DK160274B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunorubicin eller 4'-deoxydoxorubicin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunorubicin eller 4'-deoxydoxorubicin Download PDFInfo
- Publication number
- DK160274B DK160274B DK426881A DK426881A DK160274B DK 160274 B DK160274 B DK 160274B DK 426881 A DK426881 A DK 426881A DK 426881 A DK426881 A DK 426881A DK 160274 B DK160274 B DK 160274B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- deoxydoxorubicin
- trifluoroacetyl
- deoxy
- epi
- daunorubicin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 5
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 7
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- QRZHBFJQGCCEPR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(3-hydroxy-6-methoxy-2-methyloxan-4-yl)acetamide Chemical compound COC1CC(NC(=O)C(F)(F)F)C(O)C(C)O1 QRZHBFJQGCCEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical group CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSRAYJBEREVRB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C YGSRAYJBEREVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CEALXSHFPPCRNM-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylato carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OC([O-])=O CEALXSHFPPCRNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N n-[(2s,3s,4s,6r)-6-[[(1s,3s)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]-3-hydroxy-2-methyloxan-4-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- -1 trifluoromethylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Packages (AREA)
- Endoscopes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 160274 B
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 41-deoxydaunorubicin eller 4'--deoxydoxorubicin, hvilke forbindelser er egnet til behandling af bestemte tumorer hos dyr. Forbindelserne er beskrevet 5 i US patentskrift nr. 4.067.969 og har formlen
0 OH
|l 1 .coch2r
il jl 'vOH
10 Il 5^ (I) H3CO ό OH ! Æpy nh2 15 hvor R, når det drejer sig om 4'-deoxydaunorubicin, er et hydrogenatom, og, når det drejer sig om 41-deoxydoxorubicin, er en hydroxygruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 41-deoxydaunorubicin eller 4'-deoxydoxorubicin er ejendom-20 melig ved, at 4'-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin (III), opløst i methylenchlorid og i nærvær af vandfrit pyridin, ved en temperatur på ca. 0“C behandles med trifluormethyl-sulfonsyreanhydrid, at det således fremstillede 4'-epi-4'-trifluormethylsulfonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicin (IV), 25 der er et nyt mellemprodukt, omsættes med tetrabutylammonium-iodid til dannelse af 41-deoxy-4'-iod-N-trifluoracetyldaunorubicin (V), som derefter i vandfrit toluen ved tilbagesvalingstemperatur ved hjælp af tributyltinhydrid i nærvær af α,α'-azobis-isobutyronitril reduktivt dehalogeneres til 30 det ønskede 4'-deoxydaunorubicin, som derefter, om ønsket, på i og for sig kendt måde omdannes til 4'-deoxydoxorubicin ved hjælp af bromering og derpå følgende hydrolyse med en vandig opløsning af natriumformiat.
En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden 35 ifølge opfindelsen kan belyses ved hjælp af det følgende reaktionsskema: 2
DK 160274 B
O OH
T T T \\h ' CCF^°2)2°
XvXÆxvxÆ ^
T T o OH
H^CO O 0H b "kH QpCXk'·" (III) \_ / II · j NHCOCF, HjC CFjSOgO H <» OV), Æ \ Ψ Cn.C^HgD^J" · VH3 / NHCOCF-, O OH 5 II · .COCHj . .
Cn.C^HgD^SnH
^ 'S-0H ”” o H^ H,CO i )H b
Λ-°\ I X°H
Æv tYty r . d H CO O OH o K J · NHCOCF- „_n (VI) 0 r~-r-- 0H NHCOCF, ) OH . O OH 3
^ [ I - XOCH, ^ 1 JL XOCHnOH
3 /Vv\/\/ 2
T T
't>H ^ OH
YYrV ' tytV
CH-O 6 OH a‘ ch30 O OH ! _ 0 (O Br2 A \ C2) Hydrolyse A \ nh2 nh2 h' -Deoxydaunorub I c I n *»' -Deoxydoxorub I c I n 3
DK 160274 B
Ifølge det allerede omtalte US patentskrift nr. 4.067.969 fremstilles 41-deoxy-daunorubicin ved kondensation af daunomycinon med et egnet sukkerderivat, nemlig 2,3,4,6-tetradeoxy-3 -trif luoracetamido-L-threo-hexopyranosylchlorid ; 5 denne sidstnævnte forbindelse fremstilles ved en besværlig flertrinsmetode med deraf følgende meget lave udbytter af slutproduktet. Det er væsentligt at bemærke, at det anvendte sukkerderivat fremstilles ved som udgangsmateriale at anvende den naturlige daunosamin, der fås ved spaltning i surt medium 10 af glycosid-daunorubicinet, der fås ved en fermenterings-proces.
