NL8800465A

NL8800465A - Antihypercholesterolemische tetrazoolverbindingen.

Info

Publication number: NL8800465A
Application number: NL8800465A
Authority: NL
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1988-02-24
Publication date: 1988-09-16
Also published as: GR1000472B; PT86820B; US4897490A; WO1988006584A1; CS118088A2; AU1395088A; IL85529A0; CN88100911A; BE1002116A3; ES2026746A6; CS271481B2; YU36388A; NO880809D0; JPH01502269A; NO169438B; DE3805801C2; HU900669D0; HUT47259A; DK97288A; IE61619B1

Description

«. 5 * .>< VO 1055

Titel: Anti-hypercholesterolemische tetrazoolverbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe tetrazoolverbindingen, die krachtige inhibitors zijn van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA) reductase en daardoor nuttig zijn voor de behandeling of preventie, van hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie en 5 atherosclerose. De uitvinding heeft ook betrekking op nieuwe werkwijzen voor de bereiding van de tetrazoolverbindingen en op bepaalde tussenpro-dukten in hun bereiding.

De natuurlijke fermentatieprodukten Compactin (R = H), beschreven in Journal of Antibiotics, 2_9 (1976) 1346 - 1348, en Mevinolin (R = CH^) 10 beschreven in J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., _77 (1980) 3957, zijn zeer actieve anti-hypercholesterolemische middelen, die cholesterolbio-synthese beperken door inhibitering van het enzym HMG-CoA reductase, het snelheidsbeperkende enzym en natuurlijke punt van cholesterolgenese-regeling in zoogdieren, waaronder de mens. Compactin en Mevinolin (ook 15 bekend als lovastatin) hebben de structuur van de op het formuleblad afgebeelde formule 1, waarin voor Compactin R = H en voor Mevinolin R = CH3.

In octrooischriften en andere publikaties is een aantal structureel verwante synthetische verbindingen beschreven, die bruikbaar zijn 20 in de behandeling van hypercholesterolemie. De meest verwante synthetische stand van de techniek is de volgende:

Het Amerikaanse octrooischrift 4.198.425 beschrijft nieuwe meva-lonolactonderivaten, die geschikt zijn voor de behandeling van hyperli-pidemie en die voldoen aan de algemene formule 2, waarin A een directe 25 binding of een methyleen-, ethyleen-, trimethyleen- of vinyleengroep ·· .

3 4 5 voorstelt, en R , R en R diverse substituenten voorstellen.

De Europese octrooiaanvrage EP-24.348 beschrijft nieuwe hypocho- Q p A * Λ £. ς c ? v 0 V v ·- ^ \ *

BAD ORIGINAL

I · - 2 - lesterolemische en hypolipemische verbindingen met de formule 3, waarin A waterstof of methyl voorstelt, E een directe binding is of -CH -, 12 3 1 -(CH2)2~, -(CH2)2“ of -CH=CH- voorstelt, en R , R en R elk diverse substituenten kunnen voorstellen, alsmede de overeenkomstige dihydroxy-5 zuren, gevormd door hydrolytische opening van de lactonring.

Het Amerikaanse octrooischrift 4.375.475 beschrijft in wezen dezelfde structuren en komt overeen met de genoemde Europese octrooiaanvrage EP-24.348.

De Europese octrooiaanvrage EP-68.038 beschrijft het trans-enan-10 tiomeer met formule 4 en het overeenkomstige dihydroxyzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, alsmede een werkwijze voor de bereiding daarvan en een farmaceutische compositie daarvan.

De Internationale octrooiaanvrage WO 84/02131 beschrijft analo-gen van mevalonolacton met formule 5, waarin een van de groepen R en 15 R^ een groep is met formule 6, en de andere primair of secundair C

alkyl, C. -cycloalkyl of fenyl-(CH_) -voorstelt, J— o 2 n X -(CH.) - of -CH=CH- voorstelt, 2 n n een waarde heeft van 0, 1, 2 of 3, Z een groep is met formule 7, en 20 R^, R^, R^a en R^ diverse substituenten voorstellen.

De Internationale octrooiaanvrage WO 84/02903 beschrijft mevalonolacton- analogen met de formules 8A en 8B, waarin X -(CH.) - of een groep met formule 9 voorstelt, 2 n n een waarde heeft van 0, 1, 2 of 3, 25 de beide suffixen q de waarde 0 hebben, of één gelijk is aan 0 en de andere gelijk is aan 1, en Z een groep is met de formule 7.

De Europese octrooiaanvrage EP-142.146 beschrijft oxo-analogen van mevinolinachtige antihypercholesterolemische verbindingen met formu-30 le 10, waarin E -CH2-CH2-, -CH=CH- of -(CH2)3~ voorstelt, Z een groep met de formule 11, 12, 13 of 14 is, en waarin de streeplijnen mogelijke dubbele bindingen zijn, waarbij 0, 1 of 2 dubbele bindingen aanwezig zijn.

35 In J. Med. Chem. _28 (1985) 347 - 358 worden de bereiding en be-

BAD ORIGINAL

- 3 - I > proeving van een reeks 5-gesubstitueerde 3,5-dihydroxypentaanzuren en hun derivaten beschreven.

In J. Med. Chem. _29 (1986) 159 - 169 worden de bereiding en beproeving van een reeks 7-(gesubstitueerd aryl)-3,5-dihydroxy-6-hepteen-5 (heptaan)-zuren en hun lactonderivaten beschreven. Een van de voorkeursverbindingen in de beschreven reeks heeft de structuur van formule 15.

In J. Med. Chem. 29_ (1986). 170 - 181 wordt de synthese beschreven van een reeks van ~l~C 3,5-digesubstitueerd (1,11-bifenyl)-2-yl .7-3,5-di-hydroxy-6-hepteenzuren en hun lactonen. Twee van de voorkeursverbindin-10 gen, beschreven in dit artikel, hebben de structuren met formules 16 en 17.

Het Amerikaanse octrooischrift 4.613.610 beschrijft pyrazool-analogen van mevalonolacton en derivaten daarvan, die geschikt zijn voor de behandeling van hyperlipoproteinemie en atherosclerose en voldoen 15 aan de algemene formule 18, waarin X -(CH_) -, -CH=CH-, -CH=CH-CH - of -CH.-CH=CH- voorstelt,

Zn- z z n een waarde heeft van 0, 1, 2 of 3 en R1, R2, R3, R4, R3, R^, R7 en Z diverse substituenten voorstellen.

Geen van de aangehaalde octrooigeschriften en publikaties open-20 baren of suggereren de mogelijkheid om de verbindingen volgens de uitvinding te bereiden. Het unieke structurele aspect, dat de onderhavige verbindingen een tetrazool-molecuulgedeelte bevatten, verschilt aanmerkelijk van de aangehaalde stand van de techniek en vertoont een krachtige HMG-CoA-activiteit.

25 De uitvinding verschaft nieuwe verbindingen met formule 19, waar in R1, R2, R2, R4, R5 en R^, tet, n en A nader zullen worden gedefinieerd, die krachtige inhibitors zijn van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA) reductase en die nuttig zijn voor de behandeling 30 van hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie en atherosclerose. De uitvinding heeft tevens betrekking op geschikte tussenprodukten, werkwijzen voor hun bereiding en werkwijzen voor de bereiding van verbindingen met formule 19.

De uitvinding verschaft nieuwe tetrazoolverbindingen, die inhibi-35 tors zijn van het enzym HMG-CoA reductase, die geschikt zijn voor de be- . 6 fc 0 0 4 ' i-

BAD ORIGINAL

I · - 4 - handeling van hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie en atheroscle- rose, en die voldoen aan formule 19, waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl, C -alkoxy of trifluormethyl voorstellen, 2 3 51-4 :

5 R , R , R

g en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl of ^-alkoxy voorstellen, tet een groep is met formule 20 of 21, n een waarde heeft van 0 - 2, 10 A een groep is met formule 22 of 23, R^ waterstof, ^-alkyl, C^^-alkoxy (laag) alkyl of (2-methoxy- ethoxy)methyl voorstelt, X -OH of =0 voorstelt, en 0 R waterstof, een hydrolyseerbare estergroep of een kation voor 15 de vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout voorstelt.

De uitvinding verschaft tevens werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen met formule 19, alsmede tussenprodukten bij de bereiding van verbindingen met formule 19.

20 Onder "C^ ^-alkyl", "C^ g-alkyl" en "C^_4~alkoxy" worden hier (tenzij de context anders aangeeft) onvertakte of vertakte alkyl- of alkoxygroepen verstaan, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, hexyl en dergelijke. Bij voorkeur bevatten deze groepen 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder 1 of 2 koolstofato-25 men. Onder "(laag)alkyl" in de substituent "C^ ^-alkoxy(laag)alkyl" worden onvertakte of vertakte alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen en bij voorkeur 2 koolstofatomen verstaan. Tenzij anders vermeld omvat de uitdrukking "halogeen" chloor, fluor, broom en jood, terwijl de term "halogenide" chloride-, bromide- en jodide-anion omvat. De uitdrukking 30 "een kation voor de vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout" omvat niet-toxische alkalimetaalzouten, zoals natrium, kalium, calcium en magnesium, het ammoniumzout en zouten met niet-toxische aminen, zoals trialkylaminen, dibenzylamine, pyridine, N-methylmorfoli-ne, N-methylpiperidine en andere aminen, die gebruikt zijn voor de vor-35 ming van zouten van carbonzuren. Tenzij anders vermeld omvat de uitdruk- , 8 8 0 0 );,.

BAD ORIGINAL

• > - 5 - king "een hydrolyseerbare estergroep" een estergroep, die fysiologisch aanvaardbaar en onder fysiologische omstandigheden hydrolyseerbaar is, zoals C, ,,-alkyl, fenylmethyl en pivaloyloxymethyl.

l-o

In de verbindingen met formule 19 is het de bedoeling dat alle 5 dubbele bindingen in de trans-configuratie zijn, d.w.z. (E), zoals aangegeven in de structuurformules.

Daar de verbindingen volgens de uitvinding een of twee asymmetrische koolstofatomen kunnen bevatten, omvat de uitvinding alle mogelijke enantiomere en diastereomere vormen van de verbindingen met for-10 mule 19. De verbindingen met formule 19, die twee centra van asymmetrie bevatten, kunnen vier mogelijke stereolsomeren vormen, aangeduid als , de RR, RS, SR en SS enantiomeren; alle vier stereolsomeren worden geacht tot de uitvinding te behoren. Met name kunnen de verbindingen met formule 19, die twee asymmetrische koolstofatomen bevatten, die de hy-15 droxylgroepen in de 3- en 5-positie dragen, vier mogelijke stereolsomeren vormen, die worden aangeduid als de (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) en (3S,5S) stereolsomeren. De term "(±)-erythro" is bedoeld een mengsel van (3R,5S) en (3S,5R) enantiomeren te omvatten en de term "(±)-threo" is bedoeld een mengsel van (3R,5R) en (3S,5S) enantiomeren te omvatten.

20 Het gebruik van een enkele aanduiding, zoals (3R,5S) is bedoeld grotendeels één stereoisomeer te omvatten. De lactonvormen van de verbindingen met formule 19 hebben ook twee asymmetrische koolstofatomen in de 4- en 6-positie en de resulterende vier stereolsomeren kunnen worden aangeduid als de (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) en (4S,6S) stereolsomeren. De 25 term "trans"-lacton is bedoeld een mengsel van (4R,6S) en (4S,6R) enantiomeren te omvatten, terwijl de term "cis"-lacton is bedoeld een mengsel van (4R,6R) en (4S,6S) enantiomeren te omvatten. Mengsels van iso-meren kunnen in individuele isomeren worden gescheiden volgens op zichzelf bekende methoden, b.v. fractionele kristallisatie, adsorptiechroma-30 tografie of andere geschikte scheidingsprocessen. Gevormde racematen kunnen op de gebruikelijke wijze in antipoden worden gescheiden na invoering van geschikte zoutvormende groepen, b.v. door vorming van een mengsel van diastereoïsomere zouten met optisch actieve zoutvormende middelen, scheiding van het mengsel in diastereomere zouten en omzetting 35 van de gescheiden zouten in de vrije verbindingen. De mogelijke enantio- r, ε ε c h ' ;

BAD ORIGINAL

I · - 6 - mere vormen kunnen ook worden gescheiden door fractionering via chirale hogedrukvloeistofchromatografiekolommen.

Indien het gewenst wordt het (+)-isomeer van de verbindingen met formule 19 te bereiden, kan het synthetische (±)-isomeer volgens de 5 uitvinding worden gescheiden door resolutiemethoden, die de deskundige bekend zijn. Voor een voorbeeld van een resolutieprocedure in deze algemene klasse van verbindingen kan worden verwezen naar het Amerikaanse octrooischrift 4.375.475, waarin de resolutie werd beschreven van een racemisch (±)-trans-lacton met een overmaat d-(+)-oc-methylbenzylamine 10 (of het overeenkomstige 1-(-)-oc -methylbenzylamine), scheiding van de resulterende twee diastereoïsomere aminen en hydrolyse tot het overeenkomstige, b.v. natriumzout. Het verkregen zout kan dan op conventionele wijze worden omgezet in het overeenkomstige zuur, ester en lacton. Bij voorkeur worden de optisch actieve enantiomeren van de verbindingen met 15 formule 19 bereid door stereo-selectieve synthetische procedures, waarvan sommige hier worden beschreven. Het gebruik van optisch actieve reagentia in combinatie met het geschikte tussenprodukt, zoals hier beschreven, levert het gewenste enantiomeer van de verbinding met formule 19.

Daar de verbindingen met formule 19 variërende hoeveelheden op-20 losmiddel blijken te bezitten, zoals hoofdzakelijk door elementairanaly-se vastgesteld, omvat de uitvinding ook solvaten van de verbindingen met formule 19. In sommige gevallen blijkt, dat de produkten ware solvaten zijn, terwijl in andere gevallen de produkten louter toevallig oplosmiddel vasthouden of een mengsel zijn van solvaat plus enig toevallig 25 oplosmiddel. Bij voorkeur is het solvaat water en in het bijzonder 1-3 mol water. De onderstaande voorbeelden vermelden waar nodig de hoeveelheid oplosmiddel in de analyse en de smeltpunten zijn die van het gesol-vateerde produkt, tenzij anders wordt vermeld.

In de verbindingen met formule 19 stellen R1, R2, R3, R4, R5 en £ 30 R onafhankelijk van elkaar bij voorkeur waterstof, halogeen, C -alkyl 1 4 1-4 of C^^-alkoxy voor. Met bijzondere voorkeur zijn R en R waterstof en R2, R3, RD en R6 onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, methyl of methoxy, en liefst zijn R1 en R4 waterstof en R2, R3, R3 en R6 onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, methyl of methoxy. Bij voor-35 keur heeft n een waarde van 0, 1 of 2 en in het bijzonder van 1. Bij o c π f. L £ r<

BAD ORIGINAL

* i - 7 - voorkeur is tet lH-tetrazool-5-yl of 1-gesubstitueerd-lH-tetrazool-5-yl.

Met bijzondere voorkeur is tet l-methyl-lH-tetrazool-5-yl, 1-ethyl-lH- tetrazool-5-yl, l-methylethyl-lH-tetrazool-5-yl of l-(2-methoxyethoxy)- methyl-lH-tetrazool-5-yl, en liefst is tet l-methyl-lH-tetrazool-5-yl.

8 '

5 Bij voorkeur is X -OH of =0, in het bijzonder -OH. Bij voorkeur is R

8 waterstof, C. ,-alkyl of een farmaceutisch aanvaardbaar kation. R is 1-b liefst een farmaceutisch aanvaardbaar kation, in het bijzonder natrium of kalium.

In de verbindingen met formule 19, waarin A twee asymmetrische 10 koolstofatomen bevat die de hydroxylgroep dragen, heeft het erythro-iso-meer de voorkeur en het (3R,5S)-isomeer de meeste voorkeur. In de verbindingen met formule 19, waarin A twee asymmetrische koolstofatomen in de lactonvorm bevat, heeft het trans-isomeer de voorkeur en het (4R,6S)-isomeer de meeste voorkeur.

15 De verbindingen met formule 19 kunnen volgens diverse procedures worden bereid, bij voorkeur uitgaande van een verbinding met formule 24a of 24b, waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C ^-alkyl, C .-alkoxy of trifluormethyl voorstellen, 2 3 5 1-4

20 R , R , R

6 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C. .-alkyl en R 1-4 of C^_^-alkoxy voorstellen, en R7 ^-alkyl, C^_^-alkoxy(laag)alkyl, (2-methoxyethoxy)methyl of R^a is, waarin R7a trifenylmethyl voorstelt.

De verbindingen met de formules 24a en 24b kunnen worden bereid uit de desgewenst gesubstitueerde benzofenonen met formule 25 door aldol-condensatie tot het tetra-gesubstitueerde olefine met formule 26 en omzetting in de tetrazoolester roet formule 27, gevolgd door alkylering 2Q van het tetrazool-molecuulgedeelte en reductie van de estergroep in verbindingen met formules 28 en 29 met daaropvolgende oxydatie van de gevormde alcoholen met formules 30 en 31, zoals getoond in reactieschema A.

In reactieschema A hebben R^, R^, R^, R^, R^, R^ en R7 de eerder genoemde betekenis. De desgewenst gesubstitueerde benzofenonen met for-mule 25 kunnen worden bereid door de algemene en bekende Friedel-Crafts- r. ^ » W w U · -

BAD ORIGINAL

1 * - 8 - reactie van een gesubstitueerd fenyl, gekatalyseerd door lewiszuren, b.v. met aluminiumchloride in koolstoftetrachloride bij ongeveer 0°C.

Een groot aantal gesubstitueerde benzofenonen is bekend en hun bereiding is beschreven in de literatuur, terwijl vele andere in de handel ver-5 krijgbaar zijn. Vele van de uitgangsmaterialen met formule 25 zijn b.v. beschreven door G.Olah in Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol.3, Part 1 en 2, Interscience Publishers, New York, 1964 en de referenties daarin. De Friedel-Crafts-reactie kan een mengsel van benzofenonen opleveren en een aldus gevormd mengsel kan volgens bekende conventionele 10 technieken worden gescheiden.

Het geschikte benzofenon met formule 25 kan worden behandeld met ethylcyanoacetaat In een oplosmiddelmengsel, dat ijsazijn en een organisch oplosmiddel, zoals benzeen of tolueen, bevat, in tegenwoordigheid van een katalysator, bij voorkeur /$-alanine. Men laat de reactie bij 15 de refluxtemperatuur van het oplosmiddel verlopen, waarbij het gevormde water azeotropisch wordt verwijderd met een Dean-Stark-opvangvat of soortgelijke apparatuur, totdat de vorming van het tetra-gesubstitueerde olefine met formule 26 in wezen voltooid is. De nitrilegroep in de verbinding met formule 26 wordt dan omgezet in het heterocyclische tetra-20 zool-molecuulgedeelte van de verbinding met formule 27 door uitvoering van de reactie met azidotributylstannaan op zichzelf of in een inert organisch oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen of xyleen, bij de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.

De lH-tetrazoolverbinding met formule 27 kan vervolgens met diver-25 se alkyleringsmiddelen worden gealkyleerd volgens methoden, die de deskundige bekend zijn. Zo kan het lH-tetrazool met formule 27 worden behandeld met een sterke base, zoals natriumhydride in een niet-reactief oplosmiddel, b.v. benzeen, tolueen, diëthylether of N,N-dimethylformami-de of een mengsel daarvan bij een temperatuur tussen -30°C en ongeveer 30 50°C, en vervolgens met een alkyleringsmiddel, b.v. methyljodide, ethyl- jodide, broomtrifenylmethaan en dergelijke of met isobuteen in tegenwoordigheid van een sterk zuur, zoals zwavelzuur. De temperatuur is niet kritisch en is gewoonlijk afhankelijk van het gebruikte alkyleringsmiddel. Deze niet-specifieke alkylering vormt een isomeer mengsel van gealkyleer-35 de produkten, die volgens conventionele technieken kunnen worden geschei- .8600 v ·; ?

BAD ORIGINAL

» I

- 9 - den, b.v. door kristallisatie of chromatografie, waarbij de gewenste 1-gesubstitueerde tetrazoolverbindingen met formule 28 en 2-gesubstitu-eerde tetrazoolverbindingen met formule 29 worden verkregen.

Het zal de deskundige duidelijk zijn, dat de combinatie van reac-5 tieomstandigheden met het gebruikte specifieke alkyleringsmiddel overwegend een isomeer kan opleveren. Wanneer b.v. in de verbinding met for- 1 4 2 3 5 6 mule 27 R1 en R para-fluor en R , R , R en R waterstof voorstellen, vormt de alkylering van de verbinding met formule 27 met isobuteen hoofdzakelijk het 2-isomeer tetrazool, zoals getoond in voorbeeld XXXII. Ook 10 kunnen de omstandigheden van de alkyleringsreactie worden gevarieerd voor vorming van de gewenste tetrazolen met formules 28 en 29 in verhoudingen, variërend· van ongeveer 1 : 1 tot ongeveer 5:1. Wanneer verbindingen met formule 19, waarin R^ waterstof voorstelt, moeten worden bereid, verdient de alkylering van de verbinding met formule 27 met een 15 beschermende groep, zoals trifenylmethyl, de voorkeur. In dit geval wordt het 2-isomeer van de verbinding met formule 29 overwegend gevormd, zoals wordt getoond in voorbeeld CVI. Door daaropvolgende verwijdering van de beschermende groep wordt dan een verbinding met formule 19 gevormd, waarin R^ waterstof is. Het zal de deskundige aldus duidelijk 20 zijn dat de relatieve hoeveelheden van gealkyleerde produkten met formules 28 en 29 kan worden beïnvloed door de gebruikte reactieomstandighe-den en reagentia.

De tetrazoolesters met de formules 28 en 29 kunnen dan tezamen als een mengsel of bij voorkeur na scheiding volgens standaardtechnieken 25 individueel door een reeks van bekende reacties worden omgezet in de alcoholen met resp. formule 30 en 31. Volgens één reactieroute wordt de verbinding met formule 28 eerst gehydrolyseerd volgens conventionele methoden, zoals basische hydrolyse, met name met lithiumhydroxyde, kalium-hydroxyde en natriumhydroxyde. Het verkregen zuur (voorbeeld V) wordt 30 dan omgezet in een acylchloride (voorbeeld VIA) door reactie met een reagens, zoals oxallylchloride in methyleenchloride bij de refluxterape-ratuur, waarna het gevormde acylchloride wordt gereduceerd met een reduc-tiemiddel, bij voorkeur lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran bij -78°c, onder vorming van de alcoholen met formule 30. De alcoholen met 35 formule 31 kunnen worden bereid uit de ester met formule 29 via een ana- 8 8 C 0 ' C ii

BAD ORIGINAL

* · - 10 - loge reeks reacties als toegepast voor de omzetting van de esters met formule 28 in de alcoholen met formule 30. Ook kunnen, met meer voorkeur, de alcoholen met formules 30 en 31 in één trap uit de overeenkomstige esters met formules 28 en 29 worden bereid door reductie met reductie- φ 5 middelen, zoals diisobutylaluminiumhydride in een niet-reduceerbaar inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride, bij lage temperaturen, bij voorkeur bij ongeveer -78°C.

Het mengsel van allylalcoholen met de formules 30 en 31 kan gemakkelijk worden geoxydeerd door conventionele oxydatiemiddelen, zoals 10 pyridiniumchloorchromaat in een niet-reactief oplosmiddel, bij voorkeur methyleenchloride, bij omgevingstemperatuur. Het verdient meer de voorkeur de gescheiden allylalcoholen met formule 30 en 31 individueel op dezelfde wijze te oxyderen onder vorming van de overeenkomstige allyl-aldehyden met formule 24a en 24b.

15 De verbindingen met formule 19 kunnen worden bereid uit een ver binding met formule 24a of 24b volgens verschillende alternatieve reac-tieschema's via verscheidene klassen van nieuwe tussenprodukten. Het zal de deskundige duidelijk zijn dat de bereiding van verbindingen met formule 19, waarin n een waarde heeft van 0, 1 of 2, noodzakelijkerwijze 20 drie nieuwe aldehyde-tussenprodukten omvat. Indien men verbindingen met formule 19, waarin n = 0, wenst te bereiden, wordt de verbinding met formjle 24a of 24b onderworpen aan de geschikte anionalkylering, zoals hier beschreven. Wenst men echter verbindingen met formule 19, waarin n een waarde heeft van 1 of 2, te bereiden, dan worden de geschikte 25 Wittig-reacties uitgevoerd ter bereiding van de noodzakelijke nieuwe homologe aldehyden met formule 32 en 33 voor het 1-isomeer en aldehyden met formule 34 en 35 voor het 2-isomeer, resp. zoals getoond in reactie-schema's B en C.

In reactieschema's B en C hebben , R^, R^, R^, R^, R^, R7 de 30 reeds genoemde betekenis en kan R7 ook R7a zijn, waarin R7a trifenylme-thyl is. Zo kan b.v. in reactieschema B een allylaldehyde met formule 24a worden behandeld met trifenylfosforanylideenaceetaldehyde in een niet-reactief oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethaan en dergelijke. De reactietemperatuur is niet kritisch 35 en kan gelegen zijn tussen omgevingstemperatuur en de refluxtemperatuur , 8P0 0ir:.

BAD ORIGINAL

• 1 - 11 - van het oplosmiddel. Gemakshalve wordt de reactie bij voorkeur bij de refluxtemperatuur uitgevoerd. Het zal de deskundige duidelijk zijn dat de reactieomstandigheden en het aantal equivalenten trifenylfosforanyli-deenaceetaldehyde, gebruikt per equivalent van een verbinding met for-5 mule 24a, van kritisch belang zijn. Indien slechts één of weinig meer dan één equivalent Wittig-reagens wordt gebruikt, maar de reactieomstandigheden worden niet zorgvuldig geregeld, b.v. tijd, temperatuur, wijze van toevoeging en dergelijke, kan een mengsel van dieenaldehyde met formule 32 en trieenaldehyde met formule 33 worden gevormd. De verhouding 10 van de aldehyden met formules 32 en 33 is uiteraard afhankelijk van de toegepaste reactieomstandigheden. In voorbeeld VIII wordt een ongeveer 9 : 1 verhouding van een aldehyde met algemene formules 32 en 33 uit het overeenkomstige aldehyde met formule 24a gevormd. De Wittig-reactie kan ook worden gebruikt als hulpmiddel in de selectieve reactie en 15 scheiding van verbindingen door toepassing van minder dan één equivalent van het Wittig-reagens ter vorming van grotendeels het dieenaldehyde met formule 32. Zo leverde b.v. het gebruik van een half equivalent Wittig-reagens, zoals beschreven in voorbeeld LXIX, het gewenste dieenaldehyde met formule 32 en onomgezet aldehyde met formule 24a, dat nu 20 gemakkelijker kon worden afgescheiden. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd met ongeveer één equivalent Wittig-reagens onder beheerste reactieomstandigheden, b.v. zoals beschreven in voorbeeld LXXVII, ter vorming van het gewenste dieenaldehyde met formule 32 zonder een waarneembare hoeveelheid (door NMR) van het homologe dieenaldehyde. Wenst men 25 echter de trieenaldehyden met formule. 33 te bereiden, dan wordt de reactie van het aldehyde met formule 24a uitgevoerd met tenminste twee equivalenten van het Wittig-reagens, of wordt het dieenaldehyde met formule 32 tot reactie gebracht met een additioneel equivalent Wittig-reagens ter vorming van het trieenaldehyde met formule 33. Het zal aldus voor 30 de deskundige duidelijk zijn dat de bereiding van de gewenste gehomologeerde aldehyden met formules 32 en 33, waarin n een waarde heeft van resp. 1 of 2, naar wens kan worden geregeld door toepassing van de geschikte hoeveelheid Wittig-reagens en de geschikte reactieomstandigheden.

Omzetting van een aldehyde met formule 24b in het overeenkomsti-35 ge gehomologeerde dieenaldehyde met formule 34 en trieenaldehyde met for- . e ? et ·... ··

BAD ORIGINAL

I · - 12 - mule 35, zoals getoond in reactieschema C, kan geschieden volgens soortgelijke procedures als hierboven beschreven voor de bereiding'van de aldehyden met formules 32 en 33. Het zal duidelijk zijn dat sommige van de vinyloge aldehyden van de reactieschema's B en C gemakkelijk en op 5 geschikte wijze kunnen worden geïsoleerd, terwijl andere moeilijker kunnen zijn. In specifieke gevallen, waarin de aldehyden moeilijk door de gebruikte chromatografische systemen te scheiden waren, kan het mengsel van aldehyden, b.v. met formules 32 en 33, in de volgende trap worden toegepast, waarin.de scheiding en isolering van dieen- en trieenverbin-10 dingen door chromatografische of andere conventionele technieken gemakkelijker uitvoerbaar kan zijn.

De verbindingen met formule 29, waarin X -OH voorstelt, kunnen uit een verbinding met formule 24a, 24b, 32, 33, 34 of 35 worden uitgevoerd volgens de algemene reactieroute, getoond in reactieschema D. Ten 15 behoeve van de bespreking worden alle aldehyden van reactieschema's B

en C gecombineerd in één formule en aangeduid als de verbindingen met 12 3 4 formule 36, waarin n een waarde heeft van 0, 1 of 2 en R , R , R , R , 5 6 R en R de eerder genoemde betekenis hebben.

In reactieschema D kan het voorlaatste tussenprodukt met formule 9 20 37, waarin R een hydrolyseerbare estergroep is, zoals methyl-, ethyl- en tert-butylester, uit het overeenkomstige aldehyde met formule 36 worden bereid door reactie met het in situ gevormde dianion van acetoace-taatester, b.v. zoals beschreven in de voorbeelden X en XC. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetra-25 hydrofuran, bij lage temperaturen van -78°C tot ongeveer 0°C, bij voorkeur van -78°C tot -40°C, totdat de reactie in wezen volledig is. Indien een verbinding met formule 37 is bereid uit een mengsel van aldehyden met formule 36, kunnen de verbindingen met formule 37, in het bijzonder waarin n een waarde heeft van 1 en 2, met voordeel in deze trap volgens 30 conventionele technieken worden gescheiden en geïsoleerd.

De ketonester met formule 37 kan worden gereduceerd tot de dihy-droxyester met formule 19a door reductie van de ketongroep met bekende reductiemiddelen, b.v. natriumboorhydride, natriumcyanoboorhydride, zinkboorhydride, dicyanvlboraan, diboraan, ammoniumboraan, tert-butyl-35 amineboraan, pyridineboraan, lithiumtri-s-butylboorhydride of andere . ε f r ' ' -

BAD ORIGINAL

• J

- 13 - soortgelijke reductiemiddelen, die de carboxylestergroep niet reduceren of hydrolyseren. Bij voorkeur wordt de reductie op stereospecifieke wijze uitgevoerd door een stereospecifieke tweetrapsreactie, teneinde de vorming van het geprefereerde erythroisomeer van de verbinding met for-5 mule 19 maximaal te doen zijn. De stereospecifieke reductie van een verbinding met formule 37 wordt uitgevoerd met tri-gesubstitueerd alkylbo-ranen, bij voorkeur triëthylboraan, of alkoxydialkylboranen, bij voorkeur methoxydiëthylboraan of ethoxydiëthylboraan (Tetrahedron Letters 28 (1987) 155) bij een temperatuur tussen ongeveer -70°C tot ongeveer 10 omgevingstemperatuur. Het gevormde complex wordt dan gereduceerd met natriumboorhydride bij een temperatuur van ongeveer -50°C tot ongeveer -78°C in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, diëthyl-ether of 1,2-dimethoxyethaan, bij voorkeur tetrahydrofuran. De reductie wordt dan voltooid door de toevoeging van methanol. De door de stereo-15 specifieke reductie gevormde verbinding met formule 19a bevat twee asymmetrische koolstofatomen, die de hydroxylgroep in een erythroconfiguratie dragen. Reductie van de ketongroep onder de hier toegepaste omstandigheden vormt aldus grotendeels de erythrolsomeren van de verbindingen met formule 19a en slechts een geringe hoeveelheid van de minder gepre-20 fereerde threoïsomeren. De verhouding van de verkregen erythro-threo-isomeren zou variëren in afhankelijkheid van de gebruikte specifieke verbinding en de toegepaste reactieomstandigheden. Normaliter zou deze verhouding ongeveer 9 : 1 tot 9,8 : 0,2 bedragen. Toepassing van een niet-specifieke reductie levert echter normaliter een 1 : 1 mengsel van 25 isomeren. Niettemin kan het mengsel van isomeren worden gescheiden en gezuiverd volgens conventionele technieken en vervolgens op conventionele wijze worden omgezet in de verbindingen met de algemene formule 19.

De verbindingen met formule 19, waarin A wordt gedefinieerd door 8 X is -OH en R is waterstof (19c), een hydrolyseerbare estergroep (19a) 30 of een kation voor de vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout (19b), en waarin A is in de vorm van een lacton (19d) , kunnen worden bereid en desgewenst in elkaar worden omgezet volgens re-actieschema E.

In reactieschema E hebben R*, , R^, R^, R5, R^, tet en n de 9 35 eerder genoemde betekenis en is R een hydrolyseerbare estergroep en , 8 8 0 0 4' :·

BAD ORIGINAL

0 I · - 14 - M een kation. De bereiding van een verbinding met formule 19b uit een verbinding met formule 19a wordt bij voorkeur uitgevoerd door basische hydrolyse met basen zoals natriurahydroxyde, kaliumhydroxyde en lithium-hydroxyde, in een organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, ethanol 5 en methanol, bij een temperatuur tussen 0°C en ongeveer 50°C. De vorm van het kation wordt normaliter bepaald door het overeenkomstige kation van het gebruikte hydroxyde. Desgewenst kan het kation echter door behandeling met ionenuitwisselende harsen worden uitgewisseld tegen een ander kation.

10 De verbinding met formule 19c kan worden gecycliseerd tot het overeenkomstige lacton met formule 19d door conventionele lactoniserings-methoden, b.v. door verhitting van het zuur in een inert organisch oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen en xyleen, en azeotropische verwijdering van het gevormde water, of door behandeling van de verbinding met 15 formule 19c in een inert organisch oplosmiddel, b.v. tolueen, benzeen, diëthylether of methyleenchloride, met een zuur, zoals p-tolueensulfon-zuur, in tegenwoordigheid van een droogmiddel, b.v. Na^SO^, MgSO^ of moleculaire zeven. Bij voorkeur wordt de lactonisering uitgevoerd door activering van de carboxylgroep met een carbodiimide, zoals in de voor-20 beelden beschreven, in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran en bij voorkeur methyleenchloride of ethylacetaat, bij ongeveer omgevingstemperatuur onder vorming van het lacton met formule 19d. Indien de relatieve stereochemische configuratie van de twee koolstofatomen, die de hydroxylgroepen dragen, in formule 19c erythro is, zal de 25 lactonisering het geprefereerde trans-lacton met formule 19d opleveren, terwijl andérs de lactonisering een mengsel van trans- en cis-lactonen oplevert.

Het gevormde lacton met formule 19d kan desgewenst met een base of zuur worden gehydrolyseerd onder vorming van de verbindingen met 30 resp. formule 19b of formule 19c, terwijl het lacton ook kan worden gehydrolyseerd in tegenwoordigheid van een alcohol onder vorming van de verbindingen met formule 19a.

De verbindingen met formule 19, waarin X in de definitie van de substituent A =0 voorstelt, kunnen worden bereid door reactie van een 35 geschikt aldehyde met formule 36 met de fosfonaatverbinding van formule V β 8 0 f' r F-

BAD ORIGINAL

• » - 15 - 38, zoals getoond in reactiescheraa F.

in reactieschema F hebben R*, R^, R^, R4, R^, R^, tet en n de 9 reeds genoemde betekenis en is R een hydrolyseerbare estergroep. De bereiding van een verbinding met formule 19e kan worden uitgevoerd zoals 5 getoond in reactieschema F in een inert organisch oplosmiddel, zoals acetonitrile, methyleenchloride, chloroform, tetrahydrofuran en dergelijke, bij een temperatuur tussen 0°C en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur in tegenwoordigheid van een geschikte organische base. Voorbeelden van geschikte organische 10 basen zijn tertiaire aminen, zoals triëthylamine, N-methylmorfoline, N-methylpiperidine, 1,4-diazabicyclo/ 2.2.2 ,/octaan ("DABCO"), 1,8-diaza-bicyclo/’ 5.4.0 _7undec-7-een ("DBU" ) , 1,5-diazabicycloZ"4.3.0 _7non-5-een ("DBN") en dergelijke. De verkregen verbinding met formule 19e, waarin 9 R een hydrolyseerbare estergroep voorstelt, kan desgewenst volgens con- 15 ventionele methoden worden gehydrolyseerd onder vorming van verbindin- 9 8 gen met formule 19, waarin R wordt omgezet in de R -substituent, zoals hier beschreven en getoond in reactieschema E.

In een andere reactieroute kan een voorkeursbelichaming van de verbindingen met formule 19, waarin n een waarde heeft van 1, X is -OH 20 en tet is 1-methyl-1H-tetrazool-5-yl, worden bereid volgens de procedure, getoond in reactieschema G.

In reactieschema G hebben R^, R^, R^, R4, R^ en R^ de eerder ge- 9 10 noemde betekenis, is R een hydrolyseerbare estergroep, is R een tert-butyldifenylsilylgroep en is Z een groep met formule 42 of 43, 12 13 25 waarin R C 4~alkyl voorstelt, R fenyl voorstelt, dat is ongesubstitueerd of gesubstitueerd door een of twee ^-alkyl- of chloorsubstitu-enten en is X broom, chloor of jood. Het fosfoniumzout met formule 39 of fosfonaat met formule 39a, dat hier, in de Amerikaanse octrooiaanvrage 18.558, ingediend op 25 februari 1987, en in de continuation-in-30 part Amerikaanse octrooiaanvrage (CT-1890A), wordt beschreven, kan tot reactie worden gebracht met het silyl-beschermde aldehyde met formule 40, dat zelf wordt bereid volgens de procedures, beschreven in Tetrahedron Letters 25 (1984) 2435 en in het Amerikaanse octrooischrift 4.571.428, onder vorming van de silyl-beschermde verbinding met formule 35 41. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, ; 8 8 0 0 - .

BAD ORIGINAL

t.

- 16 - zoals tetrahydrofuran en Ν,Ν-dimethylformamide in tegenwoordigheid van een sterke base, b.v. lithiumdilsopropylamide, n-butyllithium of kalium-tert-butoxyde bij een temperatuur tussen ongeveer -78°C en ongeveer 0°C. De verbinding met formule 41 kan dan gemakkelijk volgens bekende raetho-5 den worden gedesilyleerd, b.v. met 58%'s fluorwaterstofzuur en bij voorkeur met tetrabutylammoniumfluoride in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran en acetonitrile, onder vorming van de erythro- verbindingen met formule 19f, een meer geprefereerde belichaming van de 9 verbindingen met formule 19a. De R -substituent kan dan worden omgezet g 10 in de R -substituent, zoal^ hier beschreven en getoond in reactie-schema E.

Wanneer men grotendeels één stereoïsomeer van een verbinding met formule 19 wenst te bereiden, worden bij voorkeur optisch zuivere uitgangsmaterialen gebruikt. De diverse procedures, die kunnen worden toe-15 gepast voor de bereiding van één isomeer van een verbinding met formule 19, waarin X is -OH, worden getoond in reactieschema's Η, I en J. Het meest geprefereerde isomeer van een verbinding met formule 19, waarin A wordt gedefinieerd als een groep met formule 44, is het (3R,5S)-iso-meer, en het meest geprefereerde isomeer van een verbinding met formule 20 19, waarin A wordt gedefinieerd als een groep met formule 45, is het (4R,6S)-isomeer. Het zal duidelijk zijn, dat slechts één van de genoemde definities van A voor verbindingen met formule 19 nodig is, daar zij onderling kunnen worden omgezet, zoals getoond in reactieschema E. Ter toelichting van het gebruik van optisch zuivere uitgangsmaterialen wordt 25 de bereiding van een voorkeursbelichaming van verbindingen met formule 19, zoals het (3R,5S)-isomeer van verbindingen met formule 19f via drie synthetische routes getoond in reactieschema's Η, I en J.

In reactieschema H hebben R*, R^, R^, R^, R^, R^ de eerder genoemde betekenis en is R1^ tert-butydifenylsilyl. De uitgangsmaterialen 30 46 en 48 zijn bekend en hun bereiding is beschreven in resp. Tetrahedron

Letters 23 (1982) 4305 en het Amerikaanse octrooischrift 4.613.610. De verbinding met formule 39 of formule 39a kan tot de reactie worden gebracht met de verbinding met formule 46 in een inert organisch oplosmiddel onder vorming van de verbindingen met formule 47, die dan kunnen 35 worden gehydrolyseerd met zuur in een oplosmiddelmengsel, dat azijnzuur, l 8 8 C (. ; 1

BAD ORIGINAL

' 4 - 17 - tetrahydrofuran en water bevat, gevolgd door milde oxydatie met pyridi-niumchloorchromaat in methyleenchloride onder vorming van het gewenste trans-lacton met formule 49. Ook kan het trans-lacton met formule 49 direct worden gevormd door condensatie van een verbinding met formule 5 39 en een verbinding met formule 48. Door desilylering met 48%'s fluor- r waterstofzuur in acetonitrile en bij voorkeur met tetrabutylammonium-fluoride, wordt het (4R,6S)-enantiomeer van een verbinding met formule 19g verkregen, die dan desgewenst kan worden omgezet in het (3R,5S)-enantiomeer van een verbinding met formule 19f.

10 De tweede'stereospecifieke route wordt getoond in reactieschema I, waarin R1, R^, R^, R^, R^ en R^ de eerder genoemde betekenis hebben, 9 10 R een hydrolyseerbare estergroep is en R tertiair-butyldimethylsilyl is. Het dieenaldehyde met formule 32a kan worden behandeld met natriumcyanide, waarna het verkregen cyanohydrien wordt omgezet in het tetra-15 hydrofpyranyl-(THP)-derivaat van de verbinding met formule 50. De verbinding met formule 52 kan worden bereid door reactie van de verbinding met formule 50, die eerst met een sterke base, zoals n-butyllithium, is behandeld, met de joodester van de verbinding met formule 51. Bereiding van het optisch zuivere beschermde joodhydrien met formule 51, waarin 10 9 20 R tert-butyldimethylsilyl en R methyl voorstellen, is beschreven in Tetrahedron Letters j25 (1985) 2951. Verwijdering van de beschermende groepen kan geschieden door zure hydrolyse onder vorming van de keto-alcohol met formule 53. De stereospecifieke reductie van een verbinding met formule 53 onder toepassing van natriumboorhydride-triëthylboraan 25 of natriumboorhydride-alkoxydialkylboraan, zoals hier beschreven, kan worden toegepast voor de reductie van de 5-ketogroep tot de gewenste (5S)-stereochemie onder vorming van het (3R,5S)-enantiomeer van de verbinding met formule 19f. Reactieschema I verschaft aldus een methode voor de bereiding van het (3R,5S)-isomeer van een verbinding met formule 30 19 door gebruikmaking van het optisch zuivere uitgangsmateriaal met for mule 51, dat het geschikt gesubstitueerde koolstofatoom in de 3-positie verschaft om de stereospecifieke reductie van de 5-ketofunctie te richten.

De derde stereospecifieke route wordt getoond in reactieschema J, 1 2 3 4 5 6 9 35 waarin R,R,R,R,R,R en R de eerder genoemde betekenis hebben.

, 8 e o o

BAD ORIGINAL

t ' - 18 -

Het uitgangsmateriaal met formule 54 is bekend en de bereiding daarvan is beschreven in Tetrahedron Letters _25_ (1984) 5031. De verbinding met formule 54 wordt eerst behandeld met een niet-nucleofiele base, bij voorkeur lithiumdiisopropylamide, in een inert oplosmiddel, zoals tetra-5 hydrofuran, waarna het gevormde enolaat tot reactie wordt gebracht met een allylisch aldehyde met formule 32a onder vorming van de trifenyl-ester met formule 55. Wanneer de verbinding met formule 55 wordt behandeld met natriummethoxyde in methanol, kan de methylester met formule 56 worden geïsoleerd. Wanneer de methylester met formule 56 tot reactie 10 wordt gebracht met het anion van tert-butylacetaat, dat in situ wordt gevormd met een niet-nucleofiele base, zoals lithiumdiisopropylamide, wordt de ketoëster met formule 57 gevormd. De bereiding van een verbinding met formule 57 kan ook worden uitgevoerd door directe behandeling van de trifenylester met formule 55 met het anion van tert-butylester.

15 Selectieve stereospecifieke reductie van de resulterende keto-functionaliteit met formule 57 met natriumboorhydride-triëthylboraan of natrium-boorhydride-alkoxydialkylboraan, zoals hier beschreven, kan worden toegepast voor de vorming van het (3R,5S)-enantiomeer van een verbinding met formule 19f. Reactieschema J verschaft derhalve een methode voor de 20 bereiding van de (3R,5S)-isomeren van een verbinding met formule 19 door toepassing van het optisch zuivere uitgangsmateriaal met formule 54, die het geschikt gesubstitueerde koolstofatoom in de 5-positie verschaft om de stereospecifieke reductie van de 3-ketofunctie te richten. In een 1 4 hier beschreven specifiek voorbeeld, waarin R en R fluor voorstellen, 2 3 5 6 25 en R , R , R en R waterstof zijn, wordt een methode verschaft voor de bereiding van een verbinding met formule 19f, die grotendeels het (3R,5S)-enantiomeer is.

In een voorkeursbelichaming van de uitvinding hebben de verbindingen met formule 19 de structuur van formule 58, waarin 30 R* en R4 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl, C -alkoxy of trifluormethyl voorstellen, R2, R3, R5 £ en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl of C^^-alkoxy voorstellen, 35 n een geheel getal is met een waarde van 0-2, , 6 fc i' ·: ·: .

BAD ORIGINAL

' I

- 19 - A een groep is met formule 22 of 23, R7 waterstof, C 4~alkyl, Cj^-alkoxy (laag) alkyl of (2-methoxy- ethoxy)methyl voorstelt, X is -OH of =0, en 8 ' 5 R waterstof, een hydrolyseerbare estergroep of een kation voor de vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout voorstelt.

In een meer geprefereerde belichaming van de uitvinding hebben de verbindingen met formule 19 de structuur van formule 59, waarin 1 2 3 4 5 6 10 R , R, R , R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, 7 8 chloor, methyl of methoxy, R C -alkyl, en R waterstof, C, -alkyl 1-4 1—6 of een kation voor de vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout voorstellen. In een bijzonder geprefereerde belichaming is R7 methyl.

15 In een andere meer geprefereerde belichaming van de uitvinding hebben de verbindingen met formule 19 de structuur van formule 60, waarin R^, R^, R^, R^, R^ en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, methyl of methoxy en R7 C^_4~alkyl voorstellen. In een bijzonder geprefereerde belichaming is R1 methyl.

20 Zoals momenteel wordt gezien zijn de bijzonder geprefereerde ver bindingen volgens de uitvinding: (a) ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, (b) 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5- 25 yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaard baar .zout, (c) natrium-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, (d) (3R,5S)-enantiomeer van 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1- 30 methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, (e) (3R,5S)-enantiomeer van natrium-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihy-droxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, (f) trans-6-/ 4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)- 35 1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, . 8 6 0 046 5

BAD ORIGINAL

\ - 20 - (g) (4R,6S)-enantiomeer van trans-6-/" 4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-me-thyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on, (h) 11,11-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-lH-tetrazool- 5 5-yl)-6,8,10-undecatrieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, (i) natrium-11,11-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8,10-undecatriënoaat.

(j) trans-6-ƒ"4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)- 10 1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (k) 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, (l) natrium-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetra- 15 zool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, (m) 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)- S-oxo-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, (n) natrium-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool- 20 5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiënoaat, (o) 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/* l-(l-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, (p) natrium-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-2" 1-(1-methylethyl)- 25 lH-tetrazool-5-yl_7-6,8-nonadiënoaat, (q) ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/' 1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadiënoaat, (r) 9,9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch 30 aanvaardbaar zout, (s) natrium-9,9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, (t) 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)- 6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar 35 zout, 6 {· n ( ’ c O w t V \

BAD ORIGINAL

’ I

- 21 - (u) natrium-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroxy-8-(1-ethyl-lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, (v) 9,9-bis(2,4-dimethyIfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methy1-lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout, (w) natrium-9,9-bis(2,4-dimethyIfeny1}-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, (x) 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-ƒ" 1-(2-methoxyethoxy)-methyl- lH-tetrazool-5-yl /-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch 10 farmaceutisch aanvaardbaar zout, (y) natrium-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/’ 1-(2-methoxyethoxy )met.hyl-lH-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadiënoaat, (z) 9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceu- 15 tisch aanvaardbaar zout, (aa) natrium-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazool-5-y1)-6,8-nonadiënoaat, (bb) 9,9-bis(2— fluor-4-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-IH-tetra- zool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch 20 aanvaardbaar zout, (cc) natrium-9,9-bis(2 — fluor-4-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

In een ander aspect verschaft de uitvinding nieuwe tussenproduk- ten met formule 36, waarin 1 4 25 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, Cj^-alkyl, C -alkoxy of trifluormethyl voorstellen, 2 3 5 1-4

R , R , R

en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, Cj^-alkyl of C^_^-alkoxy voorstellen, 30 tet een groep met formule 20 of 21 is, n een geheel getal is met een waarde van 0 - 2, en R^ ^-alkyl, ^-alkoxy(laag)alkyl, (2-methoxyethoxy)methyl of R7a voorstelt, waarin 7a R trifenylmethyl is.

35 In een voorkeursbelichaming hebben de verbindingen met formule 36 r, 6 f C 0 ' r::

BAD ORIGINAL

* ' - 22 - de structuur van formule 61, waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^_^-alkyl, C .-alkoxy of trifluormethyl, 2 3 5 1-4

R , R , R

6 · 5 en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl of ^-alkoxy, n een geheel getal met een waarde van 0-2, en R7 ^-alkyl, C^_4~alkoxy (laag)alkyl of (2-methoxyethoxy)methyl voorstellen.

10 In een meer geprefereerde belichaming hebben de verbindingen met formule 36 de structuur van formule 24a, waarin R^, R^, R^, R4, R^ en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, methyl of me-7 thoxy en R ^-alkyl voorstellen.

In een bijzonder geprefereerde belichaming is R7 methyl.

15 In een andere meer geprefereerde belichaming hebben de verbindin- 12 3 4 gen met formule 36 de structuur van formule 32, waarin R , R , R , R , 5 6 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, methyl 7 of methoxv, en R ^-alkyl voorstellen, In een bijzonder geprefereer de belichaming stelt R*7 methyl voor.

20 In nog een ander aspect verschaft de uitvinding nieuwe tussenpro- dukten met formule 37, waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C 4~alkyl, C .-alkoxy of trifluormethyl, 2 t,3 1 R , R , R 0 25 en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^_^-alkyl of C^^-alkoxy, n een geheel getal met een waarde van 0-2, tet een groep met formule 20 of 21, R7 C 4-alkyl, C1_4~alkoxy(laag)alkyl, (2-methoxyethoxy)methyl 30 of R7a voorstellen, waarin R7a trifenylmethyl is, en 9 R een hydrolyseerbare estergroep is.

In een voorkeursbelichaming hebben de verbindingen met formule 37 de structuur van formule 62, waarin 1 4 35 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^_4~alkyl, .8800455

BAD ORIGINAL

' » - 23 - C. -alkoxy of trifluormethyl, R2, R3, Ri g en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl of Cl-4-alkoxy' 5 n een geheel getal met een waarde van 0 - 2, R7 ^-alkyl, ^-alkoxy(laag)alkyl of {2-methoxyethoxy)methyl en 9 R een hydrolyseerbare estergroep voorstellen.

In een meer geprefereerde belichaming hebben de verbindingen met 1 2 3 4 5 6 10 formule 37 de structuur van formule 63, waarin R , R , R , R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, methyl of metho- 7 xy en R ^-alkyl voorstellen. In een bijzonder geprefereerde belichaming is R7 methyl.

De verbindingen met formule 19 zijn concurrerende inhibitors van 15 het enzym 3-hydroxy-3-methylglutarylcoënzym A (HMG-CoA) reductase, het snelheidbeperkende enzym in cholesterolbiosynthese en zijn daardoor selectieve onderdrukkers van cholesterbiosynthese in dieren, waaronder de mens. Zij zijn daardoor nuttig voor de behandeling van hypercholesterole-mie, hyperlipoproteInemie en atherosclerose. De biologische activiteit 20 van de verbindingen met formule 19 kan worden getoond in de volgende drie verschillende biologische beproevingen.

Beproeving A: In vitro inhibitering van microsomale HMG-CoA reductase:

De intacte volledig geactiveerde microsomale vorm van rattelever HMG-CoA reductase (sub-eenheid molecuulgewicht ongeveer 100.000 dalton) 25 werd geprepareerd zoals beschreven door Parker c.s., Biochem. Biophys.

Res. Comroun. 125 (1984) 629 - 635, en gebruikt als de enzymbron voor proeven. De HMG-CoA reductase-activiteit werd in wezen bepaald volgens de methode van Shapiro c.s., Biochem. Biophys. Acta. 370 (1974) 369 -377, met modificaties zoals beschreven door Ingebritsen en Gibson, Meth.

30 Enzymol. 71_ (1981) 486 - 497, met dit verschil, dat de inwendige standaard 3H-mevalonolacton na beëindiging van de essaai wordt toegevoegd.

In deze procedure wordt het enzym geëssaaieerd door meting van de vor- 14 14 ming van produkt, C-mevalonaat, uit het substraat, / 3- C .7-HMG-CoA, 14 in tegenwoordigheid van NADPH. Het C-mevalonaat wordt omgezet in zijn 35 lacton en wordt geïsoleerd door silica-dunnelaagchromatografie (Whatman, •r t V V «/ " i Γ’

BAD ORIGINAL

» · - 24 - LK5D, ontwikkeld in 50 : 50 benzeen : aceton) in tegenwoordigheid van ^H-mevalonolacton als inwendige standaard. Essaais werden uitgevoerd onder omstandigheden, waaronder de produktvorming lineair was met betrekking tot de tijd en enzymconcentratie.

5 Voor de meting van de reductase-inhibitering werden in water of dimethylsulfoxyde opgeloste en in buffer A (50 mmol imidazool-HCl, 250 mmol NaCl, 1 mmol EDTA, 1 mmol EGTA, 5 mmol DTT, 20 ymol leupeptine, pH = 7,2) verdunde proefverbindingen gelncubeerd met porties microsomen (80 - 160 ug proteïne in buffer A), gevolgd door toevoeging van d,l-/’3-14 ' 10 C_7-HMG-CoA (0,33 mmol, 2,0 dpm/picomol) en NADPH (3,0 mmol). De 50% inhibiterende concentratie (IC^q) voor elke verbinding in tabel A werd berekend uit de lineaire regressielijn van het percentage daling (vanaf de controle) in enzymactiviteit versus log inhibitorconcentratie, bepaald onder toepassing van tenminste vier verdunningen van elke proefver-15 binding, geëssaaieerd in duplo.

TABEL A

Inhibitering van microsomale HMG-CoA reductase Verbinding van voorbeeld No. IC,.^ gmolair XI 330 20 XII 0,037 ± 0,01 XIII 1,09 ± 0,29 XV 5,7 XLIV -0,16 LXV 1 ,6 25 XCII 0,029 IC 0,58 CXX 0,044 CXXVI 0,19 CXXXII 1,4 30 Beproeving B: Geïsoleerde hepatocyte cholesterolbiosynthese-essaai:

Intacte parenchymale hepatocyten werden geïsoleerd uit Wistar-raten (180 - 280 g), die gevoed waren met cholestyramine bevattend of normaal dieet, onder toepassing van de collagenaseperfusiemethode, in wezen zoals beschreven door Seglen in Methods in Cell Biology (D.Prescott 35 ed.) Vol.13, blz. 29 - 83, Academie Press, New York (1976). Celprepara-ten werden alleen gebruikt wanneer de levensvatbaarheid (trypanblauw- , 8 P ''·' )'

BAD ORIGINAL

> ) - 25 - exclusie) groter was dan 90%. Cholesterolbiosynthese werd bepaald als de opname door hepatocyten van H uit f ^H_?-water in totale (cellulair plus medium) 3 -hydroxysterolen, zoals beschreven door Ingebritsen c.s., J. Biol. Chem. 254 (1979) 9986 - 9989. Hepatocytsterolen en lipiden 5 werden geïsoleerd door een modificatie van de methoden, beschreven door Kates in Techniques in Lipidology (M.Kates, ed.), blz.349, 360 - 363,

North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972. Voor het isoleren van stero-len worden cellen geëxtraheerd met methanol : chloroform : water (2 : 1 : 0,8), waarna de chloroformfase wordt afgescheiden en geëxtraheerd met 10 benzeen ter verwijdering van sporen water, en vervolgens onder stikstof wordt gedroogd. Het residu wordt bij 75°C verzeept met 0,30 N NaOH in methanol : water. (9 : 1). Het alkalische mengsel wordt dan driemaal geëxtraheerd met petroleumether, hetgeen de niet-verzeepbare lipiden oplevert, die zowel het vrije als het aanvankelijk veresterde cholesterol 15 oplevert. Het extract wordt onder stikstof gedroogd in tegenwoordigheid van dragercholesterol (0,1 mg) en 10% benzeen, waarna het residu wordt opgelost in aceton : ethanol (1 : 1). Tenslotte worden de 3 -hydroxysterolen geprecipiteerd met een overmaat digitonine, waarna het precipi-taat wordt gewassen in aceton, gedroogd onder stikstof en opgelost in 20 tolueen : methanol (1 : 1). De ^H-gelabelde sterolen worden gekwantificeerd door vloeistofscintillatie en gecorrigeerd voor telefficiëntie.

14

In sommige proeven werd C-cholesterol aan de aanvankelijke extracties toegevoegd als winningsindex, welke gemiddeld 80 ± 3% bedroeg.

Ter meting van de inhibitering van cholesterolsynthese werden 25 duplo of triplo porties vers geïsoleerde cellen gesuspendeerd (100 mg netto celgewicht in 2,0 ml) in Eagle's Minimal Essential Medium, bevattende bicarbonaat en HEPES-buffer, pH 7,35, plus 2% runderserumalbumine onder een 95% C>2 + 5% CC>2 atmosfeer. Cellen werden 10 minuten voorgeïn-cubeerd met of zonder porties van proefverbindingen, toegevoegd als op-30 lossingen van natriumzouten in water of als oplossingen van lactonen in dimethylsulfoxyde. Controleproeven ontvingen alleen de drager. Aan elke proef werd dan / ^H J-water (1,0 mCi per ml incubatievolume) of 14 2- c-acetaat (0,5 yCi per ml incubatievolume) toegevoegd, waarna de cellen onder constant schudden gedurende 60 minuten bij 37°C werden ge-35 incubeerd. Deze omstandigheden leverden tijdslineaire opname van tritium , 8 ï'·. Cf: '

BAD ORIGINAL

» < - 26 -14 of C m sterolen. De IC^q voor inhibitermg van sterolsynthese door proefverbindingen, die in tabel B wordt getoond, werd berekend uit de lineaire regressiecurve van het percentage inhibitering (vergeleken met controleproeven) versus log concentratie onder toepassing van tenminste 5 vier inhibitorconcentraties. Beproeving B meet derhalve het vermogen van proefstoffen om de intracellulaire synthese van cholesterol te inhi-biteren.

TABEL B

Inhibitering van geïsoleerd hepatocytcholesterol-10 biosynthese

Verbinding van voorbeeld No. IC^ nmolair XII 23,0±11 XIII 24,0 CXXXVIII 7,4 15 Mevinolin (lovastatin) 46,0±26

Beproeving C: In vivo acute cholesterolbiosynthese-inhibitering in ratten:

Mannelijke Wistar-ratten (160 - 200 g, 2 dieren per kooi) werden gedurende tenminste 7 dagen op een normaal dieet (Purina Rat Chow en 20 water, ad libitum) en op een omgekeerd belichtingsschema (7:00 - 17:00 uur donker) gehouden. Het voeder werd 15 uren voor de dosering verwijderd. De verbindingen werden om 8:00 uur toegediend door intragastrische intubering van 0,5 - 1,0 ml oplossingen in water of propyleenglycol van natriumzouten, lactonen of esters van de proefverbindingen. Controle-25 dieren ontvingen gelijke volumes van dè drager.

30 minuten na de ontvangst van de proefverbindingen werden de ratten intraperitoneaal geïnjecteerd met 0,9 ml 0,9%'s NaCl, bevattende - 14 ongeveer 120 yCi per kg lichaamsgewicht van natrium-Z 1- C _7-acetaat (1-3 mCi/mmol). Na een opnameperiode van 60 minuten werden de ratten 30 opgeofferd en werden lever en bloedmonsters verkregen. Plasmamonsters (1,0 ml), verkregen door centrifugeren van met heparine + EDTA behandeld bloed, en monsters leverhomogenaten (equivalent met 0,50 g lever, nat gewicht) werden genomen voor de bepaling van radio-gelabelde 3 j-hydroxysterolen. Sterol-isolering voor de levermonsters geschiedde vol-35 gens de methode van Kates, zoals hierboven beschreven voor de hepatocyt- ,es o o< e 5

BAD ORIGINAL

' ) - 27 - procedure (beproeving B), en de plasmamonsters werden direct verzeept, gevolgd door isolering van de met digitonine precipiteerbare sterolen.

14 C-gelabelde sterolen werden gekwantificeerd door vloeistofscintillatie- telling (voor efficiëntie gecorrigeerd). De gemiddelde percentages inhi-14 5 bitering van C opgenomen in lever- en in plasmacholesterol werden berekend voor groepen van behandelde dieren en vergeleken met gemiddelde waarden van tegelijkertijd uitgevoerde controleproeven.

Beproeving C verschaft derhalve informatie over het vermogen van proefstoffen om de denovo biosynthese van cholesterol in vivo in ratten 10 met orale dosering te onderdrukken. Zo gaf b.v. bij toepassing van beproeving C de verbinding van voorbeeld XII een 50%'s inhibiterende dosis (ED^q) van 0,08 mg/kg voor zowel plasma- als levercholesterol, terwijl voor de referentiestof mevinoline een ED^-waarde van 0,04 mg/kg werd verkregen, hetgeen vergelijkbaar was met waarden, verkregen voor 15 mevinoline bij toepassing van een soortgelijke procedure (Proc. Natl.

Acad. Sci. 11_ (1980) 3957 - 3961).

De resultaten van de beschreven in vitro en in vivo beproevingen A, B en C tonen dat de verbindingen met formule 19 cholesterolbiosynthe-se inhibiteren en daardoor nuttig zijn voor de behandeling van hypercho-20 lesterolemie.

In een andere belichaming heeft de uitvinding betrekking op farmaceutische composities, die tenminste één verbinding met formule 19 in combinatie met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel bevatten.

In een verdere belichaming heeft de uitvinding betrekking op een 25 werkwijze voor het inhibiteren van cholesterolbiosynthese in een daaraan behoefte hebbend dier, welke werkwijze wordt gekenmerkt door toediening aan het dier van een effectieve cholesterol inhibiterende dosis van tenminste één verbinding met formule 19.

Voor therapeutisch gebruik zullen de farmacologisch actieve ver-30 bindingen met formule 19 normaliter worden toegediend als een farmaceutische compositie, die als het (of een) essentieel actief bestanddeel tenminste één dergelijke verbinding bevat in combinatie met een vaste of vloeibare farmaceutisch aanvaardbare drager en desgewenst met farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen en excipiëntia onder gebruikmaking 35 van standaard en conventionele technieken.

, e e i·; · ·'

BAD ORIGINAL

t < - 28 -

De farmaceutische composities kunnen oraal, parenteraal of door rectale suppositoria worden toegediend. Er kan een ruime variëteit van farmaceutische vormen worden toegepast. Indien een vaste drager wordt gebruikt, kan het preparaat worden getabletteerd, in poeder of korre1-5 vorm in een harde gelatinecapsule worden gebracht of de vorm hebben van een zuigtablet. De vaste drager kan conventionele excipiëntia bevatten, zoals bindmiddelen, vulstoffen, tabletteersmeermiddelen, desinte-gratiemiddelen, bevochtigingsmiddelen en dergelijke. Het tablet kan desgewenst door conventionele technieken van een filmbekleding zijn voor-10 zien. Indien een vloeibare drager wordt gebruikt, kan het preparaat de vorm hebben van een siroop, emulsie, zachte gelatinecapsule, steriele drager voor injectie, waterige of niet-waterige vloeibare suspensie, of het kan een droog produkt zijn voor reconstitutie met water of een andere geschikte drager voor het gebruik.Vloeibare preparaten kunnen con-15 ventionele toevoegsels bevatten, zoals suspendeermiddelen, emulgatoren, niet-waterige dragers (waaronder eetbare oliën), conserveringsmiddelen alsmede smaakstoffen en/of kleurmiddelen. Voor parenterale toediening zal de drager normaliter uit steriel water bestaan, althans grotendeels, hoewel ook zoutoplossingen, glucoseoplossingen en dergelijke kunnen 20 worden gebruikt. Ook kunnen injecteerbare suspensies worden gebruikt, in welk geval conventionele suspendeermiddelen kunnen worden toegepast. Conventionele conserveringsmiddelen, buffermiddelen en dergelijke kunnen eveneens aan de parenterale doseervormen worden toegevoegd. De farmaceutische composities worden bereid volgens conventionele technieken, 25 die geschikt zijn voor het gewenste preparaat, wat geschiktè hoeveelheden van de actieve component, d.w.z. de verbinding met formule 19 volgens de uitvinding, bevat.

De dosering van de verbindingen met formule 19 is niet alleen afhankelijk van factoren als het gewicht van de patiënt en de wijze van 30 toediening, maar ook van de mate van gewenste inhibitering van choleste-rolbiosynthese en van de kracht van de te gebruiken verbinding. De beslissing met betrekking tot de te gebruiken dosering (en het aantal malen van toediening per dag) is voorbehouden aan de arts en kan worden aangepast aan de omstandigheden. Voor de bevredigende inhibitering of 35 vermindering van cholesterolbiosynthese kan een orale doseereenheiö de c C* Γ t i. ^ v- -

BAD ORIGINAL

> I

- 29 - actieve stof bevatten in een hoeveelheid van 0,01 - 10 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur van 0,05 - 2 mg/kg lichaamsgewicht. De actieve stof wordt bij voorkeur in gelijke doses eenmaal tot viermaal daags toegediend. Gewoonlijk wordt echter een kleine dosis toegediend en wordt 5 de dosering geleidelijk verhoogd, totdat de optimale dosis voor de onder behandeling zijnde patiënt is vastgesteld.

Een bijzonder geprefereerde methode voor de bereiding van de meer geprefereerde belichaming van de uitvinding met de formule 24c, waarin , R^, R^, R^, R^ en R^ de eerder genoemde betekenis hebben, is beschre- 10 ven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 18.558, ingediend op 25 februari 1987, en in de overeenkomstige continuation-in-part Amerikaanse octrooiaanvrage (CT-1890A).

De verbindingen met formule 24c kunnen volgens diverse procedures worden bereid, bij voorkeur uit een verbinding met formule 64, waarin 15 R^, R^, R^, r\ R^ en R^de eerder genoemde betekenis hebben en R^* waterstof, g-alkoxycarbonyl of methyl voorstelt.

Het gebruik van de verbindingen met formule 64 verschaft een efficiënt en selectief proces, waarmee de bij reactieschema A beschreven alkyleringsmengsels worden voorkomen.

20 De verbindingen met formule 64 kunnen worden bereid uit de des gewenst gesubstitueerde benzofenonen met formule 25 door alkylering met het geschikte 5-gesubstitueerde 1-methyltetrazool met formule 65, gevolgd door dehydratering van de gevormde tertiaire alcohol met formule 66, zoals getoond in reactieschema K.

25 In reactieschema K hebben r\ R^ , R^, R^, R^, R^ en R^ de eer der genoemde betekenis. De desgewenst gesubstitueerde benzofenonen met formule 25 kunnen worden bereid volgens de algemene bekende Friedel-Crafts reactie. Het uitgangsmateriaal met formule 65, waarin R^ waterstof voorstelt, is in de handel verkrijgbaar, terwijl de uitgangsmate-11 30 rialen, waarin R g-alkoxycarbonyl of methyl voorstelt, kunnen wor den bereid door reactie van 1,5-dimethyltetrazool met een sterke base, zoals butyllithium, bij een temperatuur van ongeveer -70°C tot ongeveer 0°C, waarna het verkregen anion daarvan wordt toegevoegd aan of behandeld met bij voorkeur resp. ethylchloorformiaat of methyljodide.

35 Het geschikte 5-gesubstitueerde 1-methyltetrazool met formule 65 , 8 F y !)/, (: r>

BAD ORIGINAL

* · - 30 - kan worden behandeld met een sterke base, zoals n-butyllithium, bij lage temperaturen van ongeveer -20°C tot ongeveer -78°C, bij voorkeur ongeveer -40°C tot -78°C, in een inert organisch oplosmiddel, b.v. tetrahy-drofuran, diëthylether, 1,2-dimethoxyethaan en dergelijke. Het verkre-5 gen anion met formule 65 kan dan worden behandeld met het gewenste ben-zofenon met formule 25 onder vorming van de overeenkomstige tertiaire alcoholen met formule 66.

De verbindingen met formule 64 kunnen door conventionele dehydrata-tieprocedures uit de verbindingen met formule 66 worden bereid. De de-10 hydratatie kan worden uitgevoerd door verhitting van de alcohol met formule 66 in een geschikt organisch oplosmiddel, b.v. tolueen, benzeen of xyleen met een geringe hoeveelheid organisch of mineraal zuur, zoals p-tolueensulfonzuur of zwavelzuur, in tegenwoordigheid van een droogmiddel, b.v. Na2SC>4, MgSO^, moleculaire zeven, of bij voorkeur wordt het ge-15 vormde water azeotropisch verwijderd met een Dean-Stark opvangvat of soortgelijke inrichting. Ook kan de alcohol met formule 66 eenvoudig met kaliumwaterstofsulfaat op temperaturen van ongeveer 190°C worden verhit.

In het specifieke voorbeeld, waarin R** ethoxycarbonyl voorstelt, 20 kan de reactie van ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetaat met een benzofe-non met formule 25 worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van titaante-trachloride en koolstoftetrachloride onder directe vorming, in één trap, van het overeenkomstige olefine met formule 64.

De voorkeursaldehyden met formule 24c kunnen door diverse proce-25 dures worden bereid uit de verbindingen met formule 64, afhankelijk van welke R11-substituent in de procedure wordt toegepast. Het zal de deskundigen duidelijk zijn dat de verbindingen met formule 64, waarin R1 * ethoxycarbonyl (formule 64a), waterstof (formule 64c) of methyl (formule 64d) is, kunnen worden omgezet in de aldehyden met formule 24c, zoals 30 getoond in reactieschema L.

In reactieschema L hebben R1, R^, R^, R^, R^ en R^ de eerder genoemde betekenis. De alcoholen met formule 64b kunnen bij voorkeur in één trap worden bereid door reductie van de tetrazoolester met formule 64a met reductiemiddelen, zoals diïsobutylaluminiumhydride in een niet-35 reduceerbaar inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride en tetrahydro- f· 5 : (: F Vw · V "

BAD ORIGINAL

t - 31 - furan, bij lage temperaturen, bij voorkeur bij ongeveer -78°C. De gevormde allylische alcoholen met formule 64b kunnen dan gemakkelijk door conventionele oxydatiemiddelen, zoals pyridiniumchloorchromaat in een niet-reactief oplosmiddel, bij voorkeur methyleenchloride, bij omge-5 vingstemperatuur worden geoxydeerd onder vorming van het gewenste aldehyde met formule 19c. De verbindingen met formule 64c kunnen direct in de aldehyden met formule 24c worden omgezet door behandeling van het anion met formule 64c, wat in situ wordt gevormd in een inert organisch oplosmiddel, b.v. tetrahydrofuran of 1,2-dimethoxyethaan, met een sterke 10 base, zoals n-butyllithium met ethylformiaat.

Men kan de verbindingen met formule 24c ook uit de verbindingen met formule 64d bereiden door de verbindingen met formule 64d eerst te behandelen met N-broomsuccinimide in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals azobisisobutyronitrile of benzoylperoxyde in koolstoftetra-15 chloride, en vervolgens het gevormde allylische bromide met formule 64e doen reageren met 2-nitropropaan volgens de algemene procedure, hier en in Org. Syn. Coll., Vol.IV, 932 beschreven. Ook kan het allylische bromide met formule 64e uit de alcohol met formule 64b worden bereid door behandeling met koolstoftetrabromide en trifenylfosfine.

20 In een alternatieve en geprefereerde procedure voor de bereiding van verbindingen met formule 19f worden tussenprodukten met de formules 39 en 39a verschaft, zoals getoond in reactieschema M.

In reactieschema M hebben R^, R^, R^, r\ r\ R^, R1^, en X de eerder genoemde betekenis. Het allylische bromide met formule 64e 25 kan op conventionele wijze tot reactie worden gebracht met fosfinen, zoals trifenylfosfine, in een inert organisch oplosmiddel, zoals cyclo-hexaan, onder vorming van het fosfoniumzout met formule 39. Ook kan het allylische bromide met formule 64e op conventionele wijze tot reactie worden gebracht met fosfieten, zoals trimethylfosfiet en triëthylfosfiet, 30 in beide gevallen als zodanig of in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur als zodanig onder vorming van de fosfonaten met formule 39a.

De tussenprodukten met de formule 39 of 39a kunnen dan door een reeks van reacties, getoond in reactieschema G, worden omgezet in de verbindingen met formule I9f.

35 Een andere bijzonder geprefereerde methode voor de bereiding van o. ƒ .··. /- r.

; V! - V «. »

BAD ORIGINAL

V * - 32 - verbindingen met de formule 19f en 19g volgens de uitvinding omvat het gebruik van tussenprodukten met de formules 67a en 67b in nagenoeg de 16 17 cis-vorm, waarin R en R elk ^-alkyl voorstellen of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gehecht, cyclopentyl, cyclohexyl of cy- 19 5 cloheptyl voorstellen, en waarin R waterstof, ^-alkyl of een metaal-kation voorstelt. De bereiding en toepassing van de verbindingen met de formules 67a en 67b is beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage (CT-1928).

De gesubstitueerde 1,3-dioxanverbindingen met de formules 67a, 10 67b en andere hier beschreven soortgelijke verbindingen bevatten ook twee asymmetrische koolstofatomen op de 4- en 6-positie, zoals getoond in formule 68, en de resulterende vier stereoisomeren kunnen worden aangeduid als de (4R,6S)-, (4S,6R)~, (4R,6R)- en (4S,6S)-stereoisomeren. Zoals hier gebruikt is de term "trans"-1,3-dioxan bedoeld een mengsel 15 te omvatten van (4R,6R)- en (4S,6S)-enantiomeren, terwijl de term "cis"-1 ,3-dioxan bedoeld is een mengsel te omvatten van (4R,6S)- en (4S,6R)-enantiomeren. Daar het meest geprefereerde enantiomeer van de lactonver-bindingen met formule I9g gelukkigerwijze dezelfde (4R,6S)-stereoïsome-re aanduiding heeft als het meest geprefereerde enantiomeer van de 1,3-20 dioxantussenprodukten, wordt de additionele aanduiding "trans" of "cis" gebruikt om mogelijke verwarring te voorkomen.

De verbindingen met de formules 67a en 67b kunnen worden bereid door de reactie van een aldehyde met formule 69 met een ester van aceto-azijnzuur, en dan reactie van een keton of ketal met een verbinding met 25 formule 71, gevolgd door hydrolyse vah het gevormde 1,3-dioxan met formule 72 en facultatieve resolutie van het zuur met formule 73, zoals getoond in reactieschema N.

14 15

In reactieschema N zijn R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, C_ -alkyl of fenyl, dat desgewenst gesubstitueerd is door 1 ^ 0

30 een of twee ^-alkyl, halogeen, ^-alkoxy of trifluormethyl, is R

een hydrolyseerbare estergroep, heeft m een waarde van 0 of 1 en hebben 16 17 R en R de eerder genoemde betekenis. De ketoëster met formule 70 kan worden bereid door de reactie van een ester van acetoazijnzuur met een aldehyde met formule 69 volgens bekende procedures in een inert orga-35 nisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, bij temperaturen van ongeveer z i 0 (

BAD ORIGINAL

* * - 33 - 0°C tot ongeveer -78°C in tegenwoordigheid van een base, zoals natrium-hydride, lithiumdilsopropylamide en n-butyllithium.

De uitgangsmaterialen met formule 69, waarin m = 0 en m = 1, zijn bekend of kunnen gemakkelijk volgens bekende methoden worden be-5 reid. De uitgangsmaterialen met formule 69, waarin m = 1, kunnen ook worden bereid door de reactie van verbindingen met formule 69, waarin m = 0, met Wittig-reagentia, zoals trifenylfosforanilideenaceetaldehyde en andere bekende methoden. Het zal duidelijk zijn dat de relatieve configuratie van de dubbele binding (m = 0) of dubbele bindingen (m = 1) 10 in de uitgangsmaterialen met formule 69 trans-, cis- of mengsels daarvan kan zijn. De relatieve hoeveelheden van elk geometrisch isomeer (E) of (2) zal worden- bepaald door commerciële verkrijgbaarheid of de bij de bereiding toegepaste reactieomstandigheden. In een hier beschreven specifiek voorbeeld werd een mengsel gebruikt, dat grotendeels trans-15 (E)-isomeer bevatte. Hoewel een gering percentage van het andere isomeer aanwezig kan zijn tijdens de gehele in reactieschema N getoonde reeks van reacties, zal het duidelijk zijn dat de relatieve hoeveelheid van de isomeren niet kritisch is, daar de dubbele binding in de ozonolyse-reactie wordt geoxydeerd en daarbij wordt verwijderd.

20 De ketoëster met formule 70 kan tot de dihydroxyester met formule 71 worden gereduceerd door reductie van de ketongroep met bekende reduc-tiemiddelen. Bij voorkeur wordt de reductie op stereospecifieke wijze uitgevoerd door een tweetrapsstereospecifieke reductie teneinde de vorming van het geprefereerde erythro-isomeer van de dihydroxyester met 25 formule 71 maximaal te doen zijn. De stereospecifieke reductie wordt uitgevoerd met tri-gesubstitueerd alkylboranen, bij voorkeur triëthyl-boraan of tri-n-butylboraan, of alkoxydialkylboranen, bij voorkeur me-thoxydiëthylboraan of ethoxydiëthylboraan (Tetrahedron Letters _28 (1987) 155) bij een temperatuur van ongeveer -70°C tot ongeveer omgevingstempe-30 ratuur. Het gevormde complex wordt dan gereduceerd met natriumboorhydri-de bij een temperatuur van ongeveer -50°C tot ongeveer -78°C in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, diëthylether en 1,2-dimethoxyethaan, bij voorkeur tetrahydrofuran. De reductie wordt dan voltooid door de toevoeging van methanol met of zonder de toevoeging 35 van waterig waterstofperoxyde en buffer. Sommige van de verbindingen met t·· p ' ( : r p M ^ \ V · - *··

BAD ORIGINAL

\ < - 34 - formule 71 zijn bekend en beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.248.889 en 4.650.890.

De verbindingen met formule 72 kunnen uit de verbindingen met formule 71 worden bereid door reactie met een keton, zoals 2-propanon, 5 3-pentanon, cyclopentanon of cyclohexanon, in een geschikt inert organisch oplosmiddel, b.v. tolueen, benzeen of xyleen, bij temperaturen van ongeveer 20°C tot de refluxtemperatuur van het gebruikte oplosmiddel in tegenwoordigheid van een geringe hoeveelheid organisch, mineraal of hars-zuur, b.v. p-tolueensulfonzuur en zwavelzuur, desgewenst onder ver-10 wijdering van het gevormde water met een droogmiddel, b.v. Na^SO^,

MgS04 of moleculaire zeven of door azeotropische verwijdering met een Dean-Stark opvangvat of soortgelijke inrichting. De reactie van een verbinding met formule 71 met een keton kan ook zonder oplosmiddel worden uitgevoerd. Ook kan de genoemde reactie van verbindingen met formule 72 15 worden uitgevoerd met een ketal, zoals 2,2-dimethoxypropaan, 1,1-dime-thoxycyclohexaan en dergelijke.

19

De verbindingen met formule 67a, waarin R een hydrolyseerbare estergroep en bij voorkeur Cj ^-alkyl voorstelt, kunnen uit de overeenkomstige verbindingen met formule 72 worden bereid door oxydatie met 20 conventionele middelen van de olefinische groep tot een aldehydegroep.

Ook kan een verbinding met formule 72 eerst worden gehydrolyseerd door basische hydrolyse tot een verbinding met formule 73, die dan wordt ge- 19 oxydeerd onder vorming van een verbinding met formule 67a, waarin R waterstof voorstelt. Een bijzonder geschikte oxydatiemethode is de reac-25 tie van een verbinding met formule 72 of 73 in een inert organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethylacetaat of methyleenchloride, met ozon bij temperaturen van ongeveer -50°C tot ongeveer -78°C. Wanneer de reactie met ozon voltooid is, zoals blijkt uit de kleur van het reactie-mengsel, wordt het als tussenprodukt gevormde ozonide ontleed door de 30 toevoeging van een mild reductiemiddel, b.v. dimethylsulfide en trifenyl-fosfien, onder vorming van het gewenste aldehyde met formule 67a.

De geprefereerde cis-(4R,6S}-aldehyden met formule 67b kunnen uit het overeenkomstige racemische zuur met formule 73 worden bereid door conventionele resolutiemethoden, zoals fractionele kristallisatie na de 35 invoering van een geschikte zoutvormende groep. Het verkregen mengsel

BAD ÜRfètölAL

• I

- 35 - van diastereoisomere zouten, dat gevormd wordt met een optisch actief 2outvormend middel, zoals (IS,2R)-efedrine en oc-methylbenzylamine, wordt gescheiden en het afgescheiden zout wordt omgezet in een verbinding met formule 67b. Bij voorkeur is het zoutvormende zout (lS,2R)-efe-5 drine en wordt de scheiding uitgevoerd door fractionele kristallisatie.

De resolutie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in een mengsel van koolwaterstof-alcohol-oplosmiddelen, b.v. een mengsel van hexaan en methanol, waarin het afgescheiden zout uit de oplossing kan kristalliseren. Desgewenst kan het zuur met formule 19 10 67b worden omgezet in een zout, waarin R een metaalkation is, of in 19 een hydrolyseerbare estergroep, waarin R ^-alkyl voorstelt.

De meest geprefereerde antihypercholesterolemische verbindingen met formules 77a, 77b en 19g kunnen worden bereid uit een verbinding met formule 67a of 67b volgens de algemene procedures, die hier en in de 15 Amerikaanse octrooiaanvrage (CT-1928) zijn beschreven. Het gebruik van de aldehyden met formule 67a wordt getoond in reactieschema O en het gebruik van de chirale aldehyden met formule 67b wordt getoond in reactieschema P.

In de reactieschema1 s O en P hebben R^ , R^, R^, R^, R~*, R^, R^, 17 19 20 R en R de eerder genoemde betekenis en is Z een groep met formule 12 13 42 of 43, waarin R C^^-alkyl is, R fenyl voorstelt, dat ongesubstitueerd of gesubstitueerd is door een of twee ^-alkyl- of chloorsub-stituenten en X broom, chloor of jood voorstelt. De bereiding van het fosfoniumzout van de verbinding met formule 39 en het fosfonaat van de 25 verbinding met formule 39a is hier en in reactieschema M beschreven. De reactie van een verbinding met formule 39 of 39a met een verbinding met formule 67a of 67b onder vorming van resp. een verbinding met formule 19 75 of 76, waarin R C^^-alkyl voorstelt, kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of N,N-dimethyl- 30 formamide in tegenwoordigheid van een sterke base, zoals n-butyllithium, bij een temperatuur van ongeveer -50°C tot ongeveer -78°C. Wanneer de reactie van een verbinding met formule 39 of 3 9a wordt uitgevoerd met een 19 verbinding met formule 67a of 67b, waarin R waterstof voorstelt, verdient het de voorkeur 2 equivalenten van een sterke base, 2oals n-butyl-35 lithium te gebruiken. Ook kan het zout van een verbinding met formule 67a , 11 ( [· .

BAD ORIGINAL

V ' - 36 - of 67b worden bereid, dat dan wordt behandeld met een verbinding met formule 39 of 39a en een sterke base. De methoden hiervoor zijn de deskundigen bekend. De tetrazoolverbindingen met formule 75 of 76 kunnen gemakkelijk van de bescherming worden ontdaan door bekende procedures, 5 zoals mild zuur, b.v. 0,2 N HC1 en 0,5 N HCl in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, onder vorming van de erythro-verbin-dingen met formule 77a of de (3R,5S)-verbindingen met formule 77b, die dan op conventionele wijze kunnen worden omgezet in de trans-verbindin-gen met formule 19g of (4R,6S)-verbindingen met formule 19g.

10 In nog een ander aspect verschaft de uitvinding voor-geneesmiddel- vormen van de voorkeursbelichaming van de verbindingen met formule 19, die de structuur hebben van formule 78, waarin R1, R^, R^, R4, R^ en R^ 20 de reeds genoemde betekenis hebben, R waterstof, C -alkyl of een me- 21 1-6 taalkation voorstelt, en R C, -alkyl, hydroxy-C -alkvl, fenyl-C - 1—b l-o “ 1—b 15 alkyl, hydroxyfenyl-C -alkyl, amido-C, --alkyl, C. --alkoxycarbonyl- l-o 1-b l-o C, -alkvl, imidazool-4-yl-C. --alkyl, C, ^-alkylthio-C, --alkyl, of in-1-6 1-6 1-6 1-6 dol-3-yl-C. ^-alkyl voorstelt, waarin het amidoëstergedeelte zich in de 1 -6 L-configuratie bevindt.

In de verbindingen met formule 78 zijn R*, R^, R^, R4, R^ en R^ 20 onafhankelijk van elkaar bij voorkeur waterstof, halogeen, C -alkyl 14 1 2 3 of C -alkoxy. Met meer voorkeur zijn R en R waterstof, en R , R , R en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, methyl of methoxy, en liefst zijn R^ en R4 waterstof, en R^, R^, R^ en R6 onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, methyl of methoxy. Bij voorkeur is 25 R^ waterstof, 2-alfcyl of een metaalkation. Bij voorkeur is R^^ ^- alkyl, hydroxy-C^-alkyl, fenyl-C1_2-alkyl, hydroxyfenyl-C1_2-alkyl, amido-C1_2-alkyl, C^_2_alkoxycarbonyl-C1_2-alkyl, imidazool-4-yl-C^ alkyl, C1_2-alkylthio-C1 2~alkyl °f indool-3-yl-C^ 2~alkyl, waarin het amidoëstergedeelte zich in de L-configuratie bevindt. Het stereoïsomeer 30 met formule 78, dat twee asymmetrische koolstofatomen bevat, die de hy-droxylgroepen in de 3- en 5-positie dragen, is bij voorkeur erythro en het meest geprefereerde stereoïsomeer is de (3R,5S)-vorm van de verbinding met formule 78.

De verbindingen met formule 78 zijn voor-geneesmiddelen van de 35 verbindingen volgens de uitvinding, die na systemische toediening biolo-

r λ- / ' ‘ ' V

BAD ORIGINAL

' ) - 37 - gisch worden omgezet tot nuttige anti-hypercholesterolemische middelen.

De meest geprefereerde amidozuur- en amidoësterderivaten met formule 78 kunnen uit de (4R,6S)-verbindingen met formule 19f worden bereid volgens de algemene procedure, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5 4.678.806 en voor het meest geprefereerde isomeer getoond in reactie- schema Q.

123456 2i

In reactieshema Q hebben R , R , R , R , R , R° en R de reeds 9 genoemde betekenis en is R een hydrolyseerbare estergroep. De hier beschreven verbindingen met formule 19f kunnen tot reactie worden gebracht 10 met een ester van het geschikte L-aminozuur in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, en bij voorkeur bij de refluxtemperatuur van het oplosmiddel onder vorming van een verbinding met formule 79. In- 20 dien men verbindingen met formule 78 wenst te bereiden, waarin R waterstof of een metaalkation voorstelt, kan de verbinding met formule 79 on-15 der beheerste omstandigheden op conventionele wijze worden gehydroly- seerd met verdund alkalimetaalhydroxyde, zoals natriumhydroxyde of kali-umhydroxyde, onder vorming van een verbinding met formule 78.

De voor-geneesmiddelverbindingen volgens de uitvinding kunnen pa-renteraal worden toegediend of bij voorkeur oraal, in de vorm van een 20 capsule, een tablet, een injecteerbaar preparaat of in een hier voor de verbindingen volgens de uitvinding beschreven vorm. De orale doseereen-heid bevat de actieve component in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 mg/kg tot ongeveer 10 mg/kg lichaamsgewicht, 1- tot 4-maal daags toe te dienen in gelijke doses.

25 De verbindingen met formule 78 kunnen ook gezamenlijk worden toe gediend met farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische kationogene polymeren, die galzuren kunnen binden in een niet-herabsorbeerbare vorm in het maag-darmkanaal, b.v. cholestyramine, colestipol en poly/* methyl-(3-trimethylaminopropyl)iminotrimethyleendihalogenide J. De relatieve hoe-30 veelheden van polymeer tot verbindingen volgens de uitvinding is gelegen tussen ongeveer 10 : 1 tot ongeveer 10.000 : 1.

In de volgende voorbeelden worden alle temperaturen opgegeven in graad Celsius. Smeltpunten werden geregistreerd op een Thomas-Hoover capillaire smeltpuntapparatuur en kookpunten werden gemeten bij specifie-35 ke drukken (mm Hg); beide temperaturen zijn ongecorrigeerd. Protonmagne- . & & o r ' i'

BAD ORIGINAL

1 > - 38 - tische resonantie (*H NMR) spectra werden geregistreerd op een Bruker AM 300, Bruker WM 360 of Varian T-60 CW spectrometer. Alle spectra werden bepaald in CDC1,, DMSO-d- of D.,0, tenzij anders wordt vermeld, en J O έ chemische verschuivingen worden opgegeven in S -eenheden benedenvelds 5 van de inwendige standaard tetramethylsilaan (TMS) en interprotonkoppe-lingsconstanten worden opgegeven in Hertz (Hz). Scheidingspatronen worden als volgt aangeduid: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, brede piek; en dd, doublet van doublet. Koolstof-13 nucleaire magnetische resonantie-(13C NMR)-spectra werden geregistreerd 10 op een Bruker AM 300 of Bruker WM 360 spectrometer en werden brede band-proton ontkoppeld. Alle spectra werden bepaald in CDCl^, DMSO-d^ of D^O tenzij anders wordt vermeld, met inwendig deuteriumslot, en chemische verschuivingen worden opgegeven in a-eenheden benedenvelds van tetramethylsilaan . Infrarood (IR) spectra werden bepaald op een Nicolet MX-1 15 FT spectrometer vanaf 4000 cm 1 tot 400 cm geijkt op 1601 cm 1 absorptie van een polystyreenfilm, en worden opgegeven in reciproke centimeters (cm *). Relatieve intensiteiten worden als volgt aangegeven: 25 s (sterk), m (medium) en w (zwak). Optische rotaties werden be paald op een Perkin-Ëlmer 241 polarimeter in CHCl^ bij de aangegeven con-20 centraties.

Gaschromatografische-massaspectra (GC-MS) werden bepaald op een Finnigan 4500 Gaschromatografie-kwadrupele massaspectrometer bij een ionisatiepotentiaal van 70 eV. Massaspectra werden ook geregistreerd op een Kratos MS-50 instrument onder toepassing van de snelle atoombom-25 bardement-(FAB)-techniek. De massagegevens worden uitgedrukt in het formaat: moederion (M+) of geprotoneerd ion (M+H)+.

Analytische dunnelaagchromatografie (TLC) werd uitgevoerd op voorbeklede silicagelplaten (60F-254) en zichtbaar gemaakt met UV-licht, jooddampen en/of kleuren met een van de volgende reagentia: (a) metha-30 nolisch fosformolybdeenzuur (2%) en verwarming; (b) reagens (a), gevolgd door 2% kobaltsulfaat in 5M en verwarTn^-n9· Kolomchromatograf ie, ook aangeduid als flash-kolomchromatografie, werd uitgevoerd in een glazen kolom met fijnverdeeld silicagel (32-63 m op silicagel-H) en drukken enigszins boven atmosferische druk met de aangegeven oplosmiddelen.

35 Ozonolysereacties werden uitgevoerd met behulp van een Welsbach-ozonator . C 6 ( (· ·"

BAD ORIGINAL

’ / - 39 - style T-23. Alle verdampingen van oplosmiddelen werden onder verlaagde druk uitgevoerd. Zoals hier gebruikt wordt onder hexanen een mengsel van isomere -koolwaterstoffen verstaan, zoals gespecificeerd door de 6

American Chemical Society, en de uitdrukking "inerte" atmosfeer is een 5 argon- of stikstofatmosfeer, tenzij anders wordt vermeld.

Voorbeeld I

Ethyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-propenoaat.

Een mengsel van 20,0 g (92 mmol) 4,4'-difluorbenzofenon, 11,0 g (97 mmol) ethylcyaanacetaat in een oplosmiddelmengsel van 100 ml droge 10 benzeen en 20 ml ijsazijn, dat een katalytische hoeveelheid -alanine (0,9 g) bevatte, werd onder terugvloeikoeling gekookt onder afscheiding van water met behulp van een Dean-Stark wateropvangvat. De afscheiding van water verliep snel tijdens de eerste twee uren (0,4 ml waterige laag verzameld), maar later langzamer. Azeotrope destillatie werd gedurende 15 een periode van 14 dagen voortgezet. Analytische TLC, geëlueerd met 10% EtOAc in hexanen (v/v) (Merck-plaat, 0,25 mm Silicagel-F) vertoonde twee vlekken bij R^ = 0,2 (gewenst produkt) en bij = 0,45 (uitgangsmateriaal 4,4’-difluorbenzofenon). Het ruwe reactiemengsel werd gewassen met water (40 ml x 2) en de gecombineerde waterige wasvloeistoffen 20 werden geëxtraheerd met EtOAc (150 ml x 2). De organische lagen werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder kristallisatie van het produkt als lichtgele kristallen. Het ruwe produkt werd verzameld, gewassen met 1.:.1 EtOAc in hexanen (v/v) en vervolgens herkristalliseerd in 8 : 1 hexanen : ethylacetaat (v/v) waar-25 bij 16,2 g (56,3%) van de analytisch zuivere titelverbinding werd verkregen; Smp. = 114 - 116°C.

IR (KBr) v> : 3000 (s) , 2225 (s) , 1931 (vs) , 1605 (s) , 1513 (s) , 1250 max .

(s), 844 (s) cm ; *H NMR (CDC13) $ ; 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 30 7,08 - 7,15 (6H, m), 7,40 - 7,42 (2H, m); 13C NMR (CDC13)$: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53, (d, 2Jc_f = 22,7 Hz), 115,88 (d, 2J _ = 9,1 Hz), 134,25, 134,31,

C-F

134,36, 164,01 (d, ^ = 252,9 Hz), 164,52 (d, J

C- F C-F

= 254,0 Hz), 166,65 dpm.

35 Analyse: 8 f f ·. , .·

BAD ORIGINAL

I I

- 40 - berekend voor C._H N0_F_: C 69,01; H 4,15; N 4,47; lo 1j Δ gevonden : C 63,91; H 4,15; N 4,62.

Voorbeeld II

Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat.

5 Een droge rondbodemkolf van 50 ml werd geladen met 5,0 g (16,0 mmol) ethyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-propenoaat, gevolgd door 8,0 g (24,1 mmol) azidotributylstannaan (bereid volgens de methode, beschreven in Rev. Trav. Chim. JU (1962) 202 - 5) en 2,0 ml tolueen van reagenskwaliteit. Het heterogene mengsel werd in een oliebad achter een 10 veiligheidsscherm geroerd en tot reflux (110°C) verhit. Het vaste uitgangsmateriaal loste geleidelijk op onder .vorming van een lichtgeelachtige dikke siroop, waarna het homogene mengsel gedurende 20 uren werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Analytische TLC, geëlueerd met 20% methanol in chloroform (v/v) toonde het produkt bij = 0,26 15 (streep). Het ruwe reactiemengsel werd verdund met een gelijk volume diëthylether en werd uitgegoten in een krachtig geroerde verzadigde waterige oplossing van KF (200 ml, bevattende 2 ml 48%'s HBF^). Spoedig na de menging werd een volumineus precipitaat (Bu^SnF) waargenomen en de hydrolyse werd gedurende 16 uren voortgezet. De suspensie werd gefil-20 treerd en het filtraat werd geëxtraheerd met ethylacetaat (100 ml x 2). De organische lagen werden gecombineerd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. In het concentraat kristalliseerde de ti-telverbinding, waarbij 4,54 g (77%) wit analytisch zuiver materiaal werd verkregen; Smp. = 159 - 161°C.

25 IR (KBr) v1 : 3438 (br) , 1713 (vs) , 1600 (s) , 1510 (s) , 1238 (s) , 841 max ^ (s) cm ; *H NMR (CDC13) i : 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz) , 3,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,3 - 6,7 (8H, m), 10 (1H, v.br.); 13C NMR (CDCl,)i: 166,52, 163,54 (d, „ = 250,7 Hz), 163,46 (d, _ j C — F - C— r

30 = 262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, J

2 L t = 67,2 Hz), 131,59 (d, J, _ = 66,4 Hz), 115,75 (d, 3 C_F 3 J _ = 18,9 Hz), 115,45 (d, J e = 18,1 Hz), 62,11,

OF OF

13,47 dpm.

Analyse; ,8800405

BAD ORIGINAL

* I

- 41 - berekend voor cigHi4F2N4^2: C H 4,06; N 15,50; gevonden : C 60,67; H 3,96; N 15,72.

Voorbeeld III

Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat 5 en ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propeno-aat.

A. Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeno-aat:

Aan een oplossing van 0,5 g (1,40 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluorfe-10 nyl)-2-(lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat in 100 ml droge benzeen werd bij 45°C onder argon 100 mg natriumhydride (60% in minerale olie, 2,5 mmol) in één enkele portie toegevoegd. De grijzige suspensie werd gedurende 30 minuten bij 45°C geroerd, waarna 1 ml (16,1 mmol) methyljodide werd toegevoegd en de kolf vervolgens werd gesloten met een rubberen stop.

15 Men liet de alkylering gedurende in totaal 4 dagen bij 40 - 45°C verlopen. Analytische TLC, tweemaal geëlueerd met 20% ethylacetaat in hexa-nen, toonde slechts twee isomere produkten bij Rf = 0,16 (overwegend isomeer 4) en = 0,22 (ondergeschikt isomeer 5). Het ruwe reactiemeng-sel werd met een gelijk volume water gewassen, waarna de waterige fase 20 eenmaal met 50 ml diëthylether werd teruggeëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij het ruwe produkt werd verkregen. De produktver-houding voor het 1-isomeer : 2-isomeer bleek bij gaschromatografische analyse en door NMR-spectroscopie ongeveer 5,6 : 1 te bedragen.

25 Het ruwe produktmengsel, dat op.de bovenbeschreven wijze was be reid (5,0 g) werd opgenomen in 20 ml hete ethylacetaat, waaraan 40 ml hete hexanen werden toegevoegd. Men liet de heldere oplossing langzaam tot kamertemperatuur afkoelen, waarbij 2,16 g (52%) van de titelverbin-ding als kleurloze grote naalden werd verkregen; Smp. = 144 - 145°C.

30 IR (KBr) ? ; 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), max 838 (s) cm_1; *Η NMR (CDC13) > : 7,4 - 6,8 (8H, m) , 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 13C NMR (CDCl )»: 165,44, 163,6 (d, _ = 250,7 Hz), 163,4 (d, _

J C-F C-F

35 = 252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3JC_F

, 8 8 0 i : C t

BAD ORIGINAL

% » - 42 - = 8,3 Hz), 115,94 (d, 9J = 21,9 Hz), 115,64 (d, 2 C t Jc_p = 22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 dpm.

Analyse: berekend voor C19H16F2N402: c 61'62< H 4/35; N 15,13; 5 gevonden : C 61,63; H 4,45; N 15,21.

_B. Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propeno-aat.

Het residu (2,0 g), verkregen uit het filtraat van de herkristal-lisatie in trap A (bevattende ongeveer gelijke hoeveelheden van de Ι-ΙΟ en 2-methylisomeren) werd door silicagel (35 g) chromatografie gezuiverd. De geschikte fracties werden verzameld en ingedampt, waarbij kristallijn produkt werd verkregen. Herkristallisatie in een mengsel van hexanen en ethylacetaat (9:1; v/v) leverde de titelverbinding; Smp. = 117 - 118°C.

15 IR (KBr) ? : 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (shj , 1225 (vs), max 850 (m) cm ; ^ NMR (CDC13) $ ; 7,4 - 6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 406 (2H, q, J = 7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz); 13C NMR (CDC10) i : 167,12, 163,02 (d, 1J „ = 272,6 Hz), 163,03 (d,

3 C-F . C-F

20 = 225,7 Hz), 162,80, 152,59, 137,03 (d, J_ = 4 Hz),

4 3 C_F

135,96 (d, J = 3 Hz), 131,94 (d, J = 8,3 Hz), 3 C_F C"F 2

131,08 (d, Λ! „ = 8,3 Hz), 120,48, 115,37 (d, J_ _ = C-F ^ C-F

21,9 Hz), 115,26 (d, J _ = 22,7 Hz)·, 61,41, 39,40,

C— F

13,61 dpm.

25 Analyse: berekend voor C.ηΗ,_F„N .0„: C 61,62; H 4,35; N 15,13; 19 16 2 4 2 gevonden : C 61,77; H 4,44; N 15,38.

Voorbeeld IV

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeenzuur.

30 Aan een oplossing van ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl- lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat (4,0 g; 10,8 mmol) in een 20 ml methanol en 20 ml tetrahydrofuran bevattend mengsel van 0°C (ijs-waterbad) werd een 3M waterige lithiumhydroxydeoplossing (9 ml) toegevoegd. Men liet de verzepingsreactie overnacht (ongeveer 16 uren) verlopen, waar-35 bij een heldere homogene oplossing werd verkregen. Analytische TLC, £ £ Γ ;

BAD ORIGINAL

' t - 43 - tweemaalgeëlueerd met 30% ethylacetaat in hexanen (v/v) toonde het gewenste produkt bij het begin. Het ruwe reactiemengsel werd aangezuurd door toevoeging van 10 ml 3M HCl-oplossing, waarna het organische materiaal tweemaal in ethylacetaat (20 ml x 2) werd geëxtraheerd. De orga-5 nische lagen werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij het produkt als een lichtgele vaste stof werd verkregen. Herkristallisatie in een mengsel van ethylacetaat en hexanen (1 : 9; v/v) leverde 3,8 g (100%) van de titelverbinding;

Smp. = 205 - 206°C.

10 IR (KBr) r : 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), max 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm”1; NMR (CDC13) cf : 7,9 - 6,4 (8H, m) , 3,68 (3H, s) ; 13C NMR (CDC1,)$: 166,57, 163,3 (d, ^ = 249,9 Hz), 163,03 (d, _

3 C— F C— F

= 250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 15 3J _ = 8,3 Hz), 131,28 (d, 3J _ = 9,1 Hz), 117, C_F 2 C-F 2 115,7 (d, JC_F = 22,6 Hz), 115,4 (d, Jc_p = 22,6

Hz), 33,6 dpm.

Analyse: berekend voor ci7Hi2F2N4°2: C 59,05; H 3,53; N 16,37; 20 gevonden : C 59,54; H 3,58; N 16,27.

Voorbeeld V

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propeenzuur.

De algemene procedure van voorbeeld IV werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-25 tetrazool-5-yl)-2-propenoaat werd vervangen door ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl )-2-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat, waarbij na herkristallisatie in ethylacetaat-hexanen de titelverbinding in praktisch kwantitatieve opbrengst werd verkregen; Smp. = 154 - 155°C.

IR (KBr) v: : 3438 (br) , 3000 (br) , 1675 (s) , 1600 (s) , 1503 (s) , max 30 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm'1; *H NMR (CDCl^-DMSO-dg) $ : 7,33 - 7,28 (2H, m), 7,05 - 6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,64 Hz), 4,23 (3H, s) ,-

13C NMR (CDCl,-DMSO-d,)b: 168,70, 163,05 (d, 2J = 248,4 Hz), 162,66 J o C-F

(d, XJ = 249,9 Hz), 151,81, 136,81, 136,22, 35 131,83 (d, 3Jc_F = 8,3 Hz), 131,20 (d, 30C_F = . £ { 0 0

BAD ORIGINAL

( * - 44 - 8,3 Hz), 121,04, 115,24 (d, 2Jc_p = 21,9 Hz), 115,14 (d, ^Jc_p = 21,1 Hz) dpm.

Analyse: berekend voor ci7Hi2F2N4°2: C 1 H 2,53; N 16,37; 5 gevonden : C 59,56; H 3,59; N 16,36.

Voorbeeld VI

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

A. 3,3-bis(4-fluorfenyl)~2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenylchlo-ride.

10 Aan een oplossing van 3,8 g droog (0,1 mm Hg bij 80°C) 3,3-bis- (4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeenzuur (11,0 mmol) in 20 ml droge methyleenchloride werd in één enkele portie 4 ml (46,0 mmol) gezuiverde oxalylchloride (herdestilleerd over CaH^) toegevoegd. Het reactiemengsel werd geleidelijk gedurende 2 uren tot de refluxtempe-15 ratuur verwarmd. Het mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt ter verwijdering van vluchtig oplosmiddel, waarna overmaat oxalylchloride onder vacuum (20 mm Hg) bij omgevingstemperatuur gedurende 2 uren en onder hoog vacuum (0,1 mm Hg) bij 50°C gedurende 16 uren werd verwijderd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.

20 B. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenol.

Het in trap A bereide acylchloride werd opgelost in 150 ml tetra-hydrofuran en werd onder argon afgekoeld tot -78°C. Aan deze lichtbruinachtige oplossing werd bij -78°C 8,0 ml van een 1,0 molaire oplossing van lithiumaluminiumhydride in THF toegevoegd. Analytische TLC toonde 25 na 15 minuten slechts één beweeglijke vlek bij R^ = 0,23 (50% ethylace-taat in hexanen v/v). Het ruwe reactiemengsel werd verdund met 2m H^SO^ (20 ml). De waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (40 ml x 2). De organische lagen werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 3,64 g (100%) van de titelver-30 binding werd verkregen. De ruwe allylalcohol werd onmiddellijk, zonder verdere zuivering voor de volgende trap gebruikt. MS (Cl): m/e = 328 voor (M+H)+.

IR (KBr) ) : 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), msx .

838 (s), 750 (s) cm ; 35 *H NMR (CDC13) 5:7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, br), 3,42 (3H, s), 3,75 c c r : f V1 ί t ! . . ..

BAD ORIGINAL

* I

- 45 - (1H, br, D2O uitwisselbaar); 1H NMR (DMSO-dr)i: 7,5 - 6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,27

O

(2H, d, J = 5,5 Jz), 3,54 (3H, s) dpm.

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

5 Aan een krachtig geroerde oplossing van 3,64 g van de in trap B

bereide ruwe allylalcohol in 40 ml methyleenchloride werd bij kamertemperatuur 2,6 g (12,0 mmol) pyridiniumchloorchromaat in één enkele portie toegevoegd. Analytische TLC toonde onmiddellijk daarna ongeveer 50% pro-dukt bij = 0,34 tezamen met het uitgangsmateriaal bij R^ = 0,14 (ge-10 elueerd met 50% 'ethylacetaat : hexanen v/v). Men liet de oxydatie gedurende in totaal 16 uren bij kamertemperatuur verlopen, tijdens welke periode alle uitgangsmateriaal werd verbruikt; TLC toonde alleen produkt.

De ruwe reactiesuspensie werd door een bed van silicagel gefiltreerd, gewassen met 1 liter 10%’s (v/v) ethylacetaat in hexanen en 1 liter 15 20%1 s (v/v) ethylacetaat in hexanen. Het gewenste produkt kristalliseer de bij concentratie onder verlaagde druk, waarbij 2,7 g (74%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 141 - 142°C. MS (Cl): m/e = 326 + voor (M+H) .

IR (KBr) ? : 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 max _ 20 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm .1 ; ^H NMR (CDC1 ) S : 9,63 (1H, s), 9,5 - 6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s); 13 J 1 C NMR (CDC13)J: 188,92, 165,44, 164,68 (d, JC_F = 254,4 Hz), 164,10 (d, 1J = 255,9 Hz),. 151 ,34, 134,31 , 133,77 (d, 3 C 3 J_ = 8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, ^ = 7,5 Hz),

C „ C-F

25 123,70, 116,26 (d, J ^ = 21,9 Hz), 116,18 (d, J _

C-F C—F

= 22,7 Hz), 34,10 dpm.

Analyse: berekend voor 0^^2^0: C 62,58; H 3,71; N 17,17,-gevonden : C 62,41,- H 3,85; N 16,98.

30 Voorbeeld VII

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

De algemene procedure van de trappen A, B en C van voorbeeld VI werd herhaald, behalve dat het in trap A gebruikte 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeenzuur werd vervangen door 3,3-35 bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propeenzuur (bereid . 6 S 0 (' : ::

BAD ORIGINAL

V « - 46 - in voorbeeld V), waarbij de titelverbinding als een gomachtige vaste stof in een totale opbrengst van 76% werd verkregen. MS (Cl): m/e = 326 voor (M+H)+.

IR (KBr) f : 2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s) , 1503 (s), 1225 IQ&X j , 5 (s) , 1156 (s), 838 (s) , 752 (s) cm" ; NMR (CDC13) i: 9,65, 7,34 - 7,30 (2H, m), 7,15 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,01 - 6,96 (2H, m), 6,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,29 (3H, S); 13C NMR (CDCl3)i:. 190,08, 164,30 (d, 1J = 254,4 Hz), 163,5 (d, 10 = 252,17 Hz), 163,20, 161,37, 135,55, 133,49, 133,66 (d, 3Jc_p = 7,6 Hz), 132,38 (d, 3Jc_p = 9,1 Hz), 131,40, 127,54, 115,86 (d, 2J = 26,4 Hz), 115,57 2 (d, JC_F = 28,7 Hz), 39,55 dpm.

Analyse: 15 berekend voor C^H^F^O: C 62,58; Ή 3,71; N 17,17; gevonden : C 62,27; H 4,22; N 15,83.

Voorbeeld VIII

5,5-bis (4-fluorfenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

Aan een droog mengsel van 0,70 g (2,1 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-20 2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal en 0,72 g (2,5 mmol) trifenyl- fosforanylideenaceetaldehyde werd onder argon bij omgevingstemperatuur 20 ml droge benzeen toegevoegd. De suspensie werd onder een argonatmo-sfeer opgewarmd tot de refluxtemperatuur, waarna men de reactie gedurende 30 minuten bij de refluxtemperatuur liet verlopen. Analytische TLC, 25 viermaal geëlueerd met 20%'s ethylacetaat in hexanen (v/v) toonde slechts één vlek voor produkt bij = 0,15. Het ruwe reactiemengsel werd uitgegoten op een met hexanen verzadigde silicagelkolom. Het gewenste produkt werd geëlueerd met 1,5 liter 20%'s ethylacetaat in hexanen (v/v), waarbij 0,67 g (89%) van de titelverbinding werd verkregen, welke 30 blijkens TLC homogeen was.

*Η NMR (CDC13) $ : 9,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,4 - 8,8 (m), 5,80 (1H, dd, J1 = 7,4 Hz, J2 = 15,7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) dpm.

35 Het proton NMR (300 MHz) van het genoemde produkt toonde dat het . b ί ;m .. ·

BAD ORIGINAL

* / - 47 - ongeveer 10% 7,7-bis(4-fluorfenyl)-6-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4,6-heptatriënal als nevenprodukt bevatte, dat niet gemakkelijk werd verwijderd. Dit materiaal werd voor de volgende bereiding zonder verdere zuivering gebruikt.

5 Voorbeeld IX

5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool- 5-yl)-2-propenal werd vervangen door 0,67 g (21,0 mmol) 3,3-bis (4-fluor-10 fenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenal (bereid in voorbeeld VII). De reactie werd uitgevoerd met 0,64 g (21,0 mmol) trifenylfosfor-anylideenaceetaldehyde en leverde 0,66 g (90,5%) van de titelverbinding.

1H NMR (CDC13) <* : 9,57 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 16,5 Hz), 15 7,3 - 6,8 (8H, m), 5,94 (1H, dd, J = 6,8, 16,5 Hz), 4,30 (3H, s) dpm.

Voorbeeld X

Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat en ethyl-11,11-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-10-(1-20 methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatriënoaat.

A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-ΟΧΟ-6,8-nonadiënoaat.

Aan een gekoelde suspensie (0°C, ijs-water bad) van NaH (0,64 g, 16,0 mmol) (60% in minerale olie) in 20 ral droge tetrahydrofuran werd 25 onder argon 2,04 ml ethylacetoacetaat (16,0 mmol) in 4 gelijke porties toegevoegd. De homogene heldere oplossing werd gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd, waarna in de loop van 15 minuten 6,4 ml 2,5 molair n-butyl-lithium (16,0 mmol) druppelsgewijze werd toegevoegd. De oranje dianion-oplossing werd nog 1 uur bij 0°C geroerd. Het ijs-water bad werd vervan-30 gen door een bad van aceton met droog ijs van -78°C en het dianion werd via een canule overgebracht in een tetrahydrofuran (20 ml) oplossing, bevattende 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pen-tadiënal (2,82 g, 8,01 mmol). Analytische TLC toonde het overwegende gewenste produkt bij R^ = 0,15 (50% ethvlacetaat in hexanen) en een onder-35 geschikt produkt bij R^ = 0,2. Het ruwe reactiemengsel werd verdund met 40 ml 1 N HC1 en de waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat , 8 ε 0 Μ ε

BAD ORIGINAL

t 1 - 48 - (50 ml x 2) . De organische lagen werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het gewenste produkt werd gezuiverd door flash-silicagelkolomchromatografie, geëlueerd met 20% ethylacetaat in hexanen (v/v) , waarbij 2,26 g (58,5%) van de titel-5 verbinding werd verkregen. MS (Cl): m/e = 483 voor (M+H)+.

IR (KBr) / : 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs) , max 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm ; *H NMR (CDC13) é : 7,4 - 6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 10 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 3,9 Hz, D20 uitwisselbaar), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 1,26 (3H, t, j = 7,1 Hz) dpm;

Λ O -S

C NMR (CDCl3)i: 164,21, 135,98, 132,34 (d, Jc_p = 8,3 Hz), 131,45 (d, 3Jc_p = 9,1 Hz), 115,74 (d, 2JC_F = 21,9 Hz), 115,74 15 (d, 2Jc_f = 21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 dpm.

B. Ethyl-11,11-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-10-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatriënoaat.

De silicagelkolom uit trap A werd verder geëlueerd voor het on-20 dergeschikte produkt (Rf = 0,2). Herhaalde flash-silicagelchromatografie met 20%'s ethylacetaat in hexanen als eluerend oplosmiddel leverde de titelverbinding.

2H NMR (CDC13) ί : 7,4 - 7,1 (4H, m)·, 6,9 - 6,8 (4H, m) ,. 6,58 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 10,7, 15,0 Hz), 5,80 (1H, 25 dd, J = 10,7, 15,4 HZ), 5,66 (1H, dd, J * 5,5, 15,1

Hz), 4,64 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,58 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,02 (1H, m), 2,75 - 2,72 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz) dpm.

Voorbeeld XI

30 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-y1)-6,8-nonadiênoaat.

Aan een oplossing van ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (2,19 g, 4,53 mmol) (gedroogd gedurende 48 uren onder hoog vacuum bij 30°C) in 40 ml water-35 vrij tetrahydrofuran werd onder argon bij 0°C (ijs-water bad) een oplos- . 8 8 0 CK S 5

BAD ORIGINAL

* I

- 49 - sing van triëthylboraan in tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) in één enkele portie toegevoegd. Het mengsel werd gedurende in totaal 1 uur onder argon geroerd. Het ijs-water bad werd vervangen door een bad van aceton met droog ijs en aan het reactiemengsel werd natriumboorhydride (0,20 g, 5 5,3 mmol) in één portie toegevoegd. De reactiesuspensie werd gedurende 2 uren bij -78°C gedroogd onder vorming van een heldere homogene lichtgele oplossing. Het ruwe reactiemengsel werd verdund met 40 ml 1 N HC1, gevolgd door extracties met ethylacetaat (40 ml x 2). De organische lagen werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk in-10 gedampt, waarbij-het produkt als een dikke siroop werd verkregen, welke verder werd verdund met 300 ml methanol, waarna de oplossing gedurende 16 uren bij kamertemperatuur met rust werd gelaten alvorens onder verlaagde druk te worden ingedampt. Het ruwe produkt werd gezuiverd door flash-silicagelkolomchromatografie onder toepassing van 2 liter 30%'s 15 ethylacetaat in hexanen als eluerend oplosmiddel. De geschikte fracties werden verzameld en ingedampt, waarbij 1,48 g (68%) van de titelverbin-ding werd verkregen. MS (Cl): m/e = 485 voor (M+H)+.

IR (KBr) >' : 3438 (s) , 1734 (s) , 1600 (s) , 1513 (s) , 1225 (s) , 1163 max , (s) , 844 (s) cm ; 20 XH NMR (DMSO-dg) ·$ : 7,4 - 7,3 (4H, m) , 7,04 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,9 - 6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 1, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, 25 dd, J = 4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz); 13C NMR (DMSO-d,)^: 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 6 3 13

136,34, 132,2 (d, J = 8,3 Hz), 131,0 (d, J

E Λ b*” f

= 9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, J = 20,4 2 C_F

30 Hz), 115,13 (d, Jc_p = 21,1 Hz), 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 dpm.

Analyse: berekend voor C-cH-.F_N.0. : C 61,98; H 5,41; N 11,56; 25 26 2 4 4 gevonden : C 61,51; H 5,67; N 11,12.

r- o r> f . / £ v . b L \j l’ Γ

BAD ORIGINAL

^ ê - 50 -

Voorbeeld XII

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-5 8-{l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (1,231 g, 2,54 mmol) in 35 ml tetrahydrofuran werd bij 0°C 2,54 ml (1,0 equivalent) 1 N NaOH-oplossing druppelsgewijze toegevoegd. De snelheid van toevoeging dient voldoende langzaam te zijn om te voorkomen dat het reactiemengsel van kleur verandert tot diepgeelbruin of roodachtig. Het reactiemengsel werd 10 gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd onder vorming van een heldere homogene oplossing. Men liet het reactiemengsel tot omgevingstemperatuur opwarmen en liet de verzeping gedurende nog 1 uur verlopen. Analytische TLC, geëlueerd met 20%'s methanol in chloroform (v/v) toonde het gewenste produkt bij R^ = 0,2. Het grootste gedeelte van het organische op-15 losmiddel werd bij ongeveer 10°C onder verlaagde druk (20 mm Hg) verdampt. De verkregen siroop werd verdund met 4 ml water en vervolgens werd de oplossing bij 0,01 mm Hg gelyofiiiseerd, waarbij 1,126 g (100%) van de titelverbinding werd verkregen als een natriumzout, dat ongeveer 1 mol water blijkt te bevatten; Smp.: ontleding boven 100°C.

20 IR (KBr) k : 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), ΙΏαΧ 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm”1? *H NMR (DMSO-dg) $ : 7,3 - 7,4 (4h, m), 7,06 (1H, br, D20 uitwisselbaar), 7,00 - 7,06 (2H, m), 6,87 - 6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 5,4, 15,7 Hz), 25 5,05 (1H, br, D20 uitwisselbaar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J = 3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m); 13C NMR (DMSO-d ) S ; 175,87, 161,85 (d, ^ = 246,1 Hz), 161,37 (d,

o C—F

30 246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 135,51, 3 3 132,22 (d, JJc_p = 8,3 Hz), 130,97 (d, JJQ_F = 8,3

Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (d, 2J *21,9 Hz), 2 C”F 115,12 (d, ^JC_F = 23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 dpm.

35 Analyse: , 8 8 0· i- -v -

BAD ORIGINAL

• J

- 51 - berekend voor C23H21F2N4°4Na‘H2°: C f H 4,67; N 11,28; gevonden : C 55,24; H 4,65; N 10,85.

Voorbeeld XIII

Trans-6-Z' 4,4-bis <4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-bu-5 tadiënyl J-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

A. (±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-y1)-6,8-nonadieenzuur.

Aan een oplossing van ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (0,64 g, 10 1,32 mmol) in 25 ml tetrahydrofuran werd bij 0°C 1,32 ml 1,0M NaOH-op- lossing toegevoegd. De lichtgele suspensie werd gedurende 2 uren bij 0°C geroerd onder vorming van een heldere lichtgele oplossing. Het ruwe re-actiemengsel werd verdund met 5 ml waterige 2 N HCl-oplossing, waarna organisch materiaal werd geëxtraheerd in ethylacetaat (40 ml x 2). De 15 organische extracten werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een lichtgele gom werd verkregen.

Het ruwe dihydroxyzuur werd rigoreus gedroogd onder hoog vacuum (0,01 mm Hg bij kamertemperatuur gedurende 24 uren), alvorens aan de volgende trap te worden onderworpen.

20 J3. Trans-6-/ 4,4-bis (4-fluorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1 ,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Het droge zuur uit trap A werd onder argon bij kamertemperatuur opgelost in 100 ml droge methyleenchloride, waarna 1,7 g (4,0 mmol) 1-cyclohexyl-3-(2-morfolinoëthyl)carbodiimidemetho-p-tolueensulfonaat werd 25 toegevoegd. De lactonisering was in minder dan 15 minuten volledig, zoals bleek uit analytische TLC (R^ = 0,12) , driemaal geëlueerd met 50% ethylacetaat in hexanen. Het grootste deel van het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu werd gewassen met water (40 ml), gevolgd door extractie met ethylacetaat (40 ml x 2). De organische 30 lagen werden samengevoegd, over magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 0,54 g (89,7%) van het produkt werd verkregen. Een zuiver monster van het produkt werd verkregen door doorvoer door een kort silicagelbed, geëlueerd met 40% ethylacetaat in hexanen (v/v), waarbij de titelverbinding werd verkregen, die ongeveer 2 mol 35 water bleek te bevatten.

, e p o o ;

BAD ORIGINAL

t · - 52 - MS (Cl): m/e = 438 voor (M+H)+.

IR (KBr) '? : 3425 (br) , 1738 (v.s.), 1600 (s) , 1513 (s) , 1225 (vs) , max .

1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm"1; *H NMR (CDC13) Si 7,26 - 7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 5 (4H, d, J = 6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 7,1, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J = 2,6 Hz, D30 uitwisselbaar), 2,00 (1H, dt, J = 18, 1,7 10 Hz), 1,79 (1H, td, J = 2,7, 18 Hz) dpm; 13C NMR (CDC13)3: 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3j = 8 Hz), 132,52, 131,51 (d, 3Jc_p = 8.Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (d, 2Jc_p = 21,9 Hz), 115,83 (d, 2j = 21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, C~ r 15 35,58, 33,64 dpm.

Analyse: berekend voor c23H20F2N4°3'2H20: C 58,22; H 5,10; N 11,81;. gevonden : C 59,06; H 4,45? N 11,25.

Een monster van het lacton werd gekristalliseerd in cyclohexaan-20 benzeen, waarbij de titelverbinding als een kristallijne vaste stof werd verkregen, die ongeveer 1 mol benzeen bevatte; Smp. = 105 - 106°C. Analyse: berekend voor C_-H„AF.N .0^CrUr: C 67,48,- H 5,07; N 10,85; 23 ZO 2 4 3 6 6 gevonden : C 67,44; H 5,23; N 10,59.

25 Voorbeeld XIV

Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)- 3-ΟΧΟ-6,8-nonadiënoaat.

30 De algemene procedure van voorbeeld X, trap A werd herhaald, be halve dat het daarin gebruikte 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(1-methyl-lH-te-trazool-5-yl)-2,4-pentadiënal werd vervangen door 0,66 g (1,87 mmol) 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal, waarbij na silicagelchromatografie 0,53 g (59%) van de titelverbinding 35 werd verkregen.

. 8 ε 0 D 4 t :>

BAD ORIGINAL

* I

- 53 - B. Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazool-5-y1)-6,8-nonadiënoaat.

Het produkt van trap A werd behandeld met triëthylboraan en na-triuroboorhydride volgens de algemene procedure, beschreven in voorbeeld 5 XI, waarbij na zuivering door silicagelchromatografie 0,37 g (69,5%) van de titelverbinding werd verkregen.

*H NMR (CDC13) S : 7,30 - 7,22 (2H, m), 7,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,89 -6,86 (2H, m), 6,78 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,66 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 6,3, 15,5 Hz), 4,41 10 (1H, m), 4,2 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,18 (2H, q = 7,1

Hz), 3,92 (1H, br, D20 uitwisselbaar), 3,69 (1H, br, D^O uitwisselbaar), 2,47 - 2,42 (2H, m), 1,66 - 1,58 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz); 13C NMR (CDC1-)b: 172,29, 162,52 (d, „ = 249,9 Hz), 161,94 (d, „

J C—F C~F

15 = 248,4 Hz), 145,74, 137,59, 137,33,-136,87, 132,37 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 131,69 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 128,53, 124,90, 115,50 (d, 2J ^ = 21,1 Hz), 115,2 (d, 2 CF.

J =20 Hz), 72,11, 68,07, 60,74, 42,52, 41,73,

C—F

39,42, 14,17 dpm.

20 Voorbeeld XV

Ethyl-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8,10-undecatriënoaat en natrium-(±)-erythro-11,11-bis-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8,10-un- decatriënoaat.

25 A. Ethyl-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8,10-undecatriënoaat.

De algemene procedure van voorbeeld XI werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-{1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-ΟΧΟ-6,8-nonadiënoaat werd vervangen door 0,12 g 30 ethyl-11,11-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-10-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)- 3-OXO-6,8,10-undecatriënoaat (bereid in voorbeeld X, trap B), waarbij na silicagelchromatografie 50 mg (42%) van de titelverbinding werd verkregen.

^ NMR (CDC13) S : 7,4 - 6,8 (8H, m), 6,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,29 35 (1H, dd, J = 10,8, 15,1 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 10,7, . 8 ε o p ( c i

BAD ORIGINAL

1 .» - 54 - 15,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 5,7, 15,1 Hz), 4,44 (1H, q, J = 5,8 Hz), 4,24 (1H, ra), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,83 (1H, br, D2O uitwisselbaar), 3,65 (1H, br. D^O uitwisselbaar), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d, J = 5 6,3 Hz), 1,62 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz); 13C NMR (CDC13).>: 172,43, 162,87 (d, ^ = 257,46 Hz), 162,47 (d, = 249,91 Hz), 153,45, 146,20, 138,62, 135,98, 135,50, 133,98, 132,39 (d, 3J „ = 8,3 Hz), 131,48 (d,

3 C-F

JC_F = 8,3 Hz), 131,18, 129,80, 129,16, 121,95, 10 115,75 (d, 2J = 22,0 Hz), 115,67 (d, 2J _ = 22,0

C“F C-F

Hz), 71,72, 68,34, 60,82, 42,45, 41,57, 33,54, 14,16 . dpm.

_B. Natrium-( + )-erythro-11,11-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl- lH-tetrazool-5-yl )-6,8,10-undecatriënoaat.

15 Het produkt van trap A werd volgens de in voorbeeld XII beschre ven algemene procedure verzeept, waarbij de titelverbinding in kwantitatieve opbrengst werd verkregen.

NMR (DMSO-d,) £: 7,5 - 6,8 (8H, m), 6,44 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,17 b (1H, dd, J = 11,4, 14,8 Hz), 5,7 (2H, m), 4,14 (1H, 20 q, J = 5,5 Hz), 3,7 (2H, br, DjO uitwisselbaar), 3,67 (3H, s), 3,90 (1H, m), 2,02 (1H, d, J = 11,7 Hz), 1,84 (1H, dd, J = 8,6, 14,4 Hz), 1,46 (1H, m), 1,29 (1H, m) dpm; 13c NMR (DMSO—d-)&: 176,12, 152,81, 141,50, 136,25, 135,62, 134,02, b 25 132,35, 132,24, 127,72, 128,04, 122,17, 115,48 (d, 2Jc_p = 21,9 Hz), 115,19 (d, 2JC_F = 21,1 Hz), 68,31, 65,73, 44,59, 43,57, 33,40 dpm.

Voorbeeld XVI

Trans-6-Z"4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-1,3-buta-30 diënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

De algemene procedure van voorbeeld XIII, trap A en trap B werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-{4—fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadi-enoaat werd vervangen door 370 mg ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihy-35 droxy-8-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, waarbij na sili- 11 : t ; Γ;

BAD ORIGINAL

1 I

- 55 - cagelchromatografie 146 mg (44%) van de titelverbinding werd verkregen.

MS (Cl): m/e = 439 voor (M+H)+.

IR (KBr) v‘' : 3438 (v.br) , 1731 (s) , 1600 (s) f 1503 (vs) , 1219 (vs) , max _ j 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm ; 5 *H NMR <CDC13) $ : 7,29 - 6,82 (8H, m), 6,69 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 9,0, 15,6 Hz), 5,24 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,21 (1H, s, D20 uitwisselbaar), 3,69 (1H, br.s D^O uitwisselbaar), 2,6 - 2,4 (2H, m), 2,1 - 1,7 (2H, m); 10 13C NMR (CDCl3)è: 169,94, 162,70 (d, ^ p = 249,2 Hz), 162,12 (d, = 249,9 Hz), 147,68, 147,47, 137,27, 136,11, 132,36 . (d, 3Jc_f = 8,3 Hz), 131,71 (d, 3Jc_p = 8,3 Hz), 131,17, 131,10, 130,88, 128,62, 124,28, 115,52 (d, 2jc-f = 20,4 Hz)' 114'95 (d' 2jc-f = 21,9 Hz)' 76'16' 15 62,33, 39,49, 38,66, 35,99 dpm.

Analyse: berekend voor C23H20F2N4°3.2H2<D: C 58,22; H 5,10; N 11,81? gevonden : C 58,92; H 4,62; N 11,21.

Voorbeeld XVII

20 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H- tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

De algemene procedure van voorbeeld XII werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadienoaat werd vervan-25 gen door ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3»5-dihydroxy-8-(2-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat, waarbij na lyofilisering een kwantitatieve opbrengst werd verkregen van de titelverbinding als natriumzout, dat ongeveer 1 mol water bleek te bevatten.

IR (KBr) v· : 3413 (v.br), 1600 (s) , 1575 (s) , 1500 (s) , 1400 (s) , max .

30 1219 (s), 1088 (s) cm'1; JH NMR (DMSO-dg) i: 7,36 - 6,82 (8H, m), 6,50 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 5,8, 15,5 Hz), 5,0 (1H, br, D20 uitwisselbaar), 4,9 (1H, br. D20 uitwisselbaar), 4.28 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 5,94 Hz), 3,64 (1H, 35 m), 2,03 (1H, dd, J = 3,6, 14,9 Hz), 1,85 (1H, dd, . 8 6 C 0 U b

BAD ORIGINAL

1 « - 56 - J = 8,7, 14,9 Hz), 1,5 - 1,2 (2H, m); 13C NMR (DMSO-cL)$: 176,25, 103,18, 161,47 (d, = 240 Hz), 143,15,

o C-F

137,60, 136,40, 125,48, 115,12, 114,46, 68,52, 65,84, 44,61, 43,55 dpm.

5 Analyse: berekend voor c23H2iF2N4°4Na·H20: C 55,64; H 4,67; N 11,29,-gevonden : C 55,22; H 4,79; N 11,21.

Voorbeeld XVIII

Fenylmethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-10 yl)-5-OXO-6,8-nonadiënoaat.

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-prop-2-enal (2,50 g, 7,7 mmol), fenylmethyl-6-(dimethylfosfono)-3-hydroxy-5-oxohexa-noaat (3,93 g, 11 mmol) en watervrij lithiumbromide (1,40 g) werden gecombineerd in acetonitrile en behandeld met 1,8-diazobicycloZ 5.4.0 J-15 undec-7-een (1,2 ml, 8,0 mmol). Het mengsel werd gedurende 44 uren onder argon bij 23°C geroerd en vervolgens in vacuo geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen CH2Cl2 (50 ml) en ijskoude H3P04 (100 ml).

De organische laag werd met water gewassen (2 x 50 ml), over watervrij natriumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij 4,2 g van een oranje 20 schuim werd verkregen. Het ruwe produkt werd voorgeabsorbeerd aan silica en driemaal onderworpen aan flash-chromatografie op een silicagel (10-40) kolom met 40%'s ethylacetaat/hexaan als elueringsoplosmiddel, waarbij 0,36 g van de titelverbinding werd verkregen. MS (Cl): m/e = 545 voor (M+H)+.

25 IR (KBr) P : 3440 (OH), 1735 cm"1 (C(=0)OCH,); NMR (CDC13) 2,50 (d, 2H, C-2 of C-4 CH2, J = 6,2), 2,63 (d, 2H, C-2 of C-4 CH2, J = 5,9), 3,33 (s, 1H, OH), 3,50 (s, 3H, NCH3), 4,42 (m, 1H, CHOH), 5,09 (s, 2H, -OCH2), 5,80 (d, 1H, C-5 olefinisch H, J = 16), 6,85 - 7,34 30 (m, 13H, ArH), 7,52 (d, 1H, C-7 olefinisch H, J = 16).

Voorbeeld XIX

Natrium-(±)-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-y1)-5-OXO-6,8-nonadiënoaat.

Fenylmethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-8-(1-me thyl-1H-tetra-35 zool-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiënoaat (0,34 g, 0,62 mmol) werd opgelost in . 8 f f ( ' ·

BAD ORIGINAL

» I

- 57 - tetrahydrofuran (4 ml) en water (1 ml). 1 N natriumhydroxyde (0,62 ml, 0,62 mmol) werd toegevoegd, waarna de oplossing gedurende 6 uren bij 24°C werd geroerd. Ket mengsel werd met water (10 ml) verdund en met di- ethylether gewassen (3 x 50 ml). Het waterige deel werd gelyofiliseerd, 5 waarbij 0,17 g (52%) van de titelverbinding werd verkregen; Snip. = 166 - 180°C (ontleding).

IR (KBr) ? : 1585 cm"1 (COO“); max π NMR (DMSO-d6) 5 : 1,76 (dd, 1H, 04 CH, J = 8,4, 16), 1,97 (dd, 1H, 04 CH, J = 3,5, 16), 2,42 (m, 1H, 02 CH2) , 3,71 10 (s, 3H, NCH3), 3,93 (m, 1H, CHOH) , 5,80 (d, 1H, 06 olefinisch H, J = 16), 6,89 - 6,94 (m, 2H, ArH), 7,06 - 7,12 (m, 2H, ArH), 7,30 (d, 1H, 07 olefinisch H, J = 16), 7,38 - 7,41 (m, 4H, ArH).

Analyse: 15 berekend voor C23HigF2N O Na.3,5H20: C 51,21; H4,86; N 10,39; gevonden : C 51,44; H 3,97; N 9,46.

Voorbeeld XX

Ethyl-3,3-bis(4— fluorfenyl)-2-1' 1-(l-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J-1-propenoaat en ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-/'2-(1-methylethyl)-2H-20 tetrazool-5-yl _7-2-propenoaat.

A. Ethyl-3,3-bis(4—fluorfenyl)-2-/"2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl J-2-propenoaat.

Aan een gekoelde (-78°C, droog ij.s-aceton) oplossing van ethyl- 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat (2,6 g, 7,3 25 mmol) (bereid in voorbeeld II) in 20 ml gedroogd N,N-dimethylformamide werd onder argon NaH (0,44 g, 11,0 mmol; 60% in minerale olie) toegevoegd, gevolgd door 2-joodpropaan (2,0 ml, 20,0 mmol) van reagenskwali-teit in één enkele portie. Het dikke reactiemengsel werd 30 minuten onder argon bij -78°C geroerd, waarna men het mengsel in de loop van 16 30 uren langzaam tot kamertemperatuur liet opwarmen. Analytische TLC, eenmaal geëlueerd met 50%'s ethylacetaat in hexanen toonde slechts één vlek bij R^ = 0,86. De witte suspensie werd verdund met 40 ml half-verzadig-de pekel, gevolgd door 20 ml ethylacetaat. De waterige laag werd gewassen met ethylacetaat (2 x 20 ml). De organische lagen werden samenge-35 voegd, over magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcen- , £ % 0 0 '· C b

BAD ORIGINAL

ί * - 58 - treerd. Analytische TLC, viermaal geëlueerd met 8%’s (v/v) ethylacetaat in hexanen toonde twee vlekken bij = 0,38 (21) en R^ = 0,49 (21a).

De gewenste produkten werden gezuiverd door silicagelkolomchromatogra-fie, geëlueerd met 8%'s ethylacetaat in hexanen. Het snel bewegende pro-5 dukt werd verzameld en leverde 1,64 g (56,5%) van de titelverbinding.

MS (Cl): m/e = 399 voor (M+H)+.

2H NMR (CDC13) $> : 7,29 - 6,85 (8H, m), 4,94 (1H, heptet, J = 6,7 Hz) , 4,09 (2H, g, J = 6,9 Hz), 1,50 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1.01 (3H, t, J = 6,9 Hz)?

10 13C NMR (CDC1 )!>-. 167,04, 163,20 (d, 2J = 248,4 Hz), 162,82 (d, 2J

•3 w*" r = 240 Hz), 152,65, 136,85, 136,19, 131,83 (d, J = 3 8,3 Hz), 131,04 (d, Jc_p = 8,3 Hz), 115,97, 115,85, 115,34 (d, 2J r = 21,9 Hz), 115,11 (d, 2J_ = 21,9 OF Or

Hz), 61,38, 56,48, 22,04, 13,68 dpm.

15 ,_B. Ethyl-3,3-bis (4-fluorfenyl-2-Z’ 1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J- 2-propenoaat.

