CN1026324C

CN1026324C - 11β-(4-异丙烯基苯基)-4，9-雌二烯，其制法及含此化合物的药剂

Info

Publication number: CN1026324C
Application number: CN87105307A
Authority: CN
Inventors: 埃克哈德·奥托; 鲁道夫·维彻特; 冈特·尼夫; 赛比尔·贝耶; 瓦尔特·埃尔格; 戴维·亨德森
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-07-23
Publication date: 1994-10-26
Anticipated expiration: 2002-07-23
Also published as: NO168891C; NO873117L; JPS6335594A; DK162101C; GR3000269T3; NZ221185A; IE872017L; US5089488A; NO880742D0; FI913387A0; NO880742L; GR890300034T1; HUT44272A; DK162101B; AU7621887A; NO873117D0; FI85274C; DE3625315A1; EP0254670A1; DE3760995D1

Abstract

通式I所示的新型化合物11β-(4-异丙烯基苯基)-4，9-雌二烯具有抗孕激素功效，式中X为氧或肟基NOH，R¹为氢或甲基，R²为氢或(C₁-C₁₀)酰基，R³为氢，氰甲基，-(CH₂)nCH₂Z，-CH＝CH-(CH₂)mZ或-C≡C-Y，其中n＝0～5，m＝1～4，Z为氢或OR⁴，R⁴为氢，(C₁-C₄)烷基或烷酰基，Y为氢，氯，氟，碘或澳，烷基，羟烷基，烷氧烷基或酰氧烷基且烷基或酰基为C₁-C₄。

Description

本发明涉及新型11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯，其制法及含此化合物的药剂。

US P4540686已报道11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯及其抗糖皮质激素功效，但本发明新型11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯具有更强的抗孕激素效力。

本发明化合物以通式Ⅰ表示如下

其中

X为氧或肟基NOH

R¹为氢或甲基

R²为氢或（C₁-C₁₀）酰基

R³为氢，氰甲基，-（CH₂）_n-CH₂Z，-CH＝CH-（CH₂）mZ或-C≡C-Y，其中n-0～5，m-1～4，Z为氢或OR⁴，R⁴为氢，（C₁-C₄）烷基或烷酰基，Y为氢，氯，氟，碘和溴，烷基，羟烷基，烷氧烷基或酰氧烷基且烷基或酰基为C₁-C₄。

R⁴和Y中的烷基，烷酰基和烷氧基中应有1～4个碳原子，其中尤以甲基，乙基，丙基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，甲氧基和乙氧基为宜。

R²为酰基，其中尤以甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基和苯甲酰基为宜。

在上述通式的烯基中尤以丙烯基和丁烯基为宜且可为E-或Z-构型，即R³为-CH＝CH（-CH₂）mZ时，m优选为1或2。

通式Ⅰ的优选化合物为

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-17-（丙炔-1-基）-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-17-（丙烯-1（Z）-基）4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-17-（3-羟基丙烯-1（Z）-基）-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-17-（4-羟基丁烯-1（Z）-基）-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-18-甲基-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-18-甲基-17-（丙炔-1-基）-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-18-甲基-17-（丙烯-1（Z）-基）-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-18-甲基-17-（3-羟基丙烯-1（Z）-基）4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-18-甲基-17-（4-羟基丁烯-1（Z）-基）4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-17-（3-羟基丙基）-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-18-甲基-17-（3-羟基丙基）-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-17-甲氧甲基-4，9-雌二烯-3-酮，

11β-（4-异丙烯基苯基）-17β-羟基-17-氰甲基-4，9-雌二烯-3-酮。

本发明通式Ⅰ的11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯的制备方法是用已知方式将通式Ⅱ的化合物经受酸性试剂的作用，从而游离出受保护官能团并选择性分裂出5α-羟基，同时构成4（5）-双键且必要时将17位和/或R^3′中的自由羟基酯化或将R^3′中的自由羟基醚化。

