DK169622B1 - Trans-(+)-stereoisomere af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske formuleringer indeholdende sådanne forbindelser - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte transit) -stereoisomere af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske formuleringer 5 indeholdende sådanne forbindelser.

Den antagelse, at forskellige former for legemsvæv indeholder 2 dopamin-receptorer, er først for nylig generelt accepteret. Disse receptorer er blevet betegnet som D-l-10 og D-2 receptorer. Der kendes adskillige D-2-dopamin-re-ceptor-agonister, herunder lergotril og pergolid, som begge er ergoliner, og LY141865 (US patentskrift nr. 4 198 415), som er en ergolin-delstruktur. Disse D-2-ago-nister har vist sig at være nyttige ved behandling af 15 Parkinson’s sygdom såvel som ved behandling af tilstande, hvorved der forekommer et overskud af cirkulerende prolactin, såsom galactorrhea. LY141865 [trans-(+)-5-n-pro-pyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-ΙΗ(og 2H)-pyrazolo[3,4- g] quinolin] har også vist sig at kunne reducere blod-20 trykket hos pattedyr, uden at der optræder postural hypotension. Denne antihypertensive virkning hævdes kun at være tilstede i en af trans-(+)-racematets stereoisomere, nemlig trans-(-)-isomeren, som er navngivet som 4aR,8aR- 5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(og 2H)-pyrazo-25 lo[3,4-g]quinolin.

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte trans-(+)-stereoisomere af et pyrimido[4,5-g]qui-nolin-derivat, hvilke trans-(t)-stereoisomere har den al-30 mene formel A/Nk\ H2N -[nil Ila vw • H i 35 * hvori R er C^-C^-alkyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser er aktive dopa- 2 min-D-1-agonister.

Betegnelsen "C-^-Cg-alkyl" omfatter methyl, ethyl, n-pro-pyl og isopropyl.

5

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den ovenfor viste almene formel Ila omfatter salte afledt af ikke-toxiske uorganiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre, svovlsyre, hydro-10 genbromidsyre, hydrogeniodidsyre, phosphorsyrling og lignende, såvel som salte afledt af ikke-toxiske organiske syrer, såsom alifatiske mono- og dicarboxylsyrer, phenyl -substituerede alkansyrer, hydroxyalkansyrer og -al-kandisyrer, aromatiske syrer og alifatiske og aromatiske 15 sulfonsyrer. Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfat ter således sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfiter, bisulfiter, nitrater, phosphater, monohydrogenphosphater, dihydrogenphosphater, metaphosphater, pyrophosphater, chlorider, bromider, iodider, acetater, propionater, ca-20 prylater, acrylater, formiater, isobutyrater, caprater, heptanoater, propiolater, oxalater, malonater, succina-ter, suberater, sebacater, fumarater, maleater, mandela-ter, butyn-l,4-dioater, hexyn-1,6-dioater, benzoater, chlorbenzoater, methylbenzoater, dinitrobenzoater, hy-25 droxybenzoater, methoxybenzoater, phthalater, terephtha- later, benzensulfonater, toluensulfonater, chlorbenzen-sulfonater, xylensulfonater, phenylacetater, phenylpro-pionater, phenylbutyrater, citrater, lactater, 0-hydroxy-butyrater, glycollater, malater, tartrater, methansulfo-30 nater, propansulfonater, naphthalen-l-sulfonater, naph- thalen-2-sulfonater og lignende salte.

Fra stamansøgningen til nærværende ansøgning, DK patentansøgning nr. 4009/84 (nu DK patentskrift nr. 164867), 35 kendes pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater med den almene formel 3 R'-/V*V\

I II I I I

, \ /\/‘ν’

5 h Y

hvori 10 R er ^-C^alkyl, «2 R er H, CH3, Cl eller Br, og R1 er NH2, NHR3 eller NR4R5; 15 3 6 hvori R er methyl, ethyl, n-propyl eller R -CO, g hvor R er C^-C^-alkyl eller phenyl, 4 5 20 og hvori R og R hver for sig er methyl, ethyl eller n- propyl, idet R ikke kan være methyl, når R1 er NH2 og R2 er hydrogen, og idet R ikke kan være n-propyl, når er 2 NH2 og R er Cl. Disse forbindelser og deres salte samt de tilsvarende trans-(-)-stereoisomere med den almene 25 formel -rvh, „ ” vw kz i 1 2 35 hvor R, R og R har samme betydninger som i formlen I, er aktive dopamin-D-2-agonister.