De silicagelkolom van trap A werd verder geëlueerd met 8%'s ethylacetaat in hexanen, waarbij het langzamer bewegende produkt (R^ = 0,38) werd verkregen. De geschikte fracties werden verzameld en leverden 0,95 20 g (32,7%) van de titelverbinding. MS (Cl): m/e = 399 voor (M+H)+.

*H NMR (CDC13) £: 7,25 - 6,85 (8H, m), 4,30 (1H, heptet, J = 6,8 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1.01 (3H, t, J =7,1 Hz); 13C NMR (CDC1,)&: 165,6, 162,7 (d, XJ = 200 Hz), 155,7, 135,8, 134,2, J 3 C~F 3 25 132,1 (d, JC_F = 8,3 Hz), 131,0 (d, Jc_p = 6,8 Hz), 115,8 (d, 2J ^ = 21,9 Hz), 115,7 (d, 2J_ = 21,9 Hz), C“F C“r 61,81, 51,07, 22,18, 13,61 dpm.

Voorbeeld XXI

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-/”1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J/-2-pro-30 penal.

A. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-jO 1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl ]-2-propeenzuur.

Aan een gekoelde (0°C) oplossing van ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl·)-2-Z’ 1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl_/-2-propenoaat (0,95 g, 2,39 35 mmol) in 20 ml van een 1 : 1 (v/v) mengsel van tetrahydrofuran en metha- , 6 e f ' r r-

BAD ORIGINAL

- 59 - nol werd in één enkele portie een waterige oplossing van LiOH (4,0 ral, 3M) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 15 minuten bij 0°C geroerd, gevolgd door opwarmen tot kamertemperatuur. Men liet de verzeping gedurende 4 uren bij kamertemperatuur verlopen onder vorming van een zeer lich-5 te heldere oplossing. Het ruwe reactiemengsel werd verdund met 12 ml 2M H2SC>4, waarna het produkt in diëthylether (40 ml x 2) werd geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, over magnesiumsulfaat gedroogd, onder verlaagde druk geconcentreerd en vervolgens 24 uren onder hoog vacuum (0,01 mm Hg) bij kamertemperatuur krachtig geroerd, 10 waarbij de titelverbinding werd verkregen. Het propeenzuur werd zonder verdere zuivering voor de volgende trap gebruikt.

B. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-Z 1-(l-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J-2-propenolchloride.

Een oplossing van het in trap A bereide gedroogde zuur in 20 ml 15 methyleenchloride werd bij kamertemperatuur behandeld met 4 ml oxalyl-chloride (herdestilleerd over Ca^)· Het mengsel werd onder een argon-atmosfeer gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt onder vorming van een lichtbruinachtige oplossing. Het grootste deel van de vluchtige oplosmiddelen werd onder verlaagde druk verdampt en de laatste resten 20 oxalylchloride werden gedurende 12 uren onder hoog vacuum (0,01 mm Hg) bij kamertemperatuur verwijderd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.

C. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-21-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-ylJ-2-propenol.

25 Het in trap B bereide zuurchloride werd opgelost in 20 ml droge tetrahydrofuran, waarna langzaam 1,8 ml lithiumaluminiumhydride (1,0M in tetrahydrofuran) onder een argonatmosfeer bij -78°C werd toegevoegd. Analytische TLC, eenmaal geëlueerd met 30%'s ethylacetaat in hexanen (v/v) toonde het alcoholprodukt bij R^ = 0,46. Het ruwe reactiemengsel 30 werd uitgegoten in verdund H^SO^ ^ N in H^O) en het gewenste produkt werd geëxtraheerd met drie porties (40 ml x 3) diëthylether. De organische extracten werden samengevoegd, over magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 1,07 g van de titelverbin-ding werd verkregen, die zonder verdere zuivering voor de volgende trap 35 werd gebruikt.

8C Λ r F . v V. ·

BAD ORIGINAL

I * - 60 - D. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-/- 1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl .7-2-propenal.

De in trap C bereide allylalcohol (0,96 g) werd bij kamertemperatuur opgelost in 45 ml droge methyleenchloride en aan deze krachtig ge-5 roerde oplossing werd 0,64 g (2,96 ramol) pyridiniumchloorchromaat in een enkele portie toegevoegd. Nadat het reactiemengsel gedurende 4 uren was geroerd toonde een analytische TLC, eenmaal geëlueerd met 10%'s ethylacetaat in hexanen (v/v) en tweemaal met 20%'s ethylacetaat in he-xanen (v/v) een overwegende produktvlek bij = 0,22. Het ruwe mengsel 10 werd uitgegoten op een bed van silicagel met een dikte van ongeveer 3,8 cm en werd geëlueerd met 20%'s ethylacetaat in hexanen, waarbij 0,51 g (53%) van de titelverbinding werd verkregen. MS Cl): m/e = 355 voor (M+H)+.

Voorbeeld XXII

15 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2/‘2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl 7-2-prope- nal.

De algemene procedure van voorbeeld XXI, trappen A, B, C en D werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte ethyl-3,3-bis(4-fluor-fenyl)-2-/T1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl ,7-2-propenoaat werd ver-20 vangen door ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-C2-(1-methylethyl)-2H-tetra-zool-5-yl 7-2-propenoaat, waarbij de titelverbinding in een opbrengst van 88% werd verkregen.

Voorbeeld XXIII

Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-£“1-(1-methylethyl)-lH-tetra-25 zool-5-yl~7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat en ethy1-11,11-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-10-/~1-(l-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl_/-3-oxo-6,8,10-undeca-triënoaat.

A. 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-^1- (1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl 17-2,4-pentadiënal en 7,7-bis(4-fluorfenyl)-6-/Γ 1-(1-methylethyl)-lH-tetra-30 zool-5-yl 7-2,4,6-heptatriënal.

Aan een droog mengsel van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-ZTl-(1-methyl-ethyl)-lH-tetrazool-5-yl _/-2-propenal (0,51 g, 1,4 mmol) en trifenylfos-foranylideenaceetaldehyde (0,48 g, 1,6 mmol) werd onder argon bij kamertemperatuur 24 ml droge benzeen toegevoegd. De lichtbruinachtige suspen-35 sie werd krachtig geroerd en in een oliebad op ongeveer 120°C verhit.

.. 6et; : :·;

BAD ORIGINAL

1 I

- 61 -

Het mengsel werd snel verhit en reflux werd overnacht (ongeveer 16 uren) voortgezet. Analytische TLC van de bruinachtige oplossing, vijfmaal ge-elueerd met 20%’s ethylacetaat in hexanen (v/v) toonde slechts één vlek bij =0,26; er werden geen sporen van het uitgangsaldehyde ontdekt.

5 Het ruwe reactiemengsel werd gechromatografeerd op een silicagelkolom en geëlueerd met ongeveer 1 liter 25%'s ethylacetaat in hexanen (v/v).

De geschikte fracties leverden 0,54 g (99%) van een mengsel van de titel-verbindingen, dat blijkens TLC homogeen was. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering in de volgende trap gebruikt.

10 j3. Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-/'l-(1-methylethyl)-lH-tetra- zool-5-yl _7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat en ethyl-11,11-bis(4-fluorfenyl)- 5-hydroxy-l0-ƒ" 1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl_7-3-oxo-6,8,10-undecatriënoaat.

Dianion van ethylacetoacetaat (0,36 ml, 2,8 mmol) in tetrahydro-15 furan (2,5 ml) werd gevormd zoals beschreven in voorbeeld X onder toepassing van NaH (0,11 g, 2,8 mmol) (60% in minerale olie) en 2,5M n-BuLi in hexaan (1,2 ml, 3,0 mmol) bij 0°C onder argon. De dianion-oplossing werd na tot -78°C te zijn afgekoeld, via een canule overgebracht in een tetrahydrofuran (5 ml) oplossing bij -78°C, die 0,52 g (1,4 mmol) diënal-20 en triënalverbindingen bevatte, bereid in trap A. Het reactiemengsel werd bij -78°C onder argon gedurende 15 minuten geroerd. Analytische TLC, tweemaal geëlueerd met 50%'s ethylacetaat in hexanen, toonde grotendeels één vlek bij = 0,41 tezamen met een ondergeschikte component bij R^ = 0,47. Het lichtbruinachtige reactiemengsel werd verdund met 5 ml 2M 25 en werd met ethylacetaat (40 ml x 2) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, over magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. De produkten werden gezuiverd en geïsoleerd door silicagelkolomchromatografie met 20%'s ethylacetaat in hexanen (v/v) als eluerend oplosmiddel. De geschikte fracties met R^ = 0,41 werden samenge-30 voegd en ingedampt, waarbij 0,29 g (41%) van de titelverbinding ethyl- 9,9-bis (4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-Z' 1-(l-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl /· 3-OXO-6,8-nonadiënoaat werd verkregen.

*H NMR (CDC13) è: 7,29 - 7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J = 8,64 Hz), 6,93 -6,81 (4H, m), 6,75 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,27 (1H, dd, 35 J = 5,64, 15,5 Hz), 4,62 (lHbr.q, j = 5,7 Hz), 4,29 .880(

BAD ORIGINAL

i « - 62 - (1H, heptet, J = 6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J = 9,1 Hz), 3,46 (2H, br.s), 2,72 {2H, d, J = 6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 9,1 Hz), 1,3 - 1,2 (6H, br. bult) dpra.

De geschikte fracties met = 0,47 werden samengevoegd en inge-5 dampt, waarbij 0,13 g (17,3%) van de titelverbinding ethyl-ll,ll-bis-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-l0-Z' 1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J-3-oxo-6,8,10-undecatriënoaat werd verkregen.

!H NMR (CDC13) ê : 7,29 - 7,22 (2h, m), 7,20 - 7,10 (2h, m), 6,91 - 6,80 (4H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J = 10 10,7, 15,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 10,7, 15,4 Hz), 5,84 (1H, dd, J = 9,9, 15,5 Hz), 4,62 (2H, br), 4,27 (1H, heptet, J = 6,6 Hz), 4,17 (2h, q, J = 7,0 Hz), 3,46 (2H, s) , 3,1 (1H, br, D2<3 uitwisselbaar), 2,75 - 2,69 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 - 1,05 (6H, 15 br. vulten, gehinderde rotatie op isopropylgroep) dpm.

Voorbeeld XXIV

Ethyl-9,9-bis (4— f luorfenyl) -5-hydroxy-8-Z.’ 2- (1-methylethyl)-2H-tetra-zool-5-yl _/-3-oxo-6,8-nonadiënoaat en ethyl-7,7-bis(4—fluorfenyl)-5-hy-droxy-6-Z"2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl _7-3-oxo-6-heptenoaat.

20 De algemene procedure van voorbeeld XXIII, trap A, werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-ΖΓ1-(1-methyl-ethyl)-lH-tetrazool-5-yl_7-2-propenal werd vervangen door 3,3-bis(4-fluorfenyl )-2-C 2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl_7-2-propenal, waarbij grotendeels 5,5-bis(4-fluorfenyl)-A-C2-(l-methylethyl)-2H-tetrazool-5-25 yl _7-2,4-pentadiënal in een opbrengst van 82% werd verkregen; MS (Cl); m/e = 381 voor (M+H)+. Dit produkt werd onderworpen aan de algemene procedure van voorbeeld XXIII, trap B, waarbij ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)- 5-hydroxy-8-Z~ 2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl j7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat werd verkregen, dat enig niet afscheidbaar ethyl-7,7-bis(4-fluorfe-30 nyl)-5-hydroxy-6-Z”2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl _7-3-oxo-6-hepte-noaat bevatte, in een opbrengst van 69,7%.

^ NMR (CDC13) i : 7,31 - 7,11 (2H, m), 7,10 - 7,04 (2H, m), 6,91 - 6,76 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 5,91, 15,7 Hz), 4,95 (1H, heptet, J = 6,8 Hz), 4,64 35 (1H, br.s), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,46 (2H, s) , , 8 f i: ( .

BAD ORIGINAL

I 1 - 63 - ✓ 2,75 - 2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz) dpm.

Voorbeeld XXV

Ethyl- (±)-erythro-9,9-bis (4-fluorfenyl)-3,5-di hydroxy-8-Z." 1- (1-methyl-5 ethyl)-lH-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadiënoaat.

Een oplossing van ethy1-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-£”1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl_7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (0,29 g, 0,57 mmol) in 6 ml droge tetrahydrofuran werd bij 0°C (ijs-water bad) onder argon behandeld met 0,65 ml triëthylboraan in tetrahydrofuran (1,0M op-10 lossing). Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij -5°C tot 0°C geroerd en werd vervolgens onder argon afgekoeld tot -78°C (droog ijs-ace-ton bad). Aan de lichtgele oplossing werd vast NaBH^ (25 mg, 0,66 mmol) toegevoegd, waarna men de reductie gedurende 2 uren bij -78°C liet verlopen. De reductie werd versneld door toevoeging van 25 yl absolute me-15 thanol. Na nog 1 uur toonde analytische TLC, eenmaal geëlueerd met 1 : 1 (v/v) ethylacetaat in hexanen volledige verdwijning van het uitgangsmateriaal. Het koude reactiemengsel werd verdund met 20 ml 1M en or” ganisch materiaal werd in ethylacetaat (40 ml x 2) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, over magnesiumsulfaat gedroogd en 20 onder verlaagde druk geconcentreerd onder vorming van een lichtgele siroop. De siroop werd heropgelost in 200 ml methanol, waarna de oplossing overnacht bij kamertemperatuur met rust werd gelaten. Analytische TLC, tweemaal geëlueerd met 50%'s ethylacetaat in hexanen, toonde grotendeels één overwegende vlek bij Rf = 0,32. Zuivering door silicagelkolomchroma-25 tografie onder toepassing van 30%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen leverde 0,23 g (79%) van de titelverbinding.

IR (KBr) i?' : 3438 (v.br) , 1731 (s) , 1600 (s) , 1503 (s) , 1225 (s) ,

IRclX

1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm"1; :H NMR (CDC13) $ : 7,29 - 7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,61 -30 6,93 (4H, m), 6,73 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,25 (1H, dd, J « 15,8, 6,5 Hz), 4,42 (1H, q, J = 5 Hz), 4,30 (1H, heptet, J = 6,7 Hz), 4,22 (1H, m), 4,22 (2H, v.br.

D2O uitwisselbaar), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,47 -2,45 (2H, m), 1,59 - 1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 35 7,2 Hz), 1,4 - 1,0 (6H, br, gehinderde rotatie op de , er (·(·':

BAD ORIGINAL

4 * - 64 - isopropylgroep; 13c NMR (CDCl-)i: 172,26, 162,8 (d, _ = 250,7 Hz), 162,41 (d, „

J Or OF

= 250,7 Hz), 152,10, 146,19, 138,44, 137,88, 135,98, 135,40, 132,32 (d, 3J _ = 8,3 Hz), 131,72 (d, 3J„ =

Or OF r 5 8,3 Hz), 127,61, 121,81, 115,71 (d, JQ_F = 21,1 Hz), 115,48 (d, 2Jc_p = 21,1 Hz), 71,63, 68,20, 60,77, 50,78, 42,29, 41,68, 24-20 (v.br voor isopropylsignaal als gevolg van beperkte rotatie), 14,14 dpm.

Analyse: 10 berekend voor c27H3oF2N4°4: c 59,1i; H 6,25; N 10,21; gevonden : C 60,40; H 5,66; N 9,91.

Voorbeeld XXVI

Ethyl-(±)-erythro-ll,11-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-Z‘1-(1-methyl-ethyl)-1H-tetrazool-5-yl J-6,8,10-undecatriënoaat.

15 De algemene procedure van voorbeeld XXV werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte ethyl-9,9-bis (4-fluorfenyl)-S-hydroxy-e-,/'1-(l-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl _7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat werd vervangen door ethyl-11 ,11-bis (4-fluorfenyl )-5-hydroxy-10-Z.”l- (1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J7-3-oxo-6,8,10-undecatriënoaat (0,13 g, 0,24 mmol) , 20 waarbij 140 mg van de titelverbinding werd verkregen.

2H NMR (CDC13) S : 7,29 - 7,22 (2H, m), 7,13 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,92 -6,80 (4H, m), 6,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 10,7, 15,1 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 10,6, 15,5 Hz), 5,66 (1H, dd, J = 5,8, 15,4 Hz), 4,43 (1H, q, J = 6,0 25 Hz), 4,27 (1H, heptet, J = 6,5 Hz), 4,24 (1H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,91 (1H, br, D^O uitwisselbaar), 3,78 (1H, br, uitwisselbaar), 2,48 - 2,43 (2H, m) , 1,65 - 1,58 (2H, m), 1,42 - 1,32 en 0,97 - 0,67 (v.br. bulten voor isopropylsignalen), 1,26 (3H, t, J = 7,2 30 Hz) dpm.

Voorbeeld XXVII

Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-S-Z” 2-(1-methyl-ethyl)-2H-tetrazool-5-yl _/-6,8-nonadiënoaat en ethyl-(±)-erythro-7,7-bis (4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-6-ZT2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-35 yl _7-6-heptenoaat.

p P ( I / i »-

BAD ORIGINAL

- 65 -

De algemene procedure van voorbeeld XXV werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-/71-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5-yl_7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat werd vervangen door ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-ZT2-(1-methylethyl)-2H-te-5 trazool-5-yl J-3-oxo-6,8-nonadiënoaat, dat een geringe hoeveelheid ethyl-7,7-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-6-/- 2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool- 5-yl_7-3-oxo-6-heptenoaat bevatte (bereid in voorbeeld XXIV), waarbij na silicagelkolomchromatografie de titelverbindingen in opbrengsten van resp. 53% en 38% werden verkregen.

10 *H NMR (CDC13) St 7,28 - 7,23 (2H, m), 7,07 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,86 - 6,71 (4H, m), 6,66 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 6,4, 15,8 Hz), 4,95 (1H, heptet, J = 6,7 Hz), 4,43 (1H, br), 4,22 (1H, br), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,90 (1H, br, D^O uitwisselbaar), 3,64 (1H, br. D^O 15 uitwisselbaar), 2,47 - 2,43 (2h, m), 1,67 - 1,60 (2H, m), 1,48 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz); 13C NMR (CDCl3).j: 172,32, 163,77, 162,53 (d, 1J = 248,4 Hz), 161,86 (d, = 247,6 Hz), 145,61, 137,88, 137,05, 136,28, 132,38 (d, 3J = 8,3 Hz), 131,64 (d, 3J = 8,3 C-F C—F ~

20 Hz), 131,19, 131,08, 128,36, 125,42, 115,58 (d, J

= 21,9 Hz), 114,67 (d, 2J ^ = 21,9 Hz), 72,15, 68,08,

C—F

60,74, 56,41, 42,54, 41,73, 22,04, 14,17 dpmresp.

*H NMR (CDC13) 4: 7,30 - 7,26 (2H, m), 7,07 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,94 -6,70 (2H, m), 6,83 - 6,77 (2H, m), 4,92 (1H, heptet, 25 j = 6,7 Hz), 4,24 (1H, m), 4,92 (1H, m, methine-proton naast een van de hydroxylgroepen), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, d, J = 6,5 Hz, D2<D uitwisselbaar), 3,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,45 - 2,42 (2H, m), 1,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 1,48 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,47 30 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz); 13C NMR (CDC1„)A: 172,18, 162,91, 162,51 (d, 1J _ = 248,4 Hz), 162,00

J i C_F

(d, xj = 246,9 Hz), 146,44, 137,33, 135,98, 131,26 (d, 3Jc_f = 8,3 Hz), 131,19 (d, 1j£,_p = 8,3 Hz), 128,33, 115,52 (d, 2J ρ = 21,1 Hz), 114,73 (d, 2J = 21,9 C-F C-r 35 Hz), 71,31, 67,77, 60,65, 56,50, 41,85, 41,45, 21,95,

BAD ORIGINAL

( « - 66 - 14,18 dpm.

Voorbeeld XXVIII

Natrium- (±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-£1-(1-methyl-ethyl )-1H-tetrazool-5-yl_/-6,8-nonadiënoaat.

5 Aan een oplossing van ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)- 3,5-dihydroxy-8-C1- (l-methylethyD-lH-tetrazool-5-yl J7-6,8-nonadiënoaat (230 mg, 0,45 mmol) in 10 ml tetrahydrofuran werd bij 0°C (ijs-water bad) 450 ml (1,0 equivalent) 1 N NaOH-oplossing toegevoegd. De emulsie werd gedurende 1 uur bij 0°C geroerd onder vorming van een heldere homo-10 gene oplossing. Analytische TLC, tweemaal geëlueerd met 50%'s ethylace-taat in hexanen, toonde slechts één onbeweeglijke vlek bij het begin.

Het grootste deel van de vluchtige oplosmiddelen werd onder verlaagde druk bij 10 - 15°C verwijderd, waarna de waterige oplossing onder hoog vacuum bij 0°C werd gelyofiliseerd, waarbij de titelverbinding in kwan-15 titatieve opbrengst werd verkregen; Smp.: boven 120°C ontleed.

IR (KBr) ) : 3438 (v.br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), max 1225 (s), 1160 (s) , 838 (s) cm ; 2H NMR (DMSO-d-) S : 7,41 - 7,29 (4H, m), 7,07 - 6,91 (4H, m), 6,53 (1H, 6 d, J = 15,6 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 5,4, 15,7 Hz), 20 4,48 (1H, heptet, J = 6,6 Hz), 4,14 (1H, q, J = 5,9

Hz), 3,64 (1H, m), 3,8 - 3,2 (2H, br. bulten), 2,02 (1H, dd, J = 3,6, 15,0 Hz), 1,84 (1H, dd, J = 8,4, 14,9 Hz), 1,5 - 1,3 (1H, m) , 1,3 -.1,1 (1H, m) , 1,15 (6H, br.s, isopropylsignalen toonden beperkte 25 rotatie); 13C NMR (DMSO-dr)é: 176,30, 161,82 (d, 2J _ = 246,1 Hz), 161,41 (d,

6 1 C—F

JC-F = 246,9 Hz)' 151'53' 144'45' 139,87, 136,11, 135,45, 132,14 (d, 3JC_F = 8,3 Hz), 131,28 (d, 3Jc_p = 8,3 HZ), 125,39, 122,23, 115,44 (d, 2J = 21,9

2 ~F

30 Hz), 115,05 (d, JC_F = 21,9 Hz), 68,14, 65,68, 50,05, 44,48, 43,48, 22,06 dpm.

Analyse: berekend voor C..H..FJ O Na.2H„0: C 55,35; H 5,39; N 10.32; 25 2d 2 4 4 z gevonden : C 54,63; H 4,79; N 9,35.

35 eb:·!.·.*

BAD ORIGINAL

• > - 67 -

Voorbeeld XXIX

Natrium-(±)-erythro-11,11-bis(4—fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-l0-/"1-(1-me-thylethyl)-lH-tetrazool-5-yl J-6,8,10-undecatriënoaat.

Het produkt van voorbeeld XXVI werd onderworpen aan de algemene 5 procedure van voorbeeld XXVIII, waarbij de titelverbinding in kwantitatieve opbrengst werd verkregen; Smp.: boven 100°C ontleed.

IR (KBr) ) : 3425 (v.br), 1600 (s) , 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), max 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm; *H NMR (DMSO-d ) $: 7,42 - 7,30 (4H, m), 7,14 - 7,03 (2H, m), 6,92 -b 10 6,87 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,17 (1H, dd, J = 14,8, 15,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J = 5,2, 14,9 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 10,9, 15,3 Hz), 5,0 (1H, br), 4,48 (1H, heptet, J = 6,6 Hz), 4,12 (1H, m), 3,64 (1H, br), 2,01 (1H, d, J = 12,6 Hz), 1,84 (1H, dd, 15 J = 8,0, 14,3 Hz), 1,6 - 0,8 (6H, v.br. bult, iso propyls ignal en toonden beperkte rotatie); 13C NMR (DMSO-d,).3: 175,93, 162 (d, „ = 250 Hz), 161 (d, „ =

b OF OF

250 Hz), 151,35, 144,71, 141,56, 136,09, 135,57,

133,82, 132,31 (d, 3J = 8,3 Hz), 131,41 (d, 3J

L r a ^ r

20 = 8,3 Hz), 128,65, 127,61, 122,58, 115,46 (d, J

2 C = 21,1 Hz), 115,14 (d, J _ = 21,9 Hz), 68,41,

(Γ— F

65,83, 50,11, 44,65, 43,51, 22,07 (v.br. signalen voor isopropylkoolstof) dpm.

Voorbeeld XXX

25 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/T2-(1-methyl-ethyl)-2H-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadiënoaat.

Het in voorbeeld XXVII bereide ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8->/~2- (1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl _/-6,8-nonadiënoaat werd behandeld volgens de algemene procedure van voorbeeld XXVIII, waar-30 bij de titelverbinding in kwantitatieve opbrengst werd verkregen; Smp.: boven 120°C ontleed.

IR (KBr) y : 3438 (v.br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (m), 1400 (m), max _.

1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (s) cm ; XH NMR (DMSO-d^) S: 7,29 - 7,22 (4H, m), 6,95 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,84 6 35 6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,34 (1H, . i! r r r ' ·

BAD ORIGINAL

> t - 68 - dd, J = 5,6, 15,6 Hz), 5,02 (1H, heptet, J = 6,7 Hz), 4,15 (1H, q, J = 5,9 Hz), 3,65 (1H, q, J = 4,0 Hz), 3,37 (2H, br.s, D^O uitwisselbaar), 2,04 (1H, dd, J = 15,0, 3,5 HZ), 1,85 (1H, dd, J = 8,6, .15,1 Hz), 5 1,40 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,47 - 1,23 (2H, br. bul ten) ; 13C NMR (DMSO-dr)ύ: 176,28, 162,88, 161,59 (d, „ = 246,13 Hz),

o C—F

160,94 (d, = 245,4 Hz), 143,20, 139,49, 137,81, ^ F 3 3 136,26, 132,06 (d, J _ = 8,3 Hz), 131,30 (d, J _ C-F _ t-r 10 = 8,3 Hz), 130,93, 126,00, 125,85, 115,32 (d, J _ 2 C_ = 21,9 Hz), 114,46 (d, Jc_p = 21,9 Hz), 79,09, 68,53, 65,83, 55,72, 44,64, 43,53, 30,36, 21,69 dpm.

Analyse: berekend voor C__H«cFnN.0 .Na.2h_0: C 55,35; H 5,39; N 10,32; 25 25 2 4 4 2 15 gevonden : C 55,96; H 4,86; N 10,27.

Voorbeeld XXXI

Natrium- (±)-erythro-7,7-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-6-Z"2-(1-methyl-ethyl)-2H-tetrazool-5-yl _7-6-heptenoaat.

Het in voorbeeld XXVII bereide ethyl-7,7-bis(4-fluorfenyl)-3,5-20 dihydroxy-6-Z~2-(1-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl y-6-heptenoaat werd behandeld volgens de algemene procedure van voorbeeld XXVIII, waarbij de titelverbinding in kwantitatieve opbrengst werd verkregen; Smp.: boven 120°C ontleed.

IR (KBr) y' : 3438 (s, v.br), 1600 (s), 1575 (s) , 1512 (s) , 1406 (s) , max ' 25 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm"1; XE NMR (DMSO.-dg) $: 7,41 - 7,36 (2H, m) , 7,23 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,86 - 6,82 (2H, m), 4,98 (1H, heptet, J = 6,7 Hz), 4,67 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,76 (1H, m) , 3,35 (br.s, ϋ,,Ο uitwisselbaar), 1,99 (1H, 30 dd, J » 3, 15,0 Hz), 1,80 - 1,63 (3H, m), 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,5 Hz); 13C NMR (DMSO-dg) è: 176,42, 161,34 (d, = 244,6 Hz), 160,7 (d,

ljc_F e 237,1 Hz), 162,25, 143,93, 137,88, 136,44, 131,11 (d, 3Jc_f = 8,0 Hz), 130,85 (d, 3Jc_p = 8,0 35 HZ), 114,97 (d, 2J = 21,1 Hz), 114,33 (d, 2J

C-F

, 6 Γ Γ f · ,^·

BAD ORIGINAL

1 I

- 69 - 21,1 Hz), 67,76, 65,80, 55,40, 43,12, 42,89, 30,33, 21,78, 21,58 dpm (niet-equivalente isopropylsigna-len).

Analyse: 5 berekend voor C23H23F2N4°4Na'H20: C 55,42; H 5,05? N 11,24; gevonden : C 56,01; H 4,94; N 10,79.

Voorbeeld XXXII

Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-C 2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazool-5-yl J7-2-propenoaat.

10 Aan een geroerde suspensie van 10 g ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)- 2-(lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat in 250 ml op -50°C gekoelde droge diëthylether werd langzaam 60 ml vloeibaar isobuteen (tevoren uit gasvormig materiaal gecondenseerd in een droog ijs-alcohol bad) toegevoegd. Onder voortgezet roeren en afkoelen werd 50 ml geconcentreerd zwavelzuur 15 langzaam en zorgvuldig toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens opgesloten in een roestvrij stalen Parr-vat en 40 uren bij -30°C geroerd. Na aflaten van de druk werd het mengsel langzaam en zorgvuldig toegevoegd aan een overmaat verzadigde NaHCO^-oplossing. Het waterige mengsel werd met diëthylether geëxtraheerd, over natriumsulfaat gedroogd en in vacuo 20 geconcentreerd, waarbij 7,8 g (67,8%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. 143 - 144°C.

IR (KBr) v' : 3438 (v.br.), 1738 (s) , 1625 (s) , 1600 (s) , 1240 (s) , max _.

1225 (s), 842 (s) cm S

*H NMR (CDC13) J> : 7,29 - 7,24 (2H, m) , 7,07 - 6,84 (6H, m) , 4,10 (2H, q), 25 1,59 (9H, s), 1,03 (3H, t) dpm.

Analyse: berekend voor ^21^22^4^4^2: C 64,07; H 5,38; N 13,58; gevonden : C 64,15; H 5,25; N 13,58.

Voorbeeld XXXIII

30 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-//‘2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazool-5-yl 7-2- propenal.

A. 3,3-bis(4-fluorfehyl)-2-^-2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazool-5-yl J-2-propenol.

Aan een geroerde oplossing van ethyl-3,3-bis (4-f luorfenyl)-2-/. 2-35 (1,l-dimethylether)-2H-tetrazool-5-yl 7-2-propenoaat (2,0 g, 4,8 mmol) . t f C‘ :

BAD ORIGINAL

I · - 70 - in droog methyleenchloride (10 ml) werd bij -78°C onder argon 10 ml di-isobutylaluminiumhydrideoplossing (1,0M oplossing in methyleenchloride) in de loop van 3 minuten toegevoegd. Men liet de reductie gedurende 2 uren bij -78°C onder argon verlopen. Analytische TLC, tweemaal geëlu-5 eerd met 20%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen toonde geen uitgangsmateriaal bij R^ = 0,42 en een overwegende vlek bij = 0,14 voor het gewenste produkt. Het ruwe reactiemengsel (-78°C) werd verdund met 10 ml 2 N HC1, gevolgd door extracties met ethylacetaat (40 ml x 2). De organische lagen werden samengevoegd, over magnesiumsulfaat gedroogd, onder 10 verlaagde druk ingedampt en onder hoog vacuum bij kamertemperatuur overnacht gedroogd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, die zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.

*H NMR (60 MHz) (CDCl^t) : 7,4 - 6,9 (8H, m) , 9,7 (=1/4H, s, geringe hoeveelheid aldehyde), 4,6 (2H, d, J = 6 Hz), 15 1,56 (9H, s) dpm.

B. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-Z"2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazool-5-yl J-2-propenal.

De in trap A bereide ruwe allylalcohol werd opgelost in 60 ml droog methyleenchloride en daaraan werd onder krachtig roeren bij kamer-20 temperatuur onder argon pyridiniumchloorchromaat (1,2 g, 5,5 mmol) in één enkele portie toegevoegd. Men liet de enigszins exotherme oxydatie gedurende 2 uren bij kamertemperatuur verlopen. Analytische TLC, tweemaal geëlueerd met 20%’s (v/v) ethylacetaat in hexanen, toonde het aldehyde bij R^ =0,35. Het ruwe reactiemengsel werd gechromatografeerd op 25 een silicagelkolom en geëlueerd met 1 Liter 5%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen, waarbij 1,59 g (89%) van een TLC homogeen produkt werd verkregen. Herkristallisatie in een mengsel van ethylacetaat en hexanen leverde de zuivere titelverbinding; Smp. 131 - 133°C.

IR (KBr) Γ : 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 max 30 (s), 1219 (s), 1156 (s), 850 (s) cm'1; *H NMR (CDC13) l : 9,72 (1H, s), 7,38 - 7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,00 - 6,84 (4H, m), 1,63 (9H, s);

13C NMR (CDC1,)190,14, 164,27 (d, 1J_ _ = 246,1 Hz), 163,35 (d, !J_ _ 3 C-F C- F

= 240 Hz), 162,5, 160,9, 135,82, 133,58 (d, J ^ =

3 C~F

35 8,3 Hz), 132,26 (d, JC_F = 8,3 Hz), 128,4, 115,85 (d, , δ P Γ ( ·· ’ .·

BAD ORIGINAL

* I

- 71 - 2Jc_f = 21,9 Hz), 115,22 (d, 2Jc_p = 21,9 Hz), 63,95, 29,24 dpm.

Analyse: berekend voor C20H18F2N4°: c 65»2*; H 4,92 ; N 15,21 ,-5 gevonden : C 65,33; H 4,93; N 15,44.

Voorbeeld XXXIV

5,5-bis-(4-fluorfenyl)-4-Z 2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazool-5-ylJ- 2,4-pentadiënal.

Aan een warme geroerde oplossing van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-/Γ 2-10 (1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazool-5-yl _7-2-propenal (1,59 g, 4,3 mmol) in 60 ml droge benzeen onder argon werd trifenylfosforanylideenaceetalde-hyde (1,45 g, 4,7 mmol) in één keer toegevoegd. De reagentia losten snel op in de warme (55°C) oplossing en het homogene mengsel werd geleidelijk gedurende 16 uren tot reflux verhit. Analytische TLC, vijfmaal geëlueerd 15 met 20%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen, toonde het gewenste produkt bij = 0,52. Het ruwe reactiemengsel werd gechromatografeerd op een silicagelkolom en geëlueerd met 10%'s (v/v) ethylacetaat in.hexanen, waarbij 1,7 g produkt werd verkregen. Herkristallisatie in een mengsel van ethylacetaat en hexanen leverde de zuivere titelverbinding; Smp. = 20 171 - 174°C.

IR (KBr) ? : 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 max , (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm ; *H NMR (CDC13) 5: 9,55 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,33 - 7,26 (2H, m), 7,18 - 7,13 (2H, m), 6,92 - 6,79 25 (4H, m), 5,96 (1H, dd, J = 7,5, 15,6 Hz), 1,63 (9H, s); 13C NMR (CDC1,)3: 193,38, 163,5 (d, „ = 240 Hz), 162,5 (d, ^ = j C“F C—r 240Hz), 154,5, 151,5, 149,49, 137,0, 135,5, 132,81

(d, 3J„ _ = 8,3 Hz), 132,05 (d, 3J_ r = 8 Hz), 115,80 CF 2C_F

(d, _ = 21,9 Hz), 114,98 (d, J_ _ = 21,9 Hz),

C—F C-F

30 64,3, 29,23 dpm.

Analyse: berekend voor C22H20F2N4°: c 66,99; H 5,10; N 14,18; gevonden : C 67,14; H 5,17; N 14,55.

Voorbeeld XXXV

35 Ethyl- (±) -erythro~9,9-bis (4-fluorfenyl) -3,5-dihydroxy-8-/.’ 2- (1,1-dime- . b ε c '· ;

BAD ORIGINAL

I · - 72 - thylethyl)-2H-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadiënoaat.

A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-Z_2- (1,l-dimethylethyl)-2H-tetrazool-5-yl _7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

Een oplossing van het dianion van ethylacetoacetaat (400 yl, 3,1 5 mmol) in 8 ml droge tetrahydrofuran werd gevormd zoals beschreven in voorbeeld X onder toepassing van 130 mg (3,2 mmol) natriumhydride (60% in minerale olie) en 2,5M n-butyllithium in hexanen (1,27 ml, 3,2 mmol) bij 0°C onder argon. De oranje dianion-oplossing werd na afkoeling tot -78°C via een canule overgebracht in een tetrahydrofuran (12 ml) oplos-10 sing van -78°C, die 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-/~2-(1,1-dimethylethyl)-2H- tetrazool-5-yl J-2,4-pentadiënal (0,96 g, 2,4 mmol) bevatte. Het reactie-mengsel werd gedurende 5 minuten bij -78°C geroerd. Analytisch TLC, eenmaal geëlueerd met 50%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen, toonde de voornaamste produktvlek bij R^ = 0,35. Het reactiemengsel werd verdund met 15 20 ml 1 N HC1 en het organische materiaal werd geëxtraheerd met ethyl acetaat (20-ml x 2). De organische lagen werden samengevoegd, over magne-siumsulfaat gedroogd, onder verlaagde druk ingedampt en overnacht (16 uren) onder hoog vacuum (0,001 mm Hg) bij omgevingstemperatuur gedroogd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, die zonder verdere zuivering 20 in de volgende trap werd gebruikt.

13. Ethyl- (±)-erythro-9,9-bis (4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/~2- (1,1-di-methylethyl)-2H-tetrazool-5-yl _7-6,8-nonadiënoaat.

Het ruwe keton uit trap A werd bij 0°C onder argon opgelost in 10 ml droge tetrahydrofuran. Aan de lichtbruinachtige oplossing werd 3,0 ml 25 1,0M triëthylboraan in tetrahydrofuran toegevoegd. Het mengsel werd ge durende 1,5 uur bij 0°C geroerd en vervolgens afgekoeld tot -78°C (droog ijs-aceton bad). Aan de geroerde oplossing werd 120 mg (3,2 mmol) NaBH^ toegevoegd, waarna men de reductie gedurende 3 uren bij -78°C liet verlopen. Het koude reactiemengsel werd verdund met 10 ml 1 N HC1 en het pro-30 dukt werd geëxtraheerd in ethylacetaat (40 ml x 2). De organische lagen werden samengevoegd, over magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt. Het ruwe produkt werd weer opgelost in 200 ml absolute methanol en de oplossing werd gedurende 16 uren geroerd. Analytische TLC, eenmaal geëlueerd met 50%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen toonde slechts één overwegende 35 vlek bij Rf = 0,31. Silicagelkolomchromatografie onder toepassing van . 8 f C :

BAD ORIGINAL

• I

- 73 - 10 - 20%'s ethylacetaat in hexanen als elueringsoplosmiddel leverde 1,07 g (83,5%) van de titelverbinding.

IR (KBr) i? : 3438 (s) , 2988 (s), 1731 (s), 1600 (s) , 1503 (v.s), max .

1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm" ; 5 *H NMR (CDC13) S: 7,28 - 7,24 (2H, m), 7,07 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,86 - 6,73 (4H, m), 6,69 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 6,3, 15,8 Hz), 4,44 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,85 (1H, br, D^O uitwisselbaar), 3,50 (1H, br. D30 uitwisselbaar), 2,48 - 2,45 (2H, m), 10 1,69 - 1,54 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz) ; 13C NMR (CDC13)3: 172,38, 162,5 (d, *,1 = 249,2 Hz), 161,82 (d, = 248,4 Hz), 145,53, 137,96, 136,96, 136,29, 132,35 (d, 3J = 8,3 Hz), 131,61 (d, 3J_ _ = 7,6 Hz),

C-F C-F

15 128,39, 125,58, 115,31 (d, Jc_p = 21,9 Hz), 114,59 (d, 2J = 21,9 Hz), 72,24, 68,10, 63,75, 60,75,

C—F

42,52, 41,62, 29,16, 14,15 dpm.

Analyse : berekend voor C28H32F2N4^4*H2^: C »75; H 6,29; N 10,28; 20 gevonden ; C 61,22; H 6,03; N 10,02.

Voorbeeld XXXVI

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-Z 2-(1,1-dime-thylethyl)-2H-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadieenzuur, natriumzout.

Aan een oplossing van ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-25 3,5-dihydroxy-8-Z-2-(1,l-dimethylethyl)-2H-tetrazool-5-yl _/-6,8-nonadi-enoaat (330 mg, 0,63 mmol) in 6 ml tetrahydrofuran van 0°C werd 630 yl 1M NaOH-oplossing toegevoegd. De troebele suspensie werd 30 minuten bij 0°C en vervolgens nog 2,5 uren bij omgevingstemperatuur geroerd onder vorming van een heldere homogene oplossing. Analytische TLC, eenmaal ge- 30 elueerd met 50%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen, toonde geen ander uit gangsmateriaal dan de onbeweeglijke vlek bij het begin. Het grootste deel van de vluchtige oplosmiddelen werd onder verlaagde druk bij ongeveer 10 - 15°C verdampt. De oplossing van het natriumzout van het pro-dukt werd onder hoog vacuum gelyofiliseerd, waarbij 320 mg (kwantita-35 tief) van de titelverbinding werd verkregen; Smp.: boven 120°C ontleed.

. t f Γ !'

BAD ORIGINAL

I t - 74 - IR (KBr) : 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s) , 1503 (s), 1338 (s),

IÏÏ3.X

1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm ; *H NMR (DMSO-dg) S : 7,29 (4H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,83 - 6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5 5,37 (1H, dd, J = 5,6, 15,6 Hz), 5,0 (1H, br. D20 uitwisselbaar), 4,16 (1H, q, J = 6,1 Hz), 3,67 (1H, m), 3,37 (1H, br. D2<D uitwisselbaar), 2,05 (1H, dd, J = 15,1, 3,5 Hz), 1,86 (1H, dd, J = 8,6, 15,1 Hz), 1,53 - 1,29 (2H, m), 1,54 (9H, s) ; 10 13C NMR (DMSO-dg) S: 176,40, 162,50, 161 ,54 (d, *,1 = 246,1 Hz), 160,98 (d, = 259,7 Hz), 143,15, 139,54, 137,87, 136,23, 132,0 (d, 3J = 8,3 Hz), 131,25 (d, 3J = C r _ Ur 7,6 Hz), 125,91, 115,31 (d, Jc_p = 21,9 Hz), 114,43 (d, 2J = 21,9 Hz), 68,45, 65,75, 63,35, 44,64, C— r 15 43,52, 28,53 dpm.

Analyse: berekend voor C^H.^FJ^CKNa.H.O: C 56,11; H 5,61; N 10,07; 26 27 2 4 4 2 gevonden : C 56,96; H 5,06; N 9,99.

Voorbeeld XXXVII

20 4,4'-difluor-3,3'-dimethylbenzofenon.

2-fluortolueen (8 ml, 73 mmol) werd toegevoegd aan een krachtig geroerd mengsel van aluminiumchloride (61,43 g, 460 mmol) en koolstof-tetrachloride (135 ml) bij 0°C. Na 10 minuten werd 2-fluortolueen (92 ml, 837 mmol) in koolstoftetrachloride (75 ml) druppelsgewijze in de 25 loop van 4 uren toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 2 uren bij 0°C werd geroerd.

WAARSCHUWING: Na de toevoeging van 2-fluortolueen trad een spontane krachtige reactie op. Het mengsel werd afgekoeld tot -20°C en afgeschrikt met 2 N HC1 (250 ral). De organische laag werd afgescheiden, met pekel 30 gewassen en gedroogd (magnesiumsulfaat). Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en het residu werd opgelost in benzeen (200 ml) en behandeld met water (200 ml) en azijnzuur (50 ml). Na 15 uren roeren werd de organische laag afgescheiden, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt. Kristallisatie in ethanol leverde 50 g (49%) van de titelverbin-35 ding, Smp. = 128 - 130°C.

, 8 v ? f) ·; 1 5

BAD ORIGINAL

> t - 75 - IR (KBr) i/ : 1650 cm S max NMR (CDC13U : 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,58 (m, 2H) , 7,.09 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).

Analyse: 5 berekend voor C15H12F20: C 73,16; H 4,91; gevonden : C 72,96; H 4,80.

Voorbeeld XXXVIII

1.1- bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)ethanol.

Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (2,55 g, 26 mmol) in dro-10 ge tetrahydrofuran (15 ml) van -78°C werd behandeld met n-butyllithium (12,5 ml van een 2,5M oplossing in hexaan, 31,2 mmol) waarna het mengsel 15 minuten werd geroerd. Na toevoeging van 4,4'-difluor-3,3'-dime-thylbenzofenon (5 g, 20,3 mmol) in droge tetrahydrofuran (20 ml) werd het mengsel 1 uur geroerd en vervolgens afgeschrikt met 2 N HC1 (250 ml). 15 De waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie onder toepassing van 20%'s (v/v) ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, waarbij 3,7 g (52%) van het produkt werd verkregen. Herkristallisatie in ethyl-20 acetaat-hexanen leverde de titelverbinding; Smp. 41 - 42°C.

IR (KBr) ? : 3400 (br) cm"1; max :Η NMR (CDC13) Si 7,20 (d, J = 7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).

25 Analyse: berekend voor ^3^3^4°5 C .62,79; H 5,27; N 16,27; gevonden : C 62,73; H 5,32; N 16,16.

Voorbeeld XXXIX

1.1- bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.

30 Een mengsel van 1,1-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH- tetrazool-5-yl)ethanol (3,58 g, 10,9 mmol) en kaliumwaterstofsulfaat (530 mg) werd gedurende 1,5 uur op 195°C verhit. Het mengsel werd afgekoeld tot 70°C, waarna chloroform (50 ml) werd toegevoegd. Het onoplosbare materiaal werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd inge-35 dampt. Het residu werd gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan, waarbij * 6 É i' ( . .

BAD ORIGINAL

I 4 - 76 - 3,38 g (100%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 138 - 139°C. !H NMR (CDC13) b : 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

Analyse : 5 berekend voor C. -H.-F.N.: C 66,25; H 4,95; N 17,17; 18 16 2 4 gevonden : C 66,15; H 5,05; N 17,24.

