DK160820B

DK160820B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater

Info

Publication number: DK160820B
Application number: DK457182A
Authority: DK
Inventors: Rene Nordmann; Trevor J Petcher
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-10-16
Filing date: 1982-10-14
Publication date: 1991-04-22
Also published as: LU88619I2; FI823436A0; ES526493A0; EP0077754B1; DE19575006I2; ES526492A0; HU190703B; FI823436L; ES516551A0; EP0077754A3; US4565818A; ES8606281A1; DK160820C; DK457182A; NZ202169A; ATE56958T1; PH22774A; AU8936782A; ES8706120A1; IE56836B1

Description

i

DK 160820 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g] -quinolinderivater med værdifulde farmaceutiske egenskaber. Disse forbindelser har den almene formel I

5 R3 r2 r4 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, og hvor Rj[ og R.2 hver for sig betegner hydrogen, hydroxy eller methoxy, med 10 det forbehold, at enten eller R2, men ikke begge, betegner hydrogen; R3 betegner hydrogen eller ^-alkyl; R4 betegner -CI^SRg eller -NHS02N(R9)R^q;

Rg betegner ^-alkyl, og 15 R9 og Rjiq hver betegner ^-alkyl, eller benzoylestere af en sådan forbindelse, hvor R^ eller R2 betegner hydroxy, i fri form eller i saltform.

I Med.Chem.Adv.Proc.Int.Symp. No 7, 1980, side 369-381 beskrives 6,7-dihydroxyoctahydrobenzo[g]quinoliner med dopaminerge egenskaber.

20 I forhold hertil er forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse yderligere substitueret i 3-stil-lingen, og de udviser en overraskende højere dopaminerg virkning og endvidere en overraskende høj prolactinsekretionsinhiberende virkning.

25 I formlen I foretrækkes følgende betydninger og kombinationer deraf: 1. Af Rjl og R2 betegner det ene hydrogen, og det andet betegner hydroxy.

2. R3 betegner ^-alkyl, især n-propyl.

3. R4 betegner -NHS02N(Rg)R^Q.

DK 160820 B

2 4. Rø betegner methyl.

5. R9 betegner ethyl, og R^ betegner ethyl.

En gruppe af forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omfatter benzo[g]quinoliner med formlen I, 5 hvor R3 betegner alkyl.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser forekommer i fri form og i saltform, fx som syreadditionssalte eller som salte med baser. Den foreliggende opfindelse omfatter både frie former og saltformer, især farmaceutisk tolerable saltformer. Ek-10 sempler på relevante farmaceutisk tolerable syreadditionssaltformer omfatter fx hydrochloriderne og maleaterne. Farmaceutisk tolerable salte med baser omfatter fx natriumsaltene.

Substituenten i 3-stillingen i benzo[g]quinolinkernen i de omhandlede forbindelser (R^ i formlen I) kan sidde i a- eller /J-stilling. Da 15 kernen er trans-konfigureret (dvs. ringene A og B i formlen I er trans-kondenserede, hvorved hydrogenatomer i 4a- og 10a-stillingen også er trans i forhold til hinanden), forekommer de omhandlede forbindelser i fire isomere former omfattende to enantiomere par. Når der forekommer yderligere substituenter, eller når subsituenterne 20 selv indeholder optisk aktive centre, kan der forekomme yderligere isomere former. Det er klart, at den foreliggende opfindelse omfatter både individuelle isomerer og racemater (dvs. blandinger med et enkelt enantiomert isomerpar) og andre isomere blandinger.

I formlen I er de eneste optisk aktive centre i kernen i 3-, 4a- og 25 10a-stillingen, hvilket giver fire isomere former. Disse kan illu streres med nedenstående almene formler la-Id

DK 160820B

3 H ^ R3 ; Γ Η Γ ,r?a>

R H R4 H H

K2 K2 la 'Ib R3 w r3 h r ,,Q1 I >*r4 K\ \ ' R] p η R4 1 J HH R? R2

Ic Id'

Med hensyn til formlen I omfatter den foreliggende opfindelse de enkelte isomerer, dvs. med formlen la, Ib, Ic eller Id, samt blandin-5 ger deraf, især racemater med formlen la og Ib eller Ic og Id.

Til farmaceutisk anvendelse foretrækkes enkelte isomerer og racemater af de omhandlede forbindelser.

Racemiske blandinger angives i nærværende beskrivelse og krav ved navnet på den ene af de to forekommende enantiomerer (fx 3a, 4aa, 10 10aØ eller 3/?, 4aa, 10a/?), efterfulgt af betegnelsen "(racemat)".

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I i fri form eller i saltform er ejendommelig ved, at a) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I^-

DK 160820 B

4 h rofTrn V T \· R ' 4 2 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, 5 Rj_' og R2' uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller methoxy, med det forbehold, at enten R^' eller R2f, men ikke begge, betegner hydrogen, R4/ betegner -C^SRg, og

Rg har den i forbindelse med formlen I anførte betydning,

10 en tilsvarende forbindelse med den almene formel II

0X

O I 1 \ I \,·

V

hvor ringene A og B er trans-kondenserede, X betegner benzyl eller 15 alkyl, og Rj^', R2* og R4' har den i forbindelse med formlen I1· anførte betydning, underkastes spaltning, så benzyloxy- eller alkoxygruppen, dvs. gruppen -0X, fraspaltes; b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 1^ R.‘ r 20 8 CH l2

Ri 1 1 1 l . s4 '2

DK 160820 B

5 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, R3' betegner ^-alkyl, og Rj/, R2' og R4' har den i forbindelse med formlen 1^ anførte betydning, en tilsvarende 6- eller 7-methoxy-trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahy-5 dro-benzo[g]quinolin, hvor 1-stillingen er usubstitueret, alkyleres eller acyleres og derpå reduceres til indføring af en ^-alkyl-gruppe i 1-stillingen; c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 1^ R3 I3 I Ol a ^8 ! 3 10 13 R, 1 " 1 p . /4 2 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, R4" betegner -NHS02N(R9)R^q, R3, R9 og R1q har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, 15 og

Rjl' og R2' har den i forbindelse med formlen anførte betydning, den tilsvarende forbindelse med formlen III

r3

R · “V

R ‘ c 2 20 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, og Rj_', R2' og R3 har den i forbindelse med formlen I^ anførte betydning, omsættes med en aminosulfonsyre med den almene formel IVa HO-SO2-N(R9)R10 IVa

DK 160820 B

6 hvor Rg og R10 har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf; d) til fremstilling af forbindelse med den almene formel 1^ V I Xp-4 v hvor ringene A og B er trans-kondenserede, R-L" og R2" uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller hydroxy, med det forbehold, at det ene af symbolerne R^" og R2” betegner 10 hydroxy og det andet hydrogen, og R3 og R4 har den i forbindelse med formlen I anførte betydning,

en tilsvarende forbindelse med den almene formel VI

R„ I3

(^) A B VI

R 111 ""i-, 1 ! % D ‘t R2 15 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, R^"’ og R2"' uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller methoxy, med det forbehold, at det ene af symbolerne R^"' og R2"' betegner methoxy og det andet hydrogen, og 20 R3 og R^ har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, underkastes etherspaltning; eller

DK 160820 B

7 e) til fremstilling af en benzoylester af en forbindelse med formlen I, hvor det ene af symbolerne og R2 betegner hydroxy, benzoyleres en forbindelse, hvor den ene af Rj[ og R2 betegner hydroxy, eller et reaktivt derivat deraf, ved omsætning med benzoesyre eller et reak-5 tivt derivat deraf; og den således vundne benzo[g]quinolin eller benzo[g]quinolinester isoleres i fri form eller i saltform.

De ovenfor anførte fremgangsmådevarianter a) - e) kan udføres på i og for sig kendt måde.

10 Ifølge fremgangsmådevariant a) kan benzyloxy- og ^-alkoxygrupper i 1-stillingen, nemlig gruppen -OX i formlen II, fraspaltes ved reduktiv spaltning, fx ved reduktion i nærværelse af zink og eddikesyre.

Indføring af en _4-alkylgruppe i 1-stillingen ifølge fremgangs mådevariant b) kan udføres ved direkte alkylering, reduktiv alky-15 lering eller ved acylering efterfulgt af reduktion af det dannede amid.

Direkte alkylering kan udføres fx ved omsætning med en forbindelse med formlen R3'-Q, hvor Q betegner en fraspaltelig enhed, og R3' betegner alkyl. Egnede fraspaltelige enheder Q omfatter chlor, 20 brom og iod samt organiske sulfonsyrerester, fx methyl- og p-toluen-sulfonyloxyrester. Reaktionen foretages fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, fx et alkalimetal- eller jordalkalimetal-carbonat, og i et inert organisk opløsningsmiddel eller fortyndings-middel, fx dimethylformamid.

25 Reduktiv alkylering kan fx udføres ved omsætning med et aldehyd med formlen R3”CHO, hvor R3" betegner hydrogen eller ^"alkyl, under samtidig hydrogenering, fx i nærværelse af en egnet katalysator såsom palladium/kul. Reaktionen foretages fortrinsvis i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, fx den 30 tilsvarende alkohol med formlen R3"-CH20H, under normalt eller let forhøjet tryk.

DK 160820 B

8

Alkylering ved acylering og reduktion kan foretages fx ved omsætning med et syrehalogenid med formlen R3"C0Hal, hvor R3" har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner chlor eller brom, efterfulgt af reduktion under anvendelse af fx L1AIH4 eller diboran som redukti-5 onsmiddel.

Fremgangsmådevariant c) udføres ved acylering med en egnet sulfam-syre med formlen IVa som defineret ovenfor, eller et reaktivt derivat deraf. Egnede reaktive derivater omfatter de tilsvarende syrechlori-der og -bromider. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af 10 en organisk base såsom triethylamin og i et inert, organisk opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel såsom chloroform, ved normalt eller let forhøjet temperatur.

Etherspaltning ifølge fremgangsmådevariant d) kan udføres fx ved omsætning med HBr, BBrj eller NaSCH3, i nærværelse af et inert orga-15 nisk opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel såsom methylendichlorid eller dimethylformamid. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved temperaturer på mellem ca. -70 og 0°C (HBr eller ΒΒΓβ) eller mellem 100® C og tilbagesvalings temperatur (NaSC^). Vundne hydroxygrupper kan let omdannes til andre oxysubstituenter på i og for sig kendt 20 måde, fx acylering ifølge nedenstående fremgangsmådevariant e).

