokemiske konfiguration af de 2 carbonatomer, der 25 bærer hydroxygrupperne er anbragt som erythro i formel (Ic), frembringer lactondannelsen den ønskede trans-1acton med formel (Id), ellers frembringer lactondannelsen en blanding af trans- og cis-lactoner.

Den resulterende lacton med formel (Id) kan om ønsket hydrolyseres med base eller syre til fremstilling af forbindelser med hhv. formel 30 (Ib) eller (Ic), eller lactonen kan hydrolyseres i nærvær af en alkohol til fremstilling af forbindelserne med formel (la).

Forbindelserne med formel (I), hvor X er O i definitionen for substituent A, kan fremstilles ved omsætning af et passende aldehyd med formel (XIV) med phosphonatforbindel sen med formel (XVI) som vist i 35 reaktionsskema 6.

Reaktionsskema 6 R5 27 DK 174822 B1 rHD-r6 i IT i R3 + «3« 1 /_ \ CHO OCH, r2-4~ Il Ix^55/ 3 tet ^71 R1

. XIV

V

RVv.

r3 j o oh o U/ l| j 'n+i OR* R* tet le I reaktionsskema 6 har R1, R2, R3, R4, R5, R6, tet og n de ovenfor g 28 DK 174822 B1 anførte betydninger, og R er en al kyl- eller phenyl methyl gruppe, som sammen med det oxygenatom, hvortil det er bundet, danner en hydrolyserbar estergruppe. Fremstillingen af en forbindelse med formel (le) kan 5 udføres som vist i reaktionsskema 6 i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran eller lignende, ved en temperatur fra 0°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved omgivelsestemperatur i nærvær af en egnet organisk base. Egnede organiske baser omnfatter tertiære aminer, 10 såsom triethylamin, N-methylmorpholin, N-methylpiperidin, 1,4-diazabi-cyclo[2.2.2]octan ("DABCO"), l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU"), l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en ("DBN") eller lignende. Den resulterende g forbindelse med formel (le), hvor R er en hydrolyserbar estergruppe, kan om ønsket hydrolyseres på konventionel måde til fremstilling af for- 9 8 15 bindeiser med formel (I), hvor R er omdannet til R -substituenten som beskrevet i det foreliggende og vist i reaktionsskema 5.

Under et alternativt reaktionsforløb kan en foretrukket udformning af forbindelserne med formel (I), hvor n er 1, X er -OH, og tet er 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl, fremstilles ved metoden beskrevet i reaktions-20 skema 7.

Reaktionsskema 7 R5 29 DK 174822 B1 r4-0~r6 s. ^CH *- 2 XVI1 eller XVIIa r21Da ri7^ iAs-ch3

N-=>N

OR10 OR10 O

\ f O

R5 XVIII

r3 -γ OR10 0R10 0 r!_^YY^AAA 0r9

XIX

N=N

R5 V

r3 0H 0H 0 or9 li

Rl w3 I reaktionsskema 7 har R*, R2, R3, R4, R5 og R6 de ovenfor anførte g 30 DK 174822 B1 betydninger, R er en al kyl- eller phenylmethyl gruppe, som sammen med det oxygenatom, hvortil det er bundet, danner en hydrolyserbar estergruppe, R10 er t-butyldiphenylsilyl, og Z er —P—(0R*2)? eller

5 II

*> *13 0 —P—R13 \r13 , 12 13 10 hvor R er Cj ^-alkyl, R er phenyl, som er usubstitueret eller substitueret med 1 eller 2 Cj ^ alkyl- eller chlorsubstituenter, og X er brom, chlor eller iod. Phosphoniumsaltet med formel (XVII) eller phosphonatet med formel (XVIla) som er beskrevet i det foreliggende, i sydafrikansk patent nr. 88/1279, kan omsættes med et silylbeskyttet 15 aldehyd med formel (XVIII), som i sig selv fremstilles ved fremgangsmåder beskrevet i Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) og i US-patent-skrift nr. 4.571.428 til fremstilling af den silylbeskyttede forbindelse med formel (XIX). Omsætningen kan udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller Ν,Ν-dimethylformamid, i nærvær 20 af en stærk base, f.eks. lithiumdiisopropylamid, n-butyllithium eller kalium-t-butoxid, ved en temperatur på ca. -78°C til ca. 0°C. Forbindelsen med formel (XIX) kan derefter let desilyleres på velkendt måde, såsom med 48% flussyre eller fortrinsvis med tetrabutylammoniumfluorid i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller 25 acetonitril, til fremstilling af erythroforbindelserne med formel (If), hvilket er en mere foretrukket udformning af forbindelserne med formel (la). R -substituenten kan derefter omdannes til R -substituenten som beskrevet i det foreliggende og belyst mned reaktionsskema 5.

Hvis det ønskes primært at fremstille en stereoisomer af en for-30 bindel se med formel (I) anvendes fortrinsvis optisk rene udgangsmaterialer. Oe forskellige metoder, der kan anvendes til fremstilling af en isomer af en forbindelse med formel (I), hvor X er -OH, er belyst med reaktionsskema 8, 9 og 10. Den mest foretrukne isomere af en forbindelse med formel (I), hvor A er defineret som

35 OH OH O

31 DK 174822 B1 er (3S,5S) isomeren, og den mest foretrukne isomere af en forbindelse med formel (I), hvor A er defineret som

5 OH

Δ 10 er (4R,6S) isomeren. Det er åbenbart, at det kun er nødvendigt at have én af ovennævnte definitioner for A for forbindelser med formel (I), da de kan indbyrdes kan omdannes som vist i reaktionsskema 5. Til illustration af anvendelsen af optisk rene udgangsmaterialer vises i reaktions-15 skema 8, 9 og 10 fremstillingen ad 3 syntese veje af en foretrukken udformning af forbindelserne med formel (I), såsom (3R,5S) isomeren af forbindelser med formel (If).

32 DK 174822 B1

Reaktionsskema 8 R· „ . . , , or10 or10

Forbindelse | K *i— Tj K i med formel ^

XVI1 + «*X X ** X XX

/VNICHj * cho 3 r24- XX R \ _ /

N—N

XXI

. i R5 OR10 n6 OR10

Forbindelse .A. JL

med formel | j -^ R3 | Il

Xtr^o -

δΗΟ r2+- II

nXvn^CH;3 xxn R /

XXIII

R5

R4i?X-R6 £H

3 T Λ (3R,5S) forbindelse JL ..

med formel If ^ ReX? || u u R Wn (4r,6S) Forbindelse med formel Ig 33 DK 174822 B1 I reaktionsskema 8 har R^, R^, R^, R4, R5 og R6 de ovenfor anførte betydninger, og R10 er t-butyldiphenylsilyl. Udgangsmaterialerne (XX) og (XXII) er kendte og deres fremstilling er beskrevet i Tetrahedron Letters, 23, 4305 (1982) og US-patent nr. 4.613.610. Forbindelsen med for- 5 mel (XVII) eller formel (XVIla) kan omsættes med forbindelsen med formel (XX) i et inert organisk opløsningsmiddel til fremstilling af forbindelserne med formel (XXI), som derefter kan hydrolyseres med syre i en opløsningsmiddelblanding indeholdende eddikesyre, tetrahydrofuran og vand, efterfulgt af forsigtig oxidation med pyridiniumchlorchromat i 10 methylenchlorid til fremstilling af den ønskede trans-1 acton med formel (XXIII) . Alternativt kan trans-lactonen med formel (XXIII) fremstilles direkte ved kondensation af en forbindelse med formel (XVII) og en forbindelse med formel (XXII). Desilylering med 48% flussyre i acetonitril og fortrinsvis med tetrabutylammoniumfluorid giver (4R,6S) enantiomeren 15 af en forbindelse med formel (Ig), som derefter om ønsket kan omdannes til (3R,5S) enantiomeren af en forbindelse med formel (If).

34 DK 174822 B1

Reaktionsskema 9 R5 R5

R τ R / OTHP

R\^X^.<:ho * RkX^Cx R^-m^ *2-£ΓΎ^νν ξ=Γ3

Xa XXIV

on10 9 R5 i-J^C°2R R4-^>R6 othp10 R3 T WC / SR o xxv \ I T jj -> or9 R1 J-ch3

K W=N XXVI

v R5 R5 pA ^ r6 _ ra_PJ_r6

r3 V" 0H 0H 0 r3 O OH O

R2--^^j]|S5!^^ OR9 R2—°r9 N^-CH. s' &VCH3

R Wt/ R1 N-N

(3R,5S) forbindelse med formel If

XXVII

35 DK 174822 B1

Den anden stereospecifikke reaktionnsvej er vist i reaktionsskema 9, hvor R1, R , R , R , Ra og R° har de ovenfor anførte betydninger, R3 er en al kyl- eller phenylmethylgruppe, som sammen med det oxygenatom, hvortil det er bundet, danner en hydrolyserbar estergruppe, og R1^ er t-5 butyldimethylsilyl. Dienaldehydet med formel (Xa) kan behandles med natriumcycanid og det derved fremstillede cyanohydrin omdannes til et tetrahydropyranyl (THP) derivat med formel (XXIV). Forbindelsen med formel (XXVI) kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formel (XXIV), som først behandles med en stærk base, såsom n-butyllithium, med 10 en iodester med formel (XXV). Fremstilling af det optisk rene, beskytte- 10 9 de iodhydrin (XXV), hvor R er t-butyldi methyl silyl, og R er methyl, er beskrevet i Tetrahedron Letters, 25, 2951 (1985). Fjernelse af beskyttelsesgruppen kan udføres ved syrehydrolyse til fremstilling af en ketoalkohol med formel (XXVII). Den stereospecifikke reduktion af en 15 forbindelse med formel (XXVII) under anvendelse af natriumborhydrid-triethylboran eller natriumborhydrid-alkoxydialkylboran som beskrevet i det foreliggende kan anvendes til reduktion af 5-ketogruppen til den ønskede (5S)-stereokemi til fremstilling af (3R,5S) enantiomeren af forbindelsen med formel (If). Reaktionsskema 9 anviser således en frem-20 gangsmåde til fremstilling af (3R,5S)-isomeren af en forbindelse med formel (I) under anvendelse af det optisk rene udgangsmateriale (XXV), som tilvejebringer det passende substituerede carbonatom i 3-stilling til dirigering af den stereospecifikke reduktion af 5-ketofunktionen.

25 36 DK 174822 B1

Reaktionsskema 10 -5 aJ^jLk6 0 lh “V + AA/Ph R3 T CHO H3C jf^Ph

2 0H

N-CH, XXVIII

R1 \J

N=-N

Xa V

RA—h 4— R6 OH O Ph R3 T I 11 1 Ph

tf^N-CH °H

R1 \ I 3

N—N

XXIX

R5

R3 OH O

R^—^ 0CH3 . n^vch3 r1 w..

XXX * 37 DK 174822 B1

Reaktionsskema 10 (fortsat) r5

R3 V 0H O O

2 9"

R -4- II I 0R

r N-CH, R1 \ / 3

N=-N

XXXI

R3 0H ψ ® °r9 I f-CH3

N—N

(3R,5S) forbindelse med formel If 38 DK 174822 B1

Den tredie stereospecifikke reaktionsvej er vist i reaktionsskema 10, hvor R*, R2, R3, R^, R^, R® og R^ har de ovenfor anførte betydninger, Udgangsmaterialet med formel (XXVIII) er kendt og fremstillingen deraf er beskrevet i Tetrahedron Letters, 2j>, 5031 (1984). Forbindelsen S med formel (XXVIII) behandles først med en ikke-nucleofil base, fortrinsvis lithiumdiisopropylamid i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, og det enolat, der dannes omsættes derefter med et allylaldehyd med formel (Xa) til fremstilling af en triphenylester med formel (XXIX). Ved behandling af forbindelsen med formel (XXIX) med 10 natriummethoxid i methanol kan methyl esteren med formel (XXX) isoleres.

Ved omsætning af methylesteren med formel (XXX) med anionen af tert.-butylacetat, som fremstilles in situ, med en non-nucleofil base, såsom lithiumdiisopropylamid, fremstilles ketoesteren med formel (XXXI). Alternativt kan fremstillingen af en forbindelse med formel (XXXI) udføres 15 ved direkte behandling af tri phenyl esteren med formel (XXIX) med anionen af tert.-butylester. Selektiv stereospecifik reduktion af den resulterende ketofunktion med formel (XXXI) med natriumborhydrid-triethylboran eller natriumborhydrid-alkoxydial kyl boran som beskrevet i det foreliggende kan anvendes til fremstilling af (3R,5S) enantiomeren af en for-20 bindel se med formel (If). Følgeligt anviser reaktionsskema 10 en metode til fremstilling af (3R,5S)-isomerer af en forbindelse med formel (I) ved anvendelse af det optisk rene udgangsmateriale (XXVIII), som tilvejebringer det passende substituerede carbonatom i 5-stilling til dirigering af den stereospecifikke reduktion af 3-ketofunktionen. I et speci- i j n 3 r 25 fikt eksempel ifølge opfindelsen, hvor R1 og R^ er fluor, og R , R , R og R^ er hydrogen, tilvejebringes en metode til fremstilling af en forbindelse med formel (If), som primært er (3R,5S) enantiomeren.

I en foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse har forbindelserne med formel (I) strukturen 30 35 39 DK 174822 B1 R5 15 hvor 1 4 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, C^-alkyl, C14-alkoxy eller trifluormethyl, Λ <5 C £ R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj_^-alkyl eller Cj^-alkoxy, 20 n er 0, 1 eller 2, A er

X OH O A

25 R^ er hydrogen, C^-alkyl, Cj alkoxy-lavere alkyl eller (2-methoxy-ethoxy)methyl, X er -OH eller =0, og o R er hydrogen, C^g-alkyl, phenyl methyl, Na eller K til dannelse af et 30 ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt.

I en mere foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse har forbindelserne med formel (I) strukturen 35 40 DK 174822 B1 5 r3 0H 0H 0 R2—OR8 10 -Ri \Li( hvor 1 2 3 4 5 6 15 R , R , R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, fluor, chlor, methyl eller methoxy, R7 er Cj_4-alkyl, og R® er hydrogen, g-al kyl, Na eller K til dannelse af et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt. I en særligt foretrukken udførelsesform 20 er R7 methyl.

I en anden foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse har forbindelserne med formel (I) strukturen 25 - r2 30 ^/’R? hvor i n % i #» p R1, R , R , R\ R3 og R° hver især uafhængigt er hydrogen, fluor, chlor, methyl eller methoxy, og 35 R7 er Cj^-alkyl.

I en særligt foretrukken udførelsesform er R7 methyl.

Som specielt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende op- 41 DK 174822 B1 findel se betragtes: (a) ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (b) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-5 yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (c) natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl -1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (d) (3R,5S) enantiomeren af 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-10 (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (e) (3R,5S) enantiomeren af natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (f) trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-15 1,3-butadienyl ]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (g) (4R,6S) enantiomeren af trans-6-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl- IH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadi enyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (h) 11,11-bi s(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-lH-tetra-20 zol-5-yl)-6,8,10-undecatriensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (i) natri um-11,11-bi s(4-fluorphenyl)-3,5-di hydroxy-10-(1-methyl -1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrienoat, (j) trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-25 1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (k) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (l) natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-30 tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (m) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)- 5-oxo-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (n) natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-IH-tetra-35 zol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat, (o) 9,9-bi s(4-fluorphenyl)-3,5-di hydroxy-8-[1-(1-methyl ethyl) - 1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk ac- 42 DK 174822 B1 ceptabelt salt deraf, (p) natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[l-(l-methyl-ethyl)-IH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat, (q) ethyl-9,9-bis{4-fl uorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[l-(l-methyl-5 ethyl)-lH-tetrazol-5-yl ]6,8-nonadienoat, (r) 9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (s) natri um-9,9-bi s(4-f1uor-3-methylphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-10 methyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (t) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (u) natrium-9,9-bis(4-fl uorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1H-15 tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (v) 9,9-bi s(2,4-dimethyl phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (w) natrium-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-20 lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (x) 9,9-bis(4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-8-[l-(2-methoxyethoxy)-methyl-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (y) natrium 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[l-(2-methoxy-25 ethoxyJmethyl-IH-tetrazol-5-yl1-6,8-nonadienoat, (z) 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (aa) natrium-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-30 methyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (bb) 9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (cc) natrium 9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-35 methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

I et andet aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse hidtil ukendte mellemprodukter med formlen 43 DK 174822 B1 R5 R4-^^-R6

5 r3W X f \ cho XIV

R L u fv /n tet R1 10 hvor R* og R4 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, C^-alkyl, C^-alkoxy eller trifluormethyl, p ·} c c 15 R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, ^-alkyl eller ^-alkoxy, tet er IT^Sl-R7 jj^Sl on \ / eller Y, / ; 20 N-N N~l^_ e7 n er 0, 1 eller 2, og R7 er Cl_4-alkyl, ^-alkoxy-lavere al kyl, (2-methoxyethoxy)methyl el-25 ler R7a, hvor R7a er tri phenyl methyl.

I en foretrukken udførelsesform har forbindelserne med formel (XIV) følgende struktur r5 30 R6

R3 / \ CHO

T / ^ N ' N-R7 35 R V-l/ 44 DK 174822 B1 hvor 1 4 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, C14- alkoxy eller trifluormethyl, 2 3 5 6 R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj ^-al kyl 5 eller Cj 4~alkoxy, n er 0, 1 eller 2, og R^ er C^_4-alkyl, Cj_4-alkoxy-lavere alkyl eller (2-methoxyethoxy)-methyl.

I en mere foretrukken udførelsesform har forbindelserne med formel 10 (XIV) følgende struktur R5 r4-P^- R6 trVR7

20 Rl W

hvor 17 3 4 5 6 R , R , R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, fluor, chlor, methyl eller methoxy, og 25 R^ er Cj_4-alkyl.I en særligt foretrukken udførelsesform er R7 methyl.

I en anden særligt foretrukken udførelsesform har forbindelserne med formel (XIV) følgende struktur R5 j 30 r4~C3” r6

JWv JT CHO

r2~q 35 Rl^ N/-r7

N=-N

45 DK 174822 B1 hvor R*, R2, R3, R4, R5 og R6 hver især uafhængigt er hydrogen, fluor, chlor, methyl eller methoxy, og R7 er Cj _^-alkyl. I en særligt foretrukken udførelsesform er R7 methyl.

5 I et andet aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse hidtil ukendte mellemprodukter med formel (XV) 10 RA-C- “|“R6 r3 j30 o o 2 9 r2-4-- |j |\ I or^ ^ 15 tet R1 hvor 1 4 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj^- 20 alkoxy eller trifluormethyl, 2 3 5 6 R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen» halogen, Cj^-alkyl eller Cj^-alkoxy, n er 0, 1 eller 2,

tet er . I

25 N^N-R7 Λ

R

R7 er C, ^-alkyl, ^-alkoxy-lavere al kyl, (2-methoxyethoxy)methyl 30 eller R , hvor R7a er tri phenyl methyl, og g R er hydrogen, al kyl, phenylmethyl, Na eller K.

I en foretrukken udførelsesform har forbindelserne med formel (XV) strukturen 35 46 DK 174822 B1 R5

5 R^5TV ^ 0 O

w R? n«n 10 hvor R^ og R4 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj_4-15 alkoxy eller trifluormethyl, o *5 C £ R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, C^ ^-al kyl eller C^-alkoxy, n er 0, 1 eller 2, er Cj_4-alkyl, Cj_4-alkoxy-lavere alkyl eller (2-methoxyethoxy)- 20 methyl, og g R er hydrogen, al kyl, phenyl methyl, Na eller K.

I en mere foretrukken udførelsesform har forbindelserne med formel (XV) strukturen 25 r4_K -π- r6 r3 oh o o R2^yyvAAA°s9 R1 \ /

N=:N

hvor 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, fluor, chlor, 35 47 DK 174822 B1 methyl eller methoxy, og R^ er Cj ^-alkyl. I en sarligt foretrukken udførelsesform er R^ methyl.

Forbindelserne med formel (I) er kompetitive inhibitorer for enzymet 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-reduktase, hvilket er 5 det hastighedsbegrænsende enzym ved cholesterol bi osynteser, og er derfor selektive suppressorer af cholesterol bi osynteser hos pattedyr, herunder mennesker. De er derfor nyttige ved behandling af hypercholesterolæmi og hyperlipoproteinæmi samt atherosclerosis. Den biologiske aktivitet af forbindelserne med formel (I) kan vises ved følgende tre forskellige 10 biologiske forsøg.

Forsøg A

In vitro inhiberino af mi krosomal HMG-CoA reduktase

Den intakte, fuldt ud aktiverede mi krosomale form af rottelever 15 HMG-CoA reduktase (subunit MW ca. 100.000 daltons) fremstilledes som beskrevet af Parker et al., Biochem. Biophys. Res. Commun,. 125, 629-635 (1984) og blev anvendt som enzymkilde til aktivitetsbestemmelse. HMG-CoA reduktaseaktivitet bestemtes i alt væsentligt ved metoden ifølge Shapiro et al., Biochem. Biophys. Acta., 370, 369-377 (1974) med modifikationer 20 som beskrevet af Ingebritsen og Gibson, Meth. Enzymo1. 71, 486-497 3 (1981) med den undtagelse, at den den interne standard H-mevalonolacton tilsattes efter afslutning af testen. Ved denne metode testedes enzymet 14 ved måling af dannelsen af produktet C-mevalonat ud fra substratet [3-14 14 C]-HMG-CoA i nærvær af NADPH. C-mevalonatet omdannedes til lactonet 25 deraf og i soleredes ved sil i cage!-tyndtlagschromatografi (Whatman, 3 "LK5D", udviklet i 50:50 benzen:acetone) i nærvær af H-mevalonolacton som en intern standard. Aktivitetsbestemmelsen udførtes under betingelser, hvor produktdannelse var lineær med hensyn til tid og enzymkoncentration.

30 Til måling af reduktaseinhibering inkuberedes testforbindelser, der var opløst i vand eller dimethyl sul foxid og fortyndet i puffer A (50 mM imidazol-HCl, 250 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 20 μΜ leupetin, pH 7,2) med aliquoter af mikrosomer (80-160 /ig protein i puffer A) efterfulgt af tilsætning af d, 1-[3-^C]-HMG-CoA (0,33 mM, 2,0 35 dpm/picomol) og NADPH (3,0 mM). 50%-inhiberingskoncentrationen (IC5Q) for hver forbindelse i tabel I beregnedes ud fra den lineære regressionslinie for det procentvise fald (fra kontrol) i enzymaktivitet 48 DK 174822 B1 overfor log koncentration af inhibitor, hvilket fald bestemtes ved dobbeltanalyse under anvendelse af mindst 4 fortyndinger af hver testforbindelse.

5 Tabel I

Inhiberina af mi krosomal HMG-CoA reduktase

Forbindelse ifølge eksempel nr. IC5Q μπιοί 10 ------------------------------------------------------------------- 11 >330 12 0,037 ± 0,01 13 1,09 ± 0,29 15 5,7 15 44 0,16 65 1,6 92 0,029 99 0,58 120 0,044 20 126 0,19 132 1,4

Forsøg B

25 Isoleret hepatocvt cholesterolbiosvntesebestemmelse

Intakte parenchymale hepatocyter isoleredes fra Wistar-hanrotter (180-280 g) fodret med cholestyraminholdig eller normal diæt, i alt væsentligt under anvendelse af den collagenaseperfussionsmetode, der er beskrevet af Seglen i Methods in Cell Biology, (D. Prescot, ed.), bind 30 13, side 29-83, Academic Press, New York (1976). Cellepræparater anvendtes kun, hvis levedygtigheden (ekslusion af trypanblåt) oversteg 90%.

Cholesterol bi osyntese bestemtes som inkorporeringen med hepatocyter af 3 3 H fra [ H]-vand til den samlede mængde (celle plus medium) af 30-hydroxysteroler som beskrevet af Ingrebritsen et al., J. Biol. Chem., 35 254, 9986-9989 (1979). Hepatocyte steroler og lipider isoleredes ved en modifikation af metoderne beskrevet af Kates i Techniques in Lipidology, (M. Kates, ed.), side 349, 360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 49 DK 174822 B1 1972. Til isolering af sterol er ekstraheredes celler med methanol:chloroform:vand (2:1:0,8), chloroformfasen frasepareredes og ekstraheredes med benzen til fjernelse af spor af vand og tørredes derefter under nitrogen. Remanensen forsæbedes ved 75°C med 0,30 N NaOH i 5 methanol:vand (9:1). Den alkaliske blanding ekstraheredes derefter 3 gange med petroleumsether til opnåelse af de ikke-forsæbelige 1 i pi der, som omfatter både frit og indledningsvist esterificeret cholesterol. Ekstrakten tørredes under nitrogen i nærvær af bærercholesterol (0,1 mg) og 10% benzen, og remanensen opløstes i acetone:ethanol (1:1). Slutte-10 ligt præcipiteredes 3/3-hydroxysterol erne med et overskud af digo-tonin, præcipitatet vaskedes i acetone, tørredes under nitrogen og op-løstes i 3 toluen:methanol (1:1). Mængden af H-mærkede sterol er bestemtes ved væskescintillation og korrigeredes for tællingseffektivitet. Ved nogle 14 forsøg sattes C-cholesterol til indledende ekstraktioner til bestem- 15 melse af udvindingen, der i gennemsnit var 80 + 3%.

Til måling af inhiberingen af cholesterol syntese suspenderedes aliquoter til dobbelt eller tredobbeltbestemmelse af frisk isolerede celler (100 mg celle nettovægt i 2,0 ml) i Eagle's Minimal Essential

Medium indeholdende bicarbonat og HEPES puffer, pH 7,35, samt 2% kvæg- 20 serumalbumin under en 95% O2 + 5% COg atmosfære. Cellerne præinkuberedes i 10 minutter med eller uden aliquoter af testforbindelser tilsat som vandopløsninger af natriumsalte eller som dimethylsulfoxidopløsninger af lactoner. Kontrolgrupperne modtog kun vehiklet. Derefter sattes [ H]- 14 vand (1,0 mCi pr. ml inkubationsvolumen) eller 2- C-acetat (0,5 /aCi pr.

25 ml inkubationsvolumen) til hver opløsning og celler inkuberedes under konstant omrystning i 60 minutter ved 37°C. Disse betingelser gav tidslineær inkorporering af tritium eller i steroler. ICgQ for i nhi bering af sterol syntese med testforbindelser, vist i tabel II, beregnedes ud fra en lineær regeressionskurve af %inhibering (sammenlignet med kon-30 troller) imod log koncentration under anvendelse af mindst 4 koncentrationer af inhibitor. I forsøg B måltes derfor testforbindelsernes evne til inhibering af den intracellulære syntese af cholesterol.

35 50 DK 174822 B1

Tabel II

Inhiberina af isoleret hepatocvt-cholesterolbiosyntese Forbindelse ifølge 5 eksempel nr. ICgQ mmol 12 23,0 ± 11 13 24,0 138 7.4 10 Mevinolin (lovastatin) 46,0 ± 26

15 Forsøg C

In vivo akut cholesterolbiosvnteseinhiberinq i rotter

Wistar-hanrotter (160-200 g, 2 rotter pr. bur) holdtes på en normal diæt (Purina rottefoder og vand ad libitum) i mindst 7 dage i en tilstand med omvendt belysning (mørke fra 7 morgen til 5 aften). Foder 20 fjernedes 15 timer før dosering. Forbindelserne administreredes kl 8 morgen ved intragastrisk intubation under anvendelse af 0,5-1,0 ml vand eller propylenglycolopløsninger af natriumsalte, lactoner eller estere af testforbindelserne. Kontrolgrupperne modtog samme volumener vehikel.

30 minutter efter administering af testforbindelserne injiceredes 25 rotterne intraperitonealt med 0,9 ml 0,9% NaCl indeholdende ca. 120 /iCi pr. kg. legemsvægt natrium [l-^C]acetat (1-3 mCi/mmol). Efter en inkubationsperiode på 60 minutter aflivedes rotterne og der udtoges lever og blodprøver, Aliquoter af plasma (1,0 ml) opnået ved centrifugering af heparin + EDTA-behandlet blod og aliquoter af leverhomogenisater (ækvi-30 valent med 0,50 g lever i våd vægt) udtoges til bestemmelse af radiomærkede 30-hydroxy-steroler. Sterol isolering fulgte for leverprøverne metoden ifølge Kates beskrevet ovenfor for hepatocytmetoden (forsøg B), medens plasmaprøverne forsæbedes direkte efterfulgt af isolering af de digitoninpræciperbare steroler. Mængden af -mærkede steroler bestem-35 tes ved væskescintillationstælling (korrigeret for effektivitet). Den gennemsnitlige procentvise inhibering af inkorporeret i lever- og plasmacholesterol beregnedes for grupper af behandlede dyr og sammenlig- 51 DK 174822 B1 nedes med gennemsnitsværdier for kontrolforsøg, der udførtes samtidigt.

Forsøg C tilvejebringer derfor information om testforbindelsernes evne til at undertrykke de novo biosyntese af cholesterol in vivo i rotter ved oral dosering. Under udførelse af forsøg C gav f.eks. forbin-5 del sen ifølge eksempel 12 en 50% inhibirotisk dosis (ED5q) på 0,08 mg/kg for både plasma- og levercholesterol, og for referencemidlet mevinolin opnåedes en E05Q-værdi på 0,04 mg/kg, hvilket var sammenligneligt med værdier opnået for mevinolin under anvendelse af en lignende metode (Alberts et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 7Z, 3957-3961 (1980)).

10 Resultaterne af ovennævnte in vitro og in vivo forsøg A, B og C

viser, at forbindelserne med formel (I) inhiberer cholesterolbiosyntese, og at de derfor er nyttige ved behandling af hypercholesterolæmiske sygdomme.

I en anden udførelsesform omfatter den foreliggende opfindelse 15 farmaceutiske præparater indeholdende mindst én forbindelse med formel (I) i kombination med en farmaceutisk bærer eller fortyndingsmiddel.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan således anvendes ved en metode til inhibering af cholesterolbiosyntese i et dyr, der har behov derfor, hvilken metode omfatter administrering til dyret 20 af en virksom cholesterolinhibitoriske dosis af mindst én forbindelse med formel (I).

Til terapeutisk anvendelse administreres de farmakologisk aktive forbindelser med formel (I) almindeligvis som et farmaceutisk præparat indeholdende som den (eller en) essentielt aktiv ingrediens mindst én 25 sådan forbindelse sammen med en fast eller flydende farmaceutisk acceptabel bærer og eventuelt med farmaceutisk acceptable hjælpestoffer og excipienser under anvendelse af standard og konventionel teknik.

De farmaceutiske præparater kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt som suppositorie. Der kan anvendes mange forskellige far-30 maceutiske former. Hvis der anvendes en fast bærer kan præparatet således bringes på tabletform, anbringes i hårde gelatinekapsler i pulvereller pelletform, eller udformes som trochisei eller pastiller. Den faste bærer kan indeholde konventionelle excipienser, såsom bindemidler, fyldstoffer, tableteringssmøremidler, disintegreringsmidler, befugt-35 ningsmidler eller lignende. Tabletten kan om ønsket overtrækkes på konventionel måde. Hvis der anvendes en flydende bærer kan præparatet være udformet som en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, sterilt vehikel 52 DK 174822 B1 til injektion, en vandig eller ikke-vandig, flydende suspension, eller kan være et tørt produkt til rekonstituering med vand eller andre passende vehikler før anvendelse. Flydende præparater kan indeholde konventionelle additiver, såsom suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, ikke-5 vandige vehikler (herunder spiseolier), konserveringsmidler samt aromastoffer og/eller farvestoffer. Til parenteral administrering omfatter et vehikel almindeligvis sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selvom saltopløsninger, glucoseopløsninger eller lignende kan anvendes. Injicebare suspensioner kan også anvendes, i hvilket tilfælde 10 der anvendes konventionelle suspenderingsmidler. Konventionelle konserveringsmidler, puffermidler og lignende kan også sættes til de parente-rale dosisformer. De farmaceutiske præparater fremstilles ved konventionel teknik, der er hensigtsmæssigt for det ønskede præparat, som indeholder passende mængder aktiv komponent, dvs. forbindelsen med formel 15 (I) ifølge den foreliggende opfindelse.

Dosen af forbindelserne med formel (I) afhænger ikke kun af sådanne faktorer, som patientens vægt og adminstreringsmåde, men også af graden af den ønskede cholesterolbiosynteseinhibering og styrken af den særlige forbindelse, der anvendes. Afgørelsen med hensyn til den særlige dosis, 20 der skal anvendes (og det antal gange, der skal administreres pr. dag) foretages af lægen, og kan varieres ved styrkeafpasning af dosis til de særlige omstændigheder til opnåelse af tilfredsstillende inhibering eller reduktion af cholesterolbiosyntese, idet hver oral dosisenhed indeholder den aktive ingrediens i en mængde fra ca. 0,01 mg/kg til ca.

25 10 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis ca. 0,05-2 mg/kg legemsvægt. Den aktive ingrediens administreres fortrinsvis i lige store doser 1 til 4 gange dagligt. Sædvanligvis administreres imidlertid en mindre dosis, og dosen forøges gradvist indtil den optimale dosis for den vært, der behandles, er bestemt.

30 En særligt foretrukken metode til fremstilling af en foretrukken udførelsesform af en udgangsforbindelse ifølge den foreliggende opfindelse med formel (Ile) 35

V

53 DK 174822 B1 010 Ile &2/ry R V. / 3

10 W

hvor 1 2 3 4 5 6 15 R , R , R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, er beskrevet i sydafrikansk patent nr. 88/1279.

Forbindelserne med formel (Ile) kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder og fortrinsvis ud fra en forbindelse med formel (XXXII) 20 r5 r6 -3 ΠΓ .11

R XXXII

25 r2-CjOC

tr'S-CH, R1 \ / 3

N—N

30 hvor R*, R^, R3, R^, R** og R® har de ovenfor anførte betydninger, og R^ er hydrogen, Cj g-alkoxycarbonyl eller methyl.

Anvendelsen af forbindelserne med formel (XXXII) tilvejebringer en virksom og selektive metode, hvorved de al kyleringsblåndinger, der er 35 beskrevet i reaktionsskema 1, undgås.

Forbindelserne med formel (XXXII) kan fremstilles ud fra eventuelt substituerede benzophenoner med formel (III) ved alkylkering med en hen- 54 DK 174822 B1 sigtsmæssigt 5-substitueret 1-methyltetrazol med formel (XXXIII) efterfulgt af dehydrering af den resulterende tertiære alkohol med formel (XXXIV) som vist i reaktionsskema 11.

5 55 DK 174822 B1

Reaktionsskema 11 4 R11 + W""’ R o R6 111 I wv

I XXXIII

R5

R^"·}“ R6 R3 T.OH

R11

r2 ~L J] Ϊ XXXIV

R1 ^ >|-CH3 n^n Ψ R5 R4-^^-r6 R xxxii

*2~%J X

R* K-CH3

h—N

56 DK 174822 B1 I reaktionsskema 11 har R^, R^, R^, R^, R^, R^ og de ovenfor anførte betydninger. De eventuelt substituerede benzophenoner med formel (III) kan fremstilles ved den generelle og kendte Friedel Crafts reaktion. Udgangsmaterialet med formel (XXXIII), hvor er hydrogen, er 5 kommercielt tilgængeligt, medens udgangsmaterialerne, hvor R1^ er Cj_g-alkoxycarbonyl eller methyl, kan fremstilles ved omsætning af 1,5-di-methyltetrazol med en stærk base, såsom butyl 1 i thium, ved en temperatur på ca. -70°C til ca. 0°C, og fortrinsvis sættes den resulterende anion deraf til eller behandles med henholdsvis ethylchlorformiat eller 10 methyl i odi d, som beskrevet i det foreliggende.

Den passende 5-substituerede 1-methyltetrazol med formel (XXXIII) kan behandles med en stærk base, såsom n-butyllithium, ved lave temperaturer fra ca. -20°C til ca. -78°C, fortrinsvis fra ca. -40°C til -78°C, i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, d i ethyl -15 ether, 1,2-dimethoxyethan eller lignende. Den resulterende anion med formel (XXXIII) kan derefter behandles med den ønskede benzophenon med formel (III) til fremstilling af de tilsvarende tertiære alkoholer med formel (XXXIV).

Forbindelserne med formel (XXXII) kan fremstilles ud fra forbin-20 delserne med formel (XXXIV) ved konventionelle dehydreringsmetoder. Dehydreringen kan udføres ved opvarmning af alkoholen med formel (XXXIV) i et egnet inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen eller xylen, med en ringe mængde af en organisk syre eller en mi neral syre, såsom p-toluensulfonsyre eller svovlsyre, i nærvær af et tørringsmiddel, 25 f.eks. NaøSO^, MgSO^, molekyl sigter, etc., eller fortrinsvis fjernes det vand, der dannes, azeotropt med en Dean Stark fælde eller et lignende apparat. Alternativt kan alkoholen med formel (XXXIV) simpelt hen opvarmes med kaliumhydrogensulfat ved en temperatur på ca. 190°C.

I det specifikke eksempel, hvor R11 er ethoxycarbonyl, kan omsæt-30 ningen af ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat med en benzophenon med formel (III) udføres i nærvær af titaniumtetrachlorid og carbontetrachlorid til direkte fremstilling, i ét trin, af den tilsvarende olefin med formel (XXXII).

De foretrukne aldehyder med formel (Ile) kan fremstilles ved for-35 skellige metoder ud fra forbindelserne med formel (XXXII) afhængigt af, hvilken R^-substituent, der anvendes ved fremgangsmåden. Det er således åbenbart for fagmænd, at forbindelserne med formel (XXXII), hvor R^ er 57 DK 174822 B1 ethoxycarbonyl (XXXIla), hydrogen (XXXIIc) eller methyl (XXXIId) kan omdannes til aldehyderne med formel (Ile), som vist i reaktionsskema 12.

58 DK 174822 B1

Reaktionsskema 12

R x _ I j:0,C9Hc R _ I CH-OH

'!|ϊΥ r2Oa f N-CH, f B-CH,·

R λ / 3 * \J

N=-N w.s=N

i ra > r6 r4-W > r6

R3\>^ >JL / H R3 ^CHO

k2£YY Ile r'N-CH ir N-CH- * \ / 3 r1 w 3

'N-N «—N

XXXII c A

, ,! K^T)-R6 _^ r4-0"r6 XXXIIe r3_T^cH3 CH2Br jyv^j Hi] » R1' \ Rl \ / 3 XXXIId 59 DK 174822 B1 1 2 3 4 5 5 I reaktionsskema 12 har R , R , R , R , R og R de ovenfor anførte betydninger. Alkoholerne med formel (XXXIIb) kan fortrinsvis fremstilles på et trin ved reduktion af tetrazolesteren med formel (XXXIla) med reduktionsmidler, såsom diisobutylaluminiumhydrid i et ikke-reducerbart 5 inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller tetrahydrofuran, ved lave temperaturer, fortrinsvis ca. -78°C. De resulterende allylalkoholer med formel (XXXIIb) kan derefter let oxideres med konventionelle oxidationsmidler, såsom pyridiniumchlorchromat, i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid, ved omgivelsestemperatur til 10 fremstilling af det ønskede aldehyd med formel (Ile). Forbindelserne med formel (XXXIIc) kan omdannes direkte til aldehyderne med formel (Ile) ved behandling af anionen med formel (XXXIIc), der fremstilles in si tu i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, med en stærk base, såsom n-butyllithium med ethyl-15 formi at.

Forbindelserne med formel (IIc) kan også fremstilles ud fra forbindelserne med formel (XXXIId) ved først at behandle forbindelserne med formel (XXXIId) med N-bromsuccinimid i nærvær af en katalysator, såsom azobis-isobutyronitril eller benzoyl peroxid i carbontetrachlorid, og 20 derefter omsætte det resulterende allylbromid med formel (XXXIIe) med 2-nitropropan ved den i det foreliggende og i Org. Syn. Coll., bind IV, 932 beskrevne almene metode. Alternativt kan allylbromidet med formel (XXXIIe) fremstilles ud fra alkoholen med formel (XXXIIb) ved behandling med carbontetrabromid og triphenylphosphin.

25 Ved en alternativ og foretrukken metode til fremstilling af for bindelser med formel (If) tilvejebringes mellemprodukter med formel (XVII) og (XVIla) som vist i reaktionsskema 13.

60 DK 174822 B1 R_eaktionsskema 13 R5 r-η-r6

/WnY e XVII

R2^J JL^«, r4J_' -f)-R* XXXI I e l<v>» R3 j (! 12 Ηέ—P — (0 R) \- ( N—N XV I I a 61 DK 174822 B1 I reaktionsskema 13 har R1, R2, R3, R4, R5, R6, R12, R13 og X de ovenfor anførte betydninger. Allylbromidet med formel (XXXIle) kan omsættes på konventionel måde med phosphiner, såsom triphenylphosphin, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom cyclohexan, til fremstilling 5 af phosphoniumsaltet med formel (XVII). Alternativt kan allylbromidet med formel (XXXIle) omsættes på konventionel måde med phosphiter, såsom trimethylphosphit eller triethylphosphit, enten uden opløsningsmiddel eller i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis uden opløsningsmiddel til fremstilling af phosphonater med formel (XVIla).

10 Mellemprodukterne med formel (XVII) eller (XVIla) kan derefter om dannes til forbindelserne med formel (If) ved en række reaktioner som vist i reaktionsskema 7.

En anden særligt foretrukken metode til fremstilling af forbindelserne med formel (If) og (Ig) ifølge den foreliggende opfindelse er an- 15 vendeisen af mellemprodukter med formel (XXXVa) eller (XXXVb) RUv>R17 trSi o jtS o XXXVa xxxvb 1 fi i η 25 i alt væsentligt på cis-form, hvor r og R1' hver især er C, . alkyl, 1617 ^ ^ eller R og R sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, er 19 cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl, og R er hydrogen, Cj 4-alkyl eller en metalkation. Fremstillingen og anvendelsen af forbindelserne med formel (XXXVa) og (XXXVb) er beskrevet af William T. Han og 30 John J. Wright.

De substituerede 1,3-dioxanforbindelser med formel (XXXVa) eller (XXXVb) og andre tilsvarende forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse indeholder også 2 asymmetriske carbonatomer i 4- og 6-sti 11 ingen som vist nedenfor

35 "SA

(T^o

AA

62 DK 174822 B1 og de resulterende fire stereo isomerer kan benævnes (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) og (45,6S) stereoisomerer. I det foreliggende, omfatter udtrykket "trans"-!,3-dioxan en blanding af (4R,6R) og (45,6$) enantiomerer, medens udtrykket "cis"-l,3-dioxan omfatter en blanding af (4R,6S) og 5 (4S,6R) enantiomerer. Da den mest foretrukne enantiomer af laktonforbin- delserne med formel (Ig) tilfældigvis har samme (4R,6S) stereoisomer-benævnelse som den mest foretrukne enantiomer af 1,3-dioxanmellemproduk-terne er betegnelsen "trans" eller "cis" tilføjet for at undgå mulig forveksling.

10 Forbindelserne med formel (XXXVa) og (XXXVb) kan fremstilles ved at omsætte et aldehyd med formel (XXXVI) med en ester af acetoeddikesyre og derefter omsætte en keton eller en ketal med en forbindelse med formel (XXXVIII) efterfulgt af hydrolyse af den resulterende 1,3-dioxan med formel (XXXIX) og eventuelt opspaltning af syren med formel (XXXX) som 15 vist i reaktionsskema 14.

63 DK 174822 B1

Reaktionsskema 14 glB O 0 0

XXXVI

Ria Γ Γ β plS OH o 0 1

XXXVIII

XXXVII

«'V” «“ X? g___ --- RiJ^<^)X/k^0Rie xxxix V’ „1. "X" °

XXXXI

xxxx pli s}1 dtt) il

X ! JLX

1J

° XXXVb XXXVa 64 DK 174822 B1 I reakti onsskema 14 er R*4 og hver især uafhængigt hydrogen,

Cj g-alkyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med én eller to substituenter udvalgt blandt Cj ^-alkyl, halogen, Cj ^-alkoxy eller tri-fluormethyl, R18 er en al kyl-, phenyl methyl - eller pivaloyloxymethyl-5 gruppe, som sammen med oxygenatomet, hvortil det er bundet, danner en hydrolyserbar estergruppe, m er 0 eller 1, og R*8 og R17 har den ovenfor anførte betydning. Ketoesteren med formel (XXXVII) kan fremstilles ved at omsætte en ester af acetoeddikesyre med et aldehyd med formel (XXXVI) på kendt måde i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-10 furan, ved temperaturer mellem ca. 0°C og -78°C i nærvær af en base, såsom natriumhydrid, 1 i thiumdiisopropyl amid og n-butyllithium.

Udgangsmaterialerne med formel (XXXVI), hvor m er 0 eller 1, er kendte eller kan let fremstilles ved kendte metoder. Udgangsmaterialer med formel (XXXVI), hvor m er 1, kan også fremstilles ved at omsætte 15 forbindelser med formel (XXXVI), hvor m er 0, med Wittig reagenser, såsom triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd, eller ved andre metoder, der er kendte i teknikken. Det er åbenbart for fagmanden, at den relative konfiguration af dobbeltbindingen, når m er 0, eller dobbeltbindinger, når m er 1, i udgangsmaterialerne med formel (XXXVI) kan være trans, cis 20 eller blandinger deraf. De relative mængder af hver geometrisk isomer (E) eller (Z) bestemmes af kommerciel tilgængelighed eller af de reaktionsbetingelser, der anvendes ved fremstillingen. I et specifikt eksempel beskrevet i det foreliggende anvendes en blanding, der primært har et trans-(E)-isomerindhold. Selv om en ringe procentdel af den anden 25 isomer kan være til stede ved den række reaktioner, der er vist i reaktionsskema 14, er det åbenbart for fagmanden, at den relative mængde isomerer ikke er kritisk, idet dobbeltbindingen oxideres og derved fjernes ved ozonolysereaktion.

Ketoesteren med formel (XXXVII) kan reduceres til dihydroxyesteren 30 med formel (XXXVIII) ved reduktion af ketongruppen med reduktionsmidler, der er kendte i teknikken. Reduktionen udføres fortrinsvis på en stereospecifik måde ved en totrins stereospecifik reduktion til maksimering af produktionen af den foretrukne erythro isomer af dihydroxyesteren med formel (XXXVIII). Den stereospecifikke reduktion udføres med trisubsti-35 tuerede alkylboraner, fortrinsvis triethylboran eller tri-n-butylboran, eller alkoxydialkylboraner, fortrinsvis methoxydiethyl boran eller ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) ved en tempera- 65 DK 174822 B1 tur fra ca. -70°C til ca. omgi vel sestemperatur. Det kompleks, der fremstilles reduceres derefter med natriumborhydrid ved en temperatur mellem ca. -50°C og ca. -78°C i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether og 1,2-dimethoxyethan, fortrinsvis tetra-5 hydrofuran. Reduktionen afsluttes så ved tilsætning af methanol med eller uden tilsætning af vandigt hydrogenperoxid og puffer. Nogle af forbindelserne med formel (XXXVIII) er kendte og er beskrevet i US-pa-tent nr. 4.248.889 og 4.650.890.

Forbindelserne med formel (XXXIX) kan fremstilles ud fra forbin-10 delserne med formel (XXXVIII) ved at omsætte en keton, såsom 2-propanon, 3-pentanon, cyclopentanon eller cyclohexanon, i et egnet inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen eller xylen, ved temperaturer fra ca. 20°C til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel i nærvær af en lille mængde af en organisk syre, mineral syre 15 eller harpikssyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller svovlsyre, og eventuelt under fjernelse af det vand, der dannes, med et tørremiddel, f.eks. Na^SO^, MgSO^ eller molekyl sigter, eller ved azeotrop fjernelse med en Dean-Stark fælde eller et lignende apparat. Omsætningen af en forbindelse med formel (XXXVIII) med en keton kan også udføres uden op-20 løsningsmiddel. Alternativt kan ovennævnte omsætning af forbindelser med formel (XXXIX) udføres med en ketal, såsom 2,2-dimethoxypropan, 1,1-dimethoxycyclohexan eller lignende.

19

Forbindelserne med formel (XXXVa), hvor R er en hydrolyserbar estergruppe, fortrinsvis C^-alkyl, kan fremstilles ud fra de ti 1 -25 svarende forbindelser med formel (XXXIX) ved oxidering af olefingruppen til en aldehydgruppe på konventionel måde. Alternativt hydrolyseres en forbindelse med formel (XXXIX) ved basisk hydrolyse til en forbindelse med formel (XXXX), som derefter oxideres til opnåelse af en forbindelse med formel (XXXVa), hvor R er hydrogen. En særlig hensigtsmæssigt oxi-30 dationsmetode er omsætning af en forbindelse med formel (XXXIX) eller (XXXX) i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethylacetat eller methylenchlorid, med ozon ved temperaturer på ca. -50°C til ca.

-78°C. Når omsætningen med ozon er afsluttet, hvilket fremgår af reaktionsblandingens farve, dekomponeres ozonidmellemproduktet ved tilsæt-35 ning af et mildt reduktionsmiddel, f.eks. dimethylsulfid eller tri -phenylphosphin, til opnåelse af det ønskede aldehyd med formel (XXXVa).

De foretrukne cis-(4R,6S) aldehyder med formel (XXXVb) kan frem- 66 DK 174822 B1 stilles ud fra den tilsvarende racemi ske syre med formel (XXXX) ved konventionelle opspaltningsmetoder, såsom fraktioneret krystallisation efter indføring af en passende saltdannende gruppe. Den resulterende blanding af diastereoisomere salte, der dannes med et optisk aktivt 5 saltdannende middel, såsom (1S,2R)-efedrin eller or-methylbenzylamin, separeres og det separerede, opspaltede salt omdannes til en forbindelse med formel (XXXVb). Det saltdannende middel er fortrinsvis (lS,2R)-efe-drin og seperationsmetoden er fraktioneret krystallisation. Opspaltningen kan udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en 10 blanding af carbonhydrid-alkohol-opløsningsmidler, f.eks. en hexan- methanolblanding, hvor det opspaltede salt kan krystalliseres fra opløsningen. Hvis det er ønskeligt, kan syren med formel (XXXVb) omdannes til 19 et salt, hvor R er en metal kation, eller til en hydrolyserbar ester-19 gruppe, hvor R er C^-alkyl.

15 De mest foretrukne antihypercholesterolæmiske forbindelser med formel (XXXXIVa), (XXXXIVb) og (Ig) kan fremstilles ud fra en forbindelse med formel (XXXVa) eller (XXXVb) ved de almene metoder beskrevet i det foreliggende. Anvendelsen af aldehyderne med formel (XXXVa) er vist i reaktionsskema 15, og anvendelsen af chirale aldehyder med formel 20 (XXXVb) er vist i reaktionsskema 16.

67 DK 174822 B1

Reaktionsskema 15

Rs

Ris^ir _3 <rN) o >·^χ: v^··’

Rl \j-f( XXXVa XVII eller XVIIa '' R5

R^i— -H—R6 Rlé aU

L fS o r2 xxxxii n^\n^ch3

Rl w R5 r4-L? -h-r6 3 y OH OH o P XXXXIVa r24- 1 R w

Forbindelse med focmel Ig 68 DK 174822 B1

Reaktionsskema 16 R® o<*N) o

fT

Rl xx*vb XVII eller XVIIa v R® R^-j— #-R6 R16 ^R17 r3 I 0

R2J^''S|r'^ XXXXIII

R \ - /

V—N

1 ' R5 r4It -H—R® r3 °H °H °

Re xxxxivb R1 \ _ /

N—N

(4R,6S) forbindelse med formel Ig 69 DK 174822 B1 I reaktionsskema 15 og 16 har R1, R2, R3, R4, R5, R6, R15, R17 og 19 R de ovenfor anførte betydninger, og Z er Ώ i o Θ /r13 —P—(OR1Z)2 eller __p^lR13 χ® 5 V3 12 13 hvor R er Cj ^-alkyl, R er phenyl, som er usubstitueret eller substitueret med 1 eller 2 Cj ^-alkyl- eller chlorsubstituenter, og X er brom, chlor eller iod. Fremstillingen af phosphoniumsaltet med formel 10 (XVII) og phosphonatet med formel (XVIIa) er beskrevet i det foreliggende og i skema 13. Omsætningen af en forbindelse med formel (XVII) eller (XVIIa) med en forbindelse med formel (XXXVa) eller (XXXVb) til fremstilling af en forbindelse med henholdsvis formel (XXXXII) eller 19 (XXXXIII), hvor R er Cj_4-alkyl, kan udføres i et inert organisk op- 15 løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran og N,N-dimethyl formamid, i nærvær

af en stærk base, såsom N-butyl lithium, ved en temperatur på ca. -50°C

til ca. -78°C. Hvis reaktionen af en forbindelse med formel (XVII) eller (XVIIa) udføres med en forbindelse med formel (XXXVa) eller (XXXVb), 19 hvor R er hydrogen, foretrækkes det at anvende 2 ækvivalenter af en 20 stærk base, såsom n-butyl1ithium. Alternativt kan saltet af en forbindelse med formel (XXXVa) eller (XXXVb), som derefter behandles med en forbindelse med formel (XVII) eller (XVIIa) og en stærk base fremstilles. Additionsmetoderne, saltdannelse og ylidfremstilling er kendte i teknikken. Tetrazolforbindelserne med formel (XXXXII) eller (XXXXIII) 25 kan let afbeskyttes ved kendte metoder, såsom med en mild syrebehandling, f.eks. med 0,2 N HC1 eller 0,5 N HC1, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, til fremstilling af erythro forbindelserne med formel (XXXXIVa) eller (3R,5S) forbindelserne med formel (XXXXIVb), som derefter kan omdannes til trans forbindelserne med formel 30 (Ig) eller (4R,6S) forbindelser med formel (Ig) på konventionel måde.

35 70 DK 174822 B1 I de følgende eksempler registreredes smeltepunkter på et Thomas -Hoover capilært smeltepunktsapparat og kogepunkter måltes ved specifikke tryk (mm Hg) og begge temperaturangivelser er ukorrigerede. Protonmagnetisk resonansspektrum (*H NMR) registreredes på et Bruker "AM 300", 5 Bruker "WM 360" eller Varian "T-60 CW"-spektrometer. Alle spektrer bestemtes i CDCl^, DMSO-d^ eller DgO, medmindre andet er anført, og kemiske skift er noteret i <5 enheder nedenfelts fra den interne standard tetramethylsilan (TMS), og interproton koblingskonstanter er registreret i Hertz (Hz). Opspaltningsmønstre benævnes som følger: s, singlet, d, 10 doublet, t, triplet, q, kvartet, m, muT i pi et, br. bred top og dd, 1 \ doublet af doublet. Carbon-13 kernemagnetiske resonansspektre (C NMR) registreredes på et Bruker "AM 300" eller Bruker "WM 360" spektrometer og var bredbånds-protondekoblet. Alle spektre bestemtes i CDC13, DMSO-dg eller D20, medmindre andet er anført med intern deuteriumlås, og kemiske 15 skift registreredes i δ enheder nedenfelts fra tetramethylsilan. Infrarøde spektre (IR) bestemtes på et Nicolet "MX-1 FT" spektrometer fra 4000 cm * til 400 cm kalibreret til 1601 cm’1 absorption under anvendelse af en polystyrenfilm og registreredes i reciprokke centimeter (cm Relative intensiteter er angivet som følger: s (krafitg), m 20 (medium) og w (svag). Optiske rotationer [a^2§estemtes på et

Perkin-Elmer 241 polarimeter i CHClj ved de anførte koncentrationer.

Gaschromatografiske massespektrer (GC-MS) bestemtes på et Finnigan "4500" gaschromatografisk quadruple-massespektrometer ved et ioniseringspotentiale på 70 eV. Massespektrer registreredes også på et Kratos 25 "Ms-50" instrument under anvendelse af en hurtig atombombardement -tek-nik(FAB). Massedata er udtrykt i formatet: stamion (M+) eller protoneret ion (M+H)+.

Analytisk tyndtlagschromatografi (TLC) udførtes på præ-overtrukne silicagelplader (60F-254) og visualiseredes under anvendelse af UV lys, 30 ioddampe og/eller farvning med en af følgende reagenser: (a) methanolisk phosphormolybdensyre (2%) og opvarmning, (b) reagens (a) efterfulgt af 2% coboltsul fat i 5 mol H^SO^ og opvarmning. Kolonnechromatografi, også benævnt flashkolonnechromatografi, udførtes på en glaskolonne under anvendelse af findelt silicagel (32-63 m på silicgal-H) og tryk, der lå 35 noget over atmosfærisk tryk med de anførte opløsningsmidler. Ozonolyse-reaktioner udførtes under anvendelse af en Welsbach ozonator af typen "T-23". Alle afdampninger af opløsningsmidler udførtes under formindsket 71 DK 174822 B1 tryk. I det foreliggende betyder udtrykket "hexaner" en blanding af isomere Cg-carbonhydrider som specificeret af the Americal Chemical Society og udtrykket "inert" atmosfære en argon- eller nitrogenatmosfære, medmindre andet er anført.

5

Eksempel 1

Ethvl-2-cvano-3.3-bisf4-fluorphenvl)-2-DroDenoat (Reaktionsskema 1. IV)

En blanding af 20,0 g (92 mmol) 4,4'-difluorbenzophenon og 11,0 g (97 mmol) ethylcyanoacetat i et blandet opløsningsmiddel bestående af 10 100 ml tør benzen og 20 ml iseddikesyre indeholdende en katalytisk mængde /J-alanin (0,9 g) til bagesval edes under vandseperation ved anvendelse af en Dean Stark vandfælde. Vandseperationen foregik hurtigt de første 2 timer (0,4 ml vandigt lag opsamledes), men derefter langsommere. Azeotrop destillering fortsattes i en periode på 14 dage. Ved 15 analytisk TLC viste eluering med 10 vol% EtOAc i hexaner (Merck plade, 0,25 mm silicagel-F) to pletter ved Rp = 0,2 (ønsket produkt) og ved Rp = 0,45 (4,4'-difluorbenzophenon-udgangsmateriale). Den rå reaktionsblanding vaskedes med vand (40 ml x 2), og de kombinerede vandige vaskevæsker ekstraheredes med EtOAc (150 ml x 2). De organiske lag kombinere-20 des, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til krystallisering af produktet som lyse kubiske krystaller. Råproduktet opsamledes, vaskedes med 1:1 EtOAc i hexaner (volumen/volumen), og re-krystalli seredes derefter fra 8:1 (hexaner:ethylacetat, volumen/volumen) til opnåelse af 16,2 g (56,3%) analytisk ren titelforbindelse, smp. 114-25 116°C.

IR (KBr) v · 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm'1.

*H NMR (CDC13) 6: 1,19 (3H, t, J=7,l Hz), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m).

30 13C NMR (CDCI3) S: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, 2JCF=22,7 Hz), 115,88 (d, 2Jcp=22,7 Hz), 131,64 (d, 3Jc p=9,1 Hz), 132,66 (d, 3JQ f=9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, 1J{, p=252,9 Hz), 164,52 (d, 1JC_F=254,0 Hz), 166,65 ppm.

Analyse for : 35 Beregnet: C: 69,01%, H: 4,15%, N: 4,47%.

Fundet: C: 68,91%, H: 4,15%, N: 4,62%.

72 DK 174822 B1

Eksempel 2

Ethvl -3.3-bis(4-nuorphenvl )-2-(lH-tetrazol-5-vl )-2-propenoat (Reaktionsskema 1. V)

En tør 50 ml rundbundet kolbe til rørtes 5,0 g (16,0 mmol) ethyl-2-5 cyano-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenoat efterfulgt af 8,0 g (24,1 mmol) azidotributylstannan (fremstillet som beskrevet i Rev. Trav. Chim., 81, 202-205 (1962)) og 2,0 ml toluen med reagensrenhed. Den heterogene blanding omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling (110°C) i et oliebad bag en sikkerhedsskærm. Det faste udgangsmateriale opløstes gradvist til 10 dannelse af en bleggul tyk sirup, og den homogene blanding omrørtes og tilbagesvaledes i 20 timer. Ved analytisk TLC viste eluering med 20 vol%

MeOH i CHC13 produktet ved = 0,26 (stribe). Den rå reaktionsblanding fortyndedes med et tilsvarende volumen diethylether og udhældtes under kraftig omrøring i en mættet vandig opløsning af KF (200 ml indeholdende 15 2 ml 48% HBF^). Et voluminøst præcipitat (Bu^SnF) iagttoges hurtigt efter blanding, og hydrolysen fortsattes i 16 timer. Suspensionen filtreredes og filtratet ekstraheredes med EtOAc (100 ml x 2). De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk. Titel forbi ndel sen krystalliseredes fra koncentratet til 20 opnåelse af 4,54 g (77%) af et hvidt analytisk rent materiale, smp. 159-161°C.

IR(KBr) v- 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm-1.

XH NMR (CDC13) 6: 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6 Hz), 25 7,3-6,7 (8H, m), 10 (IH, v.br.).

13C NMR (CDC13) S: 166,52, 163,54 (d, 1JC p-250,7 Hz), 163,46 (d, 1Jc p=262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2JCF=67,2 Hz), 131,59 (d, 2Jr r=66,4 Hz), 115,75 (d, 3Jr F=18,9 Hz), 115,45 (d, 3Jf p=18,1 Hz), 62711, 13,47 ppm. w 30 Analyse for cigH]4F2N4^2:

Beregnet: C: 60,27%, H: 4,06%, N: 15,50%.

Fundet: C: 60,67%, H: 3,96%, N: 15,72%.

73 DK 174822 B1

Eksempel 3

Fthvl-3.3-bis(4-fluorohenyl)-2-n-methyl-lH-tetrazol-5-yl )-2-propenoat qq ethvl-3.3-bis(4-fluorphenvl l-2-(2-methvl-2H-tetrazol-5-vl)-2-propenoat iReaktionsskema 1. VI og VII) 5 A. Ethvl-3.3-bis(4-fluorphenvl )-2-(l-methvl-lH-tetrazol-5-yl )-2_-propenoat

Til en opløsning af 0,5 g (1,40 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat i 100 ml tør benzen ved 45°C under 10 argon sattes natriumhydrid (100 mg, 60% i mineralolie, 2,5 mmol) i en enkelt portion. Den grålige suspension omrørtes ved 45°C i 30 minutter, og derefter tilsattes 1 ml (16,1 mmol) methyliodid, hvorefter kolben lukkedes med en gummiprop. Alkyleringsblandingen henstod ved 40-45°C i ialt 4 dage. Ved analytisk TLC viste eluering 2 gange med 20% EtOAc i 15 hexaner kun to isomere produkter ved = 0,16 (hovedisomer 4) og = 0,22 (biisomer 5). Den rå reaktionsblanding vaskedes med et tilsvarende volumen vand, og den vandige fase ekstraheredes en gang med 50 ml diethylether. De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af et råprodukt.

20 Produktforholdet 1-isomer:2-isomer bestemtes til ca. 5,6:1 ved gaschro-matografi og NMR-spektroskopi.

Råproduktblandingen (5,0 g), der fremstilledes som beskrevet ovenfor optoges i 20 ml varm ethyl acetat, hvortil sattes 40 ml varm hexan-blanding. Den klare opløsning afkøledes langsomt til stuetemperatur til 25 opnåelse af 2,16 g (52%) af titel forbindelsen som farveløse, store nåle, smp. 144-145°C.

IR (KBr) *W 1713 (VS)’ 1600 (S)’ 1513 (s)j 1325 (s)’ 1163 {S)’ 838 (s) cm l\\ NMR (CDC13) 8: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J=7,l Hz), 3,68 30 (3H, s), 1,00 (3H, t, 0=7,1 Hz).

13C NMR (CDC13) 8: 165,44, 163,6 (d, 2JC ρ=250,7 Hz), 163,4 (d, 1JC f=252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135, 88, 131,32 (d, 3JCF=8,3 Hz), 115,94 (d, gJf ,-=21,9 Hz), 115,64 (d, 2Jr P=22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm.

35 Analyse for C19H16F2N402:

Beregnet: C: 61,62%, H: 4,35%, N: 15,13%.

Fundet: C: 61,63%, H: 4,45%, N: 15,21%.

74 DK 174822 B1 B. Ethvl-3.3-bisf4-f1uorphenvl)-2-(2-methv1-2H-tetrazo1-5-yl1-2-propenoat

Remanensen (2,0 g) opnået fra rekrystallisationsfiltratet på trin A 5 (indeholdende ca. ens mængder af 1- og 2-methylisomerene) rensedes ved chromatografi på silicagel (35 g). De behørige fraktioner opsamledes og inddampedes til opnåelse af et krystallinsk produkt. Rekrystallisation fra en blanding af hexaner:ethyl acetat (9:1, volumen/volumen) gav titelforbindelsen, smp. 117-118°C.

10 IR (KBr) v : 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm’ .

lW NMR (CDC13) δ: 7,4-6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 4,06 (2H, q, J=7,l Hz), 0,99 (3H, t, J=7,l Hz).

13C NMR (C0C13) δ: 167,12, 163,02 (d, 1JC p=272,6 Hz), 163,03 (d, 15 1Jc p=225,7 Hz), 162,80, 152,59, 137,03 (d, 4Jc_p= 4 Hz), 135,96 (d, 4Jc_f=3 Hz), 131,94 (d, 3Jcp=8,3 Hz), 131,08 (d, 3JC p=8,3 Hz), 120,48, 115,37 (d, 2Jcf=21,9 Hz), 115,26 (d, 2JC p=22,7 Hz), 61,41, 39,40, 13,61 ppm.

Analyse for ^g^F^O^: 20 Beregnet: C: 61,62%, H: 4,35%, N: 15,13%.

Fundet: C: 61,77%, H: 4,44%, N: 15,38%.

Eksempel 4 3.3-Bis(4-fluorphenvl1-2-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vi 1-2-propensvre 25 Reaktionsskema 1. mellemprodukt VI-VIII1

Til en opløsning af ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(I-methyi-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (4,0 g, 10,8 mmol) i en blanding indeholdende 20 ml methanol og 20 ml tetrahydrofuran ved 0°C (is-vandbad) sattes en 3 molær opløsning af 1 i thiumhydroxid i H^O (9 ml). Forsæbningsreaktionen 30 gennemførtes natten over (ca. 16 timer) til dannelse af en klar homogen opløsning. Ved analytisk TLC viste eleuering 2 gange med 30 vol% ethyl-acetat i hexaner det ønskede produkt ved udgangspunktet. Den rå reaktionsblanding forsyredes ved tilsætning af 10 ml af en 3 molær HC1 opløsning, og det organiske materiale ekstraheredes 2 gange i ethylacetat 35 (20 ml x 2). De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af produktet som et bleggult faststof. Rekrystalli sation fra en EtOAc-hexanblånding (1:9, 75 DK 174822 B1 volumen/volumen) gav 3,8 g (100%) af titel forbindelsen, smp. 205-206°C.

IR (KBr) vmx: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm'1.

JH NMR (CDC13) 6: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).

5 13C NMR (CDCI3) δ: 166,57, 163,3 (d, ^^=249,9 Hz), 163,03 (d, 1Jc_p=250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3JC F=8,3 Hz), 131,28 (d, 30r p=9,1), 117, 115,7 (d, 2Jr P=22,6 Hz), 115,4 (d, 2Jr F=22,6 Hz), 3376 ppm. L"

Analyse for ^17^12^2^21 10 Beregnet: C: 59,05%, H: 3,53%, N: 16,37%.

Fundet: C: 59,54%, H: 3,58%, N: 16,27%.

Eksempel 5 3.3-Bis(4-fluorphenvl1-2-(2-methvl -2H-tetrazol-5-vl1-2-propensvre 15 I Reaktionsskema 1. mellemprodukt VII-IX1

Den almene fremgangsmåde i eksempel 4 gentoges med den undtagelse, at ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat erstattedes med ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat til opnåelse efter rekrystallisation fra 20 ethyl acetat:hexaner af titel forbindelsen i praktisk taget kvantitativt udbytte, smp. 154-155°C.

IR (KBr): v: 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm'1.

]H NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ: 7,33-7,28 (2H, m), 7,05-6,96 (4H, m), 25 6,87 (2H, t, J=8,64 Hz), 4,23 (3H, s).

13C NMR (CDCl3-DM$0-d6) 6: 168,70, 163,05 (d, ^^=248,4 Hz), 163,07, 162,66 (d, 1Jc_p=249,9 Hz), 151,81, 136,81, 136,22, 131,83 (d, 3Jc f=8,3 Hz), 131,20 (d, \_ρ=8,3 Hz), 121,04, 115,24 (d, 2JC F=21,9 Hz), 115,14 (d, 2Jc_p=21,l Hz) ppm.

30 Analyse for ^17^*12^2^4^2:

Beregnet: C: 59,65%, H: 3,53%, N: 16,37%.

Fundet: C: 59,56%, H: 3,59%, N: 16,36%.

76 DK 174822 B1

Eksempel 6 3.3-Bis(4-fluorphenv1 l-2-n-methvl-lH-tetrazol-5-vl 1-2-propenal (ReaktionsskemaJL Ila) 5 A. 3.3-BisM-fluorphenvl l-2-(l-methvl-lH-tetrazo1-5-vl 1-2-oropenvl -chlorid

Til en opløsning af tørt (0,1 mm Hg ved 80°C) 3,3-bis(4-fluor-phenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propensyre (3,8 g, 11,0 mmol) i 20 ml tørt methylenchlorid sattes 4 ml (46,0 mmol) renset oxalylchlorid 10 (redestilleret over CaH^) i en enkelt portion. Reaktionsblandingen opvarmedes gradvist til tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Blandingen inddampedes under formindsket tryk til fjernelse af flygtigt opløsningsmiddel, derefter fjernedes overskydende oxalylchlorid under vakuum (20 mm Hg) ved omgivelsestemperatur i 1 time og under højvakuum (0,1 mm Hg) 15 ved 50°C i 16 timer til opnåelse af titel forbi ndel sen.

B. 3.3-Bis(4-fluorphenvll-2-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl1-2-propenol

Acylchloridet fremstillet på trin A opløstes i 150 ml tetrahydro-furan og afkøledes til -78°C under argon. Til denne lyst brunlige op-20 løsning ved -78°C sattes 8,0 ml 1lthiumaluminiumhydrid i THF-opløsning (1,0 molær). Ved analytisk TLC viste sig efter 15 minutter kun en mobil plet med R^ = 0,23 (50 vol% EtOAc i hexaner. Den rå reaktionsblanding fortyndedes med 2 M H2S0^ (20 ml). Det vandige lag ekstraheredes med ethyl acetat (40 ml x 2). De organiske lag kombineredes, tørredes over 25 MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af 3,64 g (100%) af titelforbindelsen. Den rå allylalkoholforbindelse anvendtes umiddelbart på næste trin uden yderligere rensning.

MS (Cl): m/e = 328 for (M+H)+.

IR (KBr) i>max: 3388 (v.br), 1600 (S), 1501 (s), 1225 (s), 1156 30 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1.

*H NMR (CDC13) S: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, br), 3,42 (3H, s), 3,75 (IH, br, D^O ombyttelig).

lW NMR (DMSO-dg) 6: 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (IH, t, 0=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm.

35 C. 3<3-Bis(4-fluorphenvll-2-il-methvl-lH-tetrazo1-5-vl)-2-propenal

Til en kraftigt omrørt opløsning af den rå allylalkoholforbindelse 77 DK 174822 B1 (3,64 g) (fremstillet på trin B) i 40 ml methylenchlorid ved stuetemperatur sattes 2,6 g (12,0 mmol) pyridiniumchlorchromat i en enkelt portion. Analytisk TLC umiddelbart efter viste = 0,34 ca. 50% af produktet sammen med = 0,14 for udgangsmaterialet (eluering med 50% 5 EtOAc:hexaner volumen/volumen). Oxidationen foregik ved stuetemperatur i ialt 16 timer, i løbet af hvilket tidsrum alt udgangsmateriale blev forbrugt kun produktet påvistes ved TLC. Den rå reaktionssuspension filtreredes gennem et leje af silicagel, vaskedes med 1 liter 10 vol% ethyl acetat i hexaner og 1 liter 20 vol% ethyl acetat i hexaner. Det 10 ønskede produkt krystalliseredes ved koncentration under formindsket tryk til opnåelse af 2,7 g (74%) af titelforbindelsen, smp. 141 -142°C.

MS (Cl): m/e = 326 for (M+H)+.

IR (KBr) vmax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm'1.

15 NMR (CDC13) S: 9,63 (IH, s), 9,5-6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s).

13C NMR (CDC13) 6: 188,92, 165,44, 164,68 (d, 1J(._r-254,4 Hz), 164,10 (d, 1JC_F=255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 5Jc_F=8,3Hz), 132,69, 132,23 (d, 3JC_F=7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, 2Jcjr=21,9 Hz), 116,18 (d, 2Jcf=22,7 Hz), 34,10 ppm.

20 Analyse for ^17^22^481

Beregnet: C: 62,58%, H: 3,71%, N: 17,17%.

Fundet: C: 62,41%, Η: 3,85%, N: 16,98%.

Eksempel 7 25 3,3-Bis(4-f!uorphenvl)-2-f2-methy1-2H-tetrazol-5-vl1-2-propenal (Reaktionsskema 1, I Ib)

Den almene fremgangsmåde i trin A, B og C i eksempel 6 gentoges bortset fra, at 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propensyren i trin A erstattedes med 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl -30 2H-tetrazol-5-yl)-2-propensyre (fremstillet i eksempel 5) til opnåelse af titelforbindelsen som et gummiagtigt faststof i et samlet udbytte på 76%.

MS (Cl): m/e: 326 for (M+H)+.

IR (KBr) *W 2863 W* 2750 Μ» 1681 1500 (s)’ 1503 (s)’ 35 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 752(s) cm'1.

]H NMR (CDC13) 5: 9,65, 7,34-7,30 (2H, m), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,01-6,96 (2H, m), 6,88 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,29 (3H, s).

78 DK 174822 B1 13H NMR (CDCI3) 6: 190,08, 164,30 (d, 10(; F=254,4 Hz), 163,5 (d, 1JC_F=252,17 Hz), 163,20, 161,37, 135,55, 133,49, 133,66 (d, 3Jcp=7,6 Hz), 132,38 (D, 3JCF=9,1 Hz), 131,40, 127,54, 115,86 (d, 2JCF=26,4 Hz), 115,57 (d, 2JC f=28,7 Hz), 39,55 ppm.

5 Analyse for ^7^2^4^

Beregnet: C: 62,58%, H: 3,71%, N: 17,17%.

Fundet: C: 62,27%, H: 4,22%, N: 15,83%.

Eksempel 8

10 5,5-Bis(4-fluorphenvl)-4-{l-methv1-lH-tetrazol-5-vi)-2.4-pentadienal (Reaktionsskema 2. VI

Til en tør blanding af 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,70 g, 2,1 mmol) og tri phenylphosphoranyli -den-acetaldehyd (0,72 g, 2,5 mmol) under argon ved omgivelsestemperatur 15 sattes 20 ml tør benzen. Suspensionen opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under en argonatmosfære, og reaktionen forløb ved tilbagesvalingstemperatur i 30 minutter. Ved analytisk TLC viste eluering fire gange med 20 vol% ethyl acetat i hexaner kun én plet for produktet ved Rp = 0,15. Den rå reaktionsblanding overførtes til en silicagelkolonne 20 mættet med 20 vol% EtOAc i hexaner til opnåelse af 0,67 g (89%) af titelforbindelsen, som forekom homogen ved TLC-analyse.

lH NMR (CDC13 S: 9,53 (IH, d, J=7,5 Hz), 7,47 (IH, d, J-15,7 Hz), 7.4- 8,8 (m), 5,80 (IH, dd, J=7,4 Hz, J2=15,7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,l Hz), 3,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J-7,1 Hz) ppm.

25 Proton NMR (300 MHz) for ovennævnte produkt viste, at det indeholdt ca. 10% 7,7-bis(4-fluorphenyl)-6-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4,6-hep-tatrienal som et biprodukt, som ikke let kunne fjernes. Dette materiale anvendtes ved næste fremstilling uden yderligere oprensning.

30 Eksempel 9 5.5- Bis(4-fluorphenvl)-4-(2-methvl-2H-tetrazol-5-vl)-2,4-pentadienal (Reaktionsskema 3, XII)

Den almene fremgangsmåde i eksempel 8 gentoges bortset fra, at 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl )-2-propenal erstattedes 35 med 0,67 g (21,0 mmol) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (fremstillet i eksempel 7). Omsætningen udførtes med 0,64 g (21,0 mmol) triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd til opnåelse af 0,66 79 DK 174822 B1 g (90,5%) af titel forbindelsen.

NMR (CDC13) δ: 9,57 (IH, d, J=6,8 Hz), 7,50 (IH, d, 0=15,5 Hz), 7.3- 6,8 (8H, m), 5,94 (IH, dd, J=6,8, 16,5 Hz), 4,30 (3H, s) ppm.

5 Eksempel 10

Ethvl-9.9-bi s (4-Π uorphenyl)-5-hvdroxv-8-f1-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-3^ oxo-6.8-nonadienoat og ethyl-ll.ll-bis(4-fluoroheny1)-5-hvdroxy-IQ-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-3-oxo-6.8,10-undecatrienoat (Reakti onsskema 4. XV) 10 A. Ethvl-9.9-bis(4-fluorphenyl)-5-hvdroxv-8-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-3-ΟΧΟ-6.8-nonadienoat

Til en afkølet suspension (0°C, is-vandbad) af NaH (0,64 g, 16,0 mmol) (60% i mineralolie) i 20 ml tør tetrahydrofuran under argon sattes 15 ethylacetoacetat (2,04 ml, 16,0 mmol) i 4 lige store portioner. Den homogene, klare opløsning omrørtes ved 0°C i 30 minutter efterfulgt af dråbevis tilsætning af 6,4 ml 2,5 molær n-BuLi (16,0 mmol) i løbet af 15 minutter. Den orangefarvede dianionopløsning omrørtes ved 0°C i yderligere 1 time. Is-vandbadet erstattedes med et acetone-tørisbad ved -78°C, 20 og dianionen overførtes via en kanyle til en 20 ml tetrahydrofuranopløs-ning indeholdende 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl -lH-tetrazol-5-yl)- 2.4- pentadienal (2,82 g, 8,01 mmol). Analytisk TLC viste ved = 0,15 (50% EtOAc i hexaner) det ønskede hovedprodukt og en mindre mængde af et andet produkt ved R^ = 0,2. Den rå reaktionsblanding fortyndedes med 40 25 ml 1 N HC1 og det vandige lag ekstraheredes med ethyl acetat (50 ml x 2).

De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk. Det ønskede produkt rensedes på silicagel ved flashkolonnechromatografi under eluering med 20 vol% EtOAc i hexaner til opnåelse af 2,26 g (58,5%) af titel forbindelsen.

30 MS (Cl): m/e: 483 for (M+H)+.

IR (KBr) vmx: 3450 (v'br)> 1738 (s)> 1725 (s)> 1505 (s)> 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm-1.

NMR (CDC13) S: 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (IH, d, J=15,6 Hz), 4,63 (IH, m), 4,17 (2H, q, J=71, Hz), 4,13 (IH, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (IH, 35 d, J=3,9 Hz, D20 ombyttelig), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 ((3H, t, J=7,1 Hz) ppm.

13H NMR (CDC13) δ: 164,21, 135,98, 132,34 (d, 3JC p=8,3 Hz), 131,45 80 DK 174822 B1 (d, 3JC F=9,1 Hz), 115,74 (d, 2JC p=21,9 Hz), 115,74 (d, 2JC p=21,l Hz), 100,85, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.

B. Ethvl 11,ll-bis(4-fluorohenvll-5-hvdroxv-10-(l-methvl-lH-tetrazol-5-5 vi)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat

Sil icagelkolonnen fra ovennævnte trin A elueredes yderligere til opnåelse af et andet produkt (R^ = 0,2). Gentaget silicagelflashchroma-tografi med 20% EtOAc i hexaner som elueringsmiddel gav titel forbindelsen.

10 NMR (CDC13) &: 7,4-7,1 (4H, m), 6,9-6,8 (4H, m), 6,58 (IH, d, J=15,5 Hz), 6,31 (IH, dd, J=10,7, 15,0 Hz), 5,80 (IH, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,66 (IH dd, J=5,5, 15,1 Hz), 4,64 (IH, m), 4,18 (2H, q, J-6,9 Hz), 3,58 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,02 (IH, m), 2,75-2,72 (2H, m), 1,27 (3H, t, J=6,9 Hz) ppm.

15

Eksempel 11

Ethvl -(±)-ervthro-9,9-bis(4-fluorohenvl l-3,5-dihvdroxy-8-U-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-6,8-nonadienoat (Reaktionsskema 4, la)

Til en opløsning af ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(l-20 methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (2,19 g, 4,53 mmol) (tørret under højvakuum ved 30°C i 48 timer) i 40 ml vandfri tetrahydrofuran ved 0°C (is-vandbad) under argon sattes en tri ethylboranopløsning i tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) i en enkelt portion. Blandingen omrørtes under argon i 1 time. Det kølende i s-vandbad erstattedes med et 25 acetone-tørisbad, og til reaktionsblandingen sattes NaBH^ (0,20 g, 5,3 mmol) i en portion. Reaktionssupensionen omrørtes ved -78°C i 2 timer til dannelse af en klar, homogen, bleggul opløsning. Den rå reaktionsblanding fortyndedes med 40 ml 1 N HC1 efterfulgt af ekstraktion med EtOAc (40 ml x 2). Oe organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og 30 koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af produktet som en tyk sirup, som yderligere fortyndedes med 300 ml methanol, hvorefter opløsningen henstod ved stuetemperatur i 16 timer, før inddampning under formindsket tryk. Råproduktet rensedes på silicagel ved flashkolonne-chromatografi under anvendelse af 2 liter 30% EtOAc i hexaner som elue-35 ringsmiddel. De behørige fraktioner opsamledes og inddampedes til opnåelse af 1,48 g (68%) af titel forbindelsen.

MS (Cl): m/e: 485 for (M+H)+.

81 DK 174822 B1 IR (KBr) v- 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm'1.

lti NMR (DMSO-dg) 6: 7,4-7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,9- 6,7 (2H, m), 6,52 (IH, dd, J=l, 15,2 Hz), 5,16 (IH, dd, J=5,6, 15,7 Hz), 5 4,89 (IH, d, J=4,8 Hz), 4,72 (IH, d, J=5,5 Hz), 4,13 (IH, m), 4,04 (2H, q, J=7,2), 3,85 (IH, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (IH, dd, J=4,6, 15 Hz), 2,28 (IH, dd, J=8,3, 15 Hz), 5,5 (IH, m), 4,2 (IH, m), 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz).

13C NMR (DMSO-dg) S: 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 10 139,46, 136,34, 132,2 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,0 (d, 13JC r=9,l Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, 2JCF=20,4 Hz), 115,13 (d, 2JCF=21,1 Hz), 69,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm.

Analyse for C25H26F2N4°4:

Beregnet: C: 61,98%, H: 5,41%, N: 11,56%.