Voorbeeld XL

3,3-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-y1) -2-propenal-Een oplossing van 1,1-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(1-methyltetra-10 zool-5-yl)-etheen (3,58 g, 11,0 mmol) in droge tetrahydrofuran (20 ml) van -78°C werd behandeld met n-butyllithium (5,3 ml van een 2,5M oplossing in hexaan; 13,25 mmol) waarna het mengsel gedurende 0,5 uur bij -78°C werd geroerd. Na toevoeging van ethylformiaat (1,33 ml; 1,22 g, 16,5 mmol) liet men het mengsel in de loop van 1 uur opwarmen tot 23°C, 15 waarna het mengsel werd afgeschrikt met 2 N HC1 (250 ml). De waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) waarna de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSOen ingedampt. Het. residu werd gezuiverd door chromatografie onder toepassing van 20%'s ethylace-taat-hexaan als elueringsmiddel, waarbij 2,2 g (57%) van de titelverbin-20 ding in de vorm van een schuim werd verkregen. MS (Cl): m/e = 355 voor (M+H)+.

IR (KBr) r : 1660 cm"1; . max H NMR (CDC13) S: 9,62 (s, 1H), 7,25 - 7,05 (m, 3H), 6,85 - 6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

25 Analyse: berekend voor C H F„N 0: C 64,41; H 4,56; N 15,82; iy ï o λ. 4 gevonden : C 64,60; H 4,70; N 15,62.

Voorbeeld XLI

5,5-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-4-{1-methyl-1H-tetrazool-5-y1)-2,4-penta-30 diënal.

Aan een mengsel van 3,3-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2- (1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal (2,12 g, 5,98 mmol) en trifenylfosforanyli-deenaceetaldehyde (1,89 g, 6,22 mmol) onder een argonatmosfeer werd droge benzeen (26 ml) toegevoegd. De suspensie werd op een oliebad snel op-35 gewarmd tot reflux onder argon. Het vaste materiaal loste bij de reflux- r_ Of v V i ^

BAD ORIGINAL

- 77 - temperatuur zeer snel op en de kleur werd donkerbruinachtig. Men liet de reactie gedurende in totaal 60 minuten bij de refluxtemperatuur verlopen.

Analytische TLC, 10-maal geëlueerd met 20%'s (v/v) ethylacetaat in hexa- nen, toonde het gewenste produkt bij R^ = 0,35. Het ruwe reactiemengsel 5 werd uitgegoten over een kort bed van silicagel en geëlueerd met 2 liter 20%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen, waarbij 2,12 g (93,3%) van de titel- verbinding werd verkregen (TLC homogeen). MS (Cl): m/e = 381 voor (M+H)+.

IR (KBr) ? : 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 max (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm”; 10 *H NMR (CDC13) S : 9,53 (1H, d, J = 7,47 Hz), 7,44 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,15 - 7,09 (3H, m), 6,9 - 6,7 (3H, m), 5,80 (1H, dd, J = 15,6, 7,44 Hz), 3,55 (3H, s), 2,33 (3H, d, J = 1,9 Hz), 2,11 (3H, d, J = 1,8 Hz)? 13C NMR (CDC1 )i: 192,51, 162,4 (d, JJ_ = 250,7 Hz), 162,0 (d, 1Jn_„ = 15 250 Hz), 156,23, 152,57, 147,82, 134,88, 134,83, 134,37, 133,77 (d, 3JC_F = 6,04 Hz), 133,19 (d, 3Jc_F= 6,04 Hz), 131,94, 130,04 (d, 3J _ = 8,31 Hz), 129,32

3 C-F

(d, J = 8,31 Hz), 126,22, 126,00, 119,57, 115,66 2 C-F 2 (d, JC_F = 23,4 Hz), 115,59 (d, JC_F = 23,41 Hz), 20 33,64, 14,59, 14,36 dpm.

Analyse: berekend voor C„ H._FoN.0: C 66,31; H 4,77; N 14,73; Z1 10 Δ 4 gevonden : C 66,36; H 4,71; N 14,15.

Voorbeeld XLII

25 Ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-5-hydroxy-8-{1-methyl-lH-tetrazool- 5-y1)-3-OXO-6,8-nonadiënoaat.

Een oplossing van het dianion van ethylacetoacetaat (1,42 ml, 11,1 mmol) in droge tetrahydrofuran (15 ml) werd gevormd zoals beschreven in voorbeeld X onder toepassing van 450 mg (11,3 mmol) NaH (60% in minerale 30 olie) en 4,5 ml (11,1 mmol) 2,5M n-butyllithium in hexaan van 0°C onder argon. De oranje dianion-oplossing werd na afkoeling tot -78°C via een canule overgebracht in een tetrahydrofuran (15 ml) oplossing, bevattende 5,5-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2,4-penta-diënal (2,12 g, 5,6 mmol), van -78°C. Het reactiemengsel werd'gedurende 35 15 minuten bij -78°C geroerd. Analytische TLC, eenmaal geëlueerd met . & Π >

BAD ORIGINAL

« * - 78 - 50%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen toonde een overwegend produkt bij Rf = 0,16. Het reactiemengsel werd verdund met 20 ml 1 N HC1 en de organische residuen werden geëxtraheerd met ethylacetaat (30 ml x 2). De organische lagen werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder verlaag-5 de druk geconcentreerd, waarbij een licht gekleurde siroop werd verkregen. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd op een silicagelkolom, ge-elueerd met 35%0s (v/v) ethylacetaat in hexanen, waarbij 1,39 g (48,7%) van de titelverbinding werd verkregen. MS (Cl): m/e =511 voor (M+H)+.

IR (KBr) ^ : 3219 (v.s, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (s), 1500 (s), max 10 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm ; XH NMR (CDC13) 5:7,1 - 7,0 (3H, m), 6,8 - 6,6 (3H, ra), 6,68 (1H, d, J = 15,63 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 5,76, 15,63 Hz), 4,63 (1H, br), 4,18 (2H, q, J = 6,96 Hz), 3,54 (3H, s), 15 3,44 (2H, s), 2,93 (1H, br, D^O uitwisselbaar), 2,65 - 2,75 (2h, m), 2,29 (3H, d, J = 1,65 Hz), 2,08 (3H, d, J = 1,41 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,96 Hz) ; 13C NMR (CDC13)^: 166,66, 161,52 (d, 248,40Hz), 161,13 (d, XJ_ _ = 250,66 Hz), 153,53, 148,08, 135,64, 135,26, C-F 3 3

20 , 135,03, 133,44 (d, Jc_p = 4,53 Hz), 132,71 (d, Jc_F

= 4,53 Hz), 129,58 (d, 3j = 8,31 Hz), 128,73 (d,

3 C

JC_F = 7,55 Hz), 128,36, 125,33, 125,44, 120,47, 115,21 (d, 2J = 21,90 Hz), 67,93, 61,59, 49,86, C-F 3 49,07, 33,56, 14,46 (d, J ^ = 11,33 Hz), 14,33,

C—F

25 14,09 dpm.

Analyse: berekend voor C^H^F^^O^.H^O: C 61,36; H 5,72; N 10,60; gevonden : C 62,47; H 5,59; N 8,23.

Voorbeeld XLIII

30 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-me- thyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Het in voorbeeld XLII bereide ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylfe-nyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (1,39 g, 2,7 mmol) werd bij 0°C (ijs-water bad) onder argon opgelost in 35 30 ml tetrahydrofuran. Aan de gele oplossing werd 3 ml (3,0 mmol) tri- P {· l· r - I r r; f \ l v «-*

BAD ORIGINAL

-7 9 - » » ethylboraanoplossing in tetrahydrofuran (1M in tetrahydrofuran) in één enkele portie toegevoegd. De oplossing werd 1 uur bij 0°C geroerd en vervolgens afgekoeld tot -78°C (droog ijs-aceton bad). Aan de geroerde lichtgele oplossing werd droog NaBH^ (0,12 g, 3,2 mmol) toegevoegd, waar-5 na men de reactie nog 1 uur bij -78°C liet verlopen. Het ruwe reactie-mengsel met een temperatuur van -78°C werd verdund met 20 ml 1 N HC1, waarna men de koude suspensie tot kamertemperatuur liet opwarmen. De organische residu’s werden geëxtraheerd met ethylacetaat (30 ml x 2) en de organische lagen werden samengevoegd, over MgSO^ gedroogd en onder 10 verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een dikke siroop werd verkregen.

Het ruwe materiaal werd heropgelost in 250 ml methanol en de oplossing werd gedurende 16 uren bij kamertemperatuur met rust gelaten. Analytische TLC van de methanolische oplossing (tweemaal geëlueerd met 50%’s (v/v) ethylacetaat in hexanen) toonde het produkt bij R^ = 0,10. Het 15 produkt werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie, geëlueerd met 20%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen. De geschikte fracties werden verzameld, waarbij 0,95 g (68%) van de titelverbinding werd verkregen. MS (Cl): m/e = 513 voor (M+H)+.

IR (KBr) $ : 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), 1250 max .

20 (s), 1230 (s), 1119 (s) cm" ; !H NMR (CDC13) £: 7,08 - 7,02 (3H, m), 6,77 (1H, t, J = 8,91 Hz), 6,69 -6,63 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,31 (1H, dd, J = 6,12, 15,7 Hz), 4,42 (1H, br), 4,22 (1H, br), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,80 (1H, br. D^O uitwisselbaar), 25 3,72 (1H, br. D20 uitwisselbaar), 3,56 (3H, s), 2,45 (2H, d, J = 6,12 Hz), 2,28 (3H, d, J = 1,65 Hz), 2,08 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,8 - 1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz); 13C NMR (CDCl3)è: 172,47, 161,1 (d, ^ = 248,4 Hz), 153,66, 147,5, 30 137,66, 137,31 , 135,78, 133,36, 132,68 (d, 3Jc_p = 6,04 Hz), 129,58 (d, 3Jc_p = B,31 Hz), 128,68 (d, 3J„ „ = 8,31 Hz), 127,43, 125,50, 115,16 (d, 2J =

C—F C-F

22,65 Hz), 71,98, 68,40, 60,88, 42,37, 41,45, 33,56, 14,53, 14,33, 14,15 dpm.

35 Analyse: ,δδ0( ltb

BAD ORIGINAL

I · - 80 - berekend voor C 63,27; H 5,90; N 10,93; gevonden : C 62,80; H 6,17; N 10,34.

Voorbeeld XLIV

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-5 methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methyl-fenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (0,80 g, 1,56 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) van 0°C onder argon werd 1,0 N NaOH-oplossing (1,56 ml) in één keer toegevoegd. De lichtgele emul-10 sie werd gedurende 2 uren bij 0°C (ijs-water bad) geroerd onder vorming van een lichte transparante oplossing. Analytische TLC, geëlueerd met 20%'s (v/v) methanol in CHCl^ toonde produkt bij R^ = 0,16. Het grootste deel van de vluchtige organische oplosmiddelen werd onder verlaagde druk verdampt en het gewenste produkt werd onder hoog vacuum gelyofili-15 seerd, waarbij 0,8 g (kwantitatief) van de titelverbinding werd verkregen, die ongeveer 1 mol water bleek te bevatten.

IR (KBr) '? : 3425 (v.br) , 1575 (s) , 1500 (s) , 1438 (s) , 1400 (s) , max 1225 (s), 1116 (s) cm' ; *H NMR (DMS0-dr) 5 : 7,26 - 7,19 (3H, m), 6,95 (1H, t, J = 8,91 Hz), o 20 6,78 - 6,70 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 5,43, 15,5 Hz), 4,15 (1H, br.q, J = 6,03 Hz), 3,68 (3H, s), 3,67 (1H, br), 3,45 (2H, v.br, D2O uitwisselbaar), 2,26 (3H, br.s), 2,05 (3H, br. s), 2,05 (1H, br), 1,85 (1H, dd, J = 8,37, 14 25 Hz), 1,55 - 1,25 (2H, m); 13C NMR (DMSO-d,)ï: 175,09, 159,03 (d, „ = 242,36 Hz), 160,08 (d,

6 C-F

= 242,36 Hz), 151,84, 144,17, 138,35, 135,01 Cr ^ (d, 3Jc_p = 3,78 Hz), 134,12 (d, Jc_p = 3,02 Hz), 131,83 (d, 3J _ = 4,53 Hz), 130,83 (d, 3J_ = 3,78 C“F C-r _ 30 Hz), 128,34 (d, 3jc_f = 8,31 Hz), 127,11 (d, JQ_F = 8,31 Hz), 123,84, 123,52, 123,30, 123,10, 112,87, 120,49, 113,99 (d, 2Jc_p = 22,65 Hz), 113,69 (d, 2Jc_f = 23,41 Hz), 67,66, 65,12, 44,12, 43,24, 33,18, 14,0, 14,15 dpm.

35 Analyse: 0 r ( r ; : i.

, t t V » · v>

BAD ORIGINAL

• , - 81 - berekend voor C25H25F2N4°4Na* 2^0: C 55,35; H 5,39; N 10,33 ; gevonden ; C 55,01; H 5,01; N 9,82.

Voorbeeld XLV

Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-{l-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat 5 en ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat .

A. Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat .

Aan een oplossing van 10,0 g (0,028 mol) ethyl-3,3-bis(4-fluor-10 fenyl)-2-(lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat (bereid in voorbeeld II) in 75 ml Ν,Ν-dimethylformamide werd 1,2 g 60%'s natriumhydride (0,03 mol) in minerale olie toegevoegd. Na 0,5 uur roeren was het natriumhydride opgelost en werd 8,5 g (0,056 mol) joodethaan toegevoegd. De oplossing werd 16 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdund met 400 15 ml water en geëxtraheerd met CHjCl^ De extracten werden gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd aangewreven met hexaan ter verwijdering van minerale olie. Het residu werd geabsorbeerd aan silicagel door oplossen in CH2C12 en toevoegen van droog silicagel, en vervolgens in vacuo geconcentreerd tot een droog poeder. Dit materiaal werd over-20 gebracht naar de top van een silicagelkolom en geëlueerd met 10%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan, waarbij 4,9 g (45,5%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. =113-114,5°C.

IR (KBr) t' ; 1710 (s) , 1601 (s) , 1505. (s.) , 1160 (s) , 596 (s) , 550 (s) max j cm 25 *H NMR (CDC13) S : 7,31 - 7,28 (m, 2H), 7,11 - 6,85 (m, 6H), 4,56 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,51 (t, 3H), 1,02 (t, 3H) dpm; 13C NMR (CDCl3)é': 167,03, 165,62 (d) , 165,28 (d) , 162,64, 160,64 (d) , 160,34 (d), 152,76, 136,86 (d), 136,00 (d) , 131,92 (d), 131,75 (d), 131,10 (d) , 130,92 (d), 115,53 (d) , 30 115,35 (d), 115,13 (d), 114,96 (d), 61,41, 48,31, 14,51, 13,70 dpm.

Analyse: berekend voor C„0H F N,0„: C 62,50, H 4,73; N 14,58; 2Ό 1 o 2 4 2.

gevonden : C 62,28; H 4,72; N 14,51.

35 ,B. Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeno- aat.

, 6 Π’ PA ( ·.

BAD ORIGINAL

1 « - 82 -

De geschikte fracties, verkregen door voortgezette eluering van ♦ de silicagelkolom van trap A met 10%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan, werden ingedampt, waarbij 5,1 g (47,4%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. 97 - 99°C.

5 IR (KBr) V> : 1720 (s) , 1605 (s) , 1507 (s) , 1160 (s) , 845 (s) , 540 (s) max ^ cm ; !H NMR (CDC13) £ : 7,40- 6,90 (m, 8H), 4,00 (q, 2H), 3,88 (q, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) dpm.

Analyse: 10 berekend voor C2ohi8F2N4°2: c 62,50; H 4,73; N 14,58; gevonden : C 62,27; H 4,73; N 14,51.

Voorbeeld XLVI

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-(l-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenol.

Aan een oplossing van ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-ethyl-lH-15 tetrazool-5-yl)-2-propenoaat (1,0 g, 2,6 mmol) in CI^Cl^ van -78°C werd 7,8 ml (7,8.mmol) diïsobutylaluminiumhydride-oplossing (1,0M in methy-leenchloride) snel toegevoegd. Na 45 minuten roeren werd het mengsel afgeschrikt met 1 N HCl-oplossing. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd. De achterblijvende olie 20 werd aangewreven met hexaan, waarbij 0,9 g (100%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 103 - 111°C.

'!K NMR (CDC13) % : 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 6,91 - 6,87 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 3,80 (q, 2H), 1,21 (t, 3H) dpm; 13C NMR (CDCl-3) b·. 166,04, 165,91 (d) , 165,47 (d) , 161,08, 160,84, 25 156,02, 135,78 (d), 134,22 (d) , 131,73 (d) , 131,69 (d), 131,55 (d), 131,51 (d), 116,01 (d), 115,94 (d) , 115,57 (d), 115,50 (d), 61,91, 42,85, 14,13 dpm.

Analyse: berekend voor cjgH^gF2N4°: C H ^,72; N 16,37; 30 gevonden : C 62,99; H 4,73; N 16,40.

Voorbeeld XLVII

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenol.

De algemene procedure van voorbeeld XLVI werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-ethyl-lH-tetra-35 zool-5-yl)-2-propenoaat werd vervangen door 1,0 g ethyl-3,3-bis(4-fluor- . e i' ' o 15

BAD ORIGINAL

I · - 83 - fenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat, waarbij 0,9 g van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 82 - 84°C.

NMR (CDC13) S': 7,30 - 7,33 (m, 2H) , 7,08 - 6,87 (m, 6H) , 4,57 (d, 2H) , 4,48 (d, 2H), 2,88 (t, 1H), 1,43 (t, 1H); 5 13C NMR (CDC13)S: 165,04, 164,82 (d), 164,67 (d), 160,12, 159,78, 147,08, 137,56 (d), 136,45 (d), 131,47 (d), 131,43 (d), 131.34 (d), 131,25 (d), 115,53 (t) , 115,13 (t) , 114,72 (d), 62,89, 48,24, 14,40 dpm.

Analyse: 10 berekend voor C1oH_F_N.0: C 63,16; H 4,72; N 16,37; 1 o lb Δ 4 gevonden : C 63,22; H 4,74; N 16,41.

Voorbeeld XLVII1 3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

Pyridiniumchloorchromaat (0,9 g) werd toegevoegd aan een oplos-15 sing van 0,8 g (2,3 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenol in methyleenchloride. De oplossing werd heldergeel en verdonkerde vervolgens bij de vorming van een donker gomachtig precipi-taat. Na 16 uren roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel direct uitgegoten op een silicagelkolom en geëlueerd met methyleenchloride, waar-20 bij 0,65 g (83%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 144- 145°G

IR (KBr) ? : 1680 (s) , 1600 (s) , 1515 (s) , 1135 (s) , 855 (s) , 840 (s) ; max *H NMR (CDC13) i : 9,65 (1H, s), 7,36 - 7,20 (4H, m), 7,05 - 6,88 (4H, m), 4,01 (2H, q), 1,38 (3H, t); 13c NMR (CDCl3)d: 189,02, 167,07 (d), 166,51 (d) , 164,68, 162,04, 150,41, 25 133,65 (d), 133,49 (d), 132,34 (d) , 132,18 (d), 124,11, 116,46 (d), 116,34 (d), 116,02 (d), 115,90 (d), 43,00, 14.34 dpm.

Analyse: berekend voor C H, .F.N.0: C 65,53; H 4,15; N 16,47; i o 14 Δ 4 30 gevonden : c 62,90,- H 4,13; N 16,37.

Voorbeeld IL

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

De reactie van 4,0 g (12,0 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yi)-2-propenol met pyridiniumchloorchromaat (4,5 g) werd 35 uitgevoerd volgens de in voorbeeld XLVIII beschreven procedure, waarbij , 6 S Γ (' ' C 5

BAD ORIGINAL

I t - 84 - 3.25 g (79,7%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 138 - 139°c.

!Η NMR (CDC13) £: 9,70 (1H, s), 7,39 - 7,32 (2H, m), 7,23 - 7,14 (2H, m), 7,04 - 6,86 (4H, m), 4,62 (2H, q), 1,56 (3H, t); 13C NMR (CDCl3)è: 190,04, 166,71 (d), 165,86 (d) , 163,01, 161,68, 5 161,16 (d), 160,86 (d), 135,62 (d), 135,55 (d) , 133,69 (d), 133,53 (d) , 132,37 (d), 137,19 (d), 127,74, 116,06 (t), 115,59 (t), 115,17 (t), 48,45, 14,59 dpm.

Analyse: berekend voor C,0H,.F N.0: C 63,53; H 4,15; N 16,47; 10 gevonden : C 63,53; H 4,11; N 16,74..

Voorbeeld L

5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

Een oplossing van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal (0,65 g, 1,9 mmol) en 0,64 g (2,1 mmol) trifenylfosfor- 15 anylideenaceetaldehyde in benzeen werd gedurende 2 uren onder terugvloei- koeling gekookt. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie onder eluering met CH2CI21 waarbij 0,55 g (79,7%) van de titelverbinding werd verkregen;

Smp. = 163 - 165°C.

20 ^ NMR (CDC13) &: 9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,42 - 6,96 (8H, m), 5,76 (1H, dd), 8,89 (2H, q), 1,27 <3H, t); 13C NMR (CDC13)£: 192,41, 166,21 (d), 165,77 (d), 161,18, 160,71, 155,04, 151,58, 150,10, 148,34, 148,27, 147,91, 138,90, 134,97, 134,53, 132,77, 132,60, 132,20, 132,03, 120,35, 116,43, 25 116,26, 116,03, 115,78, 42,66, 14,30 dpm.

Analyse: berekend voor C_nH,-F.N.O: C 65,57; H 4,41; N 15,30; 20 16 2 4 gevonden : C 65,32; H 4,77; N 14,76.

Voorbeeld LI

30 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

De procedure van voorbeeld L werd herhaald onder toepassing van 3.25 g (9,5 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-2-propenal en 3,05 g (10,0 mmol) trifenylfosforanylideenaceetaldehyde, waarbij 3,3 g (95%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 117 — 35 120°C.

.u:

BAD ORIGINAL

- 85 - 4 NMR (CDC13) $: 9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,34 - 7,11 <4H, m), 7,00- 6,78 (4H, m), 5,94 (1H, dd), 4,60 (2H, q), 1,52 (3H, t); 13C NMR (CDC13)^: 193,23, 165,83, 165,08, 162,91, 160,83, 160,10, 154,47, 151,28, 149,46, 140,21, 132,89, 132,72, 132,13, 132,00, 5 130,56, 116,00, 115,56, 115,28, 114,89, 48,46, 14,63 dpm.

Analyse: berekend voor C20H10F2N4°: C 65,57; H 4,41; N 15,30; gevonden : C 65,36; H 4,40; N 15,64.

10 Voorbeeld Lil

Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van 0,5 g (1,4 mmol) 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal in tetrahydrofuran van -50°C 15 werd 1,75 ml toegevoegd van een vers bereide 0,8M (1,4 mmol) oplossing van ethylacetoacetaatdianion (beschreven in voorbeeld X). Men roerde de oplossing gedurende 30 minuten bij -50°C en liet haar toen in de loop van de volgende 30 minuten opwarmen tot -10°C. De oplossing werd afgeschrikt met 1 N HC1 en geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische 20 extracten werden gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie onder eluering met chloroform, waarbij 0,4 g van de titelverbinding in de vorm van een olie werd verkregen. MS (Cl): m/e = 497 voor (M+H)+.

*H NMR (CDC13) £ : 7,29 - 7,11 (4H, m), 6,87 - 6,83 (4H, m), 6,72 (1H, d), 25 5,24 (1H, dd), 4,62 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,88 (2H, q), 3,44 (2H, s), 3,30 (1H, d), 2,71 (2H, d), 1,25 (3H, t) dpm; 13C NMR (CDC13)é‘: 166,69, 165,31, 164,92, 160,32, 159,95, 152,64, 146,82, 136,7, 135,98, 135,34, 135,26, 135,18, 132,38, 30 132,20, 131,62, 131,45, 128,26, 121,25, 115,92, 115,78, 115,48, 115,34, 91,48, 67,75, 61,51, 49,87, 49,14, 42,55, 14,27, 14,09 dpm.

Voorbeeld LUI

Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-3-35 oxo-6,8-nonadiënoaat.

. 6 f f' C “ 1

BAD ORIGINAL

I 4 - 86 -

Aan een oplossing van 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetra-zool-5-yl)-2,4-pentadiënal (2,0 g) in 20 ml tetrahydrofuran van -40°C werd 6,9 ml toegevoegd van een vers bereide 0,8M (5,5 mmol) oplossing van ethylacetoacetaatdianion (beschreven in voorbeeld X). Men roerde de 5 oplossing gedurende 30 minuten bij -40°C en liet haar toen opwarmen tot -10°C. Na in totaal 1 uur werd de reactie afgeschrikt met 1 N HC1. Het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform, over MgSO^ gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchroma-tografie, waarbij 0,4 g van de zuivere titelverbinding werd verkregen.

10 MS (Cl): m/e = 496 voor M+.

*H NMR (CDC13) è : 7,29 - 7,22 (2H, m), 7,13 - 7,04 (2H, m), 6,90 - 6,78 (4H, m), 6,71 (1H, d), 4,68 - 4,48 (3H, m), 4,15 (2H, q), 3,45 (2H, s), 2,73 (3H, d met brede schouder), 1,49 (3H, t), 1,27 (3H, t) dpm; 15 13C NMR (CDCl3)i: 164,95, 164,28, 163,91, 159,99, 159,39, 145,98, 137,64, 137,56, 136,20, 136,06, 135,21 , 132,42, 132,25, 131,71, 131,53, 128,90, 115,54, 115,10, 114,93, 114,48, 91,31, 68,11, 61,44, 49,93, 49,36, 48,28, 14,62, 14,10 dpm.

Ook werd een verdere hoeveelheid van 1,55 g van de ruwe titelver-20 binding verkregen, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.

Voorbeeld LIV

Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-25 ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (0,5 g, 1,0 mmol) in tetrahydrofuran van 0°C werd 1,1 ml (1,1 mmol) triëthylboraanoplossing (1 ,0M oplossing in tetrahydrofuran) toegevoegd. De oplossing werd 2,5 uren geroerd en vervolgens tot -78°C afgekoeld. Natriumboorhydride (0,08 g, 2,0 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door 0,5 ml methanol. Na 2,5 uren 30 roeren bij -78°C werd het mengsel verdund met een gelijk volume hexaan en afgeschrikt met 1 N HC1, gevolgd door extracties met ethylacetaat.

De organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd, waarna het concentraat werd opgelost in methanol en 16 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd 35 en het produkt werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie onder 8 8 0 O · f 5

BAD ORIGINAL

* » - 87 - eluering met 2%'s methanol in chloroform, waarbij 0,3 g van de titelverbinding in de vorm van een olie werd verkregen. MS (Cl): m/e.= 498 voor + Μ .

*Η NMR (CDC13) £ : 7,27 - 7,13 (4Η, m), 6,88 - 6,84 (4Η, m), 6,71 (1Η, d), 5 5,28 (1H, dd), 4,18 (lH,m), 4,17 (3H,q over breed m), 3,88 (2H, q), 3,71 (2H, dd), 2,45 (2H, d), 1,59 (3H, t), 1,28 (3H, t) dpm; C NMR (CDCl3)i: 172,37, 165,26, 164,87, 160,31, 159,90, 146,38, 137,77, 135,89, 135,82, 135,28, 132,29, 132,17, 131,61, 10 131,43, 127,39, 121,48, 115,89, 115,75, 115,49,115,30, 71,80, 60,86, 42,48, 42,25, 41,47, 14,26, 14,18 dpm.

Voorbeeld LV

Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-te-trazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat en ethyl-(±)-erythro-7,7-bis(4-f luorfenyl)-15 3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-6-heptenoaat.

A. Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van 1,55 g (3,0 mmol) van het in voorbeeld LUI bereide ruwe ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetra-20 zool-5-yl)-3-OXO-6,8-nonadiënoaat in tetrahydrofuran van 0°C werd 3,3 ml (3,3 mmol) 1M triëthylboraanoplossing in tetrahydrofuran toegevoegd. Na 2,5 uren roeren werd de oplossing afgekoeld tot -78°C, waarna 0,25 g (6,3 mmol) natriumboorhydride, gevolgd door 1,2 ml methanol werden toegevoegd. Na nog 2,5 uren roeren werd het reactiemengsel verdund met een 25 gelijk volume hexaan en afgeschrikt met 1 N HC1. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de samengevoegde organische fase werd gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methanol en gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. De methanol-oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door 30 silicagelchromatografie, waarbij met 1%'s methanol in CHC13 werd geëlu- eerd. De geschikte fracties werden samengevoegd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij 0,65 g van de titelverbinding in de vorm van een olie werd verkregen. MS (Cl): m/e = 498 voor M+.

*H NMR (CDC13) b : 7,30 - 7,02 (4H, m), 6,80 - 6,72 (4H, m), 6,68 (1H, d), 35 5,45 (4H, dd), 4,52 (2H, q), 4,48 (1H, m), 4,15 (3H, q , 8 8 & 0 < 0 5

BAD ORIGINAL

« c - 88 - over m), 3,72 (1H, m) , 2,45 (2H, dd), 1,67 (2H, m), 1,45 (3H, t), 1,25 (3H, t) dpm; 13C NMR (CDCl3)b‘: 164,92, 164,29, 164,11, 163,99, 159,98, 159,34,145,65, 141,24, 137,69, 134,64, 136,83, 136,29, 136,21, 132,23, 5 132,23, 131,69, 131,51, 128,40, 125,09, 115,53,115,10, 114,93, 114,51, 72,17, 68,09, 60,78, 48,26, 42,50, 41,66, 14,68, 14,19 dpm.

B. Ethyl-(±)-erythro-7,7-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-6-heptenoaat.

10 De geschikte fracties uit de eluering van de silicagelkolom in trap A werden samengevoegd en ingedampt, waarbij 0,2 g van de titelver-binding werd verkregen; Smp. = 124 - 128°C. MS (Cl): m/e = 473 voor MH+. *H NMR (CDC13) £ : 7,32 - 6,78 (8H, m), 4,93 (1H, m), 4,55 (2H, q), 4,17 (3H, q over m), 3,88 (1H, d), 3,64 (lH, d), 2,45 (2H, 15 dd), 1,83 (2H, m), 1,46 (3H, t), 1,27 (3H, t), dpm; 13C NMR (CDC.13) b: 177,18, 164,94, 164,44, 163,16, 160,01, 159,51,146,58, 137,11, 137,05, 135,92, 135,86, 131,31, 131,15,130,98, 127,98, 115,73, 115,31, 115,01, 114,58, 71,44, 68,56, 67,.86, 65,28, 60,72, 48,33, 42,44, 41,74, 41,44, 41 ,36, 20 14,53,14,21 dpm.

Analyse: berekend voor C^.H_.F_N,0..0,5HO: C 59,87; H 5,66; N 11,64; 24 26 2 4 4 2 gevonden : C59,62; H 5,62; N 11,21.

Voorbeeld LVI

25 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Een oplossing van 1,0 g (2,0 mmol) ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(l-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat en 2 ml (2,0 mmol) 1 N natriumhydroxyde in 25 ml ethanol werd gedurende 45 minu-30 ten geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd opgelost in water. De waterige oplossing werd in vacuo gelyofi-liseerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, die ongeveer 1 mol water blijkt te bevatten; Smp. = 193 - 203°C. MS (FAB): m/e = 493 voor (M+H)+.

35 IR (KBr) '? : 3200 (v.br) , 1650 (br) , 1600 (s) , 1580 (s) , 1510 (s) , max ,££(( ;· -

BAD ORIGINAL

t » - 89 - 1410 (br), 1230 (s), 850 cm"1; XH NMR (CDC13) S : 7,37 - 7,29 (4H, m), 7,05 - 6,88 (4H, m), 6,50 (1H, d), 5,08 (1H, dd) , 4,12 (1H, m), 4,04 (2H, q), 3,62 (1H, m), 3,35 (2H), 2,03 - 1,78 (2H, m), 1,46 - 1,23 (2H, 5 m),l,18(3H,t) dpm.

Analyse: berekend voor C24H23F2N4°4Na.H20: C 56,48; H 4,94; N 10,98; gevonden : C 56,28; H 4,96; N 10,56.

Voorbeeld LVII

10 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis{4—fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Een oplossing van 0,65 g (1,3 mmol) ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat en 1,3 ml (1,3 mmol) 1 N natriumhydroxydeoplossing in 25 ml ethanol werd 15 gedurende 1 uur geroerd. De reactieoplossing werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd opgelost in water. De waterige oplossing werd in vacuo gelyofiliseerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen; Smp.

= 170 - 190°C. MS (FAB): m/e = 493 voor (M+H)+.

IR (KBr) ? : 3200 (v.br), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 (s) , max 20 1410 (br), 1230 (s), 850 (s) cm"; *H NMR (DMSO-dg) E : 7,34 - 6,79 (8H, m), 6,50 (1H, d), 5,31 (1H, dd), 5,0 (1H, br.m), 4,58 (2H, q), 4,13 (1H, m), 3,63 (1H, m) , 3,35 (1H, br.m), 2,03 - 1 ,78 (2H, m) , 1,46-1,21 (2H, m), 1,34 (3H, t) dpm.

25 Analyse: berekend voor c24H23F2N404Na.1,3H20: C 55,88; H 5,00; N 10,86; gevonden : C 55,41; H 4,67; N 10,54.

Voorbeeld LVIII

Natrium-(±)-erythro-7,7-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-30 tetrazool-5-yl)-6-heptenoaat.

Een oplossing van 0,2 g (0,45 mmol) ethyl-(±)-erythro-7,7-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazool-5-yl)-6-heptenoaat (bereid in voorbeeld LV, trap B) en 0,45 ml (0,45 mmol) 1 N natriumhydroxydeoplossing in 10 ml ethanol werd gedurende 1 uur geroerd. De re-35 actieoplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu t S l' i . .

BAD ORIGINAL

4 « - 90 - werd opgelost in methanol. De waterige oplossing werd in vacuo gelyofili-seerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.

NMR (CDCl^)$ : 7,3 - 6,7 (8H, m), 5,7 (2H, br.m), 4,8 (lH, m), 4,4 (2H, g), 3,9 (1H, m) , 3,65 (1H, m), 2,7 (2H, m), 1,9 5 (2H, m), 1,2 (3H, t) dpm; 13C NMR (CDCl3)i: 179,64, 164,64, 164,26, 163,27, 163,59, 159,71, 159,35, 145,67, 137,52, 137,46, 136,06, 135,98, 131,34, 131,20, 129,12, 115,65, 115,22, 114,86, 114,44, 70,30, 58,26, 48,18, 18,41, 14,48 dpm.

10 Analyse: berekend voor C22H2iF2N4^4Na"^H2^: C ^2,59; H 5,02; N 11,16; gevonden : C 52,81; H 5,32; N 9,64.

' Voorbeeld LIX

1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-ethanol.

15 Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (8,9 g* 91,0 mmol) in 100 ml droge tetrahydrofuran van 60°C werd behandeld met n-butyllithium (48 ml van 1,89M oplossing, 91,0 mmol). Na 20 minuten roeren werd 2,2',4,4'-tetramethylbenzofenon (18 g, 76 mmol) (bereid volgens de procedure, beschreven in J. Am. Chem. Soc. , 8l_ (1959) 4858) in 50 ml droge 20 tetrahydrofuran toegevoegd, waarna de oplossing 1 uur werd geroerd, tijdens welke periode men de oplossing liet opwarmen tot -20°C. Het reac-tieroengsel werd afgeschrikt met 1 N HC1 en vervolgens geëxtraheerd met chloroform. De samengevoegde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt, waarbij 22 g van de titelverbinding werd verkregen; 25 Smp. = 175 - 1770C.

IR (KBr) '? : 3390 (br) , 1620 (s) , 1460 (s) , 1200 (s) , 820 (s) cm"1; max H NMR (CDC13) S : 7,26 (2H, d), 6,95- 6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) dpm; 13C NMR (CDC13): 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 30 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 dpm.

Analyse: berekend voor C„nH„.N.0: C 71,41; H 7,20; N 16,67; 20 24 4 gevonden : C 70,82; H 7,26; N 16,45.

Voorbeeld LX

35 1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.

. BfC-r -

BAD ORIGINAL

I I

- 91 -

Een mengsel van 1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)ethanol (1,8 g, 5,4 mmol) en kaliumwaterstofsulfaat (100 mg) werd in een tot 190°C voorverhit oliebad geplaatst. Na 15 minuten werd de smelt afgekoeld en werd methyleenchloride aan het residu toegevoegd.

5 Het onoplosbare materiaal werd verwijderd en de oplossing werd ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd in isopropylether, waarbij 1,2 g van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 143- 143,5°C.

IR (KBr) ? : 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), max _1 740 (s) cm ; 10 *H NMR (CDC13)S: 7,15-6,80 (6H, m),6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) dpm; 13C NMR (CDCl3)b: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77,126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 dpm.

15 Analyse: berekend voor C2qH22N4: C 75'^; H 6,97; N 17,60; gevonden : C 75,04; H 7,03; N 17,63.

Voorbeeld LXI

3,3-bis-(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

20 Een oplossing van 1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetra- zool-5-yl)etheen (1,0 g, 3,1 mmol) in 10 ml droge tetrahydrofuran werd bij -78°C behandeld met n-butyllithium (1,64 ml van een 1,89M oplossing, 3,1 mmol). Na 30 minuten roeren onder koeling werd ethylformiaat (0,3 g, 4,0 mmol) toegevoegd en werd het mengsel gedurende 2 uren onder koeling 25 geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met 1 N HC1 en vervolgens geëxtraheerd met chloroform. De samengevoegde organische fracties werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchro-matografie op silicagel onder eluering met 10%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan, waarbij 0,9 g produkt in de vorm van een olie werd verkregen.

30 Aanwrijven van de olie met isopropylether gaf de titelverbinding als een vaste stof; Smp. = 117 - 120°C. MS (Cl): ra/e = 347 voor (M+H)+.

*H NMR (CDC13) è : 9,58 (1H, s), 7,25 - 6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) dpm; 13C NMR (CDCl3)*t: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06,135,86, 35 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, * £» ί L' (>. :.s

BAD ORIGINAL

I 1 - 92 - 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 dpm.

Analyse: berekend voor C2iH22N40: C ^>81; H 6,41; N 16,18; gevonden : C 72,99; H 6,43; N 16,09.

5 Voorbeeld LXII

5 ,5-bis(2,4-dimethylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadië-nal.

Een oplossing van 3,3-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-2-propenal (4,5 g, 13,0 mmol) en trifenylfosforanylideenaceet-10 aldehyde (4,1 g, 13,0 mmol) in benzeen werd gedurende 6 uren op de re- fluxtemperatuur verhit. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt,·waarna het residu werd gezuiverd door kolomchromato-grafie op silicagel onder eluering met 10%'s (v/v) ethylacetaat in he-xaan, waarbij 5,9 g van de titelverbinding werd verkregen in de vorm van 15 een olie. MS (Cl): m/e = 373 voor (M+H)+.

IR (KBr) : 1742 (s), 1680, 1615, 1450 (s), 1130 (s) , 830 (s) , 810 max ^ (s) cm ; *Η NMR (CDC13) S: 9,42 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,14 - 6,85 (6H, m), 5,80 (1H, dd), 3,52 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,20 (6H, s), 20 1,85 (3H, s) dpm; 13C NMR (CDC13)£: 192,53, 158,44, 152,18, 150,60, 148,18, 139,45, 139,25, 136,14, 135,98, 135,18, 134,63, 131,78, 131,70,131,28, 130,10, 126,45, 126,25, 121,26, 33,61, 20,90, 20,71, 20,18, 20,11 dpm.

25 Analyse: berekend voor C23H24N40: C 74,17; H 6,50,- N 15,05; gevonden : C 72,82; H 6,85; N 13,33.

Voorbeeld LXIII

Ethyl-9,9-bis(2,4-dimethylfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-30 yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

De algemene procedure van voorbeeld XLII werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte 5,5-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal werd vervangen door 5,9 g (16,0 mmol) 5,5-bis(2,4-dimethylfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2 ,4-pentadië-35 nal en dat het aldus geproduceerde ruwe materiaal werd gezuiverd door si- , ( ί Γ i <; 6 5

BAD ORIGINAL

* I

- 93 - licagelkolomchromatografie onder eluering met 1%'s (v/v) methanol in methyleenchloride, waarbij 4 g van de titelverbinding werd verkregen.

1R NMR (CDC13)$ : 7,10 - 6,95 <3H, m), 6,83 - 6,75 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 5 3,43 (2H, s) , 3,0 <1H, bs), 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,28 (3H, t) dpm; 13C NMR (CDCl3)è: 202,15, 166,59, 153,39, 149,71, 138,17, 136,15, 135,98, 135,81, 135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34,130,04, 128,22, 126,36, 126,21, 122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 10 49,24, 33,76, 21,06, 20,89, 20,49, 20,28, 14,02 dpm.

Analyse: berekend voor C29H34N4°4: C 69'31; H 6/82; N 11,15; gevonden : C 68,29; H 6,91; N 10,88.

Voorbeeld LXIV

15 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(2,4-dimethylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

De algemene procedure van voorbeeld XLIII werd herhaald behalve dat het daarin gebruikte ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat werd vervangen 20 door 4 g (8,0 mmol) ethyl-9,9-bis(2,4-dimethylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-me-thyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat en dat het daarbij geproduceerde ruwe materiaal werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie onder eluering met 1%'s (v/v) methanol in methyleenchloride, waarbij 2,5 g van de titelverbinding werd verkregen. MS (Cl): m/e = 505 voor (M+H) .

25 *H NMR (CDC13) i: 7,10 - 6,90 (3H, m), 6,85 - 6,68 (3H, m), 6,43 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4,40 (1H, m) , 4,35 - 4,08 (3H, q overm), 3,90 (1H, s), 3,78 (1H, s) , 3,58 (3H, s) , 2,47 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,25 (3H, t) dpm; 30 13C NMR (CDCl3)d: 172,23, 153,67, 149,39, 149,31, 138,18, 136,87,136,14, 135,95, 135,52, 131,75, 131,54, 130,17, 127,62,126,47, 126,32, 122,37, 72,05, 68,26, 60,76, 42,48, 41,70, 33,86, 21,18, 21,00, 20,64, 20,40, 14,21 dpm.

Analyse: berekend voor C-nH.^N .0.: C 69,03; H 7,20; N 11,11; 3o 29 36 4 4 gevonden : C 68,13; H 7,25; N 10,84.

, i C i ( . · ·

BAD ORIGINAL

- 94 -

Voorbeeld LXV

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(2,4-dimethylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(2,4-diroethylfe-5 nyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (2,5 g, 4,95 mmol) in ethanol werd 4,95 ml (4,95 mmol) van een 1,0 N oplossing van natriumhydroxyde toegevoegd. Na 1,5 uur roeren toonde analytische TLC, geëlueerd met 25%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan geen uitgangsmateriaal. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het gewenste pro-10 dukt werd onder hoog vacuum gelyofiliseerd, waarbij de titelverbinding als een beige poeder werd verkregen. MS (FAB): m/e = 498 voor M .

IR (KBr) ·? : 3200 (v.br), 1620 (schouder), 1580 (br), 1450, 1410, max 705 (s) cm ; !H NMR (D20) S : 6,93 - 6,41 (6H, m), 6,31 (1H, d), 5,21 (1H, dd), 4,23 -15 4,17 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,59 (2H, q), 2,31 - 2,10 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,65 - 1 ,48 (1 ,5H, m) , 1,12 (-'2H, t) dpm.

Analyse: berekend voor Cj^H^'N^O^Na. 0,7 mol EtOH: C 64,27; H 6,69; N 10,56; 20 gevonden : C 64,48; H 6,84; N 10,56.

Voorbeeld LXVI

Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-L 1-(2-methoxyethoxy)-methyl-lH-tetrazool-5-yl ./-2-propenoaat en ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-/' 2-(2-methoxy-etnoxy)methyl-2H-tetrazool-5-ylJ~2-propenoaat.

25 Natriumhydride (0,67 g, 60% in minerale olie, 14,0 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het in voorbeeld II bereide ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1H-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat (5,0 g, 14,0 mmol) in dimethylformamide (50 ml), waarna het mengsel werd geroerd onder vorming van een heldere oplossing. Vervolgens werd 3,5 g (28,0 mmol) 2-me-30 thoxyethoxymethylchloride toegevoegd, waarna het mengsel 64 uren werd geroerd. Het mengsel werd verdund met water (200 ml) en geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en de oplossing werd in vacuo geconcentreerd, waarbij 6 g van de titelver-bindingen als een olie in een verhouding van ongeveer 1:1, zoals vast-35 gesteld door NMR, werd verkregen. MS (Cl): m/e = 445 voor (M+H)+.

r it 0 i

BAD ORIGINAL

* » - 95 - *Η NMR (CDC13) S : 7,29 - 6,84 (8H, m) , 5,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,53 - 3,40 (4H, m), 3,37 (3H, s), 0,99 (3H, m) dpm; 13C NMR (CDCl3)è: 166,23, 165,90, 165,78, 165,59, 165,12, 163,15, 162,34, 5 160,93, 160,77, 160,62, 160,20, 157,36, 153,61,152,20, 136,66, 136,61, 135,94, 135,88, 134,53, 134,45, 132,20, 132,03, 131,88, 131,73, 131,19, 131,03, 130,87, 120,04, 115,85, 115,66, 115,49, 115,42, 115,22, 115,05, 114,96, 95,54, 92,21, 80,97, 76,79, 71,69, 71,10, 70,95, 69,53, 10 69,09, 67,37, 66,73, 61,70, 61,38, 58,89, 36,35, 31,30, 27,80, 26,76, 17,65, 13,60, 13,52 dpm.

Voorbeeld LXVII

3.3- bis (4-fluorfenyl)-2-jO 1- (2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazool-5-yl _7"-2-propenol en 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-C 2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H- 15 tetrazool-5-yl_7-2-propenol.

Een 1M oplossing van 65 ml (65,0 mmol) diïsobutylaluminiumhydride in methyleenchloride werd toegevoegd aan een oplossing, bevattende ethyl- 3.3- bis (4-fluorfenyl)-2-£ 1-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazool-5-yl J-2-propenoaat en ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-Γ 2-(2-methoxyethoxy)-me- 20 thyl-2H-tetrazool-5-yl J7-2-propenoaat (6,0 g, 13,0 mmol) (bereid in voorbeeld LXVI) in methyleenchloride (50 ml) bij -78°C. Na 3 uren roeren bij -78°C werd het reactiemengsel gehydrolyseerd door toevoeging van een overmaat 1 N HC1. De waterige laag werd afgescheiden en met methyleenchloride geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden ge-25 droogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij 5,2 g van de titelverbindin-gen als een olie in een verhouding van ongeveer 1:1, zoals vastgesteld door *H NMR, werd verkregen. MS (Cl): m/e = 402 voor M+.