4

Blandt de omhandlede forbindelser med formlen Ila foretrækkes forbindelsen, hvori R er n-propyl. Forbindelserne med formlen Ila ifølge opfindelsen anvendes som lægemidler, enten i form af den frie base eller i form af et 5 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Som nævnt er forbindelserne med formlen Ila dopamin-D-1-agonister. Når dopamin-D-1-receptorer stimuleres af en D- 1-agonist, udmærker de sig ved en forøget udstrømning af 10 cyclisk AMP. Denne effekt inhiberes af D-2-agonister.

Stoof og Kebabian diskuterer disse D-l-agonist-effekter i artikler i Nature 294, 266 (1981) og Brain Res. 250, 263 (1982). Forbindelserne med formlen Ila er potentielt nyttige som renale vasodilatorer, og de er således nyttige 15 ved behandling af hypertension.

Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske formuleringer til indgivelse af forbindelserne med formlen Ila ved behandling af de ovenfor beskrevne lidelser. Disse farma-20 ceutiske formuleringer indeholder, som aktiv bestanddel, en forbindelse med formlen Ila eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler.

25

De omhandlede forbindelser med formlen Ila kan fremstilles som vist ved reaktionsskemaet: h2»< * yv\ HzN /Yyxi

^ (R’e),Mc/V Y · · bY

i· v

Ic 5 9 10 hvori R er C^-Cg-alkyl, og R er hydrogen eller C^-Cg-alkyl. Reaktionen gennemføres i et egnet opløsningsmiddel, der kan være valgt blandt polære organiske opløs-5 ningsmidler, såsom C^-C^-alkanoler, dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF) og acetonitril. Reaktionen kan gennemføres ved temperaturer mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen, fortrinsvis i en inert atmosfære såsom nitrogen. Man opnår undertiden den Ønskede 10 forbindelse i form af et salt. En omdannelse af et således opnået salt til den tilsvarende frie base kan let gennemføres ved at opløse saltet i vand og derefter tilsætte et overskud af en vandig base (NaOH, Na2C0g etc.). Den frie base, som er uopløselig i den basiske opløsning, 15 skiller sig herved ud og kan ekstraheres med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel. Den organiske ekstrakt bliver derefter frasepareret og tørret. Der tilsættes en opløsning, der indeholder en ækvivalent af en anden ikke-toxisk syre, hvorefter det resulterende salt 20 isoleres ved filtrering eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Alternativt kan man fjerne opløsningsmidlet fra den tørrede organiske ekstrakt og opnå den frie base som en rest. Derefter kan den frie base opløses i et passende opløsningsmiddel, og den ikke-toxiske syre kan til-25 sættes som en opløsning. Det foretrukne salt er HC1-saltet, som man f.eks. kan fremstille ved at sætte en ækvivalent ethanolisk hydrogenchlorid til en ethanolisk opløsning af den frie base, hvorefter man afdamper ethano-len og omkrystalliserer det tilbageværende salt. Hvis man 30 ønsker at fremstille et di-salt, såsom dihydrochloridsaltet, kan man lede HCl-gas igennem en opløsning af den frie base indtil mætningspunktet, hvorefter man kan isolere di-saltet som beskrevet ovenfor.

35 Forbindelserne med formlen Ila har to eller flere basiske centre. Det mest basiske af disse centre er aminogruppen i octahydroquinolin-ringen. Denne gruppe kan let danne 6 salte med farmaceutisk acceptable syrer. Aminogrupper, der er mindre basiske, er også tilstede, og disse grupper vil danne salte med stærke, farmaceutisk acceptable, uorganiske syrer, såsom mineralsyrerne, eller med stærke or-5 ganiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre, under dannelse af di-salte. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte omfatter således mono- og di-salte afledt af uorganiske syrer, såsom de tidligere anførte syrer.