其中R¹同上述定义，K为酸性介质中可水解的酮保护基，R^2′和R^3′同上述R²和R³定义，其中前述的羟基必要时可受到保护。

通式Ⅱ起始化合物是用通式Ⅲ的环氧化合物制得的

其中R¹和K同上述定义且其中的K最好为酮缩醇;酮缩硫醇，肟或甲基肟构型，R^3″为氢原子或-C＝C-（CH₂）m-OU，基中m＝1～4，U为对酸不稳定的羟基保护基（DE-OS3347 126A1）。

导入11β-（4-异丙烯基苯基）并同时形成△^9.10-5α-羟基结构单元的方法与欧洲专利申请公开No57115和110434所述方法相似，即用相应的芳基镁卤化物通过Cu（Ⅰ）-催化的格利雅反应来进行（Tet rahedron Letters，1979，2051）或通过相应的Ar₂CuLi或Ar₂Cu（CN）Li

一类的高铜酸盐或杂铜酸盐转化来进行（J.Amer.CHem.Soc.103，（1981）7672）。

所得通式Ⅱ化合物，其中R¹和K同上述定义，R^2′和R^3′同R²和R³定义，其中的羟基必要时可受到保护，必要时在将C-17-取代基R^3″转变成通式Ⅰ最终产品所要求的R²和R³的C-17-取代构型之后，紧接着用酸或酸性离子交换剂进行处理以选择性分裂出水，并形成4（5）-双键，同时脱掉其中的保护基。酸处理按已知方法进行，其中将通式Ⅱ化合物溶于可与水混合的溶剂如甲醇，乙醇或丙酮水溶液中，并使催化量的无机酸或磺酸如盐酸，硫酸，磷酸，高氯酸或对甲苯磺酸或有机酸如乙酸处理该溶液直至分裂出水并脱掉保护基。该转化过程也可用酸性离子交换剂进行，温度为0～100℃并且可用例如薄层色谱法进行取样分析试验。

在有K和R^3′或K和R^3″的通式Ⅱ和Ⅲ中包括的保护基为酸性介质中易于分裂的基团如亚乙二氧基酮缩醇，亚乙二氧基酮缩硫醇，2，2-二甲基三亚甲二氧基酮缩醇，肟基，甲氧基亚氨基，四氢吡喃基，甲氧甲基或甲氧乙基。

R^3′氢原子被其它的R^3′基团取代是按构成C-17-侧链的常规方法通过由C-17-羟基官能团的奥彭瑙尔氧化作用得到的17-酮的亲核加成和后续反应来完成的（“Terpernoids and Steroids，Spe-cialist Periodical Report，The Chemical Society，London，Vol.1～12）。

HC＝CY的亲核加成，在Y＝氧，（C₁-C₄）烷基或卤素时，是借助通式MC＝CY的化合物来进行的，其中Y同上述定义，M为碱金属。

相应的炔烃用碱处理可制得金属有机化合物。因此，例如通过甲基或丁基锂在适宜的溶剂优选为二烷基醚，四氢呋喃，二噁烷，苯或甲苯中对相应的炔烃作用就可生成碱金属炔化物。

为制得17-氯乙炔基化合物，可就地由1，2-二氯乙烯和碱金属的醚溶液如甲基或丁基锂的醚溶液制成金属有机氯乙炔基化合物，并在溶液如四氢呋喃或二乙醚中与17-酮反应。17-卤乙炔基化合物也可通过卤化相应的乙炔基离析物而制得（Angew.Chem.96，720（1984））。

在17位导入3-羟基丙炔或丙烯是通过17-酮的反应来完成的，与炔丙醇的两个阴离子如与就地生成的炔丙醇的二钾盐反应制得17-[3-羟基丙炔-1-基]-17β-羟基化合物或与3-羟基丙炔的金属衍生物如与3-（四氢呋喃-2′-基氧基）丙炔-1-锂制得17-（3-（四氢呋喃-2′-基氧基）丙炔1-基）-17β-羟基化合物，还可随即进行氢化。这可在例如通过在溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃或乙酸乙酯中添加改性贵金属催化剂如铂或钯的情况下进行常温常压氢化来顺利完成。