Analyse: berekend voor C20H20F2N4°3: C 59,70; H 5,02; N 13,93; 30 gevonden : C 59,89; H 5,09; N 13,99.

Voorbeeld LXVIII

3.3- bis (4-fluorfenyl)-2-Z.”l- (2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazool-5-yl J-2-propenal en 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2~C 2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl ,7-2-propenal.

35 Pyridiniumchloorchromaat (6,6 g) werd toegevoegd aan een oplos- , 8 f C (· ·. £ (i-

BAD ORIGINAL

• » - 96 - sing, bevattende 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-/’ 1-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazool-5-yl _?-2-propenol en 3,3-bis(4—fluorfenyl)-2-£ 2-(2-methoxyethoxy )methyl-2H-tetrazool-5-yl ,7-2-propenol (5,2 g, 13,0 mmol) (bereid in voorbeeld LXVII) in methyleenchloride. Na 18 uren roeren bij kamer-5 temperatuur was het reactiemengsel donker gekleurd en had zich een gomachtig precipitaat gevormd. Het reactiemengsel werd gedecanteerd en de oplossing in methyleenchloride werd in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met methyleenchloride, waarbij 3 g van de titelverbindingen als een olie in 10 een verhouding van ongeveer 1:1, zoals vastgesteld door *H NMR, werd verkregen. MS (Cl): m/e = 400 voor M+.

!H NMR (CDC13) è : 9,73 (1H, s), 9,60 (1H, s), 7,44-6,91 (9H, m), 5,92 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,68 - 3,38 (7H, m) dpm; 13C NMR (CDCl3)i: 189,62, 188,78, 166,87, 166,57, 166,34, 165,68, 165,60, 15 163,17, 161,85, 161,65, 161,55, 161,29, 160,66,151,11, 134,39, 134,33, 133,43, 133,55, 133,37, 133,08, 132,42, 132,25, 132,06, 129,34, 129,19, 128,96, 127,22,123,65, 116,12, 115,94, 115,69, 115,50, 115,26, 115,07, 80,92, 77,01, 70,87, 69,40, 69,26, 68,83, 62,06, 58,78,50,23, 20 46,41 dpm.

Analyse: berekend voor c2oH18F2N4°3: C 60,00; H 4,54; N 13,99; gevonden : C 58,11; H 4,65; N 15,19.

Voorbeeld LXIX

25 3,3-bis (4-fluorfenyl)-2-/~2- (2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl J- 1-propenal en 5,5-bis(4—fluorfenyl)-4-/Γ1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazool-5-ylJ-2,4-pentadiënal.

A. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-Z“2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl _7-2-propenal.

30 Een oplossing, bevattende 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-^“l-(2-methoxy ethoxy) methyl- lH-tetrazool-5-yl ,7-2-propenal en 3,3-bis (4-fluorfenyl)-2-C2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl .7-2-propenal (3,5 g, 8,75 mmol) (bereid in voorbeeld LXVIII) en trifenylfosforanylideenaceetaldehy-de (1,33 g, 4,4 mmol) in benzeen (50 ml) werd 6 uren op de refluxtempe-35 ratuur verhit. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het re- f. [ Γ ( h C '

BAD ORIGINAL

1 » - 97 - sidu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 15%’s (v/v) ethylacetaat in hexaan. Concentratie van de geschikte fracties leverde een effectieve scheiding en isolering van onomgezette titelverbinding. MS (Cl): m/e = 401 voor (M+H)+.

5 *H NMR (CDC13) £: 9,70 (1H, s), 7,40 - 6,80 (9H, m), 5,85 (2H, s), 3,60- 3,40 (4H, m), 3,35 (3H, s) dpm; 13c NMR (COCl3)è: 189,66, 166,66, 165,76, 163,21, 161,72, 161,64,160,75, 149,10, 135,46, 135,38, 133,61, 133,44, 133,27,133,16, 132,79, 132,64, 132,31, 132,14, 131,94, 131,86,127,32, 10 ' 116,01, 115,91, 115,56, 115,14, 80,99, 70,91, 69,46, 58,89 dpm.

JB. 5,5-bis(4-fluorfenyl)-A-£ 1-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazool-5-yl J-2 ,4-pentadiënal.

Voortgezette eluering van de silicagelkolom uit trap A leverde 15 het gewenste produkt. De geschikte fracties werden samengevoegd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij 1,1 g van de titelverbinding werd verkregen. MS (Cl): m/e = 427 voor (M+H)+.

*H NMR (CDC13) i : 9,60 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,38 - 6,80 (8H, m), 5,70 (1H, dd), 5,30 (2H, s), 3,68 - 3,40 (4H, m), 3,30 (3H, 20 s) dpm; 13C NMR (CDC13)^: 192,42, 166,17, 165,72, 161,16, 160,70, 155,23,152,49, 147,96, 135,04, 134,96, 134,55, 134 ,48, 132,90, 132,73, 132,21, 132,04, 131,85, 119,94, 116,31, 116,08,115,87, 115,64, 76,67, 71,01, 69,53, 58,96 dpm.

25 Voorbeeld LXX

5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-/~ 2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl J- 2,4-pentadiënal.

Een oplossing van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-/*2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazool-5-yl _?-2-propenal (1,4 g, 3,5 mmol) en trifenylfos-30 foranylideenaceetaldehyde (1,3 g, 4,3 mmol) (geïsoleerd in voorbeeld LXIX, trap A) in 25 ml benzeen werd 12 uren op de refluxtemperatuur verhit. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 20%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan, waarbij 0,9 g van de titelver-35 binding als een olie werd verkregen. MS (Cl): m/e = 427 voor (M+H)+.

C O ·> /. , /· " f 0 V 'v «. > ·

BAD ORIGINAL

« · - 98 - *H NMR (CDC13) i: 9,52 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,32 - 7,10 (4H, m), 6,92- 6,75 (4H, m), 5,85 (3H, s over dd), 3,6 - 3,5 (4H, m) , 3,35 (3H, s) dpm; 13C NMR (CDC13)5: 193,07, 165,85, 165,04, 163,50, 160,85, 160,07,154,72, 5 149,12, 136,61, 136,59, 135,29, 135,24, 133,64, 133,47, 132,84, 132,67, 132,35, 132,13, 131,96, 131,91,123,79, 115,99, 115,55, 115,35, 114,93, 81,12, 70,96, 69,55, 58,98 dpm.

Voorbeeld LXXI

10 Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-/"1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H- tetrazool-5-yl^?-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

Ethylacetoacetaatdianion (2,6 ml van een vers bereide 1M oplossing, zoals beschreven in voorbeeld X) werd toegevoegd aan een oplossing van 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-Z”1-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazool-5-15 yl _7-2,4-pentadiënal (1,1 g, 2,6 mmol) in 15 ml tetrahydrofuran bij -40"C. Na 2 uren roeren toonde analytische TLC, geëlueerd met 25%'s (v/v) ethyl-acetaat in hexaan, het uitgangsaldehyde en daarom werd nog 1,2 ml di-anion-oplossing toegevoegd. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot 0°C, waarna het werd afgeschrikt met 1 N HC1. Het mengsel werd met methyleen-20 chloride geëxtraheerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elue-ring met 1%'s (v/v) methanol in methyleenchloride, waarbij 0,9 g van de titelverbinding als een olie werd verkregen. MS (Cl): m/e = 557 voor (M+H)+.

25 JH NMR (CDClj) S : 7,5 - 6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (1H, dd), 4,6 (1H, m), 3,7 - 3,4 (6H, s over m), 3,30 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,22 (3H, t) dpm.

Voorbeeld LXXII

Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-/T 2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-30 tetrazool-5-yl y-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

Ethylacetoacetaatdianion (2,1 ml vers bereide 1M oplossing, zoals beschreven in voorbeeld X) werd toegevoegd aan een oplossing van 5,5-bis(4—fluorfenyl)-4-/*2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl .7-2,4-pentadiënal (0,9 g, 2,0 mmol) in 15 ml tetrahydrofuran bij -50°C. Na 35 1 uur roeren;werd nog 1 ml dianion-oplossing toegevoegd, waarna het meng- » 6 6 O l C t?

BAD ORIGINAL

• · - 99 - sel 30 minuten werd geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met 1 N HC1 en vervolgens geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische extracten werden gedroogd (MgS04) en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 5 1%'s (v/v) methanol in methyleenchloride, waarbij 0,55 g van de titel- verbinding werd verkregen. MS (Cl): m/e = 557 voor (M+H)+.

*H NMR (CDC13) & : 7,30 - 7,05 (4H, m), 6,90 - 6,70 (5H, m), 5,85 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 4,70 - 4,53 (1H, m), 4,17 (2H, q), 3,48 (4H, m), 3,38 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,26 (3H, t) 10 dpm; 13c NMR (CDC13)<J: 202,03, 190,30, 166,60, 164,88, 164,36, 164,15, 159,92, 146,22, 137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13,131,63, 131,47, 131,18, 131,05, 131,02, 130,93, 128,67,124,46, 115,45, 115,03, 114,92, 114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 15 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82, 49,18, 14,01 dpm.

Voorbeeld LXXIII

Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/*1-(2-methoxy-ethoxy)methyl-1H-tetrazool-5-yl /-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-20 C 1-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazool-5-yl _7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (0,9 g, 1,6 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) van -10°C werd triëthylbo-raan (2,1 ml 1M oplossing) toegevoegd, waarna het mengsel 45 minuten werd geroerd, tijdens welke periode de aanvankelijk gele oplossing kleurloos werd. De oplossing werd afgekoeld tot -78°C, waarna natriumboorhy-25 dride (0,13 g, 3,2 mmol) en methanol (0,75 ml) werden toegevoegd. Na 2 uren verblijf op -78°C werd de oplossing verdund met 50 ml hexaan en met 1 N HC1 gehydrolyseerd. De waterige laag werd afgescheiden en met ethyl-acetaat geëxtraheerd. De samengevoegde organische oplossingen werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 30 methanol (30 ml), waarna de oplossing 40 uren werd geroerd. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatograf ie op silicagel onder eluering met 1%'s (v/v) methanol in methyleenchloride, waarbij 0,4 g van de titelverbinding werd verkregen.

MS (Cl): m/e = 559 voor (M+H)+.

35 *H NMR (CDC13) & : 7,4 - 6,8 (8H, m), 6,65 (1H, d), 5,40 (2H, s), 4,95 o r r ( · ·- i, «·%·<·* V *·. ... .

BAD ORIGINAL

« I

- 100 - (1H, dd), 4,4 - 3,5 (8H, m), 3,30 (3H, s), 2,40 (2H, d), 1,80 - 1,35 (2H, m), 2,20 (3H, t) dpm.

Voorbeeld LXXIV

Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-^'2-(2-methoxy-5 ethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-^- 2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl ,7-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (0,9 g, 1,6 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) van -0°c werd triëthylboraan (2,1 ml 1M oplossing, 2,1 mmol) toegevoegd, waarna de oplossing 1,5 uur 10 werd geroerd, tijdens welke periode de gele kleur verdween. Het mengsel werd afgekoeld tot -75°C, waarna natriumboorhydride (0,13 g, 3,2 mmol) en methanol (0,9 ml) werden toegevoegd. Na 2 uren roeren werd de oplossing verdund met 50 ml hexaan en gehvdrolyseerd door toevoeging van 1 N HC1. De waterige laag werd afgescheiden en met ethylacetaat geëxtra-15 heerd. De samengevoegde organische fracties werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methanol en de oplossing werd 16 uren geroerd. De methanolische oplossing werd.in vacuo geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 1,5%’s (v/v) methanol in methyleenchloride, 20 waarbij 0,6 g van de titelverbinding werd verkregen. MS (Cl): m/e = 559 voor (M+H)+.

*Η NMR (CDC13) $: 7,38 - 7,04 (4H, m), 6,92 - 6,65 (5H, m), 6,92 (2H, s), 6,40 (1H, dd), 4,45 (1H, m), 4,15 (3H, q over m), 3,43 (4H, S), 3,32 (3H, s), 2,45 (2H, d), 1,72 - 1,65 (2H, 25 m), 1,25 (3H, t) dpm; 13c NMR (CDCl3)i: 172,45, 165,05, 164,69, 164,32, 160,12, 159,40, 146,06, 137,75, 137,70, 136,96, 136,13, 132,44, 132,28, 131,82, 131,66, 131,40, 131,25, 131,05, 128,32,124,91, 115,65, 115,40, 115,23, 114,92, 114,69, 80,97, 75,25, 30 71,05, 69,48, 68,22, 60,90, 69,15, 42,53, 41,06, 14,27 dpm.

Voorbeeld LXXV

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/”1-(2-methoxy-ethoxy)methyl-1H-tetrazool-5-yl J-6,8-nonadiënoaat.

35 Een oplossing van ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-di- f i (. r ' ·

BAD ORIGINAL

- 101 - • * hydroxy-8-Z' 1-(2-methoxyethoxy)methyl-1Η-tetrazool-5-yl 7-6,8-nonadiëno-aat (0,3 g, 0,54 mmol) en natriumhydroxyde (0,54 ml 1 N oplossing, 0,54 mmpl) in ethanol (15 ml) werd gedurende 3 uren geroerd. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het gewenste produkt werd onder hoog va-5 cuum gelyofiliseerd, waarbij 250 mg van de titelverbinding, die ongeveer 2 mol water blijkt te bevatten, werd verkregen; Smp. = 110 - 135°C.

MS (FAB): m/e = 553 voor (M+H)+.

*Η NMR (D20) $ : 7,38 - 7,33 (2H, m), 7,22 - 7,18 (2H, t), 6,98 - 6,89 (4H, m), 6,67 (1H, d), 5,50 (2H, s), 5,23 (1H, dd), 4,27 10 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,61 - 3,46 (4H, m), 3,28 (3H, s), 2,30 - 2,28 (2H, m), 1,68 - 1,50 (2H, m) dpm; 13C NMR (D20)<J': 181,37, 165,49, 165,02, 162,75, 162,27, 149,52, 138,74, 137,38, 136,57, 133,84, 133,75, 132,97, 132,88, 129,29, 121,34, 116,98, 116,73, 116,49, 78,19, 72,00, 71,02, 15 70,74, 68,31, 59,58, 46,05, 44,11 dpm..

Analyse: berekend voor Cn_H__F-N.0_Na.2H_0: C 53,06; H 5,31; N 9,53; 262/246 2 gevonden : C 53,36; H 5,04; N 9,02.

Voorbeeld LXXVI

20 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/’ 2-(2-methoxyethoxy )methyl-2H-tetrazool-5-yl J-B,9-nonadiënoaat.

Een oplossing van ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-di-hydroxy-8-ΖΓ2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazool-5-yl 7-6,8-nonadiëno-aat (0,45 g, 0,81 mmol) en natriumhydroxyde (0,81 ml 1 N oplossing, 0,81 25 mmol) in ethanol (10 ml) werd 30 minuten geroerd. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het gewenste produkt werd onder hoog vacuum gelyofiliseerd, waarbij 350 mg van de titelverbinding werd verkregen als een oranje poeder; Smp. = 175 - 190°C. MS (FAB): m/e = 551 voor (M-H) .

IR (KBr) ? : 3400 (v.br) , 1603, 1585, 1515 (s), 1410 (br), 1230, 842 max _i 30 (s) cm ; 2H NMR (D20) $ :7,17- 7,11 (2H, m), 7,02 - 6,97 (2H, t), 6,81 - 6,58 (5H, m) , 5,86 (2H, s), 5,35 (1H, dd) , 4,26 (1H, m) , 3,97-3,93 (1H, m), 3,41 - 3,24 (4H, m), 3,22 (3H, s), 2,33 -2,21 (2H, m), 1,67 - 1,48 (2H, m) dpm.

35 Analyse: « Ê P C '

BAD ORIGINAL

1 I

- 102 - berekend voor C^H^F^OgNa.0,5H20: C 55,62; H 5,03; N 9,98; H20 1,60; gevonden : C 55,46; H 5,03; N 9,79; H20 1,89.

Voorbeeld LXXVII

5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

5 Aan een mengsel van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetra- zool-5-yl)-2-propenal (71,6 g, 0,22 mol) en trifenylfosforanylideen-aceetaldehyde (66,8 g, 0,22 mol) werd 1,1 liter droge benzeen toegevoegd waarna de suspensie in de loop van 30 minuten tot de refluxtemperatuur werd verhit. Men liet de reactie gedurende 2 uren bij de refluxtempera-10 tuur verlopen. Analytische TLC, vijfmaal geëlueerd met 30%'s (v/v) ethyl-acetaat in hexanen, toonde slechts één overwegende vlek bij Rf = 0,37 voor het gewenste produkt. Het ruwe hete reactiemengsel werd verdund met een gelijk volume hexaan, waarna het warme mengsel snel door een bed van geactiveerde houtskool werd gefiltreerd. Nadat het filtraat bij ka-15 mertemperatuur met rust was gelaten, werd daaruit 58,12 g (75,2%) van het gewenste produkt verzameld. Een tweede kristallisatie van het filtraat leverde grotendeels trifenylfosfineoxyde. Concentratie van het filtraat leverde een verdere hoeveelheid van het gewenste produkt, waardoor in totaal 71 g (91,8%) van de titelverbinding werd verkregen. Het gecom-20 bineerde materiaal werd herkristalliseerd in ethylacetaat-hexaan, waarbij de zuivere titelverbinding werd verkregen; Smp. = 164 - 165°C. Een NMR van het herkristalliseerde materiaal vertoonde geen waarneembaar dubbel gehomologeerd produkt.

Analyse: 25 berekend voor C^9H14F2N40: C 64,77; H 4,01; N 15,90; gevonden : C 65,20; H 4,09; N 16,03.

Voorbeeld LXXVIII

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-propenal.

A. 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)ethanol.

30 Aan een oplossing van 1,5-dimethyl-tetrazool (0,98 g, 10,0 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) van -30°C werd n-butyllithium (4,7 ml 2,14M oplossing, 10,0 mmol) toegevoegd. Na 0,25 uur roeren werd de oplossing tot -50°C afgekoeld, waarna 4,4'-difluorbenzofenon (1,74 g, 8,0 mmol) werd toegevoegd. Na 1 uur roeren bij -50°C, gevolgd door 1 uur roeren bij 35 -10eC, werd de reactie afgeschrikt met 1 N zoutzuur. Het mengsel werd met t Ü> b ’·· (; *. V; {;·

BAD ORIGINAL

1 * - 103 - methyleenchloride geëxtraheerd, gedroogd en in vacuo ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 40%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan, waarbij 2,0 g van de titelver-binding werd verkregen; Smp. = 116 - 118°C.

5 Analyse: berekend voor C.,H..F-N.O: C 60,76; H 4,47; N 17,72; 16 14 2 4 gevonden ; C 60,62; H 4,52; N 17,63.

13. 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.

Een mengsel van 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-10 yl)ethanol (4,2 g, 12,7 mmol) (bereid in trap A) en kaliumwaterstofsulfaat werd gedurende 0,5 uur op 195°C verhit. Na afkoeling werd het mengsel in chloroform opgelost en met water gewassen. De organische laag werd gedroogd en in vacuo ingedampt. Het residu werd aangewreven met di-ethylether, waarbij 3,9 g van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 15 169 - 171°C.

Analyse: berekend voor C. ..H, .F«N.: C 64,43; H 4,06; N 18,88; 1 b i 4. δ 4 gevonden : C 63,93; H 4,00; N 19,25.

C. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)propenal.

20 Aan een fijnverdeelde suspensie van het in trap B bereide 1,1-bis- (4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen (1,0 g, 3,3 mmol) 'in tetrahydrofuran (10 ml) van -80°C werd n-butyllithium (1,54 ml 2,14M oplossing, 3,3 mmol) toegevoegd onder vorming van een donkerviolette kleur. Na 40 minuten roeren bij -80°C werd ethylformiaat (0,32 g, 4,3 25 mmol) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 2,5 uren bij -80°C werd geroerd. Het mengsel werd gehydrolyseerd met 1 N zoutzuur en met methy-leenchloride geëxtraheerd. De extracten werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo ingedampt. Het residu werd aangewreven met diëthylether, waarbij 0,77 g van een gele vaste stof met een smeltpunt van 128 - 131°C werd 30 verkregen. De vaste stof werd gekristalliseerd in isopropylacetaat-he-xaan, waarbij 0,55 g van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 130 -132°C.

Analyse: berekend voor C1?H F2N 0: C 62,58; H 3,71; N 17,18; 35 gevonden : C 62,15; H 3,82; N 16,75.

c μ 0 o BAD ORIGINAL

« · - 104 -

Voorbeeld LXXIX

5,5-bis(4—fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

Een oplossing van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)propenal (1,0 g, 3,07 mmol) en trifenylfosforanylideenaceetaldehy-5 de (0,93 g, 3,07 mmol) in benzeen werd gedurende 1 uur op de refluxtem-peratuur verhit. Het benzeen werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 15%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan, waarbij 0,7 g van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 156 - 157,5°C.

10 Analyse: berekend voor C19H14F2N40: C 64>Ίη> H 4,01; N 15,91; gevonden : C 65,13; H 4,05; N 15,71.

Voorbeeld LXXX

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

15 A. 5-ethyl-l-methyl-lH-tetrazool.

Aan een suspensie van 1,5-dimethyltetrazool (4,9 g, 0,05 mol) in droge tetrahydrofuran (50 ml) werd in de loop van 15 minuten bij -78°C onder een inerte atmosfeer 2,5M n-butyllithium in hexanen (20 ml, 0,05 mol) toegevoegd. Dit mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd, in welke 20 periode zich een geelachtig precipitaat vormde. Vervolgens werd in de loop van 15 minuten methyljodide (3,7 ml, 0,06 mol) toegevoegd. Na nog 30 minuten roeren werd het heldere reactiemengsel met water verdund en met ethylacetaat (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De waterige laag werd gewassen met chloroform (2 x 25 ml) en de gecombineerde organische laag werd 25 over natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen. De olie werd door destillatie gezuiverd, waarbij 5,2 g (92%) van de titelverbinding werd verkregen; Kp. = 89 -90°C bij 0,05 mm Hg.

*H NMR (CDC13) 4 : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H; 30 13C NMR (CDCl3)è: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B. 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)propanol.

Aan een oplossing van het in trap A bereide 5-ethyl-l-methyl-1H-tetrazool (5,6 g, 0,05 mol) in 60 ml droge tetrahydrofuran werd in de loop van 5 minuten bij -78°C (badtemperatuur) onder een inerte atmosfeer 35 2,5M n-butyllithium (20 ml, 0,05 mol) in hexaan toegevoegd. Het mengsel H > ' ' Γ

BAD ORIGINAL

• I

- 105 - werd 30 minuten geroerd, waarna een oplossing van 4,4'-difluorbenzofenon (10,8 g, 0,5 mol) in 25 ml droge tetrahydrofuran in de loop van 5 minuten werd toegevoegd. Het mengsel werd nog 2 uren geroerd, terwijl de badtemperatuur geleidelijk opwarmde tot -20°C. De reactie werd afge-5 schrikt met 1 N HC1 en met ethylacetaat (3 x 50 ml) en chloroform (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd over natrium-sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd gezuiverd door kristallisatie in ethanol-hexaan, hetgeen 10,8 g (65%) van de titelverbin-10 ding opleverde; Smp. = 160 - 161°C.

IR (KBr) ? : 3400 cm’1; max H NMR (CDC13) $ : 7,8- 7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H); 13C NMR (CDCl3)i: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 15 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Analyse: berekend voor C17H C 61,81; H 4,88; N 16,96; gevonden : C 61,79; H 4,90; N 17,09.

20 C. 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-propeen.

Een suspensie van het in trap B bereide 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mol) en 100 mg p-tolueensulfonzuurmonohydraat in xyleen (60 ml) werd gedurende 12 uren met een Dean & Stark wateropvangvat onder terugvloeikoeling verhit. Het 25 reactiemengsel werd gewassen met 1 N NaOH (10 ml), terwijl het nog warm was, en met water (100 ml). Concentratie van de organische laag gaf bijna witte kristallen van het produkt. Dit werd gezuiverd door herkristal-lisatie in ethanol-hexaan, hetgeen 7,1 g (91%) van de titelverbinding als witte kristallen opleverde; Smp. = 146 - 147°C.

30 IR (KBr) ? : 1575; 1500 cm"1; max H NMR (CDC13) i : 7,42 - 6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3)i: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11,131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

35 Analyse: . er.-! - 15

BAD ORIGINAL

< · - 106 - berekend voor C^H F N : c 65,37; H 4,51; N 17,94; gevonden : C 65,64; H 4,61; N 18,09.

_D. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-broom-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-pro-peen.

5 Een suspensie van het in trap C bereide 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2- (l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-propeen (61,46 g, 0,197 mol), N-broom-succinamide (35,06 g, 0,197 mol) en een katalytische hoeveelheid azobis-isobutyronitrile of benzoylperoxyde in koolstoftetrachloride (1,2 liter) werd gedurende 2 uren in een inerte atmosfeer onder terugvloeikoeling 10 verhit. Vervolgens werd het reactiemengsel tot omgevingstemperatuur afgekoeld en werd het vaste materiaal afgefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het verkregen vaste materiaal werd herkristalliseerd in tolueen-hexaan, hetgeen 72 g (93%) van de titelver-binding in de vorm van witte kristallen opleverde; Smp. = 159 - 160°C.

15 IR (KBr) '? : 1600 cm’1; max H NMR (CDC13) i : 7,5- 7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H); 13C NMR (CDC13)£: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68,135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80,119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

20 Analyse: berekend voor Cj?H13F2BrN4: C 52,19; H 3,34; N 14,32; gevonden : C 52,58; H 3,47; N 14,49.

E. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

Aan een oplossing van natriumethoxyde (3,93 g natriummetaal, 0,17 25 mol) in 500 ml absolute ethanol werd 2-nitropropaan (16,66 g, 0,187 mol) langzaam in de loop van 5 minuten toegevoegd. De in trap D bereide broomverbinding (67,1 g, 0,17 mol) werd in de loop van 10 minuten portie-gewijze toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uren geroerd, waarna de ethanol in vacuo werd verwijderd. Het residu werd opgelost in 30 CH2CI2 (500 ml), gewassen met water (250 ml) en gedroogd over natrium-sulfaat. De organische laag werd onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen. De olie werd opgelost in hete tolueen (350 ml) en aanwrijven met hexaan (350 ml) gaf 50,6 g (91%) van de titel-verbinding in de vorm van witte kristallen; Smp. = 135 - 137°C.

35 jl V* ; · f i'

BAD ORIGINAL

• » - 107 -

Voorbeeld LXXXI

/~\,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-propen-3-ylJ-trifenylfosfoniumbromide.

Een suspensie van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-broom-2-(1-methyl-1H-5 tetrazool-5-yl)-2-propeen (1,95 g, 0,005 mol) (bereid in voorbeeld LXXX, trap D) en trifenylfosfine (1,3 g, 0,005 mol) in cyclohexaan (25 ml) werd onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd na 30 minuten een heldere oplossing en na 1 uur verscheen een wit precipitaat.

Het mengsel werd nog 8 uren verhit en vervolgens afgekoeld tot omgevings-10 temperatuur, waarna het vaste materiaal door filtratie werd verzameld en met diëthylether werd gewassen. Het witte poeder werd in vacuo bij 50°C gedroogd, waarbij 3,0 g (92%) van de titelverbinding werd verkregen;

Smp. = 254 - 255°C.

IR (KBr) : 3450, 1600, 1500, 1425 cm_1; max 15 1H NMR (DMSO-dg) S ; 7,92 - 6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H) ; 13c NMR (DMSO-d )i: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 20 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Analyse: berekend voor CocH_QBrF„N.P: C 64,31; H 4,32; N 8,57; ÓD Zo Z 4 gevonden : G 64,02; H 4,37; N 8,89.

Voorbeeld LXXXII

25 Methyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een suspensie van het in voorbeeld LXXXI bereide fosfonium-bromide (0,326 g, 0,5 mmol) en 0,26 g (0,4 mmol) methyl-erythro-3,5-bis-(difenyl-tert-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoaat (bereid volgens de algemene 30 procedures, beschreven in Tetrahedron Letters, 2435 - 2438 (1984) en het Amerikaanse octrooischrift 4.571.428) in droge dimethylformamide (1 ml) werd bij -20°C (badtemperatuur) in een inerte atmosfeer kalium-tert-butoxyde (0,067 g, 0,6 mmol) toegevoegd. De suspensie werd een rode oplossing, welke gedurende 18 uren bij -10°C werd geroerd. Het reactiemeng-35 sel werd opgewerkt door toevoeging van ammoniumchlorideoplossing (10 ml) , & t : : '

BAD ORIGINAL

• · - 108 - en extractie met methyleenchloride (2 x 30 ml). De organische laag werd over natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen. De olie werd gezuiverd door een kussen van silicagel en de grootste fractie werd gewonnen als een olie (160 mg). De olie (160 mg) 5 werd gedurende 18 uren geroerd met 1M tetra-n-butylammoniumfluoride- oplossing in tetrahydrofuran (2 ml) en enige druppels ijsazijn. Het re-actiemengsel werd uitgegoten in water (10 ml) en geëxtraheerd met ethyl-acetaat (3 x 20 ml). De organische laag werd gedroogd over natriumsulfaat en geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen. De olie werd 10 gezuiverd door silicagel-flash-kolomchromatografie onder eluering met ethylacetaat : hexaan (2 : 1), hetgeen 0,08 g (75%) van de titelverbin-ding als een olie Opleverde. MS (Cl): m/e = 471 voor (M+H)+.

1H NMR (CDC13) S : 7,26 - 6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 15 1,58 (m, 2H).

Ook werd een sterker polaire fractie geïsoleerd (ca. 20 mg) en geïdentificeerd als het overeenkomstige trans-lacton.

Voorbeeld LXXXIII

4,4'-difluor-2,2'-dimethylbenzofenon.

20 Aan een goed geroerd mengsel van aluminiumchloride (6,1 g, 46,0 mmol) in koolstoftetrachloride (14 ml) van 0°C werd 3-fluortolueen (1 g van een totaal van 10 g, 90,0 mmol) toegevoegd, waarna het mengsel 10 minuten werd geroerd. Vervolgens werd de rest var. het 3-f luortolueen in 9 ml koolstoftetrachloride toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 25 4 uren bij 0°C werd geroerd. Het mengsel werd tot -20°C afgekoeld en ge- hydrolyseerd door toevoeging van 25 ml 1 N zoutzuur. De organische laag werd afgescheiden en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd 16 uren geroerd met een mengsel van benzeen (20 ml), water (20 ml) en azijnzuur (5 ml).-De waterige laag werd afgescheiden en met diêthylether geëxtra-30 heerd. De gecombineerde organische fracties werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd. Analytische TLC van het residu toonde drie vlekken: = 0,67, 0,59 en 0,56 (5%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan op sili cagel). Kolomchromatografie op silicagel met 0,5%'s (v/v) ethylacetaat in hexaan en verzameling van de geschikte fracties, die materiaal met 35 Rf = 0,67 (5% (v/v) ethylacetaat in hexaan) bevatten, gaf 1,3 g van de - t t , · ·

BAD ORIGINAL

« > - 109 - titelverbinding; Snip. = 50 - 52°C. MS (Cl): m/e = 247 voor (M+H) .

*H NMR (CDC13) i : 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

Analyse : 5 berekend voor ci5Hi2F20: c 73,17; H 4,92; gevonden : C 73,34; H 5,02.

Voorbeeld LXXXIV

2,41-difluor-4,2'-dimethylbenzofenon.

Concentratie van de geschikte fracties van de silicagelkolomchro-10 matografie van voorbeeld LXXXIII met materiaal met R^ = 0,59 gaf 2,4 g van de titelverbinding; Smp. = 29 - 31°C. MS (Cl): m/e = 347 voor (M+H) . NMR (CDC13) $ : 7,53 (1H, t) , 7,39 (1H, dd) , 7,19 - 6,85 (4H, m) , 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s).

Analyse : 15 berekend voor C^H^E^01 c 73,17; H 4,92; gevonden : C 73,34; H 4,86.

Voorbeeld LXXXV

2,2'-difluor-4,41-dimethylbenzofenon.

Concentratie van de geschikte fracties van de silicagelkolomchro-20 matografie van voorbeeld LXXXIII met materiaal met = 0,56 en aanwrij-ven van het residu met hexaan gaf 1,2 g van de titelverbinding; Smp. = 84 - 85,5 °C.

*H NMR (CDC1,) £: 7,57 (2H, t, J „ = 8 Hz, J = 8 Hz), 7,02 (2H, d, 3 neH Fn „ = δ Hz), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz), 2,39 (6H, s).

π Fri 25 Analyse: berekend voor C C 73,17; H 4,92; gevonden :C73,19;H4,88.

Voorbeeld LXXXVI

1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-( 1-methyl-lH-tetrazool-5-yl) ethanol.

30 Aan een suspensie van 1,5-dimethyltetrazool (3,8 g, 39,0 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) van -40°C werd butyllithium (17,7 ml, 2,2M oplossing, 39,0 mmol) toegevoegd. Na 10 minuten roeren werd 4,4'-difluor-2,2'-dimethylbenzofenon (8 g, 32,5 mmol) toegevoegd, waarna de oplossing 3 uren werd geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 1 N zoutzuur. De 35 waterige laag werd afgescheiden en met ethylacetaat geëxtraheerd. De ge- £ 8 f ? f : : :·

BAD ORIGINAL

- 110 - 4 « combineerde organische fasen werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd, hetgeen 7,5 g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 186 -188°C.

Analyse: 5 berekend voor C18H18F2N40: c 62,99,- H 5/27; N 16,27; gevonden : C 63,01; H 5,34; N 16,18.

Voorbeeld LXXXVII

1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.

Een mengsel van 1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-1H-10 tetrazool-5-yl)ethanol (0,5 g, 1,5 mmol) en p-tolueensulfonzuur (0,2 g) werd gedurende 16 uren in tolueen (30 ml) onder reflux verhit. Het mengsel werd afgekoeld, verdund met diëthylether (50 ml) en geëxtraheerd met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en water. De organische laag werd gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd aange-15 wreven met diëthylether, hetgeen 0,3 g van de titelverbinding opleverde,-Smp. = 120 - 12 5 °C.

Analyse: berekend voor C, 0H. ..F-N .: C 66,25; H 4,95; N 17,17; gevonden : C 66,55; H 4,92; N 16,84.

20 Voorbeeld LXXXVIII

3,3-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

Aan een oplossing van 1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen (1,6 g, 5,0 mmol) in tetrahydrofuran van -70°C werd butyllithium (2,3 ml, 2,2M oplossing, 5,0 mmol) toegevoegd. Na 0,25 25 uur roeren werd ethylformiaat (0,44 g, 6,0 mmol) toegevoegd, waarna het mengsel 2 uren werd geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 1 N zoutzuur, waarna het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride. De extracten werden gedroogd en in vacuo geconcentreerd, hetgeen 1,0 g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 135 - 136°C.

30 Analyse: berekend voor C.QH,.F_N.0: C 64,41; H 4,56; N 15,82; iy io z 4 gevonden : C 64,22,- H 4,59,- N 15,50.

Voorbeeld LXXXIX

5,5-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-penta-35 diënal.

, S 0 r < " ^

BAD ORIGINAL

» > - Ill -

Een oplossing van 3,3-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 inmol) en trifenylfosforanyli-deenaceetaldehyde (0,75 g, 2,5 mmol) in benzeen (50 ral) werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd door verdam-5 ping verwijderd en het ruwe residu werd gezuiverd door kolorachromatogra-fie op silicagel onder eluering met 1%'s (v/v) methanol in methyleenchlo-ride. De fracties, die materiaal met = 0,9 (1 : 20 v/v methanol-methy-leenchloride) bevatten, werden gecombineerd en geconcentreerd, hetgeen 0,8 g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 75 - 95°C. MS: M+ = 380.

10 *H NMR (CDC13) S.: 9,52 (1H, d), 7,30 - 6,67 (7h, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).

Analyse: berekend voor C2iHi8F2N4°: C 66,31; H 4,78; N 14,73; gevonden : C 65,76; H 4,85; N 14,52.

15 Voorbeeld XC

tert-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-5-hydro xy-8-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-3-OXO-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van 5,5-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(1-methyl-lH-t-trazool-5-yl)-2,4-pentadiënal (1,0 g, 2,5 mmol) in tetrahydrofuran 20 van -50°C werd het dianion van tert-butylacetoacetaat (2,5 ml 1M oplossing, 2,5 mmol) toegevoegd, bereid door toevoeging van tert-butylaceto-.acetaat (4,0 g, 25,0 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) aan een suspensie van natriumhydride (1,0 g 60%'s dispersie, 25,0 mmol) in tetrahydrofuran van -5°C, gevolgd door afkoeling tot -30°C en toevoeging van butyllithi-25 um (11,4 ml 2,2M oplossing, 25 mmol). Na 1,5 uur roeren toonde analytische TLC nog uitgangsaldehyde, zodat 0,5 ml dianion-oplossing werd toegevoegd. De oplossing werd nog 0,5 uur geroerd en vervolgens afgeschrikt met 1 N zoutzuur. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride.

De extracten werden gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd 30 gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met methanol in methyleenchloride, hetgeen 0,6 g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 65 - 72 °C.

Analyse: berekend voor Cor.H,„F„N^O .: C 64,68; H 5,99; N 10,41; 29 32 2 4 4 35 gevonden : C 64,50; H 5,98; N 10,16.

, b (·.' . ·

BAD ORIGINAL

I 9 - 112 -

Voorbeeld XCI

tert-butyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van tert-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-5 5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (2,5 g, 4,6 mraol) in tetrahydrofuran (30 ml) van -5°C werd triëthylboraan (6,0 ml 1M oplossing, 6,0 mmol) toegevoegd, waarna de oplossing 1 uur werd geroerd. Na afkoeling tot -78°C werden natriumboorhydride (0,36 g, 9,0 mmol) en methanol (2 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uren bij -78°C 10 geroerd en vervolgens verdund met hexaan (15 ml). Het mengsel werd ge-hydrolyseerd met 1 N zoutzuur. De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methanol en de oplossing werd gedurende 18 uren geroerd. De op-15 lossing werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 1% (v/v) methanol in methyleenchloride, waarbij 1,7 g van de titelverbinding als een wit poeder werd verkregen; Smp. = 75 - 80°C.

1H NMR (CDC13) $: 7,15 - 6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4,42 20 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s).

Analyse: berekend voor· C29H34F2N4°4: C ^4,44; H 6,34; N 10,37; 25 gevonden (correctie voor 0,28% H20) : C 64,14; H 6,42; N 10,16.

Voorbeeld XCII

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-raethylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

30 Aan een oplossing van tert-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (1,65 g, 3,05 mmol) in ethanol (50 ml) werd natriumhydroxyde (3,05 ml, 1 N oplossing, 3,05 mmol) toegevoegd, waarna de oplossing bij kamertemperatuur gedurende 3 uren en bij 50°C gedurende 1 uur werd geroerd. De oplossing 35 werd in vacuo geconcentreerd, hetgeen 1,3 g van de titelverbinding ople- f f' Γ: (I ,

BAD ORIGINAL

« · - 113 - verde, die ongeveer 1 mol water blijkt te bevatten; Smp. = 215 - 225°C (ontleding).

Analyse: berekend voor C25H25F2N404Na.H20: C 57,26; H 5,19; N 10,69; 5 gevonden : C 57,30; H 5,20; N 10,00.

Voorbeeld XCIII

1.1- bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-ethanol.

Aan een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (4,6 g, 4,7 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) van -50°C werd butyllithiumoplossing (21,4 ml, 10 2,2M oplossing, 4,7 mmol) toegevoegd. Na 10 minuten roeren werd een op lossing van 2,2'-difluor-4,4'-dimethylbenzofenon in tetrahydrofuran (15 ml) toegevoegd. De oplossing werd 2,5 uren geroerd, gedurende welke periode de temperatuur tot -10°C steeg. De reactie werd afgeschrikt door toevoeging van 1 N zoutzuur. De lagen werden gescheiden en de waterige 15 laag werd geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische fracties werden gedroogd (MgS04) en ingedampt. Het residu werd gewreven met diëthylether en gekristalliseerd in isopropylacetaat, hetgeen 8,0 g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 150 - 151°C. MS: M+ =344. Analyse: 20 berekend voor c18Hl8F2N4°: C 62,79; H 5,27; N 16,27; gevonden : C 62,84; H 5,23; N 16,28.

Voorbeeld XCIV

1.1- bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.

Een suspensie van 1,1-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(1-methyl-1H-25 tetrazool-5-yl)ethanol (7,3 g, 21,0 mmol) in tolueen (200 ml) werd behandeld met p-tolueensulfonzuur (3 g), waarna het mengsel gedurende 14 uren onder terugvloeikoeling werd verhit. Na afkoeling werd het mengsel verdund met diëthylether en geëxtraheerd met verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing en water. De organische laag werd gedroogd (MgSC>4) en in-30 gedampt. Het residu werd gewreven met isopropylether, hetgeen de titel-verbinding opleverde; Smp. = 58 - 60°C.

Analyse: berekend voor cjgH1gF2N4: c 66'25? H 4,95; N 17,17; gevonden : C 66,27; H 4,94; N 16,93.

' ' *

BAD ORIGINAL

« t - 114 -

Voorbeeld XCV

3,3-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.

Aan een oplossing van 1,1-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen (1,6 g, 5,0 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) 5 van -78°C werd butyllithium (2,3 ml 2,2M oplossing, 5 mmol) toegevoegd.

Na 15 minuten roeren werd ethylformiaat (0,44 g, 6,0 mmol) toegevoegd waarna de oplossing 2 uren onder koeling werd geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 1 N zoutzuur en het mengsel werd met diëthylether geëxtraheerd. De extracten werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu 10 werd in isopropylacetaat gekristalliseerd, hetgeen 0,66 g van de titel-verbinding opleverde; Smp. = 154 - 155°C.

Analyse: berekend voor C,oH,^F_N.0: C 64,41; H 4,56; N 15,82; 19 16 2 4 gevonden : C 64,44; H 4,63; N 15,58.

15 Voorbeeld XCVI

5,5-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-penta-diënal.

Een oplossing van 3,3-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal (1,35 g, 3,8 mmol) en trifenylfosforanyli-20 deenaceetaldehyde (1,16 g, 3,8 mmol) in benzeen werd 3 uren onder terug-vloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 1% (v/v) methanol in methyleenchloride. De fracties, die materiaal bevatten met = 0,9 (methanol-methyleenchloride; 1 : 20 v/v) werden gecom-25 bineerd en geconcentreerd, hetgeen l,3.g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 88 - 108°C.

Analyse: berekend voor C«.H1oF_N.0: C 66,31; H 4,78; N 14,73; z1 lo 4 4 gevonden : C 66,34; H 4,96; N 14,37.

30 Voorbeeld XCVII

tert-butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-3-ΟΧΟ-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van 5,5-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal (1,3 g, 3,4 mmol) in tetrahydrofuran 35 (15 ml) van -50°C werd het dianion van tert-butylacetoacetaat (3,4 ml, . £ff·:·;

BAD ORIGINAL

1 * - 115 - 1M oplossing, 3,4 mmol) toegevoegd. Na 2 uren roeren werd nog 0,7 ml dianion-oplossing toegevoegd en werd het roeren nog 1 uur voortgezet.

De reactie werd afgeschrikt met 1 N zoutzuur en het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride. De extracten werden gedroogd (MgSO^) en 5 geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder eluering met 1% (v/v) methanol in methyleenchloride, hetgeen 1,3 g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 55 - 63°C.

*H NMR (CDC1 )$: 7,05 - 6,53 (7H, m), 5,28 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,05 (1H, bs), 2,69 (2H, d), 10 -2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,45 (9H, s).

Analyse: berekend voor C2gH32F2N4°4: C 84,68? H 5,99; N 10,41; gevonden : C 64,33; H 6,07; N 10,21.

(corr. voor 0,21% H20)

15 Voorbeeld XCVIII

tert-butyl-(±)-erythro-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van tert-buty1-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (1,3 g,

20 2,4 mmol) in tetrahydrofuran van -5°C werd triëthylboraan (3,1 ml 1M

oplossing, 3,1 mmol) toegevoegd. Na 1 uur roeren bij -5°C werd de oplossing afgekoeld tot -75°C en werden natriumboorhydri.de (0,2 g, 4,8 mmol) en methanol (1 ml) toegevoegd. Na 2 uren roeren bij -75°C werd het mengsel verdund met 10 ml hexaan en gehydrolyseerd met een overmaat 1 N zout-25 zuur. De waterige laag werd afgescheiden en met methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd (MgSO^j) en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methanol en de oplossing werd 19 uren bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd, hetgeen 0,6 g van de titelverbinding op-30 leverde als een wit poeder; Smp. = 73 - 77°c.

Analyse: berekend voor C2gH34F2N4°4: C 64,44; H 6,34; N 10,37; gevonden : C 64,07; H 6,45; N 9,87.

Voorbeeld IC

35 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1- P ! ·' ·

r tv !. I

BAD ORIGINAL

• « - 116 - methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van tert-butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (0,6 g, 1,1 mmol) in ethanol (20 ml) werd natriumhydroxyde (1,1 ml 1 N oplos-5 sing, 1,1 mmol) toegevoegd, waarna de oplossing bij kamertemperatuur gedurende 3 uren en bij 50°C gedurende 1 uur werd geroerd. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd, hetgeen 0,44 g van de titelverbinding opleverde, die ongeveer 1 mol water blijkt te bevatten; Smp. = 200 - 205°C (ontleding).

10 Analyse: berekend voor C25H25F2N402Na.H20: C 57,26; H 5,19; N 10,69; gevonden : C 57,00; H 5,27; N 10,05.

Voorbeeld C

Natrium-(3R,5s)-9,9-bis(4-fluorfenvl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-te-15 trazool-5-yl)-nona-6,8-diënoaat.