15 Fundet: C: 61,51%, H: 5,67%, N: 11,12%.

Eksempel 12

Natrium-(i)-ervthro-9.9-bis(4-fl uorphenvl l-3.5-dihvdroxv-8-n-methvl-lH-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 5. Ib) 20 Til en opløsning af ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,231 g, 2,54 mmol) i 35 ml tetrahydrofuran ved 0°C sattes dråbevist en 1 N NaOH opløsning (2,54 ml, 1,0 ækvivalent). Tilsætningshastigheden var tilstrækkelig lav til at hindre reaktionsblandingen i at ændre farve til dybt ravfarvet eller 25 rødlig. Reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter ved 0°C til dannelse af en klar homogen opløsning. Reaktionsblandingen opvarmedes til omgivelsestemperatur og forsæbning forløb i yderligere 1 time. Ved analytisk TLC viste eluering med 20 vol% MeOH i CHC13 det ønskede produkt ved R^ = 0,2. Det meste af det organiske opløsningsmiddel afdampedes ved ca.

30 10°C under formindsket tryk (20 mm Hg). Den resulterende tykke sirup fortyndedes med 4 ml vand, og opløsningen lyophiliseredes derefter ved 0,01 mm Hg til opnåelse af 1,126 g (100%) af titelforbindelsen som et natriumsalt, som syntes at indeholde ca. 1 mol vand, smp. >100°C (dekomponer i ng.

35 IR (KBr) w : 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438

NlaX i (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm'1.

!H NMR (DMS0-dg) 6: 7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (IH, br, DgO ombyttelig), 82 DK 174822 B1 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (IH, d, J-15,7 Hz), 5,13 (IH, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 5,05 (IH, br, D^O ombyttelig), 4,14 (IH, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (IH, m), 1,99 (IH, dd, J=3,7, 13,5 Hz), 1,80 (IH, dd, J=8,5, 13,5 Hz), 1,43 (IH, m), 1,30 (IH, m).

5 13C NMR (DMSO-dg) 5: 175,87, 161,85 (d, 1JC_F«=246,1 Hz), 161,37 (d, 1JC p=246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, 3JC r=8,3 Hz), 130,97 (d, 3Jc_e=8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (d, \)CF=21,9 Hz), 115,2 (d, *JCF=23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm.

10 Analyse for C^Hg^N^Na HgO:

Beregnet: C: 55,64%, H: 4,67%, N: 11,28%.

Fundet: C: 55,24%, H: 4,65%, N: 10,85%.

Eksempel 13 15 Trans-6-r4.4-bis(4-fluorphenvl)-3-(1-methvl-IH-tetrazol-5-vi)-1,3-buta-dienvll-tetrahvdro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Reaktionsskema 5, Id) A. fi)-Ervthro-9.9-bis(4-Πuorohenvl)-3.5-dihydroxy-8-(1-methvl-1H-tetrazol-5-vl)-6.8-nonadiensvre 20 En opløsning af ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di- hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8~nonadienoat (0,64 g, 1,32 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran ved 0°C behandledes med 1,32 ml af en 1,0 molær NaOH opløsning. Den bleggule suspension omrørtes ved 0°C i 2 timer til dannelse af en klar, bleggul opløsning. Den rå reaktionsblanding 25 fortyndedes med 5 ml af en 2 N vandig HC1 opløsning, og organisk materiale ekstraheredes til ethylacetat (40 ml x 2). De organiske ekstrakter kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af en bleggul gummi. Den rå dihydroxysyre tørredes kraftigt under højvakuum (0,01 mm Hg) ved stuetemperatur i 24 timer, før 30 den underkastedes næste trin.

B. Trans-6-f4.4-bis(4-fluorohenvl)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadi envl1-tetrahvdro-4-hydroxv-2H-pyran-2-on

Den tørre syre fra ovennævnte trin A opløstes i 100 ml tørt 35 methylenchlorid under argon ved stuetemperatur efterfulgt af tilsætning af 1,7 g (4,0 mmol) l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluensulfonat. Lactondannelsen var løbet til ende efter mindre end 15 83 DK 174822 B1 minutter, hvilket fremgik ved analytisk TLC (Rp = 0,12) efter eluering 3 gange med 50% ethyl acetat i hexaner. Det meste opløsningsmiddel afdampe-des under formindsket tryk, og remanensen vaskedes med vand (40 ml) efterfulgt af ekstraktion med ethyl acetat (40 ml x 2). De organiske lag 5 kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af 0,54 g (89,7%) af produktet. En ren prøve af produktet opnåedes ved at lede det gennem et kort leje af silicagel ved eluering med 40 vol% ethylacetat i hexaner til opnåelse af titelforbindelsen, der syntes at indeholde 2 mol vand.

10 MS (Cl): m/e = 438 for (M+H)+.

IR (KBr) vmx: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm"1.

*H NMR (CDC13) 6: 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,86 (4H, d, 0=6,8 Hz), 6,72 (IH, dd, J=0,8, 15,6 Hz), 5,34 (IH, dd, J=7,l, 15 15,6 Hz), 5,18 (IH, m), 4,37 (IH, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (IH, dd, J=4,5, 18 Hz), 2,60 (IH, dd, J=3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (IH, d, J=2,6 Hz, D20 ombyttelig), 2,00 (IH, dt, J=18, 1,7 Hz), 1,79 (IH, td, J=2,7, 18Hz) ppm.

13C NMR (DCD13) &: 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 20 134,95, 132,45 (d, 3Jcp=8 Hz), 132,52, 131,51 (d, 3Jcp=8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (d), 2JC p=21,9 Hz), 115,83 (d, 2JC p=21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm.

Analyse for C23H20F2N4°3 ZH20:

Beregnet: C: 58,22%, H: 5,10%, N: 11,81%.

25 Fundet: C: 59,06%, H: 4,45%, N: 11,25%.

En prøve af ovennævnte 1 acton krystalliseredes fra cyclohexan-benzen til opnåelse af titel forbi ndel sen som et krystallinske faststof indeholdende ca. 1 mol benzen, smp. 105-106"C.

30 35 84 DK 174822 B1 5 Analyse for C23H20F2N4°3 CgHg:

Beregnet: C: 67,48%, H: 5,07%, N: 10,85%.

Fundet: C: 67,44%, H: 5,23%, N: 10,59%.

Eksempel 14 10 Ethvl-(±)-erythro-9.9-bis(4-fluorphenvl l-3.5-dihvdroxv-8-(2-methvl -2H-t.etrazol-5-vl 1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4, la) A. Ethvl -9.9-bis(4-fluorphenv11 -5-hvdroxv-8-f2-methvl -2H-tetrazol -5-vl)- 3-oxo-6,8-nonadienoat 15 Den almene fremgangsmåde i eksempel 10, trin A gentoges bortset fra, at 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-penta-dienal erstattedes med 0,66 g (1,87 mmol) 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, og derved fremstilledes 0,53 g (59%) af titel forbindelsen efter silicagelchromatografi.

20 B. Ethvl-(i)-ervthro-9.9-bis(4-f1uorphenvll-3.5-dihvdroxy-8-(2-methv1-2H-tetrazo1-5-vl)-6.8-nonadienoat

Produktet fra ovennævnte trin A behandledes med triethylboran og natriumborhydrid ved den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 11 25 til opnåelse af 0,37 g (69,5%) af titel forbi ndel sen efter rensning ved silicagelchromatografi.

' *H NMR (CDC13) &: 7,30-7,22 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,89-6,86 (2H, m), 6,78 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,66 (IH, d, 0=15,5 Hz), 5,39 (IH, dd, J-6,3, 15,5 Hz), 4,41 (IH, m), 4,2 (IH, m), 4,27 (3H, s), 4,18 (2H, 30 q, J=7,l Hz), 3,92 (IH, br, D2O ombyttelig), 3,69 (IH, br, D2O ombyttelig), 2,47-2,42 (2H, m), 1,66-1,58 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz).

13C NMR (CDC13) &: 172,29, 162,52 (d, 1J(._F=249,9 Hz), 161,94 (d, 1JCF=248,4 Hz), 145,74, 137,9, 137,33, 136,87, 132,37 (d, 3JCF=8,3 Hz), 131,69 (d, 3JC p=8,3 Hz), 128,53, 124,90, 115,50 (d, 2Jc_f-21,l 35 Hz), 115,2 (d, 20ς_ρ=20 Hz), 72,11, 68,07, 60,74, 42,52, 41,73, 39,42, 14,17 ppm.

85 DK 174822 B1

Eksempel 15

Ethvl-(t)-ervthro-11.11-bi s(4-Πuorphenvl)-3.5-di hvdroxy-lQr f1-methyl -lH-tetrazol-5-vll-6.8.10-undecatrienoat oq natri um-(±)-ervthro-11,11_-bis(4-fl uorphenvl)-3,5-dihydroxv-10-f1-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-6,8,10^ 5 undpratripnnat. fReaktionsskema 4. Ia og reaktionsskema 5, Ib) A. Ethvl-(t)-ervthro-ll.ll-bis(4-fluorphenvl)-3,5-dihvdroxv-10-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-6.8.10-undecatrienoat

Den almene fremgangsmåde i eksempel 11 gentoges bortset fra, at 10 ethyl-9,9-bi s(4,-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-3-όχο-6,8-nonadienoat erstattedes med 0,12 g ethyl-ll,ll-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-(1-methyl - IH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat (fremstillet i eksempel 10, trin B), og derved fremstilledes 50 mg (42%) af titel forbi ndel sen efter silicagelchromatografi.

15 *H NMR (CDCI3) 8: 7,4-6,8 (8H, m), 6,57 (IH, d, J=15,4 Hz), 6,29 (IH, dd, J=10,8, 15,1 Hz), 5,80 (IH, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,07 (IH, dd, J=5,7, 15,1 Hz), 4,44 (IH, q, J=5,8 Hz), 4,24 (IH, m), 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,83 (IH, br, D20 ombyttelig), 3,65 (IH, br, D20 ombyttelig), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d, J=6,3 Hz), 1,62 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,l 20 Hz).

13C NMR (CDC13) 8: 172,43, 162,87 (d, 1Jcp=257,46 Hz), 162,47 (d, 1JC p=249,91 Hz), 153,45, 146,20, 138,62, 135,98, 135,50, 133,98, 132,39 (d, 3JC f=8,3 Hz), 131,48 (d, 3JC p=8,3 Hz), 131,18, 129,80, 129,16, 121,95, 115,75 (d, 2Jc(r=22,0 Hz), 115,67 (d, 2JCF=22,0 Hz), 71,72, 25 68,34, 60,82, 42,45, 41,57, 33,54, 14,16 ppm.

B. Natrium-(±)-erythro-ll.ll-bis{4-f1uorphenvl)-3,5-dihydroxv-10-(l-methvl-lH-tetrazol-5-yl)-6.8.10-undecatrienoat

Produktet fra ovennævnte trin A forsæbedes ved den almene frem-30 gangsmåde beskrevet i eksempel 12 til fremstilling af titel forbi ndel sen i kvantitativt udbytte.

JH NMR (DMSO-dg) 8: 7,5-6,8 (8H, m), 6,44 (IH, d, J=15,5 Hz), 6,17 (IH, dd, J=ll,4, 14,8 Hz), 5,7 (2H, m), 4,14 (IH, q, J=5,5 Hz), 3,7 (2H, br, D2= ombyttelig), 3,67 (3H, s), 3,90 (IH, m), 2,02 (IH, d, J=ll,7 35 Hz), 1,84 (IH, dd, J=8,6, 14,4 Hz), 1,46 (IH, m), 1,29 (IH, m) ppm.

13C NMR (DMSO-dg) 8: 176,12, 152,81, 141,50, 136,25, 135,62, 134,02, 132,35, 132,24, 127,72, 128,04, 122,17, 115,48 (d, 2JC p=21,9 Hz), 115,19 (d, 2JCF=21,1 Hz), 68,31, 65,73, 44,59, 43,57, 33,40 ppm.

86 DK 174822 B1

Eksempel 16

Trans-6-r4,4-bis(4-fluorphenyll-3-(2-methv1-2H-tetrazol-5-vi1-1.3-buta-dienv11-tetrahvdro-4-hydroxv-2H-pyran-2-on {Reaktionsskema 5. Idl

Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 13, trin A og B gentoges 5 bortset fra, at ethyl-(i)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat erstattedes med 370 mg ethyl 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, og derved fremstilledes 146 mg (44%) af titelforbindelsen efter silicagelchromatografi.

10 MS (Cl): m/e = 439 for (M+H)+.

IR (KBr) ^max: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm'1.

lH NMR (CDC13) 8: 7,29-6,82 (8H, m), 6,69 (IH, d, J=15,6 Hz), 5,44 (IH, dd, J=9,0, 15,6 Hz), 5,24 (IH, m), 4,27 (3H, s), 4,30 (IH, m), 4,21 15 (IH, s,' DgO ombyttelig), 3,69 (IH, br.s DgO ombyttelig), 2,6-2,4 (2H, m), 2,1-1,7 (2H, m).

13C NMR (CDC13) 8: 169,94, 162,70 (d, 1J[;_F=249,2 Hz), 162,12 (d, 1JC f=249,9 Hz), 147,68, 147,47, 137,27, 136,11, 132,36 (d, 3Jc_p=8,3 Hz), 131,71 (d, 3JC F=8,3 Hz), 131,17, 131,10, 130,88, 128,62, 124,28, 20 115,52 (d, 2JC f=20,4 Hz), 114,95 (d, 2JC p=21,9 Hz), 76,16, 62,33, 39,49, 38,66, 35,99 ppm.

Analyse for C23^20F2N403 2H20: • Beregnet: C: 58,22%, H: 5,10%, N: 11,81%.

Fundet: C: 58,92%, H: 4,62%, N: 11,21%.

25

Eksempel 17

Natrium-(±)-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvl )-3,5-dihvdroxv-8-(2-methvl-2H-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 5, Ib)

Den almene fremgangsmåde i eksempel 12 gentoges bortset fra, at 30 ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat erstattedes med ethyl-9,9-bis(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat, og derved fremstilledes efter lyophili sering et kvantitativt udbytte af titel forbi ndel sen som et natriumsalt indeholdende ca. 1 mol vand.

IR (KBr) V-. 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1500 (s), 1400 uldX 1 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm’1.

35 '87 DK 174822 B1 ]H NMR (DMSO-dg) 5: 7,36-6,82 (8H, m), 6,50 (IH, d, J=15,5 Hz), 5,28 (IH, dd, 0=5,8, 15,5 Hz), 5,0 (IH, br, 020 ombyttelig), 4,9 (IH, br. 020 ombyttelig), 4,28 (3H, s), 4,13 (IH, d, J=5,94 Hz), 3,64 (IH, m), 2,03 (IH, dd, J=3,6, 14,9 Hz), 1,85 (IH, dd, J=8,7, 14,9 Hz), 1,5-5 1,2 (2H, m).

13C NMR (DMSO-dg) S: 176,25, 103,18, 161,47 (d, ^^=240 Hz), 143,15, 137,60, 136,40, 125,48, 115,12, 114,46, 68,52, 65,84, 44,61, 43,55 ppm.

Analyse for C^H^F^O^Na H20: 10 Beregnet: C: 55,64%, H: 4,67%, N: 11,29%.

'Fundet: C: 55,22%, H: 4,79%, N: 11,21%.

Eksempel 18

Phenvlmethvl-9.9-bisf4-fluorDhenv1l-3-hvdroxv-8-fl-methvl-lH-tetrazol-5-15 vi)-5-oxo-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 6, le) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-ΙΗ-tetrazol-5-yl)prop-2-enal (2,50 g, 7,7 mmol), phenylmethyl-6-(dimethylphosphono)-3-hydroxy-5-oxo-hexanoat (3,93 g, 11 mmol) og vandfrit lithiumbromid (1,40 g) kombineredes i acetonitril og behandledes med l,8-diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en 20 (1,2 ml, 8,0 mmol). Blandingen omrørtes under argon ved 23°C i 44 timer før koncentration i vakuum. Remanensen deltes mellem CH2C12 (50 ml) og iskoldt H3P04 (100 ml). Det organiske lag vaskedes med vand (2 x 50 ml), tørredes over vandfrit Na2SO^ og inddampedes til opnåelse af 4,2 g orangefarvet skum. Det rå produkt præabsorberedes på silicagel og 25 flashchromatograferedes 3 gange på en silicagelkolonne (10-40) med 40% ethylacetat/hexan som elueringsmiddel til opnåelse af 0,36 g af titel -forbindelsen.

MS (Cl): m/e = 545 for (M+H)+.

IR (KBr) V·. 3440 (OH), 1735 cm'1 (C(=0)0CH*.

30 *H NMR (C0C13 &: 2,50 (d, 2H, C-2 eller C-4 CH2, J=6,2 Hz), 2,63 (d, 2H, C-2 eller C-4 CHg, J= 5,9 Hz), 3,33 (s, IH, OH), 3,50 (2, 3H, NCH3), 4,42 (m, IH, CHOH), 5,09 (s, 2H, -OCH2), 5,80 (d, IH, c-5 olefin H, J=16 Hz), 6,85-7,34 (m, 13H, ArH), 7,52 (d, IH, C-7 olefin H, J=16 Hz).

35 88; DK 174822 B1

Eksempel 19

Natrium- (il-9.9-bis(4-f1 uorohenvl l-3-hvdroxv-8-n-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-5-oxo-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema_5, Ib)

Phenyl methyl-9,9-bi s(4-f1 uorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-5 tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat (0,34 g, 0,62 mmol) opløstes i tetrahydrofuran (4 ml) og vand (1 ml). IN natriumhydroxid (0,62 ml, 0,62 mmol) tilsattes og opløsningen omrørtes i 6 timer ved 24°C. Blandingen fortyndedes med vand (10 ml) og vaskedes med diethylether (3 x 50 ml). Den vandige portion lyophiliseredes til opnåelse af 0,17 g (52%) af 10 titel forbindelsen, smp. 166-180°C (dek.).

IR (KBr) V' 1585 cm-1 (C00").

IlldX

XH NMR (DMS0-dg) S: 1,76 (dd, IH, C-4 CH, J=8,4, 16 Hz), 1,97 (dd, IH, C-4 CH, J=3,5, 16 Hz), 2,42 (m, IH, C-2 CH2), 3,71 (s, 3H, NCH3), 3,93 (m, IH, CHOH), 5,80 (d, IH, C-6 olefin H, J=16 Hz), 6,89-6,94 (m, 15 2H, ArH), 7,06-7,12 (m, 2H, ArH), 7,30 (d, IH, C-7 olefin H, J=16 Hz), 7,38-7,41 (m, 4H, ArH).

Analyse for ^HjgFgN^Na 3,5H20:

Beregnet: C: 51,21%, H: 4,86%, N: 10,39%.

Fundet: C: 51,44%, H: 3,97%, N: 9,46%.

20

Eksempel 20

Ethyl -3.3-bi s(4-fluorphenyl 1-2-ri-d-methvlethvl l-IH-tetrazol-5-yl 1-2-prooenoat oa ethvl-3.3-bis(4-fluorohenvl 1-2-r2-(l-methvlethyl)-2H-tetra-zol-5-vll-2-propenoat (Reaktionsskeam 1. VI οα VII) 25 A. Ethvl - 3.3-bis(4-fluorohenvll-2-r2-(l-methvlethvll-2H-tetrazol-5-y11-2-prooenoat

Til en afkølet (-78°C, tøris-acetone) opløsning af ethyl 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (2,6 g, 7,3 mmol) 30 (fremstillet i eksempel 2) i 20 ml tørret Ν,Ν-dimethylformamid under argon sattes NaH (0,44 g, 11,0 mmol, 60% i mineralolie) efterfulgt af 2-iodpropan (2,0 ml, 20,0 mmol) med reagensrenhed i en enkelt portion. Den tykke reaktionsblandingen omrørtes under argon ved -78°C i 30 minutter og blandingen opvarmedes langsomt til stuetemperatur i løbet af 16 35 timer. Ved analytisk TLC viste eluering en gang med 50% ethyl acetat i hexan kun en plet ved R^ = 0,86. Den hvide suspension fortyndedes med 40 ml halvt mættet saltvand efterfulgt af 20 ml ethyl acetat. Det vandige lag vaskedes med ethylacetat (2 x 20 ml). De organiske lag kombineredes, <89 DK 174822 B1 tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk. Ved analytisk TLC viste eluering 4 gange med 8 vol% ethylacetat i hexaner to pletter ved Rp = 0,38 (21) og Rp = 0,49 (21a). De ønskede produkter rensedes ved silicagelkolonnechromatografi ved eluering med 8% EtOAc i 5 hexaner. Produktet, der bevægede sig hurtigt opsamledes til opnåelse af 1,64 g (56,5%) af titel forbindelsen.

MS (Cl): m/e = 399 for (M+H)+.

*H NMR (CDC13) 8: 7,29-6,85 (8H, m), 4,94 (IH, heptet, J=6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,50 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=6,9 Hz).

10 13C NMR (CDCI3) 5: 167,04, 163,20 (d, ^^=248,4 Hz), 162,82 (d, 1JC_F=240 Hz), 152,65, 136,85, 136,19, 131,83 (d, 3Jcp=8,3 Hz), 131,04 (d, 3JC f=8,3 Hz), 115,97, 115,85, 115,34 (d, 2JC p=21,9 Hz), 115,11 (d, 2JC p=21,9 Hz), 61,38, 56,48, 22,04, 13,68 ppm.

15 B. Ethvl-3.3-bis(4-fluorphenvl 1-2-Tl-f 1-methvlethvl l-lH-tetrazol-5-vll-2-propenoat

Silicagelkolonnen fra ovennævnte trin A elueredes yderligere med 8% EtOAc i hexaner til opnåelse af et produkt, der bevægede sig langsommere (Rp = 0,38). De behørige fraktioner opsamledes til opnåelse af 0,95 20 g (32,7%) af titel forbindelsen.

MS (Cl): m/e = 399 for (M+H)+.

*H NMR (CDC13) 5: 7,25-6,85 (8H, m), 4,30 (IH, heptet, J=6,8 Hz), 4,04 (2H, q, J=7,l Hz), 1,26 (6H, s, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=7,l Hz).

13C NMR (CDC13) 8: 165,6, 162,7 (d, ^^=200 Hz), 155,7, 135,8, 25 134,2, 132,1 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,0 (d, 3Jc_p=6,8 Hz), 115,8 (d, 2JC_ f=21,9 Hz), 115,7 (d, 2JC_p=21,9 Hz), 61,81, 51,07, 22,18, 13,61 ppm.

Eksempel 21 3.3-Bisf4-fluorphenvl )-2-ri-n-methylethvl 1-lH-tetrazol -5-v11-2-propenal 30 (Reaktionsskema 1, Ila) A. 3.3-Bis(4-fluorphenvl 1-2-ri-n-methvlethvll-lH-tetrazo1-5-vll-2-propensvre

Til en afkølet (0°) opløsning af ethyl 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenoat (0,95 g, 2,39 mmol) i 35 20 ml af en 1:1 (vol umen/vol umen) blanding af tetrahydrofuran og methanol sattes en vandig opløsning af LiOH (4,0 ml, 3 molær) i en enkelt portion. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 15 minutter efterfulgt af opvarmning til omgivelsestemperatur. Forsæbning forløb ved stuetempe- DK 174822 B1 ?o ratur i 4 timer til dannelse af en meget lys, klar opløsning. Den rå reaktionsblanding fortyndedes med 12 ml 2 M HgSO^, og produktet ekstra-heredes i diethyl ether (40 ml x 2). De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^, koncentreredes under formindsket tryk og tørredes så 5 kraftigt under højvakuum (0,01 mm Hg) ved stuetemperatur i 24 timer til opnåelse af titel forbindelsen. Propensyren anvendtes derefter på næste trin uden yderligere rensning.

B. 3.3-Bl sf4-fl uorphenvll-2-Π-ί 1-methvlethvl 1-lH-tetrazol-5-vi 1-2- 10 propenolchlorid

En opløsning af den tørrede syre fremstillet i trin A i 20 ml tørt methylenchlorid ved stuetemperatur behandledes med 4 ml oxalylchlorid (redestilleret over CaH^). Blandingen til bagesval edes under argonatmosfære i 2 timer til dannelse af en lys, brunlig opløsning. De fleste 15 flygtige opløsningsmidler afdampedes under formindsket tryk og de sidste spor af oxalylchlorid fjernedes under højvakuum (0,01 mm Hg) ved stuetemperatur i 12 timer til opnåelse af titelforbindelsen.

C. 3.3-Bis(4-fluorphenvl1-2-fl-(1-methvlethvl)-lH-tetrazol-5-vl1-2- 20 prooenol

Syrechloridet fremstillet på trin B opløstes i 20 ml tør tetra-hydrofuran efterfulgt af langsom tilsætning af 1,8 ml lithiumaluminium-hydrid (1,0 molær i tetrahydrofuran) under argonatmosfære ved -78°C.

Ved analytisk TLC viste eleuering en gang med 30 vol% EtOAc i hexaner 25 al kohol produktet ved = 0,46. Den rå reaktionsblanding udhældtes i fortyndet H^SO^ (2N i H^O) og det ønskede produkt ekstraheredes med 3 portioner (40 ml x 3) diethylether. De organiske ekstrakter kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af 1,07 g af titel forbi ndel sen, som anvendtes uden yderligere 30 rensning på næste trin.

D. 3.3-Bis(4-fluorphenvl1-2-Γ1-(1-methvlethvl1-lH-tetrazol-5-yll-2-propenal

Allylal kohol forbi ndel sen (0,96 g) fremstillet på trin C opløstes i 35 45 ml tørt methylenchlorid ved stuetemperatur, og til denne kraftigt omrørte opløsning sattes 0,64 g (2,96 mmol) pyridiniumchlorchromat i en enkelt portion. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 4 timer viste analytisk TLC efter eluering en gang med 10 vol% EtOAc i hexaner og to -91 DK 174822 B1 gange med 20 vol% EtOAc i hexaner en plet for hovedproduktet ved = 0,22. Den rå blanding udhældtes på et leje af silicagel med en tykkelse på ca. 3,81 cm, og elueredes med 20% EtOAc i hexaner til opnåelse af 0,51 g (53%) af titelforbindelsen.

5 MS (Cl): m/e = 355 for (M+H)+.

Eksempel 22 (Reaktionsskema 1. 1 Ib) 3.3-Bis(4-fluorphenvl )-2-r2-n-methvlethvl l-2H-tetrazo1-5-vll-2-Dropenal Den almene fremgangsmåde i eksempel 21, trin A, B, C og D gentoges 10 bortset fra, at ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenoat erstattedes med ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat, og derved fremstilledes titel forbindelsen i et udbytte på 88%.

15 Eksempel 23 (Reaktionsskema 2 og reaktionsskema 4, XV)

Ethyl-9.9-bi sf 4-fluorphenvl1-5-hvdroxv-8-Γ1-Π-methyl ethyl)-lH-tetrazol - 5-vn-3-oxo-6.8-nonadienoat og ethvl-ll,ll-bis(4-fluorphenvl1-5-hydroxy-10-Π -Π-methyl ethyl)-IH-tetrazol -5-yn-3-oxo-6.8.10-undecatrienoat 20 A. 5.5-Bi s (4-fl uorphenvl 1-4-ri-d-methvl ethvl 1-IH-tetrazol-5-vi 1-2.4-pentadienal og 7.7-bisf4-fluorphenvl1-6-ri-fl-methylethy1)-lH-tetrazol-5-vll-2.4.6-heptatriena1

Til en tør blanding af 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[l-(l-methyl-ethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenal (0,51 g, 1,4 mmol) og triphenyl-25 phosphoranyliden-acetaldehyd (0,48 g, 1,6 mmol) under argon ved stuetemperatur sattes 24 ml tørt benzen. Den blegbrune suspension omrørtes kraftigt og opvarmedes i et oliebad ved ca. 120°C. Blandingen opvarmedes hurtigt og tilbagesvaling fortsatte natten over (ca. 16 timer). Ved analytisk TLC af den brunlig opløsning viste eluering fem gange med 20 30 vol% EtOAc i hexaner kun en plet ved = 0,26, idet der ikke iagttoges spor af udgangsaldehydet. Den rå reaktionsblanding chromatograferedes på en silicagelkolonne og elueredes med ca. 1 liter 25 vol% EtOAc i hexaner. De behørige fraktioner gav 0,54 g (99%) af en blanding af titel forbindelserne, som viste sig homogen ved TLC. Dette materiale anvendtes på 35 næste trin uden yderligere rensning.

92 DK 174822 B1 B. Ethvl-9.9-bis(4-f1uorphenvll-5-hydroxv-8-n-(l-methylethv1)-lH-tetrazol-5-vll-3-oxo-6.8-nonadienoat oq ethvl-ll.ll-bis(4-fl uorphenvU-5-hvdroxy-10-Γ1-Π-methyl ethvl)-IH-tetrazol -5-vi 1-3-oxo- 6.8.10-undecatrienoat 5 Dianionen af ethylacetoacetat (0,36 ml, 2,8 mmol) i tetrahydro- furan (2,5 ml) frembragtes som beskrevet i eksempel 10 under anvendelse af NaH (0,11 g, 2,8 mmol) (60¾ i mineralolie) og 2,5 M n-Buli i hexan (1,2 ml, 3,0 mmol) ved 0°C under argon. Dianionopløsningen overførtes efter afkøling til -78°C via en kanyle til en tetrahydrofuranopløsning 10 (5 ml) ved -78°C og indeholdende 0,52 g (1,4 mmol) dienal- og trienal- forbindelser fremstillet på trin A. Reaktionsblandingen omrørtesved -78°C under argon i 15 minutter. Ved analytisk TLC viste eluering med 50% EtOAc i hexaner i hovedsagen kun en plet ved = 0,41 sammen med en mindre mængde af en komponent ved R^ = 0,47. Den blegbrune reaktions-15 blanding fortyndedes med 5 ml 2 Μ H2SO^ og ekstraheredes med EtOAc (40 ml x 2). De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk. Produkterne rensedes og i soleredes ved silicagelkolonnechromatografi under anvendelse af 20 vol% EtOAc i hexaner som elueringsmiddel. De behørige fraktioner med Rf = 0,41 kombinere-20 des og inddampedes til opnåelse af 0,29 g (41%) af titel forbi ndel sen ethyl -9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol- 5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat.

*H NMR (CDC13) 6: 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,64 Hz), 6,93-6,81 (4H, m), 6,75 (IH, d, J=15,5 Hz), 5,27 (IH, dd, J=5,64, 15,5 25 Hz), 4,62 (IH, br.q, 0=5,7 Hz), 4,29 (IH, heptet, J=6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=9,l Hz), 3,46 (2H, br.s), 2,72 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=9,1 Hz), 1,3-1,2 (6H, br. pukkel) ppm.

De behørige fraktioner med = 0,47 kombineredes og inddampedes til opnåelse af 0,13 g (17,3%) af titelforbindelsen ethyl-ll,ll-bis(4-30 fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo- 6,8,10-undecatrienoat.

*H NMR (DCD13) 6: 7,29-7,22 (2H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,91-6,80 (4H, m), 6,59 (IH, d, J=15,4 Hz), 6,29 (IH, dd, J=10,7, 15,2 Hz), 5,70 (IH, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,84 (IH, dd, J=9,9, 15,5 Hz), 4,62 (2H, br), 35 4,27 (IH, heptet, J=6,6 Hz), 4,17 (2H, q, 0=7.0 Hz), 3,46 (2H, s), 3,1 (IH, br, D20 ombyttelig), 2,75-2,69 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,38-1,05 (6H, br. pukkel, hindret rotation på isopropyl gruppe) ppm.

DK 174822 B1 m

Eksempel 24 (Reaktionsskema 4. XV)

Ethvl-9.9-bis(4-fluorphenyl)-5-hvdroxv-8-r2-(1-methvlethyl)-2H-tetrazol- S-vl 1-3-oxo-6.8-nonadienoat og ethvl-7.7-bis(4-fluorohenyl )-5-hvdroxv-6-Γ2-f1-methvlethvl1-2H-tetrazol-5-vi 1-3-oxo-6-heptenoat 5 Den almene fremgangsmåde i eksempel 23» trin A, gentoges med den undtagelse, at 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[1 -(1-methylethyl)-IH-tetrazol- 5- yl]-2-propenal erstattedes med 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(l-methyl-ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal, og derved fremstilledes hovedsageligt 5»5-bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1-methyl ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2,4- 10 pentadienal i et udbytte på 82%.

MS (Cl): M/e = 381 for (M+H)+.

Dette produkt underkastedes derefter den almene metode i eksempel 23, trin B, og derved fremstilledes ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methyl ethyl )-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat 15 indeholdende noget useparerbart ethyl-7,7-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy- 6- [2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6-heptenoat i et udbytte på 69,7%.

lti NMR (CDC13) 6: 7,31-7,11 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,91-6,78 (4H, m), 6,72 (IH, d, J=15,5 Hz), 5,46 (IH, dd, J=5,91, 15,7 Hz), 4,95 20 (IH, heptet, J=6,8 Hz), 4,64 (IH, br.s), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,46 (2H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.

Eksempel 25 25 Ethyl-iti-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenyl1-3.5-dihvdroxv-8-ri-(1-methvl-ethvl1-lH-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4, la)

En opløsning af ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,29 g, 0,57 mmol) i 6 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C (is-vandbad) under argon behandle-30 des med 0,65 ml triethylboran i tetrahydrofuran (1,0 molær opløsning). Reaktionsblandingen omrørtes ved -5°C til 0°C i 1 time før afkøling til -78°C (tøris-acetonebad) under argon. Til denne bleggule opløsning sattes fast NaBH^ (25 mg, 0,66 mmol), og reduktionen forløb ved -78°C i løbet af 2 timer. Reduktionen fremskyndedes ved tilsætning af 25 35 μΐi ter absolut CH^OH. Efter yderligere 1 time viste analytisk TLC ved eluering en gang med 1:1 (volumen/volumen) EtOAc i hexaner fuldstændig forsvinden af udgangsmaterialet. Den kolde reaktionsblanding fortyndedes med 20 ml, 1 M HgSO^, og det organiske materiale ekstraheredes med EtOAc 94 DK 174822 B1 (40 ml x 2). De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af en bleggul sirup.

Siruppen genopløstes i 200 ml MeOH og opløsningen henstod ved stuetemperatur natten over. Ved analytisk TLC viste eluering to gange med 50% 5 EtOAc i hexaner hovedsagligt en hovedplet ved Rp = 0,32. Rensning ved silicagel kolonnechromatografi under anvendelse af 30 vol% EtOAc i hexaner gav 0,23 g (79%) af titel forbi ndel sen.

IR (KBr) vniX: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm'1.

10 !H NMR (CDC13) 8: 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,61- 6,93 (4H, m), 6,73 (IH, d, J=15,8 Hz), 5,25 (IH, dd, J=15,8, 6,5 Hz), 4,42 (IH, q, J-5 Hz), 4,30 (IH, heptet, J=6,7 Hz), 4,22 (IH, m), 4,22 (2H, v.br. D20 ombyttelig), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,47-2,45 (2H, m), 1,59-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,4-1,0 (6H, br, hindret 15 rotation på isopropylgruppen).

13C NMR (CDC13) 8: 172,26, 162,8 (d, 1Jc_p-250,7 Hz), 162,41 (d, 1JC p=250,7 Hz), 152,10, 146,19, 138,44, 137,88, 135,98, 135,40, 132,32 (d, 3JCF=8,3 Hz), 131,72 (d, 3JC f=8,3 Hz), 127,61, 121,81, 115,71 (d, 2JC F=21,l Hz), 115,48 (d, 2JC p=21,1 Hz), 71,63, 68,20, 60,77, 50,78, 20 42,29, 41,68, 24-20 (meget br for isopropylsignal p.g.a. begrænset rotation), 14,4 ppm.

Analyse for C27H30F2N4°4:

Beregnet: C: 59,11%, H: 6,25%, N: 10,21%.

Fundet: C: 60,40%, H: 5,66%, N: 9,91%.

25

Eksempel 26

Ethvl-(ti-ervthro-11,ll-bis(4-fluorDhenyl)-3.5-dihvdroxv-10-ri-(l-methvlethvl)-lH-tetrazo1-5-vll-6.8.10-undecatrienoat (Reaktionsskema 4, lal Den almene fremgangsmåde i eksempel 25 gentoges med den und-30 tagelse, at ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat erstattedes med ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat (0,13 g, 0,24 mmol), og derved fremstilledes 140 mg af titelforbindelsen.

35 *H NMR (CDC13) S: 7,29-7,22 (2H, m), 7,13 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,92- 6,80 (4H, m), 6,58 (IH, d, J=15,4 Hz), 6,27 (IH, dd, J=10,7, 15,1 Hz), 5,70 (IH, dd, J=10,6, 15,5 Hz), 5,66 (IH, dd, J=5,8, 15,4 Hz), 4,43 (IH, q, J=6,0 Hz), 4,27 (IH, heptet, J=6,5 Hz), 4,24 (IH, m), 4,15 (2H, q, 95 DK 174822 B1 J=7,2 Hz), 3,91 (IH, br, D20 ombyttelig), 3,78 (IH, br, D2O ombyttelig), 2,48-2,« (2H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,42-1,32 og 0,97-0,67 ( meget br. pukler for isopropyl signal er), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.

5 Eksempel 27

Ethvl-(±)-ervthro-9.9-bis(4-f1uorohenvll-3.5-dihvdroxv-8-r2-(l-methvl-ethvll-2H-tetrazol-5-vll-6,8nonadienoat og ethvl-(±l-ervthro-7,7-bis(4-fluorphenvl1-3.5-di hvdroxv-6-Γ2-Π-methvlethvl)-2H-tetrazol-5-vil -6-heptenoat (Reaktionsskema 4, la) 10 Den almene fremgangsmåde i eksempel 25 gentoges med den und- tagelse, at ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[l-(1-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat erstattedes med ethyl 9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methyl ethyl )-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat indeholdende noget ethyl-7,7-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-6-15 [2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6-heptanoat (fremstillet i eksempel 24), og derved fremstilledes efter sil icagelkolonne-chromato-grafi titel forbindelserne i udbytte på hhv. 53% og 38%.

lH NMR (CDC13) S: 7,28-7,23 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86- 6,71 (4H, m), 6,66 (IH, d, J=15,7 Hz), 5,45 (IH, dd, J=6,4 15,8 Hz), 20 4,95 (IH, heptet, J=6,7 Hz), 4,43 (IH, br), 4,22 (IH, br), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,90 (IH, br, D,,0 ombyttelig), 3,64 (IH, br. D20 ombyttelig), 2,47-2,43 (2H, m), 1,67-1,60 (2H, m), 1,148 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz).

13C NMR (CDCI3) S: 172,32, 163,77, 162,53 (d, 10Q ,-=248,4 Hz), 25 161,86 (d, 1J(; p=247,6 Hz), 145,61, 137,88, 137,05, 136,28, 132,38 (d, 3Jcf=8,3 Hz), 131,64 (d, 3Jc(-=8,3 Hz), 131,19, 131,08, 128,36, 125,42, 115,58 (d, 2Jcf=21,9 Hz), 114,67 (d, 2JC p=21,9 Hz), 72,15, 68,08, 60,74, 56,41, 42,54, 41,73, 22,04, 14,17 ppm.

!H NMR (CDC13) S: 7,30-7,26 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,94- 30 6,70 (2H, m), 6,83-6,77 (2H, m), 4,92 (IH, heptet, J=6,7 Hz), 4,24 (IH, m), 4,92 (IH, m, methinproton nabostillet til én af hydroxygrupperne), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,00 (IH, d, J=6,5 Hz, D20 ombyttelig), 3,54 (IH, d, J=2,5 Hz), 2,45-2,42 (2H, m), 1,85 (2H, t, J=6,l Hz), 1,48 (3H, d, 3=6,8 Hz), 1,47 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,l Hz).

35 13C NMR (CDC13) S: 172,18, 162,91, 162,51 (d, 3JC p=248,4 Hz), 162,00 (d, 1JC p=246,9 Hz), 146,44, 137,33, 135,98, 131,26 (d, 3Jc|r=8,3 Hz), 131,19 (d, 1Jc_F-8#3 Hz), 128,33, 115,52 (d, Z0Q p=21,l Hz), 114,73 (d, 2JC p=21,9 Hz), 71,31, 67,77, 60,65, 56,50, 41,85, 41,45, 21,98, 14,18 ppm.

96 DK 174822 B1

Eksempel 28

Natrium-(ti-ervthro-9.9-bi s (4-fl uorphenvl)-3.5-dihydroxy-8-il-(l-methvl -5 ethyl MH-tetrazol-5-vn-6.8-nonadienoat (Reakt i on s skema 5, Ib)

Til en opløsning af ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat (230 mg, 0,45 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ved 0°C (is-vandbad) sattes 0,45 ml (1,0 ækvivalent) af en IN NaOH opløsning. Emulsionen omrørtes 10 ved 0°C i 1 time til dannelse af en klar homogen opløsning. Ved analytisk TLC viste eluering to gange med 50% EtOAc i hexaner kun en immobil plet ved begyndelsespunktet. De fleste flygtige opløsningsmidler fjernedes under formindsket tryk ved 10-15°C, og den vandige opløsning lyo-philiseredes under højvakuum ved 0°C til opnåelse af titel forbi ndel sen 15 i kvatitativt udbytte, smp. >120°C (dek.).

IR (KBr) i>max: 3438 (meget br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm'1.

NMR (DMSO-dg) S: 7,41-7,29 (4H, m), 7,07-6,91 (4H, m), 6,53 (IH, d, J=15,6 Hz), 5,06 (IH, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 4,48 (IH, heptet, 20 J=6,6 Hz), 4,14 (IH, q, J=5,9 Hz), 3,64 (IH, m), 3,8-3,2 (2H, br. pukkel), 2,02 (IH, dd, J°3,6, 15,0 Hz), 1,84 (IH, dd, J=8,4, 14,9 Hz), 1,5- 1,3 (IH, m), 1,3-1,1 (IH, m), 1,15 (6H, br.s, isopropylsignaler viste begrænset rotation).

13C NMR (DMSO-dg) S: 176,30, 161,82 (d, ^^=246,1 Hz), 161,41 25 (d, 1Jc_p=246,9 Hz), 151,53, 144,45, 139,87, 136,11, 135,45, 132,14 (d, 3JCF=8,3 Hz), 131,28 (d, 3JCF=8,3 Hz), 125,39, 122,23, 115,44 (d, 2JC, f=21,9 Hz), 115,05 (d, 2JC_p=21,9 Hz), 68,14, 65,68, 50,05, 44,48, 43,48, 22,06 ppm.

Analyse for C25H25F2N4°4Na 2H20: 30 Beregnet: C: 55,35%, H: 5,39%, N: 10,32%.

Fundet: C: 54,63%, H: 4,79%, N: 9,35%.

Eksempel 29

Natrium-(i)-ervthro-11.ll-bis(4-fluorphenvl)-3.5-dihvdroxv-10-ri-(l-35 methv1ethvll-lH-tetrazol-5-vll-6.8.10-undecatrienoat (Reaktionsskema 5, Ib) Produktet i eksempel 26 behandledes ved den almene metode i eksempel 28, og derved fremstilledes titel forbindelsen i kvatitativt udbytte, smp. >100°C (dek.).

97, DK 174822 B1 IR (KBr) vi 3425 (meget br), 1500 (s), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm'1.

lH NMR (DMSO-dg) 6: 7,42-7,30 (4H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,92- 6,87 (2H, m), 6,46 (IH, d, J=15,4 Hz), 6,17 (IH, dd, J=14,8, 15,4 Hz), 5 5,72 (IH, dd, J-5,2, 14,9 Hz), 5,61 (IH, dd, J=10,9, 15,3 Hz), 5,0 (IH, br), 4,48 (IH, heptet, J=6,6 Hz), 4,12 (IH, m), 3,64 (IH, br), 2,01 (IH, d, J=12,6 Hz), 1,83 (IH, dd, J=8,0, 14,3 Hz), 1,6-0,8 (6H, meget br pukkel, isopropyl signaler viste begrænset rotation).

13C NMR (DMSO-d6) S: 175,93, 162 (d, 1J(; F=250 Hz), 161 (d, * JJC 10 f=250 Hz), 151,35, 144,71, 141,56, 136,09, 135,57, 133,82, 132,31 (d, ,3JC_F=8,3 Hz), 131,41 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 128,65, 127,61, 122,58,..115,46 (d, 2JC_F“21,1 Hz), 115,14, (d, 2JCF=21,9 Hz), 68,41, 65,83, 50,11, 44,65, 43,51, 22,07 (meget br signaler for isopropyl carbon) ppm.

15 Eksempel 30

Natrium-(±)-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvl 1-3.5-dihvdroxv-8-r2-f1-methv!-ethyl )-2H-tetrazo1-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 5. Ib).

Ethyl 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoatet fremstillet i eksempel 27 behandle-20 des ved den almene fremgangsmåde i eksempel 28, og derved fremstilledes titel forbi ndel sen i kvantitativt udbytte, smp. >120°C dek.

IR (KBr) v: 3438 (meget br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (s), 1400 (m), 1321 (s, 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (s) cm'1.

h NMR (DMSO-dg) 8: 7,29-7,22 (4H, m), 6,95 (2Η, t, J=8,8 Hz), 25 6,84-6,78 (2H, m), 6,53 (IH, d, J=15,6 Hz), 5,34 (IH, dd, *1=5,6, 15,6 Hz), 5,02 (IH, heptet, J=6,7 Hz), 4,15 (IH, 1, J=5,9 Hz), 3,65 (IH, q, J=4,0 Hz), 3,37 (2H, br.s, Όβ ombyttelig), 2,04 (IH, dd, J=15,0, 3,5 Hz), 1,85 (IH, dd, J=8,6, 15,1 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,47-1,23 (2H, br. pukler).

30 13C NMR (DMSO-dg) 8: 176,28, 162,88, 161,59 (d, 1Jc_[r=246,13 Hz), 160,94 (d, 1Jcf=245,4 Hz), 143,20, 139,49, 137,81, 136,26, 132,06 (d, 3JC n=8,3 Hz), 131,30 (d, ^^8,3 Hz), 130,93, 126,00, 125,85, 115,32 (d, *JCF=21,9 Hz), 114,46 (d, 2JCF=21,9 Hz), 79,09, 68,53, 65,83, 55,72, 44,46, 43,53, 30,36, 21,69 ppm.

35 Analyse for C^HggF^O^Na 2H2O:

Beregnet: C: 55,35%, H: 5,39%, N: 10,32%.

Fundet: C: 55,96%, Η: 4,86%, N: 10,27%.

DK 174822 B1 98

Eksempel 31

Natrium-(i)-ervthro-7,7-bis(4-fluorphenvll-3.5-dihvdroxv-6-i2-(l-methvl-ethvll-2H-tetrazol-5-vll-6-heptenoat (Reaktionsskema 5. Ib)

Ethyl-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1-methyl ethyl)-2H-5 tetrazol-5-yl]-6-heptenoat fremstillet i eksempel 27 behandledes ved den almene fremgangsmåde i eksempel 28, og derved fremstilledes titel -forbindelsen i kvantitativt udbytte, smp. >120°C (dek.).

IR (KBr) v: 3438 (s, v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1512 (s), 1406 maX 1 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 cm'1.

10 NMR (DMSO-dg) 6: 7,41-7,36 (2H, m), 7,23 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,93 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,86-6,82 (2H, m), 4,98 (IH, heptet, J=6,7 Hz), 4,67 (IH, t, J=6,7 Hz), 3,76 (IH, m), 3,35 (br.S, D,,0 ombyttelig), 1,99 (IH, dd, J=3, 15,0 Hz), 1,80-1,63 (3H, m), 1,41 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,38 (3H, d, J=6,5 Hz).

15 13C NMR (DMS0-d6) 6: 176,42, 161,34 (d, ^ -244,6 Hz), 160,7 (d, 1Jc_f=237,1 Hz), 162,25, 143,93, 137,88, 136,44, 131,11 (d, 3Jcp=8,0 Hz), 130,85 (d, 3Jc f=8,0 Hz), 114,97 (d, 2JC_p=21,l Hz), 114,33 (d, 2JC P=21,1 Hz), 67,76, 65,80, 55,40, 43,12, 42,89, 30,33, 21,78, 21,58 ppm (ikke-ækvivalente isopropylsignaler).

20 Analyse for 023Η23Ε2Ν^Ν3 H2O:

Beregnet: C: 55,42%, H: 5,05%, N: 11,24%.

Fundet: C: 56,01%, H: 4,94%, N: 10,79%.

Eksempel 32 25 Ethvl-3.3-bi s(4-fluorphenvl1-2-12-(1.1-dimethylethvl)-2H-tetrazol-5-vl1-2-propenoat (Reaktionsskema 1. VII)

Til en omrørt suspension af 10 g ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(ΙΗ-tetrazol-5-yl)-2-propenoat i 250 ml tør diethyl ether afkølet til -50°C sattes langsomt 60 ml flydende isobutylen (forud kondenseret fra 30 gasformigt materiale i et tøris-alkohol bad). Under fortsat omrøring og afkøling tilsattes 50 ml koncentreret H2$04 langsomt og forsigtigt. Derefter forsegledes blandingen i en Parr beholder af rustfrit stål og om-rørtes ved -30°C i 40 timer. Efter aflastning af tryk sattes blandingen langsomt og forsigtigt til et overskud af en mættet NaHCO^-opløsning.

35 Den vandige blanding ekstraheredes med diethylether, tørredes over Na2S0^ og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 7,8 g (67,8%) af titelforbindelsen, smp. 143-144°C.

99 DK 174822 B1 IR (KBr) » : 3438 (meget br.), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm'1.

*H NMR (CDC13) 8: 7,29-7,24 (2H, m), 7,07-6,84 (6H, m), 4,10 (2H, q), 1,59 (9H, s), 1,03 (3H, t) ppm.

5 Analyse for C21H22F4N4°2:

Beregnet: C: 64,07%, H: 5,38%, N: 13,58%.

Fundet: C: 64,15%, H: 5,25%, N: 13,58%.

Eksempel 33 10 3.3-Bis(4-fluorphenvl1-2-i 2-(1.1-di methyl ethyl)-2H-tetrazol-5-νΊ1-2-pro-penal (Reaktionsskema 1. I Ib) A. 3.3-Bis(4-fluorphenvl 1-2-Γ2-Π.1-dimethyl ethvl)-2H-tetrazol-5-y11-2-propenol 15 Til en omrørt opløsning af ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(l,l- dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat (2,0 g, 4,8 mmol) i tørt methylenchlorid (10 ml) under argon ved -78°C sattes 10 ml af en di-isobutylaluminiumhydridopløsning (1,0 M opløsning i methylenchlorid) i løbet af 3 minutter. Reduktionen forløb ved -78°C under argon i 2 timer.

20 Ved analytisk TLC viste eluering to gange med 20 vol% ethylacetat i hexaner intet udgangsmateriale ved R^. = 0,42 og en hovedplet ved R^. = 0,14 for det ønskede produkt. Den rå reaktionsblanding (ved -78°C) fortyndedes med 10 ml 2 N HC1 efterfulgt af ekstraktioner med ethylacetat (2 x 40 ml). De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^, 25 inddampedes under formindsket tryk og tørredes under højvakuum ved stuetemperatur natten over til opnåelse af titelforbindelsen, som anvendtes uden yderligere rensning på næste trin.

!H NMR (60 MHz) (CDC13) δ: 7,4-6,9 (8H, m), 9,7 ( 1/4 H, s, lille mængde aldehyd), 4,6 (2H, d, J=6 Hz), 1,56 (9H, s) ppm.

30 B. 3.3-BisI4-fluorphenvl1-2-12-11.1-dimethvlethvll-2H-tetrazol-5-vi 1-2-prooenal

Den rå allylal kohol forbi ndel se fremstillet på trin A opløstes i 60 ml tørt methylenchlorid, og til denne kraftigt omrørte opløsning ved 35 stuetemperatur og under argon sattes pyridiniumchlorchromat (1,2 g, 5,5 mmol) i en enkelt portion. Den let exoterme oxidation forløb ved stuetemperatur i 2 timer. Ved analytisk TLC viste eluering to gange med 20 DK 174822 B1 100 vol% ethylacetat i hexaner aldehydet ved Rp = 0,35. Den rå reaktionsblanding chromatograferedes på en silicagelkolonne og elueredes med 1 liter 5 vol% ethylacetat i hexaner til opnåelse af 1,59 g (89%) af et TLC homogent produkt. Rekrystallisation fra en blanding af EtOAc og 5 hexaner gav den rene titel forbindelse, smp. 131-133°C.

IR (KBr) i/max: 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (s), 850 (s) cm'1.

lH NMR (CDC13) S: 9,72 (IH, s), 7,38-7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,00-6,84 (4H, m), 1,63 (9H, s).

10 13C NMR (C0C13) 8: 190,14, 164,27 (d, 1Jc_f=246,l Hz), 163,35 (d, 1JC_F=240 Hz), 162,5, 160,9, 135,82, 133,58 (d, 3JCF=8,3 Hz), 132,26 (d, 30c f=8,3 Hz), 128,4, 115,85 (d, 2Jc_p=21,9 Hz), 115,22 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 63,95, 29,24 ppm.

Analyse for ^20^18^4^ 15 Beregnet: C: 65,21%, H: 4,92%, N: 15,21%.

Fundet: C: 65,33%, H: 4,93%, N: 15,44%.

Eksempel 34

5.5-Bi s (4-fluorphenvl 1-4-Γ2-Π. 1-dimethyl ethvl )-2H-tetrazol -5-vi 1-2.4-20 pentadienal (Reaktionsskema 3. XIIII

Til en varm, omrørt opløsning af 3,3-bi$(4-fluorphenyl)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (1,59 g, 4,3 mmol) i 60 ml tør benzen under argon sattes tri phenylphosphoranyl iden-acetaldehyd (1,45 g, 4,7 mmol) i en enkelt portion. Reagenserne opløstes hurtigt i 25 den varme (55°C) opløsning, og den homogene blanding opvarmedes gradvist til tilbagesvaling i 16 timer. Ved analytisk TLC viste eluering 5 gange med 20 vol% ethylacetat i hexaner det ønskede produkt ved Rp = 0,52. Den rå reaktionsblanding chromatograferedes på en silicagelkolonne og elueredes med 10 vol% ethylacetat i hexaner til opnåelse af 1,7 g produkt.

30 Rekrystallisation fra en blanding af EtOAc og hexaner gav den rene titelforbindelse, smp. 171-174°C.

(IR) KBr) i; : 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 cm'1.

lH NMR (CDC13) 5: 9,55 (IH, d, J=7,4 Hz), 7,50 (IH, d, J-15,6 Hz), 35 7,33-7,26 (2H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,92-6,79 (4H, m), 5,96 (IH, dd, J=7,5, 15,6 Hz), 1,63 (9H, s).

13C NMR (CDC13) &: 193,38, 163,5 (d, 1JC.F=240 Hz), 162,5 (d, 1J(;_ DK 174822 B1 101 f=240 Hz), 154,5, 151,5, 149,49, 137,0, 135,5, 132,81 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 132,05 (d, 30r r=8 Hz), 115,80 (d, 20r F=21,9 Hz), 114,98 (d, 2Jf p=21,9 Hz), 6473, 29,23 ppm. L_r

Analyse for C22H20F2N40: 5 Beregnet: C: 66,99%, H: 5,10%, N: 14,18%.

Fundet: C: 67,14%, H: 5,17%, N: 14,55%.

Eksempel 35

Ethvl f+)-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvll-3.5-dihvdroxv-8-r2-il.l-10 dimethvlethvl)-2H-tetrazo1-5-vll-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. Ia) A. Ethvl-9,9-bisl4-fluorphenvl l-5-hvdroxv-8-12-(1.1-dimethylethvl)-2H-tetrazol-5-vl1-3-oxo-6,8-nonadienoat

En opløsning af dianionen af ethylacetoacetat (400 /iliter, 3,1 15 mmol) i 8 ml tør tetrahydrofuran tilvejebragtes som beskrevet i eksempel 10 under anvendelse af 130 mg (3,2 mmol) NaH (60% i mineralolie) og 2,5 M n-BuLi i hexaner (1,27 ml, 3,2 mmol) ved 0°C under argon. Den orangefarvede dianionopløsning, overførtes efter afkøling til -78°C, via en kanyle til en 12 ml tetrahydrofuranopløsning ved -78°C indeholdende 5,5-20 bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal (0,96 g, 2,4 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved -78°C i 5 minutter. Ved analytisk TLC viste eluering en gang med 50 vol% EtOAc i hexaner en plet for hovedproduktet ved = 0,35. Reaktionsblandingen fortyndedes med 20 ml IN HC1 og det organiske materiale 25 ekstraheredes med EtOAc (2 x 20 ml). De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^, inddampedes under formindsket tryk og tørredes under højvakuum (0,001 mm Hg) ved omgivelsestemperatur natten over (16 timer) til opnåelse af titel forbindelsen, som anvendtes på næste trin uden yderligere rensning.

30 B. Ethyl -(±l-ervthro-9,9-bis(4-fluorphenvl )-3.5-dihydroxv-8-r2-U. 1-dimethvlethvl)-2H-tetrazo1 -5-vi1-6.8-nonadienoat

Den rå keton fra trin A opløstes i 10 ml tør tetrahydrofuran under argon ved 0°C. Til denne blegbrune opløsning sattes 3,0 ml 1,0 molær 35 triethylboran i tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes ved 0°C i 1,5 timer før afkøling til -78°C (tøris-acetonebad). Til denne omrørte opløsning sattes 120 mg (3,2 mmol) NaBH^, og reduktionen forløb ved -78°C i løbet DK 174822 B1 102 af 3 timer. Den kolde reaktionsblanding fortyndedes med 10 ml IN HC1 og produktet ekstraheredes i ethyl acetat (2 x 40 ml. De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og inddampedes til tørhed. Det rå produkt genopløstes i 200 ml absolut methanol og opløsningen omrørtes i 5 16 timer. Ved analytisk TLC viste eluering en gang med 50 vol% ethyl - acetat i hexaner kun en hovedplet ved = 0,31. Silicagel-kolonne-chromatografi under anvendelse af 10-20% EtOAc i hexaner som eluerings-middel gav 1,07 g (83,5%) af titelforbindelsen.

IR (KBr) y max: 3438 2988 1731 1600 1503 10 (v.s.), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm'1.

]H NMR (CDC13) δ: 7,28-7,24 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86- 6,73 (4H, m), 6,69 (IH, d, 0=15,7 Hz), 5,48 (IH, dd, J=6,3, 15,8 Hz), 4,44 (IH, m), 4,23 (IH, m), 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,85 (IH, br, D20 ombyttelig), 3,50 (IH, br. D20 ombyttelig), 2,48-2,45 (2H, m), 1,69-1,54 15 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz).

13C NMR (CDC13) 6: 172,38, 162,5 (d, 1JC_F=249,2 Hz), 161,82 (d, 1JC_F=248,4 Hz), 145,53, 137,96, 136,96, 136,29, 132,35 (d, 3Jcp=8,3 Hz), 131,61 (d, 3Jcf=7,6 Hz), 128,39, 125,58, 115,31 (d, 2JCF=21,9 Hz), 114,59 (d, 2JCF=21,9 Hz), 72,24, 68,10, 63,75, 60,75, 42,52, 20 41,62, 29,16, 14,15 ppm.

Analyse for C28^32^2^4®4 ^28:

Beregnet: C: 61,75%, H: 6,29%, N: 10,28%.

Fundet: C: 61,22%, H: 6,03%, N: 10,02%.

25 Eksempel 36

Natri um-(tl-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvl1-3.5-dihvdroxv-8-Γ2-ί1.1-di-methv1ethvll-2H-tetrazol-5-v11-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 5. Ib)

Til en opløsning af ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1,1-dimethyl ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat 30 (330 mg, 0,63 mmol) i 6 ml tetrahydrofuran ved 0°C sattes 630 μliter af en 1 molær NaOH opløsning. Den uklare suspension omrørtes ved 0°C i 30 minutter, og derefter ved omgivelsestemperatur i yderligere 2,5 timer til dannelse af en klar homogen opløsning. Ved analytisk TLC viste eluering én gang med 50 vol% ethyl acetat i hexaner intet udgangsmateriale og 35 kun en ubevægelige plet ved begyndelsespunktet. De fleste flygtige opløsningsmidler afdampedes under formindsket tryk ved ca. 10-15°C. Opløsningen af natriumsaltet af produktet lyophili seredes under højvakuum til DK 174822 B1 103 opnåelse af 320 mg (kvantitativt) af titelforbindelsen, smp. >120°C (dek.).

IR (KBr) i/max: 3413 (meget br), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm'1.

5 lH NMR (DMSO-dg) &: 7,29 (4H, d, J=7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,83-6,78 (2H, m), 6,53 (IH, d, J=15,5 Hz), 5,37 (IH, dd, J=5,6, 15,5 Hz), 5,0 (IH, br. DgO ombyttelig), 4,16 (IH, q, J=6,l Hz), 3,67 (IH, m), 3,37 (IH, br D20 ombyttelig), 2,05 (IH, dd, J=15,l, 3,5 Hz), 1,86 (IH, dd, J=8,6, 15,1 Hz), 1,53-1,29 (2H, m), 1,54 (9H, s).

10 13C NMR (DMSO-dg) S: 176,40, 162,50, 161,54 (d, 1JC_F*246,1 Hz), 160,98 (d, 1JC F=259,7 Hz), 143,15, 139,54, 137,87, 136,23, 132,0 (d, 3JCF=8,3 Hz), 131,25 (d, 3Jc_p-7,6 Hz), 125,91, 115,31 (d, 2JCF=21,9 Hz), 114,43 (d, ZJc_f=21,9 Hz), 68,45, 65,75, 63,35, 44,64, 43,52, 28,53 ppm.

15 Analyse for ^26^27^4^4^3 H20:

Beregnet: C: 56,11%, H: 5,61%, N: 10,07%.

Fundet: C: 56,96%, H: 5,06%, N: 9,99%.

Eksempel 37 20 4,4/-Pifluor-3,3,-dimethvlbenzoDhenon (Reaktionsskema 11, ΙΙΠ 2-Fluortoluen (8 ml, 73 mmol) sattes til en kraftigt omrørt blanding af aluminiumchlorid (61,43 g, 460 mmol) og carbontetrachlorid (135 ml) ved 0°C. Efter 10 minutter tilsattes 2-fluortoluen (92 ml, 837 mmol) i carbontetrachlorid (75 ml) dråbevist i løbet af 4 timer og blandingen 25 omrørtes i 2 timer ved 0°C. Det skal som advarsel bemrækes, at en spontan, kraftig reaktion forekom efter tilsætning af 2-fluortoluen. Blandingen afkøledes til -20°C, og reaktionen standsedes med 2 N HC1 (250 ml). Det organiske lag frasepareredes, vaskedes med saltvand og tørredes (MgSO^). Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning og remanensen opløs- 30 tes i benzen (200 ml) og behandledes med vand (200 ml) og eddikesyre (50 ml). Efter omrøring i 15 timer frasepareredes det organiske lag, tørredes (MgSO^) og inddampedes. Krystallisation fra ethanol gav 50 g (49%) af titelforbindelsen, smp. 128-130°C.

IR (KBr) *W 1650 35 ]H NMR (CDC13) 6: 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).

DK 174822 B1 104

Analyse for C

Beregnet: C: 73,16%, H: 4,91%.

Fundet: C: 72,96%, H: 4,80%.

5 Eksempel 38 1.1- Bi s(4-fluor-3-methvlphenvl1-2-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vi 1 ethanol (Reaktionsskema 11, XXXIV)

En opløsning af 1,5-dimethyltetrazol (2,55 g, 26 mmol) i tør tetra-hydrofuran (15 ml) ved -78°C behandledes med n-butyllithium (12,5 ml af 10 en 2,5 M opløsning i hexan, 31,2 mmol) og blandingen omrørtes i 15 minutter. 4,4'-difluor-3,3'-dimethylbenzophenon (5 g, 20,3 mmol) i tør tetrahydrofuran (20 ml) tilsattes, blandingen omrørtes i 1 time, og reaktionen standsedes derefter med 2 N HC1 (250 ml). Den vandige fase ekstraheredes med ethyl acetat (3 x 50 ml) og det kombinerede organiske 15 lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi under anvendelse af 20 vol% EtOAc:hexan som elue-ringsmiddel til opnåelse af af 3,7 g (52%) af produktet. Rekrystallisation fra EtOAc-hexaner gav titelforbindelsen, smp. 41-42°C.

IR (KBr) i; : 3400 (br) cm*1.

20 lH NMR (CDC13) S: 7,20 (d, J=7,l Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, IH), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).

Analyse for

Beregnet: C: 62,79%, H: 5,27%, N: 16,27%.

Fundet: C: 62,73%, H: 5,32%, N: 16,16%.

25

Eksempel 39 1.1- Bis(4-fluor-3-methYlphenvl1-2-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vi lethen (Reaktionsskema 11. XXXII)

En blanding af l,l-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-30 tetrazol-5-yl)ethanol (3,58 g, 10,9 mmol) og kaliumhydrogensul fat (530 mg) opvarmedes ved 195°C i 1,5 timer. Blandingen afkøledes til 70°C og chloroform (50 ml) tilsattes. Det uopløselige materiale fjernedes ved filtrering og filtratet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra EtOAc-hexan til opnåelse af 3,38 g (100%) af titelforbindelsen, smp.

35 138-139°C.

lH NMR (CDC13) &: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, IH), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

DK 174822 B1 105

Analyse for ^8^16^41 Beregnet: C: 66,25%, H: 4,95%, N: 17,17%.

Fundet: C: 66,15%, H: 5,05%, N: 17,24%.

5 Eksempel 40 3,3-Bis(4-fluor-3-methylphenvl1-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-vl1-2-propenal (Reaktionsskema 12. Ile)

En opløsning af l,l-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(l-methyltetra-zol-5-yl)ethen (3,58 g, 11,0 mmol) i tør tetrahydrofuran (20 ml) ved 10 -78°C behandledes med n-butyllithium (5,3 ml af en 2,5 M opløsning i hexan, 13,25 mmol), og blandingen omrørtes ved -78°C i 0,5 timer. Ethyl -formiat (1,33 ml, 1,22 g, 16,5 mmol) tilsattes og blandingen opvarmedes til 23°C i løbet af 1 time, og reaktionen standsedes derefter med 2 N HC1 (250 ml). Den vandige fase ekstraheredes med ethyl acetat (3 x 50 ml) 15 og de kombinerede organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 20% EtOAc-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af 2,2 g (57%) af titelforbindelsen som et skum.

MS (Cl): m/e = 355 for (M+H)+.

20 IR (KBr) v: 1660 cm'1.

1 ludX

NMR (CDC13) 6: 9,62 (s, IH), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Analyse for cj9Hi6F2N4°:

Beregnet: C: 64,41%, H: 4,56%, N: 15,82%.

25 Fundet: C: 64,60%, H: 4,70%, 6: 15,62%.

Eksempel 41 5.5-Bis(4-f1uor-3-methvlphenvl)-4-(1-methvl - lH-tetrazol-5-vi 1-2,4-penta-dienal (Reaktionsskema 3. XII) 30 Til en blanding af 3,3-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (2,12 g, 5,98 mmol) og tri phenylphosphoranyli -den-acetaldehyd (1,89 g, 6,22 mmol) under argonatmosfære sattes tør benzen (26 ml). Suspensionen opvarmedes hurtigt til tilbagesvaling under argon i et oliebad. Faststofferne opløstes meget hurtigt ved tilbagesva-35 1ingstemperaturer og farven blev mørkebrunlig. Omsætningen forløb ved tilbagesvalingstemperatur i 60 minutter. Ved analytisk TLC viste elue-ring ti gange med 20 vol% ethyl acetat i hexaner det ønskede produkt ved DK 174822 B1 106 = 0,35. Den rå reaktionsblanding udhældtes over et tyndt leje af silicagel og elueredes med 2 liter 20 vol% ethyl acetat i hexaner til opnåelse af 2,12 g (93,3%) af titel forbinde!sen (TLC homogent).

MS (Cl): M/e = 381 for (M+H)+.

5 IR (KBr) vmx: 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm-1.

*H NMR (CDC13) 6: 9,53 (IH, d, J=7,47 Hz), 7,44 (IH, d, J=16,0 Hz), 7,15-7,09 (3H, m), 6,9-6,7 (3H, m), 5,80 (IH, dd, J-15,6, 7,44 Hz), 3,55 (3H, s), 2,33 (3H, d, J=l,9 Hz), 2,11 (3H, d, J=l,8 Hz).

10 13C NMR (CDClj) δ: 192,51, 162,4 (d, ^^=250,7 Hz), 162,0 (d, 1JC_F=250 Hz), 156,23, 152,57, 147,82, 134,88, 134,83, 134,37, 133,77 (d, 3Jr r=6,04 Hz), 133,19 (d, 3Jr F=6,04 Hz), 131,94, 130,04 (d, 3Jr F=8,31 Hz), 129,32 (d, JJCF=8,31 Hz), 126,22, 126,00, 119,57, 115,66L' (d, 2JC_F=23,4 Hz), 115,59 (d, 2JC p=23,41 Hz), 33,64, 14,59, 14,36 ppm.

15 Analyse for C21H18^2N40:

Beregnet: C: 66,31%, H: 4,77%, N: 14,73%.

Fundet: C: 66,36%, H: 4,71%, N: 14,15%.

Eksempel 42 20 Ethvl-9.9-bis(4-fluor-3-methvlphenyl)-5-hvdroxv-8-(1-methvl-IH-tetrazol-

5-vl l-3-oxo-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. XVI

En opløsningen af dianionen af ethylacetoacetat (1,42 ml, 11,1 mrnol) i tør tetrahydrofuran (15 ml) tilvejebragtes som beskrevet i eksempel 10 under anvendelse af 450 mg (11,3 mrnol) NaH (60% i mineral- 25 olie) og 4,5 ml (11,1 mrnol) 2,5 M n-Buli i hexan ved 0°C under argon.

Den orangefarvede dianionopløsning overførtes efter afkøling til -78°C via en kanyle til 15 ml af en tetrahydrofuranopløsning af 5,5-bis(4-fluor-3-methyl phenyl )-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (2,12 g, 5,6 mrnol) ved -78°C. Reaktionsblandingen omrørtes ved -78°C i 30 15 minutter. Ved analytisk TLC viste eluering med 50 vol% ethylacetat i hexaner som elueringsmiddel et hovedprodukt ved R^ = 0,16. Reaktionsblandingen fortyndedes med 20 ml IN HC1, og de organiske remanenser ekstraheredes med ethylacetat (2 x 30 ml). De organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til 35 opnåelse af en lys sirup. Det rå produkt chromatograferedes på en silicagelkolonne med 35 vol% ethylacetat i hexaner som elueringsmiddel til opnåelse af 1,39 g (48,7%) af titel forbindelsen.

DK 174822 B1 107 MS (Cl): m/e = 511 for (M+H)+.

IR (KBr) "max1 3219 (v*s’ br)> 3000 (s)’ 1744 (s)’ 1719 (S)’ 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm'1.

NMR (CDC13) &: 7,1-7,0 (3H, m), 6,8-6,6 (3H, m), 6,68 (IH, d, 5 J=15,63 Hz), 5,30 (IH, dd, J=5,76, 15,63 Hz), 4,63 (IH, br), 4,18 (2H, q, J=6,96 Hz), 3,54 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,93 (IH, br, D20 ombyttelig), 2,65-2,75 (2H, m), 2,29 (3H, d, J=l,65 Hz), 2,08 (3H, d, J=l,41 Hz), 1,27 (3H, t, J=6,96 Hz).

13C NMR (CDC13) 6: 166,66, 161,52 (d, 1Jc_p=248,40 Hz), 161,13 (d, 10 1JCF=250,66 Hz), 153,53, 148,08, 135,64, 135,26, 135,03, 133,44 (d, 3JC_F=4,53 Hz), 132,71 (d, 3JC p=4,53 Hz), 129,58 (d, 3JCF=8,31 Hz), 128,73 (d, 3JC F=7,55 Hz), 128,36, 125,33, 125,44, 120,47, 115,21 (d, 2Jr r=21,9Q Hz), 67,93, 61,59, 49,86, 49,07, 33,56, 14,46 (d, 3Jr f=iI,33 Hz), 14,33, 14,09 ppm.

15 Analyse for C27H28F2N4°4 H20:

Beregnet: C: 61,36%, H: 5,72%, N: 10,60%.

Fundet: C: 62,47%, H: 5,59%, N: 8,23%.

Eksempel 43 20 Ethvl-(t)-ervthro-9.9-bis(4-fluor-3-methv1phenvl)-3.5-dihvdroxv-8-U-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. Ia)

Ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (1,39 g, 2,7 mmol) fremstillet i eksempel 42 opløstes i 30 ml tetrahydrofuran under argon ved 0°C (is-25 vandbad). Til denne gule opløsning sattes 3 ml (3,0 mmol) af en tri-ethylboranopløsning i tetrahydrofuran (1 M i tetrahydrofuran) i en enkelt portion. Opløsningen omrørtes ved 0°C i 1 time, før den afkøledes til -78°C (tøris-acetonebad). Til denne omrørte bleggule opløsning sattes tør NaBH^ (0,12 g, 3,2 mmol) og omsætningen forløb ved -78°C i 30 yderligere 1 time. Den rå reaktionsblanding fortyndedes ved -78°C med 20 ml 1 N HC1 og den kolde suspension opvarmedes til stuetemperatur. De organiske remanenser ekstraheredes med ethyl acetat (2 x 30 ml) og de organiske lag kombineredes, tørredes over MgSO^ og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af en tyk sirup. Det rå materiale genop-35 løstes i 250 ml methanol og opløsningen henstod ved stuetemperatur i 16 timer. Analytisk TLC af den methanoliske opløsning (eluering to gange med 50 vol% ethyl acetat i hexaner) viste produktet ved Rp = 0,10. Pro- DK 174822 B1 108 duktet rensedes ved silicagelkolonnechromatografi med 20 vol% ethyl -acetat i hexaner som elueringsmiddel. De behørige fraktioner opsamledes til opnåelse af 0,95 g (68%) af titel forbi ndel sen.

MS (Cl): m/e = 513 for (M+H)+.

5 IR (KBr) v : 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), max i 1250 (s), 1230 (s), 1119 (s) cm'1.

]H NMR (CDC13) 8: 7,08-7,02 (3H, m), 6,77 (IH, t, J=8,91 Hz), 6,69-6,63 (2H, m), 6,66 (IH, d, J=15,7 Hz), 5,31 (IH, dd, J=6,12, 15,7 Hz), 4,42 (IH, br), 4,22 (IH, br), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (IH, br. DgO 10 ombyttelig), 3,72 (IH, br. 020 ombyttelig), 3,56 (3H, s), 2,45 (2H, d, J=6,12 Hz), 2,28 (3H, d, J=l,65 Hz), 2,08 (3H, d, J=l,5 Hz), 1,8-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz).

13C NMR (CDC13) 6: 172,47, 161,1 (d, 1J(._F=248,4 Hz), 153,66, 147,5, 137,66, 137,31, 135,78, 133,36, 132,68 (d, 3JC F=6,04 Hz), 129,58 15 (d, 3JC F=8,31 Hz), 128,68 (d, 3JC_p=8,31 Hz), 127,43, 125,50, 115,16 (d, 2JC_F=22,65 Hz), 71,98, 68,40, 60,88, 42,37, 41,45, 33,56, 14,53, 14,33, 14,15 ppm.

Analyse for C27H30F2N4°4:

Beregnet: C: 62,27%, H: 5,90%, N: 10,93%.

20 Fundet: C: 62,80%, H: 6,17%, N: 10,34%.

Eksempel 44

Natrium-(il-ervthro-9.9-bis(4-f1uor-3-methv1phenvll-3.5-dihvdroxv-8-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-6,8-nonadienoat (Reaktionsskema 5, Ib) 25 Til en opløsning af ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methyl~ phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl - lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (0,80 g, 1,56 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved 0°C under argon sattes en 1,0 N NaOH opløsning (1,56 ml) i en enkelt portion. Den bleggule emulsion omrørtes ved 0°C (is-vandbad) i 2 timer til dannelse af en lys 30 gennemsigtig opløsning. Ved analytisk TIC viste eluering med 20 vol% methanol i CHC13 som elueringsmiddel et produkt ved R^ = 0,16. De fleste flygtige organiske opløsningsmidler afdampedes under formindsket tryk, og det ønskede produkt lyophili seredes under højvakuum til opnåelse af 0,8 g (kvantitativt) af titelforbindelsen, som indeholdt ca. 1 mol vand.

35 IR (KBr) v : 3425 (v.br), 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cm'1.

lH NMR (DMSO-dg) 8: 7,26-7,19 (3H, m), 6,95 (IH, t, J-8,91 Hz), DK 174822 B1 109 6,78-6,70 (2H, m), 6,49 (IH, d, J=15,5 Hz), 5,13 (IH, dd, J-5,43, 15,5

Hz), 4,15 (IH, br. q, J=6,03 Hz), 3,68 (3H, s), 3,67 (IH, br), 3,45 (2H, v.br, D20 ombyttelig), 2,26 (3H, br.s), 2,05 (3H, br. s), 2,05 (IH, br), 1,85 (IH, dd, J=8,37, 14 Hz), 1,55-1,25 (2H, m).

5 13 C NMR (DMSO-dg) &: 175,09, 159,03 (d, 1J(. F=242,36 Hz), 160,08 (d, 1JC_F=242,36 Hz), 151,84, 144,17, 138,35, 135,01 (d, 3Jc_p=3,78 Hz), 134,12 (d, 3Jr ,=3,02 Hz), 131,83 (d, 3Jr ,=4,53 Hz), 130,83 (d, 3Jr p=3,78 Hz), 128,34 (d, 3Jc_p=8,31 Hz), 127,11 (d, 3Jc_p=8,31 Hz), 123,84, 123,52, 123,30, 123,10, 112,87, 120,49, 113,99 (d, 2Jc_p=22,65 10 Hz), 113,69 (d, 2JC p=23,41 Hz), 67,66, 65,12, 44,12, 43,24, 33,18, 14,0, 14,15 ppm.

Analyse for ^25^25^4^4^3 2Η^0:

Beregnet: C: 55,35%, H: 5,39%, N: 10,33%.

Fundet: C: 55,01%, H; 5,01%, N: 9,82%.

15

Eksempel 45

Fthvl-3.3-bisf4-f1uorphenvl)-2-(l-ethvl-lH-tetrazol-5-vl)-2-propenoat og ethvl -3.3-bis(4-fluorphenv1 )-2-(2-ethvl-2H-tetrazol-5_-yl )-2-propenoat (Reaktionsskema 1. VI οα VIII

20 A. Ethyl-3.3-bis(4-fluorphenv1 l-2-(2-ethvl-2H-tetrazol-5-vl)-2-propenoat Til en opløsning af 10,0 g (0,028 mmol)-ethyl 3,3-bis(4-fluor-phenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (fremstillet i eksempel 2) i 75 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes 1,2 g 60% natriumhydrid (0,03 mol) i 25 mineralolie. Efter omrøring i 1/2 time var natriumhydridet blevet opløst, og 8,5 g (0,056 mmol) iodethan tilsattes. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer, fortyndedes til 400 ml vand og ekstraheredes med CH2C12- Ekstrakterne tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen tri tureredes med hexan til fjernelse af mineralolie. Remanensen absorbe-30 redes på silicagel ved opløsning i CHgCl2 og tilsætning af tør silica-gel, og koncentreredes derefter i vakuum til et tørt pulver. Dette materiale overførtes til toppen af en silicagelkolonne og elueredes med 10 vol% ethylacetat i hexan til opnåelse af 4,9 g (45,5%) af titelforbindelsen, smp. 113-114,5°C.

35 IR (KBr) v- 1710 (s), 1601 (s), 1505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s), cm’1.

*H NMR (CDC13) 6: 7,31-7,28 (m, 2H), 7,11-6,85 (m, 6H), 4,56 (q, DK 174822 B1 110 2H), 4,10 (q, 2H), 1,51 (t, 3H), 1,02 (t, 3H) ppm.

13C NMR (CDC13) δ: 167,03, 165,62 (d), 163,28 (d), 162,64, 160,64 (d), 160,34 (d), 152,76, 136,86 (d), 136,00 (d), 131,92 (d), 131,75 (d), 131,10 (d), 130,92 (d), 115,53 (d), 115,35 (d), 114,96 (d), 61,41, 5 48,31, 14,51, 13,70 ppm.

Analyse for ^øHjgFgN^:

Beregnet: C: 62,50%, H: 4,73%, N: 14,58%.

Fundet: C: 62,28%, H: 4,72%, N: 14,51%.

10 B. Ethvl-3.3-bis(4-fluorphenvl)-2-(l-ethvl-lH-tetrazol-5-vl1-2-propenoat De behørige fraktioner opnået fra fortsat eluering af si licagelkolonnen fra trin A med 10 vol% ethylacetat i hexan inddampedes til opnåelse af 5,1 g (47,4%) af titelforbindelsen, smp. 97-99°C.

IR (KBr) v: 1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), 1160 (s), 845 (s),

1 ffldX

15 540 (s) cm'1.

*H NMR (CDC13) S: 7,40-6,90 (m, 8H), 4,00 (q, 2H), 3,88 (q, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm.

Analyse for C^qH^F^N^O^:

Beregnet: C: 62,50%, H: 4,73%, N: 14,58%.

20 Fundet: C: 62,27%, H: 4,73%, N: 14,51%.

Eksempel 46 3.3-Bis(4-f1uorphenv11-2-d-ethvl - lH-tetrazol -5-yl1-2-propenol (Reaktionsskema 1. VIII) 25 Til en opløsning af ethyl-3,3-bis(4-fTuorphenyl)-2-(1-ethyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenoat (1,0 g, 2,6 mmol) ved -78°C i CHgCl2 sattes hurtigt 7,8 ml (7,8 mmol) af en diisobutylaluminiumhydridopløsning (1,0 molær i methylenchlorid). Efter omrøring i 45 minutter standsedes reaktionen med en 1 N HC1 opløsning. Det organiske lag frasepareredes, 30 tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Den resterende olie tritu-reredes med hexan til opnåelse af 0,9 g (100%) af titelforbindelsen, smp. 103-111°C.

lH NMR (CDC13) S: 7,41-7,34 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,91-6,87 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 3,80 (q, 2H), 1,21 (t, 3H) ppm.

35 13C NMR (CDC13) 6: 166,04, 165,91 (d), 165,47 (d), 161,08, 160,84, 156,02, 135,78 (d), 134,22 (d), 131,73 (d), 131,69 (d), 131,55 (d), 131,51 (d), 116,01 (d); 115,94 (d), 115,57 (d), 115,50 (d), 61,91, DK 174822 B1 111 42,85, 14,13 ppm.

Analyse for

Beregnet: C: 63,16%, H: 4,72%, N: 16,37%.

Fundet: C: 62,99%, H: 4,73%, N: 16,40%.

5

Eksempel 47 3.3- Bis(4-fluorohenvl)-2-(2-ethvl-2H-tetrazol-5-vi1-2-oropenol (Reaktionsskema 1. IX)

Den almene fremgangsmåde i eksempel 46 gentoges med den undtagelse, 10 at ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat erstattedes med 1,0 g ethyl 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat, og derved fremstilledes 0,9 g af titelforbindelsen, smp. 82-84°C.

*H NMR (CDClj) <5: 7,30-7,33 (m, 2H), 7,08-6,87 (m, 6H), 4,57 (d, 15 2H), 4,48 (d, 2H), 2,88 (t, IH), 1,43 (t, IH).

13C NMR (CDC13) 6: 165,04, 164,82 (d), 164,67 (d), 160,12, 159,78, 147,08, 137,56 (d), 136,45 (d), 131,47 (d), 131,43 (d), 131,34 (d), 131,25 (d), 115,53 (t), 115,13 (t), 114,72 (d), 62,89, 48,24, 14,40 ppm.

Analyse for ci8Hi6F2N40: 20 Beregnet: C: 63,16%, H: 4,72%, N: 16,37%.

Fundet: C: 63,22%, H: 4,74%, N: 16,41%.

Eksempel 48 3.3- Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethvl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propena1 25 (Reaktionsskema 1. Ilal

Pyridiniumchlorchromat (0,9 g) sattes til en opløsning af 0,8 g (2,3 mmol) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl- IH-tetrazol-5-yl)-2-prope-nol i methylenchlorid. Opløsningen blev lysegul og derefter mørkere under dannelse af et mørkt gummiagtigt præcipitat. Efter omrøring ved 30 stuetemperatur i 16 timer, udhældtes blandingen direkte på en silicagel-kolonne og elueredes med methylenchlorid til opnåelse af 0,65 g (83%) af titelforbindelsen, smp. 144-145°C.

IR (KBr): 1^: 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s).

35 *H NMR (CDCI3) 6: 9,65 (IH, s), 7,36-7,20 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 4,01 (2H, q), 1,38 (3H, t).

13C NMR (CDCI3) S: 189,02, 167,07 (d), 166,51 (d), 164,68, 162,04, DK 174822 B1 112 150,41, 133,65 (d), 133,49 (d), 132,34 (d), 132,18 (d), 124,11, 116,46 (d), 116,34 (d), 116,02 (d), 115,90 (d), 43,00, 14,34 ppm.

Analyse for CjqHj^F^O:

Beregnet: C: 63,53%, H: 4,15%, N: 16,47%.

5 Fundet: C: 62,90%, H: 4,13%, N: 16,37%.

Eksempel 49 3,3-Bis(4-fluorphenvl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-v11-2-propenal (Reaktionsskema 1. I Ib) 10 Omsætningen af 4,0 g (12,0 mmol) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl- 2H-tetrazol-5-yl)-2-propenol med pyridiniumchlorchromat (4,5 g) udførtes ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 48, og derved fremstilledes 3,25 g (79,7%) af titel forbindelsen, smp. 138-139°C.

*H NMR (CDC13) S: 9,70 (IH, s), 7,39-7,32 (2H, m), 7,23-7,14 (2H, 15 m), 7,04-6,86 (4H, m), 4,62 (2H, q), 1,56 (3H, t).

13C NMR (C0C13) 6: 190,04, 166,71 (d), 165,86 (d), 163,01, 161,68, 161,16 (d), 160,86 (d), 135,62 (d), 135,55 (d), 133,69 (d), 133,53 (d), 132,37 (d), 137,19 (d), 127,74, 116,06 (t), 115,59 (t), 115,17 (t), 48,45, 14,59 ppm.

20 Analyse for ci8H14*:2N40:

Beregnet: C: 63,53%, H: 4,15%, N: 16,47%.

Fundet: C: 63,53%, H: 4,11%, N: 16,74%.

Eksempel 50 25 5.5-Bis(4-f1uorphenv1)-4-fl-ethvl-lH-tetrazol -5-vi)-2,4-pentadienal (Reaktionsskema 2, X)

En opløsning af 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,65 g, 1,9 mmol) og 0,64 g (2,1 mmol) tri phenylphospho-ranyliden-acetaldehyd i benzen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur 30 i 2 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum og remanensen rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi under eluering med CH^l^ til opnåelse af 0,55 g (79,7%) af titel forbindelsen, smp. 163-165°C.

NMR (CDClj) 5: 9,54 (IH, d), 7,49 (IH, d), 7,42-6,96 (8H, m), 5,76 (IH, dd), 8,89 (2H, q), 1,27 (3H, t).

35 13C NMR (C0C13) S: 192,41, 166,21 (d), 165,77 (d), 161,18, 160,71, 155,04, 151,58, 150,10, 148,34, 148,27, 147,91, 138,90, 134,97, 134,53, 132,77, 132,60, 132,20, 132,03, 120,35, 116,43, 116,26, 116,03, 115,78, DK 174822 B1 113 42,66, 14,30 ppm.

Analyse for C2oHi6F2N40:

Beregnet: C: 65,57%, H: 4,41%, N: 15,30%.

Fundet: C: 65,32%, H: 4,77%, N: 14,76%.

5

Eksempel 51

5,5-Bis(4-fluorphenyl1-4-(2-ethvl-2H-tetrazol -5-vi)-2.4-pentadienal (Reaktionsskema 3. XIII

Fremgangsmåden i eksempel 50 gentoges under anvendelse af 3,25 g 10 (9,5 mmol) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-prope-nal og 3,05 g (10,0 mmol) tri phenylphosporanyl iden-acetaldehyd, og derved fremstilledes 3,3 g (95%) af titelforbindelsen, smp, 117-120°C.

*H NMR (CDC13) 5: 9,54 (IH, d), 7,49 (IH, d), 7,34-7,11 (4H, m), 7,00-6,78 (4H, m), 5,94 (IH, dd), 4,60 (2H, q), 1,52 (3H, t).

15 13C NMR (C0C13) 8: 193,23, 165,83, 165,08, 162,91, 160,83, 160,10, 154,47, 151,28, 149,46, 140,21, 132,89, 132,72, 132,13, 132,00, 130,56, 116,00, 115,56, 115,28, 114,89, 48,46, 14,63 ppm.

Analyse for C20^10F2N4O:

Beregnet: C: 65,57%, H: 4,41%, N: 15,30%.

20 Fundet: C: 65,36%, H: 4,40%, N: 15,64%.

Eksempel 52

Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenvl1-5-hvdroxv-8-(l-ethvl-lH-tetrazol-5-v1)-3-oxo-6,8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. XV) 25 Til en opløsning af 0,5 g (1,4 mmol) 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-(1- ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal i tetrahydrofuran ved -50°C sattes 1,75 ml {1,4 mmol) af en frisk fremstillet 0,8 molær opløsning af ethylacetoacetatdianion (beskrevet i eksempel 10). Opløsningen omrørtes i 30 minutter ved -50°C, og opvarmedes derefter til -10°C i løbet af de 30 næste 30 minutter. Reaktionen standsedes med 1 N HC1 og opløsningen ekstraheredes med methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved silicagel-kolonnechro-matografi under eluering med chloroform til opnåelse af 0,4 g af titelforbindelsen som en olie.

35 MS (Cl): m/e = 497 for (M+H)+.

]H NMR (CDC13) δ: 7,29-7,11 (4H, m), 6,87-6,83 (4H, m), 6,72 (IH, d), 5,24 (IH, dd), 4,62 (IH, m), 4,16 (2H, q), 3,88 (2H, q), 3,44 (2H, DK 174822 B1

IH

s), 3,30 (IH, d), 2,71 (2H, d), 1,25 (3H, t) ppm.

13C NMR (CDC13) 6: 166,59, 165,31, 164,92, 160,32, 159,95, 152,64, 146,82, 136,7, 135,98, 135,34, 135,26, 135,18, 132,38, 132,20, 131,62, 131,45, 128,26, 121,25, 115,92, 115,78, 115,48, 115,34, 91,48, 67,75, 5 61,51, 49,87, 49,14, 42,55, 14,27, 14,09 ppm.

Eksempel 53

Ethvl-9.9-bis(4-fluorohenvl)-5-hydroxv-8-(2-ethy1-2H-tetrazol -5-vi)-3-oxo-6.8-nonadienoat fReaktionsskema 4. XVI 10 Til en opløsning af 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazol- 5-yl)-2,4-pentadienal (2,0 g) i 20 ml tetrahydrofuran ved -40°C sattes 6,9 ml (5,5 mmol) af en frisk fremstillet 0,8 molær opløsning af ethyl-acetoacetatdianionen (beskrevet i eksempel 10). Opløsningen omrørtes ved , -40°C i 30 minutter, og opvarmedes derefter til -10°C. Efter 1 time 15 standsedes reaktionen med 1 N HC1. Blandingen ekstraheredes med chloroform, tørredes over MgSO^ og koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi til opnåelse af 0,4 g ren titel -forbi ndel se.

MS (Cl): m/e = 496 for M+.

20 *H NMR (CDC13) 6: 7,29-7,22 (2H, m), 7,13-7,04 (2H, m), 6,90-6,78 (4H, m), 6,71 (IH, d), 4,68-4,48 (3H, m), 4,15 (2H, q), 3,45 (2H, s), 2,73 (3H, d med bred skulder), 1,49 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm.

13C NMR (CDC13) δ: 164,95, 164,28, 163,91, 159,99, 159,39, 145,98, 137,64, 137,56, 136,20, 136,06, 135,21, 132,42, 132,25, 131,71, 131,53, 25 128,90, 115,54, 115,10, 114,93, 114,48, 91,31, 68,11, 61,44, 49,93, 49,63, 48,28, 14,62, 14,10 ppm.

En yderligere mængde i form af 1,55 g rå titel forbi ndel se opnåedes og anvendtes uden yderligere rensning.

30 Eksempel 54

Ethvl-(il-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvll-3.5-dihvdroxv-8-(l-ethvl-1H-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. Ia)

Til en opløsning af ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(l-ethyl-lH-tetrazo1-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,5 g, 1,0 mmol) i tetra-35 hydrofuran ved 0°C sattes 1,1 ml (1,1 mmol) af en triethylboranopløsning (1,0 M opløsning i tetrahydrofuran). Opløsningen omrørtes i 2,5 timer, og afkøledes derefter til -78°C. Natriumborhydrid (0,08 g, 2,0 mmol) DK 174822 B1 115 tilsattes efterfulgt af 0,5 ml methanol. Efter omrøring i 2,5 timer ved -78°C fortyndedes blandingen med et tilsvarende volumen hexan, og reaktionen standsedes med 1 N HC1 efterfulgt af ekstraktioner med ethyl -acetat. De organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og koncentreredes i 5 vakuum, og opløstes derefter i methanol og omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum og produktet rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi under eluering med 2% methanol i chloroform til opnåelse af 0,3 g af titel forbi ndel sen som en olie.

MS (Cl): m/e = 498 for M+.

10 *H NMR (CDC13) δ: 7,27-7,13 (4H, m), 6,88-6,84 (4H, m), 6,71 (IH, d), 5,28 (IH, dd), 4,18 (IH, m), 4,17 (3H, q over bredt m), 3,88 (2H, q), 3,71 (2H, dd), 2,45 (2H, d), 1,59 (3H, t), 1,28 (3H, t) ppm.

13C NMR (CDC13) 6: 172,37, 165,26, 164,87, 160,31, 159,90, 146,38, 137,77, 135,89, 135,82, 135,28, 132,29, 132,17, 131,61, 131,43, 127,39, 15 121,48, 115,89, 115,75, 115,49, 115,30, 71,80, 60,86, 42,48, 42,25, 41,47, 14,26, 14,18 ppm.

Eksempel 55

Ethvl-(±)-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenyll-3,5-dihvdroxv-8-(2-ethvl-2H-20 tetrazol-5-v11-6,8-nonadienoat og ethvl-(±)-ervthro-7.7-bis(4-f1uor-phenvll-3.5-dihvdroxv-6-f2-ethvl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoat (Reaktionsskema 4, la) A. Ethyl-(±)-ervthro-9,9-bis(4-fluorphenvl)-3.5-dihvdroxv-8-(2-ethvl-2H-25 tetrazol-5-yl)-6.8-nonadienoat

Til en opløsning af 1,55 g (3,0 mmol) råt ethyl-9,9-bis(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (fremstillet i eksempel 53) i tetrahydrofuran ved 0°C sattes 3,3 ml (3,3 mmol) af en 1 M tri ethylboranopløsning (1,0 M opløsning i tetrahydro-30 furan). Efter omrøring i 2,5 timer afkøledes opløsningen til -78°C, og 0,25 g (6,3 mmol) natriumborhydrid efterfulgt af 1,2 ml methanol tilsattes. Efter omrøring i yderligere 2,5 timer fortyndedes reaktionsblandingen med et tilsvarende volumen hexan, og reaktionen standsedes med 1 N HC1. Blandingen ekstraheredes med ethylacetat og den kombinerede orga-35 ni ske fase tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i methanol og omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Methanol-opløsningen koncentreredes i vakuum og remanensen rensedes ved silica- DK 174822 B1 116 gelchromatografi under eluering med 1% CH30H i CHCl-j. De behørige fraktioner kombineredes og inddampedes under formindsket tryk til opnåelse af 0,65 g af titel forbi ndel sen som en olie.

MS (El): m/e = 498 for M+.

5 NMR (CDC13) δ: 7,30-7,02 (4H, m), 6,80-6,72 (4H, m), 6,68 (IH, d), 5,45 (4H, dd), 4,52 (2H, q), 4,48 (IH, m), 4,15 (3H, q over m), 3,72 (IH, m), 2,45 (2H, dd), 1,67 (2H, m), 1,45 (3H, t), 1,25 (3H, t) ppm.

13C NMR (CDC13) 6: 164,92, 164,29, 164,11, 163,99, 159,98, 159,34, 145,65, 141,24, 137,69, 134,64, 136,83, 136,29, 136,21, 132,39, 132,23, 10 131,69, 131,51, 128,40, 125,09, 115,53, 115,10, 114,93, 114,51, 72,17, 68,09, 60,78, 48,26, 42,50, 41,66, 14,68, 14,19 ppm.

B. Ethvl-(±l-ervthro-7.7-bis(4-fluorphenvl)-3.5-dihvdroxv-6-(2-ethvl-2H-tetrazol-5-vl)-6-heptanoat

15 De behørige fraktioner fra elueringen af silicagelkolonnen i trin A

kombineredes og inddampedes til opnåelse af 0,2 g af titelforbindelsen, smp. 124-128°C.

MS (El): m/e = 473 for MH+.

2H NMR (CDC13) δ: 7,32-6,78 (8H, m), 4,93 (IH, m), 4,55 (2H, q), 20 4,17 (3H, q over m), 3,88 (IH, d), 3,64 (IH, d), 2,45 (2H, dd), 1,83 (2H, m), 1,46 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm.

13C NMR (CDC13) δ: 177,18, 164,94, 164,44, 163,16, 160,01, 159,51, 146,58, 137,11, 137,05, 135,92, 135,86, 131,31, 131,15, 130,98, 127,98, 115,73, 115,31, 115,01, 114,58, 71,44, 68,56, 67,86, 65,28, 60,72, 25 48,33, 42,44, 41,74, 41,44, 41,36, 14,53, 14,21 ppm.

Analyse for C24H26^2^4°4 0,5 H20:

Beregnet: C: 59,87%, H: 5,66%, N: 11,64%.

Fundet: C: 59,62%, H: 5,62%, N: 11,21%.

30 Eksempel 56

Natrium-(±)-ervthro-9,9-bis(4-Πuorphenvl 1-3.5-dihvdroxv-8-fl-ethvi-1H-tetrazol-5-vll-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 5. Ibl

En opløsning af 1,0 g (2,0 mmol) ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat og 2 ml (2,0 35 mmol) 1 N natriumhydroxid i 25 ml ethanol omrørtes i 45 minutter. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum og remanensen opløstes i vand.

Den vandige opløsning lyophiliseredes i vakuum til opnåelse af titelfor- DK 174822 B1 117 bindeisen, som indeholdt ca. 1 mol vand, smp. 193-203°C.

MS (FAB): m/e = 493 for (M+H)+.

IR (KBr) v : 3200 {v.br), 1650 (br), 1600 (s), 1580 (s), 1510 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 cm'1.

5 ]H NMR (CDClj) S: 7,37-7,29 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 6,50 (IH, d), 5,08 (IH, dd), 4,12 (IH, m), 4,04 (2H, q), 3,62 (IH, m), 3,35 (2H), 2,03-1,78 (2H, m), 1,46-1,23 (3H, m), 1,18 (3H, t) ppm.

Analyse for C2^H23F2N^O^Na H2O:

Beregnet: C: 56,48%, H: 4,94%, N: 10,98%.

10 Fundet: C: 56,28%, H: 4,96%, N: 10,56%.

Eksempel 57

Natrium-(il-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvl)-3.5-dihvdroxv-8-f2-ethvl-2H-tetrazol-5-vl\-6.8-nonadienoat {Reaktionsskema 5. Ibl 15 En opløsning af 0,65 g (1,3 mmol) ethyl-(±)-erythro-9,9-bis{4- fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat og 1,3 ml (1,3 mmol) 1 N natriumhydroxidopløsning i 25 ml ethanol omrør-tes i 1 time. Reaktionsopløsningen koncentreredes i vakuum og remanensen opløstes i vand. Den vandige opløsning lyophili seredes i vakuum til op-20 nåelse af titel forbi ndel sen, smp. 170-190°C.

MS (FAB): m/e = 493 for (M+H)+.

IR (KBr) 1/ : 3200 (v.br), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 lilclX * (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 (s) cm'1.

JH NMR (DMSO-dg) 6: 7,34-6,79 (8H, m), 6,50 (IH, d), 5,31 (IH, dd), 25 5,0 (IH, br.m), 4,58 (2H, q), 4,13 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,35 (IH, br.m), 2,03-1,78 (2H, m), 1,46-1,21 (2H, m), 1,34 (3H, t) ppm.

Analyse for ^24^23^4¾1^ 1,3 H20:

Beregnet: C: 55,88%, H: 5,00%, N: 10,86%.

Fundet: C: 55,41%, H: 4,67%, N: 10,54%.

30

Eksempel 58

Natri um-ft)-ervthro-7.7-bisf4-fluorphenvl)-3.5-dihvdroxv-6-I2-ethvl-2H-tetrazol-5-vl)-6-heptenoat fReaktionsskema 5. Ib)

En opløsning af 0,2 g (0,45 mmol) ethyl-(±)-erythro-7,7-bis(4-35 fluorphenyl)-3,5-di hydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoat (fremstillet i eksempel 55, trin B) og 0,45 ml (0,45 mmol) 1 N natriumhydroxidopløsning i 10 ml ethanol omrørtes i 1 time. Reaktionsopløsnin- DK 174822 B1 118 gen koncentreredes under formindsket tryk og remanensen opløstes i methanol. Den vandige opløsning lyophiliseredes i vakuum til opnåelse af titelforbindelsen.

*H NMR (C0C13) 8: 7,3-6,7 (8H, m), 5,7 (2H, br.m), 4,8 (IH, m), 4,4 5 (2H, q), 3,9 (IH, m), 3,65 (IH, m), 2,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,2 (3H, t) ppm.

13C NMR (C0C13) 8: 179,64, 164,64, 164,26, 163,27, 163,59, 159,71, 159,35, 145,67, 137,52, 137,46, 136,06, 135,98, 131,34, 131,20, 129,12, 115,65, 115,22, 114,86, 114,44, 70,30, 58,26, 48,18, 18,41, 14,48 ppm.

10 Analyse for 2H20:

Beregnet: C: 52,29%, H: 5,02%, N: 11,16%.

Fundet: C: 52,81%, H: 5,32%, N: 9,64%.

Eksempel 59 15 l.l-Bis(2.4-dimethv1phenvl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-vi)ethanol (Reaktionsskema 11. XXXIV)

En opløsning af 1,5-dimethyltetrazol (8,9 g, 91,0 mmol) i 100 ml tør tetrahydrofuran ved -60°C behandledes med n-butyllithium (48 ml af en 1,89 M opløsning, 91,0 mmol). Efter omrøring i 20 minutter tilsattes 20 2,2',4,4'-tetramethylbenzophenon (18 g, 76 mmol) (fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 81> 4858 (1959)) i 50 ml tør tetrahydrofuran, og opløsningen omrørtes i 1 time, hvorunder den opvarmedes til -20°C. Reaktionen standsedes med 1 N HC1, og opløsningen ekstraheredes så med chloroform. De kombinerede organiske ekstrakter 25 tørredes (MgSO^) og inddampedes til opnåelse af 22 g af titel forbi ndel -sen, smp. 175-177°C.

IR (KBr) v- 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) i max cm1.

*H NMR (CDC13) 8: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (IH, s), 30 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm.

13C NMR (CDC13) 8: 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm.

Analyse for C^H^N^O:

Beregnet: C: 71,41%, H: 7,20%, N: 16,67%.

35 Fundet: C: 70,82%, H: 7,26%, N: 16,45%.

DK 174822 B1 119

Eksempel 60 1.l-Bis(2,4-dimethv1phenv11-2-d-methvl -lH-tetrazol-5-vi lethen (Reaktionsskema 11. ΧΧΧΙΠ

En blanding af l,l-bis(2,4-dimethyl phenyl )-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5 5-yl)-ethanol (1,8 g, 5,4 mmol) og kaliumhydrogensulfat (100 mg) anbragtes i et til 190°C forvarnet oliebad. Efter 15 minutter afkøledes smelten, og methylenchlorid sattes til remanensen. De uopløselige materialer fjernedes og opløsningen inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra isopropyl ether til opnåelse af 1,2 g af titelforbindelsen, smp. 143-10 143,5°C.

IR (KBr) i/max: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm"1.

l\i NMR (CDC13) δ: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (IH, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm.

15 13C NMR (CDC13) δ: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm.

Analyse for C2qH22N4:

Beregnet: C: 75,45%, H: 6,97%, N: 17,60%.

20 Fundet: C: 75,04%, H: 7,03%, N: 17,63%.

Eksempel 61 3.3-Bis(2,4-dimethylphenvl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-vl1-2-propenal (Reaktionsskema 12. Ile) 25 En opløsning af l,l-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(l-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-ethen (1,0 g, 3,1 mmol) i 10 ml tør tetrahydrofuran behandledes med n-butyllithium (1,64 ml af en 1,89 M opløsning, 3,1 mmol) ved -78°C. Efter omrøring under afkøling i 30 minutter tilsattes ethyl-formiat (0,3 g, 4,0 mmol) og blandingen omrørtes under afkøling i 2 ti-30 mer. Reaktionen standsedes med 1 N HC1, og opløsningen ekstraheredes med chloroform. De kombinerede organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med 10 vol% ethylacetat i hexan til opnåelse af 0,9 g produkt som en olie. Triturering af olien med isopropyl ether gav titel-35 forbindelsen som et faststof, smp. 117-120°C.

MS (Cl): m/e = 347 for (M+H)+.

lH NMR (CDC13) δ: 9,58 (IH, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), DK 174822 B1 120 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), ppm.

13C NMR (CDClj) &: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm.

5 Analyse for C^^H^N^O:

Beregnet: C: 72,81%, H: 6,41%, N: 16,18%.

Fundet: C: 72,99%, H: 6,43%, N: 16,09%.

Eksempel 62

10 5.5-Bis(2.4-dimethvlphenvll-4-(l-methv1-lH-tetrazol-5-vl 1-2,4-pentadienal (Reaktionsskema 2. XI

En opløsning af 3,3-bis(2,4-di methyl phenyl )-2-(1-methyl -1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (4,5 g, 13,0 mmol) og tri phenylphoshoranyl-i den-acetaldehyd (4,1 g, 13,0 mmol) i benzen opvarmedes ved tilbagesva-15 1ingstemperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under formindsket tryk, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på sili-cagel under eluering med 10 vol% ethylacetat i hexan til opnåelse af 5,9 g af titelforbindelsen som en olie.

MS (Cl): m/e = 373 for (M+H)+.

20 IR (KBr) w : 1742 (s), 1680, 1615, 1450 (s), 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cm" .

!H NMR (CDC13) 6: 9,42 (IH, d), 7,3 (IH, d), 7,14-6,85 (6H, m), 5,80 (IH, dd), 3,52 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,20 (6H, s), 1,85 (3H, s) ppm.

25 13C NMR (CDC13) S: 192,53, 158,44, 152,18, 150,60, 148,18, 139,45, 139,25, 136,14, 135,98, 135,18, 134,63, 131,78, 131,70, 131,28, 130,10, 126,45, 126,25, 121,26, 33,61, 20,90, 20,71, 20,18, 20,11 ppm.

Analyse for C23H24N4O:

Beregnet: C: 74,17%, H: 6,50%, N: 15,05%.

30 Fundet: C: 72,82%, H: 6,85%, N: 13,33%.

Eksempel 63

Ethvl-9.9-bisf2.4-dimethy1phenvl )-5-hvdroxv-8-n-methvl-lH-tetrazol -5-vl)-3-oxo-6.8-nonadienoat (Reakti onsskema 4. XV) 35 Den almene fremgangsmåde i eksempel 42 gentoges bortset fra, at 5,5-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-penta-dienal erstattedes med 5,9 g (16,0 mmol) 5,5-bis(2,4-dimethylphenyl)-4- DK 174822 B1 121 (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, og det rå materiale, der derved fremstilledes rensedes ved silicagelkolonnechromatografi under eluering med 1 vol% methanol i methylenchlorid til opnåelse af 4 g af titel forbindelsen.

5 *H NMR (CDC13) 6: 7,10-6,95 (3H, m), 6,83-6,75 {3H, m), 6,50 (IH, d), 5,30 (IH, dd), 4,60 (IH, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,0 (IH, bs), 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,28 (3H, t) ppm.

13C NMR (C0C13) 6: 202,15, 166,59, 153,39, 149,71, 138,17, 136,15, 10 135,98, 135,81, 135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34, 130,04, 128,22, 126.36, 126,21, 122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 49,24, 33,76, 21,06, 20,89, 20,49, 20,28, 14,02 ppm.

Analyse for C^H^N^O:

Beregnet: C: 69,31%, H: 6,82%, N: 11,15%.

15 Fundet: C: 68,29%, H: 6,91%, N: 10,88%.

Eksempel 64

Ethvl-(t)-ervthro-9.9-bisf2.4-dimethvlDhenv1)-3.5-dihvdroxv-8-fl-methvl-lH-tetrazol-5-vll-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. lal 20 Den almene fremgangsmåde i eksempel 43 gentoges bortset fra, at ethyl-9,9-bi s(4-fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat erstattedes med 4 g (8,0 mmol) ethyl-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl -ΙΗ-tetrazol -5-yl)-6,8-nonadienoat, og det derved fremstillede rå materiale rensedes ved s i 1 i -25 cagel-kolonnechromatografi under eluering med 1 vol% methanol i methylenchlorid til opnåelse af 2,5 g af titel forbindelsen.

MS (Cl): m/e = 505 for (M+H)+.

lH NMR (CDC13) 6: 7,10-6,90 (3H, m), 6,85-6,68 (3H, m), 6,43 (IH, d), 5,30 (IH, dd), 4,40 (IH, m), 4,35-4,08 (3H, q over m), 3,90 (IH, s), 30 3,78 (IH, s), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d), 2,30 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm.

13C NMR (CDC13) 6: 172,23, 153,67, 149,39, 149,31, 138,18, 136,87, 136,14, 135,95, 135,52, 131,75, 131,54, 130,17, 127,62, 126,47, 126,32, 122.37, 72,05, 68,26, 60,76, 42,48, 41,70, 33,86, 21,18, 21,00, 20,64, 35 20,40, 14,21 ppm.

Analyse for C29H36^4*V Beregnet: C: 69,03%, H: 7,20%, N: 11,11%.

DK 174822 B1 122

Fundet: C: 68,13%, H: 7,25%, N: 10,84%.

Eksempel 65

Natrium-(±)-ervthro-9.9-bis(2.4-dimethvlphenyl)-3,5-dihvdroxv-8-(l-5 methvl-lH-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reakti onsskema 5. Ib)

Til en opløsning af ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,95 mmol) i ethanol sattes en natriumhydroxidopløsning (4,95 ml af en 1,0 N opløsning, 4,95 mmol). Efter omrøring i 1,5 timer viste analytisk TLC 10 med 25 vol% ethyl acetat i hexan som elueringsmiddel intet udgangsmateriale. Opløsningen koncentreredes i vakuum og det ønskede produkt lyo-philiseredes under højvakuum til fremstilling af titelforbindelsen som et beigefarvet pulver.

MS (FAB): m/e = 498 for M+.

15 IR (KBr) v : 3200 (v.br), 1620 (skulder), 1580 (br), 1450, max 1410, 705 (s), cm'1.

!H NMR (D20) &: 6,93-6,41 (6H, m), 6,31 (IH, d), 5,21 (IH, dd), 4,23-4,17 (IH, m), 3,93 (IH, m), 3,66 (3H, s), 3,59 (2H, q), 2,31-2,10 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,65-1,48 (1,5 H, m), 20 1,12 ( 2H, t) ppm.

Analyse for C27H31N4°4Na 0,7 mol EtOH:

Beregnet: C: 64,27%, H: 6,69%, N: 10,56%.

Fundet: C: 64,48%, H: 6,84%, N: 10,56%.

25 Eksempel 66

Ethvl-3.3-bisi4-fluorDhenvl)-2-ri-(2-methoxvethoxv)-methvl-lH-tetrazol- 5-vll-2-propenoat oa ethvl-3,3-bis(4-fluorphenvl)-2-r2-(2-methoxveth-oxvlmethvl-2H-tetrazol-5-vi1-2-propenoat (Reaktionsskema 1. VI og VII) Natriumhydrid (0,67 g, 60% i mineralolie, 14,0 mmol) sattes til en 30 opløsning af ethyl 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2- propenoat (5,0 g, 14,0 mmol) (fremstillet i eksempel 2) i dimethyl formamid (50 ml) og blandingen omrørtes til opnåelse af en klar opløsning. MEM-chlorid (2-methoxyethoxymethylchlorid) (3,5 g, 28,0 mmol) tilsattes derefter, og blandingen omrørtes i 64 timer. Blandingen fortyndedes med 35 vand (200 ml) og ekstraheredes med methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og opløsningen koncentreredes i vakuum til opnåelse af 6 g af titel forbindelserne som en olie i et forhold på ca.

DK 174822 B1 123 1:1 ifølge bestemmelse ved NMR.

MS (Cl): m/e = 445 for (M+H)+.

*H NMR (CDC13) 6: 7,29-6,84 (8H, m), 5,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,53-3,40 (4H, m), 3,37 (3H, s), 0,99 (3H, m) ppm.

5 13C NMR (CDC13) 6: 166,23, 165,90, 165,78, 165,59, 165,12, 163,15, 162,34, 160,93, 160,77, 160,62, 160,20, 157,36, 153,61, 152,20, 136,66, 136,61, 135,94, 135,88, 134,53, 134,45, 132,20, 132,03, 131,88, 131,73, 131,19, 131,03, 130,87, 120,04, 115,85, 115,66, 115,49, 115,42, 115,22, 115,05, 114,96, 95,54, 92,21, 80,97, 76,79, 71,69, 71,10, 70,95, 69,53, 10 69,09, 67,37, 66,73, 61,70, 61,38, 58,89, 36,35, 31,30, 27,80, 26,76, 17,65, 13,60, 13,52 ppm.

Eksempel 67 3.3- Bis(4-fluorphenvl 1-2-ri-(2-methoxvethoxv)methvl - lH-tetrazol-5-vi 1-2-15 propenol og 3.3-bisf4-fluorphenv1 l-2-r2-(2-methoxvethoxvlmethvl-2H- tetrazol-5-vll-2-propenol (Reaktionsskema 1. VIII og IX)

En opløsning af diisobutylaluminiumhydrid (65 ml af en 1 M opløsning, 65,0 mmol) i methylenchlorid sattes til en opløsning indeholdende ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-20 yl]-2-propenoat og ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat (6,0 g, 13,0 mmol) (fremstillet i eksempel 66) i methylenchl orid (50 ml) ved -78°C. Efter omrøring i 3 timer ved -78°C tilsattes reaktionsblandingen en overskydende mængde 1 N HC1 til hydrolyse. Det vandige lag frasepareredes og ekstraheredes 25 med methylenchlorid. De kombinerede organiske ekstrakter tørredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 5,2 g af titel forbindelserne som en olie i et forhold på ca. 1:1 ifølge bestemmelse ved NMR.

MS (El): m/e = 402 for M+.

Analyse for ^ø^øf^N^: 30 Beregnet: C: 59,70%, H: 5,02%, N: 13,93%.

Fundet: C: 59,89%, H: 5,09%, N: 13,99%.

Eksempel 68 3.3- Bis(4-fluorphenvl)-2-ri-(2-methoxvethoxv)methvl -lH-tetrazol-5-vil-2-35 propenal og 3.3-bis(4-fluorphenv1 l-2-r2-f2-methoxvethoxv)methvl-2H- tetrazol-5-vn-2-Dropenal fReaktionsskema 1. Ila oa Ilb)

Pyridiniumchlorchromat (6,6 g) sattes til en opløsning indeholdende DK 174822 B1 124 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenol og 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol (5,2 g, 13,0 mmol) (fremstillet i eksempel 67) i methylenchlorid. Efter omrøring i 18 timer ved stuetemperatur blev 5 reaktionsblandingen mærkere under dannelse af et gummiagtigt præcipitat. Reaktionsblandingen dekanteredes og methylenchloridopløsningen koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på s i 1 i -cagel under eluering med methylenchlorid til opnåelse af 3 g af titelforbindelserne som en olie i et forhold på ca. 1:1 ifølge bestemmelse 10 ved *H NMR.

MS (El): m/e = 400 for M+.

NMR (CDC13) S: 9,73 (IH, s), 9,60 (IH, s), 7,44-6,71 (9H, m), 5,92 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,68-3,38 (7H, m) ppm.

13C NMR (CDC13) δ: 189,62, 188,78, 116,87, 166,57, 166,34, 165,68, 15 165,60, 163,17, 161,85, 161,65, 161,55, 161,29, 160,66, 151,11, 134,39, 134,33, 133,43, 133,55, 133,37, 133,08, 132,42, 132,25, 132,06, 129,34, 129,19, 128,96, 127,22, 123,65, 116,12, 115,94, 115,69, 115,50, 115,26, 115,07, 80,92, 77,01, 70,87, 69,40, 69,26, 68,83, 62,06, 58,78, 50,23, 46,41 ppm.

20 Analyse for C^H^F^Oj:

Beregnet: C: 60,00%, H: 4,54%, N: 13,99%.

Fundet: C: 58,11%, H: 4,65%, N: 13,19%.

Eksempel 69

25 3.3-Bi s(4-fluorphenyll-2-r2-(2-methoxvethoxv)methyl-2H-tetrazol-5-vl1-2-propenal og 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-Π-(2-methoxvethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-vll-2.4-pentadienal (Reaktionsskema 2. XI

A. 3.3-Bis(4-fluorohenvl1-2-r2-f2-methoxvethoxvl-methvi-2H-tetrazol-5-30 vi1-2-propenal

En opløsning indeholdende 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[l-(2-methoxy-ethoxyjmethyl-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenal og 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (3,5 g, 8,75 mmol) (fremstillet i eksempel 68) og triphenylphosphoranyliden-acet-35 aldehyd (1,33 g, 4,4 mmol) i benzen (50 ml) opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under elue- DK 174822 B1 125 ring med 15 vol% ethyl acetat i hexan. Koncentrering af de behørige fraktioner gav en effektiv separation og isolering af uomsat titel forbindelse.

MS (Cl): m/e = 401 for (M+H)+.

5 *H NMR (CDC13) 8: 9,70 (IH, s), 7,40-6,80 (9H, m), 5,85 (2H, s), 3,60-3,40 (4H, m), 3,35 (3H, s).

13C NMR (CDC13) &: 189,66, 166,66, 165,76, 163,21, 161,72, 163,21, 161,72, 161,64, 160,75, 149,10, 135,46, 135,38, 133,61, 133,44, 133,27, 133,16, 132,79, 132,64, 132,31, 132,14, 131,94, 131,86, 127,32, 116,01, 10 115,91, 115,56, 115,14, 80,99, 70,91, 69,46, 58,89 ppm.

B. 5.5-Bis(4-fluorphenvl1-4-Γ1-(2-methoxyethoxvlmethvl-lH-tetrazol-5-vll-2.4-pentadienal

Fortsat eluering af silicagelkolonnen fra ovennævnte trin A gav det 15 ønskede produkt. De behørige fraktioner kombineredes og inddampedes under formindsket tryk til opnåelse af 1,1 g af titelforbindelsen.

MS (Cl): m/e = 427 for (M+H)+.

*H NMR (CDC13) 8: 9,60 (IH, d), 7,45 (IH, d), 7,38-6,80 (8H, m), 5,70 (IH, dd,), 5,30 (2H, s), 3,68-3,40 (4H, m), 3,30 (3H, s) ppm.

20 13C NMR (CDC13) 8: 192,42, 166,17, 165,72, 161,16, 160,70, 155,23, 152,49, 147,96, 135,04, 134,96, 134,55, 134,48, 132,90, 132,73, 131,21, 132,04, 131,85, 119,94, 116,31, 116,08, 115,87, 115,64, 76,67, 71,01, 69,53, 58,96 ppm.

25 Eksempel 70 5.5-Bis(4-fluorphenvl1-4-Γ2-f2-methoxvethoxvlmethvl-2H-tetrazol-5-vi 1 -

2.4-pentadienal (Reaktionsskema 3, XIII

En opløsning af 3,3-bis(4-fluorphenyl )-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (1,4 g, 3,5 mmol) og triphenyl-30 phosphoranyliden-acetaldehyd (1,3 g, 4,3 mmol) (isoleret i eksempel 69, trin A) i 25 ml benzen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 12 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under formindsket tryk og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med 20 vol% ethylacetat i hexan til opnåelse af 0,9 g af titel forbindelsen 35 som en olie.

MS (Cl): m/e = 427 for (M+H)+.

]H NMR (CDC13) 8: 9,52 (IH, d), 7,48 (IH, d), 7,32-7,10 (4H, m), DK 174822 B1 126 6,92-6,75 (4H, m), 5,85 (3H, s over dd), 3,6-3,5 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm.

13C NMR (CDC13) 6: 193,07, 165,85, 165,04, 163,50, 160,85, 160,07, 154,72, 149,12, 136,61, 136,59, 135,29, 135,24, 133,64, 133,47, 132,84, 5 132,67, 132,35, 132,13, 131,96, 131,91, 123,79, 115,99, 115,55, 115,35, 114,93, 81,12, 70,96, 69,55, 58,98 ppm.

Eksempel 71

Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenvl)-5-hvdroxv-8-ri-(2-methoxvethoxv)methv1-1H-10 tetrazo1-5-vl1-3-oxo-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. XVI

Ethyl-acetoacetatdianionen (2,6 ml af en frisk fremstillet 1 M opløsning som beskrevet i eksempel 10) sattes til en opløsning af 5,5-bi s(4-fluorphenyl)-4-[1 -(2-methoxyethoxy)methyl -lH-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal (1,1 g, 2,6 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran ved -40°C. Efter 15 omrøring i 2 timer viste analytisk TIC ved eluering med 25 vol% ethyl - acetat i hexan udgangsaldehydet, og derfor tilsattes yderligere 1,2 ml dianionopløsning. Reaktionsblandingen opvarmedes til 0°C, og reaktionen standsedes derefter med 1 N HC1. Blandingen ekstraheredes med methylen-chlorid, tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Remanensen ren-20 sedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med 1 vol% methanol i methylenchlorid til opnåelse af 0,9 g af titelforbindelsen som en olie.

MS (Cl): m/e = 557 (M+H)+.

]H NMR (CDC13) 5: 7,5-6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (IH, dd), 4,6 25 (IH, m), 3,7-3,4 (6H, s over m), 3,30 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,22 (3H, t) ppm.

Eksempel 72

Ethvl-9.9-bis(4-f1uorohenvll-5-hvdroxv-8-i2-(2-methoxvethoxv)methyl-2H-30 tetrazo1-5-vll-3-oxo-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. XVI

Ethyl-acetoacetatdianionen (2,1 ml af en frisk fremstillet 1 M opløsning som beskrevet i eksempel 10) sattes til en opløsning af 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal (0,9 g, 2,0 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran ved -50°C. Efter 35 omrøring i 1 time tilsattes yderligere 1 ml dianionopløsning, og blandingen omrørtes i yderligere 30 minutter. Reaktionen standsedes med 1 N HC1, og blandingen ekstraheredes derefter med methylenchlorid. De orga- DK 174822 B1 127 ni ske ekstrakter tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med 1 vol% methanol i methylenchlorid til opnåelse af 0,55 g af titelforbindelsen.

MS (Cl): m/e = 557 for (M+H)+.

5 *H NMR (CDC13) 6: 7,30-7,05 (4H, m), 6,90-6,70 (5H, m), 5,85 (2H, s), 5,35 (IH, dd), 4,70-4,53 (IH, m), 4,17 (2H, q), 3,48 (4H, m), 3,38 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,26 (3H, t) ppm.

13C NMR (CDC13) 6: 202,03, 190,30, 166,60, 164,88, 164,36, 164,15, 159,92, 146,22, 137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13, 131,63, 131,47, 10 131,18, 131,05, 131,02, 130,93, 128,67, 124,46, 115,45, 115,03, 114,92, 114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82, 49,18, 14,01 ppm.

Eksempel 73 15 Ethyl-(i)-erythro-9,9-bis(4-fluorDheny1)-3.5-dihvdroxv-8-Fl-(2-roethoxy-ethoxvlmethvl-lH-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. Ia)

Til en opløsning af ethyl 9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,9 g, 1,6 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -10°C sattes triethylboran (2,1 ml 20 af en 1 M opløsning) og blandingen omrørtes i 45 minutter, hvorunder den indledningsvist gule opløsning blev farveløs. Opløsningen afkøledes til -78°C, og natriumborhydrid (0,13 g, 3,2 mmol) og methanol (0,75 ml) tilsattes. Efter 2 timer ved -78°C fortyndedes opløsningen med 50 ml hexan og tilsattes 1 N HC1 til hydrolyse. Det vandige lag frasepareredes 25 og ekstraheredes med ethyl acetat. De kombinerede organiske opløsninger tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i methanol (30 ml) og opløsningen omrørtes i 40 timer. Opløsningen koncen-treredes i vakuum og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med 1 vol% methanol i methylenchlorid til 30 opnåelse af 0,4 g af titelforbindelsen.

MS (Cl): m/e = 559 for (M+H)+.

NMR (CDC13) δ: 7,4-6,8 (8H, m), 6,65 (IH, d), 5,40 (2H, s), 4,95 (IH, dd), 4,4-3,5 (8H, m), 3,30 (3H, s), 2,40 (2H, d), 1,80-1,35 (2H, m), 2,20 (3H, t) ppm.

35 DK 174822 B1 128

Eksempel 74

Ethyl-(±)-ervthro-9,9-bis(4-fluorDhenv1)-3.5-dihvdroxy-8-r2-(2-methoxy-ethoxvlmethvl-2H-tetrazol-5-vll-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. Ia)

Til en opløsning af ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(2-5 methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,9 g, 1,6 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ved 0°C sattes tri ethyl boran (2,1 ml af en 1 M opløsning, 2,1 mmol) og opløsningen omrørtes i 1,5 timer, hvorunder den gule farve forsvandt. Blandingen afkøledes til -75°C, og natriumborhydrid (0,13 g, 3,2 mmol) og methanol (0,9 ml) tilsattes.

10 Efter omrøring i 2 timer fortyndedes opløsningen med 50 ml hexan og tilsattes 1 N HC1 til hydrolyse. Det vandige lag frasepareredes og ekstra-heredes med ethyl acetat. De kombinerede organiske fraktioner tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i methanol og opløsningen omrørtes i 16 timer. Den methanoliske opløsning koncentre-15 redes i vakuum og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på s i 1 i -cagel under eluering med 1,5 vol% methanol i methylenchlorid til opnåelse af 0,6 g af titel forbi ndel sen.

MS (Cl): m/e = 559 for (M+H)+.

lH NMR (CDC13> δ: 7,38-7,04 (4H, m), 6,92-6,65 (5H, m), 6,92 (2H, 20 s), 6,40 (IH, dd), 4,45 (IH, m), 4,15 (3H, q over m), 3,43 (4H, s), 3,32 (3H, s), 2,45 (2H, d), 1,72-1,65 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm.

13C NMR (CDC13) δ: 172,45, 165,05, 164,69, 164,32, 160,12, 159,40, 146,06, 137,75, 137,70, 136,96, 136,13, 132,44, 132,28, 131,82, 131,66, 131,40, 131,25, 131,05, 128,32, 124,91, 115,65, 115,40, 115,23, 114,92, 25 114,69, 80,97, 72,25, 71,05, 69,48, 68,22, 60,90, 59,15, 42,53, 41,06, 14,27 ppm.

Eksempel 75

Natri um-(±1-ervthro-9.9-bis(4-fl uorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-ri-(2-meth-30 oxvethoxvlmethvl-1-H-tetrazol -5-vn-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 5,

M

En opløsning af ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di-hydroxy-8-[l-(2-methoxyethoxy)-methyl-IH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat (0,3 g, 0,54 mmol) og natriumhydroxid (0,54 ml af en 1 N opløsning, 0,54 35 mmol) i ethanol (15 ml) omrørtes i 3 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum og det ønskede produkt lyophili seredes under højvakuum til opnåelse af 250 mg af titel forbi ndel sen, som indeholdt ca. 2 mol vand, DK 174822 B1 129 snip. 110- 135°C.

MS (FAB): m/e = 553 for (M+H)+.

*H NMR (D20) 8: 7,38-7,33 (2H, ni), 7,22-7,18 (2H, t), 6,98-6,89 (4H, m), 6,67 (IH, d), 5,50 (2H, s), 5,23 (IH, dd), 4,27 (IH, m), 3,93 5 (IH, m), 3,61-3,46 (4H, m), 3,28 (3H, s), 2,30-2,28 (2H, m), 1,68-1,50 (2H, m) ppm.

13C NMR (D20) &: 181,37, 165,49, 165,02, 162,75, 162,27, 149,52, 138,74, 137,38, 136,57, 133,84, 133,75, 132,97, 132,88, 129,29, 121,34, 116,98, 116,73, 116,49, 78,19, 72,00, 71,02, 70,74, 68,31, 59,58, 46,05, 10 44,11 ppm.

Analyse for ^6^27^2 W*a 2H20:

Beregnet: C: 53,06%, H: 5,31%, N: 9,53%.

Fundet: C: 53,36%, H: 5,04%, N: 9,02%.

15 Eksempel 76

Natrium-fil-ervthro-9.9-bis(4-f1uorphenvl)-3,5-dihvdroxv-8-r2-f2-meth-oxvethoxvlmethvl-2H-tetrazo1-5-vi 1-8.9-nonadienoat fReaktionsskema 5.

Ii>l

En opløsning af ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di-20 hydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)methyl -2H-tetrazol -5-yl ]-6,8-nonadienoat (0,45 g, 0,81 mmol) og natriumhydroxid (0,81 ml af en 1 N opløsning, 0,81 mmol) i ethanol (10 ml) omrørtes i 30 minutter. Opløsningen koncentreredes i vakuum og det ønskede produkt lyophili seredes under høj vakuum til fremstilling af 350 mg af titel forbi ndel sen som et orange-25 farvet pulver, smp. 175-190°C.

MS (FAB): m/e = 551 for (M-H)'.

IR (KBr) ν'. 3400 (v.br), 1603, 1585, 1515 (s), 1410 (br), φαΧ 1230, 842 (s) cm .

*H NMR (D20) 8: 7,17-7,11 (2H, m), 7,02-6,97 (2H, t), 6,81-6,58 30 (5H, m), 5,86 (2H, s), 5,35 (IH, dd), 4,26 (IH, m), 3,97-3,93 (IH, m), 3,41-3,24 (4H, m), 3,22 (3H, s), 2,33-2,21 (2H, m), 1,67-1,48 (2H, m) ppm.

Analyse for ^26^27^4^6^3 0,5H20:

Beregnet: C: 55,62%, H: 5,03%, N: 9,98%, HgO: 1,60%.

35 Fundet: C: 55,46%, H: 5,03%, N: 9,79%, H20: 1,89%.

DK 174822 B1 130

Eksempel 77

5.5-Bis(4-fluorphenvl)-4-(1-methvl-IH-tetrazol-5-vi )-2.4-pentad ienal (Reaktionsskema 2. XI

Til en blanding af 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol* 5 5-yl)-2-propenal (71,6 g, 0,22 mmol) og tri phenylphosphoranyliden-acet-aldehyd (66,8 g, 0,22 mmol) sattes 1,1 liter tør benzen, og suspensionen opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i løbet af 30 minutter. Omsætningen forløb ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Ved analytisk TLC viste eluering 5 gange med 30 vol% ethyl acetat i hexaner viste kun en 10 hovedplet ved = 0,37 for det ønskede produkt. Den rå, varme reaktionsblanding fortyndedes med et tilsvarende volumen hexan og den varme opløsning filtreredes hurtigt gennem et leje af aktivt kul. Filtratet henstod ved stuetemperatur, og 58,12 g (75,2%) af det ønskede produkt opsamledes. En anden krystallisation fra filtratet gav faktisk kun tri-15 phenylphosphinoxid. Koncentrering af filtratet gav en yderligere mængde af det ønskede produkt til opnåelse af ialt 71 g (91,8%) af titelforbindelsen. Det kombinerede materiale rekrystalli seredes fra ethyl -acetat:hexan til opnåelse af ren titelforbindelse, smp. 164-165°C.

*H NMR-spektret for det rekrystalli serede materiale viste intet påvise-20 ligt dobbelthomologi serede produkt.

Analyse for C 19H14F2N40:

Beregnet: C: 64,77%, H: 4,01%, N: 15,90%.

Fundet: C: 65,20%, H: 4,09%, N: 16,03%.

25 Eksempel 78 3,3-Bis(4-fluorphenvl)-2-(1-methvl-IH-tetrazol-5-vil-propenal (Reaktionsskema 11 oa reaktionsskema 12, Ile) A. 1,1- Bi s(4-fluorphenvl)-2-(1-methyl -lH-tetrazol-5-vi) ethanol 30 Til en opløsning af 1,5-dimethyltetrazol (0,98 g, 10,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -30°C sattes n-butyllithium (4,7 ml af en 2,14 M opløsning, 10,0 mmol). Efter omrøring i 0,25 time afkøledes opløsningen til -50°, og 4,4/-difluorbenzophenon (1,74 g, 8,0 mmol) tilsattes. Efter omrøring i 1 time ved -50°C og 1 time ved -10°C, standse-35 des reaktionen med 1 N HC1. Blandingen ekstraheredes med methylen-chlorid, tørredes og inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med 40 vol% ethyl- DK 174822 B1 131 acetat i hexan til opnåelse af 2,0 g af titelforbindelsen, smp. 116-118°C.

Analyse for ^26^14^2*^4^'

Beregnet: C: 60,76%, H: 4,47%, N: 17,72%.

5 Fundet: C: 60,62%, H: 4,52%, H: 17,63%.

B. l.l-Bis(4-fluorohenv1)-2-(1-methvl -lH-tetrazol-5-vl lethen

En blanding af l,l-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol (4,2 g, 12,7 mmol) (fremstillet på trin A) og kaliumhydrogen-10 sulfat opvarmedes ved 195°C i 1/2 time. Efter afkøling opløstes blandingen i chloroform og vaskedes med vand. Det organiske lag tørredes og inddampedes i vakuum. Remanensen tritureredes med diethylether til opnåelse af 3,9 g af titelforbindelsen, smp. 169-171°C.

15 Analyse for ci6^12F2*V

Beregnet: C: 64,43%, H: 4,06%, N: 18,88%.

Fundet: C: 63,93%, H: 4,00%, N: 19,25%.

C. 3,3-Bis(4-f1uorphenvl1-2-f1-methvl-lH-tetrazol-5-vlloropenal 20 Til en findelt suspension af l,l-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH- tetrazol-5-yl)ethen (1,0 g, 3,3 mmol) (fremstillet på trin B) i tetra-hydrofuran (10 ml) ved -80°C sattes n-butyllithium (1,54 ml af en 2,14 M opløsning, 3,3 mmol), hvilker resuleterede i fremkomst af en mørklilla farve. Efter omrøring i 40 minutter ved -80°C tilsattes ethylformiat 25 (0,32 g, 4,3 mmol) og blandingen omrørtes i 2,5 timer ved -80°C. Blandingen tilsattes 1 N HC1 til hydrolyse og ekstraheredes med methylen-chlorid. Ekstrakterne tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum. Remanensen tritureredes med diethylether til opnåelse af 0,77 g af et gult faststof, smp. 128-131°C. Faststoffet krystalliseredes fra isopropyl-30 acetat:hexan til opnåelse af 0,55 g af titelforbindelsen, smp. 130-132°C.

Analyse for C27H12ir2N40:

Beregnet: C: 62,58%, H: 3,71%, N: 17,18%.

Fundet: C: 62,15% H: 3,82%, N: 16,75%.

35 DK 174822 B1 132

Eksempel 79

5.5-Bis(4-fluorpheny1 )-4-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-2.4-pentadienal (Reaktionsskema 2. XI

En opløsning af 3,3-bis(4-fluorpheny1)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-5 yl)propenal (1,0 g, 3,07 mmol) og tri phenyl phosporanyliden-acetaldehyd (0,93 g, 3,07 mmol) i benzen opvarmedes ved tilbagesvaling i 1 time.

Benzenen fjernedes i vakuum og remanensen rensedes ved kolonnechromato-grafi på silicagel under eluering med 15 vol% ethylacetat i hexan til opnåelse af 0,7 g af titel forbi ndel sen, snip. 156-157,5°C.

10 Analyse for CjgHj^FgN^O:

Beregnet: C: 64,77%, H: 4,01%, N: 15,91%.

Fundet: C: 65,13%, H: 4,05%, N: 15,71%.

Eksempel 80 15 3,3-Bis(4-fluorphenv1)-2-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-2-propenal (Reaktionsskema 11 og reaktionsskema 12. IIcl A. 5-Ethvl-1-methvl-lH-tetrazol

Til en opslæmning af 1,5-dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 mol) i tør 20 tetrahydrofuran (50 ml) sattes i løbet af 15 minutter ved -78°C under en inert atmosfære 2,5 M n-butyl1ithium i hexaner (20 ml, 0,05 mol). Blandingen omrørtes i 30 minutter og et gulligt præcipitat dannedes i dette tidsrum. Methyl i odi d (3,7 ml, 0,06 mol) tilsattes derefter i løbet af 15 minutter. Efter omrøring i yderligere 30 minutter fortyndedes den klare 25 reaktionsblanding med vand og ekstraheredes med ethylacetat (3 x 50 ml).

Det vandige lag vaskedes med chloroform (2 x 25 ml), og de kombinerede organiske lag tørredes over natriumsulfat og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af en olie. Olien rensedes ved destillering til opnåelse af 5,2 g (92%) af titelforbindelsen, kogepunkt: 89-90°C ved 30 0,05 mm Hg.

lti NMR (CDC13) 6: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).

13C NMR (CDC13) S: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B. 1.1-Bis(4-fluorphenvl1-2-(1-methvl-lH-tetrazol -5-vi 1 propanol 35 Til en opløsning af 5-ethyl-1-methyl-IH-tetrazol (5,6 g, 0,05 mol)

(fremstillet på trin A) i 60 ml tør tetrahydrofuran sattes under en inert atmosfære ved -78°C (badtemperatur) i løbet af 5 minuttere 2,5 M

DK 174822 B1 133 n-butyl 1 ithium (20 ml, 0,05 mol) i hexan. Blandingen omrørtes i 30 minutter og en opløsning af 4,4'-difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 mol) i 25 ml tør tetrahydrofuran tilsattes i løbet af 5 minutter. Blandingen omrørtes i yderligere 2 timer, medens badtemperaturen langsomt steg til 5 -20°C. Reaktionen standsedes med 1 N HC1 og ekstraheredes med ethyl - acetat (3 x 50 ml) og chloroform (3 x 50 ml). De kombinerede organiske lag tørredes over natriumsulfat og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af et hvidt faststof. Faststoffet rensedes ved krystallisation fra ethanol-hexan til opnåelse af 10,8 g (65%) af titelforbin-10 delsen, smp. 160-161°C.

IR (KBr) i/ : 3400 cm'1.

n ifldX

XH NMR (CDC13) 8: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, IH), 4,65 (q, IH), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

13C NMR (CDC13) 8: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 15 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 144,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Analyse for ^17^15^4^

Beregnet: C: 61,81%, H: 4,88%, N: 16,96%.

Fundet: C: 61,79%, H: 4,90%, N: 17,09%.

20 C. 1,1-Bis(4-fluorphenvl)-2-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-l-propen

En opslæmning af l,l-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mmol) (fremstillet på trin B) og 100 mg p-toluensulfonsyre,monohydrat i xylen (60 ml) opvarmedes til tilbagesva-25 ling under anvendelse af et Dean Stark vandopsamlingsapparat i 12 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med 1 N NaOH (10 ml), medens den var varm, og med vand (100 ml). Koncentreringen af det organiske lag gav off-white krystaller af produktet. Dette rensedes ved rekrystallisation fra ethanol-hexan til opnåelse af 7,1 g (91%) af titel forbindelsen som hvide 30 krystaller, smp. 146-147°C.

IR (KBr) v : 1575, 1500 cm'1.

1 ΠΐαΧ NMR (CDC13) δ: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

13C NMR (CDC13) 6: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 35 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

Analyse for

Beregnet: C: 65,37%, H: 4,51%, N: 17,94%.

DK 174822 B1 134

Fundet: C: 65,64%, H: 4,61%, N: 18,09%.

D. 3,3-Bis(4-fluorphenyl M-brom-2-U-methvl -lH-tetrazol -5-yI 1-2-propen

En opslæmning af l,l-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-5 yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 mol) (fremstillet på trin C), N-bromsuccin-amid (35,06 g, 0,197 mol) og en katalytisk mængde azobis-isobutyronitril eller benzoyl peroxid i carbontetrachlorid (1,2 liter) opvarmedes til tilbagesvaling i en inert atmosfære i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til omgivelsestemperatur, og faststoffet fra reaktionsbiandingen-10 frafiltreredes. Filtratet koncentreredes under formindsket tryk, og det opnåede faststof rekrystalli seredes fra toluen-hexan til opnåelse af 72 g (93%) af titelforbindelsen som hvide krystaller, smp. 159-160°C.

IR (KBr) ν'. 1600 cm'1.

NMR (CDC13) 6: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).

15 13C NMR (CDC13) δ: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

Analyse for C^H^F^BrN^:

Beregnet: C: 52,19%, H: 3,34%, N: 14,32%.

20 Fundet: C: 52,58%, H: 3,47%, N: 14,49%.

E. 3,3-Bisf4-f1uorphenyl)-2-(l-methv1-lH-tetrazol-5-vl)-2-prooenal

Til en opløsning af natriumethoxid (3,93 g natriummetal, 0,17 mol) i 500 ml absolut ethanol sattes 2-nitropropan (16,66 g, 0,187 mol) lang-25 somt i løbet af 5 minutter. Bromforbindelsen, der fremstilledes på ovennævnte trin D (67,1, 0,17 mol) tilsattes portionsvis i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer og ethanolen fjernedes i vakuum. Remanensen opløstes i CF^C^ (500 ml), vaskedes med vand (250 ml) og tørredes over natriumsulfat. Det organiske lag koncentreredes un-30 der formindsket tryk til opnåelse af en olie. Olien opløstes i varm toluen (350 ml), og triturering med hexan (350 ml) gav 50,6 g (91%) af titelforbindelsen som hvide krystaller, smp. 135-137°C.

DK 174822 B1 135

Eksempel 81 fl.l-Bis(4-f1uorohenvll-2-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl l-l-Dropen-3-vll-triphenvlphosphoniumbromid (Reaktionsskema 13« XVI13

En opslæmning af 3,3-bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methyl-1H-5 tetrazol-5-yl)-2-propen {1,95 g, 0,005 mol) (fremstillet i eksempel 80, trin D) og triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 mol) i cyclohexan (25 ml) opvarmedes til tilbagedsvaling. Reaktionsblandingen blev en klar opløsning efter 30 minutter, og et hvidt præcipitat fremkom efter 1 time. Blandingen opvarmedes i yderligere 8 timer, afkøledes til omgivelsestemperatur 10 og faststoffet opsamledes ved filtrering og vaskedes med diethylether.

Dette hvide pulver tørredes i vakuum ved 50°C til opnåelse af 3,0 g (92%) af titel forbi ndel sen, smp. 254-255° C.

IR (KBr) i/ : 3450, 1600, 1500, 1425 cm'1, i max λΗ NMR (DMSO-dg) δ: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 15 3H).

13C NMR (DMSO-dg) 6: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

20 Analyse for C^^gBrFgN^P:

Beregnet: C: 64,31%, H: 4,32%, N: 8,57%.

Fundet: C: 64,02%, H: 4,37%, N: 8,89%.

Eksempel 82 25 Methvl -(i)-erythro-9.9-bis(4-f1uorphenvl)-3,5-di hvdroxv-8-Π-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (Reaktionsskema 7. If)

Til en opslæmning af phosphoniumbromid (0,326 g, 0,5 mmol) (fremstillet i eksempel 81) og methyl erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyl-oxy)-6-oxo-hexanoat (fremstillet ved de almene fremgangsmåder beskrevet 30 af P. Kapa et al., Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984), og i US- patentskrift nr. 4.571.428) (0,26 g, 0,4 mmol) i tør dimethyl formamid (1 ml) sattes under en inert atmosfære kalium-t-butoxid (0,067 g, 0,6 mmol) ved -20°C (badtemperatur). Opslæmningen blev til en rød opløsning og om-rørtes i 18 time ved -10°C. Reaktionsblandingen oparbejdedes ved ti 1 -35 sætning af en ammoniumchlori dopiøsning (10 ml) og ekstraktion med methylenchlorid (2 x 30 ml). Det organiske lag tørredes over natriumsulfat og koncentreredes til opnåelse af en olie. Olien rensedes gennem DK 174822 B1 136 et lag af sil i cage!, og hovedfraktionen i soleredes som en olie (160 mg).

Olien (160 mg) omrørtes med en 1 M tetra-n-butyl ammoniumfluori dopiøsning i tetrahydrofuran (2 ml) og nogle få dråber iseddike i 18 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i vand (10 ml) og ekstraheredes med ethyl-5 acetat (3 x 20 ml). Det organiske lag tørredes over natriumsulfat og koncentreredes til opnåelse af en olie. Olien rensedes ved sil i cagel-flashkolonnechromatografi under eluering med ethyl acetat:hexan (2:1) til opnåelse af 0,08 g (75%) af titelforbindelsen som en olie.

MS (Cl): m/e = 471 for (M+H)+.

10 NMR (CDClj) 6: 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, IH), 4,44 (m, IH), 4,24 (m, IH), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).

En mere polær fraktion isoleredes også ( 20 mg) og identificeredes som den tilsvarende trans-lacton.

15 Eksempel 83 4.4'-Difluor-2.2'-dimethvlbenzophenon (Reaktionsskema 11. III)

Til en grundigt omrørt blanding af aluminiumchlorid (6,1 g, 46,0 mmol) i carbontetrachlorid (14 ml) ved 0°C sattes 3-fluortoluen (1 g af ialt 10 g, 90,0 mmol), og blandingen omrørtes i 10 minutter. Den reste-20 rende mængde 3-fluortoluen i 9 ml carbontetrachlorid tilsattes, og blandingen omrørtes ved 0°C i 4 timer. Blandingen afkøledes til -20°C og tilsattes 25 ml IN HC1 til hydrolyse. Det organiske lag frasepareredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen omrørtes i 16 timer med en blanding af benzen (20 ml), vand (20 ml) og eddikesyre (5 ml). Det vandige 25 lag frasepareredes og ekstraheredes med diethylether. De kombinerede organiske fraktioner tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum.

Analytisk TLC af remanensen viste 3 pletter, R^ = 0,67, 0,59 og 0,56 (5 vol%) ethyl acetat i hexan på silicagel). Kolonnechromatografi på sili-cagel med 0,5 vol% ethylacetat i hexan og opsamling af de behørige 30 fraktioner indeholdende materiale med R^ = 0,67 (5 vol% ethylacetat i hexan) gav 1,3 g af titelforbindelsen, snip. 50-52°C.

MS (Cl): m/e = 247 for (M+H)+.

]H NMR (CDC13) &: 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

35 Analyse for

Beregnet: C: 73,17%, H: 4,92%.

Fundet: C: 73,34%, H: 5,02%.

DK 174822 B1 137

Eksempel 84 2.4/-Qifluor-4.2,-dimethvlbenzophenon (Reaktionsskema 11. III)

Koncentrering af de behørige fraktioner med materiale med = 0,59 5 fra silicagel-kolonnechromatografien i eksempel 83 med gav 2,4 g af titelforbindelsen, smp. 29-31°C.

MS (Cl): m/e = 347 for (M+H)+.

]H NMR (CDC13) S: 7,53 (IH, t), 7,39 (IH, dd), 7,19-6,85 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s).

10 Analyse for

Beregnet: C: 73,17%, H: 4,92%.

Fundet: C: 73,34%, H: 4,86%.

Eksempel 85 15 2.2'-Difluor-4,4'-dimethvlbenzophenon (Reaktionsskema 11. III1

Koncentrering af de behørige fraktioner med materiale med Rp = 0,56 fra si li cage!-kolonnechromatografien i eksempel 83 og tri turering af remanensen med hexan gav 1,2 g af titel forbi ndel sen, smp. 84-85,5°C.

*H NMR (CDC13) 6: 7,57 (2H, t, JH_H=8 Hz, JpH=8 Hz), 7,02 (2H, d, 20 Jh.h=8 Hz), 6,89 (2H, d, JpH=8 Hz), 2,39 (6H, s).

Analyse for Ο^Η^,,Ο:

Beregnet: C: 73,17%, H: 4,92%.

Fundet: C: 73,19%, H: 4,88%.

25 Eksempel 86 l.l-Bis(4-fluor-2-methvlphenvl l-2-n-methvl-lH-tetrazol-5-vl)ethanol (Reaktionsskema 11. XXXIV1

Til en suspension af 1,5-dimethyltetrazol (3,8 g, 39,0 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ved -40°C sattes butyl lithium (17,7 ml af en 2,2 30 M opløsning, 39,0 mmol). Efter omrøring i 10 minutter tilsattes 4,4'-difluor-2,2'-dimethylbenzophenon (8 g, 32,5 mmol), og opløsningen omrør-tes i 3 timer. Reaktionen standsedes med 1 N HC1. Det vandige lag frasepareredes og ekstraheredes med ethyl acetat. De kombinerede organiske faser tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 7,5 g 35 af titelforbindelsen, smp. 186-188°C.

Analyse for ^ΐ8^18^2Ν4°:

Beregnet: C: 62,99%, H: 5,27%, N: 16,27%.

DK 174822 B1 138

Fundet: C: 63,01%, H: 5,34%, N: 16,18%.

Eksempel 87

1,l-Bis(4-fluor-2-methvlphenvl)-2-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vi lethen 5 (Reaktionsskema 11. XXXIII

En blanding af 1,l-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol (0,5 g, 1,5 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,2 g) opvarmedes ved tilbagesvaling i toluen (30 ml) i 16 timer. Blandingen afkøledes, fortyndedes med diethyl ether (50 ml) og ekstraheredes med en 10 mættet natriumbicarbonatopløsning og vand. Det organiske lag tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Remanensen tritureredes med diethyl -ether til opnåelse af 0,3 g af titelforbindelsen, smp. 120-125°C.

Analyse for ^8^16^41 Beregnet: C: 66,25%, H: 4,95%, N: 17,17%.

15 Fundet: C: 66,55%, H: 4,92%, N: 16,84%.

Eksempel 88 3,3-Bis(4-fluor-2-methv1phenvl)-2-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vi1-2-propenal (Reaktionsskema 12. Ilcl 20 Til en opløsning af l,l-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH- tetrazol-5-yl)ethen (1,6 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran ved -70°C sattes butyllithium (2,3 ml af en 2,2 M opløsning, 5,0 mmol). Efter omrøring i 0,25 timer tilsattes ethylformiat (0,44 g, 6,0 mmol), og blandingen om-rørtes i 2 timer. Reaktionen standsedes med 1 N HC1 og blandingen 25 ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakterne tørredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 1,0 g af titelforbindelsen, smp. 135-136°C.

Analyse for

Beregnet: C: 64,41%, H: 4,56%, N: 15,82%.

30 Fundet: C: 64,22%, H: 4,59%, N: 15,50%.

Eksempel 89 5.5-Bis(4-fluor-2-methv1phenvl1-4-(1-methvl-IH-tetrazol-5-vi1-2.4-penta-dienal (Reaktionsskema 2, XI) 35 En opløsning af 3,3-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 mmol) og tri phenylphosphoranyli -den-acetaldehyd (0,75 g, 2,5 mmol) i benzen (50 ml) opvarmedes ved til DK 174822 B1 139 bagesvaling i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning, og den rå remanens rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under elue-ring med 1 vol% methanol i methylenchlorid. Fraktionerne indeholdende materiale med R^ = 0,9 (1:20 (volumen/volumen) methanol:methylenchlorid) 5 kombineredes og koncentreredes til opnåelse af 0,8 g af titel forbi ndel -sen, smp. 75-95°C.

MS: M+ = 380.

lH NMR (CDC13) &: 9,52 (IH, d), 7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (IH, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).

10 Analyse for C21H18F2N40:

Beregnet: C: 66,31%, H: 4,78%, N: 14,73%.

Fundet: C: 65,76%, H: 4,85%, N: 14,52%.

Eksempel 90

15 tert.-Butvl -9.9-bis(4-fluor-2-methvlphenv1l-5-hvdroxv-8-f1-methyl-1H-tetrazol-5-vll-3-oxo-6,8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. XVI

Til en opløsning af 5,5-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,0 g, 2,5 mmol) i tetrahydrofuran ved -50°C sattes dianionen af t-butylacetoacetat (2,5 ml 1 M opløsning, 2,5 20 mmol) fremstillet ved tilsætning af t-butyl-acetoacetat (4,0 g, 25,0 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) til en suspension af natriumhydrid (1,0 g af en 60% dispersion, 25,0 mmol) i tetrahydrofuran ved -5°C efterfulgt af afkøling til -30°C og tilsætning af butyllithium (11,4 ml 2,2 M opløsning, 25 mmol). Efter omrøring i 1,5 timer viste analytisk TLC ud- 25 gangsaldehydet, og yderligere 0,5 ml dianionopløsning tilsattes. Opløsningen omrørtes i yderligere 0,5 time og reaktionen standsedes med 1 N HC1. Blandingen ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakterne tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med methanol i methylenchlorid til opnåelse 30 af 0,6 g af titelforbindelsen, smp. 65-72°C.

Analyse for C29H32F2*W Beregnet: C: 64,68%, H: 5,99%, N: 10,41%.

Fundet: C: 64,50%, H: 5,98%, N: 10,16%.

DK 174822 B1 140

Eksempel 91 tert.-Butvl-(±)-ervthro-9.9-bis(4-fluor-2-methvlphenyl)-3.5-dihvdroxv-8-(l-methv1-lH-tetrazol-5-yll-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4, la)

Til en opløsning af t-butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-5 hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mmol) i tetrahyrofuran (30 ml) ved -5°C sattes triethylboran (6,0 ml af en 1 M opløsning, 6,0 mmol), og opløsningen omrørtes i 1 time. Efter afkøling til -78°C tilsattes natriumborhydrid (0,36 g, 9,0 mmol) og methanol (2 ml). Blandingen omrørtes ved -78°C i 2 timer og fortyndedes 10 med hexan (15 ml). Blandingen tilsattes 1 N HC1 til hydrolyse. Det vandige lag frasepareredes og ekstraheredes med methylenchlorid. De kombinerede organiske opløsninger tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i methanol og opløsningen omrørtes i 18 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum og remanensen rensedes ved kolonnechro-15 matografi på silicagel under eluering med 1 vol% methanol i methylenchlorid til fremstilling af 1,7 g af titel forbi ndel sen som et hvidt pulver, smp. 75-80°C.

NMR (CDC13) 5: 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (IH, d), 5,26 (IH, dd), 4,42 (IH, m), 4,18 (IH, m), 3,92 (IH, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 20 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s).

Analyse for C29H34F2N4°4:

Beregnet: C: 64,44%, H: 6,34%, N: 10,37%.

Fundet (korrigeret for 0,28% H20): C: 64,14%, H: 6,41%, N: 10,16%.

25 Eksempel 92

Natrium-i±l-ervthro-9.9-bis(4-fluor-2-methv1phenvll-3.5-dihvdroxv-8-fl-methvl-lH-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 5. Ib)

Til en opløsning af t-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,65 g, 3,05 30 mmol) i ethanol (50 ml) sattes natriumhydroxid (3,05 ml 1 N opløsning, 3,05 mmol) og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer og ved 50°C i 1 time. Opløsningen koncentreredes i vakuum til opnåelse af 1,3 g af titelforbindelsen, som indeholdt ca. 1 mol vand, smp. 215-225°C (dek.).

35 Analyse for ^jH^F^O^a H20:

Beregnet: C: 57,26%, H: 5,19%, N: 10,69%.

Fundet: C: 57,30%, H: 5,20%, N: 10,00%.

DK 174822 B1 141

Eksempel 93 1.1- Bis(2-fluor-4-methvlphenvl1-2-Π-methyl-lH-tetrazol-5-vilethanol (Reaktionsskema 11. XXXIV1 5 Til en opløsning af 1,5-dimethyltetrazol (4,6 g, 4,7 mmol) i tetra- hydrofuran (40 ml) ved ~50°C sattes en butyl 1 i thi umopløsni ng (21,4 ml 2,2 M opløsning, 4,7 mmol). Efter omrøring i 10 minutter tilsattes en opløsning af 2,2'-difluor-4,4'-dimethylbenzophenon i tetrahydrofuran (15 ml). Opløsningen omrørtes i 2,5 timer, medens den opvarmedes til -10°C.

10 Reaktionen standsedes ved tilsætning af 1 N HC1. Lagene separeredes og det vandige lag ekstraheredes med methylenchlorid. De kombinerede organiske fraktioner tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen triturere-des med di ethyl ether og krystalliseredes fra isopropyl acetat til opnåelse af 8,0 g af titelforbindelsen, smp. 150-151°C.

15 MS: M+ = 344.

Analyse for cieHi8F2*V*:

Beregnet: C: 62,79%, H: 5,27%, N: 16,27%.

Fundet: C: 62,84%, H: 5,23%, N: 16,28%.

20 Eksempel 94 1.1- Bis(2-fluor-4-methylphenyl 1-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-vi lethen (Reaktionsskema 11. XXXII)

En suspension af l,l-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl )ethanol (7,3 g, 21,0 mmol) i toluen (200 ml) blandedes med 25 p-toluensulfonsyre (3 g) og blandingen opvarmedes ved tilbagesvaling i 14 timer. Efter afkøling fortyndedes blandingen med di ethyl ether og ekstraheredes med en mættet natriumbicarbonatopløsning og vand. Det organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen tritureredes med isopropyl ether til opnåelse af titelforbindelsen, smp. 58-60°C.

30 Analyse for

Beregnet: C: 66,25%, H: 4,95%, N: 17,17%.

Fundet: C: 66,27%, H: 4,94%, N: 16,93%.

DK 174822 B1 142

Eksempel 95 3,3-Bis(2-fluor-4-methylphenvli-2-(l-methvl-IH-tetrazol -5-vl 1-2-propenal (Reaktionsskema 12. Ile)

Til en opløsning af l,l-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-5 tetrazol-5-yl)ethen (1,6 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -78° sattes butyl lithium (2,3 ml 2,2 M opløsning, 5 mmol). Efter omrøring i 15 minutter tilsattes ethylformiat (0,44 g, 6,0 mmol), og opløsningen omrørtes under afkøling i 2 timer. Reaktionen standsedes med 1 N HCl og blandingen ekstraheredes med diethylether. Ekstrakterne tørredes (MgSO^) 10 og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra isopropyl acetat til opnåelse af 0,66 g af titelforbindelsen, smp. 154-155°C.

Analyse for c:

Beregnet: C: 64,41%, H: 4,56%, N: 15,82%.

Fundet: C: 64,44%, H: 4,63%, N: 15,58%.

15

Eksempel 96 5,5-Bis(2-fl uor-4-methvlphenyl1-4-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vl1-2.4-penta-dienal (Reaktionsskema 2. X)

En opløsning af 3,3-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH-20 tetrazol-5-yl)-2-propenal (1,35 g, 3,8 mmol) og tri phenylphosphoranyli -den-acetaldehyd (1,16 g, 3,8 mmol) i benzen opvarmedes ved tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med 1 vol% methanol i methylenchlorid. Fraktionerne indeholdende materiale med R^ = 0,9 25 (methanol:methylenchlorid 1:20 (volumen/volumen)) kombineredes og koncentreredes til opnåelse af 1,3 g af titelforbindelsen, smp. 80-108°C.

Analyse for ^21^18^4^

Beregnet: C: 66,31%, H: 4,78%, N: 14,73%.

Fundet: C: 66,34%, H: 4,96%, N: 14,37%.

30

Eksempel 97 tert-Butv1-9,9-bis(2-f1uor-4-methvlphenvl)-5-hvdroxv-8-(l-methvl-lH-tet-razol-5-vl)-3-oxo-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. XV)

Til en opløsning af 5,5-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-4-(l-methyl-lH-35 tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,3 g, 3,4 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ved -50°C sattes dianionen af t-butylacetoacetat (3,4 ml af en 1 M opløsning, 3,4 mmol). Efter omrøring i 2 timer tilsattes yderligere 0,7 DK 174822 B1 143 ml af en dianionopløsning, og opløsningen omrørtes i yderligere 1 time. Reaktionen standsedes med 1 N HC1 og blandingen ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakterne tørredes (MgSO^) og koncentreredes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med 5 1 vol% methanol i methylenchlorid til opnåelse af 1,3 g af titelforbin delsen, snip. 55-63°C.

!H NMR (CDC13) 5: 7,05-6,53 (7H, m), 5,28 (IH, dd), 4,60 (IH, m), 3,75 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,05 (IH, bs), 2,69 (2H, d), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,45 (9H, s).

10 Analyse for C29H32F2N4°4:

Beregnet: C: 64,68%, H: 5,99%, N: 10,41%.

Fundet (korrigeret for 0,21% HgO): C: 64,33%, H: 6,07%, N: 10,21%.

Eksempel 98 15 t-Butvl-f±)-ervthro-9,9-bis(2-fluor-4-methvlDhenvl)-3.5-dihvdroxv-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-vl 1-6,8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. lal Til en opløsning af t-butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (1,3 g, 2,4 mmol) i tetrahydrofuran ved -5°C sattes tri ethyl boran (3,1 ml af en 1 M 20 opløsning, 3,1 mmol). Efter omrøring ved -5°C i 1 time afkøledes opløsningen til -75°C, og natriumborhydrid (0,2 g, 4,8 mmol) og methanol (1 ml) tilsattes. Efter omrøring ved -75°C i 2 timer fortyndedes blandingen med 10 ml hexan og tilsattes en overskydende mængde 1 N HC1 til hydrolyse. Det vandige lag frasepareredes og ekstraheredes med methylen-25 chlorid. De kombinerede organiske opløsninger tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i methanol og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 19 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum til opnåelse af 0,6 g af titel forbindelsen som et hvidt pulver, smp. 73-77°C.

30

Analyse for c2gH34F2N404:

Beregnet: C: 64,44%, H: 6,34%, N: 10,37%.

Fundet: C: 64,07%, H: 6,45%, N: 9,87%.

DK 174822 B1 144

Eksempel 99

Natrium-(i)-erythro-9,9-bis(2-fluor-4-methv1phenv1)-3,5-dihvdroxy-8-(l-methvl-IH-tetrazol-5-vl)-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 5. Ib)

Til en opløsning af t-butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-5 dihydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (0,6 g, 1,1 mmol) i ethanol (20 ml) sattes natriumhydroxid (1,1 ml 1 M opløsning) og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer og ved 50°C i 1 time. Opløsningen koncentreredes i vakuum til opnåelse af 0,44 g af titelforbindelsen, som indeholdt ca. 1 mol vand, smp. 200-205°C (dek.).

10 Analyse for C25^25F2N4°2Na h^O:

Beregnet: C: 57,26%, H: 5,19%, N: 10,69%.

Fundet: C: 57,00%, H: 5,27%, N: 10,05%.

Eksempel 100 15 Natrium-(3R.5Sl-9.9-bis(4-f1uorphenvl)-3.5-dihvdroxv-8-(1-methvl-1H-tetrazol-5-vl1-6.8-dienoat fReaktionsskema 10 og reaktionsskema 5. Ib) A. (IS)-2-Hvdroxv-l.2.2-triphenvlethvl-(3S)-7.7-bis(4-fluorphenvl1-3-hvdroxv-6-fl-methvl-IH-tetrazol-5-vl )hepta-4.6-dionat 20 En opløsning af di isopropylamin (5,33 ml, 3,85 g, 38,1 mmol) i tør tetrahydrofuran (40 ml) afkøledes til 0°C og behandledes med butyl-lithium (15,2 ml 2,5 M opløsning i hexan, 38 mmol) og blandingen opvarmedes til 23°C i løbet af 15 minutter. Denne opløsning afkøledes til -78°C og sattes til en suspension af (S)-(-)-l,2,2-triphenyl-2-hydroxy-25 ethylacetat (5,07 g, 19,2 mmol) (fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984)) i tør tetrahydrofuran (40 ml) ved -78°C. Blandingen opvarmedes til 0°C i løbet af 15 minutter. Den resulterende orangefarvede opløsning afkøledes til -78°C og behandledes med en opløsning af 5,5-bis(4-fluorpheny1)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-30 yl)-2,4-pentadienal (8 g, 22,73 mmol) i tør tetrahydrofuran (30 ml).

Efter omrøring ved -78°C i 20 minutter standsedes reaktionen med 2N HC1 (80 ml) og opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning. Remanensen ekstraheredes med ethylacetat (3 x 50 ml) og de kombinerede organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved 35 silicagel-kolonnechromatografi under anvendelse af 30 vol% ethyl acetat-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af 9,4 g (90% baseret på chiralt acetat) af titel forbi ndel sen. [a]^ = 41,1° (c=l,16, CF^C^).

DK 174822 B1 145 NMR (DMSO-dg) δ: 7,45-6,80 (m, 23H, 6,54 (s, IH), 6,50 (d, 0=16,0 Hz, IH), 6,05 (s, IH), 5,15 (dd, J=15,6 Hz, J'=5,2 Hz, IH), 5,02 (d, J=5,3 Hz, IH), 4,33 (m, IH), 3,70 (s, 0,3H, bi-diastereomer), 3,65 (s, 2,7H hoved-diastereomer), 2,29 (m, 2H).

5 13C NMR (DMSO-dg) 6: 194,01, 170,16, 169,32, 163,64, 163,16, 160.36, 159,90, 153,00, 147,77, 145,95, 145,09, 144,50, 138,00, 136,88, 136,42, 135,40, 133,04, 132,28, 131,76, 131,00, 128,54, 127,38, 127,05, 126,61, 126,44, 125,74, 121,40, 115,94, 115,60, 115,40, 115,06, 78,74, 78.36, 67,50 (bi-diastereomer), 66,75 (hoved-diastereomer), 59,67, 10 41,97, 33,47, 20,68, 14,01.

B. Methyl-(3S)-7.7-bis(4-f1uorphenvl1-3-hvdroxv-6-(1 -methyl- IH-tetrazol- 5-vl)hepta-4,6-dienoat

En opløsning af tri phenyl esteren fremstillet på trin A (9,4 g, 15 13,74 mmol) i tør methanol (40 ml) sattes til en opløsning af natriummetal (2,1 g, 91 mmol) i tør methanol (300 ml) og den resulterende blanding omrørtes ved 23°C i 30 minutter. Reaktionen standsedes med 2N HC1 (100 ml) og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning. Remanensen fortyndedes med vand (100 ml) og ekstraheredes med ethyl acetat (3 x 70 ml).

20 De kombinerede organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi under anvendelse af 40 vol% ethylacetat-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af 4,08 g (70%) af titel forbi ndel sen. [o]*3 = +28,94° (c=0,85, CH^C^)· IR (film) v‘ 3400 (br), 1735, 1500, 1220 cm'1, i max 25 NMR (CDC13) δ: 7,30-6,60 (m, 8H), 6,725 (dd, J=15,8 Hz, J'=l,4

Hz, IH), 6,34 (dd, J=15,9 Hz, J'=5,6 Hz, IH), 4,56 (br s, IH), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (br s, IH), 2,50 (m, 2H).

13C NMR (CDC13) 5: 172,27, 164,61, 164,20, 161,29, 160,88, 153,43, 147,46, 136,04, 136,26, 132,38, 132,26, 131,48, 131,37, 128,01, 120,96, 30 115,91, 115,56, 68,17, 51,85, 40,84, 33,57.

C. tert.-Butvl-(5S)-9,9-bisM-fluorphenvl)-5-hydroxy-8-(1-methyl- IH -tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6.8-dienoat

En opløsning af diisopropylamin (2,77 ml, 2 g, 19,8 mmol) i tør 35 tetrahydrofuran (15 ml) afkøledes til 0°C og behandledes med butyl- lithium (8,1 ml 2,5 M opløsning i hexan, 20,25 mmol) og den resulterende blanding opvarmedes til 23°C i 15 minutter. Opløsningen afkøledes til DK 174822 B1 146 0°C og t-butylacetat (2,55 ml, 2,2 g, 18,9 mmol) tilsattes og opløsningen omrørtes ved 0°C i 15 minutter, afkøledes til -78°C, og sattes derefter til en opløsning af methylesteren fremstillet på trin B (2 g, 4,69 mmol) i tør tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C. Den resulterende opløs-5 ning opvarmedes til 23°C i løbet af 30 minutter og reaktionen standsedes med 2N HC1 (20 ml). Opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning under formindsket tryk og remanensen fortyndedes med vand (30 ml) og ekstrahe-redes med ethyl acetat (3 x 30 ml). De kombinerede organiske lag tørredes (MgS04) og inddampedes i vakuum og remanensen rensedes ved silicagel-10 kolonnechromatografi under anvendelse af 35 vol% ethyl acetat i hexan som elueringsmiddel til opnåelse af 1,858 g (78%) af titelforbindelsen.

[aj2= +19,44°, (c = 1,08, CH2C12).

IR (film) y : 3400 (br), 1735, 1710, 1595, 1510, 1220, 1155

i lUaX

cm’1, 15 lti NMR (CDC13) &: 7,30-6,80 (m, 8H), 6,72 (dd, J-15,6 Hz, J'=0,9

Hz, IH), 5,30 (dd, J=15,6 Hz, J'=5,5 Hz, IH), 4,61 (br, H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

13C NMR (CDC13) 6: 202,88, 168,05, 164,61, 164,16, 161,29, 160,85, 153,50, 147,30, 136,01, 132,40, 132,29, 131,51, 131,39, 127,88, 121,00, 20 115,88, 115,83, 115,60, 115,54, 82,35, 67,85, 51,10, 49,10, 33,59, 27,99.

D. tert.-Butvl -(3R.5S)-9.9-bis(4-fluorohenvl )-3.5-dihvdroxv-8-n-methvl-ΙΗ-tetrazol-5-vl)nona-6,8-dienoat 25 En opløsning af Ø-ketoesteren fremstillet på trin C (1,85 g, 3,62 mmol) i tør tetrahydrofuran (30 ml) behandledes med triethylboran (3,9 ml 1 M opløsning i THF, 3,9 mmol) og blandingen omrørtes ved 23°C i 1 time, medens tør luft bobledes gennem opløsningen. Methanol (600 1) tilsattes og blandingen afkøledes til -78°C og behandledes med natriumbor-30 hydrid (320 mg, 8,42 mmol) og blandingen omrørtes ved -78°C i 20 minutter. Reaktionen standsedes med 2 N HC1 (20 ml) og opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning. Remanensen fortyndedes med vand (30 ml) og ekstraheredes med ethyl acetat (3 x 20 ml). De kombinerede organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes og remanensen opløstes i 35 methanol (30 ml) og henstod ved 23°C i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning i vakuum og remanensen rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi under anvendelse af 40 vol% ethyl acetat i hexan DK 174822 B1 147 som elueringsmiddel til opnåelse af 962 mg (52%) af titelforbindelsen.

lH NMR (CDC13) 6: 7,30-6,80 (8H, m), 6,71 (d, J=15,6 Hz, IH), 5,34 (dd, J=15,6 Hz, J'=7 Hz, IH), 4,43 (br s, IH), 4,15 (br s, IH), 3,95 (m, 2H), 3,58 (s, 3H); 2,36 (d, J=6,l Hz, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 {s, 9H).

5 13C NMR (CDC13) &: 172,00, 164,52, 164,12, 153,57, 146,79, 137,98, 132,38, 132,26, 131,46, 131,35, 127,00, 121,25, 115,85, 115,80, 115,57, 115,51, 81,66, 71,88, 68,54, 42,34, 42,36, 33,59, 28,10.

E. Natrium-(3R.5S)-9.9-bis(4-fluorphenvl1-3.5-dihvdroxv-8-(1-methvl-1H-10 tetrazol-5-vl)nona-6.8-dienoat

En opløsning af dihydroxyesteren fremstillet på trin D (35 mg, 0. 068 mmol) i ethanol (2 ml) behandledes med en 1 N NaOH opløsning (68 1, 0,068 mmol) og blandingen omrørtes i 30 minutter ved 23°C. Opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning i vakuum og remanensen opløstes i

15 vand (2 ml) og lyophili seredes til opnåelse af 36 mg (100%) af titel-forbindelsen, smp. >110°C, dekomp. [α]^=22,2°, (c=0,32, H90). *H

13 u c NMR og C NMR er identiske med (i)-erythro-produktet fremstillet i eksempel 12.

20 Eksempel 101

Ethvl-1-methvl-5-tetrazolvi acetat (Reaktionsskema 11, XXXIII)

Til en opløsning af 1,5-dimethyltetrazol (10 g) i 100 ml tør tetrahydrofuran og 20 ml hexamethylphosphoramid ved -78°C (tørisacetone) under argonatmosfære sattes dråbevist 50 ml (1,2 ækvivalenter) 25 n-butyllithium (2,5 M i hexan). Deprotoneringen af 1,5-dimethyltetrazol forløb ved -78°C i 40 minutter, derefter ved -20°C i 30 minutter. Anion-opløsningen genafkøledes til -78°C og overførtes via en kanyle i løbet af 45 minutter til en kold (-78°C) opløsning indeholdende 12 ml ethyl -chlorformiat i 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen fortyndedes 30 med vandig 2 N HC1 og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og ekstraheredes derefter med ethyl acetat. Remanensen fra den organiske ekstrakt rensedes ved silicagel-flashchromatografi. De behørige fraktioner kombineredes og inddampedes til opnåelse af 4 g produkt. Produktet rensedes yderligere ved krystallisation fra ethylacetat-hexan til 35 opnåelse af 3,52 g (21%) af titelforbindelsen, smp. 64-66°C.

Analyse for C6H10N4°2‘

Beregnet: C: 42,35%, H: 5,92%, N: 32,92%.

DK 174822 B1 148

Fundet: C: 42,40%, H: 5,98%, N: 33,15%..

Eksempel 102

Ethvl-3.3-bi s(4-fluorohenvl 1-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-vl1-2-propenoat 5 (Reaktionsskema 12. XXXIIal

En blanding af titaniumtetrachlorid (2 ml) og carbontetrachlorid (2 ml) sattes til 15 ml tetrahydrofuran ved -78°C under argonatmosfære.

Suspensionen omrørtes ved -78°C i 30 minutter før tilsætning af 0,2 g 4,4'-difluorbenzophenon. Efter omrøring i yderligere 30 minutter ti 1 - 10 sattes dråbevist en opløsning af 0,15 g ethyl 1-methyl-5-tetrazolyl- acetat i 1 ml tør pyridin. Den mørkebrunlige suspension omrørtes ved -78°C i 15 minutter og opvarmedes derefter til 0°C til opnåelse af en tyk pasta. Blandingen henstod i 24 timer ved stuetemperatur, før den udhældtes i vand. Den vandige blanding ekstraheredes med ethyl acetat til 15 opnåelse af det rå produkt. Ved analytisk TLC viste eluering fem gang med 20 vol% ethyl acetat i hexaner det ønskede produkt ved Rf = 0,3.

2 T

Rensning ved præparativ chromatografi pa to 20 x 20 cm 0,25 mm TLC-plader under eluering to gange med 20 vol% ethyl acetat i hexaner gav titelforbindelsen, som var identisk med forbindelsen i eksempel 3, trin 20 A.

Eksempel 103

Ervthro-9.9-bi s(fluorohenvl1-3.5-di hvdroxv-8-(1-methvl-IH-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadiensvre,hydrat (Reaktionsskema 2 og reaktionsskema 4. lal 25 A. 5,5-bis(4-fluorohenvl1-4-fl-methvl-IH-tetrazol-5-vl 1-2.4-pentadienal En blanding af 448 g (1,37 mol) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal og 445 g (1,46 ml) tri phenylphosphoryliden-acetaldehyd i 5,5 liter toluen opvarmedes under omrøring til 55°C. Efter 30 fjernelse af varmekilden steg temperaturen til 62°C. Efter 20 minutter tilførtes varme og 60°C bibeholdtes i 30 minutter. Analytisk TLC viste, at omsætningen var løbet til ende (50% ethylacetat i hexan). Lithium-bromid (128 g, 1,47 mol) tilsattes og blandingen omrørtes ved 60°C i 1 time. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet koncentreredes under 35 formindsket tryk. Remanensen opløstes i 900 ml kogende, absolut ethanol.

Til denne opløsning sattes langsomt 900 ml hexan. Efter 16 timer ved stuetemperatur og 2 timer ved dybfrysertemperatur filtreredes blandingen DK 174822 B1 149 til opnåelse af 418 g (86,6%) af titelforbindelsen, smp. 161-165°C.

Analyse for CjgHj^N^O:

Beregnet: C: 64,77%, H: 4,00%, N: 15,90%.

Fundet: C: 64,94%, H: 3,97%, N: 15,82%.

5 B. tert-Butvl -9.9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(l-methvl-lH-tetrazo1- 5-vi)-3-oxo-6,8-nonadienoat

En opløsning af 144 g (0,91 mol) t-butylacetoacetat i 400 ml tetra-hydrofuran sattes dråbevist i løbet af 1,5 timer til en blanding af 44,0 10 g (1,10 mol) natriumhydrid (60% i mineralolie) i 100 ml hexan og 500 ml tetrahydrofuran under nitrogen ved 0°C. Efter tilsætningen omrørtes blandingen i 2,3 timer. En opløsning af 2,5 M n-butyllithium i hexan (360 ml, 0,91 mol) tilsattes dråbevist i løbet af 1 time. Efter omrøring ved 0°C i 1 time tilsattes på én gang 200 g (0,57 mol) af aldehydet 15 fremstillet på trin A og temperaturen steg til 20°C. Efter omrøring i 1 time i et is-vandbad, tilsattes 1200 ml 10% vandig saltsyre i løbet af 1 time. Det organiske lag vaskedes med 2 x 300 ml vand, og 300 ml mættet natriumchloridopløsning, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og filtreredes. Filtratet inddampedes under formindsket tryk til opnåelse af 20 titel forbindelsen, som anvendtes uden yderligere rensning.

C. tert.-Butvl-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvl )-3.5-dihvdroxv-8-n-methvl -lH-tetrazol-5-vl 1-6.8-nonadienoat

Produktet fra trin B opløstes i 1 liter tetrahydrofuran, og 908 ml 25 (0,908 mol) 1,0 M triethylboran i tetrahydrofuran tilsattes i løbet af 45 minutter. Luft bobledes gennem opløsningen i 5 minutter, hvilket gav en lysere farvet opløsning. Den resulterende opløsning omrørtes i 2 timer ved stuetemeratur. Blandingen afkøledes til -74°C og 4,0 g natrium-borhydrid tilsattes. Efter 15 minutter tilsattes yderligere 32,0 g (36,0 30 g ialt, 0,951 mol) natriumborhydrid. Efter omrøring i 1 time tilsattes 540 ml methanol omhyggeligt i løbet af 1,5 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med 540 ml 10% vandig saltsyre og omrørtes så ved stuetemperatur i 16 timer. Vand (200 ml) tilsattes og det organiske opløsningsmiddel fjernedes under formindsket tryk. Den vandige blanding ekstrahe-35 redes med 2 x 500 ml methylenchlorid, hvorefter de organiske lag kombineredes og vaskedes med 2 x 400 ml vand. Den organiske fase inddampedes under formindsket tryk til opnåelse af titel forbi ndel sen, som anvendtes DK 174822 B1 150 uden yderligere rensning.

D. Ervthro-9.9-bist4-fluorphenvll-3.5-dihydroxv-8-(l-methvl-lH-tetrazol- 5-vi 1-6.8-nonadiensvre,hydrat 5 Produktet fra trin C opløstes i 1 liter 95% ethanol, behandledes med 1 liter IN vandig natriumhydroxidopløsning og omrørtes ved stuetemperatur i 60 timer. Blandingen fortyndedes med 2 liter vand, vaskedes så med 2 x 800 ml hexan og 5 x 800 ml diethyl ether. Til det omrørte vandige lag sattes dråbevist 1,04 liter IN saltsyre i løbet af 4 timer. Blandin- 10 gen filtreredes, vaskedes med vand og tørredes til opnåelse af 245 g (91%) af titel forbindelsen som et monohydrat, smp. 111-120°C (dek.).

Analyse for C23H22F2N4°4‘H2^:

Beregnet: C: 58,22%, H: 5,10%, N: 11,81%, H20: 3,80%.

Fundet: C: 59,28%, H: 5,12%, N: 11,53%, H20: 3,02%.

15

En prøve rekrystalli seredes fra 50% vandigt methanol. Opløsningen ved 74°C afkøledes langsomt og podedes. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 16 timer opsamledes faststoffet ved filtrering, vaskedes med 50% vandig methanol og lufttørredes til opnåelse af titelforbindel-20 sen, smp. 107-115°C. Dette produkt rekrystal1 i seredes fra 90% vandigt ethylacetat. Opløsningen ved tilbagesvalingstemperatur afkøledes langsomt og podedes ved 50°C. Efter omrøring ved stuetemperatur i 16 timer opsamledes faststoffet, vaskedes med koldt vandigt ethylacetat og lufttørredes til opnåelse af titel forbi ndel sen, smp. 122-128°C (dek.).

25

Eksempel 104

Kaiium-( + )-ervthro-9.9-bis(4-fluorphenvl)-3,5-di hvdroxv-8-U-methyl -1H-tetrazol-5-vl)-6.8-nonadienoat {Reaktionsskema 5. Ib)

Til en varm opløsning af erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di-30 hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre,hydrat (20,0 g, 42 mmol) i 200 ml 2-propanol tilsattes 3,0 g kaliumhydroxid i 50 ml 2-propanol. Blandingen inddampedes under formindsket tryk og remanensen opløstes i 100 ml 2-propanol, afkøledes og opløsningsmidlet dekanteredes. Remanensen opløstes så i 100 ml 2-propanol, hvorefter opløsningen 35 opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur og omrørtes under gradvis afkøling til omgivelsestemperatur. Efter 3 timer opsamledes faststoffet ved filtrering, vaskedes med 2-propanol og tørredes i vakuum ved 50°C.

DK 174822 B1 151

Produktet pulveriseredes og tørredes ved 82°C under højvakuum i 16 timer til opnåelse af 10,5 g af titelforbindelsen, smp. 131 -145°C (bliver blødt ved 127°C).

Analyse for ^3^21^4^21^0,3^^ 5 Beregnet: C: 55,26%, H: 4,36%, N: 11,21%, H20: 1,08%.

Fundet: C: 55,44%, H: 4,47%, N: 11,05%, 1^0: 1,38%.

Eksempel 105

Trans-6-(4,4-bi s(4-fluorphenvl 1-3-(1-methyl -lH-tetrazol-5-vi )-l .3-10 butadienvll-tetrahydro-4-hvdroxv-2H-pvran-2-on (Reaktionsskema 5. Id)

Metode A

En blanding af 308 g (0,649 mol) syre fremstillet i eksempel 103 og 149 g (0,724 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 6,2 liter ethylacetat omrør-15 tes ved stuetemperatur. Efter 6 timer filtreredes blandingen og opløsningsmidlet fjernedes under formindsket tryk. Remanensen i 500 ml toluen kombineredes med en lignende remanens i 500 ml toluen fremstillet ved et andet forsøg under anvendelse af 310 g af syren fremstillet i eksempel 103 og 148 g dicyclohexylcarbodiimid. Den kombinerede opløsning fortyn-20 dedes med 1 liter toluen og opvarmedes til 60°C. Efter omrøring af den podede blanding i 5,5 timer opsamledes faststoffet ved filtrering, vaskedes med 300 ml toluen og lufttørredes til opnåelse af 446 g (78,2%) af titelforbindelsen, smp. 146-148°C.

Analyse for C23H2qF2N^03: 25 Beregnet: C: 63,01%, H: 4,60%, N: 12,78%.

Fundet: C: 62,93%, H: 4,81%, N: 12,78%.

Metode B

En blanding af 4,3 g af syren fremstillet i eksempel 103 i 40 ml 30 toluen opvarmedes til tilbagesvaling og det vand, der produceredes, fjernedes under anvendelse af en Dean-Stark fælde. Efter 5 timer opsam-ledes produktet ved filtrering, vaskedes med toluen og lufttørredes til opnåelse af 3,5 g af titelforbindelsen, smp. 151-154°C.

Analyse for ^23H2oF2^403: 35 Beregnet: C: 63,01%, H: 4,60%, N: 12,78%.

Fundet: C: 62,78%, H: 4,64%, N: 12,72%.

DK 174822 B1 152

Eksempel 106

Ethvl-3.3-bist4-f1uorphenvll-2-r2-(triPhenvlniethvl)-2H-tetrazol-5-vl)]-2-propenoat (Reaktionsskema 1, VIII

Til ensuspension af 0,64 g (16 mmol) 50% natriumhydrid i 7,5 ml 5 tørt dimethyl formamid sattes 5,7 g (16 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluor-phenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)'2-propenoat og den resulterende blanding omrørtes i 30 minutter. Til den resulterende opløsning sattes 5,7 g (18 mmol) bromtriphenylmethan og blandingen omrørtes i 24 timer. Blandingen fortyndedes til 200 ml med vand, og de uopløselige stoffer opsamledes 10 ved filtrering. Produktet rekrystal1 i seredes fra ethylacetat til opnåelse af 6,1 g af titelforbindelsen, smp. 161-162°C (dek.).

Analyse for C37H28F2N4°2:

Beregnet: C: 74,24%, H: 4,72%, N: 9,36%.

Fundet: C: 74,31%, H: 4,74%, N: 9,63%.

15

Eksempel 107 3.3- Bis(4-f1uorphenvl-2-r2-(triphenvlmethvl)-2H-tetrazol-5-vi 1-2-propenol (Reaktionsskema 1. 1X1

Til en omrørt opløsning af 3 g (5 mmol) ethyl 3,3-bis(4-fluor-20 phenyl)-2-[2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat i 50 ml methylenchlorid ved -70°C sattes 10 ml (15 mmol) diisobutylaluminium-hydridopløsning (1,5 M i methylenchlorid), og opløsningen omrørtes i 3 timer. Reaktionen standsedes med vand og blandingen ekstraheredes med methylenchlorid. De kombinerede organiske fraktioner tørredes med 25 magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 2,1 g af titelforbindelsen, smp. 176-178°C.

Analyse for

Beregnet: C: 75,53%, H: 4,71%, N: 10,07%.

Fundet: C: 75,75%, H: 4,57%, N: 10,22%.

30

Eksempel 108 3.3- Bis(4-fluorphenv1l-2-r2-(triphenvlmethvll-2H-tetrazol-5-vil-2-propenal (Reaktionsskema 1. Ilbi

Til en opløsning af 2,2 g (4,0 mmol) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-35 (triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol i 100 ml methylechlorid sattes 7 g aktivt mangandioxid. Efter omrøring af den resulterende blanding i 20 timer, fjernedes de uopløselige stoffer ved filtrering og fil- DK 174822 B1 153 tratet koncentreredes i vakuum til opnåelse af et kvantitativt udbytte af titelforbindelsen, smp. 208°C (dek.).

Analyse for Ο^Η,,^Ν^Ο:

Beregnet: C: 75,81%, H: 4,37%, N: 10,11%.

5 Fundet: C: 73,56%, H: 4,44%, N: 9,54%.

Eksempel 109

5.5-Bis(4-fluorphenv11-4-Γ2-(triohenvlmethvll-2H-tetrazol-5-vil-2.4-pentadienal (Reaktionsskema 3. XIII

10 Til en opløsning af 1,75 g (3,15 mmol) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2- (triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal i 50 ml tør benzen sattes 0,96 g (3,15 mmol) triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd, og opløsningen opvarmedes ved tilbagesvaling i 96 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum og remanensen rensedes ved chromatografi på aluminiumoxid (Alcoa 15 Chemicals, renhed F-20) under eluering med 10% ethylacetat i hexan og gav koncentrering af de behørige fraktioner til at give 0,95 g titel-forbindelse, smp. 122-124°C.

Analyse for £37^26^401 Beregnet: C: 76,54%, H: 4,52%, N: 9,65%.

20 Fundet: C: 75,84%, H: 4,86%, N: 9,46%.

Eksempel 110 tert.-Butyl-9.9-bis(4-fluorphenvll-5-hvdroxv-3-oxo-8-r2-(triphenvl-methvl)-2H-tetrazol-5-vl1-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 4. XV) 25 En opløsning af dianionen af tert.-butyl-acetoacetat (1,2 ml af en 0,5 M opløsning, 0,6 mmol) fremstillet som beskrevet i eksempel 90 sattes til en opløsning af 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal i tetrahydrofuran ved -70°C. Efter omrøring i 2,5 timer ved -70°C standsedes reaktionen med en mættet op-30 løsning af ammoniumchlorid. Blandingen ekstraheredes med diethylether, etheropløsningen tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum til opnåelse af titel forbindelsen som en olie, der anvendtes uden rensning.

MS: m/e = 738 for (M+).

DK 174822 B1 154

Eksempel 111

Dinatrium-f±l-ervthro-9.9-bisf4-fluorphenvl)-3,5-dihydroxv-8-(1H-tetrazol-5-vl1-6,8-nonadienoat (Reaktionsskema 5, Ibl 5 A. tert.-Butv1-(±l-ervthro-9.9-bisf4-fluorphenv1)-3,5-dihvdroxv-8-f2-(tri phenyl methyl 1-2H-tetrazo1-5-vi1-6,8-nonadienoat Til en opløsning af tert.-butyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-3-oxo-8-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat (2,8 g, 3,8 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C sattes triethylboran (3,8 ml, 1 M opløs-10 ning) i tetrahydrofuran. Efter omrøring i ½ time afkøledes opløsningen til -70°C, og natriumborhydrid (0,4 g, 10 mmol) og methanol (2 ml) tilsattes. Efter omrøring i 3 timer ved -70°C standsedes reaktionen med vand og blandingen ekstraheredes med diethylether. Ekstrakterne tørredes over MgSO^ og koncentreredes i vakuum. Den resterende gummi opløstes i 15 100 ml methanol og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Methanol opløsningen koncentreredes i vakuum til opnåelse af 3,0 g af titel forbindelsen, som en gummi, der anvendtes på næste trin uden yderligere rensning.

20 8. tert.-Butvl-(i)-ervthro-9,9-bi s f 4-f1uorphenvl)-3,5-di hydroxy-8-(1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

En opløsning af forbindelsen fremstillet på trin A (0,8 g, 1,08 mmol) i 50 ml methanol forsyredes med 3 ml 1 N saltsyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer koncentreredes opløsningen i vakuum. Rema-25 nensen vaskedes flere gange med hexan og tørredes i vakuum til opnåelse af 0,5 g af titel forbi ndel sen som et gummiagtigt faststof, der anvendtes på næste trin uden yderligere rensning.

C. Di natrium-(i)-ervthro-9,9-bis(4-fluorphenvl)-3,5-dihvdroxv-8-(lH-30 tetrazol-5-vl1-6,8-nonadienoat

Produktet fra trin B opløstes i 50 ml ethanol, og 2 ml (2 mmol) 1 N natriumhydroxidopløsning tilsattes. Efter omrøring ved stuetemperatur i 16 timer koncentreredes opløsningen i vakuum. Remanensen opløstes i vand og ekstraheredes med diethylether. Den vandige opløsning koncentreredes 35 i vakuum til opnåelse af 0,45 g af titelforbindelsen som et tørt pulver, smp. 100-105°C.

DK 174822 B1 155

Eksempel 112

Dimethvl-r3.3-bis(4-f1uorphenyl)-2-(l-methvl-lH-tetrazo1-5-vi)-2-propen-1-vllphosphonat (Reaktionsskema 13, XVI11

En opslæmning af 3,3-bis(4-fluorphenyl )-l-brom-2-(l-methyl-1H-5 tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g, 3,0 mmol) og trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mmol) opvarmedes ved 100°C i 5 minutter. Efter afkøling til omgivelsestemperatur fjernedes overskydende trimethylphosphit i vakuum til opnåelse af et lysegult faststof. Dette faststof rekrystalli seredes fra en blanding af ethylacetat/hexan til opnåelse af titelforbindelsen som et 1 10 rent hvidt faststof, smp. 140-141°C.

IR (KBr) v max' 1604’ 1511 cm_1· NMR (CDC13) 5: 7,7-5,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).

Analyse for C19H19F2°3N4P: 15 Beregnet: C: 54,29%, H: 4,56%, N: 13,33%.

Fundet: C: 53,83%, H: 4,48%, N: 13,50%.

Eksempel 113

Hethvl (+l-ervthro-9,9-bis(4-fluorphenvll-3,5-dihydroxv-8-(l-methvl-1H-20 tetrazol-5-vl)-6.8-nonadienoat (Reaktionsskema 7. Ifl

Til en opløsning af phosphonatet (0,84 g, 2,0 mmol) fremstillet i eksempel 112 sattes 1 ækvivalent n-BuLi (2,0 mmol) ved -78°C (tøris/-acetone), og den resulterende dybrøde opløsning omrørtes ved -78°C i 15 minutter. Methyl-erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-25 hexanoat (fremstillet i overensstemmelse med de almene metoder beskrevet af P. Kapa et al., Tetrahedron Letters. 2435-2438 (1984) og i US-patent-skrift nr. 4.571.428) (1,30 g, 2,0 mmol) i THF (2 ml) tilsattes og blandingen omrørtes i 24 timer. Reaktionsblandingen opvarmedes i dette tidsrum til stuetemperatur. Reaktionen standsedes ved tilsætning af 5 ml 30 NH^Cl og ekstraheredes derefter med ethyl acetat (2 x 20 ml). Det organiske lag tørredes (Na2SO^) og inddampedes under formindsket tryk til en gul olie. Olien omrørtes i 24 timer med 1 M tetra-n-butylammonium-fluoridopløsning i tetrahydrofuran (4 ml) indeholdende nogle få dråber iseddike. Reaktionsblandingen udhældtes i vand (20 ml) og ekstraheredes 35 med methylenchlorid (3 x 20 ml). Det organiske lag tørredes (Na2S04), koncentreredes og olien rensedes ved silicagelkolonne-flashchromatografi under eluering med ethylacetat:hexan (2:1) til opnåelse af 0,284 g (41%) DK 174822 B1 156 af titelforbindelsen som en olie.

MS (Cl): m/e = 471 for (M+H)+.

lH NMR (CDC13) 6: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (IH, dd), 4,42 (IH, m), 4,28 (IH, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

5

Eksempel 114 l-(4-Fluorphenvl )-2-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl 1-1-phenvl-ethanol (Reaktionsskema 11. XXXIV)

En opløsning af 1,5-dimethyltetrazol (29,25 g, 0,298 mol) i tør THF 10 (400 ml) afkøledes til -78°C og behandledes med n-butyllithium (133 ml af en 2,5 M opløsning i hexan, 0,3325 mol) i 30 minutter. Blandingen om-rørtes ved -78°C i 30 minutter og behandledes med 4-fluorbenzophenon (50 g, 0,25 mol). Blandingen omrørtes ved -78°C i 30 minutter og opvarmedes til 23°C i løbet af 2 timer. Reaktionen standsedes med 2 N HC1 (100 ml) 15 og det organiske opløsningsmiddel fjernedes ved afdampning. Remanensen ekstraheredes med CHClj (2 x 100 ml) og de kombinerede organiske lag tørredes (^SO^) og inddampedes til opnåelse af en brun olie. Rensning ved chromatografi under anvendelse af 20% EtOAc i hexan som eluerings-middel gav titelforbindelsen som et hvidt faststof (46,3 g, 62%), smp.

20 113-114°C (krystallisation fra EtOAc-hexan).

MS (Cl): m/e = 299 for (M+H)+.

IR (KBr) v : 3300 (br), 1605, 1510 cm'1.

1 ffiuX

NMR 6: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, IH), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm.

25 13C NMR 6: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm.

Analyse for C^H^FN^O:

Beregnet: C: 64,42%, H: 5,07%, N: 18,79%.

Fundet: C: 64,32%, H: 5,05%, N: 18,84%.

30

Eksempel 115 (EM-M-fluorphenvl )-?-(! -methvl -lH-tetrazol-5-vl)-1-phenviethen og (Zl-l-(4-f1uorphenvl1-2-fl-methvl-lH-tetrazol-5-vi 1-1-phenviethen (Reaktionsskema 12. XXXIIcί 35 En blanding af tetrazolylethanol (3,2 g, 10,74 mmol) (fremstillet i eksempel 114) og kaliumhydrogensulfat (800 mg) opvarmedes ved 195°C i 30 minutter. Efter afkøling til 100°C tilsattes chloroform (30 ml), og DK 174822 B1 157 blandingen tritureredes indtil næsten alt faststof var opløst. Det uopløselige uorganiske materiale fjernedes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning til opnåelse af en blanding af titelforbindelserne som et lysebrunt faststof (2,8 g, 93%). Produktet krystalli-5 seredes fra EtOAc-hexan.

MS (Cl): m/e = 281 for (M+H)+.

IR (KBr) v max: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm"1.

NMR 6: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, IH), 3,60 (s, 1,7 H), 3,43 (s, 1,3 H) ppm.

10 13C NMR 8: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm.

Analyse for C16H13FN4: 15 Beregnet: C: 68,56%, H: 4,68%, N: 19,99%.

Fundet: C: 68,63%, H: 4,77%, N: 20,37%.

Eksempel 116 (E)-3-(4-fluorphenvl )-2-U-methvl-lH-tetrazol-5-y11-3-phenvlpropenal og 20 fZl-3-(4-f!uorphenvl)-2-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vi1-3-phenvlpropenal (Reaktionsskema 12. IIcl

En suspension af olefinen (20 g, 71,43 mmol) (fremstillet i eksempel 115) i tør THF (200 ml) afkøledes til -78°C og behandledes med n-butyllithium (31,5 ml af en 2,5 M opløsning i hexan, 78,75 mmol), og den 25 resulterende blanding omrørtes ved -78°C i 30 minutter. Ethylformiat (6,9 g, 93 mmol) tilsattes og blandingen omrørtes ved -78°C i 2 timer og opvarmedes til 23°C i 1 time. Reaktionen standsedes med 2 N HC1 (100 ml), det organiske opløsningsmiddel fjernedes ved afdampning og remanensen ekstraheredes med EtOAc (3 x 75 ml). De kombinerede organiske lag 30 tørredes (MgSO^), inddampedes og remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 35% EtOAc i hexan som elueringsmiddel til opnåelse af titel forbi ndel sen som en blanding af aldehyder (7,75 g, 35%).

MS (Cl): m/e = 309 for (M+H)+.

NMR &: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 35 (s, IH), 3,68 (s, 2H) ppm.

DK 174822 B1 158

Eksempel 117

(E).(El -5-(4-fluorohenvl1-4-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vil-5-ohenvl-2.4-pentadienal (Reaktionsskema 2. XI

En blanding af blandede aldehyder (5,1 g, 16,56 mmol) (fremstillet 5 i eksempel 116) og formyl methyl entri phenyl phosphoran (5,05 g, 16,56 mmol) og benzen (200 ml) opvarmedes sammen under tilbagesvaling i nitrogenatmosfære i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning og remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 30% EtOAC i hexan som elueringsmiddel til opnåelse af produktet som et orangefarvet 10 skum (4,56 g). Fraktioneret krystallisation fra EtOAc-hexan gav titel -forbindelsen som orangefarvede krystaller (0,93 g, 17%), smp. 137-138°C (krystalliseret fra EtOAc-hexan).

MS (Cl): m/e = 335 for (M+H)+.

lU NMR δ: 9,54 (d, J=7,5 Hz, IH), 7,47 (d, J=15,6 Hz, IH), 7,35-15 6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J=7,4 Hz, J'- 15,7 Hz, IH), 3,50 (s, 3H) ppm.

13C NMR δ: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.

Eksempel 118 20 Ethvl-(El.(El-9-i4-fluorohenvll-5-hvdroxv-8-(1-methvl-lH-tetrazol-5-vl 1-

9-phenvl-3-oxonona-6,8-dienoat (Reakti onsskema 4, XVI

En suspension af natriumhydrid (175 mg, 80% dispersion, 5,83 mmol) i tør THF (10 ml) afkøledes til 0°C og behandledes med ethylacetoacetat (725 μΐ, 740 mg, 5,69 mmol) og omrørtes ved 0°C i 10 minutter. Butyl-25 lithium (2,3 ml 2,5 M opløsning, 5,75 mmol) tilsattes, og blandingen omrørtes ved 0°C i 15 minutter. En opløsning af aldehydet (860 mg, 2,57 mmol) (fremstillet i eksempel 117) i tør THF (10 ml) tilsattes, og blandingen omrørtes ved 0°C i 15 minutter. Reaktionen standsedes ved tilsætning af 2 N HC1 (30 ml) og det organiske opløsningsmiddel fjernedes ved 30 afdampning. Remanensen ekstraheredes med EtOAc og de kombinerede organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 40% EtOAc i hexan som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen som en gul gummi (954 mg, 80%).

MS (Cl): m/e = 465 for (M+H)+.

35 IR (fim) v : 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm'1.

lH NMR S: 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J=15,6 Hz, IH), 5,16 (dd, IH), 4,40 (br, IH), 4,00 (q og br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 DK 174822 B1 159 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.

Eksempel 119

Ethyl-(i)-(E),(E)-ervthro-9-(4-fluorphenvl1-3,5-dihvdroxv-8-(l-methyl -5 lH-tetrazol-5-vll-9-phenv1nona-6.8-dienoat (Reaktionsskema 4, la)

En opløsning af Ø-ketoesteren (950 mg, 2,045 mmol) (fremstillet i eksempel 118) i tør THF (20 ml) behandledes med en opløsning af tri-ethylboran (2,25 ml 1 M opløsning i THF, 2,25 mmol) og omrørtes ved 23°C i 1 time. Methanol (400 μΐ) tilsattes, og blandingen afkøledes til -78°C 10 og behandledes med NaBH^ (200 mg, 5,26 mmol). Efter 1 time standsedes reaktionen ved tilsætning af 2 N HC1 og det organiske opløsningsmiddel fjernedes ved afdampning. Remanensen ekstraheredes med EtOAc og de kombinerede organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 60% EtOAc i hexan som 15 elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen som en gul gummi (330 mg, 35%).

MS (Cl): m/e = 467 for (M+H)+.

IR (KBr) v : 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm'1.

lW NMR S: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, 0=1,0 Hz, J' = 15,6 Hz, IH), 20 5,35 (dd, J=5,9 Hz, J' = 15,7 Hz, IH), 4,41 (m, IH), 4,25 (br s, IH), 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6,l Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, 0=6,1 Hz, 3H) ppm.

13C NMR &: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 25 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.

Eksempel 120

Natrium-(t)-(E).(E)-ervthro-9-(4-fluorphenvl)-3.5-dihvdroxv-8-Π-methvl-30 lH-tetrazol-5-vl)-9-phenvlnona-6.8-dienoat.hvdrat (Reaktionsskema 5. Ibl En opløsning af dihydroxyesteren (160 mg, 0,343 mmol) (fremstillet i eksempel 119) i EtOH (5 ml) behandledes med 1 N NaOH (343 μΐ, 0,343 mmol) og den resulterende opløsning omrørtes ved 23°C i 1 time. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning og remanensen opløstes i vand (2 35 ml) og lyophili seredes til opnåelse af titel forbindelsen som et lysebrunt faststof (155 mg), smp. 130-137°C.

IR (KBr) v max: 3400 (br), 1560, 1510 cm'1.

DK 174822 B1 160 ]H NMR (DMSO-dg) δ: 7,50-6,80 (m, 9H); 6,51 (d, J=15,7 Hz, IH), 5,15 (dd, J=5,4 Hz, J' = 15,7 Hz, IH), 4,15 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, IH), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm.

13C NMR (DMSO-dg) δ: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 5 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.

Analyse for ^23^22^4^4^^2^

Beregnet: C: 57,74%, H: 5,06%, N: 11,72%.

Fundet: C: 58,70%, H: 5,10%, N: 11,16%.

10

Eksempel 121 2-(l-Methyltetrazol-5-vlM,l-diohenvlethanol (Reaktionsskema 11, XXXIV)

En opløsning af 1,5-dimethyltetrazol (20 g, 0,204 mol) i tør THF

(200 ml) afkøledes til -78°C og behandledes med n-butyllithium (91 ml 15 2,5 M opløsning i hexan, 0,227 mol), og blandingen omrørtes ved -78°C i 30 minutter. Benzophenon (31,1 g, 0,171 mol) tilsattes og blandingen omrørtes ved -78°C i 30 minutter og opvarmedes til 23°C og omrørtes i 15 timer. Reaktionen standsedes med 2 N HC1 (100 ml) og blandingen ekstra- heredes med EtOAc (3 x 150 ml). De kombinerede organiske lag tørredes 20 (MgSO^) og inddampedes. Remanensen krystal 1 i seredes fra EtOAc-hexan til opnåelse af titel forbindelsen som et hvidt faststof (10,5 g, 22%), smp.

175-176°C (krystalliseret fra EtOAc-hexan).

MS (Cl): m/e = 281 for (M+H)+.

IR (KBr) v 3300 (br), 1530, 1500 cm'1, i max 25 NMR δ: 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, IH), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.

13C NMR δ: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm.

Analyse for C16H16N40: 30 Beregnet: C: 68,56%, H: 5,76%, N: 20,00%.

Fundet: C: 68,62%, H: 5,81%, N: 20,10%.

Eksempel 122 2.2-Diphenvl-l-n-methvl -lH-tetrazol-5-vl )-ethen 35 (Reaktionsskema 12. XXXIIcl

En blanding af 2-(1-methyltetrazol-5-yl )-1,1-di phenyl ethanol (2,15 g, 7,68 mmol) og KHSO^ (300 mg) opvarmedes ved 200°C i 20 minutter. Den DK 174822 B1 161 afkølede blanding (50°C) tritureredes med CHCl^ (50 ml), og det organiske opløsningsmiddel dekanteredes fra den uorganiske remanens. Inddampn i ng gav titel forbi ndel sen som et cremefarvet faststof (1,7 g, 85%), smp. 147-148°C (krystalliseret fra EtOAc-hexan).

5 MS (Cl): m/e = 263 for (M+H)+.

IR (KBr) v : 1640, 1500, 1445 cm'1.

lH NMR 6: 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, IH), 3,43 (s, 3H) ppm.

13C NMR δ: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.

10 Analyse for cj6^14N4:

Beregnet: C: 73,27%, H: 5,38%, N: 21,36%.

Fundet: C: 73,25%, H: 5,43%, N: 21,43%.

Eksempel 123 15 3.3-Diphenvl-2-fl-methvl-lH-tetrazol-5-vlIpropenal (Reaktionsskema 12. IIcl

En opløsning af 2,2-diphenyl-1-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen (3,75 g, 14,29 mmol) i tør THF (40 ml) afkøledes til -78°C og behandledes med n-butyllithium (6,3 ml af en 2,5 M opløsning i hexan, 15,75 20 mmol), og den resulterende blanding omrørtes ved -78°C i 30 minutter.

Ethylformiat (1,5 ml, 18,58 mmol) tilsattes og blandingen omrørtes ved -78°C i 2 timer. Reaktionen standsedes med 2 N HC1 og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning. Remanensen ekstraheredes med EtOAc (3 x 30 ml) og de kombinerede organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Rema-25 nensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 25-35% EtOAc-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af udgangsmaterialet (1,35 g, 36%) og den ønskede titel forbindelse (1,65 g, 39%), smp. 185-186°C (krystalliseret fra EtOAc-hexan).

MS (El): m/e = 290 for M+.

30 IR (KBr) v : 1675, 1600, 1445 cm'1.

NMR 6: 9,66 (s, IH), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm.

13C NMR S: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm.

Analyse for CjjH^N^O: 35 Beregnet: C: 70,34%, H: 4,87%, N: 19,30%,

Fundet: C: 70,63%, H: 4,99%, N: 19,33%.

DK 174822 B1 162

Eksempel 124 (E)-4-(l-methvl-lH-tetrazo1-5-vl1-5,5-bisfphenyl 1-2,4-pentadienal (Reakti onsskema 2, X)

En opløsning af aldehydet (1,33 g, 4,57 mmol) (fremstillet i eksem-5 pel 123) og tri phenylphosphoranyliden-acetaldehyd (1,5 g, 4,87 mmol) opvarmedes under tilbagesvaling i benzen (50 ml) i 24 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 30% EtOAc-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen som et gult skum (1 g, 71%).

10 MS (Cl): m/e = 317 (M+H)+.

*H NMR S: 9,53 (d, J=7,5 Hz, IH), 7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, 0=16 Hz, IH), 5,84 (dd, J=16 Hz, J'=7,5 Hz, IH), 3,50 (s, 3H) ppm.

Eksempel 125 15 Methyl -(E)-9,9-diphenyl-3.5-dihvdroxv-8-(l-methyl - IH-tetrazol-5-vl1-nona-6.8-dienoat (Reaktionsskema 4. Ia)

Methylacetoacetat (0,525 ml, 4,87 mmol) sattes til en suspension af natriumhydrid (0,160 g, 80% dispersion i mineralolie) i THE ved 0°C og omrørtes i 10 minutter. N-butyllithium (2,14 ml, 2,5 M opløsning i 20 hexaner) tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes i 15 minutter. Denne opløsning sattes til en opløsning af aldehydet (1,0 g, 3,2 mmol) (fremstillet i eksempel 124) i THF ved 0°C og omrørtes i 30 minutter. Opløsningen behandledes med 2 N HC1 (30 ml) og ekstraheredes med EtOAc (3 x 15 ml). Det organiske lag tørredes med MgSO^ og inddampedes. Den rå 25 remanens tritureredes med hexan (3 x 25 ml), opløstes så i THF/CHgOH (4:1, 20 ml) og behandledes med triethylboran (3,2 ml, 1 M opløsning i THF). Luft bobledes gennem opløsningen i 10 minutter og den omrørtes i yderligere 50 minutter. Derefter afkøledes opløsningen til -78°C og behandledes med natriumbohydrid (120 mg, 3,2 mmol) og omrørtes i 1 time.

30 Reaktionen standsedes med 2 M HC1 (100 ml) og ekstraheredes med EtOAc (3 x 20 ml). De organiske lag tørredes med MgSO^ og inddampedes. Remanensen opløstes i CH^OH (30 ml) og omrørtes i 15 minutter. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 50% EtOAc i hexan som elueringsmiddel til opnåelse af titel forbindelsen 35 som en gul olie (470 mg, 33%).

MS (Cl): m/e = 435 (M+H)+.

*H NMR &: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J=16 Hz, IH), 5,34 (dd, J=16 DK 174822 B1 163

Hz, J'=6 Hz, IH), 4,60-4,10 (ni, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.

Eksempel 126 5 Natrium-(±l-(E)-erythro-9,9-diphenvl-3.5-dihvdroxv-8-n-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-nona-6,8-dienoat.hydrat [Reaktionsskema 5. Ibl

Methylesteren (470 mg, 1,08 mmol) (fremstillet i eksempel 125) opløstes i ethanol (10 ml) og behandledes med 1 N NaOH (1,08 ml). Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time. Opløsningsmidlet afdampedes og rema-10 nensen frysetørredes til opnåelse af et lysegult pulver (500 mg, 100%), smp. 145-150°C.

IR v max: 3400 (br)’ 1610’ 1425’ 1360 cm-1· lH NMR (DMSO-dg) 5: 7,60-6,60 (m, 10H), 6,52 (d, J=16 Hz, IH), 5,12 (dd, J=16 Hz, J' = 5,5 Hz, IH), 4,20-4,05 (m, IH), 3,80-3,55 (m, IH), 15 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10-1,10 (m, 5H) ppm.

Analyse for C23H23N4°4Na*R20:

Beregnet: C: 59,99%, H: 5,47%, N: 12,17%.

Fundet: C: 59,18%, H: 5,46%, N: 10,96%.

20 Eksempel 127 2,2-Bis(4-methoxyphenyl)-l-(1-methvl-lH-tetrazol-5-yllethen (Reaktionsskema 12. XXXIIc)

En opløsning af 1,5-dimethyltetrazol (20 g, 0,204 mol) i tør THF (200 ml) afkøledes til -78°C og behandledes med n-butyllithium (91 ml 25 2,5 M opløsning i hexan, 0,227 mol), og blandingen omrørtes ved -78°C i 30 minutter. 4,4'-dimethoxybenzophenon (41,3 g, 0,171 mol) tilsattes og blandingen omrørtes ved -78°C i 30 minutter, og opvarmedes til 23°C i løbet af 2 timer. Blandingen forsyredes med 2 N HC1 (100 ml) og det organiske opløsningsmiddel fjernedes ved afdampning. Remanensen ekstra-30 heredes med EtOAc (3 x 300 ml) og de kombinerede organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra EtOAc-hexan til opnåelse af et lysebrunt faststof. (48 g), som viste sig at være en blanding af det ønskede produkt og udgangs-aldoladduktet (l,l-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol). Blandingen oplø-35 stes i xylen (180 ml) og opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time med p-toluensulfonsyre i et Dean-Stark apparat. Den afkølede blanding fortyndedes med ether (100 ml), og det resulterende faststof fjernedes ved DK 174822 B1 164 filtrering til opnåelse af titel forbi ndel sen som et cremefarvet faststof (40 g), smp. 146-147°C (omkrystalliseret fra EtOAc-hexan).

MS (Cl): m/e = 323 for (M+H)+.

IR (KBr) v : 1605, 1520, 1250 cm'1.

« HlaX

5 XH NMR S: 7,31 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,98 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,90 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,81 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,62 (s, IH), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm.

13C NMR 6: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.

10 Analyse for cj8H18N402:

Beregnet: C: 67,07%, H: 5,63%, N: 17,38%.

Fundet: C: 66,93%, H: 5,63%, N: 17,05%.

Eksempel 128 15 3.3-Bisf4-methoxvphenvl I-2-n-methvl -lH-tetrazol -5-vi )propenal (Reaktionsskema 12. IIcl

En opløsning af olefinen (4,6 g, 14,29 mmol) (fremstillet i eksempel 127) i tør THF (50 ml) afkøledes til -78°C og behandledes med n-butyllithium (6,3 ml af en 2,5 M opløsning i hexan, 15,75 mmol), og den 20 resulterende opløsning omrørtes ved -78°C i 30 minutter. Ethylformiat (1,5 ml) tilsattes og blandingen omrørtes ved -78°C i 2 timer. Reaktionen standsedes med 2 N HC1 og det organiske opløsningsmiddel fjernedes ved afdampning. Remanensen ekstraheredes med EtOAc (3 x 30 ml) og de kombinerede organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen 25 rensedes ved kolonnechromatografi under anvendelse af 25-35% EtOAc-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af udgangsmaterialet (0,84 g, 18%). Yderligere eluering gav den ønskede titelforbindelse (1,78 g, 36%), smp. 130-131°C (krystalliseret fra EtOAc-hexan).

MS (Cl): m/e = 351 for (M+H)+.

30 IR (KBr) v max: 1675, 1605, 1515, 1260 cm'1.

]H NMR S: 9,59 (s, IH), 7,30 (d, J=8,6 Hz, IH), 7,00 (d, J=8,7 Hz, IH), 6,90 (d, J=8,9 Hz, IH), 6,74 (d, 0=8,7 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm.

13C NMR 6: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 35 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.

Analyse for CjgHjgN^:

Beregnet: C: 65,14%, H: 5,18%, N: 15,99%.

DK 174822 B1 165

Fundet: C: 64,96%, H: 5,22%, N: 15,75%.

Eksempel 129 5,5-Bis(4-methoxyphenv1 )-2-(l-methvl-lH-tetrazol-5-yl )penta-2,4-dienal 5 (Reaktionsskema 2. X)

En opløsning af 3,3-bis(4-methoxyphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propenal (1,7 g, 4,86 mmol) i benzen (100 ml) behandledes med tri-phenylphosphoranyliden-acetaldehyd (1,55 g, 5,1 mmol) og opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdamp-10 ning og remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 30% *

EtOAc-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af titel forbi ndel sen som et gult skum (1,35 g, 74%).

MS (Cl): m/e = 377 for (M+H)+.

IR (KBr) v ·. 1675, 1590, 1510 cnf1.

1 ΓΤΙαΛ 15 AH NMR δ: 9,52 (d, J=7,6 Hz, IH), 7,53 (d, J-14,2 Hz, IH), 7,23 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,00 (d, J=9,3 Hz, IH), 6,86 (d, J=9,2 Hz, IH), 6,70 (d, J=8,9 Hz, IH), 5,83 (dd, J=7,6 Hz, J'=15,7 Hz, IH), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm.

13C NMR 5: 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 20 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,81, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.

Eksempel 130

Ethyl-(E)-9.9-bis(4-methoxyphenvl )-5-hvdroxv-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-25 yl)-3-oxonona-6.8-dienoat (Reaktionsskema 4, XV)

Ethyl-acetoacetat (825 μΐ, 842 mg, 6,48 mmol) sattes til en suspension af NaH (206 mg, 80% dispersion, 6,86 mmol) i tør THF (20 ml) ved 0°C og den resulterende blanding omrørtes ved 0°C i 10 minutter. En opløsning af n-butyllithium (2,7 ml 2,5 M opløsning i hexan, 6,75 mmol) 30 tilsattes, og blandingen omrørtes ved 0°C i 10 minutter. En opløsning af aldehydet (1,3 g, 3,46 mmol) (fremstillet i eksempel 129) i tør THF (20 ml) tilsattes, og blandingen omrørtes ved 0°C i 15 minutter. Efter tilsætning af 2 N HC1 til standsning af reaktionen, fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning. Remanensen fortyndedes med vand (30 ml), ekstra-35 heredes med EtOAc (2 x 20 ml) og de kombinerede organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes ved chromatografi under anvendelse af 40% EtOAc i hexan som elueringsmiddel til opnåelse af titel- DK 174822 B1 166 forbindelsen som et gult skum (1,165 g, 66%).

IR (KBr) v max: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm'1.

!H NMR δ: 7,30-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J=6,l Hz, J'=15,9 Hz, IH), 4,68 (brs, IH), 4,14 (q, 0=7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 5 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,17 (brs, IH), 2,70 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J=6,0 Hz, 3H) ppm.

13C NMR δ: 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09 ppm.

10

Eksempel 131

Ethyl -(ί)-(E)-erythro-9,9-bi s(4-methoxvphenvl1-3.5-di hvdroxy-8-(1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)nona-6.8-dienoat fReaktionsskema 4. lal En opløsning af Ø-ketoesteren (1 g, 1,97 mmol) (fremstillet i 15 eksempel 130) i tør THF (50 ml) og methanol (300 μΐ) behandledes med en opløsning af triethylboran (2,15 ml 1M i THF) og blandingen omrørtes ved 23°C i 1 time. Opløsningen afkøledes til -78°C og behandledes med NaBH^ (110 mg, 2,92 mmol). Efter 1 time ved -78°C standsedes reaktionen med 2 N HC1 og opløsningsmidlet fjerndes ved afdampning. Remanensen fortynde-20 des med vand og ekstraheredes med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerede organiske ekstrakter tørredes (MgSQ4) og inddampedes. Remanensen rensedes ved chromatografi til opnåelse af titelforbindelsen som en lys olie (136 mg).

IR (KBr) v max: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm"1.

25 !H NMR δ: 7,70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, IH), 4,45 (br, IH), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm.

13C NMR δ: 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 30 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.

Eksempel 132

Natrium-(il-(El-ervthro-9.9-bisf4-methoxvphenvl1-3,5-dihydroxv-8-(l-35 methyl-lH-tetrazol-5-vl)nona-6.8-dienoat.dihvdrat fReaktionsskema 5, Ib)

En opløsning af esteren (95 mg, 0,196 mmol) (fremstillet i eksempel 131) i ethanol (15 ml) behandledes med 1 N NaOH opløsning (196 μΐ) og DK 174822 B1 167 blandingen omrørtes ved 23°C i 1 time. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning, og remanensen opløstes i vand (2 ml) og frysetørredes til opnåelse af titelforbindelsen som et brunt pulver (95 mg, 100%), smp.

175-180°C.

5 IR (KBr) v max: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm'1.

NMR (DMSO-dg) δ: 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J-15,5 Hz, IH), 5,08 (dd, J=5,6 Hz, Jr=15,7 Hz, IH), 4,14 (br, IH), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10-1,80 (br, 2H), 1,50-1,20 (br, 2H) ppm.

13C NMR (DMSO-dg) δ: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 10 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,67, 33,34.

Analyse for C25H27NafW^20:

Beregnet: C: 55,76%, H: 5,81%, N: 10,41%.

Fundet: C: 54,43%, H: 5,04%, N: 8,15%.

15

Eksempel 133

Cis-2.2-dimethvl-6-(2-phenvlethvll-1.3-dioxan-4-eddikesvre-methvlester (Reaktionsskema 14. XXXIX)

Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% diastereomer renhed) 20 (2,37 g, 9,48 mmol) omrørtes med 2,2-dimethoxypropan (20 ml) og en kata lytisk mængde p-toluensulfonsyre i 16 timer. Opløsningen deltes mellem di ethyl ether og fortyndet vandig natriumbicarbonatopløsning. Det organiske lag tørredes (Na^SO^) og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af et gult faststof. Efter rekrystallisation fra isopropylether 25 opnåedes 1,70 g (62%) af titelforbindelsen som et hvidt faststof, smp.

84-86,5°C.

Alternativt sattes 0,2 g fast natriumcarbonat til opløsningen af 2,2-dimethoxypropan og opløsningen omrørtes kraftigt. Faststoffet filtreredes gennem et foldefilter. Overskydende 2,2-dimethoxypropan fjer-30 nedes under formindsket tryk til opnåelse af et gult faststof, som rekrystall i seredes fra isopropylether.

NMR (CDCI3) S: 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (IH, d, J=15,9 Hz), 6,14 (IH, dd, J-15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (IH, m), 4,42-4,35 (IH, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (IH, d, J=15,6, 6,9 Hz), 2,14 (IH, dd, J=15,6, 6,3 Hz), 35 1,74-1,61 (IH, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (IH, m).

Analyse for ci7H22°4:

Beregnet: C: 70,32%, H: 7,63%.

DK 174822 B1 168

Fundet: C: 70,24%, H: 7,69%.

Eksempel 134

Ci s-2.2-dimethvl-6-(2-phenvlethenvl1 -1.3-dioxan-4-eddikesyre 5 (Reaktionsskema 14. XXXX)

En opløsning af 2,2-dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-eddikesyre,methyl ester (8,5 g, 29,3 mmol) i 1 N NaOH (32 ml) og methanol (64 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i 45 minutter. Efter inddampning under formindsket tryk vaskedes den vandige opløsning én gang med di-10 ethylether og forsyredes med 1 N HC1 (33 ml). Præcipitatet opsamledes og rekrystalliseredes fra ethylacetat/isopropylether til opnåelse af 7,2 g (90%) af titelforbindelsen som et farveløst faststof, smp. 153-155°C.

*H NMR (CDC13) S: 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (IH, d, J=16,0 Hz), 6,14 (IH, dd, J=16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (IH, m), 4,43-4,35 (IH, m), 2,62 15 (IH, dd, J=16,0, 7,2 Hz), 2,51 (IH, dd, J=16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (IH, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (IH, m).

Analyse for

Beregnet: C: 69,54%, H: 7,30%.

Fundet: C: 69,20%, H: 7,33%.

20

Eksempel 135

Spaltning af c i s-2.2-dimethyl-6-(2-phenvlethenvl1-1,3-dioxan-4-eddike-svre (Reaktionsskema 14. ΧΧΧΧΠ

Racemi sk cis-2,2-dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-eddike-25 syre (0,31 g, 1,1 mmol) (fremstillet i eksempel 134) opløstes i en kogende opløsning af hexan/ethanol indeholdende (lS,2R)-ephedrin (0,2 g, 1,1 mmol). Den resulterende opløsning bragtes langsomt til stuetemperatur til opnåelse af 0,21 g (41,4%) farveløst chiralt salt (anvendelsen af diastereomert rene podekrystaller anbefales under opspaltningen), 30 smp. 170-171°C.

Den chirale syre frigjortes ved oparbejdning med syre (se nedenfor) og den enantiomere renhed deraf bestemtes til 100% ved *H NMR under anvendelse af L-phenyltrifluormethyl-carbinol som chiralt opløsningsmiddel. [a]^5= +5,45° (c=l, CHC13).

35 DK 174822 B1 169

Eksempel 136

Cis-(4R.6S)-2.2-dimethvl-6-formv1-1.3-dioxan-4-eddikesyre (Reaktionsskema 14. XXXVbl

Det opspaltede salt af cis-2,2-dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-5 dioxan-4-eddikesyre og (lS,2R)-ephedrin (6,6 g, 14,9 mmol) (fremstillet i eksempel 135) deltes mellem 0,5 N HC1 (30 ml) og diethylether. Ether-laget vaskedes med saltvand, tørredes (MgSO^/NagSO^) og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af 4,1 g (99,6%) fri syre. Syren opløstes i tørt methylenchlorid (100 ml), og ozon ledtes gennem opløsnin-10 gen ved -78°C, indtil fremkomst af en dybblå farve. Overskydende ozon fjernedes ved rensning med nitrogen, og det ozonid, der dannedes, dekom-poneredes ved tilsætning af CH^SCH^ (5 ml) og opvarmning af opløsningen til stuetemperatur og henstand i 16 timer. Opløsningen koncentreredes under formindsket tryk og remanensen opløstes i isoamylether (ca. 100 15 ml). Det benzaldehyd, der dannedes under ozonolysen, destilleredes azeo-tropt sammen med isoamylether under formindsket tryk til opnåelse af titelforbindelsen.

lH NMR (CDC13) S: 9,57 (IH, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (IH, dd, 0=16,0, 7,0 Hz), 2,49 (IH, dd, J=16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (IH, m), 1,49 20 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (IH, m).

Eksempel 137

Cis-(4R,6S)-6-r4.4-bis(4-fluorphenvl )-3-(l-methv1-lH-tetrazol-5-vl)-l,3-butadienvll-2.2-dimethvl-1.3-dioxan-4-eddikesvre (Reakti onsskema 16, 25 xxxxnn

Den rå, chirale syre fremstillet i eksempel 136 opløstes i tør THF (50 ml), og den resulterende opløsning overførtes til en 250 ml trehal set kolbe skyllet med nitrogen og udstyret med en mekanisk omrører.

Efter kraftig omrøring af opløsningen og afkøling til -78°C, tilsattes 30 dråbevist n-Buli (2,5 M i hexan, 5,96 ml). Ved tilsætningens afslutning ændredes opløsningen til en suspension af en hvid faststoflignende gel.

En separat kolbe indeholdende dimethyl-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen-l-yl]phosphonat (6,2 g, 14,7 mmol) (fremstillet i eksempel 112) i THF (50 ml) under nitrogenatmosfære afkø-35 ledes til -78°C, og n-BuLi (2,5 M i hexan, 5,96 ml) tilsattes langsomt.

Den resulterende rød-brune opløsning omrørtes i 15 minutter ved -78°C. Opløsningen af phosphonatanion overførtes via en dobbeltendet kanyle til DK 174822 B1 170 ovennævnte, kraftigt omrørte suspension indeholdende lithiumsaltet af den chirale syre ved -78°C. Efter tilsætning omrørtes den resulterende brune opløsning i 30 minutter ved -78°C og 16 timer ved omgivelsestemperatur. THF-opløsningen deltes mellem 0,5 N HC1 og ethylacetat. Den orga-5 ni ske fase vaskedes 2 gange med saltvand, tørredes (Na2S04) og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen chromatograferedes på si 1 i -cagel (66:33:1 diethylether:hexan:eddikesyre) til opnåelse af 3,80 g (51,6% udbytte fra udgangs-ephedrinsaltet, toluen anvendtes til azeotrop bortdestillation af den resterende eddikesyre) af titel forbi ndel sen som 10 et gult skum.

[o]q5= +106,1° (c=2,23, CHC13), NMR (CDC13) S: 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (IH, d, J=15,0 Hz), 5,32 (IH, dd, J=15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (IH, m), 4,30-4,23 (IH, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (IH, dd, J=15,9, 7,0 Hz), 2,42 (IH, dd, J=15,9, 5,6 Hz), 15 1,62-1,57 (IH, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (IH, m).

Eksempel 138

Trans-(4R.6S)-6-T4.4-bi s(4-fluorphenvll-3-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl)- 1,3-butadienvl1-tetrahvdro-4-hvdroxv-2H-pyran-2-on (Forbindelse Id) 20 Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5- yl)-l,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-eddikesyre (3,7 g, 7,45 mmol) opløstes i en opløsning af THF (90 ml) og 0,2 N HC1 (60 ml) og henstod i 16 timer. Opløsningen deltes mellem ethylacetat og vand. Det organiske lag vaskedes 2 gange med saltvand, tørredes (^SO^) og kon-25 centreredes under formindsket tryk. Remanensen opløstes i tørt methylenchlorid (60 ml) og omrørtes i 4 timer i nærvær af 1-cyclohexyl- 3-(2-morpholinomethylJcarbodiimid-metho-p-toluensulfonat (6,6 g, 15,6 mmol). Opløsningen koncentreredes under formindsket tryk og remanensen deltes mellem ethylacetat og vand. Det organiske lag tørredes (Na2S04) 30 og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved chro-matografi på silicagel (1:1 ethyl acetat:di ethyl ether). Efter rekrystal-lisation fra ethylacetat-hexan opnåedes 1,33 g (40,1%) af titelforbindelsen som et hvidt faststof, smp. 172-173°C. [a]^= +237,8° (c=2,17, CHC13).

35 DK 174822 B1 171

Eksempel 139

Methvl-3-hvdroxv-5-oxo-6.8-decadienoat

Til en kold (-30°C) opløsning af methyl-acetoacetat (41,5 g, 357 mmol) i THF (500 ml) sattes lithiumdiisopropyl amid (476 ml, 1,5 H opløs-5 ning i cyclohexan, 714 mmol). Den resulterende opløsning omrørtes i 15 minutter ved -30°C. Efter afkøling til -78°C tilsattes 2,4-hexadienal (34,3 g, 357 mmol) og opløsningen omrørtes i 10 minutter ved -78°C og i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Opløsningen koncentreredes under formindsket tryk, og den resterende sirup deltes mellem 1 N HC1 og ethyl -10 acetat. Det organiske lag vaskedes 2 gange med saltvand, tørredes (^SO^) og koncentreredes. Remanensen rensedes ved chromatografi på silicagel (di ethyl ether:hexan 2:1) til opnåelse af 18,5 g (24,4%) af titel forbi ndel sen som en olie.

*H NMR for (E) (E) isomer (200 MHz, CDC13) S: 6.3 (IH, dd, J=14,7, 15 11,9 Hz), 6,02 (IH, dd, J=14,7, 11,9 Hz), 5,75 (IH, dq, J=14,7, 6,4 Hz), 5,5 (IH, dd, J=18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (IH, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J=6,4 Hz).

Eksempel 140 20 Methvl-3.5-dihvdroxv-6.8-decadienoat

Til en kold (-15°C) opløsning af methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-deca-dienoat (18,5 g, 86,9 mmol) i THF (300 ml) sattes triethylboran (1 M i THF, 113 ml, 113 mmol), og opløsningen omrørtes i 20 minutter. Efter afkøling af blandingen til -78°C tilsattes NaBH^ (6 g, 159 mmol) og 25 methanol (37,5 ml). Opløsningen omrørtes kraftigt i 30 minutter ved -78°C og ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under formindsket tryk, og remanensen deltes mellem 1 N HC1 og ethyl-acetat. Det organiske lag tørredes (NagSO^) og koncentreredes. Remanensen rensedes ved chromatografi på silicagel (diethylether:hexan, 3:1) 30 til opnåelse af 7,95 g (42,7%) af titelforbindelsen som en gul olie.

NMR for (E) (E) isomer (360 MHz, CDC13) δ: 6,18 (IH, dd, J=15,l, 10,4 Hz), 6,00 (IH, dd, J=15,l, 10,4 Hz), 5,69 (IH, dq, J=15,l, 7,0 Hz), 5,52 (IH, dd, J-15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (IH, m), 4,29-4,22 (IH, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H, 35 m).

DK 174822 B1 172

Eksempel 141

Methvl cis-(4-(1.3-oentadienvl1-1.5-dioxaspiror5.51undecan-2-acetat Methyl 3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,1 g) sattes til cyclohexanon (10 g, 100 mmol) og om-5 rørtes i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Den gule opløsning overførtes direkte til en sil icagelkolonne og produktet elueredes med diethyl-ether:hexan (1:4). De behørige fraktioner kombineredes til opnåelse af 3,52 g (33,6%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.

]H NMR for (E) (E) isomer (360 MHz, CDC13) S: 6,16 (IH, dd, J-15,1, 10 10,6 Hz), 6,00 (IH, dd, 0=15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (IH, dd, J=15,l, 6,5 Hz), 5,47 (IH, dd, J=15,l, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (IH, m), 4,35-4,30 (IH, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (IH, dd, J=l,54, 7,9 Hz), 2,30 (IH, dd, 0=15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J=6,5 Hz).

Analyse for 15 Beregnet: C: 69,36%, H: 8,90%.

Fundet: C: 69,59%, H: 9,16%.

Eksempel 142

Cis-4-f1.3-pentadienvl1-1.5-dioxaspiroF5.51undecan-2-eddikesyre 20 Methyl-4-(1,3-pentadienyl)-l,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mmol) opvarmedes til tilbagesvaling i en opløsning af 1 N NaOH (13 ml) og methanol (26 ml). Methanolen fjernedes under formindsket tryk, og den resterende vandige opløsning forsyredes med 1 N HC1 og ekstraheredes med diethylether. Det organiske lag (tørrredes (^SO^) og 25 koncentreredes. Den faste remanens rekrystalli seredes fra ethylacetat/-nexan til opnåelse af 2,0 g (55,9%) af titelforbindelsen som et farveløst faststof, smp. 144-146,5°C.

*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 6,18 (IH, dd, J=18,0, 12,5 Hz), 5,72 (IH, dq, J-18,0, 7,7 Hz), 5,99 (IH, dd, J-18,0, 12,5 Hz), 5,48 (IH, dd, 30 J=18,0, 7,6 Hz), 4,45-4,37 (IH, m), 4,37-4,25 (IH, m), 2,56 (IH, dd, J=18,9, 8,8 Hz), 2,48 (IH, dd, J=18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J=7,7 Hz).

35 Analyse for cigH24°4:

Beregnet: C: 68,54%, H: 8,62%.

Fundet: C: 68,36%, H: 8,55%.

DK 174822 B1 173

Eksempel 143

Cis-4-C4.4-bis(4-fluorphenvl1-3-Π-methyl -lH-tetrazol-5-vi1-1.3-buta-dienvl1-1.5-dioxasDirof5.51undecan-2-eddi kesvre 5 A. 4-Formvl-1.5-dioxasDirof5.51undecan-2-eddikesyre

Ozon ledtes gennem en opløsning af 4-(l,3-pentadienyl)-l,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-2-eddikesyre (570 mg, 2,0 mmol) i methylenchlorid (25 ml) ved -78°C. Efter at opløsningen havde antaget en blå farve, ledtes 10 nitrogen gennem opløsningen til fjernelse af ovenskydende ozon. Di- methylsulfid (0,5 ml) tilsattes og opløsningen koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af titelforbindelsen som en viskos olie, der anvendtes på det efterfølgende trin uden yderligere rensning.

*H NMR (60 MHz, CDC13) 8: 9,57 (IH, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-15 2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m).

B. Cis-4-f4.4-bisf4-fluorphenvl)-3-(l-methvl-lH-tetrazol-5-v11-1.3-butadienvll-1.5-dioxasDiror5.51undecan-2-svre

Til en opløsning af dimethyl-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-20 lH-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]phosphonat (1,7 g, 4 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C sattes n-BuLi (1,6 ml, 4 mmol, 2,5 M i hexan). Den resulterende rødbrune opløsning omrørtes i 30 minutter ved -78°C. Under anvendelse af en dobbeltendet kanyle overførtes denne opløsning til en op-1øsning indeholdende 4-formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-eddikesyre 25 (fremstillet på trin A) i THF (10 ml) og temperaturen blev fastholdt ved -78°C. Efter at overførslen var bragt til ende, omrørtes den kombinerede reaktionsblanding ved -78°C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Derefter deltes opløsningen mellem 0,5 N HC1 og ethylacetat. Det organiske lag vaskedes 2 gange med saltvand, tørredes (Na2$04) og kon-30 centreredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved chromato-grafi på silicagel (diethylether:hexan:eddikesyre 50:20:1) til opnåelse af 342 mg (31,9% udbytte) af titelforbindelsen som et gult skum.

]H NMR (360 MHz, CDC13) 8: 7,25-6,84 (8H, m), 6,66 (IH, d, J=16,0 Hz), 5,32 (IH, dd, J=16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 35 2,56 (IH, dd, J=16,0, 7,6 Hz), 2,44 (IH, dd, J=16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).

DK 174822 B1 174

Eksempel 144

Trans-6-r4.4-bis(4-f1uorphenvl )-3-(1-methvl -lH-tetrazol -5-vi 1-1,3-buta-dienvl l-tetrahydro-4-hvdroxy-2H-pyran-2-on (Forbindelse Id)

En blanding af 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-5 yl)-l,3-butadienyl]-l,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-eddikesyre (280 mg, 0,52 mmol) i 20 ml THF/0,5 N HC1 (1:1) henstod ved omgivelsestemperatur i 26 timer. Opløsningen deltes mellem saltvand og ethylacetat. Det organiske lag vaskedes 2 gange med saltvand, tørredes (^SO^) og koncentreredes. Det resulterende skum (126 mg) opløstes i tørt methylenchlorid 10 (10 ml) og behandledes med l-cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)carbodi- imid-metho-p-toluensulfonat (0,24 g). Efter 16 timer ved omgivelsestemperatur inddampedes opløsningen under formindsket tryk, og remanensen rensedes ved silicagelchromatografi under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. De behørige fraktioner gav 38 mg (16,6%) af titelfor-15 bindeisen som en farveløs olie, der er en racemisk blanding af forbindelsen i eksempel 7.

Eksempel 145

Methyl-2.2-dimethvl-6-formyl -l,3-dioxan-4-acetat 20 (Reaktionsskema 14. XXXVa) ;

Cis-2,2-dimethyl-6-(2-phenylethyl)-l,3-dioxan-4-eddikesyre-methyl-ester (fremstillet i eksempel 133) opløstes i methanol (10 ml), og ozon ledtes gennem opløsningen ved -78°C indtil opløsningen blev blå. Reaktionsblandingen behandledes med nitrogen til fjernelse af overskydende 25 ozon, hvorefter dimethyl sul fid tilsattes, og temperaturen steg til stuetemperatur. Omsætningen inddampedes i vakuum og den resterende olie rensedes ved chromatografi på silicagel under anvendelse af di ethylether-hexan (3:1) som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen.

1W NMR (360 MHz, CDC13) 8: 9,53 (IH, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 30 (3H, s), 2,53 (IH, dd, J-15,8, 7,02 Hz), 2,37 (IH, dd, J=15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (IH, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (IH, m).

Claims (15)

1. Tetrazol forbi ndel se med den almene formel r5 5. a RA —L J— R6 ίο tet R1 hvor R1 og R4 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, _^-alkyl, C^-15 alkoxy eller trifluormethyl, R2, R3, R5 og R6 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, C^-alkyl eller ^-alkoxy, tet er 20 7 N n-R1 ... N n Weller \\ / N~l/ ^R1 25. er 0, 1 eller 2, A er X OH O eller il

30. O R er hydrogen, Cj^-alkyl, C14-alkoxy-(lavere)-alkyl eller (2-methoxy-ethoxy)methyl, 35. er -OH eller =0, og DK 174822 B1 176

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at tet er A. 7 N N-k b og n er 1.

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at den har formlen 10 r4_C3“r6 zo ri Cr 25 hvor 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, fluor, chlor, methyl eller methoxy, A6r - OH

30 OH OH O Av

35 R7 er hydrogen eller C, .-alkyl, og 8 ^ "" ** R er hydrogen, C^_g~alkyl, Na eller K til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt. DK 174822 B1 177

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er ethyl-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol -5-yl)-6,8-nonadienoat. 5

5 R3 jT / \ CHO XIV r2~u Γ 'n , tet R1 10 hvor 1 2 3 4 5 6 R,R,R,R,R,R,nog tet har samme betydning som i krav 1, og R7 erCj_^-alkyl, Cj ^-alkoxy-(lavere)al kyl, (2-methoxyethoxy)methyl eller triphenylmethyl. 15

38. Forbindelse ifølge krav 37, KENDETEGNET ved, at tet er lrNl-S7;

20 W" og n er 0.

39. Forbindelse ifølge krav 37, KENDETEGNET ved, at tet er

25 N^^H-R7 w og n er 1.

40. Forbindelse ifølge krav 38 eller 39, KENDETEGNET ved, at R7 er methyl.

41. Forbindelse ifølge krav 37, KENDETEGNET ved, at R1, R2, R3, r^, rS og ^6 ^ver .$ær er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, 35 chlor, fluor, methyl og methoxy. DK 174822 B1 183

42. Forbindelse ifølge krav 37, KENDETEGNET ved, at den er 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)propenal, 5,5-bis(4- fluorphenyl)-4-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, 3,3-bis(4-fluor-3-methylphenyl )-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-propenal, 5,5-bis(4-5 fl uor-3-methylphenyl )-4-(1-methyl -lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, 3.3- bis(2,4-dimethyl phenyl )-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-propenal, 5,5-bis(2,4-dimethylphenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, 3.3- bis(4-fluor-2-methylphenyl )-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-propenal, 5,5-bis-(4-fluor-2-methylphenyl )-4-(1-methyl - IH-tetrazol-5-yl)-2,4- 10 pentadienal, 3,3-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-propenal, 5,5-bi s-(2-f1uor-4-methylphenyl )-4-(1-methyl -lH-tetrazol- 5-yl)-2,4-pentadienal, 3,3-bis(4-fluorphenyl)-[2-(2-tri phenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-propenal, 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(tri phenyl methyl )-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal, 3-(4-f1uorphenyl)-2-(1-methyl-1H-15 tetrazol-5-yl)-3-phenylpropenal, 5-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-phenyl-2,4-pentadienal, 3,3-diphenyl -2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-propenal, 5,5-diphenyl-4-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, 3,3-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-propenal eller 5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-(1-methyl- IH-tetrazol-5-yl)-20 2,4-pentadienal.

43. Fremgangsmåde til fremstilling af en tetrazolforbindelse med formi en "r5 Ra r6 2 γΥτ\Μ"α 1

30 R + JJ I n tet R1 hvor R^, R^, R^, R^, R^, R®, A, n og tet har samme betydning som i krav 35 1, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen DK 174822 B1 184 R5 R5 5 eller R« io *1 f f* a1 ^ FK K—If-f? Ila 11b 15 hvor R^, R2, R'*, R^, R^, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, med én eller to ækvivalenter tri phenylphopshororanyliden-acetaldehyd til fremstilling af en forbindelse med formlen 20 . eller 6 »l \;d r1 30 hvor 1 2 3 4 5 6 7 R , R , R , R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og n er 1 eller 2, (b) til fremstilling af forbindelser, hvori n = 0, omsætter en for-35 bindelse med formel Ila eller IIb med dianionen af en acetoacetatester, eller til fremstilling af forbindelser, hvori n = 1 eller 2, omsætter slutprodukterne fra trin (a) med dianionen af en acetoacetatester til DK 174822 B1 185 fremstilling af en forbindelse med formlen i5 5 eiier 10 r1 W* r1 '»J«' hvor

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er erythro- 9.9- bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yT)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt eller hydrat deraf. 10

6. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at den er (3R,5S)-enantiomeren af 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(I-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt eller et hydrat deraf. 15

7. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at den er erythro- 9.9- bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-ΙΗ-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre,monohydrat.

8. Forbindelse ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at den er (3R,5S)- enantiomeren af 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre,monohydrat.

9. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at den er natrium-25 erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5- yl)-5,8-nonadienoat.

10. Forbindelse ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at den er (3R,5S)-enantiomeren af natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l- 30 methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

11. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at den er kalium-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl )-6,8-nonadienoat. 35

12. Forbindelse ifølge krav 11, KENDETEGNET ved, at den er (3R,5S)-enantiomeren af kalium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- DK 174822 B1 178 (1-methyl-ΙΗ-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

13. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er trans-6-[4,4-bi s(4-fluorphenyl)-3-(1-methylΊΗ-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]- 5 tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

14. Forbindelse ifølge krav 13, KENDETEGNET ved, at den er (4R,6S)-enantiomeren af 6-[4,4-bis(4-f1uorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on. 10

15. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er erythro- 11,11-bi s(4-fl uorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-ΙΗ-tetrazol-5-yl)- 5,8,10-undecatriensyre, trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 15 erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre, 9,9-bi s(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiensyre, erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)- 3.5- dihydroxy-8-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiensyre, ethyl erythro-9,9-bi s(4-fluorphenyl)-3,5-di hydroxy-8-[1-(1-methyl ethyl) - 20 lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat, erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre, trans-6-[4,4-bis(4-fluor-3-methylphenyl )-3-(1-methyl-ΙΗ-tetrazol-5-yl)- l,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, erythro-9,9-bis(4-f1uorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadien- 25 syre, erythro-9,9-bi s(2,4-di methyl phenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)- 3.5- dihydroxy-8-[l-(2-methoxyethoxy)-methyl-IH-tetrazol-5-yl]-6,8-nona-diensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

16. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er erythro- 9,9-bis(4-fluor-2-methyl phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

17. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (3R,5S)- enant i onieren af 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farma- DK 174822 B1 179 ceutisk acceptabelt salt deraf.

18. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er trans-6-[4,4-bis(4-fluor-2-methyl phenyl )-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1,3-buta- 5 dienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

19. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (4R,6S)-enantiomeren af 6-[4,4-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on. 10

20. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er erythro- 9,9-bi s(2-fl uor-4-methylphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl -IH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 15

21. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er erythro- 9-(4-fluorphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-nona-6,8-diensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 20

22. Forbindelse ifølge krav 21, KENDETEGNET ved, at den er (3R,5S)-enantiomer af 9-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8-diensyre eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 25

23. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er trans-6-[4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-3-(1-methyl - IH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

24. Forbindelse ifølge krav 23, KENDETEGNET ved, at den er (4R,6S)-enantiomeren af 6-[4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

25. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er erythro- 35 9,9-diphenyl -3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadiensyre eller erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensyre eller et ikke-toksisk DK 174822 B1 180 farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

26. Tetrazolforbi ndel se med den almene formel 5 R5 r2oR’ R1 15 hvor 1 2 3 4 5 6 R,R,R,R,R,R,nog tet har samme betydning som i krav 1, R7 er C1 4 al kyl, Cj_4-alkoxy-(lavere)alkyl, (2-methoxyethoxy)methyl eller triphenylmethyl, og g 20. er hydrogen, al kyl, phenylmethyl, Na eller K.

27. Forbindelse ifølge krav 26, KENDETEGNET ved, at tet er

25 N^^-R7 og n er 1.

28. Forbindelse ifølge krav 27, KENDETEGNET ved, at R1, R2, R3, 4 5 6 R , R og R hver især er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, fluor, chlor, methyl og methoxy, og R7 er Cj^-alkyl.

29. Forbindelse ifølge krav 26, KENDETEGNET ved, at den er ethyl-35 9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat. DK 174822 B1 181

30. Forbindelse ifølge krav 29, KENDETEGNET ved, at den er ethyl -(5$)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl - IH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

31. Forbindelse ifølge krav 26, KENDETEGNET ved, at den er tert.- butyl-9,9-bi s(4-f1 uorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl -IH-tetrazol-5-yl)-3 -oxo-6,8-nonadienoat.

32. Forbindelse ifølge krav 31, KENDETEGNET ved, at den er tert.- 10 butyl -(55)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol-5- yl )-3-oxo-6,8-nonadienoat.

33. Forbindelse ifølge krav 26, KENDETEGNET ved, at den er ethyl-9, 9-bi s (4-fl uor-3 -methyl phenyl )-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 15 3-oxo-e,8-nonadienoat eller ethyl-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy- 8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

34. Forbindelse ifølge krav 26, KENDETEGNET ved, at den er tert.-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol- 20 5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

35. Forbindelse ifølge krav 34, KENDETEGNET ved, at den er tert.-butyl (5S)-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat. 25

36. Forbindelse ifølge krav 26, KENDETEGNET ved, at den er tert.-butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-IH-tetrazol- 5-yl)-3-OXO-6,8-nonadienoat, ethyl-9-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-3-oxo-6,8-nonadienoat, methyl-9,9-di- 30 phenyl-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol -5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat eller ethyl-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-IH-tetrazol- 5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

37. Forbindelse, KENDETEGNET ved, at den har formlen 35 DK 174822 B1 182 R5 R4 r6

15 R1, R2, R3, R4, R5, R5 og R7 har den ovenfor anførte betydning, R9 er alkyl eller phenylmethyl, og n er 0, 1 eller 2, (c) reducerer ketoesteren fra trin (b) ved omsætning med en tri substitueret al kyl boran efterfulgt af natriumborhydrid og derpå methanol til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor 20 i f 8 _ A er og R1, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 har den 8 ovenfor anførte betydning, og R betyder alkyl eller phenylmethyl, O (d) spalter R -esterfunktionen ved basehydrolyse i et organisk op- O 25 løsningsmiddel til fremstilling af en tilsvarende forbindelse, hvor R er 0~M+, hvor M+ er Na eller K, (e) forsyrer produktet fra trin (d) til fremstilling af en tilsva- g rende forbindelse, hvor R er hydrogen, og om ønsket (f) ringslutter produktet fra trin (e) til fremstilling af en for-30 bindel se med formel (I), hvor A er lactonen, ved aktivering af carboxyl- gruppen med et carbodiimid i et inert organisk opløsningsmiddel.