Esterdannelse ifølge fremgangsmådevariant e) kan udføres på i og for sig kendt måde ved omsætning med benzoesyre eller et reaktivt derivat, fx chloridet eller arihydridet.

Udgangsmaterialerne til anvendelse i de ovennævnte fremgangsmådeva-25 rianter, fx forbindelserne med formlerne II, III og VI, forekommer i forskellige isomere former svarende til de isomere former, der ovenfor er beskrevet for produkterne med formlen I. Hver af de ovennævnte fremgangsmådevarianter kan udføres under anvendelse af udgangsmaterialer i form af én af de enkelte enantiomerer eller i form af blandin-30 ger, især racemiske blandinger deraf. Udgangsmaterialerne anvendes bekvemt i racemisk form. Disse kan fremstilles på de nedenfor angivne måder.

DK 160820 B

9 Når der anvendes diastereomere blandinger af udgangsmaterialerne, vil produkterne også være i form af en diastereomer blanding.

Diastereomerer kan adskilles, fx chromatografisk, til dannelse af racemater, der er fri for diastereomere forureninger. Vundne racema-5 ter kan opspaltes til dannelse af de enkelte optisk aktive enantio-merer under anvendelse af kendte opspaltningsteknikker, fx via dannelse af syreadditionssalte med optisk aktive syrer og opspaltning af det vundne diastereomere salt.

De omhandlede forbindelser kan isoleres fra det først vundne reakti-10 onsmedium i fri form eller i saltform, fx i syreadditionssaltform. Alternativt kan i starten vundne salte omdannes til den frie form eller vice versa.

Udgangsmaterialer til fremgangsmådevariant a) kan fremstilles på kendt måde, fx til fremstilling af forbindelser med formlen II ifølge 15 nedenstående reaktionsskema: 10

DK 160B20B

Y Y

.«τ' ,Χ

1 1 CHo R ' I

V (VII) 11 / 1 R '

BrCH2-C-COORj^ .X ^

Y Y

1 i X

\x (nfr “2 roT>° Γ2 ,<γ^Χ»π vX-A»,,

r2· V

h2n-ox >X

ox

ox I

I !

_ _ 1 ^ ,-NH

/\/\^N CH„ Reduktion (/~\T "i CH0 jAXa--AcO-i I COOR^ R^ I C00Rn R 1 p 1 2 K2

Cyclisering med

fx k2hpo4 ,X

OX s'

Chromatografisk adskillelse 1 I Αρη no R2' (V*) C00Rn

. DK 160820 B

11 0/ ox < Η , '; ! i ' R’ X H COOR,, 09 ’ V H W,, (racemat V") (racemat V"') I det ovenfor anførte reaktionsskema har Rj_', R2' og X den i forbin-5 delse med formlen anførte betydning, hvert symbol Y betegner alkyl eller aryl (især phenyl), eller de to symboler Y betegner tilsammen en ^-alkylenrest, og R^ betegner ^-alkyl (især methyl, isopropyl eller tert.butyl).

Hvert trin i det ovenstående reaktionsskema kan udføres på kendt 10 måde, fx som nedenfor beskrevet i udførelseseksemplerne. Udgangsmaterialerne med formlen VII er kendte eller kan fremstilles analogt med kendte metoder.

Det først dannede produkt i det næstsidste trin (forbindelsen med formlen V', hvor ringene A og B er cis- eller trans-kondenserede) 15 indeholder kun spormængder af racemat V"'. Mængden af racemat V"' kan imidlertid let forøges ved epimerisering, fx i et basisk medium. Til epimerisering er R^ fortrinsvis methyl.

Det er klart, at selv om isolering af racemater bekvemt udføres på trinnet med formlen V', kan isolering, om ønsket, udføres på et 20 senere trin i syntesen. På lignende måde kan racemater V" og V"' anvendes direkte til yderligere omsætning eller opspaltes til dannelse af de enkelte enantiomerer, og yderligere reaktioner udføres under anvendelse af de enantiomere former.

Forbindelserne med formlen II fremstilles derefter ud fra forbindel-25 ser med formlen V' ved reduktion til dannelse af forbindelser med formlen II, hvor R4' dog betegner -CH2OH, og mesylering af disse forbindelser til dannelse af tilsvarende forbindelser, hvor substituen- 12

DK 160 820 B

ten i 3-stillingen er CH3SO2OCH2-, og omsætning deraf med en forbindelse med formlen RgSH til dannelse af forbindelser med formlen II, hvor R^' betegner -Cl^SRg.

Reaktionen kan udføres på kendt måde, fx som beskrevet i eksemplerne.

5 Forbindelser med den ovenfor definerede almene formel III kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen V, på kendt måde, fx via en Curtius-reaktion,

Bortset fra forbindelserne med formlen VII er alle de ovenfor beskrevne mellemprodukter hidtil ukendte.

10 Det er endvidere klart, at foruden den farmaceutiske udnyttelse, som er beskrevet nedenfor, kan forskellige af forbindelserne med formlen I også anvendes som mellemprodukter til fremstilling af yderligere forbindelser med formlen I. Således kan forbindelserne med formlerne I·*·, 12 og 1^ anvendes som udgangsmaterialer til fremgangsmådevariant 15 d), og forbindelserne med formlen 1^ kan anvendes som udgangsmaterialer til fremgangsmådevariant e).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, i hvilke der anvendes følgende forkortelser: DMF = Dimethylformamid.

20 HMPT = Hexamethylphosphotriamid.

MeOH = Methanol.

EtOH = Ethanol.

THF = Tetrahydrofuran.

MS = Massespektroskopi.

1 -n- Propyl- 3o- diethylsulfamoylamino- 6 -methoxy-1,2,3,4,4ao( ,5,10, lOa/J- octahydro-benzo[g]quinolin (racemat) 13

DK 160820 B

EKSEMPEL 1 1.5 g 1-n-propyl-3a-amino-6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,ίΟεβ-octahydro-5 benzo[g]quinolin (racemat) og 3,0 ml triethylamin sættes til en opløsning af 1,9 g diethylsulfamoylchlorid i 50 ml chloroform, og reaktionsblandingen omrøres i ca. 15 timer ved 50°C. 50 ml IN Na2C03-opløsning tilsættes, og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og ekstraheres ved fordeling mellem C^C^/vand. Den organiske 10 fase tørres over natriumsulfat, inddampes og renses chromatografisk, hvorved titelforbindelsen fås i form af en gul olie, som krystalliseres af diethylether/hexan ved -20°C; smeltepunkt 88-89°C.

Udgangsmaterialet til den ovenfor anførte fremgangsmåde fremstilles på følgende måde: 15 a) 1-n-Propyl-3a-carbazoyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a/?-octahydro-benzo[g]quinolin (racemat) 18.5 ml hydrazinhydrat sættes til en opløsning af 3,5 g 1-n-propyl-3a-methoxycarbonyl-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10a/3-octahydro-benzo [g]quinolin (racemat) i 60 ml methanol, og reaktionsblandingen 20 omrøres i ca. 15 timer ved 50°C. Efter inddampning og tørring under højvakuum optages remanensen i diethylether, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved titelforbindelsen fås i form af en gul olie, som krystalliserer ved henstand; smeltepunkt 84-86eC.

b) 1-n-Propyl-3a-amino-6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a^-octahydro-25 benzo[g]quinolin (racemat) 8 ml af en IN opløsning af nitrosylchlorid i tetrahydrofuran sættes ved -30°C til en opløsning af 2,5 g af det i trin a) vundne produkt i 80 ml tetrahydrofuran. Reaktionen er til ende i løbet af 5 minutter.

Den vundne reaktionsblanding koges under tilbagesvaling i 1 time, 50 30 ml 2N HC1 tilsættes, opløsningen koges i yderligere 2 timer under tilbagesvaling, afkøles og inddampes, og remanensen indstilles på pH-

DK 160820 B

14 værdi 12 ved tilsætning af 2N NaOH og ekstraheres med CH2CI2. Den organiske fase tørres over kaliumcarbonat og inddampes, hvorved titelforbindelsen fås i form af en brun olie. Produktet anvendes direkte til yderligere omsætning som ovenfor beskrevet.

5 EKSEMPEL 2 1 -n- Propyl - 3α- diethylsulf amoylamino - 6 -hydroxy-1,2,3,4,4aa ,5,10,10a/3 -octahydro-benzo[g]quinolin (racemat) 2,7 ml bortribromid i 30 ml CH2CI2 dryppes ved -30°C til en opløsning af 1,9 g l-n-propyl-3a-diethylsulfamoylamino-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,-10 5,10,10a/?-octahydro-benzo [g]quinolin (racemat) (fremstillet som beskrevet i eksempel 3) i 70 ml CH2CI2. Reaktionsblandingen omrøres i 4 1/2 time ved en temperatur på mellem -30 og -10°C, 100 ml IN KHCO3 tilsættes, pH-værdien indstilles på 12 med IN NaOH, og den resulterende blanding ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De 15 organiske faser vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorefter der udvikler sig et brunt sktun. Dette skum optages i 80 ml CH2Cl2/MeOH (1:1), 9 ml 7N HC1 i CH3OH tilsættes, og blandingen koges under tilbagesvaling i 15 minutter. Produktet inddampes, ekstraheres ved fordeling mellem CH2CI2/IN NaOH, og den 20 organiske fase vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den faste remanens opløses i kogende diethylether/hexan, afkøles og filtreres, hvorved titelforbindelsen fås i form af et beigefarvet pulver; smeltepunkt 122,5-124°G.

EKSEMPEL 3 25 3/?-Methylthiomethyl-6-methoxy-l ,2,3,4,4aa ,5,10,10a/3-octahydro-benzols g] quinolin (racemat) 11,6 g zinkpulver sættes til en opløsning af 2,4 g 1-methoxy-3j3-methyl thiome thyl -6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a/?-octahydro-benzo[g]qui-nolin (racemat) i 24 ml eddikesyre og 12 ml vand. Reaktionsblandingen 30 omrøres i ca. 15 timer ved stuetemperatur og filtreres, og filtratet

DK 160820 B

15 inddampes. Remanensen optages i CH2CI2 og filtreres igen. Filtratet ekstraheres med IN KHCO3 i vand, og den organiske fase tørres og inddampes, hvorved titelforbindelsen fås; smeltepunkt 107,5-108,5°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 5 a) 1-Methoxy-3£-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a/?-octahydro-benzo[g]quinolin (racemat) 8,5 g 1-methoxy-3a-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a/?-octahydro-benzo[g]quinolin lades reagere i 2 dage i en IN opløsning af NaOH i MeOH/^O (9:1) ved stuetemperatur. Reaktionen fører til 10 hydrolyse af methoxycarbonylgruppen samt partiel epimerisering i 3-stillingen. Reaktionsblandingen inddampes, indstilles på pH-værdi 1-2 ved tilsætning af 4N HCl og ekstraheres flere gange med CH2CI2/CH3OH (95:5). Den organiske fase tørres og inddampes, og råproduktet omsættes med et overskud af diazomethan og inddampes. Epimeriseringen 15 fuldendes ved at gentage den ovennævnte fremgangsmåde to gange, hvorved man får titelforbindelsen, som til slut krystalliseres af ether/hexan; smeltepunkt 108-109°C.

b) 1 -Methoxy - 3/?-hydroxymethyl - 6 -methoxy-1,2,3,4,4aa ,5,10,10a/? - oc -tahydro-benzo[g]quinolin (racemat) 20 En opløsning af 3,1 g af det i trin a) vundne produkt i 50 ml tetra-hydrofuran sættes til en suspension af 0,57 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, og der tilsættes forsigtigt 0,6 ml H2O og 0,6 ml 20%'s NaOH efterfulgt af yderligere 2ml 25 H2O. Efter 10 minutters forløb filtreres blandingen, og filtratet inddampes, hvorved titelforbindelsen fås i form af et hvidt pulver; smeltepunkt 149-151°C.

c) 1 -Methoxy- 3/?-mesyloxymethyl- 6-methoxy-1,2,3,4,4a a ,5,10,10a/3-oc- tahydro-benzo[g]quinolin (racemat)

DK 160820 B

16 2,8 g af det ifølge trin b) vundne produkt i 40 ml pyridin sættes til 1,6 ml methansulfonylchlorid ved 0°C. Blandingen lades henstå i ca.

5 15 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 20 ml IN NaHC03- opløsning, og blandingen omrøres i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes og ekstraheres ved fordeling mellem CH2CI2/H2O. Den organiske fase tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres af ethyla-cetat, hvorved titelforbindelsen fås; smeltepunkt 188-189°C.

10 d) 1-Methoxy-3/3-methylthiomethyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a/3-octahydro-benzo[g]quinolin (racemat) 2,5 g natriumhydrid (50%'s dispersion i olie) sættes under isafkøling til 4 ml methylmercaptan i 20 ml dimethylformamid. 3 g af det ifølge trin c) vundne produkt suspenderet i 30 ml dimethylformamid tilsættes 15 ved 0eC, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer under isafkøling. Reaktionsblandingen inddampes under højvakuum, og remanensen ekstraheres ved fordeling mellem CH2CI2/H2O. Den organiske fase tørres og inddampes, hvorved titelforbindelsen fås. Produktet anvendes direkte til yderligere omsætning som ovenfor beskrevet.

20 EKSEMPEL 4 1-n-Propyl-3/)-me thyl thiome thyl - 6 -methoxy-1,2,3,4,4aa ,5,10,10a/3-octahydro -benzo[g]quinolin (racemat) 0,87 ml n-propyliodid og 1,9 g K2CO3 sættes til 1,9 g 3j8-methylthio-methyl-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10ay3-octahydro-benzo[g]quinolin 25 (racemat) (fremstillet som beskrevet i eksempel 3) opløst i 20 ml dimethylformamid, og reaktionsblandingen omrøres i ca. 15 timer ved stuetemperatur, filtreres og inddampes under højvakuum. Remanensen ekstraheres ved fordeling mellem CH2CI2/H2O, og den organiske fase tørres og inddampes, hvorved titelforbindelsen fås i form af en gul 30 olie, som krystalliserer ved henstand; smeltepunkt 74-75°C.

DK 160820 B

17 EKSEMPEL 5 1 -n- Propyl - 3/3-methylthiomethyl - 6 -hydroxy-1,2,3,4,4aa ,5,10, lOa/J - octa-hydro-benzo[g]quinolin (racemat) 2,0 g 1-n-propyl-3β-methylthiomethyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a/3-5 octahydro-benzo[g]quinolin (racemat) (fremstillet ved den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde) opløses i 100 ml CH2CI2, og en opløsning af 3,6 ml bortribromid i 30 ml CH2CI2 tildryppes ved -30°C. Reaktionsblandingen omrøres i 5 timer ved en temperatur på mellem -30 og -10°C. 125 ml KHCO3 tilsættes,_pH-værdien indstilles på 12 ved til-10 sætning af 2N NaOH, og den vundne blanding ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De organiske faser vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved der fås et gult bundfald. Dette bundfald optages i 100 ml CS^C^/MeOH (1:1), 10 ml af en 7N opløsning af HC1 i CH3OH tilsættes, og den vundne blanding 15 koges i 10 minutter under tilbagesvaling. Produktet inddampes og ekstraheres ved fordeling mellem CH2CI2/IN NaOH. Den organiske fase vaskes neutral, tørres og inddampes. Den faste remanens koges i diethylether og frafiltreres, hvorved titelforbindelsen fås i form af et beigefarvet pulver; smeltepunkt 173-174°C.

20 EKSEMPEL 6 1-n-Propyl-3a-diethylsulfamoylamino-7-me thoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10aj9-octahydro-benzo[g]quinolin (racemat)

Titelforbindelsen fås i form af en olie analogt med eksempel 1 ved at gå ud fra den tilsvarende 3a-methoxycarbonylforbindelse via følgende 25 mellemprodukter: a) 1-n-Propyl-3a-carbazoyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10, lOajS-octahy-dro-benzo[g]quinolin (racemat); olie.

b) 1 -n- Propyl - 3α - amino - 7 -methoxy -1,2,3,4,4α,5,10,lOaØ - oc tahydro -benzo[g]quinolin (racemat).

1 -n- Propyl - 3α- diethylsulf amoylamino - 7 -hydroxy-1,2,3,4,4aa ,5,10,10a/3- octahydro-benzo[g]quinolin (racemat) 18

DK 160820 B

EKSEMPEL 7

Titelforbindelsen fås analogt med eksempel 2 ved at gå ud fra det 5 ifølge eksempel 6 fremstillede produkt; hydrochloridet smelter ved 210-211eC.

EKSEMPEL 8 3/9-Methylthiomethyl-7 -methoxy-1,2,3,4,4aa ,5,10, lOajS-octahydro -benzo - [g]quinolin (racemat) 10 Titelforbindelsen fås analogt med eksempel 3 i form af en olie via følgende mellemprodukter ved at gå ud fra den tilsvarende 3a-methoxycarbonylforbindelse: a) 1 -Methoxy - 3/9-methoxycarbonyl - 7 -methoxy-1,2,3,4,4aa ,5,10,10a/? - octahydro-benzo[g]quinolin (racemat); smeltepunkt 74-76°G.

15 b) 1-Methoxy-3β-hydroxymethyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a/? -oc- tahydro-benzo[g]quinolin(racemat).

c) 1-Methoxy-3/?-mesyloxymethyl-7-methoxy-l, 2,3,4,4aa, 5,10,10a/?-octahydro-benzo[g]quinolin (racemat).

d) 1 -Methoxy- 3/3 - methyl thiomethyl- 7-methoxy-1,2,3,4,4aa ,5,10,10a/?- 20 octahydro-benzo[g]quinolin (racemat); smeltepunkt 92-94°C.

EKSEMPEL 9 19

DK 160820 B

1-n-Propyl-3jØ-methylthiomethyl- 7-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a/}-octa-hydro-benzo[g]quinolin (racemat)

Titelforbindelsen fås analogt med eksempel 4 ved at gå ud fra det i 5 eksempel 8 fremstillede produkt; hydrochloridet smelter ved 236-238°C.

EKSEMPEL 10 1 -n-Propyl- 3y8-methylthiomethyl- 7 -hydroxy-1,2,3,4,4aa, 5,10,10a/J-octa-hydro-benzo[g]quinolin (racemat) 10 4 g af en 50%'s dispersion af natriumhydrid i olie vaskes flere gange med hexan og suspenderes i 50 ml dimethylformamid. 12 ml methylmer-captan tilsættes derefter portionsvis efterfulgt af 3,5 g 1-n-propyl-3^-methylthiomethyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a|9-octahydro-benzo- [g]quinolin (fremstillet ifølge eksempel 9) opløst i lidt dimethyl-15 formamid.

Reaktionsblandingen omrøres i 5 timer ved 160°C og afkøles, og di-methylformamidet fjernes under højvakuum. Remanensen optages i methy-lenchlorid og ekstraheres to gange, først under anvendelse af 2N HC1 og derefter mættet NaHC03. Den vundne opløsning tørres over natrium-20 sulfat, inddampes og renses chromatografisk, og hovedfraktionen omkrystalliseres af Ci^C^/hexan, hvorved titelforbindelsen fås; smeltepunkt 132-134°C.

EKSEMPEL 11 1-n-Propyl-3a-diethylsulfamoylamino-6-benzoyloxy-1,2,3,4,4aa,5,10,-25 10a/J-octahydro-benzo[g]quinolin (racemat) 4,4 ml benzoylchlorid dryppes ved 0°C til en opløsning af 1,5 g af det i eksempel 2 vundne produkt i 200 ml pyridin. Reaktionsblandingen 20

DK 160320 B

omrøres i 1 time vinder isafkøling, hvorefter den inddampes, og remanensen fordeles mellem CH2CI2/H2O. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen omkrystalliseres i form af hydrochloridsaltet af ether; smeltepunkt 166-168°C.

5 Benzo[g]quinolinslutprodukterne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse samt de farmaceutisk tolerable salte deraf har værdifulde farmakologiske egenskaber, hvilket er vist i dyreforsøg.

De har især prolactinsekretionsirihiberende virkning, hvilket er vist ved inhibering af drægtighed (ægimplantation) efter administration 10 til hvinrotter den 5. dag efter inseminering, i doser på fx 0,01-3,0 mg/kg subcutant, samt ved reduktion af serumprolactinniveauet som målt med RIA 4 timer efter administration af doser på fx 0,001-0,1 mg/kg subcutant til hanrotter [begge tests udført ved de metoder, der er beskrevet i Experientia 34, 1330 (1978)].

15 De nævnte benzo[g]quinoliner og salte deraf er derfor indiceret til anvendelse som prolactinsekretionsinhibitorer, fx til behandling af tilstande eller lidelser, til hvilke reduktion af prolactinsekre-tionsniveauet er indiceret, fx til behandling af galactorrhoea, herunder post-partum galactorrhoea, til behandling af prolactinaf-20 hængige menstruationslidelser, herunder amenorrhoea, til inhibering af lactation, herunder post-partum lactation og morbid lactation, samt til behandling af hyperprolactinæmisk hypogonadisme hos han- og hundyr, herunder mænd og kvinder, og prolactinoma.

Til denne anvendelse ligger en indiceret daglig dosis i området 25 mellem ca. 0,25 og ca. 10 mg, bekvemt administreret i deldoser 2-4 gange daglig eller i retardform. Egnede enhedsdosisformer, fx til oral administration, omfatter mellem ca. 0,05 og ca. 5 mg aktiv bestanddel i fri eller farmaceutisk tolerabel saltform sammen med et farmaceutisk tolerabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

30 Foruden den ovenfor beskrevne virkning udviser benzo[g]quinolin- slutprodukteme fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse samt de farmaceutisk tolerable salte deraf endvidere dopaminerg aktivitet, som er vist ved provokeret contralateral rotation efter

DK 160820 B

21 administration af doser på fx 0,05-2,0 mg/kg intraperitonealt til rotter, i hvilke unilateral læsion i den nigro-neostriatale dopamin-vej er blevet induceret ved injektion af 6-hydroxydopamin i substantia nigra [test udført ved den af U. Ungerstedt, Acta physiol.

5 scand. Suppl. 367, 69-93 (1973) angivne metode]. Disse forbindelser viser også stereotypi i apomorphin-stereotypitesten efter administration af doser på fx ca. 10 mg/kg intraperitonealt.

Disse benzo[g]quinoliner og salte deraf er derfor indiceret til anvendelse som dopaminerge midler, fx til behandling af Parkinson's 10 syge. Til denne anvendelse ligger en indiceret daglig dosis i området mellem ca. 1 og ca. 40 mg, bekvemt administreret i deldoser 2-4 gange daglig eller i retardform. Egnede enhedsdosisformer, fx til oral administration, omfatter fra ca. 0,25 til ca. 20 mg aktiv bestanddel i fri eller farmaceutisk tolerabel saltform sammen med et farmaceu-15 tisk tolerabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

Benzo[g]quinolinslutprodukterne fremstillet ifølge opfindelsen samt de farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf har også dopamin-receptorstimulerende virkning, som er vist ved induktion af nedsat blodtryk og nedsat overordnet mesenterisk og renal vaskulær modstand 20 hos anæstetiseret hund. Til denne test anvendes hunde, som er blevet anæstetiseret med nembutal. Blodtrykket måles ved hjælp af et kateter, der er indsat i den femorale arterie, og hjertefrekvensen følges ved hjælp af et elektrocardiogram. En submaksimal isoprenalindosis (0,5 /ig/kg) administreres tre gange intravenøst, og blodtryk og 25 hjertefrekvens måles. Teststoffet administreres ved injektion i den femorale vene 10 minutter efter den 3. isoprenalindosis, og inhibe-ringen af isoprenalininduceret tachycardi bestemmes efter gentagne isoprenalinadministrationer med samme dosis efter yderligere 5, 15, 35, 75, 155 og 315 minutter, medens hjertefrekvensen og blodtrykket 30 til stadighed måles. De omhandlede forbindelser forårsager en nedgang i blodtrykket samt en nedgang i den overordnede mesenteriske og re-nale vaskulære modstand efter administration af doser på fx 2,5-100 /ig/kg intravenøst.

De fremstillede benzo[g]quinoliner og salte er derfor indiceret til 35 anvendelse som dopaminreceptorstimulatorer, fx til behandling eller

DK 160820 B

22 profylakse af coronarsygdomme, fx kongestive hjertelammelser, samt af hypertension og oliguriske renalsvigt. Til denne anvendelse ligger en indiceret daglig dosis i området mellem ca. 1 og 500 mg, bekvemt administreret i deldoser 2-4 gange daglig eller som retardform. Egne-5 de enhedsdosisformer, fx til oral administration, omfatter mellem 0,25 og 250 mg aktiv bestanddel i fri eller farmaceutisk tolerabel saltform sammen med et farmaceutisk tolerabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

Som ovenfor angivet for administration kan benzo[g]quinolinerne være 10 i fri form eller i farmaceutisk tolerabel saltform, især i farmaceutisk tolerabel syreadditionssaltform. Sådanne salte har samme aktivitetsgrad som de frie former.

I nedenstående tabeller 1-3 er anført resultater af forsøg med forbindelser fremstillet ifølge ovenstående eksempler 2, 5, 7 og 9 samt 15 apomorphin, der er en standardforbindelse ved undersøgelse af dopami-nerge egenskaber, og forbindelserne beskrevet i eksemplerne 6b, 6c og 6d i Med.Chem.Adv.Proc.Int.Symp. 7, 1980, side 374: TABEL 1

Forbindelse Dosis medførende stereotypi hos mus 20 mg/kg subcutant

Eksempel 2 0,03

Eksempel 7 0,3

Eksempel 9 0,3 25 Eksempel 5 0,03

Apomorphin 1

Forbindelse 6c* 1

Forbindelse 6d* 1

Forbindelse 6b* 10 30 __

Claims

5 Eksempel 2 0,03 Forbindelse 6b* mindre potent end apomorphin Forbindelse 6d* noget mere potent end apomorphin Forbindelse 6c* uden virkning Apomorphin 0,25 10 TABEL 3 ID50 mg/kg subcutant Forbindelse Basal prolactin Ægimplantation efter 4 timer 15 _ Eksempel 2 0,02 0,005 Eksempel 7 0,7 0,082 Eksempel 5 0,017 0,004 Apomorphin ej målt > 10 20 _ Analogifremgangsmåde til fremstilling af en benzo[g]quinolin med den almene formel I Rl I l R «2 4 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, og hvor 30 Rj_ og R2 hver for sig betegner hydrogen, hydroxy eller methoxy, med det forbehold, at enten eller R2, men ikke begge, betegner hydrogen; R3 betegner hydrogen eller ^-alkyl; DK 160820 B R4 betegner -CI^SRg eller -NHS02N(Rq)R^q; Rg betegner ^-alkyl, og R9 og R1() hver betegner eller benzoylestere af en sådan forbindelse, hvor Rj_ eller Rj 5 betegner hydroxy, i fri form eller saltform, kendetegnet ved, at a) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I*· H Vi V V 4 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, Ri' og R2' uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller methoxy, 10 med det forbehold, at enten R^' eller R2', men ikke begge, betegner hydrogen, R4' betegner -CI^SRg, og Rg har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, en tilsvarende forbindelse med den almene formel II 15 0X (gØQ, RV 1 V. . I fv - P 1 K2 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, X betegner benzyl eller ^ - alkyl, og Rj_', R2' og R4' har den i forbindelse med formlen 1^· 20 anførte betydning, underkastes spaltning, så benzyloxy- eller ^-alkoxygruppen, dvs. gruppen -0X, fraspaltes; b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I?· P 1 DK 160820 B ^ITT b 1 i2 /V ,XH 81 i V hvor ringene A og B er trans-kondenserede, R3' betegner alkyl, 5 og Rj[', R2' og R4' har den i forbindelse med formlen 1^ anførte betydning, en tilsvarende 6- eller 7-methoxy-trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinolin, hvor 1-stillingen er usubstitueret, alkyleres eller acyleres og derpå reduceres til indføring af en ^-10 alkylgruppe i 1-stillingen; c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 1^ i3 j dl a f b i 13 R/ T Xn 1 "·Ί V 15 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, R4m betegner -NHS02N(R9)Rio> R3, R9 og Rj^o har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, °g Rj/ og R2' har den i forbindelse med formlen 1^ anførte betydning, 20 den tilsvarende forbindelse med formlen III r3 DK 160820 B ΐϋΓ^Τ"'! n‘/frAss/\/CH R-' I -u
1 I '“•»i, p > "^2 ·- hvor ringene A og B er trans-kondenserede, og R]/, R2' og R3 har den O 5. forbindelse med formlen I anførte betydning, omsættes med en aminosulfonsyre med den almene formel IVa HO-SO2-N(R9)R10 IVa hvor Rg og Rj_Q har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf; 10 d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I-* R jSrrrn , ch 15 C " I i I V hvor ringene A og B er trans-kondenserede,
15 R·^" og R2" uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller hydroxy, med det forbehold, at det ene af symbolerne R^" og R2" betegner hydroxy og det andet hydrogen, og R3 og R4 har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, en tilsvarende forbindelse med den almene formel VI DK 160820 B r\ Ϊ3 ISCX'*'1 R," n <» i R2 hvor ringene A og B er trans-kondenserede, 5 "' og R2"' uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller methoxy, med det forbehold, at det ene af symbolerne R^"' og R2"' betegner methoxy og det andet hydrogen, og R3 og R4 har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, underkastes etherspaltning; eller 10 e) til fremstilling af en benzoylester af en forbindelse med formlen I, hvor det ene af symbolerne Rj^ og R2 betegner hydroxy, benzoyleres en forbindelse, hvor den ene af R^ og R2 betegner hydroxy, eller et reaktivt derivat deraf, ved omsætning med benzoesyre eller et reaktivt derivat deraf; 15 og den således vundne benzo[g]quinolin eller benzo[g]quinolinester isoleres i fri form eller i saltform.