A. (lS)-2-hydroxy-l,2,2-trifenylethyl-(3S)—7,7-bis-(4-fluorfenyl)-3-hy-droxy-6-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)hepta-4,6-dionaat.

Een oplossing van diïsopropylamine (5,33 ml; 3,85 g; 38,1 mmol) in droge tetrahydrofuran (40 ml) werd tot 0°C afgekoeld en behandeld met 20 butyllithium (15,2 ml 2,5M oplossing in hexaan, 38 mmol), waarna men het mengsel in de loop van 15 minuten liet opwarmen tot 23°C. Deze oplossing werd afgekoeld tot -78°C en toegevoegd aan een suspensie van (S)-(-)-l,2,2-trifenyl-2-hydroxyethylacetaat (5,07 g, 19,2 mmol), dat bereid was volgens de procedure, beschreven in Tetrahedron Letters, 25 5031 - 5034 (1984), in droge tetrahydrofuran (40 ml) van -78PC. Men liet het mengsel in de loop van 15 minuten opwarmen tot 0°C. De resulterende oranje oplossing werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met een oplossing van 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal (8 g, 22,73 mmol) in droge tetrahydrofuran (30 ml). Na 20 minuten roeren 30 bij -78°C werd de reactie afgeschrikt met 2 N HC1 (80 ml) en werd het oplosmiddel door verdamping verwijderd. Het residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo ingedampt. Het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie met 30% (v/v) ethylacetaat-hexaan als elu-35 eringsmiddel, waarbij 9,4 g (90%, berekend op chiraal acetaat) van de ; B t t ·. .

BAD ORIGINAL

1 t - 117 - titelverbinding werd verkregen.

= -41,1° (c = 1,16; CH2C12).

*H NMR (DMSO-dg) i: 7,45 - 6,80 (m, 23H), 6,54 (s, 1H), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,15 (dd, J = 15,6 Hz, 5 J' = 5,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,70 (s, 0,3 H ondergeschikt diastereoïsomeer), 3,65 (2, 2,7H overwegend diastereoïsomeer), 2,29 <m, 2H).

13C NMR (DMSO-dg) i": 194,01, 170,16, 169,32, 263,64, 163,16, 160,36, 10 159,90, 153,00, 147,77, 145,95, 145,09, 144,50, 138,00, 136,88, 136,42, 135,40, 133,04, 132,28, 131,76, 131,00, 128,54, 127,38, 127,05, 126,61, 125,44, 125,74, 121,40, 115,94, 115,60, 115,40, 115,06, 78,74, 78,36, 67,50 (ondergeschikte diaste-15 romeer), 66,75 (overwegende diastereomeer), 59,67, 42,97, 33,47, 20,68, 14,01.

13. Methyl-(3S) — 7,7-bis(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-6-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-hepta-4,6-diënoaat.

Een oplossing van de in trap A bereide trifenylester (9,4 g, 20 13,74 mmol) in droge methanol (40 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van natriummetaal (2,1 g, 91 mmol) in droge methanol (300 ml), waarna het verkregen mengsel 30 minuten bij 23°C werd geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1 (100 ml), waarna het oplosmiddel door verdamping werd verwijderd. Het residu werd verdund met water (100 ml) en met ethyl-25 acetaat (3 x 70 ral) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door sili-cagelkolomchromatografie met 40% (v/v) ethylacetaat-hexaan als eluerings-middel, waarbij 4,08 g (70%) van de titelverbinding werd verkregen.

Z'oc 7D = +28,94° (c = 0,85; CH2C12).

30 IR (film) ? : 3400 (br), 1735, 1500, 1220 cm"1; . max H NMR (CDC13) S · 7,30 - 6,60 (m, 8H), 6,725 (dd, J = 15,8 Hz, J' =1,4 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 15,9 Hz, J' = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (br s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (br s, 1H), 2,50 (m, 2H).

35 13C NMR (CDC13)£: 172,27, 164,61, 164,20, 161,29, 160,88, 153,43,147,46, .88004 t> 5

BAD ORIGINAL

4 » - 118 - 136,04, 135,26, 132,38, 132,26, 131,48, 131,37,128,01, 120,96, 115,91, 115,56, 68,17, 51,85, 40,84, 33,57.

C. tert-butyl-(5S)-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diënoaat.

5 Een oplossing van diïsopropylamine (2,77 ml, 2 g; 19,8 mmol) in droge tetrahydrofuran (15 ml) werd tot 0°C afgekoeld en behandeld met butyllithium (8,1 ml 2,5M oplossing in hexaan, 20,25 mmol), waarna men het verkregen mengsel in de loop van 15 minuten tot 23°C liet opwarmen.

De oplossing werd afgekoeld tot 0°C, waarna tertiair butylacetaat (2,55 10 ml, 2,2 g; 18,9 mmol) werd toegevoegd en de oplossing 15 minuten bij 0°C werd geroerd; de oplossing werd afgekoeld tot -78°C en vervolgens toegevoegd aan een oplossing van de in trap B bereide methylester (2 g, 4,69 mmol) in droge tetrahydrofuran (20 ml) van -78°C. Men liet de verkregen oplossing in de loop van 30 minuten opwarmen tot 23°C, waarna de oplos-15 sing met 2 N HC1 (20 ml) werd afgeschrikt. Het oplosmiddel werd verwijderd door verdamping onder verlaagde druk en het residu werd verdund met water (30 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo ingedampt, waarna het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie met 20 35%'s (v/v) ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, hetgeen 1,858 g (78%) van de titelverbinding opleverde.

' C^72^ = +19,44° (c = 1,08; CH2C12).

IR (film) \? : 3400 (br) , 1735, .17.10, 1595, 1510, 1220, 1155 cm”1; , max H NMR (CDC13) $ : 7,30 - 6,80 (m, 8H), 6,72 (dd, J = 15,6 Hz, J' = 0,9 25 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 15,6 Hz, J' = 5,5 Hz, 1H), 4,61 (br, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3)ó'; 202,88, 168,05, 164,61, 164,16, 161,29, 160,85, 153,50, 147,30, 136,01 , 132,40, 132,29, 131 ,51, 131,39, 127,88 , 30 121,00, 115,88, 115,83, 115,60, 115,54, 82,35, 67,85, 51,10, 49,10, 33,59, 27,99.

JD. tert-butyl-(3R,5S)-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)nona-6,8-diënoaat.

Een oplossing van de in trap C bereide /3-ketoëster (1,85 g, 3,62 35 mmol) in droge tetrahydrofuran (30 ml) werd behandeld met triëthylboraan . ε ε i

BAD ORIGINAL

4 » - 119 - (3,9 ml 1M oplossing in THF; 3,9 mmol), waarna het mengsel 1 uur bij 23°C werd geroerd, terwijl droge lucht door de oplossing borrelde. Na toevoeging van methanol (600 yl) werd het mengsel afgekoeld tot -78°C en behandeld met natriumboorhydride (320 mg, 8,42 mmol), gevolgd door 5 roeren van het mengsel gedurende 20 minuten bij -78°C. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1 (20 ml) en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. Het residu werd verdund met water (30 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt, en het residu werd opgelost in 10 methanol (30 ml) en 3 uren bij 23°C met rust gelaten. Het oplosmiddel werd verwijderd door verdamping in vacuo en het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie met 40%'s (v/v) ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, hetgeen 962 mg (52%) van de titelverbinding opleverde.

15 :H NMR (CDC13) $ : 7,30 - 6,80 (8H, m), 6,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 15,6 Hz, J' = 7 Hz, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,36 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); 13C NMR (CDC13)6: 172,00, 164,52, 164,12, 153,57, 146,79, 137,98,132,38, 20 132,26, 131,46, 131,35, 127,00, 121,25, 115,85,115,80, 115,57, 115,51, 81,66, 71,88, 68,54, 42,34, 42,36, 33,59, 28,10.

_E. Natrium-(3R,5S)-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)nona-6,8-diënoaat.

25 Een oplossing van de in trap D bereide dihydroxyester (35 mg, 0,068 mmol) in ethanol (2 ml) werd behandeld met 1 N NaOH-oplossing (68 yl, 0,068 mmol), waarna het mengsel 30 minuten bij 23°C werd geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd door verdamping in vacuo en het residu werd opgelost in water (2 ml) en gelyofiliseerd, hetgeen 36 mg (100%) 30 van de titelverbinding opleverde; Smp.: boven 110°C ontleding.

_7^5 = -22,2° (c = 0,32, H^O). De *H NMR en 13C NMR zijn identiek met die van het (i)-erythro-produkt, bereid in voorbeeld XII.

Voorbeeld Cl

Ethyl-l-methyl-5-tetrazolylacetaat.

35 Aan een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (10 g) in 100 ml droge . ε E: . v

BAD ORIGINAL

4 - 120 - tetrahydrofuran en 20 ml hexamethylfosforamide van -78°C (droog ijs-ace-ton) onder een argonatmosfeer werd druppelsgewijze 50 ml (1,2 equivalent) n-butyllithium (2,5M in hexaan) toegevoegd. Men liet de deprotone-ring van 1,5-dimethyltetrazool gedurende 40 minuten bij -78°C en vervol-5 gens gedurende 30 minuten bij -20°C verlopen. De anionoplossing werd opnieuw tot -78°C afgekoeld en via een canule in de loop van 45 minuten overgebracht in een koude (-78°C) oplossing, die 12 ml ethylchloorformi-aat in 50 ml tetrahydrofuran bevatte. Het reactiemengsel werd verdund met waterige 2 N HC1 en verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en 10 vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat. Het residu van het organische extract werd gezuiverd door silicagel-flash-chromatografie. De geschikte fracties werden gecombineerd en ingedampt, waarbij 4 g produkt werd verkregen. Het produkt werd verder gezuiverd door kristallisatie in ethylacetaat-hexanen, hetgeen 3,52 g (21%) van de titelverbinding ople-15 verde; Smp. = 64 - 66°C.

Analyse: berekend voor c6Hl0N4°2: C 42,35? H 5,92? N 32,92? gevonden : C 42,40? H 5,98? N 33,15.

Voorbeeld CII

20 Ethyl-3,3-bis(4— fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat.

Een mengsel van titaantetrachloride (2 ml) en koolstoftetrachlori-de (2 ml) werd onder een argonatmosfeer toegevoegd aan 15 ml tetrahydrofuran van -78°C. De suspensie werd 30 minuten .bij -78°C geroerd,.voordat 0,2 g 4,4'-difluorbenzofenon werd toegevoegd. Na nog 30 minuten roe-25 ren werd een oplossing van 0,15 g ethyl-l-methyl-5-tetrazolylacetaat in 1 ml droge pyridine druppelsgewijze toegevoegd. De donkerbruinachtige suspensie werd 15 minuten bij -78°C geroerd en kon daarna opwarmen tot 0°C onder vorming van een dikke pasta. Het mengsel werd 24 uren bij omgevingstemperatuur met rust gelaten en vervolgens uitgegoten in water. Het 30 waterige mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd, waarbij ruw produkt werd verkregen. Analytische TLC, vijfmaal geëlueerd met 20%'s (v/v) ethylacetaat in hexanen toonde het gewenste produkt bij Rf = 0,3. Zuivering door preparatieve chromatografie op twee 20 x 20 cms 0,25 mm TLC-platen, tweemaal geëlueerd met 20%'s (v/v) ethylacetaat in hexenen, gaf 35 de titelverbinding, die identiek was met de verbinding van voorbeeld III, r r : / r ·- * 1 V-

BAD ORIGINAL

- 121 - trap A.

Voorbeeld ClII

Erythro-9,9-bis(fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl )-6,8-nonadieenzuurhydraat.

5 A. 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetraz-ol-5-yl)-2,4-pentadienal. r Een mengsel van 448 g (1,37 mol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl- lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal en 445 g (1,46 mol) trifenylfosfor-anylideenaceetaldehyde in 5,5 liter tolueen werd onder roeren verwarmd tot 55°C. Na uitschakeling van de warmtebron steeg de temperatuur tot 10 62°C. Na 20 minuten werd warmte toegevoerd en werd gedurende 60 minuten een temperatuur van 60°C gehandhaafd. Analytische TLC toonde dat de reactie volledig was (50% ethylacetaat in hexaan). Na toevoeging van li-thiumbromide (128 g, 1,47 mol) werd het mengsel gedurende 1 uur bij 60°C geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder 15 verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 900 ml kokende absolute ethanol. Aan deze oplossing werd langzaam 900 ml hexaan toegevoegd. Na 16 uren bij omgevingstemperatuur en 2 uren in een vries-inrichting werd het mengsel gefiltreerd, waarbij 418 g (86,6%) van de titelverbinding werd verkregen; Smp. = 161 - 165°C.

20 Analyse: berekend voor C^H^N^O: C 64,77; H 4,00,- N 15,90; gevonden : C 64,94; H 3,97; N 15,82.

_B. tert-butyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-OXO-6,8-nonadiënoaat.

25 Een oplossing van 144 g (0,91 mol) tert-butylacetoacetaat in 400 ml tetrahydrofuran werd onder stikstof bij 0°C in de loop van 1,5 uur toegevoegd aan een mengsel van 44,0 g (1,10 mol) natriumhydride (60% in minerale olie) in 100 ml hexaan en 500 ml tetrahydrofuran. Na de toevoeging werd het mengsel gedurende 2,3 uren geroerd. Vervolgens 30 werd in de loop van 1 uur een 2,5M oplossing van n-butyllithium in hexaan (360 ml, 0,91 mol) druppelsgewijze toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 0°C werd 200 g (0,57 mol) van het in trap A bereide aldehyde in één keer toegevoegd, waarbij de temperatuur tot 20°C steeg. Na 1 uur roeren in een ijs-water bad werd in de loop van 1 uur 1200 ml 10%'s waterig zout-35 zuur toegevoegd. De organische laag werd gewassen met 2 x 300 ml water, . 8 ε o Μ t· ;>

BAD ORIGINAL

« 4 - 122 - 300 ml verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd met watervrij magne-siumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.

5 C. tert-butyl-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Het produkt van trap B werd opgelost in 1 liter tetrahydrofuran waarna 908 ml (0,908 mol) 1,0M triëthylboraan in tetrahydrofuran in de loop van 45 minuten werd toegevoegd. Gedurende 5 minuten werd lucht in 10 de oplossing geblazen, waardoor een lichter gekleurde oplossing werd gevormd. De verkregen oplossing werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd tot -74°C afgekoeld, waarna 4,0 g natriumboorhydride werd toegevoegd. Na 15 minuten werd nog 32,0 g (in totaal 36,0 g, 0,951 mol) natriumboorhydride toegevoegd. Na 1 uur roeren werd 540 ml methanol 15 zorgvuldig in de loop van 1,5 uur toegevoegd. Het reactiemengsel werd verdund met 540 ml 10%'s waterig zoutzuur en vervolgens gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na toevoeging van water (200 ml) werd het organische oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd. Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met 2 x 500 ml methyleenchloride, gecombineerd 20 en gewassen met 2 x 400 ml water. De organische laag werd onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.

_D. Erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur-hydraat.

25 Het produkt van trap C werd opgelost in 1 liter 95%’s ethanol, behandeld met 1 liter 1 N waterige natriumhydroxydeoplossing en 60 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met 2 liter water en vervolgens gewassen met 2 x 800 ml hexaan en 5 x 800 ml diëthyl-ether. Aan de geroerde waterige laag werd in de loop van 4 uren druppels- 30 gewijze 1,04 liter 1 N zoutzuur toegevoegd. Het mengsel werd gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd, waarbij 245 g (91%) van de titelverbin ding als monohydraat werd verkregen; Smp. = 111 - 120°C (ontleding). Analyse: berekend voor c23H22F2N404.H20: C 58,22; H 5,10; N 11,81; H?0 3,80; 35 gevonden : C 59,28; H 5,12,- N 11,53,- Η2<0 3,02.

. ε f ::.,

BAD ORIGINAL

> · - 123 -

Een monster werd herkristalliseerd in 50%'s waterige methanol.

De oplossing van 74°C werd langzaam afgekoeld en geënt. Na 16 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd de vaste stof door filtratie verzameld, gewassen met 50%'s waterige methanol en aan de lucht gedroogd, waarbij 5 de titelverbinding werd verkregen? Smp. = 107 - 115°C. Dit produkt werd herkristalliseerd in 90%'s waterig ethylacetaat. De oplossing van re-fluxtemperatuur werd langzaam afgekoeld en bij 50°C geënt. Na 16 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd de vaste stof verzameld, gewassen met koud waterig ethylacetaat en aan de lucht gedroogd, waarbij de titel-10 verbinding werd verkregen? Smp. = 122 - 128°C (ontleding).

Voorbeeld CIV

Kalium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een hete oplossing van erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-di-15 hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur-hydraat (20,0 g, 42 mmol) in 200 ml 2-propanol werd 3,0 g kaliumhydroxyde in 50 ml 2-pro-panol toegevoegd. Het mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd opgelost in 100 ml 2-propanol en afgekoeld, waarna het oplosmiddel werd gedecanteerd. Het residu werd opgelost in 100 ml 2-propanol, 20 verhit tot de refluxtemperatuur en geroerd, terwijl de oplossing geleidelijk tot omgevingstemperatuur afkoelde. Na 3 uren werd de vaste stof verzameld door filtratie, gewassen met 2-propanol en in vacuo bij 50°C gedroogd. Het produkt werd verpoederd en. gedurende 16 uren onder hoog vacuum bij 82°C gedroogd, waarbij 10,5 g van de titelverbinding werd 25 verkregen? Smp. = 131 - 145°C (verweekt bij 127°c).

Analyse: berekend voor C23H21N4C>4F2K.0,3H2O: C 55,26? H 4,36? N 11,21? H20 1,08? gevonden : C 55,44? H 4,47? N 11,05? H20 1,38.

Voorbeeld CV

30 Trans-6-£*4,4-bis(4—fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-buta- diënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Methode A: Een mengsel van 308 g (0,649 mol) van het in voorbeeld CII1 bereide zuur en 149 g (0,724 mol) dicyclohexylcarbodiimide in 6,2 liter ethylacetaat werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 6 uren werd het 35 mengsel gefiltreerd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk werd * £ t V i; ^

BAD ORIGINAL

« » - 124 - verwijderd. Het residu in 500 ml tolueen werd gecombineerd met een analoog residu in 500 ml tolueen, bereid in een tweede proef met 310 g van het in voorbeeld CIII bereide zuur en 148 g dicyclohexylcarbodilmide.

De gecombineerde oplossing werd verdund met 1 liter tolueen en tot 60°C 5 verwarmd. Na 5,5 uren roeren van het geënte mengsel werd de vaste stof door filtratie verzameld, gewassen met 300 ml tolueen en aan de lucht gedroogd, hetgeen 446 g (78,2%) van de titelverbinding opleverde; Smp. = 146 - 148°C.

Analyse: 10 berekend voor C23H20F2N4^3^ H 4,60; N 12,78; gevonden : C 62,93; H 4,81 ; N 12,78.

Methode B: Een mengsel van 4,3 g van het in voorbeeld CIII bereide zuur in 40 ml tolueen werd onder terugvloeikoeling verhit, waarbij het gevormde water werd verwijderd met behulp van een Dean-Stark opvang-15 vat. Na 5 uren werd het produkt door filtratie verzameld, gewassen met tolueen en aan de lucht gedroogd, hetgeen 3,5 g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 151 - 154°C.

Analyse: berekend voor C23H20F2N4°3: C 63,01; H 4,60; N 12,78; 20 gevonden : C 62,78; H 4,64; N 12,72.

Voorbeeld CVI

Ethyl-3,3-bis(4—fluorfenyl)-2-1 2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-ylD-2-propenoaat.

Aan een suspensie van 0,64 g (16 mmol) 50%'s natriumhydride in 25 7,5 ml droog dimethylformamide werd 5,7 g (16 mmol) ethyl-3,3-bis(4- fluorfenyl)-2-(lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat toegevoegd, waarna het verkregen mengsel 30 minuten werd geroerd. Aan de resulterende oplossing werd 5,7 g (18 mmol) broomtrifenylmethaan toegevoegd, waarna het mengsel 24 uren werd geroerd. Het mengsel werd met water tot 200 ml verdund en 30 het onoplosbare materiaal werd verzameld door filtratie. Het produkt werd herkristalliseerd in ethylacetaat, hetgeen 6,1 g van de titelver-binding opleverde; Smp. = 161 - 162°C (ontleding).

Analyse: berekend voor 037Η28Γ2Ν402: C 74,24; H 4,72; N 9,36; 35 gevonden : C 74,31; H 4,74; N 9,63.

£; Γ : . - ; -BAD ORIGINAL

1 · - 125 -

Voorbeeld CVII

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-C 2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-yl J-l-'gxo-penol.

Aan een geroerde oplossing van 3 g (5 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluor-5 fenyl)-2-Z"2-(trifenylmethyl-2H-tetrazool-5-yl _7-2-propenoaat in 50 ml methyleenchloride van -70°C werd 10 ml (15 mmol) dilsobutylaluminium-hydride-oplossing (1,5M in methyleenchloride) toegevoegd, waarna de oplossing 3 uren werd geroerd. De reactie werd afgeschrikt met water en het mengsel werd met methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde 10 organische fracties werden met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, hetgeen 2,1 g van de titelverbinding opleverde; Smp. = 176 - 178°C.

Analyse: berekend voor C_cH_^F_N.O: C 75,53; H 4,71; N 10,07; 35 26 2 4 15 gevonden : C 75,75; H 4,57; N 10,22.

Voorbeeld CVIII

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-Γ2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-yl_7-2-pro-penal.

Aan een oplossing van 2,2 g (4,0 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-20 jZ2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-yl_7-2-propenol in 100 ml methyleenchloride werd 7 g geactiveerd mangaandioxyde toegevoegd. Na 20 uren roeren van het verkregen mengsel werd het onoplosbare materiaal door filtratie verwijderd, waarna het filtraat in vacuo werd geconcentreerd, hetgeen een kwantitatieve opbrengst van de titelverbinding opleverde; 25 Smp. = 208°C (ontleding).

Analyse: berekend voor C35H24F2N40: C 75,81; H 4,37; N 10,11; gevonden : C 73,56; H 4,44; N 9,54.

Voorbeeld CIX

30 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-/”2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-ylJ-2,4- pentadiënal.

Aan een oplossing van 1,75 g (3,15 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-/”2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-yl_7-2-propenal in 50 ml droge benzeen werd 0,96 g (3,15 mmol) trifenylfosforanylideenaceetaldehyde 35 toegevoegd, waarna de oplossing 96 uren onder terugvloeikoeling werd ver- . 8 e ·.

BAD ORIGINAL

« f - 126 - hit. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door chromatografie op alumina (Alcoa Chemicals, grade F-20) onder eluering met 10%’s ethylacetaat in hexaan, waarbij door concentratie van de geschikte fracties 0,95 g van de titelverbinding werd verkregen; 5 Smp. = 122 - 124°C.

Analyse: berekend voor C^H^F^O: C 76,54; H 4,52? N 9,65; gevonden ; C 75,84; H 4,86? N 9,46.

Voorbeeld CX

^ tert-butyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-3-oxo-8-Z-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-yl_7-6,8-nonadiënoaat.

Een oplossing van het dianion van tert-butylacetoacetaat (1,2 ml 0,5M oplossing, 0,6 mmol), bereid zoals beschreven in voorbeeld XC, werd toegevoegd aan een oplossing van 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-/'2-(trifenyl-^ roethyl)-2H-tetrazool-5-yl _7-2,4-pentadiënal in tetrahydrofuran van -70°C. Na 2,5 uren roeren bij -70°C werd de reactie afgeschrikt met een waterige ammoniumchlorideoplossing. Het mengsel werd geëxtraheerd met diëthyl-ether en de oplossing in ether werd gedroogd (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een olie opleverde, welke olie ^ zonder zuivering werd gebruikt. MS: m/e = 738 voor (M+).

Voorbeeld CXI

Dinatrium-(+)-erythro-9,9-bis(4—fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

A. tert-butyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/" 2-(tri-^ fenylmethyl)-2H-tetrazool-5-yl_7-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van tert-butyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy- 3-oxo-8-/~2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-yl _7-6,8-nonadiënoaat (2,8 g, 3,8 mmol) in tetrahydrofuran van 0°C werd triëthylboraan (3,8 ml, 1M oplossing) in tetrahydrofuran toegevoegd. Na 0,5 uur roeren werd de oplos-^ sing tot -70°C afgekoeld, waarna natriumboorhydride (0,4 g, 10 mmol) en methanol (2 ml) werden toegevoegd. Na 3 uren roeren bij -70°C werd de reactie afgeschrikt met water en werd het mengsel met diëthylether geëxtraheerd. De extracten werden gedroogd over MgSO^ en in vacuo geconcentreerd. De resterende gom werd opgelost in 100 ml methanol, waarna de op-lossing overnacht bij kamertemperatuur werd geroerd. De oplossing in me- 81Λ r /r f

BAD ORIGINAL

« » - 127 - thanol werd in vacuo geconcentreerd, waarbij 3,0 g van de titelverbin-ding werd verkregen in de vorm van een gom, die zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.

j3. tert-butyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-te-5 trazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Een oplossing van de in trap A bereide verbinding (0,8 g, 1,08 mmol) in 50 ml methanol werd met 3 ml 1 N zoutzuur aangezuurd. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur werd de oplossing in vacuo geconcentreerd.

Het residu werd enige malen gewassen met hexaan en vervolgens in vacuo 10 gedroogd, hetgeen 0,5 g van de titelverbinding opleverde in de vorm van een gomachtige vaste stof, die zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.

Cl. Dinatrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

15 Het produkt van trap B werd opgelost in 50 ml ethanol, waarna 2 ml (2 mmol) 1 N natriumhydroxyde-oplossing werd toegevoegd. Na 16 uren roeren bij kamertemperatuur werd de oplossing in vacuo geconcentreerd.

Het residu werd opgelost in water en de oplossing werd met diëthylether geëxtraheerd. De waterige oplossing werd in vacuo geconcentreerd, het-20 geen 0,45 g van de titelverbinding opleverde in de vorm van een droog poeder; Smp. = 100 - 105°C.

Voorbeeld CXII

Dimethyl-/^'3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propen-1-yl _7-fosfonaat.

25 Een suspensie van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-broom-2-(1-methy1-1H- tetrazool-5-yl)-2-propeen (1,17 g, 3,0 mmol) en trimethylfosfiet (0,41 g, 3,3 mmol) werd gedurende 5 minuten op 100°C verhit. Na afkoeling tot omgevingstemperatuur werd de overmaat trimethylfosfiet in vacuo verwijderd, hetgeen een lichtgele vaste stof opleverde. Deze vaste stof werd herkris-30 talliseerd in een mengsel van ethylacetaat en hexaan, waarbij de titel-verbinding als een zuivere witte vaste stof werd verkregen; Smp. = 140 -141°C.

IR (KBr) Y : 1604, 1511 cm_1; , max H NMR (CDC13) S : 7,7 - 6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, 35 s), 3,2 (2H, d).

. 6 f 0 I' * ' Γ-

BAD ORIGINAL

I · - 128 -

Analyse: berekend voor cj9H^9F203N4P: ^4,29; Η 4,56; N 13,33; gevonden : C 53,83; Η 4,48; N 13,50.

Voorbeeld CXIII

5 Methyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

Aan een oplossing van het in voorbeeld CXII bereide fosfonaat (0,84 g, 2,0 mmol) werd bij -78°C (droog ijs/aceton) één equivalent n-butyllithium (2,0 mmol) toegevoegd, waarna de resulterende donkerrood 10 gekleurde oplossing 15 minuten bij -78°C werd geroerd. Methyl-erythro- 3,5-bis(difenyl-tert-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoaat, bereid volgens de algemene procedures, beschreven in Tetrahedron Letters 2435 - 2438 (1984) en in het Amerikaanse octrooischrift 4.571.428 (1,30 g, 2,0 mmol) in THF (2 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 24 uren geroerd. Tij-15 dens deze periode liet men het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen. De reactie werd afgeschrikt door toevoeging van 5 ml ammonium-chloride, waarna het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 20 ml). De organische laag werd gedroogd (Na^SO^) en onder verlaagde druk tot een gele olie ingedampt. De olie werd gedurende 24 uren geroerd met 20 een 1M oplossing van tetra-n-butylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (4 ml), die enige druppels ijsazijn bevatte. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water (20 ml) en werd geëxtraheerd met methyleenchloride (3 x 20 ml) . De organische laag werd gedroogd (Na^SO^^) en geconcentreerd, en de olie wérd gezuiverd door silicagel-flash-kolomchromatografie onder 25 eluering met ethylacetaat : hexaan 2:1, waarbij 0,284 g (41%) van de titelverbinding als een olie werd verkregen.MS (Cl): m/e = 471 voor (M+H)+.

*Η NMR (CDC13) 7,26 - 6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 30 1,5 (2H, m).

Voorbeeld CXIV

1-(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1-fenylethanol.

Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (29,25 g, 0,298 mol) in droog THF (400 ml) werd afgekoeld tot -78°C en in de loop van 30 minuten 35 behandeld met n-butyllithium (133 ml 2,5M oplossing in hexaan, 0,3325 , e ?··

BAD ORIGINAL

• » - 129 - mol). Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens behandeld met 4-fluorbenzofenon (50 g, 0,25 mol). Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd, waarna men het in de loop van 2 uren liet opwarmen tot 23 °C. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1 (100 ml), waarna het 5 organische oplosmiddel door verdamping werd verwijderd. Het residu werd geëxtraheerd met CHCl^ (2 x 100 ml), en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na^SO^) en ingedampt tot een bruine olie. Zuiveriig door chromatografie met 20%'s ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel leverde de titelverbinding als een witte vaste stof (46,3 g, 62%); Smp.= 10 113 - 114°C (gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan). MS (Cl): m/e = 299 voor (M+H)+.

IR (KBr) V* : 3300 (br) , 1605, 1510 cm"1; . max H NMR i: 7,34- 7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) dpm; 15 13C NMRè: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141>08, 128,43, 127,8? 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 dpm.

Analyse: berekend voor C^H^FÏ^O: C 64,42; H 5,07; N 18,79; 20 gevonden : C 64,32; H 5,05; N 18,84.

Voorbeeld CXV

(E) — 1—(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-fenyletheen en (Z)-1-(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazopl-5-yl)-1-fenyletheen.

Een mengsel van tetrazolylethanol (3,2 g, 10,74 mmol) (bereid in 25 voorbeeld CXIV) en kaliumwaterstofsulfaat (800 mg) werd 30 minuten op 195°C verhit. Na afkoeling tot 100°C werd chloroform (3 ml) toegevoegd, waarna het mengsel werd gewreven tot het grootste deel van de vaste stof was opgelost. Het onoplosbare anorganische materiaal werd verwijderd door filtratie en het oplosmiddel werd verwijderd door verdamping, het-30 geen een mengsel van de titelverbindingen als een lichte bruine stof (2,8 g, 93%) opleverde. Gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan. MS (Cl): m/e = 281 voor (M+H)+.

IR (KBr) ^ : 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm"1; . max H NMR & : 7,50 - 6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 35 1,3H) dpm; . ί i { (· - i

BAD ORIGINAL

« * - 130 - 13c NMR$: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13,140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38,129,67, 129.29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108.29, 108,15, 33,70 dpm.

5 Analyse: berekend voor C H.-FN : C 68,56; H 4,68; N 19,99; 16 13 4 gevonden : C 68,63; H 4,77; N 20,37.

Voorbeeld CXVI

(E)-3- (4—f luorfenyD-2- (1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-fenylpropenal en 10 (Z) — 3—(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-fenylpropenal.

Een suspensie van het in voorbeeld CXV bereide olefine (20 g, 71,43 mmol) in droge THF (200 ml) werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met n-butyllithium (31,5 ml, 2,5M oplossing in hexaan, 78,75 mmol), waarna het verkregen mengsel 30 minuten bij -78°C werd geroerd. Na toe-15 voeging van ethylformiaat (6,9 g, 93 mmol) werd het mengsel 2 uren bij -78°C geroerd, waarna men het in de loop van 1 uur liet opwarmen tot 23°C. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1 (100 ml), waarna het organische oplosmiddel door verdamping werd verwijderd en het residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 75 ml). De gecombineerde organische la-20 gen werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt, en het residu werd chromato- grafisch gezuiverd met 35% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, hetgeen de titelverbinding als een mengsel van aldehyden (7,75 g, 35%) opleverde. MS (Cl): m/e = 309 voor (M+H)+.

1H NMR b : 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70 - 6,90 (m, 9H) , 3,74 25 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) dpm.

Voorbeeld CXV-II

(E),(E)-5-(4-fluorfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-5-fenyl-2,4-pen-tadiënal.

Een mengsel van de in voorbeeld CXVI bereide gemengde aldehyden 30 (5,1 g, 16,56 mmol) en formylmethyleentrifenylfosforaan (5,05 g, 16,56 mmol) en benzeen (200 ml) werd gedurende 2 uren in een stikstofatmosfeer onder reflux verhit. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en het residu werd chromatografisch gezuiverd met 30% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, hetgeen het produkt als een oranje schuim (4,56 g) 35 opleverde. Gefractioneerde kristallisatie in ethylacetaat-hexaan leverde

CC

fi No V.

BAD ORIGINAL

» > - 131 - de titelverbinding als oranje kristallen (0,93 g, 17%); Smp. = 137-138°C (gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan). MS (Cl): m/e = 335 voor (M+H)+.

!H NMR S : 9,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 -5 6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J = 7,4 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) dpm; 13C NMRS: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96,116,17, 115,87, 33,62 dpm.

Voorbeeld CXVIII

10 Ethyl-(E),(E)-9-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)- 9-fenyl-3-oxo-nona-6,8-diënoaat.

Een suspensie van natriumhydride (175 mg; 80%'s dispersie, 5,83 mmol) in droge THF (10 ml) werd tot 0°C afgekoeld en behandeld met ethyl-acetoacetaat (725 i^l, 740 mg, 5,69 mmol), waarna het mengsel 10 minuten 15 bij 0°C werd geroerd. Na toevoeging van butyllithium (2,3 ml 2,5M oplossing, 5,75 mmol) werd het mengsel 15 minuten bij 0°C geroerd. Een oplossing van het in voorbeeld CXVII bereide aldehyde (860 mg, 2,57 mmol) in droge THF (10 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten bij 0°C geroerd. De reactie werd afgeschrikt door toevoeging van 2 N HC1 (30 ml) 20 waarna het organische oplosmiddel door verdamping werd verwijderd. Het residu werd met ethylacetaat geëxtraheerd en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd chroma-tografisch gezuiverd met 40% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, waarbij de titelverbinding als een gele gom (954 mg, 80%) werd verkre-25 gen. MS (Cl): m/e = 465 voor (M+H)+.

IR (film) ? : 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm”1;

. ItlclX

2H NMR & : 7,20 - 6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,00 (q en br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) dpm.

30 Voorbeeld CXIX

Ethyl-(±)-(E),(E)-erythro-9-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-9-fenylnona-6,8-diënoaat.

Een oplossing van de in voorbeeld CXVIII bereide /3-ketoëster (950 mg, 2,045 mmol) in droge THF (20 ml) werd behandeld met een oplos-35 sing van triëthylboraan (2,25 ml, 1M oplossing in THF, 2,25 mmol), waar- . 8 8 0 0Uf·

BAD ORIGINAL

« * - 132 - na het mengsel gedurende 1 uur bij 23°C werd geroerd. Na toevoeging van methanol (400 yl) werd het mengsel afgekoeld tot -78°C en behandeld met NaBH^ (200 mg, 5,26 mmol). Na 1 uur werd de reactie afgeschrikt door toevoeging van 2 N HC1, waarna het organische oplosmiddel door verdam-5 ping werd verwijderd. Het residu werd met ethylacetaat geëxtraheerd en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd chromatografisch gezuiverd met 60% ethylacetaat-hexaan als verdunningsmiddel, hetgeen de titelverbinding als een gele gom (330 mg, 35%) opleverde. MS (Cl): m/e = 467 voor (M+H)+.

10 IR (KBr) V* : 3400 (br) , 1725, 1600, 1500 cm”1, max *Η NMR i: 7,30 - 6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J = 1,0 Hz, J' = 15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,9 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J = 15 6,1 Hz, 3H) dpm; 13C NMR^: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21,137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 dpm.

20 Voorbeeld CXX

Natrium-(±)-(E),(E)-erythro-9-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-9-fenylnona-6,8-diënoaat-hydraat.

Een oplossing van de in voorbeeld CXIX bereide dihydroxyester (160 mg, 0,343 mmol) in ethanol (5 ml) werd behandeld met 1 N NaOH 25 (343 yl, 0,343 mmol), waarna de verkregen oplossing 1 uur bij 23°C werd geroerd. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en het residu werd opgelost in water (2 ml) en gelyofiliseerd, waarbij de titelverbin-ding als een lichtbruine vaste stof (155 mg) werd verkregen; Smp. = 130-137°C.

30 IR (KBr) : 3400 (br) , 1560, 1510 cnf1; max x H NMR (DMSO-dr) £: 7,50 - 6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,15 6 (dd, J = 5,4 Hz, J’ = 15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H) , 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) dpm; 35 13C NMR (DMSO-d^)i: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73,

O

. e è o r' i 5

BAD ORIGINAL

3 » - 133 - 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 dpm.

Analyse: 5 berekend voor C23H22FN404Na.H20: C 57,74; H 5,06; N 11,72; gevonden : C 58,70; H 5,10; N 11,16.

Voorbeeld CXXI

2-(l-methyltetrazool-5-yl)-l,1-difenylethanol.

Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (20 g, 0,204 mol) in dro-10 ge THF (200 ml) wérd afgekoeld tot -78°C en behandeld met n-butvllithium (91 ml 2,5M oplossing in hexaan, 0,227 mol) waarna het mengsel 30 minuten bij -78°C werd geroerd. Na toevoeging van benzofenon (31,1 g, 0,171 mol) werd het mengsel 30 minuten bij -78°C geroerd, waarna het kon opwarmen tot 23°C en 15 uren werd geroerd. Het mengsel werd afgeschrikt 15 met 2 N HC1 (100 ml) en met ethylacetaat geëxtraheerd (3 x 150 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgS04) en ingedampt.

Het residu werd gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan, waarbij de ti-telverbinding als witte vaste stof (10,5 g, 22%) werd verkregen; Smp. = 175 - 176°C (gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan). MS (Cl): m/e = 20 281 voor (M+H)+.

IR (KBr) V> : 3300 (br) , 1530, 1500 cm-1; max *H NMR s: 7,50 - 7,20 (m, 10H) , 5,45 (s, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 3,80 (s, 3'H) dpm ? 13C NMR$: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 25 33,76 dpm.

Analyse: berekend voor C.-H...N.O: C 68,56; H 5,76; N 20,00; 16 16 4 gevonden : C 68,62; H 5,81; N 20,10.

Voorbeeld CXXII

30 2,2-difenyl-1-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-etheen.

Een mengsel van 2-(l-methyltetrazool-5-yl)-1,1-difenylethanol (2,15 g, 7,68 mmol) en KHSC>4 (300 mg) werd 20 minuten op 200°C verhit.

Het afgekoelde mengsel (50°C) werd gewreven met CHCl^ (50 ml), waarna het organische oplosmiddel van het anorganische residu werd gedecanteerd.

35 Indamping leverde de titelverbinding als een roomkleurige vaste stof , 6 i t (.·

BAD ORIGINAL

- 134 - nVNIOIdO ava (1,7 g, 85%)? Snip. = 147 - 148°C (gekristalliseerd in ethylacetaat-he- xaan). MS (Cl): m/e = 263 voor (M+H)+.

IR (KBr) ? : 1640, 1500, 1445 cm"1; max n NMR i: 7,50 - 7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) dpm; 5 13C NMR& 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 dpm.

Analyse: berekend voor C.N : C 73,27; H 5,38; N 21,36; 1 o 14 h gevonden : C.73,25; H 5,43; N 21,43.

10 Voorbeeld CXXIII

3,3-difenyl-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-propenal.

Een oplossing van 2,2-difenyl-l-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-etheen (3,75 g, 14,29 mmol) in droge THF (40 ml) werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met n-butyllithium (6,3 ml 2,5M oplossing in hexaan, 15 15,75 mmol), waarna het verkregen mengsel 30 minuten bij -78°C werd ge roerd. Na toevoeging van ethylformiaat (1,5 ml, 18,58 mmol) werd het mengsel 2 uren bij -78°C geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1, waarna het oplosmiddel door verdamping werd verwijderd. Het residu werd met ethylacetaat geëxtraheerd (3 x 30 ml) en de gecombineerde orga-20 nische lagen werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd chro-matografisch gezuiverd met 25 - 35% ethylacetaat-hexaan als eluerings-middel, waarbij uitgangsmateriaal (1,35 g, 36%) en de gewenste titelver-binding (1,65 g, 39%) werden verkregen; Smp. = 185 - 186°C (gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan). MS (Cl): m/e = 290 voor M+.

25 IR (KBr) $ : 1675, 1600, 1445 cm"1;

. IDclX

XH NMR £: 9,66 (s, 1H), 7,70 - 6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) dpm; 13C NMRJ: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 dpm.

Analyse: 30 berekend voor C^H^N^O: C 70,34; H 4,87; N 19,30; gevonden : C 70,63; H 4,99; N 19,33.

Voorbeeld CXXIV

(E)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-5,5-bis(fenyl)-2,4-pentaaiënal.

Een oplossing van het in voorbeeld CXXIII bereide aldehyde (133 g, 35 4,57 mmol) en trifenylfosforanylideenaceetaldehyde (1,5 g, 4,87 mmol) . Ê r f: Γ ' i? f » - 135 - werd in benzeen (50 ml) gedurende 24 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd chromatografisch gezuiverd met 30% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, hetgeen de titelverbinding als een geel schuim (1 g, 71%) opleverde. MS (Cl): m/e = 5 317 (M+H)+.

*H NMR i : 9,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 16 Hz, J' = 7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) dpm.

Voorbeeld CXXV

10 Methyl-(E)-9,9-difenyl-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-vl)-nona- 6,8-diënoaat.

Methylacetoacetaat (0,525 ml, 4,87 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (0,160 g, 80%'s dispersie in minerale olie) in THF van 0°C, waarna het mengsel 10 minuten werd geroerd. Na toevoe-15 ging van n-butyllithium (2,14 ml, 2,5M oplossing in hexanen) werd het mengsel 15 minuten geroerd. Deze oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van het in voorbeeld CXXIV bereide aldehyde (1,0 g, 3,2 mmol) in THF van 0°C, waarna het mengsel 30 minuten werd geroerd. Het mengsel werd behandeld met 2 N HCl (30 ml), waarna het met ethylacetaat werd ge-20 extraheerd (3x15 ml). De organische laag werd gedroogd met MgSO^ en ingedampt. Het ruwe residu werd aangewreven met hexaan (3 x 25 ml) en vervolgens opgelost in THF/CH^OH (4 : 1, 20 ml) en behandeld met tri-ethylboraan (3,2 ml, 1M oplossing in THF). Lucht werd gedurende 10 minuten door de oplossing geborreld, waarna het reactiemengsel nog gedurende 25 50 minuten werd geroerd. Vervolgens werd de oplossing afgekoeld tot -78°C, behandeld met natriumboorhydride (120 mg, 3,2 mmol) en gedurende 1 uur geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 2m HCl (100 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml). De organische lagen werden gedroogd met MgSO^ en ingedampt. Het residu werd opgelost in methanol (30 30 ml) en gedurende 15 uren geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd chromatografisch gezuiverd met 50% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, hetgeen de titelverbinding als een gele olie (470 mg, 33%) opleverde. MS (Cl): m/e = 435 (M+H)+.

2H NMR £: 7,80 - 6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 35 16 Hz, J' = 6 Hz, 1H), 4,60 - 4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H) , 3,52 - & ε 0 ( i' ’

BAD ORIGINAL

« * - 136 -

(s, 3H), 2,45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H) dpm. Voorbeeld CXXVI

Natrium-(±)-(E)-erythro-9,9-difenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetra-zool-5-yl)-nona-6,8-diënoaat-hydraat.

5 De in voorbeeld CXXV bereide methylester (470 mg, 1,08 mmol) werd opgelost in ethanol (10 ml) en behandeld met 1 N NaOH (1,08 ml). Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gevriesdroogd, hetgeen een lichtgeel poeder (500 mg, 100%) opleverde; Smp. = 145 - 150°C.

10 IR ? : 3400 (br) , 1610, 1425, 1360 cm"1, max *H NMR (DMSO-d ) £: 7,60 - 6,60 (m, 10H), 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,12 6 dd, J = 16 Hz, J' = 5,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,80 - 3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10 - 1,10 (m, 5H) dpm.

15 Analyse: berekend voor C23H23N4°4Na‘H2°: C ^9,99; H 5,47; N 12,17; gevonden : C 59,18; H 5,46; N 10,96.

Voorbeeld CXXVII

2,2-bis(4-methoxyfenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-etheen.

20 Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (20 g, 0,204 mol) in dro ge THF (200 ml) werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met n-butyllithi-um (91 ml 2,5M oplossing in hexaan, 0,227 mol), waarna het mengsel 30 minuten bij -78°C werd geroerd. Na toevoeging van 4,4'-dimethoxybenzo-fenon (41,3 g., 0,171 mol) werd het mengsel 30 minuten bij -78°C geroerd, 25 waarna het in de loop van 2 uren tot 23°C kon opwarmen. Het mengsel werd aangezuurd met 2 N HC1 (100 ml), waarna het organische oplosmiddel door verdamping werd verwijderd. Het residu werd geëxtraheerd met ethylace-taat (3 x 300 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd in ethylacetaat-30 hexaan, hetgeen een lichtbruine vaste stof (48 g) leverde, die een mengsel bleek te zijn van het gewenste produkt en het aanvankelijke aldol-adduct (1,1-bis (4-methoxyfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)ethanol). Dit mengsel werd opgelost in xyleen (180 ml) en gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit met p-tolueensulfonzuur in een Dean-Stark in-35 richting. Het afgekoelde mengsel werd verdund met ether (100 ml) en de $ p i. / r.

BAD ORIGINAL

0 ♦ - 137 - resulterende vaste stof werd door filtratie verwijderd, hetgeen de titel-verbinding als een roomkleurige vaste stof (40 g) opleverde; Smp. = 146-147°C (gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan). MS (Cl): m/e = 323 voor (M+H)+.

5 IR (KBr) ? : 1605, 1520, 1250 cm"1; max *H NMR 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) dpm; 13C NMr£: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 10 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 dpm.

Analyse: berekend voor C,0H N O : C 67,07; H 5,63; N 17,38;

1 o 1 o 4 Z

gevonden : C 66,93; H 5,63; N 17,05.

Voorbeeld cxxviil 15 3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)propenal.

Een oplossing van het in voorbeeld CXXVII bereide olefine (4,6 g, 14,29 mmol) in droge THF (50 ml) werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met n-butyllithium (6,3 ml 2,5M oplossing in hexaan, 15,75 mmol), waarna de verkregen oplossing 30 minuten bij -78°C werd geroerd. Na toevoe-20 ging van ethylformiaat (1,5 ml) werd het mengsel 2 uren bij -78°C geroerd. Het mengsel werd afgeschrikt met 2 N HC1 en het organische oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. Het residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchroma-25 tografie met 25 - 35% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, hetgeen het uitgangsmateriaal (0,84 g, 18%) opleverde. Verdere eluering gaf de gewenste titelverbinding (1,78 g, 36%); Smp. = 130 - 131°C (gekristalliseerd in ethylacetaat-hexaan). MS (Cl): m/e =351 voor (M+H)+.

IR (KBr) ? . 1675, 1605, 1515, 1260 cnf1 ; max 30 *H NMR 5: 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, lH), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) dpm; 13C NMRè: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 dpm.

35 Analyse: , ί l C (· ·' V ; :

BAD ORIGINAL

« » - 138 - berekend voor C nH QN O : C 65,14; H 5,18? N 15,99; 19 19 4 3 gevonden : C 64,96; H 5,22; N 15,75.

Voorbeeld CXXIX

5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)penta-2,4-diënal.

5 Een oplossing van 3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetra- zool-5-yl)propenal (1,7 g, 4,86 mmol) in benzeen (100 ml) werd behandeld met trifenylfosforanylideenaceetaldehyde (1,55 g, 5,1 mmol), waarna het mengsel gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling werd verhit. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en het residu werd chromato-10 grafisch gezuiverd met 30% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, waarbij de titelverbinding als een geel schuim (1,35 g; 74%) werd verkregen. MS (Cl): m/e = 377 voor (M+H)+.

IR (KBr) : 1675, 1590, 1510 cm-1; max *H NMR ζ: 9,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, 15 J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2

Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 7,6 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) dpm; 13c NMR&: 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90,132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21,114,1¾ 20 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 dpm.

Voorbeeld CXXX

Ethyl-(E)-9,9-bis(4-methoxyfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxonona-6,8-diënoaat.

Ethylacetoacetaat (825 yl, 842 mg, 6,48 mmol) werd toegevoegd aan 25 een suspensie van NaH (206 mg, 80%'s dispersie, 6,86 mmol) in droge THF (20 ml) van 0°C, waarna het verkregen mengsel 10 minuten bij 0°C werd geroerd. Na toevoeging van een oplossing van n-butyllithium (2,7 ml 2,5M oplossing in hexaan, 6,75 mmol) werd het mengsel 10 minuten bij 0°C geroerd. Een oplossing van het in voorbeeld CXXIX bereide aldehyde (1,3 g, 30 3,46 mmol) in droge THF (20 ml) werd toegevoegd, waarna het mengsel 15 minuten bij 0°C werd geroerd. Na toevoeging van 2 N HC1 om de reactie af te schrikken werd het oplosmiddel door verdamping verwijderd. Het residu werd verdund met water (30 ml), geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 20 ml), waarna de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en 35 ingedampt. Het residu werd chromatografisch gezuiverd met 40% ethylace- , , C ; r,i-

BAD ORIGINAL

* > - 139 - taat-hexaan als elueringsmiddel, waarbij de titelverbinding als een geel schuim (1,165 g, 66%) werd verkregen.

IR (KBr) ί : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm"1; . max H NMR Si 7,30 - 6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J = 6,1 Hz, J' = 15,9 Hz, 1H), 5 4,68 (br s, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,17 (br s, 1H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 3H) dpm; 13C NMR$: 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 10 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09 dpm.

Voorbeeld CXXXI

Ethyl-(±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-y1)nona-6,8-diënoaat.

Een oplossing van de in voorbeeld CXXX bereide /3-ketoëster (1 g, 15 1,97 mmol) in droge THF (50 ml) en methanol (300 yl) werd behandeld met een oplossing van triëthylboraan (2,15 ml 1M oplossing in THF), waarna het mengsel 1 uur bij 23°C werd geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met NaBH^ (110 mg, 2,92 mmol). Na 1 uur verblijf op -78°C werd de reactie afgeschrikt met 2 N HC1, waarna het oplosmiddel 20 door verdamping werd verwijderd. Het residu werd verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt. Het residu werd chroma-tografisch gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een lichte olie (136 mg) opleverde.

25 IR (KBr) ^ : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510cm-1; max π NMR S: 7,70- 6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) dpm; 13C NMRè: 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 30 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59,128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.

Voorbeeld CXXXII

Natrium-(±) -(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-me-35 thyl-lH-tetrazool-5-yl)nona-6,8-diënoaat-dihydraat.

.6(::- - '·

BAD ORIGINAL

4 t - 140 -

Een oplossing van de in voorbeeld CXXXI bereide ester (95 mg, 0,196 mmol) in ethanol (15 ml) werd behandeld met 1 N NaOH-oplossing (196 ylj , waarna het mengsel 1 uur bij 23°C werd geroerd. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en het residu werd opgelost in water 5 (2 ml) en gevriesdroogd, hetgeen de titelverbinding als een bruin poeder (25 mg, 100%) opleverde; Smp. = 175 - 180°C.

IR (KBr) V* ; 3400 (br) , 1600, 1575, 1510 cm"1; max π NMR (DMSO-d ) £: 7,70 - 6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,08

O

(dd, J = 5,6 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 10 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10 - 1,80 (br, 2H), 1,50 - 1,20 (br, 2H) dpm; 13c NMR (DMSO—d.)i: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88,

O

131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 15 44,68, 43,68, 33,34.

Analyse: berekend voor C_=H__NaN,Oc.2H.0: C 55,76; H 5,81; N 10,41; ^ j 2. / 4 b 2.

gevonden : C 54,43; H 5,04; N 8,15.

Voorbeeld CXXXIII

20 Cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-azijnzuurmethylester.

Methyl-3,5-dihydroxy-7-fenyl-6-enoaat (98% diastereomere zuiverheid) (2,37 g, 9,48 mmol) werd 16 uren geroerd met 2,2-dimethoxypropaan (20 ml) en een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur. De oplossing werd verdeeld tussen diëthylether en verdunde waterige natriumbicar-25 bonaatoplossing. De organische laag werd gedroogd (Na^SO^) en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof werd verkregen.

Na herkristallisatie in isopropylether werd 1,70 g (62%) van de titel-verbinding als een witte vaste stof verkregen; Smp. = 84 - 86,5°C.

Ook kan 0,2 g vast natriumcarbonaat aan de 2,2-dimethoxypropaan-30 oplossing worden toegevoegd, gevolgd door krachtig roeren van de oplossing. De vaste stof wordt afgefiltreerd door een gegroefd filtreerpapier. De overmaat 2,2-dimethoxypropaan wordt onder verlaagde druk verwijderd, waarbij een gele vaste stof wordt verkregen, die in isopropylether wordt herkristalliseerd.

35 *H NMR (CDC13) ó: 7,37 - 7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 . lx : :

BAD ORIGINAL

J k - 141 - (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57 - 4,35 (1H, ra), 4,42 - 4,35 (1H, ra), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74 - 1,61 (1H, ra), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45 - 1,35 (1H, 5 m).

Analyse: berekend voor C^7H22°4: C 7^,32; H 7»63; gevonden : C 70,24; H 7,69.

Voorbeeld CXXXIV

10 Cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-azijnzuur.

Een oplossing van 2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyD-l ,3-dioxan-4-azijnzuur-methylester (8,5 g, 29,3 mmol) in 1 N NaOH (32 ml) en methanol (64 ml) werd 45 minuten onder terugvloeikoeling verhit. Na indamping onder verlaagde druk werd de waterige oplossing eenmaal gewassen met di-15 ethylether en aangezuurd met 1 N HC1 (33 ml). Het precipitaat werd verzameld en herkristalliseerd in ethylacetaat/isopropylether, hetgeen 7,2 g (90%) van de titelverbinding als een kleurloze vaste stof opleverde;

Smp. = 153 - 155 °C.

!H NMR (CDC13) $ : 7,37 - 7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 20 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59 - 4,54 (1H, m), 4,43- 4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77 - 1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1 ,50 - 1,36 (1H, m).

Analyse: 25 berekend voor ; C 69,54; H 7,30; 16 20 4 gevonden : C 69,20; H 7,33.

Voorbeeld CXXXV

Resolutie van cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-azijnzuur. Het in voorbeeld CXXXIV bereide racemische cis-2,2-dimethyl-6-30 (2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-azijnzuur (0,31 g, 1,1 mmol) werd opgelost in een kokende oplossing van hexaan/ethanol, bevattende (IS,2R)-efedrine (0,2 g, 1,1 mmol). De verkregen oplossing werd zeer langzaam op kamertemperatuur gebracht, waarbij 0,21 g (41,4%) van een kleurloos chiraal zout werd verkregen (het gebruik van diastereomerisch zuiver entkristal 35 tijdens de resolutie verdient aanbeveling); Smp. = 170 - 171°C.

jet o<'·

BAD ORIGINAL

« ft - 142 -

Het chirale zuur werd door zure opwerking (zie later) vrijgemaakt en zijn enantiomere zuiverheid werd bepaald door NMR met L-fe-nyltrifluormethylcarbinol als chiraal oplosmiddel, en bleek 100% te bedragen. - +5,45° (c = 1, CHCl^) · 5 Voorbeeld CXXXVI f

Cis-(4R,6S)-2,2-dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-azijnzuur.

Het in voorbeeld CXXXV verkregen zout van cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-1,3-dioxan-4-azijnzuur en (lS,2R)-efedrine (6,6 g, 14,9 mmol) werd verdeeld tussen 0,5 N HCl (30 ml) en diëthylether. De ether-10 laag werd gewassen met pekel, gedroogd (MgSO^/Na^SO^) en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 4,1 g (99,6%) van het vrije zuur werd verkregen. Dit zuur werd opgelost in droog methyleenchloride (100 ml) waarna bij -78°C ozon door de oplossing werd gevoerd totdat een donkerblauwe kleur was ontstaan. De overmaat ozon werd verwijderd door blazen 15 met stikstof en het gevormde ozonide werd ontleed door toevoeging van CH^SCH^ (5 ml) en opwarmen van de oplossing tot kamertemperatuur en 16 uren staan. De oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in isoamylether (ca. 100 ml). Het tijdens de ozono-lyse gevormde benzaldehyde werd tezamen met isoamylether onder verlaag-20 de druk geazeotropeerd, hetgeen de titelverbinding opleverde.

!H NMR (CDC13) 6 : 9,57 (1H, s), 4,40 - 4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J =16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,41 - 1,31 (1H, m).

25 Voorbeeld CXXXVII

Cis-(4R,6S)-6->T 4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl J-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-azijnzuur.

Het in voorbeeld CXXXVI bereide ruwe chirale zuur werd opgelost in droge THF (50 ml) en de verkregen oplossing werd overgebracht naar 30 een met stikstof gespoelde en met een mechanische roerder uitgeruste driehalskolf van 250 ml. Nadat de oplossing krachtig was geroerd en afgekoeld tot -78°C werd n-butyllithium (2,5M in hexaan, 5,96 ml) druppelsgewijze toegevoegd. Tegen het einde van de toevoeging veranderde de oplossing in een suspensie van wit vaste-stofachtig gel.

35 Een afzonderlijke kolf, die het in voorbeeld CXII bereide dime- ..ff;1·.· :

BAD ORIGINAL

* t - 143 - thylZ”3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propen-l-yl .7-fosfonaat (6,2 g, 14,7 mmol) in THF (50 ml) onder een stikstofat-mosfeer bevatte, werd afgekoeld tot -78°C, waarna n-butyllithium (2,5M in hexaan, 5,96 ml) langzaam werd toegevoegd. De verkregen roodbruine 5 oplossing werd 15 minuten bij -78°C geroerd. Deze oplossing van fosfo-naatanion werd door een dubbele naald overgebracht naar de krachtig geroerde suspensie van -78°C, die het lithiumzout van het chirale zuur bevatte. Na de toevoeging werd de verkregen bruine oplossing 30 minuten bij -78°C en 16 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De THF-oplossing 10 werd verdeeld tussen 0,5 N HC1 en ethylacetaat. De organische fase werd gewassen met pekel (2 x), gedroogd (Na^SO^) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd op silicagel (66 : 33 : 1 diëthylether : hexaan : azijnzuur), hetgeen 3,80 g (51,6% totale opbrengst uit het oorspronkelijke efedrinezout; tolueen werd gebruikt voor 15 het azeotroperen van het resterende azijnzuur) van de titelverbinding als een geel schuim opleverde.

= +106,1° (c = 2,23 CHC13).

*H NMR (CDC13) S : 7,24 - 6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42 - 4,37 (1H, m), 20 4,30 - 4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30 - 1,20 (1H, m) .

Voorbeeld CXXXVIII

25 Trans- (4R,6S)-6-/_’ 4,4-bis (4-f luorfenyl)-3- (1 -methyl-1 H-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Cis-(4R,6S)-6-£· 4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënylJ-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-azijnzuur (3,7 g, 7,45 mmol) werd opgelost in een oplossing van THF (90 ml) en 0,2 N HC1 (60 30 ml) en 16 uren met rust gelaten. De oplossing werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd gewassen met pekel (2x), gedroogd (Na^SO^) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in droog methyleenchloride (60 ml) en 4 uren geroerd in tegenwoordigheid van l-cyclohexyl-3-(2-morfolinomethyl)carbodiïmide-metho-p-35 tolueensulfonaat (6,6 g, 15,6 mmol). De oplossing werd onder verlaagde . 8 Ê C t' ·- *: ·

BAD ORIGINAL

I · - 144 - druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd gedroogd (Na2S04> en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op silica-gel (1:1 ethylacetaat : diëthylether). Na herkristallisatie in ethyl-5 acetaat-hexaan werd 1,33 g (40,1%) van de titelverbinding verkregen als witte vaste stof; Smp. = 172 - 173°C.

= +237,8° (c =2,17, CHd3> .

Voorbeeld CXXXIX

Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadiënoaat.

10 Aan een koude (~30°C) oplossing van methylacetoacetaat (41,5 g, 357 mmol) in THF (500 ml) werd lithiumdiïsopropylamide (476 ml, 1,5M oplossing in cyclohexaan, 714 ramol) toegevoegd. De verkregen oplossing werd 15 minuten bij -30°C geroerd. Na afkoeling tot -78°C werd 2,4-hexa-diënal (34,3 g, 357 mmol) toegevoegd en werd de oplossing 10 minuten bij 15 -78°C en 16 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd on der verlaagde druk geconcentreerd en de overblijvende siroop werd verdeeld tussen 1 N HCl en ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel (2x), gedroogd (Na^SO^) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op silicagel (diëthylether : hexaan 2 : 1), 20 hetgeen 18,5 g (24,4%) van de titelverbinding als een olie opleverde.

*H NMR voor (E) (E)-siomeer (200 MHz, CDCl·^ é : 6,3 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J = 14,7, 6,4 Hz), 5,5 (1H, dd, J = 18,7, 6,4 Hz), 4,74 - 4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 <2H, s), 2,6 25 (2H, d, J = 5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Hz).

Voorbeeld CXL

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadiënoaat.

Aan een koude (-15°C) oplossing van methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadiënoaat (18,5 g, 86,9 mmol) in THF (300 ml) werd triëthylboraan 30 (1M in THF, 113 ml, 113 mmol) toegevoegd, waarna de oplossing 20 minuten werd geroerd. Na afkoeling van het mengsel tot -78°C werden NaBH^ (6 g, 159 mmol) en methanol (37,5 ml) toegevoegd. De oplossing werd 30 minuten bij -78°C en 3 uren bij omgevingstemperatuur krachtig geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd verdeeld 35 tussen 1 N HCl en ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd (Na^SO^) , SBC 0 4 f; 5

BAD ORIGINAL

I » - 145 - en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op sili-cagel (diëthylether : hexaan 3 : 1), hetgeen 7,95 g (42,7%) van de titel-verbinding als een gele olie opleverde.

*H NMR voor (E),(E)-isomeer (360 MHz, CDCl^) S · 6,18 (1H, dd, J = 15,1, 5 10,4 HZ), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,46 - 4,37 (1H, m), 4,29 - 4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60 - 2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 -1,57 (2H, m).

10 Voorbeeld CXLI

Methyl-bis-4- (1,3-pentadiënyl)-1,5-dioxaspiro^’ 5.5 _7undecaan-2-acetaat.

Methyl-3,5rdihydroxy-6,8-decadiënoaat (7,6 g, 35,5 mmol) en p-tolueensulfonzuur (0,1 g) werden toegevoegd aan cyclohexanon (10 g, 100 mmol), waarna het mengsel 16 uren bij omgevingstemperatuur werd geroerd.

15 De gele oplossing werd direct op een silicagelkolom geladen en het pro-dukt werd geëlueerd met diëthylether : hexaan (1 : 4). De geschikte fracties werden gecombineerd en leverden 3,52 g (33,6%) van de titelverbin-ding als een kleurloze olie.

*H NMR voor (E),(E)-isomeer (360 MHz, CDC13) ƒ: 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 20 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 5,71 - 5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44 - 4,39 (1H, m), 4,35 - 4,30 (1H, m) , 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1 - 1,18 (12H, m), 25 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Analyse: berekend voor C 69,36; H 8,90; gevonden : C 69,59; H 9,16.

Voorbeeld CXLII

30 Cis-4-(1,3-pentadiënyl)-1, 5-dioxaspiroZ~5.5 .7-undecaan-2-azijnzuur.

Methyl-4-(1,3-pentadiënyl)-l,5-dioxaspiro^'5.5 _7undecaan-2-ace-taat (3,5 g, 12,4 mmol) werd in een oplossing van 1 N NaOH (13 ml) en methanol (26 ml) onder terugvloeikoeling verhit. Methanol werd onder verlaagde druk verwijderd en de resterende waterige oplossing werd aange-35 zuurd met 1 N HC1 en geëxtraheerd met diëthylether. De organische laag . Ê e 0 n /'

BAD ORIGINAL

« · - 146 - werd gedroogd (Na^SO^) en geconcentreerd. De achterblijvende vaste stof werd herkristalliseerd in ethylacetaat/hexaan, waarbij 2,0 g (55,9%) van de titelverbinding als een kleurloze vaste stof werd verkregen; Smp. = 144 - 146,5°C.

5 *H NMR (360 MHz, CDC13) &6,18 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 4,45 - 4,37 (1H, m), 4,37 - 4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60 - 1,30 (12H, 10 m), 1,73 (3H, d, J = 7,7 Hz).

Analyse: berekend voor C,,.H„.0.: C 68,54; H 8,62; 16 24 4 gevonden : C 68,36; H 8,55.

Voorbeeld CXLIII

15 Cis-4-,/’ 4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadi- enyl J-\ ,5-dioxaspiro^"5.5 _7undecaan-2-azijnzuur.

A. 4-formyl-l, 5-dioxaspiroZT5.5 J7undecaan-2-azijnzuur.

Door een oplossing van 4-(1,3-pentadiënyl)-1,S-dioxaspiro,/-5.5J-undecaan-2-azijnzuur (570 mg, 2,0 mmol) in methyleenchloride (25 ml) van 20 -78°C werd ozon geleid. Nadat de oplossing een blauwe kleur had gekregen werd stikstof door de oplossing geleid om de overmaat ozon te verwijderen. Na toevoeging van dimethylsulfide (0,5 ml) werd de oplossing onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een viskeuze olie werd verkregen, die zonder verdere zuivering in de volgende 25 trap werd gebruikt.

XH NMR (60 MHz, CDC13) : 9,57 (1H, s) , 4,52 - 4,14 (2H, m) , 2,60 - 2,31 (2h, m), 2,10 - 1,10 (12H, m).

J3. Cis-4-,Λ4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-bu-tadiënyl J"- \ ,5-dioxaspiro^" 5.5 _/undecaan-2-zuur.

30 Aan een oplossing van dimethyl-C3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-me- thyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenyl_7fosfonaat (1,7 g, 4 mmol) in THF (20 ml) van -78°C werd n-butyllithium (1,6 ml, 4 mmol, 2,5M in hexaan) toegevoegd. De verkregen bruinrode oplossing werd 30 minuten bij -78°C geroerd. Deze oplossing werd met een dubbele naald overgebracht naar een 35 op -78°C gehouden oplossing van het in trap A bereide 4-formyl-l,5-dioxa- e o ·' f' / r i- . 11 v » v :

BAD ORIGINAL

• » - 147 - spiro/ 5.5 /undecaan-2-azijnzuur in THF (10 ml). Na voltooiing van de overbrenging werd het gecombineerde reactiemengsel 1 uur bij -78°C en 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd de oplossing verdeeld tussen 0,5 N HC1 en ethylacetaat. De organische laag werd ge-5 wassen met pekel (2x) , gedroogd (Na2SC>4) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op silicagel (diëthylether : hexaan : azijnzuur 50 : 20 : 1), hetgeen 342 mg (31,9% totale opbrengst) van de titelverbinding als een geel schuim opleverde.

*Η NMR (360 MHz, CDCl-j) S: 7,25 - 6,84 (8H, m) , 6,66 (1H, d, J = 16,0 10 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16,0, 5,10 Hz), 4,45 - 4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J= 16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89- 1,17 (12H, m).

Voorbeeld CXLIV

15 Trans-6-^-4,4-bis (4-fluorfenyl)-3- (l-methyl-lH-tetrazool-5-yD-l ,3-buta-diënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Een mengsel van 4-^4,4-bis (4-fluorfenyl)-3- (1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-l,3-butadiënylJ-1,5-dioxaspiro/”5.5 J^undecaan-2-azijnzuur (280 mg, 0,52 mmol) in 20 ml THF/0,5 N HCl (1 : 1) werd 26 uren bij om-20 gevingstemperatuur met rust gelaten. De oplossing werd verdeeld tussen pekel en ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel (2x), gedroogd (Na2SC>4) en geconcentreerd. Het verkregen schuim (126 mg) werd opgelost in droog methyleenchloride (10 ml) en behandeld met 1-cyclohe-xyl-3-(2-morfolinomethyl)carbodiïmide-metho-p-tolueensulfonaat (0,24 g).

25 Na 16 uren verblijf op omgevingstemperatuur werd de oplossing onder verlaagde druk ingedampt, waarna het residu werd gezuiverd door silicagel-chromatografie met ethylacetaat als elueringsmiddel. De geschikte fracties leverden 38 mg (16,6%) van de titelverbinding als een kleurloze olie, die een racemisch mengsel is van de verbinding van voorbeeld VII.

30 Voorbeeld CXLV

Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-acetaat.

De in voorbeeld CXXXIII bereide cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethe-nyl)-l,3-dioxan-4-azijnzuurmethylester werd opgelost in methanol (10 ml), waarna ozon door de oplossing van -78°C werd gevoerd totdat de kleur van 35 de oplossing blauw werd. Het reactiemengsel werd gespoeld met stikstof . 8 £ i’ (* e b

BAD ORIGINAL

« · - 148 - ter verwijdering van overmaat ozon, waarna dimethylsulfide werd toegevoegd en het mengsel kon opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemeng-sel werd in vacuo ingedampt en de resterende olie werd gezuiverd door chromatografie op silicagel met diëthylether-hexaan (3 : 1) als elue-5 ringsmiddel, waarbij de titelverbinding werd verkregen.

*H NMR (360 MHz, CDCl-j) $ : 9,53 (1H, s) , 4,40 - 4,23 (2H, m) , 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85 - 1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35 - 1,23 10 (1H, m).

Voorbeeld CXLVI

De algemene procedures van voorbeeld LXXX, trappen B, C en D, en voorbeelden CXII, CXXXVII en CXXXVIII worden achtereenvolgens herhaald, behalve dat het in voorbeeld LXXX, trap B gebruikte 4,4'-difluor-15 benzofenon wordt vervangen door een equimoleculaire hoeveelheid van resp.: (a) 2,2',4,4'-tetramethoxybenzofenon (b) 3,3',4,4'-tetramethoxybenzofenon (c) 2,2',4,4'-tetramethylbenzofenon 20 (d) 3,3',4,4'-tetramethylbenzofenon (e) 3,3',5,5'-tetramethylbenzofenon (f) 4'-fluor-2,4,6-trimethylbenzofenon (g) 2,2' ,3,3',4,4'-hexamethoxybenzofenon (h) 2,2' ,4,4.' ,6,6' -hexamethylbenzofenon 25 (i) 4'-methoxy-2,5-dimethylbenzofenon.

(j) 4'-methoxy-2,4,6-trimethylbenzofenon (k) 2,2',4,4'-tetrachloorbenzofenon (l) 2,2 ' ,5 ,5'-tetrachloorbenzofenon (m) 2,2' , 6,6'-tetrachloorbenzofenon 30 (n) 3,3'-dichloorbenzofenon (o) 4,4'-dichloorbenzofenon (p) 2,2'-dichloor-4,4'-dimethoxybenzofenon (q) 2,4-dichloor-4'-trifluormethylbenzofenon (r) 2,2'-difluorbenzofenon 35 (s) 3,3'-difluorbenzofenon

BAD ORIGINAL

• » - 149 - (t) 2,2'-dimethoxybenzofenon (u) 2,2'-dimethoxy-3,3'-dimethylbenzofenon (v) 2,2'-dimethoxy-5,5'-dimethylbenzofenon (w) 2,4-dimethoxy-21-trifluormethylbenzofenon 5 (x) 2,4-dimethoxy-4'-trifluormethylbenzofenon (y) 2',4,-dimethoxy-2/4,6-trimethylbenzofenon (z) 2,2'-dimethylbenzofenon (aa) 3,3'-dimethylbenzofenon (bb) 4,4'-dimethylbenzofenon 10 (cc) 4'-fluor-2,4-dimethoxybenzofenon (dd) 4,4’-bis(trifluormethyl)benzofenon (ee) 4'-chloor-2,4,6-trimethylbenzofenon (ff) 4,4'-dibroombenzofenon (gg) 2,2'-dibroom-4,4'-dimethoxybenzofenon 15 (hh) 2-chloor-4,4’-dimethoxybenzofenon, en (ii) 2,2'-dichloorbenzofenon waarbij wordt gevormd (a) trans-(4R,6S)-6-£~ 4,4-bis(2,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-l,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 20 (b) trans-(4R,6S)-6-Z"4,4-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra- zool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (c) trans-(4R,6S)-6-^“4,4-bis(2,4-dimethylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (d) trans-(4R,6S)-6-Z" 4,4-bis(3,4-dimethylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra- 25 zool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (e) trans-(4R,6S)-6-Z~ 4,4-bis(3,5-dimethylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-1,3-butadiënyl ^~tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (f) trans-(4R,6S)-6-Z~4-(4-fluorfenyl)-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3-(1-methy1-1H-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H- 30 pyran-2-on, (g) trans-(4R,6S)-6-Z”4,4-bis(2,3,4-trimethoxyfenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (h) trans-(4R,6S)-6-ZT4,4-bis(2,4,6-trimethylfenyl)-3-(1-methyl-lH-te-trazool-5-yl)-1, 3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 35 (i) trans-(4R,6S)-6-jC 4-(4-methoxyfenyl)-4-(2,5-dimethylfenyl)-3-(1-me- .8800 P 5

BAD ORIGINAL

# ♦ - 150 - thyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (j) trans- (4R, 6S)-6-/74-(4-methoxyfenyl)-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H- 5 pyran-2-on, (k) trans-(4R,6S)-6-/"" 4,4-bis(2,4-dichloorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (k) trans- (4R,6S)-6-/74,4-bis(2,5-dichloorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 10 (1) trans-(4R,6S) -6-/T 4,4-bis(2,6-dichloorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetra- zool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (m) trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis(3-chloorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (n) trans-(4R,6S)-6-/”4,4-bis(4-chloorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool- 15 5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (o) trans-(4R,6S)-6-/7 4,4-bis(2-chloor-4-methoxyfenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (p) trans- (4R,6S)-6-/,“4- (2,4-dichloorfenyl)-4- (4-trifluormethylfenyl)- 20 3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydro- xy-2H-pyran-2-on, (q) trans- (4R,65)-6-,7- 4,4-bis (2-fluorfenyl)-3- (1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2K-pyran-2-on, (r) trans-(4R,6S)-6-/7 4,4-bis(3-fluorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool- 25 5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (s) trans-(4R,6S)-6-^”4,4-bis(2-methoxyfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl Jr-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (t) trans- (4R,6S)-6-/“4,4-bis(2-methoxy-3-methylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl Jr-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 30 (u) trans-(4R,6S)-6-/7 4,4-bis(2-methoxy-5-methylfenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (v) trans-(4R,6S)-6-/_4-(2,4-dimethoxy-4-(2-trifluormethylfenyl)-3-(1- methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl J7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-35 pyran-2-on, . 6 f. i · ;

BAD ORIGINAL

« » - 151 - (w) trans-(4R,6S)-6-/£~ 4-(2,4-dimethoxy-4-(4-trifluorraethylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (x) trans-(4R,6S)-6-£" 4-(2,4-dimethoxy-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3-(1- 5 raethyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on, (z) trans-(4R,6S)-&-£4,4-bis(2-methylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (aa) trans-(4R,6S)-6-/* 4,4-bis(3-methylfenyl)-3-<1-methyl-lH-tetrazool-10 5-yl)-1,3-butadiënyl_7~tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (bb) trans-(4R,6S)-6-£"4,4-bis(4-methylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl J'-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (cc) trans-(4R,6S)-6-^“4-(4—fluorfenyl)-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-me-thyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-15 pyran-2-on, (dd) trans-(4R,6S)-6-£”4,4-bis(4-trifluormethylfenyl)-3-(1-methyl-lH- tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl J-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (ee) trans-(4R,6S)-6-£~4-(4-chloorfenyl)-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl J’-tetrahydro-4-hydroxy-20 2H-pyran-2-on, (ff) trans- (4R,6S) -ζ>-£ 4,4-bis (4-broomfenyl) -3- (1-methyl - lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (gg) trans-(4R,6S)-6-^4,4-bis(2-broom-4-methoxyfenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 25 (hh) trans-(4R,6S)-6-/"4-(2-chloor-4-methoxyfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)- 3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl ^-tetrahydro-4-hy-droxy-2H-pyran-2-on, en (ii) trans-(4R,6S)-6-/~ 4,4-bis(2-chloorfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

30 Voorbeeld CXLVII

Methyl-N-£* 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-te-trazool-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadiën-1-ylJ7-L-leucinaat.

Wanneer een oplossing van trans-(4R,6S)-6-C4,4-bis(4— fluorfenyl)- 3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl J’-tetrahydro-4-hydroxy-2H-35 pyran-2-on in tetrahydrofuran wordt behandeld met tenminste 1 equivalent £ i. ' ! / r i\

V V V- V. ' V

BAD ORIGINAL

4 ♦ - 152 -

van L-leucinemethylester (in situ bereid uit het hydrochloridezout) en wordt verhit tot de refluxtemperatuur, wordt de titelverbinding gevormd. Voorbeeld CXLVIII

De algemene procedure van voorbeeld CXLVII of van voorbeeld 1 in 5 het Amerikaanse octrooischrift 4.678.806 wordt herhaald, behalve dat de daarin gebruikte L-leucinemethylester wordt vervangen door een equimole culaire hoeveelheid van (a) L-serinemethylester, (b) L-fenylalaninemethylester, en 10 (c) L-tyrosinemethylester, wordt resp. gevormd: (a) methyl-jjN-9,9-bis (4-fluorfenyl) -3 (R) ,5 (S)-dihydroxy-8- (1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadiën-1-yl _7-L-serinaat, (b) me thyl-/N-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl- 15 lH-tetrazool-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadiën-1-yl_7-L-fenylalaninaat, en (c) methylTN-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadiën-1-yl J'-L-tyrosinaat.

Voorbeeld CIL

20 N-£* 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool- 5-yl)-1-oxo-6,8-nonadiën-1-yl J-h-leucine.

Wanneer een oplossing van de verbinding van voorbeeld CXLVII in dioxan-water bij een temperatuur van ongeveer 0°C wordt behandeld met 1 N NaOH en vervolgens na opwerken wordt aangezuurd, wordt de titelver-25 binding gevormd.

Voorbeeld CL

De algemene procedure van voorbeeld CIL of van voorbeeld 2 in het Amerikaanse octrooischrift 4.678.806 wordt herhaald, behalve dat de daarbij gebruikte verbinding van voorbeeld CXLVII wordt vervangen door 30 de verbindingen van voorbeeld CXLVIII, waarbij wordt gevormd: (a) N-/C 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-te-trazool-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadiën-1-yl_7-L-serine, (b) N-^f 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-te-trazool-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadiën-1-ylJ7-L-fenylalanine, en 35 (c) N-£* 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-te- trazool-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadiën-1-yl_7-L-tyrosine.

, 8 t 1/ !'·.

BAD ORIGINAL

Claims

1. Tetrazoolverbinding, gekenmerkt door de op het formuleblad afgeheelde formule 19, waarin R* en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C ^-alkyl, C -alkoxy of trifluormethyl voorstellen, 235 1-4 5 R , R , R g en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^_^-alkyl of C^_^-alkoxy voorstellen, tet een groep is met formule 20 of 21, n een geheel getal is met een waarde van 0-2, 10. een groep met formule 22 of 23 voorstelt, R7 waterstof, C ^-alkyl, ^-alkoxy(laag)alkyl of (2-raethoxy- ethoxy)methyl voorstelt, X -OH of =0 is, en 8 R waterstof, een hydrolyseerbare estergroep of een kation voor 15 de vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 58, waarin 1 4 R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl,

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat n = 1 is. . 6 8 C 0 L f t BAD ORIGINAL « « - 154 -

4. Verbinding volgens conclusie 3, gekenmerkt door de formule 80, waarin R^, , R^, R4, R^ en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, methyl of methoxy voorstellen, 5. een groep is met formule 81 of 23, 7 R waterstof of C, -alkyl, en 8 1-4 R waterstof, C ..-alkyl of een kation voor de vorming van een 1-6 niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout voorstellen.

5. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door ethyl-erythro- 10 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8- nonadiënoaat.

6. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-{l-roethyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadi-eenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout of hydraat 15 daarvan.

7. Verbinding volgens conclusie 6, gekenmerkt door het (3R,5S)-enan-tiomeer van 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout of hydraat daarvan.

8. Verbinding volgens conclusie 6, gekenmerkt door erythro-9,9-bis- (4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadi-eenzuur-monohydraat.

9. Verbinding volgens conclusie 8, gekenmerkt door het (3R,5S)-enan-tiomeer van 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetra- 25 zool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur-monohydraat.

10 C .-alkoxy of trifluormethyl voorstellen, 2 3 5 R , R , R 6 en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl of 0^ ^-alkoxy voorstellen, n een geheel getal is met een waarde van 0-2, 15 tet een groep met formule 20 of 21 is, R7 C -alkyl, C^^-alkoxy (laag) alkyl, (2-methoxyethoxy)methyl of trifenvlmethyl, en . 9 R een hydrolyseerbare estergroep voorstellen.

10. Verbinding volgens conclusie 6, gekenmerkt door natrium-erythro- 9.9- bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-ΙΗ-tetrazool-5-Y1)-6,8-nonadiënoaat.

11. Verbinding volgens conclusie 10, gekenmerkt door het (3R,5S)-enan-30 tiomeer van natrium-9 ,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH- tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

12. Verbinding volgens conclusie 6, gekenmerkt door kalium-erythro- 9.9- bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.

13. Verbinding volgens conclusie 12, gekenmerkt door het (3R,5S)-enan- . 8 8 C- C ' : BAD ORIGINAL » I - 155 - tiomeer van kalium-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-y1)-6,8-nonadiënoaat.

14. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door trans-6-£*4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl .7-tetra- 5 hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

15. Verbinding volgens conclusie 14, gekenmerkt door het (4R,6S)-enantiomeer van 6~C 4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-raethyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7~tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

16. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-11,1 Ι-ΙΟ bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8,10- undecatrieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

17. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door trans-6-Z*4,4-bis (4-fluorfenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl_7-tetra-hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

18. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis- (4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadi-eenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

19. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door 9,9-bis-(4-fluorfenyl )-3-hydroxy-8- (l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadieenzuur 20 of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

20. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-^‘1-(1-methylethyl)-1H-tetrazool-5-yl _J- 6.8- nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

20 C -alkoxy of trifluormethyl voorstellen, 2 3 5 1-4 R , R , R 0 en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl of Cj ^-alkoxy voorstellen, n een geheel getal is met een waarde van 0-2, 25. een groep met formule 22 of 23 voorstelt, R7 waterstof, ^-alkyl, C^_^-alkoxy(laag)alkyl of (2-methoxy- ethoxy)methyl voorstelt, X -OH of =0 is, en 8 R waterstof, een hydrolyseerbare estergroep of een kation voor 30 de vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout voorstelt.

21. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door ethyl-erythro- 25 9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-/“ 1-(1-methylethyl)-lH-tetrazool-5- ylJ-6,8-nonadiënoaat.

22. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis-(4-fluor-3-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)- 6.8- nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

23. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door trans-6-/"4,4- bis (4-fluor-3-methylfenyl)-3- (l-raethyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënylJZ-t et rahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

24. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis-(4—fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieen-35 zuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout. . 86 0 L·'. BAD ORIGINAL i · - 156 -

25. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis-(2,4-dimethylfenyl) - 3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-lH-tetrazool-5-?yl )-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

26. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis-5 (4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-Z”l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazool- 5-ylJ-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

27. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis-(4—fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8- 10 nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

28. Verbinding volgens conclusie 27, gekenmerkt door het (3R,5S)-enantiomeer van 9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

29. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door trans-6-ZT4,4- bis (4-fluor-2-methylfenyl) -3- (l-methyl-lH-tetrazool-5-yl) -1, 3-butadiënyl./· tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

30. Verbinding volgens conclusie 29, gekenmerkt door het (4R,6S)-enantiomeer van 6-ZT4,4-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-3-(1-methyl-lH-tetra- 20 zool-5-yl)-l,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

31. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis-(2-fluor-4-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)- 6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

32. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9-{4-flu-25 orfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-9-fenylnona-6,8- dieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

33. Verbinding volgens conclusie 32, gekenmerkt door het (3R,5S)-enantiomeer van 9-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-9-fenylnona-6,8-dieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aan- 30 vaardbaar zout.

34. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door trans-6-/“4-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-3-{l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1,3-butadiënyl _7-te-trahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

35 R2. R2, R5 en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl, „· 8 8 f- ( · ‘ ' BAD ORIGINAL • » - 161 - of C -alkoxy voorstellen, 20 1-4 R waterstof, C, -alkyl of een metaalkation is, en 21 1-6 R C .-alkyl, hydroxy-C .-alkyl, fenyl-C -alkyl, hydroxyfenyl- 1-6 1-6 1—6 C, ..-alkyl, amido-C, ..-alkyl, C, ..-alkoxycarbonyl-C -alkyl, 1—6 1—6 1—6 1—b 5 imidazol-4-yl-C, -alkyl, C, .-alkylthio-C. -alkyl of indol- 1—6 1—6 1-6 3-yl-C. ..-alkyl, waarin het amidoëstergedeelte zich in de L-l-o configuratie bevindt, voorstelt. 20

35. Verbinding volgens conclusie 34, gekenmerkt door het (4R,6S)- 35 enantiomeer van 6-/74-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5- S ί' Γ Γ / r ^ BAD ORIGINAL • » - 157 - yl)-1,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

36. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-dife-nyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

37. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door erythro-9,9-bis- (4-methoxyfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nona-dieenzuur of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout.

38. Tetrazoolverbinding, gekenmerkt door de formule 37, waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl,

39. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door de formule 62, 20 waarin 14 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl, C -alkoxy of trifluormethyl voorstellen, 2 3 5 1 4 R , R , R en r6 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl of ^-alkoxy voorstellen, n een geheel getal is met een waarde van 0-2, R7 Cj ^-alkyl, C^_^-alkoxy(laag)alkyl of (2-methoxyethoxy)methyl voorstelt, en 9 R een hydrolyseerbare estergroep is.

40. Verbinding volgens conclusie 39, met het kenmerk, dat n = 1 is. 12 3

41. Verbinding volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat R , R , R , 4 5 6 R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, me- 7 thyl of methoxy en R ^-alkyl voorstellen.

42. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door ethyl-9,9-bis- 25 (4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nona- , 6 8 C ( ·. . BAD ORIGINAL # * - 158 - diënoaat.

43. Verbinding volgens conclusie 42, gekenmerkt door ethyl-(5S)-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

44. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door tert-butyl-9,9- bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

45. Verbinding volgens conclusie 44, gekenmerkt door tert-butyl-(5S)- 9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-y1)-3-oxo- 10 6,8-nonadiënoaat.

46. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door ethyl-9,9-bis- (4-fluor-3-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3-oxo- 6.8- nonadiënoaat.

47. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door ethyl-9,9-bis-15 (2,4-dimethylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8- nonadiënoaat.

48. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door tert-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

49. Verbinding volgens conclusie 48, gekenmerkt door tert-butyl-(5S)- 9.9- bis(4-fluor-2-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl·)-3-OXO-6,8-nonadiënoaat.

50. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door tert-butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3- 2. oxo-6,8-nonadiënoaat.

51. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door ethyl-9-(4-fluorf enyl) -5- hydroxy- 8- (1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-9-fenyl-3-oxo-6,8- nonadiënoaat.

52. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door methyl-9,9-dife- 30 nyl-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.

53. Verbinding volgens conclusie 38, gekenmerkt door ethyl-9,9-bis(4-methoxyfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadi-enoaat.

54. Tetrazoolverbinding, gekenmerkt door formule 36, waarin 1 4 35. en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl, . 6 l 0 o <·. L BAD ORIGINAL » % - 159 - C .-alkoxy of trifluormethyl voorstellen, 2 3 5 1-4 R , R , R g en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^-alkyl of ^-alkoxy voorstellen, 5 tet een groep met formule 20 of 21 is, n een geheel getal is met een waarde van 0 - 2, en R7 C ^-alkyl, C^_4~alkoxy(laag)alkyl of (2-methoxyethoxy)methyl of trifenylmethyl voorstelt.

55. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door formule 61, 10 waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van waterstof, halogeen, C^^-alkyl, C alkoxy of trifluormethyl voorstellen, R2, R3, R5 0 en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^_4~alkyl 15 of Cj ^-alkoxy voorstellen, n een geheel getal is met een waarde van 0 - 2, en R7 C^_^-alkyl, C^_^-alkoxy(laag)alkyl of (2-methoxyethoxy)methyl voorstelt.

56. Verbinding volgens conclusie 55, met het kenmerk, dat n = 0 is.

57. Verbinding volgens conclusie 55, met het kenmerk, dat n = 1 is.

58. Verbinding volgens conclusie 56, met het kenmerk, dat R7 methyl voorstelt.

59. Verbinding volgens conclusie 57, met het kenmerk, dat R7 methyl voorstelt. 12 3

60. Verbinding volgens conclusie 58, met het kenmerk, dat R , R , R , 4 5 6 R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, chloor, fluor, methyl of methoxy voorstellen. 12 3

61. Verbinding volgens conclusie 59, met het kenmerk, dat R , R , R , 4 5 6 R , R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, chloor, fluor, me-30 thyl of methoxy voorstellen.

62. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3,3-bis(4-fluor-fenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-propenal.

63. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5,5-bis(4-fluor- feny1)-4-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadi ënal.

64. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3,3-bis(4-fluor- , e ε ü u -.· BAD ORIGINAL 0 » - 160 - 3-methylfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-propenal.

65. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5,5-bis(4-fluor- 3- methylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

66. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3,3-bis(2,4-di- 5 methylfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-propenal.

67. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5,5-bis(2,4-di-methylfenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

68. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3,3-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-propenal.

69. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5,5-bis(4-fluor- 2-methylfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

70. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3,3-bis(2-fluor- 4- methylfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-propenal.

71. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5,5-bis(2—fluor- 15 4-methylfenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

72. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3,3-bis(4-fluor-fenyl) -2-£'2-(trifenylmethyl) -2H—tetrazool-5-yl _7-propenal.

73. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5,5-bis(4-fluor-fenyl)-4-/J 2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazool-5-yl J-2,4-pentadiënal.

74. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3-(4-fluorfe- nyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-3-fenylpropenal.

75. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5-(4-fluorfenyl)- 4- (1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-5-fe.nyl-2,4-pentadiënal.

76. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3,3-difenyl-2-25 (l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)propenal.

77. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5,5-difenyl-4-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

78. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 3,3-bis(4-metho-xyfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-propenal.

79. Verbinding volgens conclusie 54, gekenmerkt door 5,5-bis(4-metho- xyfenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.

80. Tetrazoolverbinding, gekenmerkt door de formule 78, waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C^^-alkyl, C -alkoxy of trifluormethyl voorstellen,

81. Verbinding volgens conclusie 80, met het kenmerk, dat R water- 21 stof, C^_2-alkyl of een metaalkation, en R ^-alkyl, hydroxy-C1_2~ 10 alkyl, fenyl-C^-alkyl, hydroxyf enyl-C^^-alkyl, amido-C^-alkyl, C 2-alkoxycarbonyl-C1_2-alkyl, imidazol-4-yl-C1_2-alkyl, C1 2-alkylthio- 2~alkyl of indol-3-yl-C^ 2~alkyl, waarin het amidoëstermolecuulge- deelte zich in de L-configuratie bevindt, voorstellen. 21

82. Verbinding volgens conclusie 81, waarin R C^^-alkyl, hydroxy-15 methyl, fenylmethyl of hydroxyfenylmethyl, waarin het amidoëstermolecuul- gedeelte zich in de L-configuratie bevindt, voorstelt. B 8 0 0 A ? BAD ORIGINAL