DK157861B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157861B DK157861B DK057181A DK57181A DK157861B DK 157861 B DK157861 B DK 157861B DK 057181 A DK057181 A DK 057181A DK 57181 A DK57181 A DK 57181A DK 157861 B DK157861 B DK 157861B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- imidazole
- dimethylphenyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- -1 chloro, bromo, fluoro, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- XNFJVUIUBRLYBX-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)-2-phenylethanol Chemical compound C=1NC=NC=1C(O)CC1=CC=CC=C1 XNFJVUIUBRLYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHYNUORKUIRBN-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1NC=NC=1C(O)CCC1=CC=CC=C1 MTHYNUORKUIRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XLGARFKPWXQTCC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-n-piperidin-1-ylacetamide Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)NN1CCCCC1 XLGARFKPWXQTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCXDPOTBCQOLQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCC1C(Cl)O1 CDCXDPOTBCQOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LIYRFVVZPRMQPG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethylphenyl)-2,2-diethoxybutanal Chemical compound CCOC(C=O)(OCC)CCC1=C(C)C=CC=C1C LIYRFVVZPRMQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVVSLRERVDQAI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC=NC=1CCC1=CC=CC=C1 UFVVSLRERVDQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWCSNCNHSEXIF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC=1N=CNC=1C=O KMWCSNCNHSEXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VKSPIPWLHGKJQO-UHFFFAOYSA-N Bupicomide Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(N)=O)N=C1 VKSPIPWLHGKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950008162 bupicomide Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010291 electrical method Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- ZCVAIGPGEINFCX-UHFFFAOYSA-N guanazodine Chemical compound NC(=N)NCC1CCCCCCN1 ZCVAIGPGEINFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004614 guanazodine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
DK 157861 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, antihypertensivt virksomme 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater med den . 1 i patentkravets indledning viste almene formel I, hvor R , 5 R2, R3, R4, R5 og n har de sammesteds angivne betydninger, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
På grund af at forbindelserne har antihypertensiv virkning kan de bruges som lægemidler mod forhøjet blodtryk. Nogle af forbindelserne har tillige diuretisk, j3-blokerende og/eller antitrombotisk effekt.
Kendte forbindelser med antihypertensive egenskaber kan alt efter deres farmakologiske mekanismer grupperes som ^ følger: 1- Diuretika, fx tienilsyre (US patentskrift 3.758.606), metolazon (US patentskrift 3.360.518) og bumetadin (US patentskrift 3.6.34.583).
2. Stoffer der stimulerer de centrale α-adrenerge recep-torer, fx klonidin (US patentskrift 3.202.660), imida-zolderivater (Jen et al, J.Med.Chem. 18 (1975), 90), guanabenz (DE .offentliggørelsesskrift 1.802.364), BS 100-141 (FR patentskrift 1.584.670), tiamenidin (DE offentliggørelsesskrift 1.941.761), guanazodin (GB
^ patentskrift 1.216.096) og guanetidin (US patentskrift 2.928.829).
3. α-Adrenerge blokeringsmidler, fx prazosin (US patentskrift 3.511.83 6).
4. Ø-Adrenerge blokeringsmidler, fx propranolol (US pa-tentskrift 3.337.628) og metoprolol (DE .patentskrift 2.106.209).
5. Dopamin-Ø-hydroxylase-inhibitorer, fx bupikomid (DE offentliggørelsesskrift 2.217.084).
6. Norepinefrin-udtømmende lægemidler, fx MJ 10459-2 35 (Mathier et al, J.Med.Chem. 16, 1973, 901) .
7. Inhibitorer af renin-angiotensin systemet, fx sarala-sin (DE patentskrift 2.127.393) og kaptopril (Svensk Farm. Tidsk. 83 (1979), 71).
DK 157861 B
2 8. Perifere vasodilatorer, fx minoxidil (US patentskrift 3.644.364).
Blandt 4-substituerede arylalkylimidazolderivater, der er beslægtede med de ved fremgangsmåden ifølge den fore-5 liggende opfindelse fremstillede forbindelser, har kun 4-[2-(fenyl)-ætyl]-imidazol (C.A. 56:14256a, C.A. 60:14495e) og 4—[2—(3*,4,-dimetoxyfenyl)-ætyl]-5-metylimidazol (C.A. 74: 142135z) tidligere været beskrevet. Denne tidligere teknik angiver imidlertid ikke nogen farmaceutisk anvendelse for 10 disse forbindelser.
Forbindelserne med formel I kan danne syreadditionssalte både med organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmaceutisk nyttige syreadditionssalte som fx hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, fosfater, 15 sulfonater; formiater, tartrater, maleater, citrater, benzo-ater, salicylater og ascorbater.
De omhandlede forbindelser og deres syreadditionssalte kan bruges til fremstilling af farmaceutiske prasparater indeholdende mindst én forbindelse med den almene formel I 20 eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en forenelig, farmaceutisk acceptabel bærer.
De omhandlede forbindelser har vist sig at have glimrende antihypertensive egenskaber. Præliminære forsøg har vist at de også har andre værdifulde farmakologiske egenskaber, fx 25 β-blokerende, antithrombotisk og diuretisk aktivitet.
Omend alle forbindelserne med formel I har den antihypertensive aktivitet, er visse grupper blandt disse forbindelser særlig foretrukne. En sådan foretrukken gruppe kan gengives ved strukturformlen 30 i /^r"E 2. η
I-rCH‘fCH2’l—wc”- R
^ 4' R^
35 i R
H
5 3
DK 157861 B
hvor R og n har de i kravindledningen angivne betydninger, 11 21 3' R , R og R hver betegner hydrogen, klor, metyl eller 4' ætyl og R hydrogen eller metyl. Særlig foretrukne antihy- pertensive forbindelser er de forbindelser med formel II, c 4' hvor R er et hydrogenatom.
(3-blokerende aktivitet har særlig vist sig at findes 5 hos forbindelser med den almene formel II, hvor R er en hy- 1 * 2' 3' 4'
droxygruppe, R , R- og R har de angivne betydninger og R
er metyl.
1 o
Diuretisk aktivitet har særlig vist sig hos forbindel- 5 ser med den almene formel II, hvor R er en hydroxygruppe, 1' 2' 3' 4' R , R og R har de angivne betydninger og R er et hydrogenatom.
Det indledende trin i kravets reaktion a), omsætning 15 af en forbindelse III med en forbindelse IV, fører ikke blot til det ventede produkt hvor R er en hydroxygruppe, men under betingelser som beskrives nedenfor også det til det tilsvarende produkt indeholdende en karbonylgruppe i stedet for -CHR5-.
20 Arylalkylmagniumhalogenidderivatet kan fx være et aryl- alkylmagniumbromidderivat som fremstilles ved omsætning af det tilsvarende arylalkylbromidderivat med magnium. Egnede opløsningsmidler for reaktionen er forskellige ætere, fortrinsvis tetrahydrofuran. Arylalkylmagniumhalogenidderivatet fremstilles på den sædvanlige måde ved at man tilsætter arylalkylmag-niumhalogenidderivatet i et passende opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, dråhevis til magniumspåner dækket med tetrahydrofuran, ved reaktionsblandingens kogepunkt. Når magniumspånerne har reageret afkøles blandingens svagt og 4-imidazol-30 derivatet tilsættes i fast form i små portioner. Efter tilsætningen tilbagesvales reaktionsblandingen indtil alt 4-imidazol-derivatet har reageret. Reaktionstiden varierer mellem 1 time og 5 timer. Ved reaktionen bruges der mindst to ækvivalenter arylalkylmagniumhalogenid pr. ækvivalent 4-imidazolaldehyd 35 eftersom sidstnævnte forbindelse indeholder aktivt hydrogen der binder en del af Grignard-reagenset.
DK 157861 B
4
Ved den foran beskrevne Grignard-reaktion dannes der som nævnt tillige en forbindelse med den almene formel
5 N-J-C -(CH2)n VI
iX χτ,*
L V
1 ? 3 4 hvor R , R , R , R ogn har de foran angivne betydninger.
Den mængde af forbindelse med den almene formel VI, der kan isoleres fra reaktionsblandingen, afhænger af derivatets struktur, reaktionstiden og den anvendte mængde Grignard- * _ reagens. Når der således omsættes 1 1/2 ækvivalent af et 15 længerekædet Grignard-reagens med aldehydderivatet under forholdsvis kortere reaktionstider end sædvanligt, fra ca. en halv til to timer, kan den dannede mængde af forbindelsen med formel VI være så høj som 50% af de isolerede produkter.
Forbindelser med formel VI er udgangsmaterialer for reaktion b), og reduktionen udføres ved de sædvanlige metoder, fx ved hjælp af natriumborhydrid i ætanol.
En ved reaktion a) vundet forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er hydroxy kan i et næste trin om ønsket dehydratiseres til en forbindelse med den almene formel V, 25 der derpå hydrogeneres til en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen.
Dehydratiseringen udføres fortrinsvis ved tilbagesvaling i sur opløsning, fx koncentreret saltsyre. I næste 2Q trin udføres hydrogeneringen hensigtsmæssigt ved stuetemperatur med god omrøring i den foran nævnte sure opløsning i nærværelse af en katalysator i en hydrogen atmosfære. Egnede katalysatorer er fx platinoxyd, palladium-på-kul eller Raney-nikkel.
35 Reaktion c) udføres fortrinsvis ved at man koger ben zenderivatet VII kraftigt i formamid, hvorved reaktionstiden varierer med det givne anvendte materiale. Reaktionstiden er typisk fra 30 minutter til 8 timer.
DK 157861 B
5
Hydrolyse i henhold til reaktion d) af en forbindelse VIII udføres fortrinsvis ved kogning af udgangsmaterialet, det N-acylerede imidazolderivat, i en vandig opløsning af en uorganisk syre indtil reaktionen er fuldført.
Hydrogenering ifølge reaktion e) af en af de isomere forbindelser IX og X udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en passende katalysator og under hydrogenatmosfære, med omrøring eller ved anvendelse af metallisk natrium i flydende ammoniak.
Eksempler på egnede katalysatorer er platinoxyd, palladium- 10 på-kul og Raney-nikkel. Reaktionstemperaturen varierer med det særligt anvendte udgangsmateriale, og typiske temperaturer er 25-70°C.
Udgangsmaterialet med formel XI for den i kravet som reaktion f) betegnede fremgangsmådevariant, kan med for- 15 o 810 del være et sådant hvor R og R tilsammen er en keto- 9 11 911
gruppe, R er brom og'R hydrogen, eller hvor R og R
8 10 tilsammen er en ketogruppe, R er brom og R hydrogen. Det kan også være fordelagtigt at bruge et sådant udgangsmateriale, hvor der i stedet for bromatomet er en hydroxylgrup- 20 pe, ammogruppe eller acetylgruppe. I disse tilfælde bruges formamid i overskud og virker til dels som opløsningsmiddel.
Generelt forløber reaktionen ved formamidets kogepunkt i et tidsrum fra ca. 1 til ca. 5 timer.
Udgangsmaterialerne med formel XI kan fremstilles ved 25 kendte fremgangsmåder. Der henvises til omstående eksempler 33(a) og (b) til beskrivelse af eksempelvise fremgangsmåder der har været anvendt til fremstilling af forskellige udgangsmaterialer med formel XI.
Som nævnt foran har forbindelserne med den almene 30 formel I og deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syread-ditonssalte værdifulde farmakologiske egenskaber og har vist sig at have glimrende antihypertensiv virkning hos pattedyr.
Denne aktivitet gør disse imidazolderivater særdeles værdifulde til behandling af forhøjet blodtryk.
35
Indledende forsøg har vist at forbindelserne også har andre farmakologiske egenskaber, fx β-blokerende, antitrombotiske og diuretiske egenskaber.
6
DK 15786 1 B
Indgift af forbindelser med den almene formel I eller deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreaddi-tionssalte eller blandinger deraf kan ske parenteralt, intravenøst eller oralt. Typisk kombineres en effektiv mængde af 5 derivatet med et passende farmaceutisk bærestof. Ved betegnelsen "effektiv mængde" menes her sådanne mængder der giver den ønskede virkning i legemet uden at fremkalde ugunstige bivirkninger. Den præcise mængde der anvendes i en given situation afhænger af mange faktorer såsom indgiftmåde, pattedyr-10 art, den tilstand af hensyn til hvilken derivatet indgives osv., og også af derivatets specielle struktur.
En af de kraftigst virkende antihypertensive forbindelser med den almene formel I er 4—[2—(2',6'-dimetylfenyl)-ætyl]-imidazol, og den daglige dosis heraf andrager i alminde-15 lighed ved.oral indgift fra ca. 0,3-0,7 mg pr. kg. legemsvægt.
De farmaceutiske bærestoffer der typisk anvendes sammen med de omhandlede derivater kan være faste eller flydende og udvælges i almindelighed under hensyn til den påtænkte ind-giftmåde. Sonr eksempler på faste bærestoffer kan nævnes lak-20 tose, sakkarose, gelatine og agar, medens eksempler på flydende bærestoffer er vand, saft, jordnøddeolie og olivenolie.
Andre egnede bærestoffer er velkendte for fagfolk med hensyn til farmaceutiske præparater. Kombinationen af derivatet og bærestoffet kan oparbejdes til mange forskellige acceptable 25 former såsom tablet, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner og pulvere.
De omhandlede imidazolderivaters antihypertensive egenskaber er bedømt nærmere på følgende måde. Rotter af stammen Sprague-Dawley med normal vægt blev først anæsteseret med 30 uretan. Derefter blev lårarterien ved hjælp af polyætylenrør forbundet med en blodtryksmåler. Teststoffet blev injiceret i lårvenen og blodtrykket og pulsfrekvensen registreret ved hjælp af et dertil indrettet registreringsapparat.
Ved en anden prøve på antihypertensive egenskaber 35 anvendtes uanæsteseret, spontant hypertensive rotter (SHR)
DK 157861 B
7 af stammen Vistar. Det til afprøvning værende derivat· blev indgivet oralt til maven ved hjælp af et rør. Blodtrykket måltes på halen ved hjælp af en indirekte, blodfri metode.
Ved yderligere forsøg brugtes 3 måneder gamle, spon-5 tant hypertensive hanrotter til at teste de antihypertensive egenskaber i en periode på 4 uger. Testderivatet blev indgivet dagligt til hver rotte i drikkevandet, og blodtrykket i halen måltes ved en standard-elektrisk metode.
Ved yderligere forsøg studeredes. den antihypertensi-10 ve virkning hos hunde. Ved disse forsøg blev enkeltdoser indgivet intravenøst og blodtrykket målt intraarterielt og intravenøst.
Den β-blokerende aktivitet måltes in vitro på følgende måde: Forkammeret fra et marsvin isoleredes. Forbin-15 delsens inhiberende aktivitet mod isoprenalin-induceret krono-tropisk og inotropisk virkning på det isolerede forkammer mål tes. Den antitrombotiske aktivitet undersøgtes in vitro. Forbindelsernes inhiberende aktivitet mod ADP- og koilagen-induceret aggregering af trombocytter måltes. Ved dette forsøg 20 brugtes der trombocytter fra en ko. Til 1,2 ml plasma indehol-dende 250.000 trombocytter/mm sattes der 50 yl af en opløsning af den til afprøvning værende forbindelse. Efter 10 minutters inkubering tilsattes der enten ADP eller kollagen. Aggregeringen af trombocytterne bestemtes turbidimetrisk ved λ = 605 nm. 25 Den akutte toxicitet bestemtes på hunmus af stammen NMRI med en alder på ca. 7 måneder og en vægt på 30-40 g. Indgiften af testforbindelsen skete intravenøst.
Således viste 4—[2—(2',6'-dimetylfenyl)-ætyl]-imidazol, der har en LDj-q på 60 mg/kg intravenøst, sig ved blodtryksun-30 dersøgelsen på anæsteserede rotter med normal vægt, som beskrevet foran, at bevirke en registrerbar nedsættelse af blodtrykket med en dosis på 30 yg/kg intravenøst.
Med en dosis på 100 yg/kg intravenøst var blodtrykssænkningen ganske klar og med en dosis på 300 yg/kg intravenøst 35 var nedsættelsen af blodtrykket gennemsnitligt 20%, medens nedsættelsen af pulsfrekvensen gennemsnitligt var 15%. Virkningens varighed var mindst 60 minutter (efter hvilken periode
DK 157861 B
8 bestemmelsen blev afbrudt). Da LD^q er 60 mg/kg intravenøst hos mus, sés det at den terapeutiske indeks er meget høj. Når forbindelsens antihypertensive virkning bestemtes med vågne SHR-rotter viste det sig at nedgangen i blodtrykket på ca. 15% 5 med en dosis på 3 mg/kg oralt og 20% ved en dosis på 5 mg/kg oralt en time efter indgiften. I forsøget for antihypertensive ‘ egenskaber over en periode på 4 uger med spontant hypertensive rotter viste det sig at der med en dagsdosis på 250 ug/kg oralt opnåedes en signifikant nedsættelse af blodtrykket. Ved toxiko-10 logiske forsøg udført samtidigt viste det sig at en dosis på 10 mg/kg om dagen af forbindelsen ikke gav nogen toxiske symptomer. Af disse forsøg kan det således ses at forbindelsens terapeutiske.indeks er meget højt.
Desuden viste nedsættelsen af blodtrykket ved det ud-15 førte forsøg sig at være jævn og langvarig. I forsøgene med hunde · viste det sig at en dosis på 30 yg/kg intravenøst gav en 20%s langvarig nedsættelse af blodtrykket.
Forbindelsen 4-[2-(21-metylfeny1)-ætyl]-imidazol, hvis LDj-q er 50 mg/kg intravenøst hos mus, gav en blodtryksnedsæt-20 telse på 25%, målt en time efter indgiften af en dosis på 10 mg/kg oralti Varigheden af virkningen var langvarig, mindst 6 timer (hvorefter blodtryksmålingen blev afbrudt).
Forbindelsen 4-[2-(21,6'-diklorfenyl)-ætyl]-imidazol, hvis LD^q er 50 mg/kg intravenøst hos mus, gav en ned-25 sættelse af blodtrykket på 30%, målt 30 minutter efter indgiften af en dosis på 0,4 mg/kg intravenøst.
For forbindelsen 4-[3-(21,6'-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol, hvis LD^g er 25mg/kg intravenøst hos mus, opnåedes følgende resultater ved de forannævnte forsøg: nedsættelse af 30 blodtrykket med 13% ved en dosis på 100 pg/kg intravenøst, målt 30 minutter efter indgiften; nedsættelse af blodtrykket med 18% ved en dosis på 10 mg/kg oralt, en time efter indgiften. Virkningens varighed var langvarig, i sidstnævnte tilfælde fx mindst 6 timer.
35 Forbindelsen 4-[4-(21,6'-dimetylfenyl)-butyl]-imida zol, med en LD,-q på 135 mg/kg intravenøst hos mus, nedsatte blodtrykket ca. 10% ved en dosis på 10 mg/kg oralt, målt en time efter indgiften.
DK 157861 B
9
For forbindelsen 4-[2-(21-klorfenyl)-hydroxyæty1]-imidazol, med en LD,-q på 110 mg/kg intravenøst hos mus, var blodtryksnedsættelsen 30%, målt 30 minutter efter intravenøs indgift af en dosis på 0,7 mg/kg.
5 For forbindelsen 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-hydroxyætyl]- imidazol, hvis LD,-q er 130 mg/kg intravenøst hos mus, var blodtryksnedsættelsen 25%, målt 30 minutter efter intravenøs indgift af en dosis på 0,1 mg/kg.
Forbindelsen 4-[2-(2',3'-dimetylfenyl)-ætyl]-imida-10 zol, hvis LD(-q var 45 mg/kg intravenøst hos mus, bevirkede en blodtrykssænkning på 20%, målt 30 minutter efter intravenøs indgift af en dosis på 1 mg/kg. En pulsfrekvensnedgang på 20% opnåedes 30 minutter efter intravenøs indgift af 3 mg/kg.
15 Forbindelsen 4-[2-(2',6'-diætylfenyl)-ætyl]-imidazol, der har en LD^q på 60 mg/kg intravenøst hos mus, bevirkede en blodtrykssænkning allerede ved intravenøs indgift af en dosis på 0,03-0,1 mg/kg. En blodtrykssænkning på 20% måltes 30 minutter efter intravenøs indgift af en dosis på 1-3 mg/kg.
20 Ved testen på aktivitet for β-blokering bevirkede forbindelsen 4-[2-(2',61-diklorfenyl)-1-hydroxyætyl]-5-metyl-imidazol ved en koncentration på 1 yg/ml en inhibering på 68% af isoprenalin induceret kronotropeffekt og en inhibering på 59% af isoprenalin induceret inotrop effekt. Forbindelsen 25 var 31-selektiv. ld^q var 75 mg/kg hos mus.
Ved prøven på antitrombotisk aktivitet inhiberede hver af forbindelserne 4-[2-(2' »e'-dimetylfenyD-ætyll-S-metylimidazol, 4—[2—(2*,6'-diklorfenyl)-1-hydroxyætyl]-5-metylimidazol og 4—[2—(2*,6'-diætylfenyl)-ætyl]-imidazol den 30 kollagen-inducerede aggregering af trombocytter fuldstændigt og den ADP-inducerede aggregation tydeligt.
Forbindelsen 4-[2-(21,6'-dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-imidazol gav hos rotter en diuretisk effekt på 161% (5 timer efter indgiften) ved en dosis på 4 mg/kg ved intraperitoneal 35 injektion. Før forsøget havde rotterne fastet natten over og fået 10 ml vand oralt umiddelbart før injektionen Denne forbindelse har vist sig virksom også ved diureseforsøg med hunde.
DK 157861 B
10
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved- nogle udførelseseksempler. Hvor der i disse er angivet 1 -NMR-spektrumskifter, blev NMR-spektrene bestemt med £1 et "Perkin-Elmer R 24" apparat under anvendelse af en ydre 5 tetrametylsilanstandard ud fra hvilken de viste kemiske skifter (6,ppm)‘er anført. Bogstaverne s,, d, t og m anvendes til ' angivelse af henholdsvis singlet, doublet, triplet og multi plet. I samme, sammenhæng er antallet af hydrogenatomer også angivet. De forbindelser som er anført som baser er afprøvet 7 0 i deuteriummetanol, deuteriumacetone eller deuteriumkloroform, medens værdierne for de forbindelser som er anført som hydro- 13 klorider blev bestemt i deuteriumoxyd. De viste C-NMR-spek-tre bestemtes med et "Jeol FX-100" apparat.
Massespektrene bestemtes med et "Perkin-Elmer RMU" 75 apparat med direkte indgangssystem. Den anvendte temperatur var den laveste temperatur der behøvedes til afdampning af forbindelsen som base. I eksemplerne er de kraftigste og fra et strukturelt synspunkt vigtigste fragmentioner anført som m/e værdier. I parentes er anført intensiten af fragmentionen 20 i relation til hovedtoppen.
Eksempel 1 4-[3-(21,61-dimetylfenyl)-1-hydroxypropy1]-imidazol 4,8 g tørre magnesiumspåner dækkes med 100 ml tørt tetrahydrofuran (THF). Blandingen opvarmes til kogning og tilsættes dråbevis en opløsning af 42,6 g 2-(21,6'-dimetylfenyl}-1-brommetan i 100 ml tørt tetrahydrofuran med en sådan hastighed at der opretholdes forsigtig tilbagesvaling. Efter at til-^ sætningen er fuldført tilbagesvales reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter.
Reaktionsblandingen afkøles til 50°C og der tilsættes 7,0 g 4-imidazolaldehyd langsomt i små portioner. Efter at tilsætningen er fuldført tilbagesvales blandingen i 5 timer. Der-^ på afkøles reaktionsblandingen og udhældes i 200 ml koldt vand indeholdende 20 ml koncentreret saltsyre. En del af tetrahydro-furanet afdestilleres for at give et mindre rumfang, og tetra-hydrofuranet erstattes med vand. Blandingen vaskes med 2 x 50
DK 157861 B
11 ml kloroform. Det vandige lag gøres alkalisk med natriumhydrox-ydopløsning (pH ca. 8). Det derved dannede bundfald vaskes med vand og sættes til 100 ml 4N NaOH opløsning hvorpå blandingen omrøres kraftigt i 1 time. Bundfaldet frafilteres, vaskes nogle 5 gange med vand og tørres. Råproduktet omkrystalliseres fra en blanding af vand og ætanol og giver 10,1 g produkt med smp. 157-158°C.
SmIMR: 2,3 (m, 2H), 2,6 (s, 6H) , 3,0 (m, 2H) , 5,15 (t, IH) , 5,45 (s, 2H), 7,25 (s, 3H), 7,35 (s, IH), 8,0 (s, IH) 10 MS: 230 (21%), 212 (20%), 197 (13%), 133 (11%), 124 (7%), 119 (18%), 118 (23%), 117 (18%, 115 (11%), 111 (98%), 98 (100%), 97 (69%) , 95 (8%), 93 (7%), 91 (21%), 82 (27%), 81 (10%) 15 Eksempel 2 a) 4-[3-(21 ,6'-dimetylfenyl)-1-oxopropyl]-imidazol
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde følges med den forskel at der bruges 9,6 g 4-imidazolaldehyd. Bundfaldet 20 med pH ca. 8 sættes til 4N natriumhydroxydopløsning og blandingen omrøres kraftigt i en time og filtreres. Filtratet neutraliseres med saltsyre og bundfaldet filtreres. Filterkagen vaskes med vand og tørres. Udbyttet af råproduktet er 9,5 g og det smelter ved 132-148°C. Produktet omdannes til hydrokloridet 25 deraf i ætylacetat. Smeltepunktet er 172-178°C, 1H-NMR (HCl-salt) : 2,35 (s, 6H) , 3,1 (s, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 7,0 (s, 3H), 8,15 (s, IH), 8,55 (s, IH) b) 4—[3—(21,61-dimetylfenyl)-1-hydroxypropyl]-imidazol 2,3 g 4-[3-(2',6'-dimetylfenyl)-1-oxopropyl]-imidazol 2Q opløses i 20 ml ætanol. Der tilsættes 1,0 g natriumborhydrid under omrøring ved stuetemperatur. Efter tilsætningen omrøres blandingen i 4 timer ved stuetemperatur og inddampes derpå til tørhed. Der tilsættes 30 ml vand til remanensen og den resulterende blanding omrøres og afkøles. Bundfaldet filtreres og 25 vaskes med vand. Udbyttet er 2,1 g 4-[3-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroxypropy1]-imidazol.
DK 157861 B
12 I eksemplerne 3-26 gentages fremgangsmåden i eksempel 1 med den forskel at der i stedet for 2-(21,6’-dimetylfenyl)-1-brommetan bruges den tilsvarende (substitueret fenyl)-1-brom-alkan og i eksemplerne 12, 13, 15, .17, 18, 19 og 26 bruges 5 5-metyl-4-imidazolaldehyd i stedet for 4-imidazolaldehyd.
Eksempel 3 4- [3- (21 ,'41 -dimetylfenyl) -l-hydroxypropyl] -imidazol 10 Sffip. 70r-74°C (fra vand/ætanol) 1 -NMR: 2,0 (m, 2H) , 2,2 (s, 6H) , 2,6 (m, 2H) , 4,5 (t, IH) , ti 5,2 (s, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,6 (s, IH)
Eksempel 4 15 4-(1-hydroxy-3-fenylpropy1)-imidazol
Smp. 144-146°C (fra vand). Hydrokloridets smp. 153-155°C (fra" isopropanol).
1H-NMR: 2,25 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 4,75 (t, IH), 5,15 (s, 2H) 2Ό 7,0 (s, IH), 7,25 (s, 5H), 7,65 (s, IH) MS: 202 (8%), 181 (13%), 183 (6%), 169 (3%), 156 (3%), 115 (4%), 111 (10%), 98 (100%), 97 (76%), 91 (16%), 82 (7%) 25 Eksempel 5 4-[3-(2*,2'-dimetylfenyl)-l-hydroxypropyl]-imidazol Smp. 130-134°C.
1H-NMR (HC1): 2,1 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) , )2,7--(m, 2h) , 30 4,85 (t, IH), 5,1 (s, 2H), 6,95 (s, 3H), 7,4 (s, IH), 8,7 (s, IH)
Eksempel 6 4-(3-(31-metylfenyl)-l-hydroxypropyl]-imidazol 35 Smp. 104-106°C.
1h-NMR: 2,15 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 4,7 (t, IH), 5,1 (s, 2H), 7,0 (m, 5H), 7,6 (s, IH).
Eksempel 7 13
DK 157861 B
4-[3-(41-metylfenyl·)-1-hydroxypropyl]-imidazol Smp. 120-124¾.
5 1H-NMR: 2,2 (m, 2H)., 2,3 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 4,75 (t, IH), 5,15 (s, 2H), 7,05 (m, 5H), 7,65 (s, IH) 3
Eksempel 8 1 q 4-(3-(21-metylfenyl)-1-hydroxypropyl]-imidazol
Smp. af hydrokloridet 164-166°C (fra isopropanol-ætyl- acetat).
1H-NMR (HCl-salt): 1,9 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 4,8 (t, IH), 7,0 (s, 4H), 7,2 15 (s, IH), 8,5 (s, IH)
Eksempel 9 4-[5-(2*,6'-dimetylfenyl)-1-hydroxypentyl]-imidazol 20 Smp. 129-134°C.
1H-NMR (trifluoreddikesyre tilsættes): 1,2-1,9 (m, 6H) , 2,5 (s, 6H) , 4,3 (t, IH), 5,5 (s, 2H) , 6,8 (s, 3H) , 7,35 (s, IH), 8,65 (s, IH) 25 Eksempel 10 4-[2-(2'-klorfenyl)-1-hydroxyætyl]-imidazol Smp. af hydrokloridet 164-167°C.
^H-NMR (trifluoreddikesyre tilsættes): 3,85 (d, 2H), 5,1 (t, 30 IH), 5,5 (2H), 7,0 (s, IH), 7,25 (m, 4H), 7,65 (s, IH)
Eksempel 11
DK 157861 B
u 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-1-hydroxyætyl]-imjdazol
Smp. 138-141°C. Smp. af hydroklorid 201-203°C (fra vand).
5 ! •lH-NMR (HCl-salt) : 3,4 (d, 2H), 4,8 (s, 3H) , 5,2 (t, IH) , 7,2 (s, IH), 7,3 (s, 3H), 8,75 (s, IH)
Eksempel 12 10 _____1_____ 4- [2- (21-klorfenyl)-l-hydroxyætyl] -5-metyl-amidazol 1H-NMR (HCl-salt): 1,65 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 4,6 (s, 3H), 5.0 (t IH), 7,0 (m, 4H), 8,4 (s, IH) 15
Eksempel 13 4- [2- (2.1 yS'-diklorfenylJ-l-hydfoxyætyll-S-metyl-imidazol Smp. af hydroklorid 193-195°C (fra vand) 20 1H-NMR: 1,5 (s, 3H) , 3,3 (d, 2H) , 4,3 (s, 2H) , 5,1 (t, IH), 7.0 (s, 3H), 8,4 (s, IH)
Eksempel 14 4- EM 31-metylfenyl)-l-hydroxyætyl]-imidazol ^ Smp. af hydroklorid 142-145°C.
1H-NMR (HCl-salt): 2,2 (s, 3H) , 3,05 (d, 2H), 4,65 (s,. 3H), 5,05 (t, IH), 6,9-7,2 (m, 5H), 8,55 (s, IH) 3q Eksempel 15 4— E3—(2 *,61-dimetylfenyl)-1-hydroxypropyl]-5-metyl-imidazol Smp. af hydroklorid 166-168°C.
1H-NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,8 (s, 3H), 35 6,8 (s, 3h), 8,6 (s, IH)
Eksempel 16
DK 157861B
15 4-[2-(21,6'-dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-imidazol Smp. af hydroklorid 179-181°C.
5 ^H-NMR: 2,2 (s, 6H) , 3,2 (d, 2H), 4,7 Cs, 3H), 5,05 (t, IH), 7,1 (s, 3H), 7,2 (s, IH), 8,6 (s, IH).
Eksempel 17 -__ 10 4- (3-fértyi)-T-hydroxypropyT) -5-metyi-imidaz ol
Smp. af basen 134-136°C
Eksempel 18 15 4- [2- (21,3'-dimetylf enyl) -l-hydrokyætyl1-5-metyl--imidazol
Smp. af basen 167-171°C, smp. af hydrokloridet 173- 175°C.
Eksempel 19 20 4- (2-feny 1-1-hy dr oxyætyl·) - 5-me ty l-'imldaz o 1
Smp. af basen 111-120°C. Smp. af hydrokloridet 154- 156°C.
25 Eksempel 20 4- [3- (21,41,61 -trimetyl'fenyl) -1-hydroxypropyl] -imidazol
Smp. af hydrokloridet 153-155°C (fra isopropanol).
Eksempel 21 4-[2-(41-metylfenyl)-1-hydroxyætyl]-imidazol
Smp. af basen 152-154°C (fra isopropanol).
Eksempel 22 35 ----------- 4-[3-(41-ætylfenyl)-1-hydroxypropylj-imidazol
Smp. af hydrokloridet 124-129°C (fra ætylacetat).
Eksempel 23 16
DK 157861 B
4-(2-fenyl-l-hydroxyætyl)-imidazol
Snip. af basen 155-157°C (fra isopropanol).
5 Eksempel 24 4-[4-(21,61-diklorfenyl)-1-hydroxybutylj-imidazol Smp. af basen 53-55°C.
10 Eksempel 25 4-[2—(21-metylfenyl)—l-hydroxyaetyl]-imidazol
Smp. af basen 149-151°C (fra isopropanol), Smp. af hydrokloridet 176-178°C (fra ætanol).
15
Eksempel 26 4-(2-(21,61 -dime tylf enyl) -i'-hydroxyætyl]-5-metyi-imidazol Smp. af hydrokloridet 177-179°C.
20
Eksempel 27 4-(3-(2^61 -dimetylf enyl) -propyl 3 -imida2ol 5 g 4-[3-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroxypropyl]-imidazol tilbagesvales i 5 timer i 50 ml koncentreret saltsyre.
25 Opløsningen, der indeholder 4-[3-(261-dimetylfenyl)-1-pro-penyl]-imidazol, afkøles, der sættes 0,2 g 10%s palladium-på-kul til opløsningen og reaktionsblandingen omrøres kraftigt i hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i så lang tid som der optages hydrogen. Blandingen filtrere® derefter og filtratet 30 destilleres til tørhed. Der tilsættes 50 ml vand og opløsningen ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vand og derefter med ca. 5%s natriumhydroxydopløsning og til slut med vand, hvorpå den inddampes til tørhed. Råproduktet opløses i toluen og der tilsættes HCl/ætylacetat 35 for af udfælde produktet som hydrokloridet deraf. Udbytte
DK 157861B
17 3,8 g (82%), smp. L85-187°C (fra vand).
1H-NMR (HCl-salt): 1,3 (m, 2H), 1,9 (s, 6H), 2,3 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 6,6 (s, 3H), 6,65 (s, IH), 8,6 (s, IH).
MS: 214 (18%), 133 (7%), 119 (13%), 117 (7%), 115 (6%), 5 105 (5%), 95 (90%), 91 (13%), 82 (100%), 81 (91%).
I eksemplerne 28-32 blev fremgangsmåden i eksempel 27 gentaget med den forskel at der i stedet for 4-(3-(2^6^ dimetylfenyl)-l-hydroxypropyl]-imidazol i eksemplerne 28-31 bruges den tilsvarende 4-[(substitueret fenyl)-l-hydroxyalkyl]-10 imidazol og i eksempel 32 bruges 4-[2-(2*,6 *-dimetylfenyl)-l-hydroxyætyl]-5-metyl-imidazol.
Eksempel 28 4-[3-(21,41-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol 1H-NMR: 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 15 6,7-7,05, (m, 4H), 7,5 (s, IH), 11,9 (s, IH)
Eksempel 29 4-(3-(38-metylfenyl)-propyl]-imidazol 1H-NMR: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 6,75 (s, IH), 7,0 (m, 4H), 7,5 (s, IH), 11,7 (s, IH) 20 Eksempel 30 4-[3-(28,31-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol 1H-NMR: 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 6,8-7,1 (m, 4H), 7,5 (s, IH), 13 (s, IH)
Eksempel 31 25 4-[5-(2 *,68-dimetylfenyl)-pentyl]-imidazol 1H-NMR: 1,45 (m, 6H), 2,2 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 6,7 (s, IH), 6,9 (s, 3H), 7,9 (s, IH), 11,8 (s, IH)
Eksempel 32 18
DK 157861 B
4- [ 2- (21 , 6' -dimetylfenyl) -ætyl] -5-metyl-iml<lazol Smp. af hydrokloridet 244-247°C.
1H-NMR: 1,99 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H), 2,88 (t, 4H), 4,99 (s, 5 · 2H), 7,04 (s, 3H), 8,62 (s, IH)
Eksempel 33 4- [ 2- (21 ,6'1 -dimetylfenyl) -ætyl] -imidazol a) 2— C 2 *,6 *-dimetylfenyl)-ætylglyoxal-diæty1acetal 9 g magnesiumspåner dækkes med 400 ml tør 10 tetrahydrofuran og blandingen opvarmes til kogning.
Til blandingen sættes der derefter 2-(2',61-dimetyl-fenyl)-1-brom.ætan med en sådan hastighed at der opretholdes forsigtig kogning. Når magniumspånerne har reageret afkøles opløsningen indeholdende Grignard-15 reagenset til stuetemperatur. Reaktionsblandingen tilsættes derefter dråbevis i løbet af en periode på 3 timer til en afkølet (0-5°C) opløsning af 80,8 g diætoxyeddikesyre-piperidinylamid i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Efter at tilsætningen er fuldført 20 omrøres reaktionsblandingen i 2 timer ved ca. 5°C.
Blandingen udhældes derpå i 1000 ml kold 2%s svovlsyreopløsning. Opløsningen ekstraheres med toluen og de forenede toluenekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed til frembringelse af en remanens 25 på ca. 95 g. Remanensen destilleres under nedsat tryk. Den første fraktion, der destillerer under 120°C/0,6 mmHg, kasseres og resten, ca. 66 g, er rå 2-(21,61-dimetylfenyl)-ætylglyoxal-diætylacetal der bruges uden rensning i trin b).
50 b) 1,1-diætoxy-2-hydroxy-4-(2 *,61-dimetylfenyl)-butan 66 g rå 2-(2',6'-dimetylfenyl)-ætylglyoxal-diætylacetal opløses i 250 ml ætanol og der tilsættes 5,0 g natriumborhydrid i små portioner ved en temperatur under 30°C. Efter at tilsætningen er fuld-35 ført omrøres blandingen natten over ved stuetemperatur.
DK 157861 B
19
Der afdestilleres ca. 100 ml ætanol og tilsættes 300 ml. vand. Opløsningen ekstraheres med kloroform.
De forenede kloroformekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed. Udbyt-5 tet er ca. 60 g lyst rødligbrun olie som bruges di rekte i trin c).
c) 4-[2-(21,61-dimetylfenyl)-ætyl]-imidazol 6,0 g af olien fra det foregående trin og 150 ml formamid forenes og omrøres ved 150°C medens 10 der indledes ammoniakgas i opløsningen i 6 timer.
Blandingen afkøles ved stuetemperatur og der tilsættes 400 ml vand. Der tilsættes koncentreret saltsyre under afkøling indtil pH er 3-4.
Opløsningen vaskes med toluen og afkøles og 15 pH reguleres til 10-12 ved 20%s natriumhydroxydopløs- ning. Blandingen ekstraheres med kloroform og de forenede kloroformekstrakter ekstraheres med 10%s eddike-syreopløsning. De forenede eddikesyreekstrakter gøres alkaliske (pH 10-12) med 20%s natriumhydroxydopløs-20 ning under afkøling. Produktet ekstraheres med klo roform og de forenede kloroformekstrakter vaskes med vand og tørres med natriumsulfat. Opløsningen inddampes til tørhed og giver ca. 24 g 4-[2-(2',6'-dimety lf enyl )-ætyl]-imidazolbase.
25 Hydrokloridet fremstilles ved opløsning af basen i ætylacetat og tilsætning af HCl/isopropanol indtil pH er ca. 4. Blandingen afkøles og filtreres og filterkagen vaskes med en ringe mængde ætylacetat. Efter omkrystallisation fra en ringe mængde iso-30 propanol er smp. 201-204°C. Basen frigøres fra hydro kloridet og har smp. 117-118°C.
1H-NMR (HCl-salt): 1,9 (s, 6H), 2,6 (s, 4H), 4,95 (s, 2H),6,6(s 3H), 6,95 (s, IH), 8,5 (s, IH).
1 *3 H-NMR (HCl-salt): 19,86 (q), 24,20 (t) , 29,12 (t), 116,19 (d), 35 127,32 (d), 129,02 (d), 133,48 (d), 133,89 (s), 137,52 (s) , 137.,70 (s)
DK 157861 B
20 I eksemplerne 34-37 gentages eksempel 33 med den forskel at der i stedet for 2-(21,6’-dimetyIfeny1)-1-brommetan bruges vedkommende (substitueret fenyl)-l-bromalkan.
Eksempel 34 5 4-[2-(2l-metylfenyl)-ætyl3-jmidazol
Smp. af hydrokloridet 179-183°C (fra isopropanol) 1H-NMR; 2,2 (s, 3H), 2,8 (s, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,95 (s, IH), 7,0 (s, 4H), 8,45 (s, IH) MS: 186 (75%), 185 (17%), 171 (22%), 157 (6%), 142 (6%), 10 115 (4%), 105 (47%), 104 (8%), 103 (5%), 95 (10%), 91 (4%) , 82 (12%) , 81 (100%)
Eksempel 35 4-[2-(3'-metylfeny1)-ætyl]-imidazol Smp. 78-81°C.
15 1H-NMR (HCl-salt): 2,0 (s, 3H), 2,65 (s, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,8 (m, 5H), 8,45 (s, IH)
Eksempel 36 4-[2-(21,31-dimetylfeny1)-ætyl]-imidazol
Smp. 146-148°C (193-197°C som hydroklorid) 20 1H-NMR (HCl-salt): 2,0 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,75 (s, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,75 (s, 3H), 6,91 (s, IH), 8,5 (s, IH)
Eksempel 37 4-(4-(2^61 -dimety lfenyl) -butyl ] -imidazol 25 Smp. af hydrokloridet 154-162°C (fra ætylacetat- isopropanol) 1H-NMR (HCl-salt): 1,2 (m, 4H), 1,9 (s, 6H), 2,2 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, 4H) ,· 8,4 (s, IH) 13H-NMR (HCl-salt): 20,33 (q), 24,67 (f), 28,89 (t), 29,00 (t),
DK 157861 B
21 29,77 (t), 115,37 (d) ,· 126,21 (d) , 128,73 (d) , 133,59 (d) , 134,30 (s), 136,52 (s), 139,80 (s)
Eksempel 38 4-[2-(21,61-dimetylfenyl)-ætyl]-imidazol 5 En blanding af 13,0 g 1-(2',6'-dimetylfenyl)-4- klor-3,4-epoxybutan og 30 ml formamid tilbagesvales i 30 timer. Overskuddet af formamid afdestilleres og der tilsættes 20 ml vand. Blandingen gøres derefter alkalisk med natriumhydroxyd og ekstraheres med toluen. De forenede toluenekstrakter vas-10 kes med vand og derpå med fortyndet saltsyre. De forenede saltsyreekstrakter gøres alkaliske med natriumhydroxyd og blandingen ekstraheres med toluen. Toluenekstrakterne vaskes med vand og inddampes til tørhed. Remanensen, der er rå 4-[2-(25, 6'-dimetylfenyl)-ætyl]-imidazol, omdannes til hydrokloridet 15 i ætylacetat ved tilsætning af en isopropanolopløsning indeholdende tør hydrogenklorid. Hydrokloridets smp. er 198-202°C.
Eksempel 39 4-[2-(21,31-dimetylfenyl)-ætyl]-imidazol
En blanding af 10,0 g 4-[(2',3'-dimetylfenyl)-ætyl]-20 N-acetylimidazol og 50 ml 6N saltsyre tilbagesvales under omrøring i 6 timer. Blandingen destilleres til et mindre rumfang og der tilsættes 50 ml vand. pH reguleres med natriumhydroxyd til 8-9. Bundfaldet filtreres og vaskes med vand. Produktet smelter ved 146°C.
25 Eksempel 40 4-[3-(21,6 *-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol 10 g 4-[l-klor-3-(2',6'-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol opløses i 80 ml ætanol. Der tilsættes 0,1 g 10% palladium på kul og reaktionsblandingen omrøres ved stuetempera-30 tur under hydrogen atmosfære indtil der ikke optages mere hydrogen. Blandingen filtreres derefter og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 30 ml koncentreret saltsyre
DK 157861 B
22 og opløsningen afkøles. Bundfaldet filtreres og vaskes med en ringe mængde koldt vand. Produktet vindes i form af hy-drokloridet deraf og smelter ved 185-187°C.
Eksempel 41 5 4-[2-(21,3'-dimetylfenyl)-ætyl]-imidazol 10 g 4— [ 2— (2', 3 * -dimetylfenyl) -ætyl ] -N-benzyl-imidazol opløses i 200 ml ætanol. Der tilsættes 0,2 g 10%s palladium-på-kul og reaktionsblandingen omrøres kraftigt ved 70°C under hydrogenatmosfære indtil hydrogenoptagelsen 10 hører op. Blandingen afkøles og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ætylacetat og isopropa-nol indeholdende tør hydrogenklorid tilsættes indtil opløsningen er svagt sur. Bundfaldet filtreres og vaskes med ætylacetat. Det derved vundne hydroklorid af produktet smelter 15 ved 146-148°C.
eksemplerne 42-44 gentages fremgangsmåden i eksempel 1 med den forskel at der da i stedet for 2-(21,6'-dimetyl-fenyl)-l-brommetan bruges den tilsvarende substituerede fenyl-1-bromalkan og i stedet for 4-imidazolaldehyd bruges 5-metyl-20 4-imidazolaldehyd.
Eksempel 42 4-[2-(21,5'-dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-5-metyl-imidazol Smp. af hydrokloridet 169-170°C.
Eksempel 43 25 4-[2-(3',4,-dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl3-5-metyl-imidazol
Smp. af hydrokloridet 161-163°C.
Eksempel 44 4-[3-(41-metylfenyD—l-hydroxygropyl·]-5—metyl-imidazol Smp. af hydrokloridet 144-145°C«
Eksempel 45 23
DK 157861 B
4-[2-(21,51-dimetylfeny1)-ætyl]-5-metylimidazo1
Fremgangsmåden i eksempel 27 gentages med den forskel at der i stedet for 4-[3-(2',6,-dimetylfenyl)-l-5 hydroypropyl]-imidazol bruges 4-[2-(2,/5'-dimetylfenyl)-l- hydroxyætyl]-5-metylimldazol. Hydrokloridets smp. er 190-192°C.
Claims (6)
10 H 12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, klor, brom, fluor, metyl eller ætyl, 4 R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 7 kul- 5 stofatomer, R betegner hydrogen eller en hydroxygruppe, og 15 „5 n er et helt tal 1-4, dog således at nar n er 1 og R betegner hydrogen, så er R^, R^, R^ og R4 ikke alle hydrogen, eller ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man 2q a) omsætter et imidazolaldehyd med formlen O II N--pC-H i 1 25
4 H hvor R har den ovenfor angivne betydning, med et arylalkyl-magniumhalogenid med formlen R2——ΙΖζ\- (CH,) MgHal XV ZX-r n DK 157861 B 1 2 3 hvor R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger og Hal er et halogenatom, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor R er hydroxy, fra hvilken man om ønsket spalter vand til dannelse af en forbindelse med 5 formlen N-|-CH=CH-(CH2)nT—V 10 ^tr^R4 i 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og n' er 0 eller et helt tal 1-3, der derpå hydrogeneres til ^ en forbindelse med formel I, hvor R5 er hydrogen, eller b) reducerer en forbindelse med den almene formel 0 11 /~\ p1 N-n-c-<CH2>n-\ ΓΤ^Κ2 i,i,. -1 H i o o 4 hvor R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, 25 til dannelse af en forbindelse med formel X, hvor R er hydroxy, eller c) omsætter formamid med en forbindelse med formlen
30. A 4·' R^--Æ y—(CH2)n-CH2-CH-C-R* VII R3 y^\==J Hal 1 3 hvor R , R , R , n og Hal har de ovenfor angivne betydnin- λ r Λ « -33 ger og R betegner hydrogen eller metyl, til dannelse af 5 en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, eller DK 157861 B d) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel K il CH2~ (CH21 n 3 VIII * SÅ** L> i« 12 3 4 hvor R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger og C. j q R er en alkylgruppe med 1 til 7 kulstof atomer eller en aryl-gruppe med 6 til 10 kulstofatomer, til dannelse af en forbin- 5 delse med den almene formel I hvor R er hydrogen, eller e) hydrogenerer en forbindelse med formlen Ch2_(CH2)_^QV^2 - 4 \ 3 j R R
20 CH R1 eller
25 R1 f2 /“3^r1 -\J^~ R2 X l ^ ^ ^ r4 hvor r\ R^, R^, R^ og n har de ovenfor angivne betydninger, 12 og R en arylgruppe, til dannelse af en forbindelse med den 5 almene formel I hvor R er hydrogen, eller 35 f) omsætter et udgangsmateriale med formlen DK 157861 B *2;^ø· cH2'<cH2,n‘ [ιό il h
5 R 12 3 hvor R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger og 8 9 10 11 R , R , R og R kan være ens eller forskellige, hver for sig betegner hydrogen, hydroxy, halogen, amino, -O-alkyl med fi 6 1 til 7 kulstofatomer eller -O-C-R , hyor R er en alkylgruppe 10 l med 1 til 7 kulstofatomer eller en arylgruppe med 6 til 10 kul- 8 10 stofatomer, idet dog R og R ikke samtidig kan være hydrogen 9 11 8 og R og R ikke samtidig kan være hydrogen, eller hvor R 10 9 11 og R tilsammen danner en ketogruppe eller R og R tilsam- 15 men danner en ketogruppe, med formamid til den tilsvarende 5 4 imidazol med formel I, hvor R betegner hydrogen.og R hydrogen, eller g) hydrogenerer 4-[1-klor-3-(2',6'-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol katalytisk ved hjælp af en Pd-katalysator til eli- 20 minering af kloratomet, hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse med formel I til et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8004748 | 1980-02-13 | ||
| GB8004748A GB2069481B (en) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Substituted imidazole derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK57181A DK57181A (da) | 1981-08-14 |
| DK157861B true DK157861B (da) | 1990-02-26 |
| DK157861C DK157861C (da) | 1990-07-30 |
Family
ID=10511309
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK057181A DK157861C (da) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DK057281A DK151627C (da) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK057281A DK151627C (da) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4568686A (da) |
| EP (2) | EP0034474B1 (da) |
| JP (2) | JPS56128768A (da) |
| AT (2) | ATE2322T1 (da) |
| AU (2) | AU537028B2 (da) |
| CA (2) | CA1160238A (da) |
| DD (1) | DD156260A1 (da) |
| DE (2) | DE3160905D1 (da) |
| DK (2) | DK157861C (da) |
| FI (2) | FI73415C (da) |
| GB (1) | GB2069481B (da) |
| IE (2) | IE50771B1 (da) |
| IL (2) | IL62111A (da) |
| NO (2) | NO154089C (da) |
| NZ (2) | NZ196250A (da) |
| SU (1) | SU1074404A3 (da) |
| ZA (2) | ZA81978B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| ES8601853A1 (es) * | 1983-08-17 | 1985-12-01 | Syntex Inc | Procedimiento para la preparacion de alfa-aminoacidos alfa-alenicos |
| JPH062746B2 (ja) * | 1984-07-23 | 1994-01-12 | 三井石油化学工業株式会社 | イミダゾ−ル類の製造方法 |
| LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
| GB8523255D0 (en) * | 1985-09-20 | 1985-10-23 | Shell Int Research | Imidazoles |
| DE3539629A1 (de) * | 1985-11-08 | 1987-05-14 | Basf Ag | Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8726110D0 (en) * | 1987-11-06 | 1987-12-09 | Shell Int Research | Imidazole ketone derivatives |
| US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5304569A (en) * | 1989-11-13 | 1994-04-19 | Orion-Yhtyma Oy | Compositions and their use in lowering intraocular pressure |
| DE4003243A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Basf Ag | Verwendung von trialkanolaminpolyethern als demulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen |
| DE4006255A1 (de) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Basf Ag | Als emulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen geeignete kondensationsprodukte |
| GB2256135B (en) | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| DE4136661A1 (de) * | 1991-11-07 | 1993-05-13 | Basf Ag | Erdoelemulsionsspalter |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| FR2732017B1 (fr) * | 1995-03-21 | 2000-09-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| PT841922E (pt) * | 1995-05-30 | 2002-07-31 | Gliatech Inc | Derivados de ih-imidazole 4(5)-substituidos |
| JPH099441A (ja) * | 1995-06-21 | 1997-01-10 | Yoshinari Denki Kogyosho:Kk | ケーブルベンダー |
| US6486156B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BRPI0408136A (pt) | 2003-03-07 | 2006-03-01 | Astellas Pharma Inc | derivados heterocìclicos contendo nitrogênio tendo estirila 2,6-dissubstituìda |
| EP1918282A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
| US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| KR20240164496A (ko) * | 2022-01-20 | 2024-11-19 | 발로리제이션 리쉐르쉐 에이치에스씨엠, 리미티드 파트너쉽 | 레졸빈 유사체 화합물, 이의 방법 및 용도 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2946804A (en) * | 1958-12-29 | 1960-07-26 | Abbott Lab | (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries |
| US3050520A (en) * | 1960-03-31 | 1962-08-21 | Air Prod & Chem | Process of preparing 2-olefinic imidazoles |
| US3188315A (en) * | 1960-05-18 | 1965-06-08 | Schering Corp | Novel compounds for lowering blood cholesterol levels |
| US3190802A (en) * | 1961-10-09 | 1965-06-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | Shaving composition and method of using same |
| US3448108A (en) * | 1965-04-16 | 1969-06-03 | Schering Corp | Substituted phenethyl heterocycles and their derivatives |
| US3502661A (en) * | 1967-02-14 | 1970-03-24 | Pfizer & Co C | Process for making 1,4,5,6-tetrahydro-2-((2-substituted)vinyl) pyrimidines and 2-((2-substituted)vinyl)-2-imidazolines |
| BE793407A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-28 | Hoechst Ag | Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation |
| US3812111A (en) * | 1972-12-04 | 1974-05-21 | Commercial Solvents Corp | Imidazoline tranquilizing agents |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| US3991201A (en) * | 1974-06-27 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents |
| US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
| US4006137A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Ethenyl imidazolium derivatives |
| US4115578A (en) * | 1975-12-18 | 1978-09-19 | Rohm And Haas Company | 1-Substituted aralkyl imidazoles |
| JPS5484575A (en) * | 1977-10-26 | 1979-07-05 | Wellcome Found | Imidazoline compound*its manufacture and insecticide composition |
| GB2025934B (en) * | 1978-06-22 | 1982-08-04 | Grissmann Chem Ltd | (1 - alkyl - 5 - nitro - 2 - imidozolyl)-vinylglyoxal-diacetals their preparation and their use |
| IT1097314B (it) * | 1978-07-26 | 1985-08-31 | Recordati Chem Pharm | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
| DE2851116A1 (de) * | 1978-11-25 | 1980-06-12 | Bayer Ag | Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4260626A (en) * | 1979-03-26 | 1981-04-07 | Richardson-Merrell Inc. | Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1980
- 1980-02-13 GB GB8004748A patent/GB2069481B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-29 FI FI810250A patent/FI73415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 DK DK057181A patent/DK157861C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 FI FI810389A patent/FI73416C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 IL IL62111A patent/IL62111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 AU AU67164/81A patent/AU537028B2/en not_active Ceased
- 1981-02-11 CA CA000370641A patent/CA1160238A/en not_active Expired
- 1981-02-11 US US06/233,306 patent/US4568686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 DK DK057281A patent/DK151627C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 IL IL62110A patent/IL62110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 CA CA000370645A patent/CA1167454A/en not_active Expired
- 1981-02-11 US US06/233,305 patent/US4333947A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 AU AU67163/81A patent/AU528275B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 EP EP81300585A patent/EP0034474B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 NO NO810479A patent/NO154089C/no unknown
- 1981-02-12 JP JP1999481A patent/JPS56128768A/ja active Granted
- 1981-02-12 NO NO810478A patent/NO153455C/no unknown
- 1981-02-12 DE DE8181300584T patent/DE3160905D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 IE IE274/81A patent/IE50771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 EP EP81300584A patent/EP0034473B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 AT AT81300585T patent/ATE2322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 NZ NZ196250A patent/NZ196250A/xx unknown
- 1981-02-12 SU SU813243254A patent/SU1074404A3/ru active
- 1981-02-12 DD DD81227588A patent/DD156260A1/de unknown
- 1981-02-12 JP JP1999581A patent/JPS56128767A/ja active Granted
- 1981-02-12 NZ NZ196251A patent/NZ196251A/xx unknown
- 1981-02-12 IE IE275/81A patent/IE50772B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 AT AT81300584T patent/ATE4709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 DE DE8181300585T patent/DE3160036D1/de not_active Expired
- 1981-02-13 ZA ZA00810978A patent/ZA81978B/xx unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810977A patent/ZA81977B/xx unknown
-
1986
- 1986-01-28 US US06/823,239 patent/US4684659A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157861B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Turner et al. | Antihypertensive thiadiazoles. 2. Vasodilator activity of some 2-aryl-5-guanidino-1, 3, 4-thiadiazoles | |
| US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| DK158307B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| EP0081324B1 (en) | Substituted pharmacologically acitve imidazole derivatives and their preparation and use | |
| NO313196B1 (no) | Pyrimidinylpyrazol-derivat, og antitumormiddel inneholdende dette | |
| US4338330A (en) | Benzimidazole derivatives, their use, and compositions containing these derivatives | |
| PL110782B1 (en) | Method of producing new derivatives of aminopropanol | |
| US4882353A (en) | Chroman derivatives for combating thrombosis and asthma | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
| US3265691A (en) | 1-benzyl-2-aminomethyl-5, 6-dialkoxybenzimidazoles | |
| US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| Caroon et al. | Structure-activity relationships for 2-substituted imidazoles as. alpha. 2-adrenoceptor antagonists | |
| NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
| JPS6047255B2 (ja) | ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
| US3906110A (en) | Antihypertensive {60 -(1-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzyl alcohols | |
| US4859700A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects | |
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| US4101660A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |