TW202506104A - 氘化有機化合物及其用途（一） - Google Patents

Abstract

本發明提供本文所說明式I及式II化合物、其等之製法、其等作為醫藥之用途、及包含其等之醫藥組成物、及用於其等製法之中間物。式I及式II化合物適用於例如：調控多巴胺及血清素神經傳導及治療可能因其等而受益之疾患，諸如：思覺失調症及憂鬱症。

Description

氘化有機化合物及其用途(一)

提供下文所說明式I及式II化合物、其等之製法、其等作為醫藥之用途、及包含其等之醫藥組成物、及用於其等製法之中間物。式I及式II化合物適用於例如：調控多巴胺及血清素神經傳導及治療可能因其等而受益之疾患，諸如：思覺失調症及憂鬱症。

本申請案主張2023年7月2日申請之美國臨時申請案案號63/511,685、2023年7月3日申請之美國臨時申請案案號63/511,847、2023年7月3日申請之美國臨時申請案案號63/511,849、2023年7月3日申請之美國臨時申請案案號63/511,852、2023年7月3日申請之美國臨時申請案案號63/511,853、2023年7月3日申請之美國臨時申請案案號63/511,855、及2023年7月5日申請之美國臨時申請案案號63/512,064之優先權益，其等內容已以全文方式併入本文中。

多巴胺涉及多種中樞神經系統功能，包括自主運動、進食、刻意動作、獎勵感受、睡眠、注意力、工作記憶、及學習。血清素亦涉及多種中樞神經系統功能，包括情緒、認知、獎勵感受、學習、記憶、及多種不同生理過程。因此，多巴胺激導性及/或血清素激導性功能障礙會導致諸如：思覺失調症及憂鬱症之疾病。

當突觸前末端釋放多巴胺時，會激活G蛋白質偶聯多巴胺受體D1-D5家族成員。多巴胺受體(D1-D5)分成兩組：D1類(D1及D5)及D2類(D2、D3、及D4)。D1類受體活化會激活腺苷酸環化酶，及提高cAMP含量。D2-樣受體為抑制性。D2-樣受體活化會抑制腺苷酸環化酶活化。

D1類受體出現在突觸後多巴胺-接收細胞上，而D2類多巴胺受體則表現在突觸後多巴胺標靶細胞及突觸前多巴胺激導性神經元二者上。

有14種血清素受體亞型(分成數個亞群)會介導血清素(5-HT)之效應。5-HT1A受體亞型係一種主要受體亞型，出現在中縫核的血清素神經元中作為突觸前自體受體，及在前額葉皮質、海馬迴、中隔、及下視丘中作為突觸後異質受體。5-HT1A受體在中縫核中之傳訊機轉可能不同於其他腦區域中之5-HT1A受體。5-HT1A突觸後受體之活化會引起增加釋放多巴胺。5-HT2A受體亞型富集在皮質，與磷脂醯肌醇代謝相關，且亦調控多巴胺釋放。5-HT2A受體拮抗劑具有抗精神病性質，而5-HT2A受體促效作用則被認為與加強認知力及致幻性質相關。麥角酸二乙基醯胺(LSD)及裸蓋菇素(psilocybin)之致幻效被認為來自其等之5-HT2A受體促效作用。亦有報告指出5-HT2A促效作用會促進神經可塑性及減輕憂鬱症。

抗精神病劑係用於處理精神病，特定言之思覺失調症。抗精神病劑的指標為D2受體拮抗作用。D2受體拮抗作用可以有效減輕思覺失調症之正性症狀(例如：幻覺及妄想)，但經常亦產生錐體外副作用，包括帕金森症候群、靜坐不能、及遲發性運動障礙，增加泌乳素，及可能惡化思覺失調症之負性症狀(例如：喪失生活及活動的樂趣及動機、社交退縮、及失樂症)。非典型抗精神病劑之關鍵特徵為D2受體拮抗作用與5-HT2A受體拮抗作用之組合，其可能解釋其等相較於典型抗精神病劑更加強的效力及減輕的錐體外運動副作用(EPS)。許多精神病患者亦罹患憂鬱症，可能仍然無法使用目前醫藥治療。然而，有些非典型抗精神病劑用於輔助血清素激導性抗憂鬱症劑，來改善在重度憂鬱症中之反應。

由於多巴胺與血清素之間失衡會導致許多種不同疾患，且目前的醫藥可能無法有效調控兩者的含量，因此需要可以調控多巴胺及血清素神經傳導的新穎化合物，及治療涉及多巴胺與血清素之間失衡之疾病之方法。

提供一種式I化合物： 式I， 其中： R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅係分別獨立選自：H及D；及 R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅中至少一個為D； 呈游離型或鹽型。

進一步提供一種包含式I化合物之醫藥組成物、製備式I化合物之製法、及式I化合物之醫藥用途，例如：作為抗失樂症劑及供治療思覺失調症、憂鬱症、及創傷後壓力症。

提供一種式II化合物： 式II， 其中： R ₆、R ₇、及R ₈係分別獨立選自：H及D；及 R ₆、R ₇、及R ₈中至少一個為D； 呈游離型或鹽型， 其中該化合物實質上不含其(S,S)對映異構物。

進一步提供一種包含式II化合物之醫藥組成物、製備式II化合物之製法、及式II化合物之醫藥用途，例如：作為抗失樂症劑及供治療思覺失調症、憂鬱症、及創傷後壓力症。

本發明之其他應用領域將可由下文所提供詳細說明中了解。應咸了解，本發明之詳細說明及明確實例雖然係指示本發明之較佳實施例，但其目的僅在例示說明，並無意限制本發明範圍。

下文較佳實施例之說明本質在於僅供舉例說明，無意以任何方式限制本發明、其應用、或用途。

若本揭示中之定義與所摘錄參考文獻有抵觸，則以本揭示為準。

D2-及D3-受體二者均表現在突觸後多巴胺標靶細胞上及突觸前多巴胺神經元上。多巴胺受體主要位在非多巴胺神經元上。多巴胺神經元上之多巴胺受體稱為自體受體。自體受體會調節多巴胺神經元活性及控制多巴胺之合成、釋放、及吸收。

突觸前D2類多巴胺自體受體會調節多巴胺釋放。低劑量D2-樣受體拮抗劑可優先阻斷突觸前自體受體及增加釋放多巴胺，而高劑量則阻斷突觸後受體及減少多巴胺神經傳導。D2類受體之相當高佔有率已與抗精神病效應有關，而較低佔有率則與抗憂鬱症效應有關。

失樂症為重度憂鬱症(MDD)的主要症狀，係與對已核准之選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)及血清素去甲基腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)及心理治療(例如：認知行為治療(CBT))及神經刺激(例如：經顱磁刺激 (TMS))之不當反應有關。其中仍然需要有效治療以失樂症為特徵之MDD。儘管有許多可採用的療法，但高達50%罹患MDD的人對治療沒有反應，且僅約30%患者在接受目前可採用之抗憂鬱症劑後完全康復，且對患有失樂症之MDD個體之治療結果甚至更差。

多巴胺/兒茶酚胺耗損時會誘發憂鬱症及失樂症的症狀。提高多巴胺神經傳導可緩解憂鬱症及失樂症的症狀。然而，雖然高劑量多巴胺D2/D3促效劑可能激活多巴胺突觸後受體，但亦可能難以耐受(例如：噁心/嘔吐)。低劑量多巴胺D2/D3受體拮抗劑可能優先阻斷突觸前多巴胺自體受體及增加釋放多巴胺，不會難以耐受。

除了MDD，失樂症亦在雙極性疾患、思覺失調症、創傷後壓力症、及物質使用疾患中扮演某種角色。儘管其在許多疾患中的角色，仍然沒有核准的醫藥可以治療失樂症。

血清素激導性活性下降已涉及焦慮症及憂鬱症。血清素神經傳導提高可能緩解焦慮症及憂鬱症的症狀，及有助於焦慮性憂鬱症。

奈莫必利之IUPAC名稱為(±)-順式- N-(1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺。奈莫必利說明於美國專利案案號4,210,660，為強力之中樞神經系統抗憂鬱症劑，特定言之強力抗精神病劑。

奈莫必利為多巴胺D2/D3/D4受體拮抗劑。日本與南韓已核准奈莫必利用於治療思覺失調症。奈莫必利係以3 mg及10 mg錠劑提供。用於思覺失調症之奈莫必利之核准日劑量為9至36 mg，以分次劑量在進食後經口投藥。劑量最高可增加至每日60 mg。

奈莫必利處方資訊指示奈莫必利 3 mg及6 mg當經口投予健康成人時，其消除半衰期為2.3至4.5小時。奈莫必利之尿代謝物係來自脫苯甲基化及N-脫甲基化。參見Emilace藥品仿單。

除了作為多巴胺D2/D3/D4受體拮抗劑以外，奈莫必利亦為5-HT1A促效劑。此外，已有報告指出奈莫必利可以結合5-HT2A受體，然而本發明者並不知道有任何文獻報告其對該受體之功效效應。至於作為抗精神病劑，則可預期奈莫必利為5-HT2A受體拮抗劑，因為非典型抗精神病劑之關鍵特徵為D2受體拮抗作用與5-HT2A受體拮抗作用或反向促效作用之組合。

當使用呈立體異構物混合物之藥物時，無法預測各立體異構物具有之性質(例如：生物標靶、藥物動力學)，尤其當藥物具有多重生物標靶時。

本文所揭示式I及式II化合物為D2受體拮抗劑及5-HT2A促效劑。實例1與實例2之氘化化合物驚人地顯示高於其等未氘化類似物之5-HT2A促效作用(參見實例4，表5)。實例1之氘化化合物( 10)亦為5-HT1A促效劑，及實例2之氘化化合物( 18)亦為5-HT1A部份促效劑。D2受體拮抗作用與5-HT1A及5-HT2A促效作用，特定言之強力5-HT2A促效作用之組合，為獨特之藥理活性型態，相較於其他D2受體拮抗劑，可以差示性地調控多巴胺及血清素神經傳導。所測試其他經取代之苯甲醯胺：R-雷莫昔必利(remoxipride)、S-雷莫昔必利、R-舒必利(sulpiride)、R-舒弗利(sulfopride)、及S-舒樂利(suflopride)，甚至無法於活體外結合至5-HT2A受體(標記之-酮色林(Ketansrin)競爭分析法)。

如上述，D2受體拮抗作用與5-HT1A及5-HT2A促效作用之組合為獨特之活性型態，相較於其他D2受體拮抗劑，可以差示性地調控多巴胺及血清素神經傳導。例如：D2 突觸後受體拮抗作用藉由降低多巴胺神經傳導而減輕精神病，特定言之思覺失調症。目標在於≥ 60%受體佔有率之高劑量可能與D2拮抗劑介導之副作用有關，諸如：錐體外運動副作用(EPS)及增加之泌乳素。然而，5-HT1A促效作用可能限制彼等與高劑量D2拮抗劑相關之副作用，因此所提供化合物在高劑量下作為抗精神病劑使用時，具有內建安全性特色。5-HT1A促效作用亦提供解焦慮效應。此外，本文所揭示氘化化合物作為強力5-HT2A促效劑時，可展現加強之抗憂鬱症效應，如同致幻性抗憂鬱症劑出現之效應，例如：快速及長效，及具有解焦慮效應。此外，D2拮抗作用與5-HT2A促效作用之組合可以調控5-HT2A迷幻作用。

因此，作為D2拮抗劑及5-HT2A促效劑之式I及式II化合物可以在低劑量下(例如：在低於彼等用於治療思覺失調症之奈莫必利之劑量下)提供類似致幻作用之抗憂鬱症效力，但亦具有內建保護作用來對抗5-HT2A介導之幻覺。此外，作為D2拮抗劑及5-HT1A促效劑之式I及式II化合物可以在高劑量下作為抗精神病劑，但具有內建之保護作用來對抗與高劑量D2拮抗劑相關之副作用。

驚人地，N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺之不同氘化模式會產生不同的活性型態，特別在5-HT2A促效作用相對於D2拮抗作用之態樣下。數據顯示，本文所揭示實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物，相較於其等未氘化類似物，顯示較弱之D2L拮抗作用及較強之5-HT2A促效作用。此外，數據顯示，本文之實例1化合物( 10)及實例2化合物( 18)亦為比國際公告案案號WO 2023/130117實例1 化合物( A2)更強之5-HT2A促效劑。該等差異使得實例1化合物( 10)及實例2化合物( 18)達成較平衡之5HT2A：D2L比值(參見表6)。此等化合物對兩種標靶(多巴胺及血清素受體)之獨特活性型態可以讓該等化合物靶向於且特別有利於不同患者族群。

本文所揭示氘化化合物具有有利之藥物動力學。N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順式(R,R)奈莫必利)及實例1( 10)與實例2( 18)之氘化化合物之血漿藥物動力學類似(參見實例5)。然而，儘管有類似之血漿藥物動力學，實例5顯示式I及式II化合物(實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物)，相較於其等未氘化類似物，具有富集及保留的腦含量。例如：圖2及4顯示，實例1化合物( 10)及實例2化合物( 18)在所有時間點均顯示比順式(R,R)奈莫必利更高之腦含量。實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物亦顯示比化合物之血漿含量延長富集在腦部(參見圖5及6)。腦：血漿曝露量支持此二者之一天一次投藥法。比血漿含量更富集之腦含量及延長之腦富集度為有利之特色，可以具有更高及更持續之受體佔有率，降低投藥頻率及可能與減少周邊副作用有關。由實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物提供之受體佔有率程度可以在合宜之投藥療程中維持在所需範圍內。反之，奈莫必利則係每天服用多重劑量。

作為D2受體拮抗劑、5-HT1A受體促效劑、及5-HT2A受體促效劑之化合物會調控多巴胺及血清素神經傳導，因此適用於治療涉及多巴胺及血清素傳訊路徑之疾患，例如：涉及多巴胺、5-HT1A、及/或5-HT2A受體之疾患。

提供一種式I化合物： 式I， 其中： R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅係分別獨立選自：H及D；及 R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅中至少一個為D； 其係呈游離型或鹽型。

進一步提供如下式I化合物： 1.1 式I，其中該化合物係呈醫藥上可接受之鹽型。 1.2 式I，其中該化合物係呈游離型。 1.3 任何式I、1.1、或1.2，其中各R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅為D。 1.4 任何式I或1.1-1.3，其中該化合物為： ， 呈游離型或鹽型，例如：呈游離型或醫藥上可接受之鹽型，例如：呈游離型。 1.5 任何式I或1.1-1.4，其中指定為氘(亦即D)之位置意指該位置具有顯著超過該位置天然豐度的氘(例如：超過0.1%、或超過0.5%、或超過1%、或超過5%)。未標示為特定同位素的任何原子則係呈天然同位素豐度。 1.6 任何式I或1.1-1.5，其中該游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)之化合物在一或多個(例如：在所有)指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。例如：任何式I或1.1-1.5，其中該游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)之化合物在每一個指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。 1.7 任何式I或1.1-1.6，其中該化合物為實質上純立體化學性。例如：其中該化合物具有之立體異構性超量超過90%，例如：立體異構性超量等於或超過95%，例如：立體異構性超量等於或超過96%，例如：立體異構性超量等於或超過97%，例如：立體異構性超量等於或超過98%，例如：立體異構性超量等於或超過99%。例如：其中該化合物係呈實質上純非對映異構性及/或純對映異構性，例如：其中該化合物係呈實質上純非對映異構性及純對映異構性。 1.8 任何式I或1.1-1.7，其中該化合物係呈實質上純非對映異構性。例如：其中該化合物具有之非對映異構性超量超過90%，例如：非對映異構性超量等於或超過95%，例如：非對映異構性超量等於或超過96%，例如：非對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性超量等於或超過99%。 1.9 任何式I或1.1-1.8，其中該化合物係呈實質上純對映異構性。例如：其中該化合物具有之對映異構性超量超過90%，例如：對映異構性超量等於或超過95%，例如：對映異構性超量等於或超過96%，例如：對映異構性超量等於或超過97%，例如：對映異構性超量等於或超過98%，例如：對映異構性超量等於或超過99%。 1.10 任何式I或1.1-1.9，其中該化合物具有如式I所示之立體化學組態。 1.11 任何式I或1.1-1.10，其中該化合物係在併用醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物中。例如：任何式I或1.1-1.10，其中有效量之化合物係在併用醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物中。

進一步提供一種式II化合物： 式II， 其中： R ₆、R ₇、及R ₈係分別獨立選自：H及D；及 R ₆、R ₇、及R ₈中至少一個為D； 呈游離型或鹽型， 其中該化合物實質上不含其(S,S)對映異構物。

進一步提供如下式II化合物： 2.1 式II，其中該化合物係呈醫藥上可接受之鹽型。 2.2 式II，其中該化合物係呈游離型。 2.3 任何式II、2.1、或2.2，其中各R ₆、R ₇、及R ₈為D。 2.4 任何式II或2.1-2.3，其中該化合物為： ， 呈游離型或鹽型，例如：呈游離型或醫藥上可接受之鹽型，例如：呈游離型。 2.5 任何式II或2.1-2.4，其中指定為氘(亦即D)之位置意指該位置具有顯著超過該位置天然豐度的氘(例如：超過0.1%、或超過0.5%、或超過1%、或超過5%)。未標示為特定同位素的任何原子則係呈天然同位素豐度。 2.6 任何式II或2.1-2.5，其中該游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)之化合物在一或多個(例如：在所有)指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。例如：任何式II或2.1-2.5，其中該游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)之化合物在每一個指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。 2.7 任何式II或2.1-2.6，其中該化合物係呈實質上純立體化學性。例如：其中該化合物具有之立體異構性超量超過90%，例如：立體異構性超量等於或超過95%，例如：立體異構性超量等於或超過96%，例如：立體異構性超量等於或超過97%，例如：立體異構性超量等於或超過98%，例如：立體異構性超量等於或超過99%。例如：其中該化合物係呈實質上純非對映異構性及/或純對映異構性，例如：其中該化合物係呈實質上純非對映異構性及純對映異構性。 2.8 任何式II或2.1-2.7，其中該化合物係呈實質上純非對映異構性。例如：其中該化合物具有之非對映異構性超量超過90%，例如：非對映異構性超量等於或超過95%，例如：非對映異構性超量等於或超過96%，例如：非對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性超量等於或超過99%。 2.9 任何式II或2.1-2.8，其中該化合物係呈實質上純對映異構性。例如：其中該化合物具有之對映異構性超量超過90%，例如：對映異構性超量等於或超過95%，例如：對映異構性超量等於或超過96%，例如：對映異構性超量等於或超過97%，例如：對映異構性超量等於或超過98%，例如：對映異構性超量等於或超過99%。 2.10 任何式II或2.1-2.9，其中該化合物具有如式II所示之立體化學組態。 2.11 任何式II或2.1-2.10，其中該化合物係在併用醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物中。例如：任何式II或2.1-2.10，其中有效量之化合物係在併用醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物中。

進一步提供一種醫藥組成物(組成物1)，其包含式I (例如：任何式1.1-1.11)化合物： 式I， 其中： R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅係分別獨立選自：H及D；及 R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅中至少一個為D； 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型。

進一步提供一種醫藥組成物(組成物2)，其包含式II (例如：任何式2.1-2.11)化合物： 式II， 其中： R ₆、R ₇、及R ₈係分別獨立選自：H及D；及 R ₆、R ₇、及R ₈中至少一個為D； 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型， 其中該化合物實質上不含其(S,S)對映異構物。

進一步提供如下組成物1及組成物2： 1.1 組成物1或組成物2，其中組成物包含醫藥上可接受之載劑。 1.2 組成物1、2、或1.1，其中組成物包含如任何式I或1.1-1.11所說明游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，參見上文。或者，組成物1、2、或1.1，其中組成物包含如任何式II或2.1-2.11所說明游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，參見上文。 1.3 任何組成物1、2、1.1、或1.2，其中該化合物係呈游離型。 1.4 任何組成物1、2、或1.1-1.3，其中該式I化合物為： ， 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型，例如：呈游離型。 1.5 任何組成物1、2、或1.1-1.3，其中該式II化合物為： ， 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型，例如：呈游離型。 1.6 任何組成物1、2、或1.1-1.5，其中指定為氘(亦即D)之位置意指該位置具有顯著超過該位置天然豐度的氘(例如：超過0.1%、或超過0.5%、或超過1%、或超過5%)。未標示為特定同位素的任何原子則係呈天然同位素豐度。 1.7 任何組成物1或1.1-1.6，其中該游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物在一或多個(例如：在所有)指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。例如：任何組成物1或1.1-1.6，其中該游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物在每一個指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。或者，任何組成物2或1.1-1.6，其中該游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物在一或多個(例如：在所有)指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。例如：任何組成物2或1.1-1.6，其中該游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物在每一個指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。 1.8 任何組成物1、2、或1.1-1.7，其中組成物係呈口服或非經腸式劑型，例如：口服劑型，例如：錠劑、膠囊、溶液、或懸浮液，例如：膠囊或錠劑。 1.9 任何組成物1或1.1-1.8，其中組成物包含醫療有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物，例如：醫療有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物，供預防或治療本文所揭示之疾患，例如：醫療有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物，供用於本文所揭示之任何方法。或者，任何組成物2或1.1-1.8，其中組成物包含醫療有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物，例如：醫療有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物，供預防或治療本文所揭示之疾患，例如：醫療有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物，供用於本文所揭示之任何方法。 1.10 任何組成物1或1.1-1.9，其中組成物實質上不含式I之任何其他立體異構型。例如：任何組成物1或1.1-1.9，其中組成物實質上不含式I之任何其他非對映異構型及/或對映異構型，例如：其中組成物實質上不含式I之任何其他非對映異構型及對映異構型。或者，任何組成物2或1.1-1.9，其中組成物實質上不含式II之任何其他立體異構型。例如：任何組成物2或1.1-1.9，其中組成物實質上不含式II之任何其他非對映異構型及/或對映異構型，例如：其中組成物實質上不含式II之任何其他非對映異構型及對映異構型。 1.11 任何組成物1或1.1-1.10，其中組成物包含低於10% w/w(重量/重量)之式I之任何其他立體異構型，例如：低於5% w/w之式I之任何其他立體異構型，例如：低於4% w/w之式I之任何其他立體異構型，例如：低於3% w/w之式I之任何其他立體異構型，例如：低於2% w/w之式I之任何其他立體異構型，例如：低於1% w/w之式I之任何其他立體異構型。或者，任何組成物2或1.1-1.10，其中組成物包含低於10% w/w (重量/重量)之式II之任何其他立體異構型，例如：低於5% w/w之式II之任何其他立體異構型，例如：低於4% w/w之式II之任何其他立體異構型，例如：低於3% w/w之式II之任何其他立體異構型，例如：低於2% w/w之式II之任何其他立體異構型，例如：低於1% w/w之式II之任何其他立體異構型。 1.12 任何組成物1或1.1-1.11，其中組成物包含低於10% w/w之式I之任何其他非對映異構型，例如：低於5% w/w之式I之任何其他非對映異構型，例如：低於4% w/w之式I之任何其他非對映異構型，例如：低於3% w/w之式I之任何其他非對映異構型，例如：低於2% w/w之式I之任何其他非對映異構型，例如：低於1% w/w之式I之任何其他非對映異構型。或者，任何組成物2或1.1-1.11，其中組成物包含低於10% w/w之式II之任何其他非對映異構型，例如：低於5% w/w之式II之任何其他非對映異構型，例如：低於4% w/w之式II之任何其他非對映異構型，例如：低於3% w/w之式II之任何其他非對映異構型，例如：低於2% w/w之式II之任何其他非對映異構型，例如：低於1% w/w之式II之任何其他非對映異構型。 1.13 任何組成物1或1.1-1.12，其中組成物包含低於10% w/w之式I之任何其他對映異構型，例如：低於5% w/w之式I之任何其他對映異構型，例如：低於4% w/w之式I之任何其他對映異構型，例如：低於3% w/w之式I之任何其他對映異構型，例如：低於2% w/w之式I之任何其他對映異構型，例如：低於1% w/w之式I之任何其他對映異構型。或者，任何組成物2或1.1-1.12，其中組成物包含低於10% w/w之式II之任何其他對映異構型，例如：低於5% w/w之式II之任何其他對映異構型，例如：低於4% w/w之式II之任何其他對映異構型，例如：低於3% w/w之式II之任何其他對映異構型，例如：低於2% w/w之式II之任何其他對映異構型，例如：低於1% w/w之式II之任何其他對映異構型。 1.14 任何組成物1或1.1-1.13，其中該化合物具有如式I所示之立體化學組態。或者，任何組成物2或1.1-1.13，其中該化合物具有如式II所示之立體化學組態。 1.15 任何組成物1或1.1-1.14，其中組成物包含1-60 mg之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物。例如：任何組成物1或1.1-1.14，其中組成物包含1-10 mg，例如：1-9 mg (例如：1-8 mg)之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物。例如：任何組成物1或1.1-1.14，其中組成物包含3 mg或10 mg 之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物。例如：任何組成物1或1.1-1.14，其中組成物包含1 mg至低於3 mg (例如：2 mg)之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物。或者，任何組成物2或1.1-1.14，其中組成物包含1-60 mg之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物。例如：任何組成物2或1.1-1.14，其中組成物包含1-10 mg，例如：1-9 mg (例如：1-8 mg)之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物。例如：任何組成物2或1.1-1.14，其中組成物包含3 mg或10 mg之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物。例如：任何組成物2或1.1-1.14，其中組成物包含1 mg至低於3 mg (例如：2 mg)之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物。 1.16    任何組成物1、2、或1.1-1.15，其中組成物係每天投藥一次、兩次、 或三次。例如：任何組成物1、2、或1.1-1.15，其中組成物每天投藥一次。

進一步提供一種為有此需要之患者(例如：人類)預防或治療中樞神經系統疾患(例如：腦疾患)之方法，例如：可因調控多巴胺及/或血清素傳導而受益之中樞神經系統疾患(例如：腦疾患)之方法，其中該方法包括對患者投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物(例如：任何式I或1.1-1.11，參見上文)、或游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物(例如：任何式II或2.1-2.11)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物之醫藥組成物(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16，參見上文)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物之醫藥組成物(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.16，參見上文)。進一步提供一種為有此需要之患者(例如：人類)預防或治療可因D2受體拮抗作用、D3受體拮抗作用、D4受體拮抗作用、5-HT1A受體促效作用(例如：5-HT1A受體部份促效作用)、及/或5-HT2A受體促效作用而受益之中樞神經系統疾患(例如：腦疾患)之方法，其中該方法包括對患者投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物(例如：任何式I或1.1-1.11，參見上文)、或游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物(例如：任何式II或2.1-2.11，參見上文)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物之醫藥組成物(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16，參見上文)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物之醫藥組成物(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.16，參見上文)。例如：提供下文說明之方法。

進一步提供一種為有此需要之患者(例如：人類)加強神經可塑性之方法，其中該方法包括對患者投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物(例如：任何式I或1.1-1.11，參見上文)、或游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物(例如：任何式II或2.1-2.11)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物之醫藥組成物(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16，參見上文)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物之醫藥組成物(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.16，參見上文)。例如：提供一種為患有腦損傷之有此需要之患者(例如：人類)加強神經可塑性以改善恢復性，例如：改善在中風或創傷性腦損傷後恢復之方法，其中該方法包括對患者投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物(例如：任何式I或1.1-1.11，參見上文)、或游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物(例如：任何式II或2.1-2.11)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物之醫藥組成物(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16，參見上文)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物之醫藥組成物(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.16，參見上文)。

提供一種為有此需要之患者(例如：人類)治療或預防疾患(例如：腦疾患)之方法(方法1)，其中該方法包括對患者投與有效量之式I化合物： 式I， 其中： R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅係分別獨立選自：H及D；及 R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅中至少一個為D； 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型。

進一步提供一種為有此需要之患者(例如：人類)治療或預防疾患(例如：腦疾患)之方法(方法2)，其中該方法包括對患者投與有效量之式II化合物： 式II， 其中： R ₆、R ₇、及R ₈係分別獨立選自：H及D；及 R ₆、R ₇、及R ₈中至少一個為D； 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型， 其中有效量之化合物實質上不含其(S,S)對映異構物。

進一步提供如下方法1及方法2： 1.1 方法1，其中該方法包括對患者投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物，如說明於任何式I或1.1-1.11，參見上文。例如：方法1，其中該方法包括對患者投與包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物之醫藥組成物，如說明於任何式1.11或組成物1或1.1-1.16，參見上文。 1.2 方法2，其中該方法包括對患者投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物，如說明於任何式II或2.1-2.11，參見上文。例如：方法2，其中該方法包括對患者投與包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物之醫藥組成物，如說明於任何式2.11或組成物2或1.1-1.16，參見上文。 1.3 方法1或1.1，其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物具有之立體異構性超量超過90%，例如：立體異構性超量等於或超過95%，例如：立體異構性超量等於或超過96%，例如：立體異構性超量等於或超過97%，例如：立體異構性超量等於或超過98%，例如：立體異構性超量等於或超過99%。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物係呈實質上純非對映異構性及/或純對映異構性，例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物係呈實質上純非對映異構性及純對映異構性。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物具有之非對映異構性及/或對映異構性超量係超過90%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過95%、非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過96%、非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過99%。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物具有之非對映異構性及對映異構性超量係超過90%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過95%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過96%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過99%。 1.4 方法2或1.2，其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物具有之立體異構性超量超過90%，例如：立體異構性超量等於或超過95%，例如：立體異構性超量等於或超過96%，例如：立體異構性超量等於或超過97%，例如：立體異構性超量等於或超過98%，例如：立體異構性超量等於或超過99%。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物係呈實質上純非對映異構性及/或純對映異構性，例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物係呈實質上純非對映異構性及純對映異構性。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物具有之非對映異構性及/或對映異構性超量係超過90%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過95%、非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過96%、非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過99%。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物具有之非對映異構性及對映異構性超量係超過90%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過95%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過96%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過99%。 1.5 任何方法1、2、或1.1-1.4，其中該化合物係呈游離型。 1.6 任何方法1、1.1、1.3、或1.5，其中該方法包括投與有效量之化合物A： 化合物A， 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型，例如：呈游離型。 1.7 方法1.6，其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物A具有之立體異構性超量超過90%，例如：立體異構性超量等於或超過95%，例如：立體異構性超量等於或超過96%，例如：立體異構性超量等於或超過97%，例如：立體異構性超量等於或超過98%，例如：立體異構性超量等於或超過99%。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物A係呈實質上純非對映異構性及/或純對映異構性，例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物A係呈實質上純非對映異構性及純對映異構性。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物A具有之非對映異構性及/或對映異構性超量係超過90%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過95%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過96%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過99%。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物A具有之非對映異構性及對映異構性超量係超過90%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過95%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過96%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過99%。 1.8 任何方法2、1.2、1.4、或1.5，其中該方法包括投與有效量之化合物B： 化合物B， 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型，例如：呈游離型。 1.9 方法1.8，其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物B具有之立體異構性超量超過90%，例如：立體異構性超量等於或超過95%，例如：立體異構性超量等於或超過96%，例如：立體異構性超量等於或超過97%，例如：立體異構性超量等於或超過98%，例如：立體異構性超量等於或超過99%。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物B係呈實質上純非對映異構性及/或純對映異構性，例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物B係呈實質上純非對映異構性及純對映異構性。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物B具有之非對映異構性及/或對映異構性超量係超過90%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過95%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過96%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性及/或對映異構性超量等於或超過99%。例如：其中有效量之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物B具有之非對映異構性及對映異構性超量係超過90%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過95%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過96%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過97%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過98%，例如：非對映異構性及對映異構性超量等於或超過99%。 1.10 任何方法1、2、或1.1-1.9，其中指定為氘(亦即D)之位置意指該位置具有顯著超過該位置天然豐度的氘(例如：超過0.1%、或超過0.5%、或超過1%、或超過5%)。未標示為特定同位素的任何原子則係呈天然同位素豐度。 1.11 任何方法1、2、或1.1-1.10，其中有效量之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物在一或多個(例如：在所有)指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。例如：任何方法1、2、或1.1-1.10，其中有效量之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物在每一個指定為氘(亦即D)之位置納入超過50%的氘(亦即D)，例如：超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。 1.12 任何方法1、2、或1.1-1.11，其中該疾患為腦疾患。例如：任何方法1、2、或1.1-1.11，其中該疾患為以失樂症為顯著症狀之神經精神病症。 1.13 任何方法1、2、或1.1-1.12，其中該疾患為情感(情緒)疾患或焦慮症。 1.14 任何方法1、2、或1.1-1.13，其中該疾患為憂鬱症(例如：與失樂症有關之憂鬱症)、焦慮症、精神病(例如：神經退化性病症中之精神病，諸如：阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、或失智(例如：失智相關之精神病)中之精神病)、思覺失調症、情感思覺失調症、創傷後壓力症(PTSD)、注意力不足/過動疾患(ADHD)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、神經性厭食症、神經性暴食症、嗜食症、身體畸形恐懼症、強迫症、成癮症、雙極性疾患(包括雙極性憂鬱症、雙極性躁症、及混合發作雙極性疾患)、或偏頭痛。例如：任何方法1、2、或1.1-1.13，其中焦慮症為恐慌症、社交焦慮症、恐懼症、或廣泛性焦慮症。或者，任何方法1、2、或1.1-1.13，其中該方法為預防或治療失智之行為及精神症狀，包括躁動、憂鬱、焦慮、冷漠、及/或精神病。例如：任何方法1、2、或1.1-1.13，其中該方法為預防或治療創傷後壓力症(PTSD)，例如：治療創傷後壓力症(PTSD)。 1.15 任何方法1、2、或1.1-1.14，其中該疾患為失樂症或與失樂症有關之憂鬱症、自殺意念、焦慮性憂鬱症、發炎性憂鬱症、難治型憂鬱症、輕鬱症、雙極性憂鬱症、精神病憂鬱症、或精神病後憂鬱症。例如：任何方法1、2、或1.1-1.14，其中該疾患為焦慮性憂鬱症。或者，例如：任何方法1、2、或1.1-1.14，其中該疾患為抑鬱性憂鬱症。 1.16 任何方法1、2、或1.1-1.15，其中該疾患為重度憂鬱症。 1.17 任何方法1、2、或1.1-1.14，其中該疾患為物質使用疾患。 1.18 任何方法1、2、或1.1-1.14，其中該方法為預防或治療思覺失調症之負性症狀。或者，任何方法1、2、或1.1-1.14，其中該方法改善思覺失調症中之認知力。 1.19 任何方法1、2、或1.1-1.14，其中該方法改善認知力，例如：認知力受損，例如：思覺失調症、憂鬱症、或失智中之認知力受損。例如：任何方法1、2、或1.1-1.14，其中該方法改善重度憂鬱症之認知力。 1.20 任何方法1、2、或1.1-1.11，其中該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物係作為止吐劑投藥。 1.21 任何方法1、2、或1.1-1.20，其中該方法包括一天投與9-60 mg之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物(亦即9-60 mg總日劑量之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物)。例如：任何方法1、2、或1.1-1.20，其中該方法包括一天投與9-36 mg之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物(亦即9-36 mg總日劑量之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物)。 1.22 任何方法1、2、或1.1-1.21，其中該方法包括投與該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，其量可以提供55%-80% D2/D3受體佔有率，例如：由正子斷層造影所量測。例如：其中該方法包括投與該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，其量可以提供約65% D2/D3受體佔有率，例如：由正子斷層造影所量測。或者例如：其中該方法包括投與該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，其量可以提供約60% D2/D3受體佔有率，例如：由正子斷層造影所量測。 1.23 方法1.21或1.22，其中該疾患為精神病(例如：神經退化性病症中之精神病，諸如：阿茲海默症、帕金森氏症、及失智(例如：失智相關之精神病)、思覺失調症、情感思覺失調症、或雙極性疾患(例如：雙極性躁症))。 1.24 方法1.21或1.22，其中該方法為預防或治療思覺失調症之負性症狀。或者，方法1.21或1.22，其中該方法改善思覺失調症中之認知力。 1.25 任何方法1、2、或1.1-1.20，其中該方法包括一天投與1-9 mg (例如：1-8 mg，例如：1.5-6 mg)之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物(亦即1-9 mg總日劑量，例如：1-8 mg總日劑量，例如：1.5-6 mg總日劑量之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物)。例如：任何方法1、2、或1.1-1.20，其中該方法包括一天投與1-8 mg之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物(亦即1-8 mg總日劑量之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物)。例如：任何方法1、2、或1.1-1.20，其中該方法包括一天投與1-3 mg之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物(亦即1-3 mg總日劑量之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物)。例如：任何方法1、2、或1.1-1.20，其中該方法包括一天投與1 mg至低於3 mg(例如：一天2 mg)之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物(亦即1 mg至低於3 mg總日劑量之該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物)。 1.26 任何方法1、2、 1.1-1.20、或1.25，其中該方法包括投與該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，其量可以提供10%-60% (例如：40%-60%，或者例如：10%-55%，例如：10%-50%，例如：30%-50%，或者例如：15%-50%，例如：15%-45%，例如：20%-40%，例如：10%-30%) D2/D3受體佔有率，例如：由正子斷層造影所量測。或者例如：任何方法1、2、 1.1-1.20、或1.25，其中該方法包括投與該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，其量可以提供≤ 40% (例如：約40%)，例如：＜ 40% D2/D3受體佔有率，例如：由正子斷層造影所量測。 1.27 方法1.25或1.26，其中該疾患為憂鬱症(例如：與失樂症有關之憂鬱症)、焦慮症、創傷後壓力症(PTSD)、注意力不足/過動疾患(ADHD)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、神經性厭食症、神經性暴食症、嗜食症、身體畸形恐懼症、強迫症、成癮症、雙極性疾患、混合發作雙極性疾患、或偏頭痛。例如：方法1.25或1.26，其中焦慮症為恐慌症、社交焦慮症、恐懼症、或廣泛性焦慮症。或者例如：方法1.25或1.26，其中該疾患為創傷後壓力症。 1.28 任何方法1.25-1.27，其中該疾患為失樂症或與失樂症有關之憂鬱症、自殺意念、焦慮性憂鬱症、發炎性憂鬱症、難治型憂鬱症、輕鬱症、雙極性憂鬱症、精神病憂鬱症、或精神病後憂鬱症。例如：其中該疾患為焦慮性憂鬱症。 1.29 任何方法1.25-1.28，其中該疾患為重度憂鬱症。 1.30 方法1.25或1.26，其中該疾患為物質使用疾患。 1.31 任何方法1、2、或1.1-1.30，其中該方法包括投與包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物之醫藥組成物。例如：任何方法1、2、或1.1-1.30，其中該方法包括投與式1.11或式2.11或任何組成物1、2、或1.1-1.16，參見上文。 1.32 任何方法1、2、或1.1-1.31，其中該方法包括投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物、或游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物，一天一次、兩次、或三次，例如：一天一次。例如：任何方法1、2、或1.1-1.31，其中該方法包括投與包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物之醫藥組成物、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物之醫藥組成物，一天一次、兩次、或三次，例如：一天一次。 1.33 任何方法1、2、或1.1-1.32，其中該方法包括投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物A、或游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物B，一天一次、兩次、或三次，例如：一天一次。 1.34 亦提供任何方法1、2、或1.1-1.33，以促進或加強有此需要之患者(例如：人類)之神經可塑性，其中該方法包括對患者投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物(例如：任何式I或1.1-1.11，參見上文)、或游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物(例如：任何式II或2.1-2.11)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物之醫藥組成物(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16，參見上文)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物之醫藥組成物(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.16，參見上文)。例如：提供一種為患有腦損傷之有此需要患者(例如：人類)促進或加強神經可塑性之方法，例如：在中風或創傷性腦損傷後改善恢復性，其中該方法包括對患者投與游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物(例如：任何式I或1.1-1.11，參見上文)、或游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物(例如：任何式II或2.1-2.11)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式I化合物之醫藥組成物(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16，參見上文)、或包含游離型或醫藥上可接受之鹽型之式II化合物之醫藥組成物(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.16，參見上文)。

進一步提供一種式I化合物(例如：任何式1.1-1.11)或本文所揭示醫藥組成物(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16)，其用於任何方法1或1.1-1.34，參見上文。

進一步提供一種式II化合物(例如：任何式2.1-2.11)或本文所揭示醫藥組成物(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.15)，其用於任何方法2或1.1-1.34，參見上文。

進一步提供一種以式I化合物(例如：任何式1.1-1.11)或本文所揭示醫藥組成物(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16)於任何方法1或1.1-1.34中之用途，參見上文。

進一步提供一種以式II化合物(例如：任何式2.1-2.11)或本文所揭示醫藥組成物(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.16)於任何方法2或1.1-1.34中之用途，參見上文。

進一步提供一種以式I化合物(例如：任何式1.1-1.11)於製造醫藥(例如：式1.11或任何組成物1或1.1-1.16)中之用途，其用於任何方法1或1.1-1.34，參見上文。

進一步提供一種以式II化合物(例如：任何式2.1-2.11)於製造醫藥(例如：式2.11或任何組成物2或1.1-1.16)中之用途，其用於任何方法2或1.1-1.34，參見上文。

進一步提供式III及式IV中間化合物，其分別呈游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)。

例如：進一步提供一種式III化合物： 式III， 其中： R ₃₁、R ₃₂、R ₃₃、R ₃₄、及R ₃₅係分別獨立選自：H及D；及 R ₃₁、R ₃₂、R ₃₃、R ₃₄、及R ₃₅中至少一個為D； 呈游離型或鹽型。

進一步提供一種如下式III化合物： 3.1 式III，其中該化合物係呈醫藥上可接受之鹽型。 3.2 式III或3.1，其中各R ₃₁、R ₃₂、R ₃₃、R ₃₄、及R ₃₅為D。 3.3 式III、3.1、或3.2，其中該化合物為： ， 呈游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)，例如：呈游離型。

亦進一步提供一種式IV化合物： 式IV， 其中： X為OH或脫離基； PG為H或胺保護基(例如：酯，其與所附接之氮形成胺甲酸酯，例如：第三丁基氧羰基或羧基苯甲基，例如：第三丁基氧羰基)； R ₃₆、R ₃₇、及R ₃₈係分別獨立選自：H及D；及 R ₃₆、R ₃₇、及R ₃₈中至少一個為D； 呈游離型或鹽型。

進一步提供一種如下式IV化合物： 4.1 式IV，其中該化合物係呈醫藥上可接受之鹽型。 4.2 式IV或4.1，其中各R ₃₆、R ₃₇、及R ₃₈為D。 4.3 任何式IV、4.1、或4.2，其中該化合物為： ， 呈游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)，例如：呈游離型。 4.4 任何式IV或4.1-4.3，其中該化合物為： ， 呈游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)，例如：呈游離型。 4.5 任何式IV或4.1-4.4，其中X為OH。 4.6 任何式IV或4.1-4.4，其中X為脫離基(例如：活化酯，例如： O-醯基異脲、或鹵化物)。例如：任何式IV或4.1-4.4，其中該化合物為： 。

進一步提供一種合成游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)之式I化合物(例如：任何式1.1-1.11)之製程(製程1)。

進一步提供如下之製程1： 1.1 製程1，其中該製程包括由式III化合物(例如：任何式3.1-3.3)與式V化合物反應： 式V， 其中： Y為H或胺保護基(例如：酯，其與所附接之氮形成胺甲酸酯，例如：第三丁基氧羰基或羧基苯甲基，例如：第三丁基氧羰基)及 Z為OH或脫離基， 呈游離型或醫藥上可接受之鹽型。 1.2 製程1或1.1，其中Y為H。 1.3 製程1或1.1，其中Y為胺保護基。例如：製程1或1.1，其中Y為第三丁基氧羰基。 1.4 任何製程1或1.1-1.3，其中Z為OH。 1.5 任何製程1或1.1-1.4，其中該式V化合物為： ， 呈游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)，例如：呈游離型。 1.6 任何製程1或1.1-1.3，其中Z為脫離基(例如：活化酯，例如： O-醯基異脲、或鹵化物)。 1.7 任何製程1、1.1-1.3、或1.6，其中該式V化合物為： 。 1.8 任何製程1或1.1-1.7，其中該製程係在胺(例如：三乙基胺，例如：三乙基胺及二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)之存在下進行。 1.9 任何製程1或1.1-1.8，其中該製程係在有機溶劑(例如：三乙基胺及二甲基乙醯胺)中進行。 1.10 任何製程1或1.1-1.9，其中該製程係使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺及羥基苯并三唑進行。例如：其中使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、羥基苯并三唑、三乙基胺、及二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺進行製程之任何製程。 1.11 任何製程1或1.1-1.10，其中該製程包括由 與活化劑(例如：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)反應，可視需要其中於原位形成產物。 1.12 任何製程1或1.1-1.11，其中該製程進一步包括脫除胺保護基，例如：在酸性或鹼性條件下，例如：使用HCl，可視需要在乙酸乙酯中。 1.13 任何製程1或1.1-1.12，其中該製程進一步包括單離呈游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)之式I化合物(例如：任何式1.1-1.11)。

進一步提供一種合成游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)之式II(例如：任何式2.1-2.11)化合物之製程(製程2)。

進一步提供如下製程2： 2.1 製程2，其中該製程包括由式IV化合物(例如：任何式4.1-4.6)與下式化合物反應： 。 2.2 製程2或2.1，其中該製程係在胺(例如：三乙基胺，例如：三乙基胺及二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)之存在下進行。 2.3 製程2、2.1、或2.2，其中該製程係在有機溶劑(例如：三乙基胺及二甲基乙醯胺)中進行。 2.4 任何製程1或2.1-2.3，其中該製程係使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺及羥基苯并三唑進行。例如：其中使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、羥基苯并三唑、三乙基胺、及二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺進行該製程之任何製程。 2.5 任何製程2或2.1-2.4，其中該製程包括由 與活化劑(例如：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)反應，可視需要其中於原位形成產物。 2.6 任何製程2或2.1-2.5，其中該製程進一步包括脫除胺保護基，例如：在酸性或鹼性條件下，例如：使用HCl，可視需要於乙酸乙酯中。 2.7 任何製程2或2.1-2.6，其中該製程進一步包括單離呈游離型或鹽型(例如：醫藥上可接受之鹽型)之式II化合物(例如：任何式2.1-2.11)。

本文所揭示化合物中，當結構式之氫原子位置富集氘之豐度時，則認為該位置被氘取代。氘之天然豐度為約0.02%，因此當化合物之特定位置納入氘之頻率超過0.02%時，則該位置係「富集」氘。因此，本文所揭示氘化化合物中，任何指定為氘(亦即D)之位置上氘之富集量可為超過0.1%、或超過0.5%、或超過1%、或超過5%，諸如：超過50%、或超過60%、或超過70%、或超過80%、或超過90%、或超過95%、或超過96%、或超過97%、或超過98%、或超過99%。本文所揭示化合物中，未指定為特定同位素的任何原子則係呈天然同位素豐度。

本文所揭示化合物，例如：任何式I (例如：任何式1.1-1.11)、式II(例如：任何式2.1-2.11)、式III(例如：任何式3.1-3.3)、式IV(例如：任何4.1-4.6)、式V、化合物A、及化合物B可能呈游離型或鹽型，例如：呈酸加成鹽。除非另有其他說明，否則本文所採用諸如「如式化合物」之用語咸了解係涵括任何型式之化合物，例如：游離型或酸加成鹽型，或當化合物包含酸性取代基時，則包括鹼加成鹽型。式I化合物(例如：任何式1.1-1.11)、式II化合物(例如：任何式2.1-2.11)、化合物A、及化合物B均計畫用為醫藥，因此以醫藥上可接受之鹽較佳。不適合醫藥用途之鹽類可能適用於例如：單離或純化游離型式I或式II化合物或其等醫藥上可接受之鹽類，因此亦包括在內。

本文所揭示化合物，例如：任何呈游離型或醫藥上可接受之鹽型之任何式I (例如：任何式1.1-1.11)、式II (例如：任何式2.1-2.11)、式III (例如：任何3.1-3.3)、式IV (例如：任何4.1-4.6)、式V、化合物A、及化合物B之立體異構物均可採用相關技藝習知之慣用方法單離或純化，例如：管柱純化法、製備性薄層層析法、製備性HPLC、磨製法、模擬移動床、及類似方法。

本文所揭示純立體異構型化合物及中間物為實質上不含該化合物或中間物之相同基本分子結構式之其他對映異構型及非對映異構型之異構物。「實質上純立體異構性」包括立體異構性超量超過90% (亦即其中一種立體異構物超過90%及任何其他可能之立體異構物低於10%)之化合物或中間物。應可依類似方式了解術語「實質上純非對映異構性」及「實質上純對映異構性」，但可能分別指所關注物質之非對映異構性超量及對映異構性超量。

本文所揭示化合物，例如：任何呈游離型或醫藥上可接受之鹽型之任何式I(例如：任何式1.1-1.11)、式II(例如：任何式2.1-2.11)、式III(例如：任何3.1-3.3)、式IV(例如：任何4.1-4.6)、式V、化合物A、及化合物B，可採用本文所說明及例示之方法及採用其類似方法及化學技藝習知之方法製備。此等方法包括(但不限於)：彼等如下說明者。若此等製程之起始物無法從商品取得，則可從化學技藝選擇製法，採用類似或相似已知化合物合成法之技術製備。

任何式I (例如：任何式1.1-1.11)、式II (例如：任何式2.1-2.11)、式III (例如：任何3.1-3.3)、式IV (例如：任何4.1-4.6)、式V、化合物A、及化合物B之醫藥上可接受之鹽可從包含鹼性或酸性部份體之母化合物，採用習知化學方法製備。通常此等鹽類之製備可以由此等化合物之游離鹼型與化學計量之適當酸於適當溶劑中反應。

有關治療方法之用語「有效量」計畫涵括治療特定疾病或疾患之醫療有效量。

用於操作本發明之劑量當然將依例如：所治療之特定疾病或病症、所採用特定化合物、投藥模式、及所需療法來變化。

本文所揭示化合物，例如：任何呈游離型或醫藥上可接受之鹽型之任何式I (例如：任何式1.1-1.11)、式II (例如：任何式2.1-2.11)、化合物A、或化合物B，均可依任何合適途徑投藥，包括經口、非經腸式、或穿皮式，但以經口投藥較佳。

包含本文所揭示化合物，例如：任何呈游離型或醫藥上可接受之鹽型之任何式I (例如：任何式1.1-1.11或任何組成物1或1.1-1.16)、任何式II (例如：任何式2.1-2.11或任何組成物2或1.1-1.16)、化合物A、或化合物B之醫藥組成物均可採用慣用之稀釋劑或賦形劑及蓋倫製藥技藝(galenic art)製備。因此口服劑型可包括錠劑、膠囊、溶液、懸浮液、及類似物。

本文所採用「患者」包括人類及非人類(亦即動物)。有些實施例中，患者為人類。 實例 縮寫AcOH = 乙酸 Boc = 第三丁基氧羰基 DIAD =偶氮二羧酸二異丙基酯 DCM = 二氯甲烷 DMA或DMAc = 二甲基乙醯胺 DMAP = 4-二甲基胺基吡啶 DMF = 二甲基甲醯胺 EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 EtOAc或EA = 乙酸乙酯 h =小時 HOBt = 羥基苯并三唑 MeOH = 甲醇 min = 分鐘 MsCl = 甲磺醯氯 rt (或RT或r.t.) = 室溫 TEA = 三乙基胺 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 實例 1 合成法： 5- 氯 - N-((2 R,3 R)-1-(( 五氘苯基 ) 甲基 )-2- 甲基吡咯啶 - 3- 基 )-2- 甲氧基 -4-( 甲基胺基 ) 苯甲醯胺 步驟 1

於0 °C下，在含 1(8.0 g, 27.9 mmol)及苯甲醯氯-d ₅(5.56 g, 38.2 mmol)之DCM (160 mL)溶液中添加Et ₃N (12.7 g, 125 mmol)。讓反應混合物回溫至r.t.及攪拌16 h。完成時，反應混合物使用水(90 mL x 2)洗滌，及濃縮，產生 2(8.75 g 粗產物)，呈白色固體。 步驟 2

在含 2(8.5 g, 23.65 mmol)之MeOH/H ₂O (43 mL/43 mL)攪拌溶液中添加NaOH (1.14 g, 28.38 mmol)。反應混合物攪拌2 h後，減壓濃縮。殘質加水(60 mL)稀釋，使用DCM (60 mL x 5)萃取。有機相濃縮，產生 3(4.7 g 粗產物)，呈白色固體。 步驟 3

取含 3(4.7 g, 22.35 mmol)之無水THF (47 mL)溶液滴加至0~10 °C及氮蒙氣下之含LiAlH ₄(2.1 g, 55.88 mmol)之無水THF (47 mL)攪拌溶液中。於0~10 °C下攪拌45 min後，讓反應回溫至室溫，及在相同溫度下攪拌16 h。完成時，反應冷卻至0 °C，及使用20% KOH (3.3 mL)及H ₂O (6.6 mL)淬滅反應。懸浮液使用DCM (50 mL x 2)萃取。有機相經無水Na ₂SO ₄脫水，過濾及濃縮，產生 4(5.0 g 粗產物)，呈黃色油狀物。 步驟 4

於0 °C下，在含 4(5.0 g, 25.47 mmol)及Et ₃N (5.15 g, 50.94 mmol)之DCM (50 mL)攪拌溶液中添加MsCl (4.4 g, 38.21 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌3 h後，以飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL x 2)淬滅反應，水層使用DCM (50 mL)萃取。合併之有機相經鹽水(50 mL)洗滌。有機相減壓濃縮，產生 5(6.3 g 粗產物)，呈黃色油狀物。 步驟 5

於r.t下，在含 5(6.3 g, 22.96 mmol)之DMF (63 mL)攪拌溶液中添加NaN ₃(4.5 g, 68.9 mmol)。反應混合物於80 °C下攪拌16 h。反應混合物加水(100 mL)淬滅反應，以EtOAc(70 mL x 2)萃取。有機相經鹽水(60 mL)洗滌。有機相濃縮後，添加MeOH (60 mL x 2)，及濃縮至約60 mL。取含 6之MeOH直接用於下一個步驟。 步驟 6

於r.t下，取含 6及10% Pd/C (0.6 g)之MeOH(60 mL)混合物於H ₂(大氣壓)攪拌24 h。反應混合物過濾，及蒸發溶劑，及以EtOAc(10 mL)稀釋。添加HCl (4 mol/L之EtOAc溶液) (6 mL, 24 mmol)至溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1 h後，過濾，產生 7(0.7 g)，呈黃色固體。 步驟 7

在含 8(500 mg, 1.6 mmol)之Et ₃N (320 mg, 3.17 mmol)及DMA (10 mL)攪拌溶液中添加 7(371 mg, 1.9 mmol)、HOBt (321 mg, 2.4 mmol)、及EDCI (454 mg, 2.4 mmol)。混合物於r.t.下攪拌2 h。所得混合物加水(50 mL)淬滅反應，及以EtOAc (50 mL x 3)萃取，經鹽水(50 mL x 1)洗滌及經無水Na ₂SO ₄脫水。有機相濃縮，產生 9(700 mg, 90%產率)，呈褐色油狀物。 步驟 8

取 9(700 mg, 1.4 mmol)於HCl (4 mol/L之EtOAc溶液) (10 mL, 40.0 mmol)中之溶液於r.t.下攪拌2 h。反應混合物濃縮，及殘質以EtOAc (25 mL)稀釋及以H ₂O (25 mL x 2)萃取。水相合併，及使用氫氧化鈉鹼化至pH~11，以EtOAc(25 mL x 3)萃取，及合併之有機相經鹽水(25 mL x 1)洗滌，及經無水Na ₂SO ₄脫水。有機相濃縮，及殘質經管柱層析法純化(矽膠，40 g；0-100%EtOAc之己烷溶液)，產生 10(370 mg, 65%產率)，呈灰白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.14–6.06 (m, 1H), 4.48– 4.37 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 1H), 3.18 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.81–2.79 (m, 1H), 2.64–2.53 (m, 1H), 2.16–2.04 (m, 2H), 1.57–1.48 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.3 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z，計算值C ₂₁H ₂₁D ₅ClN ₃O ₂(M+H) ⁺392.9，實測值393.3 實例 2 合成法： 5- 氯 - N-((2 R,3 R)-1-(( 苯基 ) 甲基 )-2- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-2- 三氘甲氧基 -4-( 甲基胺基 ) 苯甲醯胺 步驟 1

取含 11(5.0 g, 24.36 mmol)之無水THF (50 mL)溶液滴加至0~10 °C及氬蒙氣下之含LiAlH ₄(1.58 g, 41.41mmol)之無水THF (50 mL) 攪拌溶液中。於0~10 °C攪拌45 min後，讓反應回溫至室溫，及在相同溫度下攪拌16 h。完成時，反應混合物冷卻至0 °C，及使用20% KOH 水溶液(2.7 mL)及H ₂O (5.4 mL)淬滅反應。懸浮液使用DCM (50 mL x 2)萃取。有機相經無水Na ₂SO ₄脫水，過濾及濃縮，產生 12(5.1 g 粗產物, 100%產率)，呈黃色油狀物。 步驟 2

在0 °C之含 12(5.1 g, 26.7 mmol)及Et ₃N (5.4 g, 53.4 mmol)之DCM (51 mL)攪拌溶液中添加MsCl (3.7 g, 52.3 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌3 h後，使用飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL x 2)淬滅反應，及水層使用DCM (50 mL)萃取。合併之有機相經鹽水(50 mL)洗滌。有機相減壓濃縮，產生 13(7.0 g 粗產物)，呈黃色油狀物。 步驟 3

於r.t.下，在含 13(7.0 g, 26 mmol)之DMF (70 mL)攪拌溶液中添加NaN ₃(5.1 g, 78 mmol)。反應混合物於80 °C下攪拌16 h。加水(100 mL)淬滅反應，及以EtOAc (70 mL x 2)萃取。有機相經鹽水(70 mL)洗滌。有機相濃縮至約1 L後，添加MeOH (70 mL x 2)，及濃縮至約70 mL。取含 14之MeOH溶液直接用於下一個步驟。 步驟 4

取含 14及10% Pd/C (0.7 g)之MeOH (70 mL)混合物於r.t.及H ₂(大氣壓)下攪拌24 h。反應混合物過濾，蒸發溶劑後，以EtOAc (70 mL)稀釋。添加HCl (4 mol/L之EtOAc溶液) (6 mL, 24 mmol)至溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1 h後，過濾，產生 15(1.92 g)，呈黃色固體。 步驟 5

在含 16(433 mg, 1.3 mmol)之Et ₃N (274 mg, 2.7 mmol)及DMA (10 mL)之攪拌溶液中添加 15(308 mg, 1.6 mmol)、HOBt (273 mg, 2.0 mmol)、及EDCI (387 mg, 2.02 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2 h。所得混合物加水(50 mL)淬滅反應，及以EtOAc (50 mL x 3)萃取，經鹽水(50 mL x 1)洗滌，及經無水Na ₂SO ₄脫水。有機相濃縮，及殘質經管柱層析法純化(矽膠，40 g；0-10%甲醇之二氯甲烷溶液)，產生 17(450 mg, 71%產率)，呈褐色油狀物。 步驟 6

在含 17(450 mg, 0.9 mmol) 濃度為4 mol/L之EtOAc溶液，添加 HCl (10 mL, 40.0 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2 h。反應混合物濃縮，及殘質以EtOAc(25 mL)稀釋，及以H ₂O (25 mL x 2)萃取。水相合併，及使用氫氧化鈉鹼化至pH~11，以EtOAc(25 mL x 3)萃取，及合併之有機相經鹽水 (25 mL x 1)洗滌，及經無水Na ₂SO ₄脫水。有機相濃縮，及殘質經管柱層析法純化(矽膠，40 g；0-100%EtOAc之己烷溶液)，產生 18(210 mg, 58%產率)，呈灰白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37–7.29 (m, 4H), 7.27–7.21 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.17–6.05 (m, 1H), 4.49–4.35 (m, 1H), 3.96 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.83–2.77 (m, 1H), 2.60–2.55 (m, 1H), 2.17–2.06 (m, 2H), 1.56–1.46 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z，計算值C ₂₁H ₂₃D ₃ClN ₃O ₂(M+H) ⁺391.1，實測值391.1。 實例 3 – 放射性配體採用過濾結合分析法針對重組人類多巴胺及血清素受體之競爭結合活性

放射性配體結合性實驗係採用膜製劑進行。受體登錄編號、細胞背景、及參考化合物列於表1。 表1.

受體	登錄編號	細胞株	參考示蹤劑	參考競爭物
D2S	NP_057658.2	CHO-K1	[ 3H]-斯哌酮(Spiperone)	利培酮(Risperidone)
D3	AAA73929.1	CHO-K1	[ 3H]-R-(+)-7-OH- DPAT	R-(+)-7-OH- DPAT
D4.4	NP_000788.2	CHO-K1	[ 3H]-斯哌酮	氟哌啶醇(Haloperidol)
5-HT1A	NP_000515.2	CHO-K1	[ 3H]-8-OH-DPAT	5-HT
5-HT2A	NP_000612.1	CHO-K1	[ 3H]-DOI	5-HT
人類 D2L	AAB26819.1	CHO-K1	[ 3H]-斯哌酮	利培酮

測試來自實例1( 10)及實例2( 18)之化合物在人類 D2L、D2S、5-HT1A、及5-HT2A受體上與放射性配體之競爭結合活性，及結果提供於表2。 表2.結合性

量測值	D2S	D3	D4	5-HT1A	5-HT2A	D2L
奈莫必利 a(Ki, nM)	0.1	0.2	0.4	1.4	2.3	0.01
奈莫必利 a(IC 50, nM)	0.5	0.3	0.8	2.7	10	0.95
順式(R,R)奈莫必利 b(Ki, nM)	0.2	0.5	0.8	1.4	3.3	0.02
順式(R,R)奈莫必利 b(IC 50, nM)	1.0 c(1.26, 0.69)	0.8 c(0.7, 0.95)	1.6 c(2.25, 0.9)	2.8 c(4.7, 0.8)	14.5 c(19.4, 9.7)	0.2
實例1 ( 10) (Ki, nM)	0.13 c(0.05, 0.21)	1.5	1.01	0.6 c(0.6, 0.5)	9.4 c(11.0, 7.7)	0.04 c(0.02, 0.05)
實例1 ( 10) (IC 50, nM)	0.7 c(0.3, 1.1)	2.8	2.0	1.2 c(1.2, 1.2)	24.1 (14.0, 34.1)	0.3 (0.1, 0.4)
實例2 ( 18) (Ki, nM)	0.07	-	-	0.6	9.9	0.02
實例2 ( 18) (IC 50, nM)	0.4	-	-	1.3	12.5	0.2
來自國際公告案案號 WO 2023/130117之 實例1( A2) d(Ki, nM)	0.2	0.5	0.7	0.5	7.4	0.02
來自國際公告案案號                     WO 2023/130117之 實例1( A2) d(IC 50, nM)	1.0 c(1.25, 0.69)	0.8 c(0.82, 0.85)	1.3 c(2.06, 0.59)	1 c(1.09, 0.91)	32.9 c(45.2, 20.5)	0.2

a. (±)-順式- N-(1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺 b. N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺 c. 括號內數字之平均值。 d. 實例 4 – 重組人類多巴胺及血清素受體使用 IPOne HTRF 及 cAMP HTRF 分析法之促效劑或拮抗劑活性

SPA ³⁵S-GTPgS實驗係使用膜製劑進行。採用重組細胞株進行IP-One及cAMP HTRF分析法。受體登錄編號、細胞背景、及參考化合物列於表3。 表3.

受體	登錄編號	分析法	細胞株	參考促效劑	參考拮抗劑
D2S	NP_057658.2	cAMP	CHO-K1	喹吡羅(Quinpirole)	氟哌啶醇
D3	AAA73929.1	GTP	CHO-K1	多巴胺	GR103691
D4.4	NP_000788.2	cAMP	CHO-K1	多巴胺	斯哌酮
5-HT1A	NP_000515.2	cAMP	CHO-K1	5-CT	未測試
5-HT2A	NP_000612.1	IPOne	CHO-K1	α-Me-5-HT	未測試
D2L	AAB26819.1	cAMP	CHO-K1	喹吡羅	氟哌啶醇

測試實例1( 10)及實例2( 18)之化合物對人類 D2L、D2S、D3、及D4.4受體之拮抗劑活性，及對人類 5-HT1A及5-HT2A受體之促效劑活性。結果示於表4至6。

試驗化合物之促效劑活性係以相對於參考促效劑在其EC ₁₀₀濃度下之活性百分比表示。試驗化合物之拮抗劑活性係以相對於參考促效劑在其EC ₈₀濃度下之活性之抑制百分比表示。 表4. 功能分析法

量測值  (IC 50, nM)	D2S  (拮抗劑模式)	D2L  (拮抗劑模式)	D3 (拮抗劑模式)	D4 (拮抗劑模式)	5-HT1A (促效劑模式) EC 50	5-HT2A (促效劑模式) EC 50
奈莫必利 a	cAMP 0.3	cAMP 0.08	GTPγS 3.0	cAMP 0.9	cAMP 14.3	IP-one 5.5
順式(R,R) 奈莫必利 b	cAMP 0.4 c(0.61, 0.27)	cAMP 0.08	GTPγS 2.9 c(1.3, 4.5)	cAMP 1.2 c(1.41, 0.9)	cAMP 33.5 c(30, 37.1)	IP-one 3.4 c(4.4, 2.9, 4.8, 1.6)
實例1 ( 10)	cAMP 0.5 c(0.48, 0.49)	cAMP 0.5 c(0.56, 0.35)	-	cAMP 8.6	cAMP 19.6 c(18.2, 20.9)	IP-one 5 c(4.8, 5.2)
實例2 ( 18)	cAMP 0.40	cAMP 0.42	-	-	cAMP 20.6	IP-one 4.4
來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1 ( A2) (參見上述 結構式)	cAMP 0.8 c(1.38, 0.3)	cAMP 0.08	GTPγS 3.8 c(3.03, 4.6)	cAMP 2.5 c(4.67, 0.37)	cAMP 16.1 c(19.8, 12.3)	IP-one 4.9 c(4.3, 1.5, 9.1, 4.9)

a. (±)-順式- N-(1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺 b. N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺 c. 括號內數字之平均值。 表5.

量測值 a	D2S (拮抗劑模式)	D2L (拮抗劑模式)	D3  (拮抗劑模式)	D4  (拮抗劑模式)	5-HT1A (促效劑模式)	5-HT2A (促效劑模式)
奈莫必利 b	cAMP 97	cAMP 86	GTPγS 126	cAMP 75	cAMP 52	IP-one 48
順式(R,R) 奈莫必利 c	cAMP 99 d(105, 92)	cAMP 94	GTPγS 99 d(80, 118)	cAMP 111 d(117, 105)	cAMP 78 d(93, 62)	IP-one 44 d(25, 57, 31, 63)
實例1 ( 10)	cAMP 100 d(102, 98)	cAMP 103 d(100, 106)	-	cAMP 92	cAMP 71 d(64, 78)	IP-one 84 d(91, 76)
實例2 ( 18)	cAMP 103	cAMP 97	-	-	cAMP 59	IP-one 94
來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1 ( A2)  (參見上述結構式)	cAMP 99 d(104, 93)	cAMP 81	GTPγS 122 d(130, 115)	cAMP 100 d(111, 89)	cAMP 64 d(65, 62)	IP-one 69 d(53, 82, 68, 72)

a. 在最大濃度下之最高抑制或活化% b. (±)-順式- N-(1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺 c. N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺 d. 括號內數字之平均值。

如上所示，實例1 ( 10)及2 ( 18)之氘化化合物為D2拮抗劑及5-HT2A促效劑。實例1 ( 10)之氘化化合物為強力5-HT1A促效劑。實例2( 18) 之氘化化合物為5-HT1A部份促效劑。 表6.

與5-HT2A活性之比值	5-HT2A：D2L
順式(R,R)奈莫必利 a	43
實例1( 10)	10
實例2( 18)	11
來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1( A2)  (參見上述結構式)	61

a. N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺 實例 5 – 活體內藥物動力學

對A組雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠投與(PO)試驗化合物，0.5 mg/kg及5 mg/kg (N=3隻動物/劑量程度)。在投藥後5、10、及30分鐘及1、2、4、8、及24小時取得血樣。在24小時收集血液後，先對動物進行腦灌流後，才收集腦組織。

對B組雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠投與(PO)試驗化合物，0.5 mg/kg及5 mg/kg (N=9隻動物/劑量程度)。依指定時間點(1、4、及8小時)，由來自各個劑量組之三隻動物先進行腦灌流後，才抽血收集血樣。

試驗化合物為實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物及N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順式(R,R)奈莫必利)。

大鼠接受手術插管至股動脈以便收集血液。大鼠體重為約250-350 g。提供自由飲水。經口投藥之前先禁食一夜。投藥後4 h才可以進食。

劑量調配物為含0.1% Tween ^TM80之0.5%甲基纖維素水溶液(4000 cps)，供PO投藥。一旦製備好，懸浮液即渦轉/均質化，及連續攪拌至投藥時。劑量濃度：0.1 mg/mL，供0.5 mg/kg之劑量；及1 mg/mL，供5 mg/kg之劑量。投藥途徑：口胃管。劑量體積：5 mL/kg。

利用自動取樣系統取得血樣進入含EDTA鉀抗凝血劑之試管中，直到投藥後24 h。在收集後30分鐘內，離心取得血漿，並於乾冰上急速冷凍。各劑量調配物分成小等份，經過適當稀釋，及與血漿樣本同時利用LC-MS/MS分析。

採用LC/MS/MS分析血漿(從血樣中收集)及腦組織(經過均質化及處理)。在收集血樣後30分鐘內，離心取得血漿。在動物接受灌流排除殘留心血管血液後收集腦組織。

投藥溶液、血漿(從血液收集)、及腦組織(經過均質化及處理)係存放在-20 °C下直到分析為止。

血漿樣本先在室溫下解凍後才添加包含內標準物之有機溶劑，使蛋白質沉澱。

腦樣本解凍及於水(3-4份體積)中均質化，取等份均質物採用LC/MS/MS分析。

結果示於圖1至6。

N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順式(R,R)奈莫必利)與實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物之間之血漿藥物動力學類似(參見圖1，亦參見圖3)。圖1及3中，順式(R,R)奈莫必利數據係以實線出示，及實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物之數據則以虛線出示。

大鼠接受PO單劑0.5 mg/kg之實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物後之長時間腦富集度分別示於圖5及6。各圖中，平均腦濃度 (ng/ml)係以虛線表示，及平均血漿濃度(ng/ml)係以實線表示。

相較於N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順式(R,R)奈莫必利)，實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物具有富集之腦含量(參見圖2及4，其等均投與單一PO劑量0.5 mg/kg)。比較N-[(2R,3R)-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-3-基]-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順式(R,R)奈莫必利)與實例1( 10)及實例2( 18)之氘化化合物之腦對血漿比值，示於表7(其等均投與單一PO劑量0.5 mg/kg)。 表7.

時間 (小時)	順式(R,R)奈莫必利 腦對血漿分佈 之平均值	實例1化合物( 10) 腦對血漿分佈 之平均值	實例2化合物( 18) 腦對血漿分佈 之平均值
1	6	18	22
4	17	65	41
8	33	75	91
24	ND (血漿值低於定量下限值)	85	43

表8. 相對於時間之血漿濃度(ng/ml)

	實例1 ( 10)	實例2 ( 18)	實例1 ( 10)	實例2 ( 18)
劑量(mg/kg)	0.5	0.5	5	5
Cmax (ng/ml)	0.32	0.11	1.90	1.24
Tmax (h)	0.14	0.36	0.14	0.42
AUC (ng-h/ml)	0.65	0.24	4.42	3.70

表9. 相對於時間之腦濃度(ng/ml)

	實例1 ( 10)	實例2 ( 18)	實例1 ( 10)	實例2 ( 18)
劑量(mg/kg)	0.5	0.5	5	5
Cmax (ng/ml)	1.97	2.72	9.64	9.64
Tmax (h)	1	1	2	1
AUC (ng-h/ml)	35.53	32.24	116.53	128.09
腦/血漿比值	54	133	26	35

實例 6 – 由膜製劑中離體放射性配體結合性來測定中樞 D ₂ 受體上受體佔有率之時程

本研究係在經口投與實例1 ( 10)或實例2 ( 18)之氘化化合物後的各種不同時間點(例如：1、2、4、8、及24小時)及在投與陽性對照物奧氮平(olanzapine)(10 mg/kg, po)後，使用[ ³H]雷氯必利(raclopride)及大鼠紋狀體膜測定中樞D2受體上之受體佔有率。採用液體閃爍計數器定量放射活性。

動物大鼠。

藥物處理試驗當天，動物經口投與媒劑、單劑之實例1( 10)或實例2 ( 18)之氘化化合物、或奧氮平。在指定時間點，例如：投藥後1、2、4、8、及24小時或投與媒劑及奧氮平後1小時殺死大鼠。

藥物動力學驗屍時之血樣係採用心臟抽血取得。取血漿進行PK測定。 取出全腦，使用生理鹽水潤洗，及吸乾。切下左紋狀體及右紋狀體，稱重後，於乾冰上冷凍。

製備均質物紋狀體分別均質化。

分析法紋狀體均質物與[ ³H]雷氯必利培養。利用閃爍計數法測定放射活性。 實例 7 – 基於觸摸螢幕之大鼠機率獎勵感受作業 (Probabilistic Reward Task)

機率獎勵感受作業(PRT)係利用視覺分辨方法來定量獎勵感受反應，以判斷缺陷及分析藥物所誘發改善之特徵。分組的大鼠係於基於觸摸螢幕的PRT上訓練，並曝露到不對稱的機率偶發事件，而對豐富的獎勵感受刺激產生反應偏差(Pizzagalli, D.等人，Biological Psychiatry, 2005, 57, 319-327；Kangas, B.等人，Translational Psychiatry, 2020, 10(1):285；Wooldridge, L.等人，International Journal of Neuropsychopharmacology, 2021, 24, 409-418)。隨後，由受試者接受媒劑或實例1 ( 10)或實例2 ( 18)之氘化化合物試驗。

囓齒類觸摸敏感性實驗箱及方法之細節及計畫可參見Kangas, B.等人，Behavioural Pharmacology, 2017, 28, 623-629。 實例 8 – 條件式逃避反應

採用大鼠。取利培酮(0.5 mg/kg；Sigma Aldrich)溶解於10% DMSO之水溶液中，在試驗前30分鐘進行i.p.注射，劑量體積為 1 mg/kg。在試驗前經口投與實例1 ( 10)或實例2 ( 18)之氘化化合物。

條件式逃避反應(Conditioned Avoidance Response (CAR))試驗為篩選抗精神病劑之動物模式。 實例 9 – 搖頭反應

採用大鼠。經口投與實例1 ( 10)或實例2 ( 18)之氘化化合物。

對動物投與媒劑、DOI、或試驗化合物，並送回其等的飼養籠歷經一段適當的前處理時間，然後記錄搖頭狀況。搖頭反應為以畫圓動作快速、規律的搖動。採用ANOVA分析數據，然後適當進行事後分析(post hoc analysis)。 實例 10 – DOI 誘發之搖頭反應

採用大鼠。經口投與實例1 ( 10)或實例2 ( 18)之氘化化合物。經IP投與DOI。經IP注射酮色林(Ketanserin)(1 mg/kg)。

對動物投與媒劑、酮色林、或試驗化合物，並送回其等的飼養籠歷經一段適當的前處理時間。隨後對大鼠注射DOI，在注射DOI後10分鐘記錄搖頭10分鐘。搖頭反應為以畫圓動作快速、規律的搖動。採用ANOVA分析數據，然後適當進行事後分析(post hoc analysis)。 實例 11 – 實例 1 及 2 之起始物合成法 中間物 15 ： (R)-2- 甲基 -3,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 羧酸第三丁基酯

於氮氣及0 °C下，在含Boc-D-丙胺酸(500 g, 2.64 mol)、米氏酸(Meldrum’s acid) (400 g, 2.78 mol)及DMAP (388 g, 3.18 mol)之CH ₂Cl ₂(5 L) 攪拌溶液中添加EDCI (608 g, 3.18 mol)。讓所得溶液回溫至室溫(rt)及攪拌16 h。加水(1.5 L)淬滅反應，有機相使用5% KHSO ₄之冷溶液(3 L x 3)、水(3 L x 1)、及鹽水洗滌後，經無水MgSO ₄脫水，及濃縮，產生殘質。添加EtOAc (4 L)，反應混合物回流2小時。溶液濃縮，及殘質於EtOAc (500 ml)中，於-15 °C下攪拌2 h後，過濾，收集濾餅，產生標題化合物，呈白色固體 (150 g, 27%產率)。母液進一步回流2小時後，於EA中，於-10 °C下攪拌，及過濾，產生標題化合物(40 g)，呈白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.45 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 158 [M+H-56] ⁺ 中間物 16 ： (2R,3R)-3- 羥基 -2- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -1- 羧酸第三丁基酯

於0 °C下，在含化合物 15(40 g, 187.6 mmol)之DCM (400 ml)攪拌溶液中添加AcOH (200 mL)後，分三份添加NaBH ₄(21.3 g, 562.8 mmol)。讓所得溶液回溫至室溫及攪拌16 h。於0 °C下，反應混合物使用5% NaHCO ₃淬滅反應。使用DCM (200 mL x 3)萃取。合併之有機相使用5% NaHCO ₃溶液洗滌。有機相經無水MgSO ₄脫水及濃縮，產生之殘質於異丙醚中攪拌及過濾，產生標題化合物 16(24 g, 59.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.53-4.47 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.31(d, J= 6.8 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 160 [M+H-56] ⁺ 中間物 17 ： (2R,3R)-3- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 羧酸第三丁基酯

於0 °C下，在含化合物 16(87 g, 405 mmol)之無水THF (1 L)溶液中添加BH ₃-SMe ₂溶液(600 mL, 1200 mmol)及於0 °C下攪拌30 min。混合物隨後回流4 h。所得混合物冷卻，及在0 °C下使用飽和NH ₄Cl淬滅反應。然後以EtOAc (1 L x 3)萃取。有機相經無水MgSO ₄脫水及濃縮，產生化合物 17(70 g, 86%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.11(s, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.83-3.63 (m, 1H), 3.22-2.89 (m, 2H), 1.87-1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 146 [M+H-56] ⁺ 中間物 18 ( 用於合成法之中間物 ) ：

在含化合物 17(15.74 g, 78.2 mmol)、4-硝基苯甲酸(13.72 g, 82.1 mmol)、及PPh ₃(16.42 g, 62.6 mmol)之無水THF (250 ml)冷溶液中添加DIAD (16.6 g, 82.1 mmol)。反應混合物於0 °C下攪拌30分鐘。讓反應混合物回溫至室溫16 h。所得混合物冷卻及加水淬滅反應。混合物以EtOAc (200 ml x 3)萃取，經無水MgSO ₄脫水後，濃縮。殘質經矽膠層析法純化，產生中間物 18(24.7 g, 90.1%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.31-8.17 (m, 4H), 5.20 (d, J= 4 Hz, 1H), 4.17-3.86 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.35-2.11 (m, 2H) 1.48 (s, 9H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 295 [M+H-56] ⁺ 中間物 19 ： 4- 硝基苯甲酸 (2R,3S)-2- 甲基吡咯啶 -3- 基酯

取含中間物 18(23.4 g, 66.8 mmol)及TFA (120 mL)之DCM (240 mL)混合物於室溫下攪拌1小時後，濃縮，產生化合物 19(16.7 g, 100%產率)。LCMS: M+1=251 中間物 20 ： 4- 硝基苯甲酸 (2R,3S)-1- 苯甲醯基 -2- 甲基吡咯啶 -3- 基酯

於0 °C下，在含化合物 19(16.7 g, 66.8 mmol)之甲苯(520 ml)溶液中添加2N NaOH (520 ml, 104 mmol)後，添加含苯甲醯氯 (9.6 g, 66.8 mmol)之甲苯(200 ml)溶液。混合物分相，水相使用DCM (250 ml x 3)萃取。合併之有機相經MgSO ₄脫水及濃縮，產生化合物 20(21.3g, 90%產率)。LCMS: M+1=355 中間物 21 ： ((2R,3S)-3- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )( 苯基 ) 甲酮

在含化合物 20(21.3 g, 60.1 mmol)之MeOH (400 mL)攪拌溶液中添加6N NaOH (11 ml, 66 mmol)。反應混合物攪拌40分鐘及減壓濃縮。殘質使用DCM (200 ml)及水(100 ml)稀釋。水相使用DCM (250 ml x 3)萃取。有機相經 MgSO ₄脫水及濃縮，產生殘質，經石油醚(10 ml)及EtOAc (2 ml)處理，產生中間物 21(9.85 g, 79.8%產率)。LCMS: M+1=206 實例 12 – 實例 1 之起始物合成法

取 22(7.5 g, 59 mmol)溶於冷DCM (200 mL, 0 °C)中。在該溶液中添加3滴DMF及草醯氯(118 mmol, 逐滴)。讓反應回溫至室溫及攪拌3小時。減壓排除溶劑，產生 23(100%產率, 8.59 g)。 實例 13 – 微透析法

微透析法實驗係由雄性大鼠(n=8隻/實驗階段)經手術植入探針至伏隔核及前額葉皮質中。讓大鼠恢復至少16小時。此期間持續對探針灌流人工腦脊髓液。

在投與試驗化合物/媒劑之前2小時的基線期，每間隔30分鐘，從自由移動的動物收集微透析物樣本。在投與試驗化合物/媒劑之後收集樣本8小時。

試驗化合物為實例1化合物( 10)及來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1( A2) 化合物。

試驗化合物係含於0.5% 甲基纖維素(po，口胃管) + 生理鹽水(ip)，投與2.5 mg/kg。媒劑為0.5%甲基纖維素(po，口胃管) + 生理鹽水(ip)。

以基於HPLC偶聯電化學檢測法來檢測及後續定量樣本中之神經遞質。數據經過對數換算，及採用威廉式試驗法(Williams’ test)及多重t-試驗法進行統計比較。

微透析法數據經過對數換算。基線之定義為四個處理前樣本(彼等在-90、-60、-30、及0分鐘時收集者)之幾何平均值。為了解出極值，採用穩健迴歸，使用M估測法(M estimation)、偉伯加權法(Huber weighting)，使用預設參數，以處理法作為因子及log(基線)作為共變數進行分析。

來自其中一隻大鼠的前額葉皮質的數據因實驗期間的含量下降而被排除。來自其中一隻大鼠的伏隔核數據則未取得。來自兩隻大鼠的多巴胺含量則因數值異常而被排除。

每個時間點係分開分析、或分組及總體分析(投藥後0-2、0-4、0-8小時)。以每小時及每2小時計算時，任何缺失的數據均會輸入至先前或後續數值的幾何平均值中。與媒劑之比較係採用威廉式試驗法或多重t試驗法進行組間比較。

實例1化合物( 10)使伏隔核中之5-HT短暫下降(至1.5小時)，前額葉皮質中之5-HT含量則沒有顯著變化。

多巴胺之結果示於圖 7及8。

圖7中，空心圓為0.5%甲基纖維素(5 ml/kg po) + 生理鹽水(2 ml/kg ip)，實心圓為0.5% 甲基纖維素(5 ml/kg po) + 右旋安非他命(d-amphetamine)(0.3 mg/kg ip)，空心方形為來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1 ( A2) (2.5 mg/kg po) + 生理鹽水(ip)，及空心三角形為實例1化合物( 10) (2.5 mg/kg po) + 生理鹽水(ip)。

圖7中，結果為經過調整之平均值；n=6-8。由統計模式之殘差計算SEM。藥物劑量係指游離鹼，及垂直箭頭指示投藥時間。數據經過對數換算，及採用穩健迴歸，以log(基線)為共變數進行分析。採用威廉式試驗法，比較 A2與媒劑。採用多重t 試驗進行與媒劑之其他比較。採用多重t 試驗比較 10與 A2。

圖7中，0.5%甲基纖維素(5 ml/kg po) + 右旋安非他命相對於媒劑之顯著差異：*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。 A2相對於媒劑之顯著差異：†p＜0.05、††p＜0.01、†††p＜0.001。 10相對於媒劑之顯著差異：#p＜0.05、##p＜0.01、###p＜0.001。

如圖7所示，實例1化合物( 10)顯示伏隔核中之多巴胺顯著且持續(長達8小時的試驗期)增加。其效力類似來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1氘化化合物( A2)。

圖8中，空心圓為0.5%甲基纖維素(5 ml/kg po) + 生理鹽水(2 ml/kg ip)，實心圓為0.5%甲基纖維素(5 ml/kg po) + 右旋安非他命(0.3 mg/kg ip)，空心方形為國際公告案案號WO 2023/130117之實例1 ( A2) (2.5 mg/kg po) + 生理鹽水(ip)，及空心三角形為實例1化合物( 10) (2.5 mg/kg po) + 生理鹽水(ip)。

圖8中，結果為經過調整之平均值；n=7-8。由統計模式之殘差計算SEM。藥物劑量係指游離鹼，及垂直箭頭指示投藥時間。數據經過對數換算，及採用穩健迴歸，以log(基線)為共變數進行分析。採用威廉式試驗法，比較 A2與媒劑。採用多重t 試驗進行與媒劑之其他比較。採用多重t 試驗比較 10與 A2。

圖8中，0.5% 甲基纖維素(5 ml/kg po) + 右旋安非他命相對於媒劑之顯著差異： *p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。 10相對於媒劑之顯著差異： #p＜0.05、##p＜0.01、###p＜0.001。 10相對於 A2之顯著差異：: ^p＜0.05、^^p＜0.01、^^^p＜0.001。

如圖8所示，實例1化合物( 10)顯示前額葉皮質中之多巴胺顯著且持續(長達8小時的試驗期)增加，其超過來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1氘化化合物( A2)。 10與 A2具有相同數量的氘取代，但在不同位置。

數據顯示實例1化合物( 10)可能因伏隔核及前額葉皮質中多巴胺增加而加強下游獎勵感受及認知。

無

圖1出示順式(R,R)奈莫必利(nemonapride)及實例1化合物( 10)依單一PO劑量0.5 mg/kg投與大鼠時之平均血漿濃度(ng/ml)。

圖2出示順式(R,R)奈莫必利及實例1化合物( 10)依單一PO劑量0.5 mg/kg投與大鼠時之平均腦濃度 (ng/ml)。

圖3出示順式(R,R)奈莫必利及實例2化合物( 18)依單一PO劑量0.5 mg/kg投與大鼠時之平均血漿濃度(ng/ml)。

圖4出示順式(R,R)奈莫必利及實例2化合物( 18)依單一PO劑量0.5 mg/kg投與大鼠時之平均腦濃度 (ng/ml)。

圖5出示實例1化合物( 10)依單一PO劑量0.5 mg/kg投與大鼠時之平均血漿及腦濃度(ng/ml)。

圖6出示實例2 化合物( 18)依單一PO劑量0.5 mg/kg投與大鼠時之平均血漿及腦濃度(ng/ml)。

圖7出示在可以自由活動之Sprague Dawley大鼠中投與實例1 (10)及來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1 (A2)對伏隔核中多巴胺之效應(基線之%)。

圖8出示在可以自由活動之Sprague Dawley大鼠中投與實例1 (10)及來自國際公告案案號WO 2023/130117之實例1 (A2)對前額葉皮質中多巴胺之效應(基線之%)。

無

Claims (22)

1. 一種式I化合物： 式I， 其中： R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅係分別獨立選自：H及D；及 R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅中至少一個為D； 呈游離型或鹽型。
2. 一種式II化合物： 式II， 其中： R ₆、R ₇、及R ₈係分別獨立選自：H及D；及 R ₆、R ₇、及R ₈中至少一個為D； 呈游離型或鹽型， 其中該化合物實質上不含其(S,S)對映異構物。
3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係呈游離型。
4. 如請求項1或3之化合物，其中各R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、及R ₅為D。
5. 如請求項2或3之化合物，其中各R ₆、R ₇、及R ₈為D。
6. 如請求項1、3、或4之化合物，其中該化合物為： ， 呈游離型或鹽型。
7. 如請求項2、3、或5之化合物，其中該化合物為： ， 呈游離型或鹽型。
8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物在一或多個指定為氘之位置納入超過90%的氘。
9. 一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含如請求項1至8中任一項之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，及醫藥上可接受之載劑。
10. 一種治療有此需要之患者之腦疾患之方法，其中該方法包括對患者投與如請求項1至8中任一項之游離型或醫藥上可接受之鹽型之化合物，或如請求項9之醫藥組成物。
11. 如請求項10之方法，其中該疾患為情感疾患或焦慮症。
12. 如請求項11之方法，其中該疾患為憂鬱症、焦慮症、精神病、思覺失調症、情感思覺失調症、創傷後壓力症(PTSD)、注意力不足/過動疾患(ADHD)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、神經性厭食症、神經性暴食症、嗜食症、身體畸形恐懼症、強迫症、成癮症、雙極性疾患、或偏頭痛。
13. 如請求項10之方法，其中該焦慮症為恐慌症、社交焦慮症、恐懼症、或廣泛性焦慮症。
14. 如請求項10之方法，其中該疾患為失樂症、與失樂症有關之憂鬱症、自殺意念、焦慮性憂鬱症、發炎性憂鬱症、難治型憂鬱症、輕鬱症、雙極性憂鬱症、精神病憂鬱症、或精神病後憂鬱症。
15. 如請求項10之方法，其中該疾患為焦慮性憂鬱症。
16. 如請求項10之方法，其中該疾患為抑鬱性憂鬱症。
17. 如請求項10之方法，其中該疾患為重度憂鬱症。
18. 如請求項10之方法，其中該疾患為物質使用疾患。
19. 如請求項10之方法，其中該疾患為創傷後壓力症(PTSD)。
20. 如請求項1至8中任一項之化合物，其係呈游離型或醫藥上可接受之鹽型，或如請求項9之醫藥組成物，其用於治療腦疾患。
21. 一種以如請求項1至8中任一項之化合物於製造供治療腦疾患之醫藥上之用途。
22. 如請求項20或21之用途，其中該腦疾患係如請求項11至19中任一項所列述。