同系的羟基炔基或羟基烯基的导入可以与炔丙醇相似的方法进行。

羟基-烯基侧链中具有Z-构型双键的化合物可用钝化的贵金属催化剂氢化相应的炔结构来完成（J.Fried，J.A.Edwards：OrganicReact ions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Com-pany 1972，Seite 134;H.O.House：Modern Synthet ic React ions 1972，Seite 19）。作为钝化贵金属催化剂可用添加胺的10%钯-硫酸钡或添加乙酸铅（Ⅱ）的5%钯-碳酸钙。在取出1当量的水后中止氢化。

烯基侧链中具有E-构型双键的化合物可按已知方法还原炔结构来完成。文献中已报道了一系列链炔转化成反式烯烃的方法如还原反应，可用氢化锂铝（J.Amer.Chem.Soc.89，（1967）4245），用二异丁基氢化铝和甲基锂（J.Amer.Chem.Soc.89，（1967）5085）或在弱酸性介质中在水或二甲基甲酰胺存在下用硫酸铬（Ⅱ）（J.Amer.Chem.Soc.86.（1984）4358）或一般在交替氧化情况下借助过渡金属化合物的作用进行还原反应。

在17位引入3-羟基丙烷可通过17-酮与3-卤代丙醇的金属衍生物反应完成，其中在金属化过程中羟基作为醇化物（Tetrahedron Letters 1978，3013）或作为受保护官能团而存在，反应后形成17-（3-羟丙基）-17β-羟基化合物或末端羟基受保护的化合物。上述R^3′或R^3″的类似保护基适于此。

还可以类似于3-卤代丙醇的相应方式引入同系羟烷基。

17-氰甲基侧链的构成可按已知方法用17-酮完成，如按Z.Chem.18（1978）259用17-螺环氧化物并用HCN使螺环氧化物分裂。

17位和表示R^3′的基团中的自由羟基可按已知方法酯化或醚化。

通式Ⅰ的新型化合物是很有价值的药物，对孕激素受体具有很强的亲合力，而自身又不具有孕激素活性。这些化合物为孕酮的竞争性拮抗药（抗孕激素）且适于诱导流产，因为这些化合物可排除受体中维持妊娠所必须的孕酮。因可用于调节性交后的生育力，所以这些化合物是非常有价值的有效药物。

也可针对激素的不均匀性而用其诱发月经以及流产。

此外，还可用其治疗与激素有关的癌症。

本发明通式Ⅰ化合物还显示出抗糖皮质激素活性，因而还可用作治疗皮质激素诱发的障碍（青光眼），并用于防治长期治疗过程中随糖皮质激素出现的副作用（柯兴氏综合症）。因此，这些化合物还可防治因糖皮质激素分泌过多而伴随的障碍如肥胖症，动脉硬化，高血压，骨质疏松，糖尿病以及失眼等。

还发现，通式Ⅰ的新型化合物不但出人意料地具有非常好的抗孕激素和抗糖皮质激素功效，而且其中还可观察到这两种作用是分别行使的。

为确定其抗孕激素特征而检定了其流产功效。

试验是用重约200g的雌鼠进行的。在成功地进行交配之后通过检定阴道涂片上的精子而保证已妊娠。有精子显示的当天作为妊娠的第1天（＝dlp.c.）。

在胚囊着床d5p.c.至d7p.c.之后用每一种试验物质以及溶剂对这些动物进行试验。后于d9p.c.将动物致死并检查子宫内的植入体和吸收状况。然后对整个子宫拍照。把植入体缺损视为流产。

将试验药物溶于苯甲酸苄酯-蓖麻油混合物（混合比1+9）。每次剂量的溶剂体积为0.2ml。皮下（s.c.）给药。

本发明化合物的优越性还应就本发明化合物17-（3-羟基丙烯-1（Z）-基）-17β-羟基-11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯-3-酮（A）的生物活性与EP82400025.1所述的11β-（4-二甲基氨基苯基）-17β-羟基-17α-（丙炔-1-基）-4，9（10）-雌二烯-3-酮 RU38486（B），EP84101721.3所述的11β-（4-二甲基氨基苯基） -17β-羟基-17α-（3-羟基丙基）-4，9（10）-雌二烯-3-酮（C）和EP84730147.0所述的11β-（4-二甲基氨基苯基）-17β-羟基-17α-（3-羟基丙烯-1（Z）-基）-4，9（10）-雌二烯-3-酮（D）进行比较而体现出来。

表

妊娠鼠的流产试验

试验药物剂量mg/动物流产率

/天s.c. 流产（positiv）-n

/总数-n

A 3.0 4/4

1.0 4/4

0.3 4/4

B 3.0 4/4

1.0 2/4

0.3 0/4

C 10.0 4/4

1.0 4/4

0.3 0/4

D 3.0 4/4

1.0 4/4

0.3 0/4

从表中可以看出，使用本发明化合物（A）时只需0.3mg的剂量即可非常有效地进行流产，也就是说要比现有技术中的化合物有效3～10倍。

为了说明抗糖皮质激素功效，检测了本发明药物对酪氨酸-氨基转移酶（TAT）的作用。这一试验体系以测定RHC细胞（Rat Hepatoma Cells）培养基上肝酶酪氨酸氨基转移酶（TAT）的活性为基础的。这种酶对酸氨酸的初始代谢阶段起催化作用，不仅在肝中而且在肝细胞瘤中都可由糖皮激素诱发。活性在粗浸出物中很容易测得（Granner和Tomkins，（1970）Meth.Enzymol.15，633）。这种酶可将酪氨酸的氨基转移到2-氧代-戊二酸上，从而形成谷氨酸和对羟基苯基丙酮酸盐。用对羟基苯基丙酮酸盐可在碱性溶液中生成更稳定的对羟基苯甲醛，于331nm处测得其吸收峰。RHC细胞里的TAT活性在用可的索（在10^-6M时有最大活性）或地塞米松（在10^-7M时有最大活性）时显示出有赖于剂量的诱导。这一活性的刺激效果要基数值高出4～6位。同时用皮质激素和抗糖皮质激素进行治疗直至TAT活性下降。

本发明化合物（A）在这一试验中显示出的活性为作为标准进行观察的药物RU38.486（B）的2%（7th lnt.Congress of Endocrinology July 1-7，1984，Quebec City，Canada;Excerpta Mdeica，Amsterdan-OXford-Princeton）。

由于化合物（A）的抗孕激素效果比（B）强10倍，因此其抗糖皮激素效力和抗孕激素效力可以很明显地区分开。

本发明化合物的更突出的特征是与现有技术中的化合物比具有更高的代谢稳定性。

因此本发明还涉及以制药学上容许的即在应用剂型下无毒的通式Ⅰ化合物，且必要时还有常见的助剂和赋形剂为基础制成的药剂。

本发明化合物可按已知的盖伦制药方法制成肠内，经皮，胃肠外或局部服用的制剂，且可制成片剂，糖衣丸，胶囊，粒剂，栓剂，植入体，可注射的无菌水或油溶液，悬浮液或乳液，软膏，乳膏剂和凝胶。

可将活性物质与盖伦制药方法中常用的助剂如阿拉伯胶，滑石粉，淀粉，甘露糖，甲基纤维素，乳糖，表面活性剂如Tweens^（R）或Myrj^（R），硬酯酸镁，水性或非水性载体石蜡衍生物，润湿剂，分散剂，乳化剂，保藏剂和正味的芳香物质（例如醚香油）。

因此，本发明还涉及含有至少一种本发明化合物作活性物质的药物组合物。

每剂量单位中含约1～100mg活性物质，本发明化合物用量为每人每天约1～1000mg。

例1

17-（3-羟基丙烯-1（Z）-基）-17β-羟基-11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯-3-酮

2.21g（3.49mmol）17-[3-（四氢呋喃-2-基氧基）丙烯-1（Z）-基]-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇的20ml70%乙酸水溶液于50℃下搅拌60分钟。冷却后倒进冰水中，加氨水溶液进行中和并用二氯甲烷抽提。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物对粗产物进行层析即得1.02g所需的化合物。

[α]^25° _D＝207°（c＝0.50;CHCl₃）

起始物料用下述方法制得：

a）向0.95g（39mmol）镁在10ml无水四氢呋喃（THF）中形成的悬浮液中于40℃下添加7.69g（39mmol）1-溴-4-异丙烯基苄醇（Chem.Ber.55，1922，3406）在40ml无水THF中形成的溶液。镁完全溶解后，将溶液冷却到+5℃并向反应液中加入100mg（1mmol）氯化酮。搅拌15分钟后于5℃下向其中滴加2g（3.9mmol）17-[3-（四氢呋喃-2-基氧基）-丙炔-1-基]-5α，10α-环氧-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9（11）-雌烯-17β-醇溶于20ml无THF中形成的溶液。然后使反应混合物过夜缓慢热到室温，之后再倒入冰水/氨水溶液混合物并用乙酸乙酯抽提。将这样制得的油状粗产物在氧化铝上用乙酸乙酯/己烷进行层析（Merck，StufeⅢ，neutral）即得2.4g17-[3-（四氢呋喃-2-基氧基）-丙炔-1-基]-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.47ppm（S，3H，H-18）;

2.15（S，3H，CH₃-烯烃）;4.8（s（宽），1H，H-THP-醚）;5.05和5.4（每s，每1H，H-烯烃）。

b）于常温常压下向2.35g（3.73mmol）a）所得产物的37ml乙醇溶液中添加2.4ml吡啶和235mg钯/硫酸钡（10%Pd）进行氢化。氢吸收停止后从催化剂中滤出清液并将滤液浓缩，即得2.2g17-[3-（四氢呋喃-2-基氧基）3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.49ppm（s，3H，H-18）;

2.15（s，3H，CH₃-烯烃）;4.8（s（宽），1H，H-THP-醚）;5.05和5.38（每s，每1H，H-烯烃）;5.5～5.8（m，2H，H-烯烃C-20和C-21）。

例2

17-（4-羟基丁烯-1（Z）-基）-17β-羟基-11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯-3-酮

与例1所述酸分裂方法类似，用2.5g17-（4-羟基丁烯-1（Z）-基）-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇可制得1.28g所需的化合物。

[α]^25° _D＝222°（CHCl₃;c＝0.505）

起始化合物用下述方法制得：

a）在气体保护下将13.9g镁屑加入175ml无水四氢呋喃中，并依次与溶在500ml无水四氢呋喃中的0.5ml二溴甲烷和96g90%1-氯-4-异丙烯基苯混合。紧接着将反应混合物加热回流直至完全生成格利雅试剂。再将溶液冷却至0℃，掺入1.6g氯化亚铜（Ⅰ），并紧接着缓慢地掺入42.5g5α，10α-环氧-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9（11）-雌烯-17β-醇溶入250ml无水四氢呋喃中形成的溶液。反应混合物缓慢搅拌过夜至室温，之后再冷却至0℃并掺入250ml饱和氯化铵溶液。将有机相与水相分开并用乙酸乙酯多次抽提。组合起来的有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物用己烷/乙酸乙酯在氧化铝上进行层析（neutral，StufeⅢ）后分离出29.6g白色泡沫状11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇。

¹H-NMR（CD₂C₂）：δ＝0.33ppm（s，3H，H-18）;2.13（s，3H，CH₃-烯烃）;5.03（s，1H，H-烯烃

5.39（s，1H，H-烯烃）;7.1-7.5（m，4H，H-芳烃）。

b）在气体保护下将29ga）得到的化合物溶于600ml无水甲苯中并依次掺入16g三异丙氧基铝和118ml环己酮。紧接着将反应混合物加热回流，并用水分离器分出约三分之一的甲苯。反应完全（以薄层法进行控制）之后将反应溶液冷却至室温并掺入饱和碳酸氢钠溶液。形成的悬浮液用“Celite”过滤并用乙酸乙酯再充分洗涤过滤残余物。过滤有机分离出来后再用乙酸乙酯多次抽提水相。组合起来的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物在氧化铝上用乙酸乙酯/己烷混合物进行层析（necctral，StufeⅢ）即可分离出23.4g白色泡沫状11β-（4-异丙烯基苯基）-5α-羟基-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-17-酮。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.5ppm（s，3H，H-18）;

2.13（s，3H，CH₃-烯烃）;4.3（d J＝6.5Hz，1H，H-11）;

5.04（s，1H，H-烯烃）;5.39（s，1H，H-烯烃）;

7.17（d，J＝8Hz，2H，H-芳烃）;7.37（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）;

IR（KBr）：1740cm^-1五环酮。

c）将5gb）中得到的甾族化合物溶于150ml无水四氢呋喃中并在气体保护下于0℃依次掺入17.15g叔丁醇钾和5.8ml3-丁炔-1-醇。使反应混合物过夜缓慢热到室温，之后倒入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯多次抽提水相。组合起来的有机相用硫酸钠干燥并用真空浓缩。剩余物再于氧化铝（neutral，Atufe Ⅲ）上用乙酸乙酯/己烷混合物进行层析即可分离出4.2g白色泡沫状17-（4-羟基丁炔-1-基）-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇。

IR（KBr）：2220cm^-1三键

d）以类似于实例1b）所述的方法将4gc）所述化合物还原。然后可分离出3.95g泡沫状粗产物17-（4-羟基丁烯-1（Z）-基）-11β（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基-9-雌烯-5α，17β-二醇。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.53ppm（s，3H，H-18）;

2.13（s，3H，CH₃-烯烃）;4.26（d J＝6.5Hz，H-11）;

5.04（s，1H，H-烯烃）5.38（s，1H，H-烯烃）;

5.5（m，1H，H-烯烃，C-21）;5.69（d J＝11Hz，H-烯烃，C-20）;7.1-7.45（m，4H，H-芳烃）。

例3

17-甲氧甲基-17β-羟基-11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯-3-酮

以类似于例1所述的酸分裂方法，将3g17-甲氧甲基-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇转化成1.48g所需的化合物。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.56ppm（s，3H，H-18）;

2.13（s，3H，CH₃-烯烃）;3.22（d，J＝9.5Hz，1H，H-20）;

3.43（s，3H，CH₃-O）;3.57（d J＝9.5Hz，1，H，H-20）;

4.38（d J＝6.5Hz，1H，H-11）;5.06（s，1H，H-烯烃）;

5.38（s，1H，H-烯烃）;5.77（s，1H，H-4）;

7.14（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）;7.39（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）。

起始化合物可用下述方法制得：

a）在气体保护下将15g按实例2步骤b）制得的中间产物溶于300ml无水二甲基甲酰胺中并于0℃下依次掺入31.2g三甲基碘化锍和18g丁醇钾。将反应混合物缓慢搅拌过夜至室温，然后倒入饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯多次抽提水相。组合起来的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩后的剩余物再用乙酸乙酯/己烷混合物于氧化铝（neutral，Stufe Ⅲ）上进行层析即可分离出3.4g白色泡沫状11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三氧甲二氧基）-9-雌烯-[17（β-1）螺-3]-环氧乙烷-5α醇。

¹H-NMR（吡啶-d₅）：δ＝0.64ppm（s，3H，H-18）;

2.07（S，3H，CH₃-烯烃）32.57（d J＝5Hz，1H，H-20）;

2.95（d J＝5Hz，1H，H-20）;4.36（d J＝6Hz，1H，H-11）;5.01（s，1H，H-烯烃）;5.07（s，1H，H-烯烃）;

7.32（d J＝8.5Hz，2H，H-芳烃）;7.53（d J＝8.5Hz，2H，H-2芳烃）。

b）在气体保护下将5ga）所得产物溶于100ml3摩尔甲醇的甲醇的钠溶液中，然后加热回流3小时。冷却至室温后将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯多次抽提水相。组合起来的有机相用硫酸钠干燥并真空蒸出溶剂。剩余物在氧化铝（neutral，Stufe Ⅲ）上用乙酸乙酯/己烷进行层析即可分离出4.5g白色泡沫状17-甲氧甲基-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.5ppm（s，3H，H-18）;

2.13（s，3H，CH₃-烯烃）;3，48（s，3H，CH₃-O）;

4.25（d J＝6Hz，1H，H-11）;5.04（s，1H，H-烯烃）;

5.38（s，1H，H-烯烃）;7.17（d J＝8.5Hz，2H，H-芳烃）;

7.36（d J＝8.5Hz，2H，H-芳烃）。

例4

17-氰甲基-17β-羟基-11β-（4-异丙烯基苯基-4，9-雌二烯-3-酮

采用类似于例1所述的酸分裂方法用3g17-氰甲基-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇即可制得1.5g所需的化合物。

¹H-NMR（CDCl₃）;δ＝0.6ppm（s，3H，H-18）;

2.14（s，3H，CH₃-烯烃）;4.44（d J＝6Hz，1H，H-11）;

5.07（s，1H，H-烯烃）;5.38（s，1H，H-烯烃）;

5.79（s，1H，H-4）;7.13（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）;

7.41（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）

IR（KBr）：2260cm^-1腈

起始物料用下述方法制得：

a）在气体保护下将5g按例3步骤a）制得的化合物溶于100ml乙醇中并掺入15g氰化钾溶于33ml水中形成的溶液。将反应混合物过夜加热到50℃，然后倒入冰水中并用乙酸乙酯多次抽提水相。组合起来的有机用硫酸钠干燥后进行真空浓缩。剩余物在氧化铝（neutral，Stufe Ⅲ）上用乙酸乙酯/己烷混合物进行层析即可分离出4g白色泡沫状17-氰甲基-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17β-二醇。

¹H-NMR（CDCl₃）;δ＝0.52ppm（s，3H，H-18）;

2.13（s，3H，CH₃-烯烃）;4.32（d J＝6.5Hz，1H，H-11）;

5.04（s，1H，H-烯烃）;5.39（S，1H，H-烯烃）;

7.15（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）;7.39（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）

IR（KBr）：2250cm^-1腈

例5

17-（丙炔-1-基）-17β-羟基-11β-（4-异丙烯基苯基）-4，9-雌二烯-3-酮

采用类似于例1所述的酸分裂方法即可用2.5g17-（丙炔-1-基）-11β-（4-异丙烯基苯基）-3，3-（2，2-二甲基三亚甲二氧基）-9-雌烯-5α，17-β-二醇制得1.36g所需的化合物。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ＝0.52ppm（S，3H，H-18）;

1.77（s，3H，H-22）;2.13（s，3H，CH₃-烯烃）;

4.43（d J＝6.5Hz，1H，H-11）;5.05（s，1H，H-烯烃）;

5.37（s，1H，H-烯烃）;5.78（s，1H，H-4）;

7.3（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）;

7.4（d J＝8Hz，2H，H-芳烃）。

起始物料可用下述方法制得：

a）于0℃下经30分钟时间用甲基乙炔饱和150ml无水四氢呋喃。相继于0～5℃下滴加19ml15%正丁基锂的己烷溶液，然后搅拌15分钟，之后再加入3g按例2b）所得酮的25ml无水四氢呋喃溶液。再搅拌2小时后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯多次抽提水相。组合起来的有机相用硫酸钠干燥后进行真空浓缩。剩余物在氧化铝（neutral，Stufe Ⅲ）上用乙酸乙酯/己烷混合物进行层析即可得到2.73g白色泡沫起始物料。

IR（KBr）：2230cm^-1三键

Claims

1、通式Ⅰ的11β-(4-异丙烯基苯基)-4，9-雌二烯的制备方法

其中

X=氧

R¹=氢原子，甲基

R²=氢

R³=-(CH₂)_n-CH₂Z

=-CH=CH-(CH₂)_m)-Z

=-C=C-Y

=-CH₂-CN

Z=H，OH，OCH₃

n=0，1，2，3

m=0，1，2

Y=H，-(CH₂)_n-CH₃

其特征是通式Ⅱ的化合物用酸处理，其中将通式Ⅱ的化合物溶于可与水混合的溶剂中并用催化量的无机酸或磺酸或有机酸处理所得溶液，也可用酸性离子交换剂进行该转化过程，直至分裂出水并脱除保护基，其中温度0-100℃并且反应过程中进行取样分析

其中R¹同上述定义，K为酸性介质中可水解的酮保护基，R²和R³同上述R²和R³的定义且其中前述的羟基必要时可受到保护。