DK162101B - 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler - Google Patents
11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK162101B DK162101B DK387187A DK387187A DK162101B DK 162101 B DK162101 B DK 162101B DK 387187 A DK387187 A DK 387187A DK 387187 A DK387187 A DK 387187A DK 162101 B DK162101 B DK 162101B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- compounds
- hydrogen atom
- isopropenylphenyl
- atom
- Prior art date
Links
- -1 4-ISOPROPENYLPHENYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical group OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVFUFNUTOTCIA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(Br)C=C1 OGVFUFNUTOTCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[C-]#[C-] Chemical compound [K+].[K+].[C-]#[C-] CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- GFCLUZSGMYOHRM-UHFFFAOYSA-N prop-1-yne Chemical compound CC#[C-] GFCLUZSGMYOHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
DK 162101 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ll/3-(4-iso-propenylphenyl)-4,9-østradiener, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af 5 lægemidler.
11|8-(4-isopropyl phenyl )-4,9-østradiener og deres antiglucocorti-coide virkning er kendt fra US-patentskrift nr. 4.540.686. De hidtil ukendte 11/3- (4-i sopropenyl phenyl )-4,9-øs tr ad ienerudv iser 10 stærk antigestagen virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I: 15 JL _ R*·
H O
i } \ I .. & /γγ (I) 20 hvor r2 betegner et hydrogenatom eller en acylrest, som er afledt 25 af en carboxylsyre med 1-10 carbonatomer eller benzoesyre, R3 betegner cyanmethylgruppen, - (CH2)n-CH2Z, -CH=CH-(CH2)mz eller -CaC-Y, hvor n = 0 - 5 og 1 = 1 - 4, og Z betegner et hydrogenatom eller gruppen OR4, hvor R4 betegner et hydrogen-30 atom, en alkyl- eller alkanoylgruppe med hver 1-4 carbonatomer og Y betegner et hydrogenatom, chloratom, fluoratom, jodatom eller bromatom, en alkylgruppe, hydroxyalkylgruppe, alkoxyalkylgruppe eller acyloxyalkylgruppe med hver 1-4 carbonatomer i alkylgruppen henholdsvis acylgruppen, som er af -35 ledt af en carboxylsyre.
Alkyl-, alkanoyl- og a 1koxygrupperne i R4 og Y, skal hver have 1-4 carbonatomer, idet methyl grupper, ethyl grupper, propyl -
DK162101B
grupper, acetylgrupper, propionylgrupper, butyry1gruppe^# thoxygrupper og ethoxygrupper foretrækkes.
Betegner R2 en acylrest, som er afl-edt af en carboxylsyre s e •"ed 5 i til 10 carbonatomer eller benzoesyre, så foretrækkes f0 gruppen, acetylgruppen, propionylgruppen, butyrylgrupPe °9 benzoylgruppen.
Blandt alkenylgrupper foretrækkes propenylgruppen og butenyi 10 gruppen, som kan foreligge i E- eller Z-konfiguration, ^ når R3 betegner -CH=CH-(CH2)mH, da betegner m fortrinSv. *' * S *j eller 2.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er: 15 11/3- (4-isopropenylphenyl )-17/3-hydroxy-17-(prop-l-ynyl )'4, østradien-3-on, 11/3- (4-isopropenylphenyl)-17/3-hydroxy-17 - (prop-1 (Z)-enyl j^ 4,9-østradien-3-on, 20 11/3- (4-isopropenylphenyl )-17/3-hydroxy-17 - (3-hydroxyprop.. j ^ enyl)-4,9-østradien-3-on, 11/3-(4-isopropenylphenyl)-17/5-hydroxy-17- (4-hydroxybut-j ^^ enyl)-4,9-østradien-3-on, 11/3-(4-isopropenylphenyl)-17/3-hydroxy-17 -(3-hydroxypropy-j j^ 25 4,9-østradien-3-on eller 11β-(4-isopropenylphenyl)-17/3-hydroxy-17-methoxymethyl-4,9^ østradien-3-on, 11/3-(4-isopropenylphenyl)-17/3-hydroxy-17-cyanomethyl-4,9-østradien-3-on, 30
De hidtil ukendte ll£-(4-isopropenylphenyl)-4,9-østradiener med den almene formel I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel II foregår ud fra epoxiderne med den almene formel III: 35
DK 162101B
3 a o« , s f'xV (iii)
A JL·"0 J
(Tysk offentliggørelsesskrift DE 33 47 126 A 1), hvor R* og K har den i kravene anførte betydning, idet K især er en ketal, 10 thioketal, oxim eller methyloxim, og R3” er et hydrogenatom eller -C«C-(CH2)m-0U, hvor m = 1-4, og U er en syrelabil hy-droxybeskyttelsesgruppe.
Indføringen af 11/5-(4-isopropenylphenyl )-gruppen under dannel-15 se af 113-5a-hydroxystrukturelementet foregår analogt med de i de europæiske patentansøgninger med publikationsnummer 57.115 og 110.434 anførte fremgangsmåder ved Cu(I)-katalyseret Grignard-reaktion med det tilsvarende arylmagnesiumha lo genid (Tetrahedron Letters 1979, 2051) eller ved omsætning af 20 det tilsvarende homo- eller heterocuprat af typen Ar2~CuLi eller Ar2Cu(CN)Li (J. Amer.Chem.Soc. 103, (1981) 7672).
De - eventuelt efter omdannelse af C-17-substituenten R3" til C-17-substitutionsmønsteret af den til sidst ønskede betydning 25 af r2 og R3 i slutproduktet med den almene formel I - opnåede forbindelser med den almene formel II:
Η Θ A
i i ^ uA
30 κγγ di) ow hvori K har den ovenfor anførte betydning, og R3' har den samme betydning som R3, idet tilstedeværende hydroxygrupper i 35
DK 162101B
4 r3' eventuelt er beskyttet, behandles derefter til selektiv vandfraspaltning under dannelse af 4(5)-dobbeltbi ndi ngen og til samtidig fjernelse af tilstedeværende beskyttelsesgrupper med syre eller en sur ionbytter. Den sure behandling foregår 5 på i og for sig kendt måde, idet man opløser forbindelsen med formlen II i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom vandig methanol, ethanol eller acetone, og lader en katalytisk mængde mineralsyre eller sulfonsyre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre eller p-toluensulfonsyre 10 eller en organisk syre, såsom eddikesyre, indvirke så længe på opløsningen til vand er fraspaltet og beskyttelsesgrupper fjernet. Omsætningen, som forløber ved temperaturer fra 0°C til 100°C, kan også udføres med en sur ionbytter. Omsætningsforløbet kan følges ved hjælp af analytiske metoder, f.eks.
15 ved tyndtlagskromatografi af udtagne prøver.
De i de almene formler II og III af K og R3' eller af K og R3" omfattede beskyttelsesgrupper er i surt miljø let afspaltelige grupper, f.eks. ethylendioxyketalgruppen, ethylendithioketal-20 gruppen, 2,2-dimethyltrimethylendioxyketalgruppen, hydroxyimi-nogruppen, methoxyiminogruppen, tetrahydropyranylgruppen, me-thoxymethylgruppen eller methoxyethylgruppen.
Substitution af R31-hydrogenatom med de for R3' andre anførte 25 grupper foregår på den sædvanlige måde for C-17-sidekædesyn-tese ved hjælp af nucleofil addition til den ved Oppenauer-oxidation af C-17-hydroxyfunktionen opnåede 17-keton og følge-reaktioner ("Terpenoids og Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, bind 1-12).
30
Den nucleofile addition af HCsCY, hvori Y betegner hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller halogen, foregår ved hjælp af en forbindelse med den almene formel MCsCY, hvori Y har den ovenfor anførte betydning, og M er et alkalimetal.
Den metalorganiske forbindelse fremstilles ved behandling af det tilsvarende acetylen med base. Derved kan fremstilles al- 35
DK 162101B
5 kaliacetylidet, f.eks. ved indvirkning af butyl- eller methyl-lithium i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis dialkylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller toluen, på det tilsvarende acetylen.
5
Til fremstilling af 17-chlorethynylforbindelsen dannes den metalorganiske chlorethynylforbindelse in situ ud fra 1,2-di-chlorethylen og en etherisk alkalimetalopløsning som f.eks. methyl- eller butyllithiumopløsning, og der omsættes med 17-10 ketonen i opløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran eller diethyl ether .
17-halogenethynylforbindelser kan også fremstilles ved hjælp af halogenering af det tilsvarende ethyny1-edukt (Angew. Chem.
15 96, 720 (1984)).
Indføring af 3-hydroxypropyn eller -propen i 17-sti11 ingen foregår ved omsætning af 17-ketonen med dianionen af propargyl-alkohol, f.eks. det in situ fremstillede dikaliumsalt af pro-20 pargyl al kohol, til 17-[3-hydroxyprop-l-ynyl ]-17j3-hydroxyf or-bindelse eller med metallerede derivater af 3-hydroxypropyn, f.eks. med 1-1 i thium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)prop-l-yn-l-id, til 17-(3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-l-ynyl)-17£-hy-droxyforbindelse, der derefter kan hydrogeneres. Dette opnås 25 f.eks. ved hydrogenering ved stuetemperatur og normalt tryk i opløsningsmidler såsom methanol, ethanol, propanol, tetrahy-drofuran eller eddikesyreester under tilsætning af modificerede ædelmetal-katalysatorer som platin eller palladium.
30 Indføringen af de homologe hydroxyalkyn- og hydroxyalkengrup-per foregår på tilsvarende måde med propargylalkoholhomologe.
Forbindelsen med dobbeltbindingen i Z-konfiguration i hydroxy-alkenylsidekæden fremstilles ved hydrogenering af den tilsva-35 rende acetyleniske struktur med en deaktiveret ædelmetalkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, side 134; H.O.
DK 162101B
6
House: Modern Synthetic Reactions 1972, side 19). Som deakti-verede ædelmetal-katalysatorer kommer f.eks. 10% palladium på bariumsulfat ved tilstedeværelse af en amin eller 5% palladium på calciumcarbonat under tilsætning af bly(II)-acetat på tale.
5 Hydrogeneringen afbrydes efter optagelsen af en ækvivalent hydrogen .
Forbindelserne med dobbeltbindingen i E-konf i guration i alke-nylsidekæden fremstilles ved reduktion af de acetyleniske 10 strukturer på i og for sig kendt måde. I litteraturen er en hel række metoder til omsætning af alkyner til trans-olefiner beskrevet, f.eks. reduktionen med 1ithiumaluminiumhydrid (J. Amer. Chem. Soc. 89, (1967) 4245), med di isobuty1 a 1uminiumhy- drid og methyllithium (J. Amer. Chem. Soc. 89, (1967) 5085) 15 eller chrom(11)-su1fat under tilstedeværelse af vand eller dimethyl formami d i svagt surt miljø (J. Amer. Chem. Soc. 86, (1964) 4358) såvel som almen reduktion ved indvirkning af overgangsmetalforbindelser under oxidationstrinsskift.
20 Indføringen af 3-hydroxypropan i 17-stillingen foregår ved hjælp af omsætning af 17-ketonen med metallerede derivater af 3-halogenpropanol, idet hydroxygruppen foreligger i metal leringstrin som alkoholat (Tetrahedron Letters 1978, 3013) eller som beskyttet funktion, til 17-(3-hydroxypropyl)-17/J-hydroxy-25 forbindelsen eller til den ved den terminale hydroxygruppe beskyttede forbindelse. Der kommer de samme beskyttelsesgrupper på tale som ovenfor nævnt for R3' eller R3".
Indføringen af homologe hydroxyalkangrupper forgår på tilsva-30 rende måde med 3-halogenpropanolhomologer.
Syntesen af 17-cyanmethylsidekæden foregår på i og for sig kendt måde ud fra 17-ketonen, f.eks. over 17-spiroepoxidet og spaltning af spiroepoxidet med HCN ifølge Z. Chem. 18 (1978) 35 259.
Frie hydroxygrupper i 17-stillingen og i den for R3 r betegnende gruppe kan på i og for sig kendt måde forestres og frie
DK 162101 B
7 hydroxygrupper i r3' kan forethres.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I er værdifulde lægemidler. Således disponerer de over en stærk affi-5 nitet til gestagenreceptor uden selv at besidde gestagen virkning. De er kompetitive progesteronantagonister (anti-gestage-ner) og er egnet til udløsning af abort, da de fortrænger det for opretholdelse af svangerskab nødvendige progesteron fra receptoren. De er derfor værdifulde og interessante med hensyn 10 til deres anvendelse til postcoital fertilitetskontrol.
De kan også anvendes mod hormonelle uregelmæssigheder, til menstruationsudløsning og til indledning af fødsel.
15 Derudover kan de anvendes til behandling af hormonafhængige carci norner.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I udviser også en antiglucocorticoid virkning og kan derfor også 20 anvendes som lægemiddel til terapi af corticoid-inducerede forstyrrelser (Glaukom) såvel som til bekæmpelse af bivirkninger, der optræder ved langvarig behandling med glucocorti-coider (Cushing-syndrom). De muliggør derfor også bekæmpelse af forstyrrelser, der kan føres tilbage til en supersekretion 25 af glucocorticoider, frem for alt adipositas, arteriosclerose, hypertension, osteoporose, diabetes såvel som insomnia.
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I overraskende ikke kun udviser meget gode anti-30 gestagene og ant iglucocort i coi de vi rkni nger, men at der for disse forbindelser også kan observeres en adskillelse af de to vi rkn i nger.
Til karakterisering af den antigestagene virkning bestemmes 35 den abortfremkaldende virkning.
Forsøgene gennemførtes på hunrotter med en vægt på ca. 200 g. Efter at parring har fundet sted, blev svangerskabsbegyndelsen
DK 162101B
8 observeret ved påvisning af sperma i vag.ina.ludsk.rab. Den dag, hvor sperma påvises gælder som dag 1 af graviditeten (=dl p.c.).
5 Behandlingen af dyrene med henholdsvis forsøgsstofferne eller opløsningsmidlet foregår efter nidation af blastocytter på d5 p.c. til d7 p.c.. På d9 p.c. bliver dyrene aflivet, og dyrenes uterus blev undersøgt for implantat og resorptionssteder. Der blev lavet fotos af alle dyrs uterus. Manglen på implantat 10 blev vurderet som abort.
Forsøgsstofferne blev opløst i en benzylbenzoat-ricinusolie-blanding (forhold 1:9). Bærervolumenet pr. enhedsdosis var 0,2 ml. Behandlingen foregik subcutan (s.c.).
15
Overlegenheden af forbindelserne ifølge opfindelsen vises ved sammenligning af de biologiske egenskaber af forbindelsen ifølge opfindelsen 17-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-17j8-hydroxy-llø-(4-isopropenylphenyl)-4,9-østradien-3-on (A) med den i eu-20 ropæisk patentskrift nr. 82400025.1 beskrevne ll/3-(4-dimethyl-aminophenyl)-17/3-hydroxy-17a-(propyn-l-y 1)-4,9 (10)-øs trad i en- 3-on RU 38486 (B), med den i europæisk patentskrift nr.
84101721.3 beskrevne ll/3-(4-dimethylaminophenyl)-17β-Ι^Γθχν-17α-(3-hydroxypropyl)-4,9(10)-østradien-3-on (C) og den i eu-25 ropæisk patentskrift nr. 84730147.0 beskrevne ll|S-(4-dimethyl-aminopheny 1) 17/3-hydroxy- 17α-(3-hydroxyprop-1 (Z)-ynyl )-4,9(10)-østradien-3-on (D).
30 35
DK 162101B
9
Tabel I.
Abortfremkaldel sesforsøg hos gravide rotter.
5 Stof Dosis mg/dyr/dag Abortantal _s. c .__n-abort-posi ti v/n-i alt_ A 3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 4/4 10 _ B 3,0 4/4 1.0 2/4 0,3 0/4 15 C 10,0 4/4 3.0 4/4 1.0 0/4 D 3,0 4/4 20 1,0 4/4 0,3 0/4 25 Som det fremgår af tabel I, er det kun forbindelsen (A) ifølge opfindelsen, der fuldt ud er virksom med hensyn til abortfremkaldelse ved en dosis på 0,3 mg, dvs., at den er en faktor 3-10 mere virksom end forbindelserne ifølge den kendte teknik.
30 Forbindelsen H, 17-{4-hydroxybut-l (Z)-enyl)-17/3-hydroxy-llø-(4-isopropenylphenyl)-4,9-østradien-3-on var i et rotteabort-forsøg i en dosis på 1,0 mg/dyr/dag s.c. endnu fuldt abortiv virksom og er dermed noget svagere virksom end forbindelse A, men udviser stadig den gode virkning af forbindelserne ifølge 35 opfindelsen.
Til karakterisering af den antiglucocorticoide virkning blev indflydelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen på tyrosin-
DK 162101B
10 aminotransferase bestemt. Testsystemet er baseret på en må-ling af aktiviteten af leverenzymet tyrosinaminotransferase (TAT) i kulturer af RHC-celler (rotteheptatomaceller). Enzymet katalyserer det første trin i tyrosinstofskifte og kan fremkald-5 es såvel i leveren som også i hepatomceller ved hjælp af glucocorticoid. Aktiviteten er i råekstrakter let at måle (Granner og Tomkins (1970) Meth. Enzymol. 15, 633). Enzymet overfører tyrosins aminogruppe på 2-oxo-glutarsyre. Derved fremkommer glutaminsyre og p-hydroxyphenylpyruvat. I alkalisk 10 opløsning dannes ud fra p-hydroxyphenylpyruvat det stabilere p-hydroxybenzaldehyd, hvis absorption kan måles ved 331 nm. TAT-aktivi teten i RHC-celler udviser en dosisafhængig induktion med cortisol (maksimal aktivitet ved 10~6M) eller dexame-thason (maksimal aktivitet ved 10~7M). Aktiviteten kan stimu-15 leres med en faktor 4-6 over basisværdien. Samtidig behandling med corticoid og antiglucocorticoid fører til en nedgang i TAT-aktiviteten.
Forbindelsen ifølge opfindelsen (A) udviser i denne test 2% af 20 aktiviteten af RU 38.486 (B), et stof, der er anset som standard (7th Int. Congress of Endocrinology July 1-7, 1984, Quebec City, Canada; Excerpta Medica, Amsterdam-Oxford-Prince-ton).
25 Da forbindelsen (A) virker ti gange stærkere antigestagent end (B), opnås der hermed en betydelig dissociering af de antiglu-cocorticoide og antigestagene egenskaber.
Ved hjælp af gestagen-receptor-bindingsprøven, som er nærmere 30 beskrevet i dansk patentansøgning nr. 560/86 blev affiniteten af forbindelserne ifølge opfindelsen til gestagenreceptoren undersøgt. Fortrængningen af agonisten med antagonisten måles.
Man anvender cytosol fra kaninuterushomogenat, som indeholder 35 receptormolekylet - et protein. Dette binder progesteron med høj affinitet og ringe kapacitet. Hvis disse receptorer lades med 3H-progesteron i nærværelse af det umarkerede stof, som 11
DK 162101 B
skal afprøves, afhænger det af koncentrationen og af bindingsaffiniteten af den forbindelse, som undersøges, hvor stærkt 3H-progesteron fortrænges fra receptoren. Efter adskillelse af det receptorbundne progesteron fra ikke-bundet progesteron kan 5 man konstatere bindingen i procent og indtegne denne værdi som funktion af logaritmen til den molære koncentration af prøvestoffet. Man får karakteristiske, dosisafhængige fortrængningskurver og kan nu finde den koncentration af prøvestoffet, som er nødvendig til fuldstændigt at fortrænge sammen!ignings-10 stoffet fra receptoren. Kompet it ionsfaktoren K som mål for bindingsstyrken er defineret som det forhold mellem koncentrationen af prøvestoffet og koncentrationen af sammenligningsstoffet (progesteron), ved hvilket begge forbindelser viser lige stor fortrængning af 3H-progesteron fra progesteron-15 receptorkomplekset, således at en lav K-værdi viser stor bin dingsstyrke (høj affinitet).
Tabel II.
20 Gestagen-receptor-bindingsprøve:
Kompetitions-
Forbindelse faktor A: 17- (3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-17/3-hydroxy-25 ll/3-(4-isopropenylphenyl )-4,9-østradien-3-on 14 E: 17-(prop-l-ynyl )-17/3-hydroxy-ll/5-(4-iso- propenylphenyl )-4,9-øst rad i en-3-on 13 30 F: 17-methoxymethyl-17/3-hydroxy-ll/3-(4-iso- propenylphenyl )-4,9-østradi en-3-on 7,5 G: 17-cyanomethyl -17/3-hydroxy-11/8- (4-iso- propenylphenyl)-4,9-østradien-3-on 10
Resultaterne af disse in vitro-forsøg viser, at A, der mest er medtaget som sammenligning, og E, F og G binder omtrent lige 35
DK 162101B
12 stærkt til gestagenreceptoren. På grund af den strukturelle lighed (den substituerede 11/5-phenylrest anses som essentielt kendetegn for en kompetetiv progesteronantagonist) kan det forventes, at de alle også har en sammenlignelig abortfremkal-5 dende virkning.
En yderligere fremtrædende egenskab af forbindelserne ifølge opfindelsen er deres høje metaboliske stabilitet sammenlignet med de kendte forbindelser.
10
Opfindelsen angår derfor også lægemidler på basis af farmaceutisk forligelighed, dvs. i de anvendte doser ikke-toksiske forbindelser ifølge formel I og eventuelt sædvanlige hjælpestoffer og bærerstoffer.
15
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan på i og for sig kendte galeniske metoder oparbejdes til farmaceutiske præparater til enteral, perkutan, parenteral eller lokal applikation. De kan oparbejdes i form af tabletter, drageer, gelkapsler, granula-20 ter, suppositorier, implantater, injicerbare sterile vandige eller olieagtige opløsninger, suspensioner eller emulsioner, salver, cremer og geler.
Den eller de virksomme stoffer kan blandes med de galeniske 25 sædvanlige hjælpestoffer som f.eks. gummiarabikum, talkum, stivelse, mannit, methylcellulose, laktose, tensider, såsom "Tweens" ® eller "Myrj" ® , magnesiumstearat, vandige eller ikke-vandige bærere, paraffinderivater, befugtningsmidler, dis-pergeringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler og 30 aromastoffer til smagsrettelse (f.eks. etheriske olier).
Opfi ndel sen angår derfor også farmaceutiske sammensætninger, der som virksomt stof mindst indeholder én forbindelse ifølge opfindelsen.
En dosisenhed indeholder ca. 1-100 mg af et eller flere virksomme stoffer. Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen er hos mennesker ca. 1-1000 mg pr. dag.
35
DK 162101 B
13
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1.
5 17-(3-hydroxyprop-l(Z)-envl)-17fl-hvdroxv-llg-(4-isopropenyl -phenyl )-4,9-østradi en-3-on.
En opløsning af 2,21 g (3,49 mmol) 17-[3-(tetrahydropyran-2-10 y 1 oxy)-prop-1 (Z)-enyl]-llj8-(4-isopropeny 1 phenyl )-3,3-(2,2-di-methyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,ΙΤβ-diol i 20 ml 70% vandig eddikesyre omrøres i 60 minutter ved 50°C. Efter afkøling hælder man på isvand, neutraliserer ved tilsætning af vandig ammon i akopløsning og ekstraherer med di chlormethan. Ved kroma-15 tografi af råproduktet på kiselgel med en blanding af ethyl- acetat/hexan opnås 1,02 g af den ønskede forbindelse.
[a]25D - 207e (c = 0,50; CHCl3j.
20 Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: a) Til en suspension af 0,95 g (39 mmol) magnesium i 10 ml absolut (abs.) tetrahydrofuran (THF) sætter man ved 40eC en opløsning af 7,69 g (39 mmol) l-brom-4-isopropenylbenzen 25 (Chem.Ber. 55, 1922, 3406) i 40 ml abs. THF. Efter fuldstændig opløsning af magnesium afkøler man til +5°C og tilsætter 100 mg (1 mmol) kobberchlorid til reaktionsopløsningen. Man efter-rører 15 minutter og tildrypper derefter ved 5°C en opløsning af 2 g (3,9 mmol) 17-[3-tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-30 5a,10a-epoxy-3,3-(2,2-di methyl tri methyl end ioxy)-9(11)-østren- 17j8-ol i 20 ml abs. THF. Efter endt tilsætning lader man reaktionsblandingens temperatur i løbet af natten langsomt stige til stuetemperatur, hælder den derefter i en blanding af is-vand/vandig ammoni akop løs ni ng og ekstraherer med ethyl acetat.
35 Det således opnåede olieagtige råprodukt kromatograferes med ethylacetat/hexan på aluminiumoxid (Merck, trin III, neutral). Man opnår 2,4 g 17-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prop-
DK 162101B
14 1-inyl ]-110-(4-i sopr openyl phenyl )-3,3-{2,2-dimethy1trimethy-lendioxy)-9-østren-5a,170-diol.
iH-NMR (CDC1 g): = 0,47 ppm (s,3H,H-18); 2,15 (s ,3H,CH3-ole- 5 fin.); 4,8 (s (bred),ΙΗ,Η-ΤΗΡ-ether); 5,05 og 5,4 (hver s, hver ΙΗ,Η-olefin.).
b) En opløsning af 2,35 g (3,73 mmol) af det under a) opnåede produkt i 37 ml ethanol hydrogeneres efter tilsætning af 2,4 10 ml pyridin og 235 mg palladium/bariumsulfat (10% Pd) ved stuetemperatur og normalt tryk. Efter at hydrogenoptagelsen er standset, filtrerer man katalysatoren fra og inddamper filtratet. Man opnår 2,2 g 17[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l(Z)-enyl]-llø-(4-isopropenylphenyl)-3,3-(2,2-di methyl tri methylen-15 dioxy)-9-østren-5a,170-diol.
iH-NMR (CDC13): = 0,49 ppm (s,3H,H-18); 2,15 (s, 3H,CH3-ole-fin.); 4,8 (s (bred), IH, H-THP-ether) ·, 5,05 og 5,38 (hver s, hver ΙΗ,Η-olefin.); 5,5-5,8 (m,2H,H-olefin C-20 og C-21).
20
Eksempel 2.
17-(4-hvdroxybut-l(Z)-enyl)-178-hvdroxy-118-(4-isopropenvlphenyl )-4,9-øs trad ien-3-on.
25
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne sure spaltning opnås der ud fra 2,5 g 17-(4-hydroxybut-l(Z)-enyl)-llø-(4-isoprope-nylphenyl )-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,170-diol 1,28 g af den ønskede forbindelse.
30 [a]25° = 222° (CHC13; c=0,505).
D
Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: a) Under beskyttelsesgas anbringes 13,9 g magnesiumspåner i 175 ml abs. THF og tilsættes efter hinanden 0,5 ml dibrom- 35
DK 162101 B
15 ethan og 96 g 90% l-ch1or-4-isopropeny1benzen opløst i 500 ml abs. THF. Derefter opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling, indtil dannelsen af Grignardreagenset er fuldstændig. Derefter afkøles opløsningen til 0°C, tilsættes 1,6 g 5 kobber(I)-chlorid og derefter langsomt en opløsning af 42,5 g 5a,10a-epoxy-3,3-(2,2-di methyl tri methyl end ioxy)-9(11)-østren-17/S-ol i 250 ml abs. THF. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt under omrøring natten over ved stuetemperatur, derefter afkøles den til 0eC og tilsættes 250 ml mættet ammoniumchlorid-10 opløsning. Den organiske fase adskilles fra den vandige, og den sidstnævnte ekstraheres flere gange med eddikesyreester.
De forenede organiske faser vaskes med mættet natriumchloridop-løsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes med hexan/eddikesyreester på aluminiumoxid 15 (neutral, trin III). Der isoleres 29,6 g 11/3-(4-isopropenyl - phe ny 1)-3,3-(2,2-dimethyl trimet hylend ioxy) -9østr en-5a, 17/3-diol som hvidt skum.
lH-NMR (CD2C12) ; 6: = 0,33 ppm (s,3H, H-18); 2,13 (s, 3H, 20 CH3-olefin.); 5,03 (s,IH,H-olefin.); 5,39 (s,ΙΗ,Η-olefin.); 7,1-7,5 (m,4H,H-aromat. ) .
b) Under beskyttelsesgas opløses 29 g af den under a) opnåede forbindelse i 600 ml abs. toluen og tilsættes i rækkefølge 16 25 g aluminiumtriisopropylat og 118 ml cyklohexanon. Reaktions blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling, og derved adskilles ca. en tredjedel af toluenet pr. vandfraski1lelse. Efter fuldstændig omsætning (tyndt 1agskontrol) afkøles reaktionsopløsningen til stuetemperatur og tilsættes mættet natri-30 umhydrogencarbonatopløsning. Den fremkomne suspension filtreres over celit, og filterresten eftervaskes godt med eddikesyreester. Den organiske filtratfase skilles fra, og den vandige fase efterekstraheres med eddikesyreester flere gange. De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes i 35 vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoxid (neutral, trin III) med en blanding af eddikesyreester og hexan. Der isoleres 23,4 g lip-(4-isopropenylphenyl)-5a-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-9-østren-17-on som hvidt skum.
DK 162101B
16 iH-NMR (CDC13) 5: = 0,5 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s,3H,CH3-ole-fin.); 4,3 (d J=6,5 Hz,lH,H-ll); 5,04 (s,lH,H-olefin.); 5,39 (s,lH,H-olefin.); 7,17 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.); 7,37 (d J=8
Hz,2H,H-aromat.); 5 IR (KBr): 1740 cm-* femringsketon.
c) 5 g af det under b) opnåede steroid opløses i 150 ml abs. THF og tilsættes på hinanden følgende 17,15 g tertiært kaliura- 10 butylat og 5,8 ml 3-butyn-l-ol under beskyttelsesgas ved 0eC. Derefter lader man reaktionsblandingen langsomt opvarme i løbet af natten til stuetemperatur, hælder den på mættet ammoni-umchloridopløsning og ekstraherer den vandige fase flere gange med eddikesyreester. De forenede organiske faser tørres over 15 natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kromatograferer man på aluminiumoxid (neutral, trin III) med en blanding af eddikesyreester/hexan. Der isoleres 4,2 g 17-(4-hydroxybut-l-ynyl )-11/5-( 4-isopropenylphenyl )-3,3- (2,2-di met hyl tri methyl en-dioxy)-9-østren-5a,17/5-diol som hvidt skum.
20 IR (KBr): 2220 cm-1 tredobbeltbinding.
d) Analogt med den i eksempel 1 under b) beskrevne metode reduceres 4 g af den under c) fremstillede forbindelse. Der 25 isoleres 3,95 g 17-(4-hydroxybut-l (Z)-enyl)-11/3-(4-isopropenylphenyl )-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,170-diol som skummende råprodukt.
iH-NMR (CDC13) δ: = 0,53 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s,3H,CH3-ole-30 fin.); 4,26 (d J=6,5 Hz,H-ll); 5,04 (s,IH,H-olefin.); 5,38 (s,IH,H-olef i n.); 5,5 (m,ΙΗ,Η-olefin. C-21); 5,69 (d J = ll Ηζ,Η-olefin. C-20); 7,1-7,45 (m,4H,H-aromat.).
35 5
DK 162101 B
17
Eksempel 3, 17-methoxvmethvl -17g-hvdroxv-ll<3 - (4-i sop ropen vi phen vi )-4,9-østradien-3-on.
Analogt med den under eksempel 1 beskrevne sure spaltning overføres 3 g 17-methoxymethyl-llj3-(4-isopropeny1phenyl )-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,17|8-diol til 1,48 g af den ønskede forbindelse.
10 iH-NMR (CDC13) 6: = 0,56 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s,3H,CH3-ole-fin.); 3,22 (d J = 9,5 Hz,lH,H-20); 3,43 (s ,3H,CH3-0); 3,57 (d J = 9,5 Hz,lH,H-20) ; 4,38 (d J = 6,5 Hz,lH,H-ll); 5,06 (s,lH,H- olefin.); 5,38 (s,lH,H-olefin. ) ; 5,77 (s,lH,H-4); 7,14 (d 15 J*8Hz,2H,H-aromat.); 7,39 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.).
Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: a) Under beskyttelsesgas opløses 15 g af det i eksempel 2 me-20 tode b) fremstillede mellemprodukt i 300 ml abs. dimethylformamid og tilsættes ved 0eC på hinanden følgende 31,2 g trime-thylsulfoniumjodid og 18 g tertiært kaliumbuty1 at. Derefter opvarmes reaktionsblandingen langsomt under omrøring i løbet af natten til stuetemperatur, derefter hældes på mættet ammo-25 niumchloridopløsning, og den vandige fase ekstraheres flere gange med eddikesyreester. De forenede organiske faser tørrer man over natriumsulfat, inddamper dem i vakuum og kromatografe-rer resten med en blanding af eddikesyreester/hexan på aluminiumoxid (neutral, trin III). Der isoleres 13,4 g ll/J-(4-iso-30 propenylphenyl)-3,3-(2,2-di methyltrimethylendioxy)-9-østren- [17(/3-l)-spiro-3]-oxiran-5a-ol som hvidt skum.
lH-NMR (pyridin-d5) δ: 0,64 ppm (s,3H,H-18); 2,07 (s,3H,CH3- olefin.); 2,57 (d J=5 Hz,lH,H-20); 2,95 (d J=5 Hz,lH,H-20); 35 4,36 (d J = 6 Hz,IH,H-l1) ; 5,01 (s,IH,H-olefin.); 5,07 (S,1H,H- olefin.); 7,32 (d J=8,5 Hz,2H,H-aromat.); 7,53 (d J=8,5
Hz,2H,H-aromat.).
DK 162101B
18 b) Under beskyttelsesgas opløses 5 g af den under a) fremstillede stof i 100 ml af en 3 molær methanolisk natriummethy-latopløsning og opvarmes derefter 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur hældes reaktionsbland-5 ingen på vand, og den vandige fase ekstraheres flere gange med eddikesyreester. De forenede organiske faser tørrer man over natriumsulfat og afdamper opløsningsmidlet i vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoxid (neutral, trin III) med en blanding af eddikesyreester/hexan. Der isoleres 4,5 g 17-me-10 thoxymethyl-11β-(4-isopropenylphenyl)-3,3-(2,2-di methyltrime- thylendioxy)-9-østren-5a,170-diol som hvidt skum.
Ih-NMR (CDC13) 6: 0,5 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s ,3H,CH3-ole- fin.); 3,48 (s,3H,CH3-0); 4,25 (d J=6 Hz,lH,H-U); 5,04 15 (s,lH,H-olefin.); 5,38 (s,IH,H-olefin.); 7,17 (d J=8,5
Hz,2H,H-aromat.); 7,36 (d J=8,5 Hz,2H,H-aromat.).
Eksempel 4.
20 17-cyanomethvl -178-hvdroxv-lliB-(4-isopropenylphenyl)-4,9-østradi en-3-on.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne sure spaltning opnås ud fra 3 g 17-cyanomethyl-ll/3-(4-isopropenylphenyl )-3,3-(2,2-di-25 methyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,17|8-diol 1,5 g af den ønskede forbindelse.
lH-NMR (CDC13) 6: 0,6 ppm (s,3H,H-18); 2,14 (s,3H,CH3-0Ie- fin.); 4,44 (d J = 6 Hz,lH,H-ll); 5,07 (s,IH,H-olefin.); 5,38 30 (s,IH,H-olef in. ) ; 5,79 (s,lH,H-4); 7,13 (d J=8 Hz,2H,H-aro- mat.); 7,41 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.); IR (KBr): 2260 cm"l nitril.
35 Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: a) Under beskyttelsesgas opløses 5 g af den under eksempel 3 metode a) fremstillede forbindelse i 100 ml ethanol og til-
DK 162101 B
19 sættes en opløsning af 15 g kaliumcyanid i 33 ml vand. Derefter opvarmes reaktionsblandingen i løbet af natten ved 50°C, hældes derefter på isvand, og den vandige fase ekstraheres flere gange med eddikesyreester. De forenede organiske faser 5 tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kroma-tograferes på aluminiumoxid (neutral, trin III) med en blanding af eddikesyreester og hexan. Der opnås 4 g 17-cyanomethyl-11/3-( 4-isopropenylphenyl )-3,3-(2,2-d i methyl trimethylendioxy) -9-østren-5a,17/3-diol som hvidt skum.
10 iH-NMR (CDC13 ¢: 0,52 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s ,3H,CH3-ole- fin.); 4,32 (d J = 6,5 Hz,lH,H-ll); 5,04 (s,IH,H-o1efin.); 5,39 (s,IH,H-olefin.); 7,15 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.); 7,39 (d J=8
Hz,2H,H-aromat. ) ; 15 IR (KBr): 2250 cm"l nitril.
Eksempel 5.
20 17-(prop-l-vnvl)-17/3-h vdr oxv-116-(4-isop ropen viphen vi)-4,9-østradien-3-on.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne sure spaltning opnås ud fra 2,5 g 17-(prop-l-yny 1)-11/3-(4-isopropeny 1 pheny 1)-3,3-(2,2-25 dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-5a, 17/5-diol 1,36 g af den ønskede forbindelse.
lH-NMR (CDC13) 6: 0,52 ppm (s,3H,H-18); 1,77 (s,3H,H-22); 2,13 (s,3H,CH3-olefin.); 4,43 (d J*6,5 Hz,lH,H-ll); 5,05 (s,lH,H-30 olefin.); 5,37 (s,IH,H-olefin.); 5,78 (s,lH,H-4); 7,13 (d J=8Hz,2H,H-aromat.); 7,4 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.).
Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: 35 a) 150 ml abs. THF mættes i løbet af 30 minutters indledning ved 0eC med methylacetylen. Derefter tildrypper man ved en temperatur mellem 0-5°C 19 ml af en 15¾ opløsning af n-butyl-
Claims (3)
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af ll/S-(4-isopropenylphe-20 nyl)-østra-4,9-dien-3-oner med den almene formel I 0«X 30 hvor betegner et hydrogenatom eller en acylrest, som er afledt af en carboxylsyre med 1-10 carbonatomer eller benzoesyre, r3 betegner cyanmethylgruppen, -(CH2)n*CH2Z, -CH=CH-(CH2)mZ eller -C*C-Y, hvor n = 0- 5ogm=l-4ogZ betegner et 35 DK 162101 B 22 hydrogenatom eller gruppen OR4, hvor R4 betegner et hydrogenatom, en alkyl- eller alkanoylgruppe med hver 1-4 carbon-atomer og Y betegner et hydrogenatom, chloratom, fluoratom, jodatom eller bromatom, en alkylgruppe, hydroxyalkylgruppe, 5 alkoxyalkylgruppe eller acyloxyalkylgruppe med hver 1-4 car-bonatomer i alkylgruppen eller acylgruppen, som er afledt af en carboxylsyre, kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde underkaster en forbindelse med den almene formel II 10 ιΓΊ H ® ^ — (ii} 15 \ 1 T ou hvor K betegner en surt hydrolyserbar ketobeskyttelsesgruppe, 20 r2 har samme betydning som ovenfor, og R3' har den samme betydning som R3, idet tilstedeværende hydroxygrupper i R3' eventuelt er beskyttet, indvirkning af et surt reagens, der er egnet til at frigøre den eller de beskyttede funktioner og selektivt fraspalte 5a-hydroxygruppen under samtidig dannelse 25 af 4(5)-dobbeltbindingen, og at man eventuelt forestrer frie hydroxygrupper i 17-stilling og/eller i R3' til dannelse af estere af den i kravets indledning angivne art eller forethrer frie hydroxygrupper i R31 til dannelse af ethere af den i kravets indledning angivne art. 30
- 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2.
- 5. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 eller 2 til frem-35 stilling af lægemidler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863625315 DE3625315A1 (de) | 1986-07-25 | 1986-07-25 | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3625315 | 1986-07-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK387187D0 DK387187D0 (da) | 1987-07-24 |
| DK387187A DK387187A (da) | 1988-01-26 |
| DK162101B true DK162101B (da) | 1991-09-16 |
| DK162101C DK162101C (da) | 1992-02-24 |
Family
ID=6306037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK387187A DK162101C (da) | 1986-07-25 | 1987-07-24 | 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4814327A (da) |
| EP (1) | EP0254670B1 (da) |
| JP (1) | JPH0822871B2 (da) |
| CN (1) | CN1026324C (da) |
| AT (1) | ATE48003T1 (da) |
| AU (1) | AU602521B2 (da) |
| CA (1) | CA1289944C (da) |
| DD (1) | DD263532A5 (da) |
| DE (2) | DE3625315A1 (da) |
| DK (1) | DK162101C (da) |
| ES (1) | ES2014034B3 (da) |
| FI (2) | FI913387A7 (da) |
| GR (2) | GR890300034T1 (da) |
| HU (1) | HU196829B (da) |
| IE (1) | IE60316B1 (da) |
| IL (1) | IL83301A (da) |
| NO (2) | NO168891C (da) |
| NZ (1) | NZ221185A (da) |
| PT (1) | PT85385B (da) |
| ZA (1) | ZA875518B (da) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3633244A1 (de) * | 1986-09-26 | 1988-03-31 | Schering Ag | Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese |
| BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| WO1990002781A1 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Lithium Corporation Of America | Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper |
| US5316856A (en) * | 1988-12-03 | 1994-05-31 | Ngk Spark Plug Co., Ltd. | Silicon nitride base sintered body |
| KR970005888B1 (ko) * | 1989-01-12 | 1997-04-21 | 닛뽕 도꾸슈 도오교오 가부시끼가이샤 | 질화규소에 기초한 소결체 |
| ES2127181T3 (es) * | 1989-08-04 | 1999-04-16 | Schering Ag | 11-beta-aril-gona-4,9-dien-3-onas. |
| US5100575A (en) * | 1989-09-08 | 1992-03-31 | Fmc Corporation | Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper |
| FR2659233B1 (fr) * | 1990-03-06 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage. |
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5468741A (en) * | 1993-05-28 | 1995-11-21 | The Regents Of The University Of California | Use of low levels of mifepristone to treat leiomyomata |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US5504074A (en) | 1993-08-06 | 1996-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| ZA953976B (en) * | 1994-05-19 | 1996-01-19 | Akzo Nobel Nv | 11,21-bisphenyl-19-norpregnane derivatives |
| DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| IL118974A (en) * | 1995-08-17 | 2001-09-13 | Akzo Nobel Nv | History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US6346510B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions |
| ATE194358T1 (de) * | 1996-05-01 | 2000-07-15 | Us Gov Health & Human Serv | 21-substituierte progesteron derivate als antigestagene |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| DE69922684T2 (de) | 1998-08-11 | 2005-10-06 | Entremed, Inc. | Verwendung von 2-methoxyestradiol als fungizide |
| US7087592B1 (en) | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
| CN1117759C (zh) * | 1999-09-02 | 2003-08-13 | 上海中西药业股份有限公司 | 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用 |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US6995278B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-02-07 | Entre Med, Inc. | Antiangiogenic agents |
| US7135581B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-14 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| AU2004217988C1 (en) * | 2003-02-28 | 2010-06-03 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
| EP1633367A2 (en) | 2003-05-28 | 2006-03-15 | EntreMed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| CA2529847A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Viral Genomix, Inc. | Antiviral compositions and methods of using the same |
| US7498322B2 (en) | 2004-03-12 | 2009-03-03 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| CA2646065C (en) | 2006-03-20 | 2014-01-14 | Entremed, Inc. | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| WO2008039482A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| HUE036870T2 (hu) | 2006-10-24 | 2018-08-28 | Repros Therapeutics Inc | Az endometriális proliferáció elnyomására szolgáló készítmények és módszerek |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| DE102009034367A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US20130018027A1 (en) | 2010-03-22 | 2013-01-17 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
| US11103514B2 (en) | 2010-05-26 | 2021-08-31 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| CN107530435A (zh) | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 科赛普特治疗学股份有限公司 | 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤 |
| WO2016160969A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| KR20180052120A (ko) | 2015-08-13 | 2018-05-17 | 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. | Acth-의존성 쿠싱 증후군을 감별 진단하는 방법 |
| KR102197526B1 (ko) | 2016-01-19 | 2020-12-31 | 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 이소성 쿠싱 증후군의 감별 진단 |
| CA3055076C (en) | 2017-03-31 | 2022-02-22 | Corcept Therapeutics, Inc. | Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer |
| JP7670462B2 (ja) | 2017-06-20 | 2025-04-30 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | 選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターを使用して神経上皮腫瘍を処置する方法 |
| AU2020239920A1 (en) | 2019-03-18 | 2021-11-04 | Arnold L. Newman | Method of improving insulin sensitivity |
| AU2021400069A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-07-06 | Instil Bio (Uk) Limited | Processing of tumor infiltrating lymphocytes |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2377419A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3205686A1 (de) * | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Hoergeraet |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3231827A1 (de) * | 1982-08-24 | 1984-03-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1986
- 1986-07-25 DE DE19863625315 patent/DE3625315A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-07 FI FI913387A patent/FI913387A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-07 FI FI873001A patent/FI85274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-13 AT AT87730078T patent/ATE48003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-13 EP EP87730078A patent/EP0254670B1/de not_active Expired
- 1987-07-13 ES ES87730078T patent/ES2014034B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-13 DE DE8787730078T patent/DE3760995D1/de not_active Expired
- 1987-07-21 JP JP62180200A patent/JPH0822871B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-23 CN CN87105307A patent/CN1026324C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 DD DD87305297A patent/DD263532A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 IL IL83301A patent/IL83301A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 PT PT85385A patent/PT85385B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 NO NO873117A patent/NO168891C/no unknown
- 1987-07-24 CA CA000542897A patent/CA1289944C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-24 US US07/077,359 patent/US4814327A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-24 HU HU873412A patent/HU196829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 DK DK387187A patent/DK162101C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 NZ NZ221185A patent/NZ221185A/xx unknown
- 1987-07-27 IE IE201787A patent/IE60316B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-27 ZA ZA875518A patent/ZA875518B/xx unknown
- 1987-07-27 AU AU76218/87A patent/AU602521B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-02-19 NO NO880742A patent/NO167864C/no unknown
-
1989
- 1989-04-12 GR GR89300034T patent/GR890300034T1/el unknown
- 1989-12-29 GR GR89400316T patent/GR3000269T3/el unknown
-
1990
- 1990-10-11 US US07/596,616 patent/US5089488A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162101B (da) | 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| JP2687209B2 (ja) | １０位置に置換基を持つ新ステロイドの製造用中間体 | |
| AU628015B2 (en) | 19,11beta-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing same | |
| KR960001529B1 (ko) | 11베타 위치에 알킨일기를 갖는 페닐기에 의해 치환된 19-노르 또는 19-노르 d-호모스테로이드 생성물의 제조방법 | |
| DK175760B1 (da) | 11beta-substituerede progesteronanaloger | |
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2019404C (en) | 11 beta-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| DK161709B (da) | 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler | |
| JPH0234958B2 (da) | ||
| JP2792876B2 (ja) | １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品 | |
| JP2760870B2 (ja) | １１β−フェニル−１４βＨ−ステロイド、その製法および該化合物を含有する抗ゲスターゲン作用剤 | |
| JPH01106899A (ja) | １７位置に３、４又は６員のスピロ環を含有する新規のステロイド、その製造方法、その製造用中間体、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 | |
| US5093507A (en) | 10β,11β-bridged steroids | |
| JPH0649717B2 (ja) | 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤 | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| JPH08502276A (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| FI110688B (fi) | 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| Schwede et al. | Synthesis and biological activity of 11, 19-bridged progestins | |
| NO301120B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 11<beta>-fenyl-14<beta>H-steroider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |