DK169581B1 - 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents
5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK169581B1 DK169581B1 DK471686A DK471686A DK169581B1 DK 169581 B1 DK169581 B1 DK 169581B1 DK 471686 A DK471686 A DK 471686A DK 471686 A DK471686 A DK 471686A DK 169581 B1 DK169581 B1 DK 169581B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydro
- carboline
- carboxylic acid
- methyl
- ethyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i DK 169581 Bl
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5,6,7,8-te-trahydro-/3-carboliner og en fremgangsmåde til deres fremstilling.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I 5 C Xtpr
H
hvor P * 1 3 Λ I 2 23
Rx er -C00R·5 eller w-R hvor R og RJ er lavere alkyl,
Ra er hydrogen eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med lavere alkoxy, og 10 Rb er lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl.
Det er kendt, at virkningsstyrken af j8-carbolinerne afhænger af intensiteten af deres binding til benzodiazepinreceptoren (C. Braestrup, M. Nielsen, J. Neurochem. 37, 333 - 341 (1981)). Endvidere er det kendt, at et plant aromatisk system 15 er nødvendigt for en høj affinitet til benzodiazepinreceptoren. Således viste f .eks. norharman-3-carbonsyreethylester sig som betydeligt mere virksom end 1,2,3,4-tetrahydro-/?-carbolin-3-carbonsyreethylester (Η. A. Robertsonm.fi., Eur. J, Pharmacol. 76, 281 - 284 (1981)).
20 Fra DK-patentansøgningerne nr. 3703/80, 5541/81, 5542/81, 3045/84 og 4564/84 kendes aromatiske analoge til forbindelserne ifølge opfindelsen.
Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen, selv om de er plane i A-ringen, har en forbedret eller 25 lige så god affinitet til benzodiazepinreceptorerne som de · WWW I w t 2 aromatiske analoge.
Substituenten RA i de hidtil ukendte Ø-carboliner kan stå i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling, idet substitutionen i 5- eller 6-stillingen foretrækkes.
5 Ved "lavere alkyl" skal forstås alkylrester med 1-4 carbon-atomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl.
Som lavere alkylrester RA foretrækkes de, der har indtil 2 carbonatomer.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I udviser overraskende, sammenlignet med 1,2,3,4 -1etrahydro-/3-carbonliner, overlegne egenskaber, og i sammenligning med de aromatiske forbindelser, ved den farmakologiske prøve, mindst lige så gode psykotrope egenskaber.
15 De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt ved undersøgelse af fortrængningsevnen af radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzodiazepinreceptoren.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen angives som IC50- og ED5Q-værdi. IC50-værdien angiver den kon-20 centration, som giver en 50% fortrængning af den specifikke binding af 3H-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et samlet rumfang på 0,55 ml af en suspension af hjememembraner, f.eks. af rotter.
Fortrængningsprøven udføres som følger: 25 0,5 ml af en suspension af ubehandlet rottehjerne i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5 - 10 mg væv/prøve) inkuberes i 40 - 60 minutter ved 0°C sammen med 3H-diazepam (specifik aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller 3H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 DK 169581 Bl 3
Ci/mmol, 1,0 nM) . Efter inkubation filtreres suspensionen gennem en glasfritte, remanensen vaskes to gange med kold stødpudeopløsning, og radioaktiviteten måles i scint illations tæller. Forsøget gentages så, men således, at der før tilsætningen af 5 det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en bestemt mængde eller en overskydende mængde af den forbindelse, hvis fortrængningsaktivitet skal bestemmes. På grundlag af de fundne værdier kan IC50-værdien så beregnes.
ED^q-værdien er den dosis af et forsøgsstof, som bevirker en 10 reduktion af den specifikke binding af flunitrazepam til ben-zodiazepinreceptoren i en levende hjerne til 50% af kontrolværdien .
In vivo-prøven udføres som følger:
Grupper af mus får injiceret forsøgsstoffer i forskellige do-15 ser og normalt intraperitonealt. Efter 15 minutter får musene så intravenøst indgivet 3H-flunitrazepam. Efter yderligere 20 minutter dræbes musene, deres forhjerne fjernes og radioaktiviteten af forhjernen måles ved scintillationstælling. ED50-værdien bestemmes af kurven over dosis/virkning.
20 De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Især indvirker de på centralnervesystemet og er derfor egnede som psykofarmaka i humanmedicinen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kam anvendes til sammensæt-25 ning af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral anvendelse til pattedyr, herunder mennesker, på i og for sig kendte måder inden for galenikken.
Som hjælpestoffer til sammensætning af farmaceutiske præparater egner sig sådanne fysiologisk uskadelige organiske og uor-30 ganiske bærerstoffer til enteral og parenteral anvendelse, som er indifferente over for forbindelserne ifølge opfindelsen.
m m. w w * 4
Som bærerstoffer skal f.eks. nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremono- og diglycerider, pentaerythritfedtsy-5 reester, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres, og/eller der kan tilsættes hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugningsmidler, emulgatorer, stødpudestoffer og farvestoffer.
10 Til parenteral anvendelse egner sig især injektionsopløsninger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie.
Til den orale anvendelse egner sig især tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller en hydrocarbonbærer eller 15 -bindemiddel, såsom f.eks. lactose, majsstivelse eller kartoffelstivelse. Anvendelsen kan også ske i flydende form, f.eks. som saft, hvortil der eventuelt sættes et sødestof.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indføres i en dosisenhed på 0,05 - 100 mg aktivt stof i en fysiologisk uskadelig bærer.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på 0,1 -300 mg pr. dag, fortrinsvis fra 1 til 30 mg pr. dag.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen sker ifølge fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at man i nærværelse af en katalysator hydrerer en forbindelse med den almene for-25 mel II
rB
A* i§u°r" - I ^
H
DK 169581 Bl 5 hvor
Rb har den ovennævnte betydning, R1* er -COOR3, hvor R3 har den ovennævnte betydning, og Ra* er hydrogen eller lavere alkyl, som eventuelt er substitu-5 eret med lavere alkoxy, og eventuelt derpå omestrer eller hydrolyserer en estergruppe og eventuelt derpå omdanner den frie syre til den tertiære bu-tylester eller omsætter den med en amidoxim med formlen R2-C(=NOH)NH2, hvor R2 har den ovennævnte betydning.
10 Hydreringen udføres i indifferente opløsningsmidler, f.eks. i alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, butanol, eller i syrer såsom eddikesyre, eller i ethere såsom dioxan, diethyl-ether, i nærværelse af en katalysator.
For at undgå omestringer tager man hensigtsmæssigt den tilsva-15 rende alkohol som opløsningsmiddel.
Som katalysatorer egner sig alle sædvanlige hydreringskataly-satorer, f.eks. Raney-nikkel eller ædelmetalkatalysatorer såsom palladium eller platin, eventuelt på egnede bærere såsom kul eller calciumcarbonat.
20 Med ædelmetalkatalysatorer tilsætter man i almindelighed noget syre såsom eddikesyre for at fremskynde reaktionen.
Hydreringen kan udføres ved normalt tryk eller H2-tryk på indtil 100 bar.
Reaktionstemperaturen kan hæves fra stuetemperatur til 100°C 25 (ved arbejde under tryk) . Bf ter ca. 2 - 6 timer er reaktionen i almindelighed afsluttet.
De efter hydreringen eventuelt foretagne omsætninger på i og for sig kendte måder.
Om ønsket kan den ved hydreringen opståede stereoisomere bian-
bn% VW«/W B
6 ding skilles i antipoderne ved sædvanlige metoder, f .eks. kromatografisk.
Den eventuelt påfølgende forsæbning af en estergruppe i 3-stilling eller i A-ringen sker hensigtsmæssigt alkalisk, idet 5 esteren opvarmes med fortyndet vandig alkalilud såsom kaliumeller natriumhydroxid, i et protisk opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol eller ethylenglycol, til temperaturer indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
De således fremkomne frie /8-carbolin-carbonsyrer tjener f.eks.
10 til indføring af 5-oxadiazolylresten. Til dette formål bliver β - carbol in- carbonsyren bragt til kondensation med en amidoxim med formlen R2-C(=N0H)NH2 i et indifferent opløsningsmiddel, der koger over 100 °C og er indifferent over for re ak ti ons deltagerne, ved reaktionsblandingens tilbagesvalings temperatur.
15 Egnede opløsningsmidler til kondensationsreaktionen er f.eks. toluen og dimethyl formamid. Hensigtsmæssigt bliver den frie β-carbolin-3-carbonsyre aktiveret på egnet måde før kondensationsreaktionen. Til dette formål kan den frie syre omdannes til det blandede anhydrid, til den aktiverede ester eller til 20 chloridet.
Velegnet har vist sig en aktivering med imidazol/thionylchlo-rid i et aprot opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur.
25 Hvis der ønskes en omestring, kan man omsætte med den pågældende alkohol eller alkalialkoholat, og eventuelt kan der tilsættes titantetraisopropylat som katalysator. Sædvanligvis udføres omsætningen ved temperaturer på 60 - 120°C og er afsluttet efter ca. 2 - 6 timer. 1
Indføringen af den tertiære butylestergruppe sker f.eks. ved omsætning af carboxylgruppen med tert.-butoxy-bis-dimethylami-nomethan. I almindelighed udføres reaktionen under en atmosfæ- DK 169581 B1 7 re af indifferent gas såsom argon eller nitrogen.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt eller sker på i og for sig kendte måder.
5 EKSEMPEL^ 5.6.7.8- tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-methyl-/8-carbolin-3-car-bonsyreethylester, 5 -ethoxymethyl -4 -methyl - β-carbolin- 3 - carbonsyreethylester (1 g) omrystes i ethanol (80 ml) med 10% palladium-carbon (0,3 g) 10 ved et hydrogentryk på 40 bar og en temperatur på 70°C i 2 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes reaktionsopløsningen, og remanensen krystalliserer ved behandling med en blanding af eddikeester og ethanol. Udbyttet af 5,6,7,8-te-trahydro- 5 - ethoxymethyl - 4 -methyl -/8- carbolin- 3 - carbonsyreethyl -15 ester er 0,66 g. Smeltepunkt 222 - 224°C.
Analogt fremstilles: 5.6.7.8- tetrahydro-4,5-dimethyl-/8-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester. Smeltepunkt 103 - 105°C.
5,6, 7,8-tetrahydro-5 -methoxymethyl -4 -methyl-/8-carbolin -3-car-20 bonsyreethylester. Smeltepunkt 200 - 202°C.
5.6.7.8- tetrahydro-/8-carbolin-3,5-dicarbonsyrediethylester. Smeltepunkt 214 - 216°C.
5,6,7, 8-tetrahydro-4-methyl-5-propoxymethyl-/8-carbolin-3-car-bonsyreethylester.
25 5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxymethyl-/8-carbolin-3-carbonsyre- ethylester. Smeltepunkt 174 - 175°C (af CH2Cl2/acetone) .
^ I
8 5.6.7.8- tetrahydro-4-methyl-5-oxo-j8-carbolin-3-carbonsyre-ethylester. Smeltepunkt 204 - 206°C.
5.6.7.8- tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carbonsyreethylester.
5 5,6,7,8-tetrahydro-5-ethoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsyre ethylester. Smeltepunkt 190 - 191°C (af ethanol/ether).
Ved at gå ud fra de helt aromatiske isopropylestere blev der i isopropanol i stedet for ethanol, men ellers i øvrigt som i eksempel l, fremstillet: 10 5,6,7,8-tetrahydro-5-ethyl-/?-carbolin-3-carbonsyre-isopropyl- ester. Smeltepunkt 191 - 193°C (af diisopropylether).
5.6.7, 8-tetrahydro-5-l-hydroxyethyl-j8-carbolin-3-carbonsyre-isopropylester. Smeltepunkt 177 - 179°C (af diisopropylether).
5.6.7.8- tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-ethyl-0-carbolin-3-carbon-15 syreethylester. Smeltepunkt 273 - 275°C.
5.6.7.8- tetrahydro-/3-carbolin-3-carbonsyreethylester. Smeltepunkt 224 - 226°C.
5.6.7, 8-tetrahydro-4-ethyl-j8-carbolin-3-carbonsyreethylester. Smeltepunkt 198 - 200°C (af hexan/acetone) .
20 5,6,7,8-tetrahydro-4,5-dimethoxymethyl-j8-carbolin-3-carbonsy- reethylester.
EKSEMPEL 2.
5,6,7,8 - tetrahydro- 5 -hydroxymethyl - 4 -methoxyme thyl - /3 - carbol in-3-carbonsyrethylester.
25 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsyreethyl- DK 169581 ΒΊ 9 ester (0,5 g) omrystes i 80 ml ethanol med Raney-nikkel under hydrogen ved normaltryk og stuetemperatur i 6 timer. Oparbejdning som i eksempel 1. Udbyttet af 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxymethyl -4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsyreethylester er 5 0,3 g.
Analogt fremstilles: 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxymethyl-4-methyl-(3-carbolin-3-carbon-syreethylester.
EKSEMPEL 3.
10 510 mg 4-methyl-8-carbolin-3-carbonsyreethylester hydreres i 27 ml ethanol og 3 ml iseddike med 400 g palladium-sort ved et hydrogentryk på 10 bar ved 75°C i 5 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes og fordeles mellem roethylenchlorid og mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase vaskes 15 med mættet kogsaltopløsning, tørres, filtreres og inddampes.
Efter kromatografi over kiselgel med methylenclorid/ethanol = 5/1 og omkrystallisation af ethanol/hexan får man 130 mg 5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-|3-carbolin-3-carbonsyreethylester med smeltepunkt 244 - 245°C.
20 På analog måde fremstilles af 6-benzyl-4-methyl-p-carbolin-3- carbonsyreethylester: 5,6,7,8-tetrahydro-6-benzyl-4-methyl-S-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (smeltepunkt 196 - 197°C (af ethanol/hexan)) og af 6-cyklohexyl-4-methyl-0-carbolin-3-carbonsyreethylester: 25 5,6,7,8-tetrahydro-6-cyklohexyl-4-methyl-0-carbolin-3-carbonsyre- ethylester. Smeltepunkt 198 - 201°C.
1^1¾ I WWW I W I
EKSEMPEL 4.
10 520 mg 5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carbon-syre i 20 ml dimethylformamid tilsættes 32 ml af en frisk tilberedt 0,25 molær opløsning af thionyldiimidazol i tetrahydro-furan, og der omrøres i en time ved stuetemperatur. Til den 5 fremkomne klare opløsning sættes 2,11 g propionamidoxim, og der omrøres i 2 1/2 time ved stuetemperatur. Efter henstand natten over inddampes, optages i 30 ml toluen og koges i 2 timer under tilbagesvaling. Efter tilsætning af 50 ml vand rystes indtil et udskilt brunt stof er opløst, og toluenfasen fraskil-10 les. Den vandige fase ekstraheres tre gange med hver 50 ml eddikeester, og den samlede organiske fase inddampes. Remanensen omkrystalliseres først af eddikeester/cyklohexan og derefter af ethanol/eddikeester. Man får 147 mg 3-(3-ethyl-l,2,4-oxa-diazol-5-yl)-4-methoxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro-Ø-carbolin med 15 smeltepunkt 197 - 199°C.
EKSEMPEL 5.
0,7 g 5-hydroxy-4-methoxymethyl-8-carbolin-3-carbonsyreethyleste hydreres i 50 ml ethanol med 0,5 g Raney-nikke 1 ved et hydrogentryk på 80 bar og en temperatur på 100°C i 6 timer. Efter fra-20 filtrering af katalysatoren inddampes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen kromatograferes på kiselgel med dichlormethan og ethanol = 10 +1. Man får 0,108 g 4-methoxymethyl-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-p-carbolin-3-carbonsyreethylester med smeltepunkt 249 - 250°C.
LSIV I VWi/il U I
EKSEMPEL 6.
11 5.6.7.8- tetrahydro-5-brommethyl-4-methoxymethyl-p-carbolin-3-c ar bon syreethylester.
Af 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxymethyl-4-methoxyinethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (eksempel 2) ved omsætning med phosphor-5 tribromid i dichlormethan.
EKSEMPEL 7.
Til 5,6,7,8-tetrahydro-5-bronnnethyl“4-methoxymethyl-£-carbolin-3“ carbonsyreethylester (0,25 g) i dichlormethan (10 ml) sættes en opløsning af morpholin (1,0 ml) i ethanol (5 ml). Blandingen 10 koges under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmid let kern der af remanensen ved kromatografi på kiselgel med en blanding af dichlormethan (19 dele) og ethanol (1 del) isoleres 5.6.7.8- tetrahydro-4-methoxymethyl-5-(4-morpholinyl)methyl-p-carbolin-3-carbonsyreethylester (0,1 g). Smeltepunkt 188 - 191°C.
15 Analogt fremstilles: 5.6.7.8- tetrahydro-5-diethylaminomethyl-4-methoxymethyl-B-carbolin-3-carbonsyreethylester.
5.6.7.8- tetrahydro-5-diethanolaminomethyl-4 -methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsyreethylester.
20 5,6,7,8-tetrahydro-5-isopropylaminomethyl-4-methoxymethyl-S- carbolin-3-carbonsyreethylester.
EKSEMPEL 8.
DK 169581 B1 12 0,5 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-methyl-p-carbolin-3-carbonsyreethylester koges i 4 timer under tilbagesvaling i ethanol (40 ml) med 1 normal natronlud (3,5 ml). E£ter afkøling tilsættes 1 normal eddikesyre (3,5 ml), og der inddampes. Ind-5 dampningsremanensen suspenderes i vand, frafiltreres og vaskes godt med vand. Man f&r 0,3 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-ethoxymethyl- 4-methyl-8-carbolin-3-carbonsyre.
Analogt fremstilles: 5.6.7.8- 1etrahydro-4-methoxyme thy1-5-(4-morpho1iny1)methy1-β- 10 carbolin-3-carbonsyre.
5.6.7.8- tetrahydro-4-methyl-5- (4 -morpholinyl) methyl-fi-carbolin-3-carbonsyre.
EKSEMPEL 9.
5.6.7.8- tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyr 15 tert.-butylester.
0,35 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-methyl-{S-carbolin-3-carbonsyre i tert.-butoxy-bis(dimethylamino)methan (8 ml) opvarmes i 3 timer til 120°C i en argonatmosfære. Efter afdampning af flygtige bestanddele kromatograferes remanensen på kiselgel med 20 en blanding af dichlormethan (8 dele), acetone (1 del) og ethanol (1 del). Udbyttet er 0,2 g.
13 ua i ocruo i o i EKSEMPEL 10.
0,2 g 4-methoxymethyl-5-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-/3-carbolin-3-carbonsyreethylester koges under tilbagesvaling i 1¾ time un-5 der en argonatmosfære i 10 ml isopropanol med 0,1 ml titante-traisopropylat. De efter afkøling fremkomne krystaller frasu-ges og eftervaskes med isopropanol. Man får 0,185 g 4-metho-xymethyl-5-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-jS-carbolin-3-carbonsyre-isopropylester med smeltepunkt 191-193°C.
10 EKSEMPEL 11.
1,15 g 5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester koges under tilbagesvaling i 2 timer i 45 ml ethanol med 5 ml 2 normal vandig kaliumhydroxidopløsning. Efter afkøling indstilles surt med iseddike. Det udfældede produkt frasuges.
15 Moderluden inddampes til ca. 30 ml. Det udfældede produkt frasuges igen. Man får 1 g 5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxymethyl-8-carbolin-3-carbonsyre med smeltepunkt over 260°C.
Analogt fremstilles: 5.6.7.8- tetrahydro-4,5-dimethyl-|3-carbolin-3-carbonsyre.
20 5,6,7,8-tetrahydro-5-methoxymethyl-4-methyl-fS-carbolin-3-carbonsyre.
EKSEMPEL 12.
5.6.7.8- tetrahydro-5-ethoxymethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)- 4-methyl-p-carbolin.
Til en suspension af 5,6,7,8-tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-methyl- 14 DK 169581 Bl Ø-carbolin-3-carbonsyre (0,36 g) i tetrahydrofuran (10 ml) sættes thionyldiimidazolid (ca. 2,5 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) Efter en time sættes propionamidoxim (0,4 g) til opløsningen. Efter 2 timer ved stuetemperatur inddampes blandingen i vakuum.
5 Der tilsættes vand (25 ml), og opløsningen ekstraheres med di- chlormethan. Den organiske fase inddampes i vakuum, og remanensen opvarmes i 2 timer til 160°C under nitrogen med p-xylen (25 ml). Remanensen, der bliver tilbage efter inddampning i vakuum, kromatograferes på kiselgel med methylenchlorid.
10 Der fås 5,6,7,8-tetrahydro-5-ethoxymethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxa-diazol-5-yl)-4-methyl-0-carbolin (0,10 g) i form af farveløse krystaller ved behandling med petroleumsether.
Analogt fremstilles: 5.6.7.8- tetrahydro-4,5-dimethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-15 Ø-carbolin.
5.6.7.8- tetrahydro-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methoxy-methyl-4-methyl-Ø-carbolin.
5.6.7.8- tetrahydro-5-ethoxymethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl 4-methoxymethyl-Ø-carbolin. Smeltepunkt 171 - 173 C.
20 5,6,7,8-tetrahydro-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxy- methyl-5-(4-morpholiny1)methyl-Ø-carbolin.
EKSEMPEL 13.
5.6.7.8- tetrahydro-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1)-4,5-dimethoxy methyl-Ø-carbolin.
25 Til en suspension af 5,6,7,8-tetrahydro-4,5-dimethoxymethyl-0- carbolin-3-carbonsyre (0,55 g) i absolut dimethylformamid (40 ml) 15 sættes ved stuetemperatur carbonyldiimidazol (O,, dingen omrøres først i 24 timer ved stuetemperate 5 timer ved 60°C. Derefter tilsættes ved stuetem amidoxin {0,64 g). Efter 4 timer inddampes blan<n-dampningsremanensen i xylen koges i 3 timer under med vandudskiller. Efter henstand natten over dek. uopløst stof, og det uopløste ekstraheres endnu to xylen. De forenede ekstrakter og den oprindelige o dampes, remanensen kromatograferes på kiselgel med t af 95 dele dichlormethan og 5 dele methanol og giver krystallisation af ethanol den ønskede 5,6,7,8-tetra. ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dimethoxymethyl-3-caj Smeltepunkt 175 - 177°C.
Analogt fremstilles: 15 5,6,7,8-tetrahydro-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-me\ (4-morpholinyl)methyl-8-carbolin. Smeltepunkt 223 - 225°c EKSEMPEL 14.
5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxymethyl-5-(4-morpholinyl)methyl-$-carbolin-3-carbonsyreethylester.
20 5,6,7,8-tetrahydro-5~hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3- carbonsyreethylester (0,78 g) opløses i vandfri tetrahydrofuran (15 ml) (opløsning A).
Under argonbeskyttelse bliver der til en opløsning af triphenyl-phosphin (3,2 g) i vandfri tetrahydrofuran (65 ml) ved 0°C lang-25 somt sat azodicarbonsyrediethylester (2,1 g). Efter 20 minutters omrøring tilsættes lithiumbromid (2,11 g) (opløsning B).
£*&pRlQlNAL ^ DK 169581 B1 16
Ved 0°C dryppes opløsning A til opløsning B. Blandingen oxnrøres først i en time ved 0°C og derefter i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Til den igen til 0°C afkølede blanding dryppes morpholin (23,1 g). Efter 15 timer ved stuetemperatur inddampes, og ind-5 dampningsremanensen kromatograferes på kiselgel med en blanding af 95 dele dichlormethan og 5 dele ethanol.
5.6.7.8- tetrahydro-4-methoxymethyl-5- (4-morpholinyl) methyl-β-carbolin-3-carbonsyreethylester krystalliserer ved udrivning med ether. Smeltepunkt 188 - 191°C. Udbyttet er 0,81 g.
10 Analogt fremstilles: 5.6.7.8- tetrahydro-4-methyl-5-(4-morpholinyl)methyl-Ø-carbolin-3-carbonsyreethylester.
EKSEMPEL 15.
5.6.7.8- tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-methoxymethyH3-carbolin-3- 15 carbonsyre.
5.6.7.8- tetrahydro--5-ethoxymethyl-4-methoxymethyl-fS-carbolin-3-carbonsyreethylester (0,51 g) bliver i ethanol (25 ml) kogt under tilbagesvaling i 3 timer med 1 normal natronlud (4,3 ml) . Derefter sættes der 5,3 ml 1 normal saltsyre til opløsningen, og 20 der inddampes. Remanensen udkoges med ethanol, og af ethanol-ekstrakten får man efter behandling med kul ved inddampning 0,49 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbol 3-carbonsyre. Smeltepunkt 250°C under dekomponering.
Analogt fremstilles: 25 5,6,7,8-tetrahydro-4,5-dimethoxymethyl-f3-carbolin-3-carbonsyre.
Vl\ I wwww · w I
17
Foruden de i eksemplerne nævnte forbindelser foretrækkes endvidere følgende forbindelser: 5,6,7, 8 - tetrahydro- 5 -phenoxymethyl - β -methyl - 3 - carbonsyree thyl -ester.
5 5,6,7,8-tetrahydro-5-methoxymethyl-4-methyl-j3-carbolin-3-car- bonsyreisopropylamid.
Sammenligning af forbindelserne ifølge opfindelsen med de kendte aromatiske forbindelser rb b
R R
Cdj '-CrjV
H )
H
in vitro in vitro 10 IC50 IC50 RA__S?__ΕΪ__nq/ml ng/ml 5-C2H50CH2- C2H5 COOC2Hs 0,1 0,4 5-CH3OCH2- CH3 3-ethyl-l,2,4- 15 oxadiazol-5-yl 0,3 0,3 H CH3OCH2 3-ethyl-l,2,4- oxadiazol-5-yl 0,5 0,6 20 5-C2H5-OCH2- CH3OCH2 3-ethyl-l,2,4- oxadiazol-5-yl 0,3 0,3 5-CH3OCH2- CH3OCH2 COOC2Hs 0,2 0,4 25 H CH3 C00C2H5 0,6 2,4 5-CH3 CH3 COOC2H5 1,3 2,0
Claims (3)
10 Ra er hydrogen eller lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med lavere alkoxy og Rb er lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl.
2. 5,6,7,8-tetrahydro-j8-carbolinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er 15 5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-j8-carbolin-3-carbonsyreethylester, 5,6,7,8-tetrahydro-3- (3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -4-methoxy- LSIY I UifUU I U I 19 methyl-β-carbolin, 5, 6,7,8-1etrahydro-5-ethoxymethyl-3- (3-ethyl-l, 2,4-oxadiazol- 5-yl) -4-methoxymethyl-jS-carbolin, 5,6, 7,8-tetrahydro-4,5-dimethyl-jS-carbolin-3-carbonsyreethyl-5 ester, 5.6.7.8- tetrahydro-5-ethoxymethyl-4-ethyl-|8-carbolin-3-carbon-syreethylester, 5.6.7.8- tetrahydro-3- (3-ethyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -5-metho-xy-methyl-4-methyl-β-carbolin.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den al mene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i nærværelse af en katalysator hydrerer en forbindelse med den almene formel II %OQf' - H 15 hvor Rb har den ovennævnte betydning, R1* er -COOR3, hvor R3 har den ovennævnte betydning, og RA' er hydrogen eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med lavere alkoxy, 20 og eventuelt derpå omestrer eller hydrolyserer en estergruppe, DK 169581 B1 20 og eventuelt derpå omdanner den frie syre til den tertiære bu-tylester, eller omsætter den med en amidoxim med formlen R^-C(=NOH)NH2, hvor har den ovennævnte betydning. 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535928 DE3535928A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3535928 | 1985-10-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK471686D0 DK471686D0 (da) | 1986-10-02 |
| DK471686A DK471686A (da) | 1987-04-05 |
| DK169581B1 true DK169581B1 (da) | 1994-12-12 |
Family
ID=6283083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK471686A DK169581B1 (da) | 1985-10-04 | 1986-10-02 | 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855295A (da) |
| EP (1) | EP0217737B1 (da) |
| JP (1) | JPH0759580B2 (da) |
| AT (1) | ATE66226T1 (da) |
| AU (1) | AU593024B2 (da) |
| CA (1) | CA1269981A (da) |
| DE (2) | DE3535928A1 (da) |
| DK (1) | DK169581B1 (da) |
| ES (1) | ES2039360T3 (da) |
| FI (1) | FI864018A7 (da) |
| GR (1) | GR3002944T3 (da) |
| HU (1) | HU195814B (da) |
| IE (1) | IE58896B1 (da) |
| IL (1) | IL80215A0 (da) |
| NO (1) | NO164354C (da) |
| ZA (1) | ZA867616B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0552237T3 (da) * | 1990-10-09 | 1993-07-28 | Neurogen Corp | Visse cycloalkyl- og azacycloalkyl-pyrrolopyrimidiner, en klasse af ligander for GABA-receptorer i hjernen |
| FR2677024B1 (fr) * | 1991-05-29 | 1995-03-03 | Centre Nat Rech Scient | Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
| US5367077A (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-22 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands |
| AU664912B2 (en) * | 1992-09-02 | 1995-12-07 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives |
| DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| CA2140722A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-25 | Joseph A. Jakubowski | Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors |
| US5550118A (en) * | 1994-01-31 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Polyhydronorharman synthase inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES273769A1 (es) * | 1961-01-18 | 1962-06-01 | Geigy Ag J R | Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico |
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
-
1985
- 1985-10-04 DE DE19853535928 patent/DE3535928A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-10-02 IL IL80215A patent/IL80215A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 DK DK471686A patent/DK169581B1/da active
- 1986-10-03 DE DE8686730154T patent/DE3680850D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 ES ES198686730154T patent/ES2039360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 EP EP86730154A patent/EP0217737B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 NO NO863962A patent/NO164354C/no unknown
- 1986-10-03 FI FI864018A patent/FI864018A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-10-03 JP JP61234694A patent/JPH0759580B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 AT AT86730154T patent/ATE66226T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 HU HU864182A patent/HU195814B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 CA CA000519910A patent/CA1269981A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-06 US US06/915,357 patent/US4855295A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-06 ZA ZA867616A patent/ZA867616B/xx unknown
- 1986-10-06 IE IE262986A patent/IE58896B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-07 AU AU63662/86A patent/AU593024B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-10-18 GR GR91401328T patent/GR3002944T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI864018A7 (fi) | 1987-04-05 |
| US4855295A (en) | 1989-08-08 |
| GR3002944T3 (en) | 1993-01-25 |
| IE58896B1 (en) | 1993-12-01 |
| AU6366286A (en) | 1987-04-09 |
| DK471686A (da) | 1987-04-05 |
| CA1269981A (en) | 1990-06-05 |
| NO863962L (no) | 1987-04-06 |
| EP0217737A3 (en) | 1988-06-01 |
| NO164354B (no) | 1990-06-18 |
| ZA867616B (en) | 1987-05-27 |
| ES2039360T3 (es) | 1993-10-01 |
| DK471686D0 (da) | 1986-10-02 |
| ATE66226T1 (de) | 1991-08-15 |
| NO863962D0 (no) | 1986-10-03 |
| DE3680850D1 (de) | 1991-09-19 |
| IL80215A0 (en) | 1987-01-30 |
| HUT42091A (en) | 1987-06-29 |
| JPS62181278A (ja) | 1987-08-08 |
| NO164354C (no) | 1990-09-26 |
| FI864018A0 (fi) | 1986-10-03 |
| HU195814B (en) | 1988-07-28 |
| IE862629L (en) | 1987-04-04 |
| AU593024B2 (en) | 1990-02-01 |
| DE3535928A1 (de) | 1987-04-09 |
| EP0217737A2 (de) | 1987-04-08 |
| JPH0759580B2 (ja) | 1995-06-28 |
| EP0217737B1 (de) | 1991-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| AU2002246726B2 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| US20040209864A1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| NZ249565A (en) | Hetring[1,2-a]indole-carboxy derivatives | |
| RU2146256C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА | |
| AU2002246726A1 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| DK169270B1 (da) | 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| WO1994007859A1 (en) | 5-ht4 antagonists | |
| DK169581B1 (da) | 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| RO112505B1 (ro) | DERIVATI DE 1, 2, 3-4-TETRAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI, SI 1, 2, 3, 3a, 4, 8a - HEXAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI SUBSTITUITI | |
| DK169968B1 (da) | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme | |
| NO792476L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser | |
| US5852014A (en) | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists | |
| AU604786B2 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR900005278B1 (ko) | 치환된 디벤조디아제피논의 제조방법 | |
| NO178188B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater | |
| ES2371106T3 (es) | Derivado de acilguanidina o sal del mismo. | |
| RU2496769C2 (ru) | Производные бензоциклогептана и бензоксепина | |
| DK160277B (da) | 2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| US4757070A (en) | 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use | |
| EP0017727A1 (de) | Polysubstituierte Diazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JP2024532558A (ja) | チエノ縮合環化合物及びその調製方法と使用 | |
| EP0712406A1 (en) | Condensed indole derivatives as 5-ht 4-receptor antagonists | |
| HU204824B (en) | Process for producing new 20,21-dinoreburnamenine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |