KR910004432B1

KR910004432B1 - 2-아릴벤조티아졸린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910004432B1
Application number: KR1019840008366A
Authority: KR
Inventors: 쥰이찌 이와오; 다다시 이소; 마사유끼 오야
Original assignee: 산텐세이야꾸 가부시끼가이샤; 미따 이따루
Priority date: 1983-12-27
Filing date: 1984-12-26
Publication date: 1991-06-27
Also published as: IT8424269A0; IT1179549B; US4547513A; GB2152046A; GB2152046B; ES8603850A1; JPH0545587B2; IT8424269A1; GB8432034D0; FR2557109A1; FR2557109B1; JPS60139679A; ES539066A0; KR850004491A; DE3446992A1

Abstract

내용 없음.

Description

2-아릴벤조티아졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 다음식(I)의 신규의 벤조티아졸린 유더체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 포밀 또는 저금 알카노일이고 ; R²는 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로기이고 ; R³는 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐원자이고 ; A는 저급알킬렌기이고 ; B는 -CO-(CH₂)_m-또는 -CH(OH)-이고 ; m은 0또는 1이고 ; m이 0일 때 R³는 수소원자가 아니다.

"저급 알카노일"은 아세틸, 프로파노일 및 핵사노일 예시되는 C₂∼C₆알카노일기를 나타내고, "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고, "저급알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 헥실로 예시되는 C₁∼C₆알킬기를 나타내고, "저급알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시로 예시되는 C₁∼C₆알콕시기를 나타내고, "저급알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 헥실렌으로 예시되는 선형 또는 분지형 C₁∼C₆알킬렌기를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 심장혈관계 질환의 치료에 유용한 신규의 2-페닐벤조티아졸린 유도체이다. 본 발명의 화합물은 벤조티아졸린 고리의 2-위치가, 곁사슬에 헤테로고리를 함유하는 페닐기에 의해 치환되어 있는 특이한 구조를 갖는다.

최근에, 본 발명자들은 2-페닐벤조티아졸린 유도체를 합성하였고, 1983. 9. 14자 공개된 GB 2115815에 발표하였다.

본 발명자들은 더 유용한 화합물을 발견하기 위해 2-페닐벤조티아졸린의 유도체를 계속하여 연구하였고, 정확한 실험의 결과, 식(I)로 표시하는 신규의 매우 유용한 2-페닐벤조티아졸린 유도체를 발견하였다.

본 발명의 화합물들은 우수한 혈소판 항-응집효과(plateletanti-aggregation effect) 및 칼슘 길항 작용을 갖고 있다. 혈소판 응집의 억제제 및 칼슘 길항제는 협심증, 부정맥, 혈전증등과 같은 심장혈관계 질환의 치료제로서 사용되므로 본 발명 화합물은 심장 혈관계질환 치료에 유용하다.

약리학적 시험은 본 발명의 화합물의 우수한 효과를 입증한다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(II)의 할라이드와 하기 일반식(III)의 아민 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.

(식중, X는 할로겐이다.)

상기 반응은 특이한 조건을 필요로 하지 않으며, 아민 유도체와 할라이드의 반응을 위해 일반적으로 사용되는 공지의 방법을 사용할 수 있다. 예를들어, 아민 유도체와 할라이드의 혼합물을 가열하는 방법, 유기 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아민 유도체와 할라이드를 반응시키는 방법이다.

식(II)의 화합물은 BG 2115815의 방법에 따라 제조할 수 있다.

식(III)의 화합물은 다음과 같이 요약되는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

일반식(III)(식중, B는 -CH(OH)-이다)의 화합물은 상응하는 카르보닐 화합물의 환원에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물(I)은 산염으로 전환될 수 있다. 상기 염은 무기 또는 유기산을 사용하여 통상의 방법에 의해 수득한다. 이 화합물의 약학적으로 허용 하능한 염의 예로는 염산염, 황산염, 인산염, 젖산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 숙신산염, 시트르산염, 메탕술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등이 있다.

본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자의 존재로 인해 입체이성체를 가지며, 이들 이성체들은 본 발명에 포함된다.

그예는 하기에 제시하였다.

NMR스펙트라의 지정은 하기 일반식(Ⅳ)의 번호에 따라 만들어졌고, 방향족 양성자들은 지정되지 않고 방향족 H로서 표시하였다. 일반식(I)의 R²또는 R³가 메톡시기일 때, R²는 -OCH₃(P)이고, R³는 OCH₃(A)이다.

[실시예 1]

3-아세틸-2-[5-메톡시-2-[4-(4-메톡시벤조일)-1-피페리딜]부톡시]페닐]벤조티아졸린 옥살레이트

[화합물 1]

3-아세틸-2-[2-(4-클로로부톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(1.60g) 및 4-(4-메톡시벤조일)피페리딘(1.78g)의 혼합물을 110∼120℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물은 클로로포름(30ml)에 용해시킨다. 용액을 1N 염산, 1N 수산화나트륨 용액으로 씻고, 포화된 염화나트륨 용액으로 씻는다. 용액을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공상태에서 농축시킨다. 유상잔류물에, 메탄올(5ml)에 옥살산(0.36g)을 녹인 용액을 가하여 표제 화합물 1.21g(45%)를 얻는다.

mp 97∼103℃(메탄올-아세토니트릴)

IR(KBr,cm^-1) : 1664, 1597, 1465, 1377, 1276

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.50∼2.36(8H, m,

2.22(3H,s, -COCH₃), 2.73∼3.85(7H, m,

3.62(3H, s, -OCH₃(P)), 3.88(3H, s, -OCH₃(A)), 3.92∼4.32(2H, m, -OCH₂), 6.36∼6.73(3H, m, C'₆-H 및 -CO₂H×2), 6.73∼7.39(8H, m, C₂-H 및 방향족 H), 7.73∼8.22(3H, m, C₄-H 및

다음 화합물을 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조한다.

2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]-3-포밀벤조티아졸린 푸마레이트(화합물 2)

수득육 45%

mp 160∼161℃(분해), (메탄올-아세토니트릴)

IR(KBr, cm^-1) : 1712, 1671, 1592, 1577, 1497, 1470, 1351, 1274, 1212, 1155, 1033, 744

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.27∼2.13(8H, m,

2.30∼3.50(7H, m,

3.58(3H, s, -OCH₃(P)), 3.80∼4.27(2H, m, -OCH₂-), 6.33∼8.20(12H, m, C₂-H 및 방향족 H),

8.23∼8367(2H, br, -CO₂H×2), 8.47 및 8.93(1H, 각각 s, -CHO)

[실시예 2]

3-아세틸-2-[5-메톡시-2-[4-[4-(4-메틸벤조일)-1-피페리딜]부톡시]페닐]벤조티아졸린 말레에이트(화합물 3).

3-아세틸-2-[2[(4-브로모부톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(1.31g) 및 4-(4-메틸벤조일)피페리딘(1.22g)의 혼합물을 80∼90℃에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 1.01g(50%)를 얻는다.

mp 175∼178℃

IR(KBr, cm^-1) : 1671, 1604, 1577, 1493, 1465, 1379, 1275, 1208

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.65∼2.36(8H, m,

2.27(3H, s, -COCH₃), 2.42(3H,

2.87∼4.03(7H, m,

3.67(3H, s, -OCH₃(P)), 3.97∼4.35(2H, m, -OCH₂-), 6.12

6.46(2H, d, J=2.4Hz, C'₆-H), 6.65∼7.40(5H, m, 방향족 H), 6.97(1H, s, C₂-H), 7.31(2H, d, J=8.0Hz,

7.76∼8.07(1H, m, C₄-H), 7.88(2H, d, J=8.0Hz,

다음 화합물을 실시예 2와 유사한 방법에 따라 제조한다. 3-아세틸-2[2-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 말레에이트(화합물 4)

수득율 90%

mp 177.5∼179.5℃

IR(KBr, cm^-1) : 1671, 1578, 1498, 1465, 1377, 1278, 1208

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.66∼2.32(8H, m,

2.23(3H,s, -COCH₃)2.75∼4.05(7H, m,

3.53(3H, s, -OCH₃(p)), 4.06(2H, m, -OCH₂-), 6.04(2H, s,

6.45(1H, d, J, 3.0Hz, C'₆-H), 6.67∼7.38(5H, m, 방향족 H), 6.93(1H, s, C₂-H), 7.45(2H, d, J= 8.5Hz,

7.70∼8.19(1H, m, C₄-H), 7.97(2H, d, J=8.5Hz,

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(α-히드록시벤질)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린말레에이트(화합물 5)

수득율 45%

mp 184∼188℃(메탄올-아세토니트릴)

IR(KBr, cm^-1) : 3370, 1638, 1571, 1487, 1476, 1457

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.83∼2.06(9H,

2.20(3H, s, -COCH₃),

3.54(3H, s,- OCH₃(P)), 3.80∼4.20(2H, m, -OCH₂-), 4.20∼4.50(1H, m, -CH(OH)-), 4.83∼5.73(1H, br, -OH), 5.97

6.35∼7.47(12H, m, C₂,-H 및 방향족 H), 7.60∼8.10(1H, m, C₄-H)

[실시예 3]

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린말레에이트(화합물 6)

에탄올(4ml)에 3-아세틸-2-[2-(4-브로모부톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(1.53g) 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(0.73g)을 용해시킨 용액에 트리에틸아민(0.35g)을 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류한다.

실온으로 냉각한 후, 혼합물은 클로로포름(20ml)에 용해시킨다. 용액을 1N염산, 물, 포화된 탄산수소나트륨용액, 그 다음 포화된 염화나트륨용액으로 씻는다. 유기층을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공상태에서 농축시킨다. 유상잔류불은 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 유상 생성물(1.28g)을 에틸아세테이트(5ml)에 용해시킨다. 에틸아세테이트(5ml)에 말레산(0.26g)을 용해시킨 용액을 이 용액에 가하여 표제화합물 1,31g(55%)을 얻는다.

mp 146∼149℃(에틸 아세테이트-에탄올)

IR(KBr, cm^-1) : 1671, 1594, 1494, 1462, 1375, 1348, 1274, 1232, 1208

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.43∼2.40(8H, m,

2.23(3H, s, -COCH₃), 2.77∼3.87(7H, m,

3.57(3H, s, -OCH₃(P)), 3.87∼4.36(2H, m, -OCH₂-), 6.03(2H, s,

6.43(1H, d, J=2.5Hz, C₆-H), 6.60∼7.22(7H, m, 방향족 H), 7.19(1H, s, C₂-H), 7.60∼8.12(3H, m, C₄-H 및

다음 회합물을 실시예 3과 유사한 방법에 의해 제조한다. 3-아세틸-2-[2-[4-(벤질카르보닐-1-피페리딜)부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸인 말레에이트(화합물 7)

수득율 55%

mp 152∼154℃(메탄올)

IR(KBr, cm^-1) : 3400, 1706, 1669, 1571, 1490, 1458

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86∼2.36(8H, m,

2.23(3H, s, -COCH₃), 2.58∼3.76(7H, m,

3.57(3H, s, -OCH₃(P)), 3.79∼4.26(2H, m, -OCH₂-), 3.89(2H, s, -COCH₂-),

6.12(1H, d, J=2.0Hz, C'₆-H), 6.26∼7.36(11H, m, C₂-H 및 방향족 H), 7.58∼8.08(1H, m, C₄-H)

[실시예 4]

3-아세틸-2-[2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]프로폭시]5-니트로페닐]벤조티아졸린(화합물 8)

아세톤(20ml)에 3-아세틸-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-니트로페닐]벤조티아졸린(3.93g)을 용해시킨 용액에 요오드화나트륨(1.50g)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한후, 반응 혼합물은 진공상태에서 농축시켜 아세톤을 제거한다. 잔류물에 벤젠(20ml) 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(4.20g)을 가하고, 혼합물을 9시간 동안 환류시킨다.

실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 클로로포름(100ml)을 가한다. 혼합물을 1N염산, 1N 수산화나트륨용액 및 그다음 포화된 염화나트륨 용액으로 씻는다. 용액을 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공상태에서 농축시킨다. 유상 전류뮬은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.10g(55%)을 얻는다.

mp 169∼172℃

IR(KBr, cm^-1) : 1665, 1588, 1508, 1489, 1460, 1449, 1376, 1330, 1262

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.57∼3.53(13H,

2.33(3H, m, -COCH₃), 4.25(2H, t, J=6.0Hz, -OCH₂-), 6.83∼8.30(12H, m, C₂-H 및 방향족 H)

다음 화합물들은 상기 실시예에 제시한 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]메톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]프로폭시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]헥실옥시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤질카르보닐)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로-α-히드록시벤질)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]-5-메틸페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[5-에틸-2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]페닐]벤조티아졸린

2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]-3-프로파노일벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-메톡시벤질카르보닐)-1-피페리딜]부톡시]-5-메틸페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-메틸벤질카르보닐)-1-피페리딜]부톡시]-5-니트로페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(α-히드록시-4-메톡시벤질]-1-피페리딜]부톡시]-5-메틸페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-[4-[4-(α-히드록시-4-메틸벤조일]-1-피페리딜]부톡시]-5-니트로페닐]벤조티아졸린

[약리학적 활성]

칼슘 길항제는 많은 질병의 치료에 유익한 효과를 갖고 있을 뿐만 아니라 각종 근육형태에 있어 흥분-수축 결합(excitation-contraction coupling)을 설명하기 위한 가치있는 연구재료로서 유용하다. (A. Fleckenstein,Ann.Rev.Pharmacol.,17,149∼166,1977). 그러므로, 본 발명자들은 본 발명 화합물의 칼슘길항활성을 조사하였다.

[약리학적 시험 I]

자궁, 테니아 콜리(teania coli) 및 문맥의 평활근의 활동전위는 칼슘 이온에 의존하므로 이러한 평활근제제는 칼슘 길항제의 선별(screening)을 위해 유용하다. 본 발명자들은 기니아 피그 테이나 콜리 제제를 사용한 방법에 의해 화합물의 칼슘 길항 활성을 측정하였다.

분리된 기니아 피그 테니아 콜리를 32℃에서 크랩스 용액(Krebs solution)과 함께 20ml 장기 배쓰(organ bath)내에 현탁시키고, 5% 이산화탄소를 함유하는 산소로 기포를 일게한다.

평형후, 근육을 Ca⁺⁺이 없는 크렙스 용액으로 씻고, 근육이 기저 상태로 이완될 때, Ca⁺⁺이 없는 높은 -K 크렙스 용액(Ca⁺⁺-free-high-K Krebs solution)에 현탁시킨다.

근육을 CaCl₂의 첨가전에 5분간 시험 화합물에 노출시키고, CaCl₂(3×10^-4M)에 의해 야기된 수축을 동장으로 기록하였다. 칼슘 길항 활성은 Ca⁺⁺- 유발수축의 50% 억제(IC₅₀)를 나타내는 시험 화합물의 농도에 의해 표시된다.

다음 표 1에 제시한 것처럼, 본 발명의 화합물들은 칼슘 길항 활성을 갖는다.

혈액 혈소판은 지혈 뿐만 아니라 혈전중에 중요한 역할을 한다. 혈소판 과응집성은 순환하는 혈소판 응집체의 수를 증가시키므로, 이로인해 심장부정맥, 심박동정지 또는 심근경색증을 일으킬 수 있다. 이들 심장 혈관계 질환은 혈소판 응집을 억제하므로써 예방할 수 있다.

그러므로, 본 발명자들은 시험관내에서 혈소판 응집에 대한 시험 화합물의 영향을 조사하여, 본 화합물이 항응집 활성을 갖고 있음을 발견하였다.

[약리학적 시험 II]

항 응고체로서 3.8% 구연산나트륨 0.1부피를 사용하여 마취된 토끼로부터 혈액을 얻었다. 실온에서 10분간 650rpm으로 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(platelet rich plasma : PRP)을 분리한다. 37℃에서 1분간 다양한 농도의 시험 화합물(14μl)과 함께 PRP(0.25ml)을 미리 배양한 후 콜라겐(3μg/ml : 최종농도) 또는 ADP(3μm : 최종농도)를 첨가하여 응집을 유도하고 응집 형태를 리까덴끼(RIKADENKI)6개 채널 응집기로 측정하였다. 대조 실험은 시험 화합물 대신에 생리식염수를 함유한다.

항응집 활성은 대조군 반응의 50% 억제를 나타내는 시험화합물의 농도를 표시된다.

다음표 2에 제시한 것처럼, 본 발명의 화합물은 항응집 활성을 갖는다.

[표 1]

칼슘길항활성

[표 2]

항응집활성

이 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립, 분제, 좌약, 주사제등이다. 투여량은 징후, 투여형태등에 따라 조절할 수 있으나, 통상적으로 일일 투여량은 한번 또는 여러번에 나누어 1 내지 5000mg, 바람직하게는 10 내지 1000mg이다.

제제의 예는 다음에 제시하였다.

제제의 예

Claims

다음식(II)의 화합물과 다음식(III)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법.

상기식에서, R¹은 포밀 또는 저급알카노일기이고 ; R²는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 또는 니트로기이고 ; R³는 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이고 ; A는 저급알킬렌이고 ; B는 -CO-(CH₂)_m- 또는 -CH(OH)-이고 ; m은 0 또는 1이고; m이 0일때는 R³는 수소가 아니다.

상기식에서 X는 할로겐이다.
제 1 항에 있어서, R¹이 아세틸임을 특징으로하는 방법.
제 1 항에 있어서, R²가 메톡시 또는 니트로인을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서 R³가 수소, 메틸, 메톡시, 불소, 또는 염소임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, A가 -(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)₄-임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 3-아세틸-2-[5-메톡시-2-[4-[4-(4-메틸벤조일)-1-피페리딜]부톡시]페닐]벤조티아졸린을 제조함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린을 제조함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 3-아세틸-2-[2-[4-[4-(α-히드록시벤질-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린을 제조함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 3-아세틸-2-[2-[4-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린을 제조함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 3-아세틸-2-[2-[4-(4-벤질카르보닐-1-피페리딜)부톡시]-5-메톡시페닐]벤조티아졸린을 제조함을 특징으로 하는 방법.