10 Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende specifikke eksempler.

EKSEMPEL 1 (udgangsmateriale) 15 Fremstilling af 4aS,8aS-l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin

Man gennemførte en resolution af trans-(+)-l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin i overensstemmelse med den følgende procedure: 10 g (-)-di-p-toluylvinsyre blev opløst i 75 20 ml varm methanol. Denne opløsning blev sat til en opløsning af 5,05 g trans-(+)-l-n-propyl-6-oxodecahydroquino-lin i 15 ml methanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til kogning, hvorefter den fik lov at afkøle til omgivelsestemperatur. Efter henstand ved omgivelsestemperatur 25 natten over blev krystallisationen induceret ved tilsætning af pudekrystaller, som på forhånd var tilvejebragt. Det krystallinske tartrat blev isoleret ved filtrering, og filterkagen blev vasket med methanol. Udbyttet var 2,813 g (18,7%) af et hvidt krystallinsk fast stof be- 30 stående af (-)-di-p-toluyltartratet af 4aR,8aR-l-n-pro- 25° pyl-6-oxodecahydroquinolin; [a] D = -107,49° (MeOH, c = 1).

Filtrater og modervæsker fra den ovenfor beskrevne proce-35 dure eller fra tilsvarende procedurer i større målestok, som indeholdt tartrater, blev kombineret, og de kombinerede opløsninger blev behandlet med en base, hvilket før- 7 te til dannelse af de frie baser, som derefter blev ekstraheret over i et med vand ublandbart opløsningsmiddel til opnåelse af en opløsning af l-n-propyl-6-oxodecahy-droguinolin, som var beriget med hensyn til 4aS,8aS-iso-5 meren, men i mangel med hensyn til 4aR,8aR-isomeren. Opløsningen blev behandlet med (+)-ditoluylvinsyre-monohy-drat, hvilket førte til 4aS,8aS-l-n-propyl-6-oxodecahy-droisoquinolin-( + )-ditoluyltartrat med ca. 80% ee optisk renhed (ee = enantiomert overskud). 20 g af saltet blev 10 krystalliseret fra 250 ml methanol, hvilket gav 12 g af et hvidt krystallinsk pulver, der smeltede ved 167,5- 25 169,5 °C under dekomponering; [a] Q = +106,3° (methanol, c = 1,0); [fl]2^365 = +506,7° (methanol, c = 1,0). Disse tal indikerer en optisk renhed på omkring 90% ee. Et an-15 det udbytte, opnået fra modervæsker fra den ovennævnte krystallisation, førte til 2,3 g af et hvidt fast stof, som smeltede ved omkring 166,0-166,5 °C under dekomponering; [a]^D = 106,6+; [a]^^65 = 510,8° (methanol, c = 1,0 for begge), hvilket indikerede en optisk renhed på 20 omkring 94% ee. En omkrystallisation af krystaller fra det første og det andet udbytte fra methanol gav et hvidt fast stof, hvorfra den frie base blev opnået ved standardprocedurer. Den frie base blev destilleret til opnåelse af 4,14 g af en farveløs olie, der kogte ved 82-86 25 °C ved et tryk på 0,13 torr. Olien var 4aS,8aS-l-n- 25 25 propyl-6-oxodecahydroquinolin; [a] D = +86, 2 ' I*]' 365 = +376,6° (methanol, c = 1,0 for begge rotationer); optisk renhed = omkring 98% ee. 1 35

Alternativt kan man behandle trans-(+)-l-n~propyl-6-oxo-decahydroquinolin direkte med (+)-di-p-toluylvinsyre til opnåelse af 4aS,8aS-l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin-(+)-di-p-toluyltartratet, som renses ved de ovenfor beskrevne procedurer.

8 EKSEMPEL 2 (slutprodukt)

Fremstilling af 5aS,9aS-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,-9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin 5

Man fremstillede en opløsning bestående af 3,37 g 4aS,8aS-l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin (fremstillet i eksempel 1) i 60 ml toluen. Til denne opløsning sattes dråbevis 6,26 g (7,5 ml) tris(dimethylamino)methan. Den 10 resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 4 timer, hvorefter der ved tyndt-lagskromatografi ikke fandtes nogen plet, der svarede til udgangsmaterialet. Ved at koncentrere reaktionsblandingen opnåedes 4,813 g af en gul olie, som blev kromatograferet 15 over en 50 mm x 30 cm silicagel-kolonne, idet man som. elueringsmiddel anvendte 8% methanol i methylenchlorid plus koncentreret ammoniumhydroxid. De fraktioner, der ved tyndtlagskromatografi viste sig at indeholde 4aS,8aS-1 -n-propyl- 6 -oxo-7-dimethylaminomethylen-decahydroquino-20 lin, blev kombineret, hvilket gav 3,651 g af en gul olie. Dette materiale blev, uden yderligere rensning, opløst i 30 ml ethanol, og opløsningen blev sat til en suspension af 2,56 g guanidincarbonat i 70 ml vandfri ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstempera-25 tur i omkring 18 timer, hvorefter den blev afkølet i et isbad. Bundfaldet, som derved dannedes, blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 3,506 g fine lysegule nåle, som bestod af et salt af 5aS,9aS-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,-7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin. Det således 30 opnåede salt blev omdannet til dihydrochloridsaltet ved standardprocedurer. Dihydrochloridsaltet blev opløst i vand. Den resulterende sure vandige opløsning blev gjort basisk med vandig natriumhydroxid. Den frie base, som var uopløselig i den basiske fase, skilte sig ud og blev eks-35 traheret over i methylenchlorid. Ved inddampning af me-thylenchlorid-ekstrakten til tørhed opnåedes et hvidt skum, som blev opløst i en opløsningsmiddelblanding af 9 methanol og methylenchlorid (1:1), og opløsningen blev mættet med gasformigt HC1. Ved at koncentrere opløsningen opnåede man et gult skum, som blev omkrystalliseret fra methanol/ethylacetat til opnåelse af et hvidt pulver, som 5 var dihydrochloridsaltet af 5aS,9aS-2-amino-6-propyl-5,5a,6,7,8/9,9a,10-octahydropyrimido[4/5-g]quinolin med den følgende grundstofanalyse:

Beregnet: C 52,67; H 7,58; N 17,55; Cl 22,21 10 Fundet: C 52,39; H 7,36; N 17,31; Cl 22,40.

[a]^D = +108,3°; [a]^525 = +405,2° (begge i methanol, c -1,0).

15 Forbindelserne med formlen Ila ifølge opfindelsen, det vil sige trans-(+)-stereoisomere eller 5aS,9aS-stereoiso-mere, er dopamin-D-l-agonister. Forbindelserne med formlen Ila manifesterer deres dopamin-D-l-agonist-virkning på forskellige måder. En af disse måder består f.eks. i 20 at stimulere dannelsen af cyclisk AMP i striatal-membranen hos rotter.

Til denne bestemmelse benyttedes proceduren beskrevet af Wong og Reid, Communications in Psychopharmacology, 4 269 25 (1980). Man afprøvede 5aS,9aS-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,- 7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]quinolin (formel

Ila), 5aR,9aR-enantiomeren (formel II) og det tilsvarende racemat (formel I) for deres evne til at aktivere adeny-lat-cyclase i striatal-membranen hos rotter, hvilket må-30 les ved en stigning i koncentrationen af cyclisk AMP. Resultaterne af denne bestemmelse er angivet i tabel 1. Man benyttede dopamin som positiv kontrol. I tabellen angiver kolonne 1 den anvendte forbindelse, kolonne 2 angiver koncentrationen af forbindelsen i reaktionsblandingen, 35 kolonne 3 angiver dannelsen af cyclisk AMP som procent af kontrolværdien, og kolonne 4 angiver konfidensintervallet eller signifikansen.

10 TABEL 1

Dannelse af

Kone. i AMP som pro- 5 Forbindelse_mikromol_cent af kontrol_P_

Dopamin 100 160,0 + 14,8 <0,01

Racemat 1 130,8 + 0,8 <0,05 5aR,9aR- 10 enantiomer 1 119,2 + 1,3 <0,001 5aS,9aS- enantiomer 1 165,0 +3,1 <0,01 15 I nærværelse af 10 mikromolær GTP har den basale adeny-lat-cyclase-aktivitet i striatal-membraner hos rotter en gennemsnitsværdi + en standardafvigelse af størrelsesordenen 196,2 +20,3 pmol/min/mg protein. Hver forbindelse blev undersøgt 3 gange.

20

Ifølge den i tabel 1 angivne information bevirker 5aS,-9aS-enantiomeren med formlen Ila en signifikant forøget dannelse af cylisk AMP, hvilket indikerer en signifikant D-l-dopamin-agonist-virkning. Den var mere effektiv end 25 racematet, mens den forøgelse af cyclisk AMP, som induceredes af 4aR,9aR-enantiomeren med formel II, ikke helt kunne opfylde det krævede signifikansniveau.

En anden indikator for D-l-agonist-aktiviteten, som er 30 særlig sensitiv, består i at bestemme udstrømningen af cyclisk AMP fra skiver af væv, idet man anvender en procedure baseret på Stoof og Kebabian, Nature 294, 266 (1981) og Brain Res. 250, 263 (1982). Ved denne procedure udtages striatal-væv fra rottehjerner ved dissektion, og 35 vævet udskæres i fragmenter med dimensionerne 0,3 x 0,03 mm. Vævsfragmenterne suspenderes i et passende puffersystem (f.eks. Earl's afbalancerede saltopløsning), og 11 suspensionen beluftes kontinuerligt med (^/CC^ (95:5), mens den holdes ved 37 °C. Lige inden anvendelsen overføres vævsfragmenterne til friske medier, hvortil der er sat okseserumalbumin (2,5 mg/ml) og 3-isobutyl-l-methyl-5 xanthin (1 millimolær) for at blokere nedbrydningen af cyclisk AMP. Vævsfragmenterne inkuberes i en puffer uden medikamenter, hvorefter de overføres til de samme medier, hvortil der er sat medikamenter. Prøver af inkubationsmedierne, med og uden medikamenter, analyseres for koncen-10 trationen af cyclisk AMP ved en specifik radioimmunoprø-ve. Indvirkningen af medikamentet eller medikamenterne på udstrømningen udtrykkes som en procentdel af den hvilende udstrømning.

15 Der anvendtes det følgende medium:

Bestanddel: Kone., mg/liter

NaCl 6800 20 KC1 402,6

NaHCOg 2201,1

NaH2P04 137,99

MgS04.7H20 147,88 d-glueose 1009 25 CaCl2.2H20 191,1 phenolrødt 10 I eksperimenterne beskrevet i den ovennævnte reference anvendte Stoof og Kebabian sulpirid til at undertrykke 30 negative (anti-D-1) virkning af enhver forbindelse, der virker som dopamin-D-2-agonist. Disse forskere havde tidligere vist, at en D-2-agonist undertrykkede dannelsen af cyclisk AMP (en modsat virkning i forhold til den virkning, der fremkaldes af en D-l-agonist). Sulpirid vides 35 at være en antagonist overfor hypofyse-D-2-receptorer. En tilsætning af sulpirid til et testsystem, eksempelvis det ovenfor beskrevne system, vil blokere enhver D-2-virkning 12 af et medikament med hensyn til at reducere dannelsen af cyclisk AMP. Stoof og Kababian var i stand til at eftervise en manglende effekt af sulpirid med hensyn til dannelsen af cyclisk AMP i striatal-væv ved anvendelse af 5 SKF 38393 (1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dihydroxy-l-phenyl-lH-3-benzazepin) som en ren D-l-agonist, hvilket var en indikation af, at D-2-receptorer ikke var involveret, og at forbindelsen ikke havde nogen D-l-agonist-virkning.

10 Resultaterne af en sådan bestemmelse for 5aS,9aS-2-amino- 6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-g]-quinolin-dihydrochlorid (forbindelse A) er angivet i den nedenstående tabel 2. I tabellen angiver kolonne 1 det tilsatte medikament, hvis et sådant er tilsat, kolonne 2 15 angiver koncentrationen medikamentet, kolonne 3 angiver niveauet af tilstedeværende cyclisk AMP, og kolonne 4 angiver den procentvise forøgelse af koncentrationen af cyclisk AMP.

20 TABEL 2 % stigning

Medika- Cyclisk AMP i

ment koncentration koncentration cyclisk AMP

25 intet 71,6+8,2 0 A 5 x 10"6M 114,0 + 11,2 60

Forbindelserne med formlen Ila kan indgives til terapeu-30 tiske formål i en række forskellige formuleringer som illustreret nedenfor.

Man fremstiller hårde gelatinekapsler under anvendelse af de følgende ingredienser: 35 13 Mængde (mg/kapsel)

Aktiv forbindelse 0,1-2 mg

Stivelse tørret 200 5 Magnesiumstearat 10

De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler .

10 Man fremstiller en tabletformulering ved anvendelse af de følgende ingredienser: Mængde (mg/tablet) 15 Aktiv forbindelse 0,1-2 mg

Cellulose, mikrokrystallinsk 400

Siliciumdioxid, røget 10

Stearinsyre 5 20 Bestanddelene blandes og sammenpresses til dannelse af tabletter.

Alternativt kan man fremstille tabletter, der hver vejer 0,1-2 mg, som følger: 25

Aktiv bestanddel 0,1-2 mg

Stivelse 45 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 30 (som 10% opløsning i vand) 4 mg

Natriumcarboxymethyl-stivelse 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Talkum 1 mg 35 Den aktive bestanddel ledes sammen med stivelse og cellulose igennem en sigte med maskevidde 350 /un, og der blandes grundigt. Opløsningen af polyvinylpyrrolidon blandes 14 med de resulterende pulvere, som derefter ledes Igennem en sigte med maskevidde 1410 um. De således frembragte granuler tørres ved 50-60 °C og ledes igennem en sigte med maskevidde 1000 um. Derefter sættes natriumcarboxy-5 methyl-stivelse, magnesiumstearat og talkum, som på forhånd er ledt igennem en sigte med maskevidde 250 um, til granulerne, som efter tørring sammenpresses på en tabletmaskine til dannelse af tabletter.

10 Kapsler, der hver indeholder 0,1-2 mg medikament, fremstilles som følger:

Aktiv bestanddel 0,1-2 mg

Stivelse 59 mg 15 Mikrokrystallinsk cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Den aktive bestanddel blandes med cellulose, stivelse og magnesiumstearat og ledes igennem en sigte med maskevidde 20 350 um, hvorefter blandingen fyldes på hårde gelatine kapsler .

Suspensioner, der hver indeholder 0,1-2 mg medikament pr. 5 ml dosis, fremstilles som følger: 25

Aktiv bestanddel 0,1-2 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoensyreopløsning 0,10 ml 30 Aroma q.v.

Farve q.v.

Renset vand op til 5 ml

Medikamentet ledes igennem en sigte med maskevidde 350 um 35 og blandes med natriumcarboxymethylcellulose og sirup til dannelse af en blød pasta. Benzosyreopløsningen, aromastoffet og farvestoffet fortyndes med noget af vandet og 15 tilsættes under omrøring. Derefter tilsættes en tilstrækkelig mængde vand til at frembringe det fornødne volumen.

For D-l-agonisternes vedkommende er det dosisniveau, der 5 er tilstrækkeligt til at stimulere D-l-receptorer, af størrelsesordenen fra 0,01-15 mg/kg/dag i afhængighed af den anvendte aktive forbindelse. Man anvender de ovennævnte formuleringer indeholdende 0,01-15 mg aktiv bestanddel .

10 15 20 25 1 35

Claims (3)

16

1. Trans-(+)-stereoisomer af et pyrimido[4,5-g]quinolin-5 derivat, kendetegnet ved, at den har den almene formel h n WNk\

10. II I I I la VW‘ H k 15 hvori R er C1-Cg-alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Farmaceutisk formulering, kendetegnet ved, 20 at den som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formlen Ila eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ifølge krav 1 i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. 25

3. Farmaceutisk formulering ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er beregnet til oral eller in-traperitoneal indgivelse. 1 35