De talrige trin, der var nødvendige til fremstilling af det ønskede sukker-mellemprodukt, der på det pågældende tidspunkt var hidtil ukendt, kan anskueliggøres som følger: 15 1) Daunorubicin -> 2) daunosamin-hydrochlorid -> 3) N-trifluoracetyl-daunosamin -> 4) methyl-N-trifluoracetyl-daunosaminid -> 5) methyl-4-mesyl-N-trifluoracetyl-daunos- aminid 20 > 6) methyl-4-iod-N-trifluoracetyl-daunosaminid -> 7) 4-deoxy-N-trifluoracetyl-daunosamin -> 8) l-chlor-4-deoxy-N-trifluoracetyl-daunosamin.
Det sidstnævnte mellemprodukt, der svarer til for-25 bindeisen (II) i US patentskrift nr. 4.067.969, blev opnået i et totaludbytte på ca. 10%, beregnet på udgangsmaterialet methyl-N-trifluoracetyl-daunosaminid i trin 4), dvs. på basis af et 100%'s udbytte af den nødvendige, tidligere fremstillede daunosamin ved sur hydrolyse af daunorubicin 30 og efterfølgende omdannelse af den opnåede sukkerforbindelse til dens N-trifluoracetyl-derivat, men uden hensyn til, at det reaktive sukkerderivat senere skulle kondenseres med aglyconen. Totaludbyttet på mindre end 10% var således særdeles utilfredsstillende.
35 På grund af den farmakologiske betydning af de ønskede glycosidslutprodukter blev der arbejdet med det formål at 4
DK 160274 B
finde frem til en forenklet metode til fremstilling af de pågældende forbindelser, hvilket resulterede i fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er udgangs-5 materialet 4'-epi-N-trifluoracetyl-daunorubicin, og der skal kun udføres nogle få kemiske omsætninger til opnåelse af det ønskede slutprodukt, og disse omsætninger udføres med det intakte glycosidiske netværk i molekylerne. Forenklingen og den lette gennemførlighed af de nødvendige trin 10 øver en væsentlig indflydelse på totaludbytterne, der er betydeligt højere end ved den i den nævnte kendte teknik beskrevne fremgangsmåde.
På grund af den kemiske instabilitet af 4'-epi-tri-fluormethylsulfonyloxy-N-trifluoracetyl-daunorubicin (IV), 15 hvis fremstilling er beskrevet i det følgende eksempel (a), anvendes denne ester (100%'s udbytte) som sådan i det følgende ioderingstrin (eksempel (b)). Udbyttet på 75% af det fremstillede iodderivat (V) er således beregnet på udgangsforbindelsen (III). Den følgende reduktive dehalogenering 20 (eksempel (c)) til opnåelse af forbindelsen (VI) udføres med et 75%'s udbytte. Da de to følgende trin, forsæbning af N-trifluoracetylgruppen på sukkerdelen og fremstilling af hydrochloridet, kan udføres i næsten kvantitativt udbytte, er totaludbyttet af glycosid-slutproduktet, beregnet på 25 udgangsmaterialet (III) , ca. 50% af det teoretiske. Der opnås altså en væsentlig forbedring med hensyn til total-udbyttet og forenkling af fremstillingen.
Det bemærkes, at konfigurationen af udgangsmaterialet er af væsentlig betydning, idet kun 41-epi-derivatet giver 30 det ønskede resultat, medens det "normale" daunorubicin giver en uanvendelig blanding af flere biprodukter. Reaktionen forløber således kun som ønsket, når 4'-hydroxyl-gruppen på sukkerdelen af glycosidmolekylet er ækvatorial (epi):
DK 160274 B
. 5 HO _n 0
/ÆTN
ækvatorial \_/ NH2 , 5 i modsætning til: · ^ K_L/
aksial-------- I
NH2 10 For at indføre et halogenatom i C-4'-stillingen i forbindelsen III ved hjælp af en Sn2-fortrængningsreaktion, indføres der først trifluormethylsulfonyloxygruppen. Tri-fluormethylsulfonylderivatet (IV), der ikke tidligere har været beskrevet, tillader gennemførelse af substituerings-15 reaktionen under milde betingelser, der ikke ødelægger glyco-sidbindingen.
Den reduktive dehalogenering, der sker under anvendelse af tributyltinhydrid i nærværelse af a,a'-azobis-(iso-butyronitril), er en radikal-igangsat reduktion, der hidtil 20 ikke har været anvendt inden for anthracyclinglycosidkemien. Anvendelsen af denne reaktion er vigtig med henblik på at undgå den uønskede reduktive fraspaltning af sukkerresten, der ofte er resultatet ved anvendelse af andre kendte reduktionsmidler.
25 Udgangsmaterialet, 41 -epi-N-trifluoracetyldaunorubicin (III) kan fremstilles således, som det er beskrevet i EP patentskrift nr. 30.295, ved oxidation af N-trifluoracetyl-daunorubicin til 4'-keto-N-trifluoracetyldaunorubicin og behandling af dette med natriumborhydrid. Indførelsen af 30 trifluormethylsulfonylgruppen i C-4'-OH-stillingen i forbindelse III foregår under anvendelse af trifluormethylsul-fonsyreanhydrid i nærvær af pyridin ved 0°C. Esterdannelsen kan følges ved tyndtlagschromatografi, hvorved det ses, at udgangsmaterialet på ca. 20 minutter forsvinder fuldstændig.
35 Ved at behandle forbindelsen IV, opløst i et organisk opløsningsmiddel såsom methylendichlorid, med et overskud 6
DK 160274 B
af tetrabutylammoniumiodid ved 308C fås iodderivatet V i højt udbytte (75%) med næsten fuldstændig bibeholdelse af forbindelse IV s glycosidbinding, hvilket ikke umiddelbart kunne forudses. Den reduktive dehalogenering sker ved hjælp 5 af behandling af forbindelsen V, opløst i toluen, med 2 mol tributyltinhydrid i nærvær af c^a'-azobis-tisobutyronitril). Reaktionen foretages ved tilbagesvalingstemperatur, og hydri-det tilsættes i 4 portioner. Dannelsen af 41-deoxy-N-tri-fluoracetyldaunorubicin (VI) kan overvåges ved hjælp af 10 tyndtlagschromatografi; udgangsmaterialet forsvinder fuldstændigt i løbet af ca. 60 minutter.
Til sidst kan N-beskyttelsesgruppen fjernes under mildt alkaliske betingelser. Yderligere behandling af det fremstillede 41-deoxydaunorubicin ifølge den i USA patent-15 skrift nr. 4.067.969 beskrevne fremgangsmåde giver 4'-deoxy-doxorubicin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af et eksempel.
20 Eksempel fa) 41-Epi-41-trifluormethylsulfonyloxy-N-trifluor-acetvldaunorubicin VI. Til en omrørt opløsning af 26 g 4'-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin (III) i 650 ml vandfrit methylendichlorid og 32 ml vandfrit pyridin afkølet til 0°C 25 sættes i løbet af 20 minutter en opløsning af 11 ml trif luormethylsulf onsyreanhydr id i 140 ml vandfri methylendichlorid.
Den organiske fase vaskes med en afkølet 5%'s vandig opløsning af natriumdicarbonat, vand, en 0,1N vandig opløsning af saltsyre og endelig vand i den anførte rækkefølge. Den or-30 ganiske opløsning tørres over vandfrit natriumsulfat og anvendes til det følgende trin uden yderligere rensning.
Tyndtlagschromatografi på en silicagelplade F 254 (Merck) med chloroform:acetone (9:1 volumendele) giver en Rf-værdi på 0,54.
35 (b^ 41-Deoxy-41-iod-N-trifluoracetvldaunorubicin V.
Til en opløsning af det i trin (a) fremstillede 4'-epi-tri- 7
DK 160274 B
fluormethylsulfonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicin i 1200 ml methylendichlorid sættes 23 g tetrabutylammoniumiodid.
Efter 30 minutters forløb ved 30°C er reaktionen fuldstændig, og reaktionsblandingen vaskes med en 5%'s vandig opløsning 5 af natriumbicarbonat, vand, en 0,1N vandig opløsning af saltsyre og vand i den anførte rækkefølge. Fjernelse af opløsningsmidlet ved hjælp af inddampning giver forbindelsen V i rå form. Denne renses ved hjælp af chromatografi over en silicagelkolonne, idet der elueres med methylendichlorid.
10 Der fås således 23 g af den i overskriften nævnte forbindelse (udbytte 75%). FDMS [M+]: 733.
Tyndtlagschromatografi på en silicagelplade F 254 (Merck) med chloroformracetone (9:1 volumendele) giver en Rf-værdi på 0,54.
15 (c) 4 1 -Deoxydaunorubicin, I (R = H). Til en opløsning af 7,33 g 4'-deoxy-41-iod-N-trifluoracetyldaunorubicin V i 200 ml vandfrit toluen sættes ved tilbagesvalingstemperatur under omrøring og under nitrogenatmosfære 7 ml tributyltin-hydrid i 4 portioner i løbet af 45 minutter, og der behandles 20 med 1 g a,a'-azobis-isobutyronitril. Efter 1 times forløb er reduktionen fuldstændig, reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og rystes i et overskud af petroleumsether (40-60°C). Bundfaldet filtreres fra, vaskes med petroleumsether og tørres under vakuum. Der fås 4,55 g 4'-deoxy-N-25 -trifluoracetyldaunorubicin VI i et udbytte på 75%. Forbindelsen opløses i 300 ml acetone og behandles med 300 ml af en 0,1N vandig natriumhydroxidopløsning i 3 timer ved 10°C. Derefter sættes der til opløsningen 0,1N vandig saltsyre, og pH-værdien indstilles til 4,5, hvorefter aglyconerne 30 fjernes ved ekstrahering med chloroform. Derpå indstilles den vandige opløsning på en pH-værdi på 8,6 og ekstraheres igen med chloroform. De forenede ekstrakter tørres over vandfrit natriumsulfat, inddampes til et lille volumen og syrnes med 0,1N methanolisk saltsyre til en pH-værdi på 4,5 35 for at fremkalde krystallisation af den i overskriften nævnte forbindelse i form af hydrochloridet. Smeltepunkt 160-164°C,
DK 160274B
8 [a]D + 296® (c - 0,05, methanol).
(d) 4'-Deoxvdoxorubicin. I fR = OH). Der fremstilles som beskrevet under (c) en opløsning i en blanding af methanol og dioxan, og denne behandles med brom, hvorved fås 14-5 -bromderivatet. Behandling af 14-bromderivatet med en vandig opløsning af natriumformiat ved stuetemperatur i 100 timer giver 4'-deoxydoxorubicin, der isoleres i form af hydro- 20 chloridet. Smeltepunkt 163"C (sønderdeling); [a]D = +320° (c = 0,05, CH3OH). Tyndtlagschromatografi på Merck silicagel 10 HF, puf ret til pH 8 med phosphat M/15 under anvendelse af methyl en chlorid/methanol/vand (10:2:0,2 volumen/volumen) som opløsningsmiddelsystem giver en Rf-værdi på 0,13.
Claims (4)
- 9 DK 160274 B PATENTKRAV. Fremgangsmåde til fremstilling af 4 1-deoxydaunorubicin eller 4'-deoxydoxorubicin, kendetegnet ved, at 41-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin, opløst i methylendi-5 chlorid og i nærvær af vandfrit pyridin, ved en temperatur på ca. 0 ° C behandles med trifluormethylsulfonsyreanhydrid, at det således fremstillede 4'-epi-4'-trifluormethylsul-fonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicin omsættes med tetra-butylammoniumiodid til dannelse af 41-deoxy-4'-iod-N-tri-10 fluoracetyl-daunorubicin, som derefter i vandfrit toluen ved tilbagesvalingstemperatur ved hjælp af tributyltinhydrid i nærvær af α, α1 -azobis-isobutyronitril reduktivt dehalogene-res til det ønskede 41-deoxydaunorubicin med formlen
- 0 OH Il I .COCH, ^iTTT'nn°h H^CO 1 OH I 20 nh2 som derefter, om ønsket, på i og for sig kendt måde omdannes til 4'-deoxydoxorubicin med formlen
- 25. OH Il 1 .coch2oh 'V°H
- 30 H3C Ί 08 [ 6¾ ved hjælp af bromering og derpå følgende hydrolyse med en 35 vandig opløsning af natriumformiat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8031382 | 1980-09-29 | ||
| GB8031382 | 1980-09-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK426881A DK426881A (da) | 1982-03-30 |
| DK160274B true DK160274B (da) | 1991-02-18 |
| DK160274C DK160274C (da) | 1991-07-22 |
Family
ID=10516357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK426881A DK160274C (da) | 1980-09-29 | 1981-09-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunorubicin eller 4'-deoxydoxorubicin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4345070A (da) |
| EP (1) | EP0048967B1 (da) |
| JP (1) | JPS5788175A (da) |
| AT (2) | ATE5592T1 (da) |
| CA (1) | CA1166634A (da) |
| CZ (1) | CZ279676B6 (da) |
| DE (1) | DE3161652D1 (da) |
| DK (1) | DK160274C (da) |
| ES (1) | ES8302022A1 (da) |
| FI (1) | FI65997C (da) |
| GR (1) | GR75802B (da) |
| HK (1) | HK79887A (da) |
| HU (1) | HU188143B (da) |
| IE (1) | IE51600B1 (da) |
| IL (1) | IL63924A0 (da) |
| IT (1) | IT1211116B (da) |
| YU (1) | YU42427B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200809C2 (de) * | 1981-01-21 | 1986-08-28 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-Desoxy-3'-epi-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| GB8321676D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | 4'-haloanthrocycline glycosides |
| US4562177A (en) * | 1982-08-17 | 1985-12-31 | The Ohio State University Research Foundation | 3'-Amino-2' halo-anthracycline antibiotics |
| US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
| FR2565982B1 (fr) * | 1984-06-15 | 1988-01-15 | Hoechst Lab | Nouveaux amino-3-tridesoxy-3,4,6-glycals, leurs procedes de preparation et anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals |
| GB2238540B (en) * | 1989-11-29 | 1993-09-29 | Erba Carlo Spa | 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines |
| JPH0722666B2 (ja) * | 1990-03-02 | 1995-03-15 | 日本碍子株式会社 | アルミニウム溶湯用濾材 |
| JPH03128539U (da) * | 1990-04-06 | 1991-12-25 | ||
| JPH0459007U (da) * | 1990-09-28 | 1992-05-20 | ||
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| GB9613433D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| US6355784B1 (en) | 1998-06-12 | 2002-03-12 | Waldemar Priebe | Methods and compositions for the manufacture of halogenated anthracyclines with increased antitumor activity, other anthracyclines, halogenated sugars, and glycosyl donors |
| US6437105B1 (en) * | 1998-11-02 | 2002-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents |
| DE102005038542A1 (de) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh | Künstliches Akkommodationssystem |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886138A (en) * | 1973-12-21 | 1975-05-27 | Bristol Myers Co | 4{40 -Deoxykanamycin A |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| JPS6029720B2 (ja) * | 1975-12-11 | 1985-07-12 | 財団法人微生物化学研究会 | ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規な製造法 |
-
1981
- 1981-06-05 US US06/270,877 patent/US4345070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-24 EP EP81107618A patent/EP0048967B1/de not_active Expired
- 1981-09-24 IL IL63924A patent/IL63924A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-24 CA CA000386555A patent/CA1166634A/en not_active Expired
- 1981-09-24 AT AT81107618T patent/ATE5592T1/de active
- 1981-09-24 AT AT0410281A patent/AT375378B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-24 YU YU2300/81A patent/YU42427B/xx unknown
- 1981-09-24 DE DE8181107618T patent/DE3161652D1/de not_active Expired
- 1981-09-25 FI FI812985A patent/FI65997C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 JP JP56150861A patent/JPS5788175A/ja active Granted
- 1981-09-25 DK DK426881A patent/DK160274C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 IT IT8124141A patent/IT1211116B/it active
- 1981-09-28 GR GR66135A patent/GR75802B/el unknown
- 1981-09-28 IE IE2242/81A patent/IE51600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 HU HU812789A patent/HU188143B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 CZ CS817106A patent/CZ279676B6/cs unknown
- 1981-09-28 ES ES505827A patent/ES8302022A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-29 HK HK798/87A patent/HK79887A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE5592T1 (de) | 1983-12-15 |
| HK79887A (en) | 1987-11-06 |
| YU42427B (en) | 1988-08-31 |
| DK160274C (da) | 1991-07-22 |
| CS8107106A2 (en) | 1985-08-15 |
| IE812242L (en) | 1982-03-29 |
| JPS5788175A (en) | 1982-06-01 |
| DK426881A (da) | 1982-03-30 |
| GR75802B (da) | 1984-08-02 |
| HU188143B (en) | 1986-03-28 |
| FI65997B (fi) | 1984-04-30 |
| IL63924A0 (en) | 1981-12-31 |
| YU230081A (en) | 1983-04-30 |
| FI812985L (fi) | 1982-03-30 |
| IT8124141A0 (it) | 1981-09-25 |
| US4345070A (en) | 1982-08-17 |
| ES505827A0 (es) | 1982-12-16 |
| ATA410281A (de) | 1983-12-15 |
| EP0048967B1 (de) | 1983-12-14 |
| DE3161652D1 (en) | 1984-01-19 |
| CA1166634A (en) | 1984-05-01 |
| EP0048967A1 (de) | 1982-04-07 |
| IE51600B1 (en) | 1987-01-21 |
| IT1211116B (it) | 1989-09-29 |
| ES8302022A1 (es) | 1982-12-16 |
| AT375378B (de) | 1984-07-25 |
| JPS6148836B2 (da) | 1986-10-25 |
| FI65997C (fi) | 1984-08-10 |
| CZ279676B6 (cs) | 1995-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160274B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunorubicin eller 4'-deoxydoxorubicin | |
| SU728719A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| SU1729294A3 (ru) | Способ получени 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| CS221274B2 (en) | Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine | |
| SU1590045A3 (ru) | Способ получени гликозида | |
| US4325946A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| JPS61502956A (ja) | アドリアマイシン及びそのハロゲン化塩の調整法 | |
| KR101563939B1 (ko) | 4―데메톡시다우노루비신의 제조방법 | |
| JPS61227589A (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| SU867315A3 (ru) | Способ получени хлоргидратов замещенных антрациклинов | |
| JPS6134437B2 (da) | ||
| CN115785168A (zh) | 一种制备4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法 | |
| Miranda et al. | Ferric chloride: a mild and versatile reagent for the formation of 1, 6-anhydro glucopyranoses | |
| SU902667A3 (ru) | Способ получени дезоксиантрациклинов | |
| RU2404188C2 (ru) | Производные антрациклинов, способ получения 13-бензенидсульфонилгидразоновых производных антрациклинов, способ получения 13-деоксиантрациклинов, способ получения 5-имино-13-деоксиантрациклинов | |
| KR900007318B1 (ko) | 4'-에피독소루비신의 제조방법 | |
| SU1277902A3 (ru) | Способ получени 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси-доксорубицина | |
| GB2067552A (en) | Anthracycline derivatives | |
| US4251513A (en) | 9-Desacetyl-9-ethylen oxide daunorubicin, process for its manufacture and use therefor | |
| KR930001165B1 (ko) | 4'-데옥시독소루비신의 제조방법 | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| NZ208147A (en) | Preparation of 4-demethoxy-daunorubicin hydrochloride | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| NZ208148A (en) | Preparation of 4'-deoxy-doxorubicin hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |