DK169121B1 - Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf - Google Patents
Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169121B1 DK169121B1 DK111392A DK111392A DK169121B1 DK 169121 B1 DK169121 B1 DK 169121B1 DK 111392 A DK111392 A DK 111392A DK 111392 A DK111392 A DK 111392A DK 169121 B1 DK169121 B1 DK 169121B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acyclovir
- weight
- water
- cream
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 169121 B1
Den foreliggende opfindelse angår en antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyeth-oxy)methyl]guan i n {acyclovi r) eller et salt eller en ester deraf som aktiv bestanddel i den kontinuerte vandige fase, som 5 foruden nævnte aktiv bestanddel og den disperse oliefase indeholder et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, hvori en polyvalent alkohol eventuelt indgår som bestanddel.
Fra GB patentskrift nr. 1.523.865 er det kendt, at acyclovir 10 og farmaceutisk acceptabelt salte og estere deraf har antiviral virkning mod forskellige klasser af DNA- og RNA-vira, såvel in vitro som in vivo. Forbindelsen er især virksom mod herpes simplex virus, der forårsager keratitis herpetica hos kaniner, encephalitis herpetica hos mus og cutant herpes hos 15 marsvin.
Acyclovir har lav opløselighed i vand og er næsten fuldstændigt uopløselig i hydrofobe opløsningsmiddelsystemer, hvorfor det er vanskeligt at fremstille et topisk præparat, som inde- 20 holder en så høj koncentration af opløst acyclovir, at dette kan udøve sin fulde virkning. Det er derfor vanskeligt at opnå en optimal indtrængning af nævnte forbindelse i huden.
Udover en tilstrækkelig koncentration af farmaceutisk aktiv 25 forbindelse, som bl.a. beror på en tilstrækkelig opløsningshastighed af den aktive forbindelse i det valgte opløsningsmid del, er det vigtigt, at præparater indeholdende den farmaceutisk aktive forbindelse er stabile og således ikke mister deres virkning ved lagring i længere tidsrum og heller ikke mis-30 farves eller virker for irriterende efter påføring på hud eller slimhinde.
Eksempel 26 i det nævnte GB patentskrift omhandler en olie-i-vand-creme indeholdende 5 vægt% acyclovir og 5 vægt% propylen-35 glycol. Propylenglycolen har her som formål at virke som fug-tighedsbindende middel, dvs. som hygroskopisk bestanddel, der skal forbedre den kosmetiske fornemmelse ved cremens anvende!- DK 169121 B1 2 se og desuden begrænse dennes udtørring under opbevaring. Dyreforsøg med denne creme og med en anden vandig creme B.P. (Britisk Pharmacopé) indeholdende acyclovir viste ikke nogen særlig hurtig helbredelse, hvilket formentlig skyldes en util-5 strækkelig mængde opløst aktiv bestanddel samt en deraf følgende ringe indtrængning af acyclovir i huden.
På grund af hudoverfladens og specielt stratum corneums lipid-natur har man længe været af den opfattelse, at for at opnå en 10 god indtrængning i huden skal en emulsions aktive bestanddel foreligge i oliefasen, således at den kan fordele sig i hudens 1 i pidkomponenter.
Det har imidlertid senere vist sig, at man for at opnå optimal 15 frigørelse af acyclovir fra topiske præparater skal sørge for, at en olie-i-vand-emulsions ydre fase og altså den vandige fase indeholder den maksimale koncentration af opløst lægemiddel. Det fremgår således af DK patentskrift nr. 149.191, at man ved anvendelse af en større mængde polyvalent alkohol end 2q de 5 vægt%, der kendes fra det nævnte GB patentskrift, dvs. mindst 50% volumenprocent af den vandige fase, kan opnå en forøget koncentration af opløst acyclovir og dermed opnå en forøget virkning og effektivitet af emulsionspræparatet.
25 Topiske acyclovirpræparater med en sådan forøget koncentration af polyvalent alkohol som hjælpeopløsningsmiddel i den vandige fase har vist sig at have den fornødne stabilitet, bevarer virkningen og er ikke for irriterende for hud eller slimhinde. Sammenlignet med det kendte præparat indeholdende 5 vægt% acy-3ø clovir og kun 5 vægt% propylenglycol gennemtrænger de fra DK patentskrift nr. 149.191 kendte præparater huden mere effektivt med en større koncentration af acyclovir, hvorved der opnås en hurtigere helbredelse af den pågældende infektion. Disse fordele opnås, når præparatet omfatter 1 til 10 vægt% 35 acyclovir eller et salt eller en ester deraf, 30 - 50 vægt% af den polyvalente alkohol og 20 - 40 vægt% vand, idet procentangivelserne er baseret på præparatets samlede vægt.
DK 169121 B1 3
Det har nu overraskende vist sig, at man i en olie-i-vand-emulsion af den omhandlede art kan opnå en væsentlig forøget koncentration af opløst acyclovir og dermed en forøget indtrængning af acyclovir i huden ved emulsionens anvendelse, når 5 man som organisk opløsningsmiddel i den kontinuerte vandige fase i stedet for en polyvalent alkohol anvender glycerolformal eller erstatter en del af den polyvalente alkohol med glycerolformal, og den antiviralt virksomme farmaceutiske olie-i-vand-emulsion ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved, 10 at emulsionen omfatter 1-10 vægt% acyclovir eller et salt eller en ester deraf, 20 - 50 vægt% organisk opløsningsmiddel omfattende 5-50 vægt% glycerolformal og 0 - 29 vægt% polyvalent alkohol samt 20 - 40 vægt% vand, hvorhos procentangivelserne er baseret på emulsionens samlede vægt.
15
Det har vist sig, at emulsionen ifølge den foreliggende opfindelse resulterer i en betydelig bedre penetration ind i huden af den aktive bestanddel acyclovi r, hvilken forbedrede virkning kan henføres til anvendelsen af glycerolformal som emul-20 sionens indhold af organisk opløsningsmiddel eller som væsentlig bestanddel af dette.
Den forbedrede opløselighed af acyclovir ved anvendelse af glycerolformal i stedet for propylenglycol eller som erstat-25 ning for en del af propylenglycol indholdet i en olie-i-vand-emulsion indeholdende et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel fremgår af det følgende opløselighedsforsøg.
Opløse!ighed af acyclovir i qlycerolformal/vand-blandinger og 30 i glycerol formal/propylenglycol/vand-bi and i nger.
Et overskud af acyclovir sættes til glycerolformal/vand-blan-dinger og glycerolformal/propylenglycol/vand-blandinger ved stuetemperatur, og blandingerne rystes derpå i 2 timer og fil-35 treres. Efter passende fortynding med 0,1 N NaOH måles opløsningerne spektrof otometr isk ved 260 nm overfor 0,1 N NaOH. Som standard benyttes en 0,01% opløsning af acyclovir i 0,1 N NaOH.
5 DK 169121 B1 4
Tabel I
Opløselighed af acyclovir i blandinger af glycerol formal og vand:
Volumenprocent Opløselighed glycerol formal af acyclovir i vand_ i mg/ml_ 0 1,17 10 10 ^63 25 2,64 50 4,37 60 4,67 75 4,15 90 2,97 1 o 100 3,27
Det fremgår af tabel I, at acyclovir overraskende er mere op-20 løseligt i blandinger af glycerol formal og vand end i henholdsvis glycerol formal og vand, og at maksimal opløselighed opnås ved et blandingsforhold på ca. 60 volumenprocent glycerolformal og 40 volumenprocent vand.
Tabel II
25 '
Opløselighed af acyclovir i blandinger af glycerol formal, pro-pylenglycol og vand.
Glycerol formal/ propylenglycol/ Opløselighed af vand acyclovir i g/g/mi rcg/iil_ 0/40/20 3,44 11/29/20 4,71 35 20/20/20 4,60 30/10/20 5,20 40/0/20 5,73 DK 169121 B1 5
Det fremgår af tabel II, at acyclovir opløses i stigende grad, når propylenglycol erstattes med glycerol formal i blandinger af glycerol formal, propylenglycol og vand.
5 Hudpenetrationsforsøg
En række hudpenetrationsforsøg er blevet udført in vitro med human hud for at vise den forbedrede hudgennemtrængning ved anvendelse af olie-i-vand-emulsioner ifølge opfindelsen sam-menlignet med den penetration, der opnås ved anvendelse af det fra DK patentskrift nr. 149.191 kendte emulsionspræparat.
Til screening af emulsionspræparater i form af cremer med forskellig sammensætning blev der benyttet såkaldte Franz Dif-15 fusion Cells, som består af glaskamre omgivet af en termostatstyret vandkappe. Hudstykker (fra plastikkirurgiske operationer) fastspændes oven på kamrene med stratum corneum opad, og en fysiologisk væske (receptorvæske) fyldes i kamrene. Den til undersøgelse bestemte creme påføres oven på huden, og med 2Q passende mellemrum udtages prøver af receptorvæsken til analyse for aktivt stof (acyclovir). For at formindske variationen mellem de enkelte hudstykkers barriereegenskaber foretages til at begynde med en måling af hvert enkelt hudstykkes vandper-meabilitet. I tilfælde af for høje eller for lave værdier kas-2g seres hudstykket. På grund af mulighed for intra-individuelle variationer er det vigtigt at "parre" hudstykkerne på en sådan måde, at cremer, der skal sammenlignes, påføres på hud fra samme donor og fra samme hudområde. Inter-individuelle variationer bevirker, at talværdier fra forskellige forsøg ikke 30 altid umiddelbart kan sammenlignes.
De til hudpenetrati onsforsøgene benyttede cremer indeholdt alle 5 vægt% acyclovir og havde følgende blandingsforhold mellem propylenglycol og glycerol formal: 35 DK 169121 B1 6 vægt% vægt% vægt% g 1ycerolformal propylenqlycol vand 1. * 40 0 21,32 2. * 30 0 31,18 5 3.* 20 20 21,32 4. * 11 29 21,32 5. * 0 40 21,20 6. ** 0 40 30,00 7. *** 0 40 10 *: Cremer med i det væsentlige samme sammensætning bortset fra glycerolformal/propylenglycol, idet dog creme nr. 2 indeholder yderligere ca. 10 vægt% vand, så at de 5 cre-15 mer alle indeholder ca. 61 vægt% vandig fase.
: Sammensætning ifølge DK patentskrift nr. 149.191.
***: Zovirax®-creme.
20
Den nøjagtige sammensætning af de nævnte 7 cremer fremgår af den følgende tabel III.
25 30 35 DK 169121 B1 7 % © * s °- s « g +J N _ _ - _ tn---- fe > m . <n O _
.H * · _ ID O Γ" t"· © O
* *>p «o «3 ^ vo © $ 0 g g
CM· · I
•n fey ^ Il c Q ι-j · " — ·Β p n N i
m * S -«T S ^ -“1 ® I
g *o Uiri-Γ »n cs -1 © -^ © c> © g »-< r-ι "T O ^ 2 ΓΒ w _________ * a ^ a.s a a s o ^ ^ ri ^ >n «Ν - °) ^ ^ ° ° g
H
H - -—- ' ———-———“———— ———
H
% . a „ a s a a 8 © ί Λ w pf s "" 8 R fj ° ° 8
Eh -h m \n vr> oo vS^j. csr~ 'W Or-1—< © r^ in (N ·— mn ^ o 2 12 ° ® §
1—1 —* Λ Π W
m in m η) m co _ ^ i© <s ro ·~^ ©_ ©^ in cn -—‘ in (S © © ·η © © © f-ι —1 Ί ΓΝ t-j
iiiiiii " ' ~"B
MMfe ϋ I I Μ 2 S K såssssg a-^iSsi a u § ΐ g. -å is wågm „ Is * λ ΐ 8 ·ι ί p
Stas j „ Ί § „ •tjS’e ,ηο 2 c p > ^ ^ Stø 3¾¾^ f 13 c Sw^iSS ^ i ch d sissas^ 5 > g ISI-SJ'&SeJsi §i$i|
iSiiS g* | 1 1 § j\JJ Π £ SfH
sflflfllllll <W(2 oocrtjgHfi opiS£ IÉØI
Ιϋϋιϋΐ - w DK 169121 B1 8 Følgende 3 forsøg blev udført med de nævnte 7 cremer: 1. Creme nr. 4 blev sammenlignet med creme nr. 7, idet den i receptorvæsken opløste mængde acyclovir blev bestemt hen- 5 holdsvis 24, 48, 72, 96, 120, 144 og 168 timer efter påfø ring af creme på hudstykket.
2. Creme nr. 1, nr. 3 og nr. 4 blev sammenlignet, idet den i receptorvæsken opløste mængde acyclovir blev bestemt hen- 10 holdsvis 24, 48, 72 og 96 timer efter påføring af creme på hudstykket.
3. Creme nr. 1, nr. 2 og nr. 5 blev sammenlignet med creme nr. 6 ved måling af den i receptorvæsken opløste mængde 15 acyclovir henholdsvis 24, 48, 72 og 96 timer efter påfø ring af creme på hudstykket.
De ved forsøgene opnåede resultater er illustreret på tegningen, hvor 20 fig. 1 viser den akkumulerede mængde acyclovir i receptorvæskerne fra creme nr. 4 og creme nr. 7 i løbet af 7 døgn samt resultaternes spredning, 25 fig. 2 og 4 viser den akkumulerede mængde acyclovir i receptorvæskerne fra cremerne nr. 1, 3 og 4 i løbet af 4 døgn, idet fig. 4 tillige viser resultaternes spredning (N = 5 eller 4), og 30 fig. 3 og 5 viser den akkumulerede mængde acyclovir i receptorvæskerne fra cremerne nr. 1/ 2, 5 og 6 i løbet af 4 døgn, idet fig. 5 tillige viser resultaternes spredning (N = 8).
Det fremgår af fig. 1, at værdierne for Zovirax®-cremen ligger 35 konstant lavere end værdierne for cremen indeholdende 11 vægt% glycerolformal og 29 vægt% propylenglycol, En multifaktoriel variansanalyse viser, at forskellene er signifikante på alle DK 169121 B1 9 måletidspunkter (p mindre end 0,05 på dag 1, 4, 5, 6 og 7; p mindre end 0,01 på dag 2 og 3).
Forsøg 1 viser således, at der med creme nr. 4 indeholdende 11 5 vægt% glycerol formal og 29 vægt% propylenglycol opnås en forøget penetration af acyclovir gennem huden, hvorfor anvendelse af creme nr. 4 vil resultere i en hurtigere indtrædende virkning end Zovirax®-cremen på grund af en hurtigere opnået tilstrækkelig koncentration af acyclovir på infektionsstedet.
10
Fig. 2 og 4 viser, at en stigende koncentration glycerol formal fra 11 vægt% til 20 vægt% og 40 vægt% og en samtidig nedsættelse af koncentrationen af propylenglycol fra 29 vægt% til 20 vægt% og 0 vægt% resulterer i stigende koncentrationer af op-15 løst acyclovir og dermed en forøget hudpenetration af acyclovir. En multi faktoriel variansanalyse (p-værdier vist i fig. 4) viser, at cremerne med henholdsvis 40 vægt% glycerolformal/ 0 vægt% propylenglycol og 11 vægt% glycerol formal/29 vægt% propylenglycol er signifikant forskellige med hensyn til pene-20 trationen af acyclovir efter 48, 72 og 96 timer.
Fig. 3 og 5 viser, at cremer indeholdende enten 40 vægt% eller 30 vægt% glycerolformal og intet indhold af propylenglycol resulterer i en forøget acyclovirpenetration sammenlignet med 25 cremerne indeholdende 40 vægt% propylenglycol og uden indhold af glycerolformal. En multifaktoriel variansanalyse (p-værdier vist i fig. 5) viser, at cremen indeholdende 40 vægt% glycerolformal er signifikant forskellig fra cremerne indeholdende 40 vægt% propylenglycol med hensyn til acyclovirs hudpenetra-30 tion efter 24, 48, 72 og 96 timer.
Sammenfattende viser de 3 forsøg, at anvendelsen af glycerolformal som opløsningsmiddel i en olie-i-vand-emu1 s i on i form af en acyclovircreme resulterer i forøget hudpenetration af 35 acyclovir sammenlignet med anvendelsen af propylenglycol.
Denne overraskende virkning er af stor betydning ved behandling af forkølelsessår, hvor det er vigtigt, at den aktive DK 169121 B1 10 lægemiddelforbindelse hurtigt og i tilstrækkeligt mængde når frem til infektionsstedet.
I hensigtsmæssige udførelsesformer for emulsionen ifølge op-5 findelsen omfatter denne ca. 5 vægt% acyclovir eller et salt eller en ester deraf og henholdsvis ca. 20 vægt% glycerolformal og ca. 20 vægt% polyvalent alkohol eller ca. 11 vægt% glycerolformal og ca. 29 vægt% polyvalent alkohol, samt fra 20 -25 vægt% vand.
10
Den polyvalente alkohol er hensigtsmæssigt propylenglycol.
Emulsionen kan hensigtsmæssigt foreligge i form af en creme, hvori oliefasen indeholder hvid vaseline, paraffinolie, glyce-15 rolmonostearat og stearinsyre.
Creme nr. 4 i tabel III ifølge opfindelsen er blevet undersøgt ved dyreforsøg og derved sammenlignet med Zovirax®-cremen, der indeholder 40 vægt% propylenglycol.
20
Dyreforsøg 1.
Virkning på cutan herpesvi rusi nfektion hos marsvin.
25 HSV-1 virus blev indpodet i overhuden af ryghuden på 30 dyr, idet podningen blev foretaget 6 steder på hvert dyr. Fyrre timer efter podningen var ødem og erythem synlig på podningsstederne, og behandling blev påbegyndt. Dyrene blev behandlet to gange dagligt indtil 6 dage efter podning med 0,05 ml creme 30 per sted. Behandlingen var randomiseret og blindet. Behandlingen af dyr nr. 1 på de seks inficerede steder kan illustreres som følger·.
35 11 DK 169121 B1
Placebocreme □ □ Acyclovircreme ifølge opfindelsen
Zovi rax®-creme □ □ Placebocreme
Zovi rax®-creme O o Acyclovircreme ifølge opfindelsen 5 Dyrene blev undersøgt dagligt, indtil alle infektionssår var helet fuldstændigt (dag 20), og sårene blev vurderet i overensstemmelse med deres udviklingstrin og tilbagegangstrin ved hjælp af en arbitrær skala fra 0-3.
10 Ved forsøgets afslutning blev effektiviteten af hver behandling bedømt som: 1) antal dage indtil sårhelbredelse, og 15 2) kumulative sårvurder ingstal i løbet af de 20 dage.
Resultater
Antallet af dage indtil helbredelse per behandling (geometrisk 2o middeltal) er som følger:
Behandl i ng Dage Varianskoefficient
Acyclovircreme ifølge opfindelsen 6,9 0,38 25
Zovirax®-creme 8,5 0,31
Placebocreme 10,5 0,21
Der konstateredes en statistisk signifikant forskel mellem de 30 tre behandlinger (p < 0,00001). De med acyclovircremen ifølge opfindelsen behandlede steder viste den hurtigste sårtilbagegang efterfulgt af de med Zovirax®-cremen behandlede steder, som atter efterfølges af de med Placebo-cremen behandlede steder .
Det kumulative sårvurder ingstal i løbet af de 20 dage (middelværdier) er som følger: 35 DK 169121 B1 12
Behandlinq Behandl inqstal 95% konfidensqrænser
Acyclovi rcreme ifølge opfindelsen 7,1 6,09-8,12 5 Zovirax®-creme 9,0 8,02-10,0
Placebocreme 16,3 15,29-17,25
Der var en statistisk signifikant forskel (p < 0,00001) mellem de tre behandlingscremer. Acyclovircremen ifølge opfindelsen 10 resulterede i det laveste kumulative behandlingstal efterfulgt af Zovirax®-cremen og derefter placebocremen.
Konklusionen med hensyn til resultatet af undersøgelsen vedrørende cremers virkning på cutan herpesvirusinfektion hos mar-Is svin er, er undersøgelsen tydeligt viser virkningen af acyclo-vircremer på cutane herpesvirusinfektioner hos marsvin. Med henvisning til de ovenfor omtalte hudpenetrationsforsøg har undersøgelsen desuden vist en korrelation mellem in vitro forsøgsresultaterne med human hud og in vivo forsøgsresultaterne 20 med marsvin, idet acyclovircremen ifølge opfindelsen udviser en hurtigere hudpenetration in vitro og en bedre behandlingsvirkning in vivo sammenlignet med Zovirax®-cremen.
Dyreforsøg 2.
25 14 dages kumulativ hudirritationsundersøgelse af kaniner.
6 kaniner blev i 14 dage behandlet med acyclovircreme ifølge opfindelsen, Zovirax®-creme og 2% carbamidcreme på de barbe-30 rede rygge. Dosen var 0,05 ml per behandlingssted per dag.
Huderythem blev arbitrært givet en talværdi én gang om dagen ved anvendelse af det følgende vurderingssystem. Hudtykkelsen blev også målt dagligt med en tykkelsesmåler.
35 DK 169121 B1 13
Erythem- og sårskorpedannelse Værdi
Intet erythem 0 5 Meget svag erythem (knap nok konstaterbar) 1
Veldefineret erythem 2
Moderat til alvorlig erythem 3
Alvorlig erythem (rødbederødhed) til let skorpedannelse (skader i dybden) 4 10
Skældannelse uden erythem blev fastsat til en talværdi på 1.
Resultater 15
Et kumulativt indeks per behandling blev beregnet med hensyn til erythem. Det maksimalt opnåelige indeks var 40. Resultaterne er vist i den følgende tabel IV.
20 Hud med skældannelse blev iagttaget ved tre lejligheder på de med Zovirax®-cremen behandlede steder.
Behandling med Zovirax®-cremen førte til et signifikant højere hudirritationsindeks sammenlignet med behandling med acyclo-25 vircremen ifølge opfindelsen og den 2% carbamidcreme (p = 0,0002).
Hudirritationsindekset per behandling med hensyn til ændring af hudtykkelse (primært et mål for væskeansamling) blev bereg-30 net. Intet maksimalt opnåeligt indeks kan udledes af denne måling. Resultaterne er vist i den følgende tabel IV. Der blev ikke fundet signifikante forskelle med hensyn til ændring af hudtykkelse (p > 0,05).
35 DK 169121 B1 14
Tabel IV
Hudi rri tat i ons indeks med hensyn til erythem og ændring af hudtykkelse .
5
Præparat Ervthem Ændring af hudtvkkelse 5% acyclovircreme ifølge opfindelsen 15,0 0,148 10 5% Zovirax®-creme 23,2 0,198 2% carbamidcreme 12,5 0,157
Undersøgelsen af hudirritation ved anvendelse af de ovenfor nævnte acyclovirholdige cremer viser, at cremen ifølge opfin-15 delsen er signifikant mindre irriterende over for kaninhud sammenlignet med Zovirax®-cremen. Begge cremer bevirker imidlertid et tydeligt synligt huderythem ligesom tilfældet var for den som reference benyttede carbamidcreme, der er et almindeligt benyttet blødgøringsmiddel til huden. Den højeste 20 konstaterede talværdi for erythem ved denne undersøgelse var 3, hvilket svarer til moderat til alvorlig erythem. Eftersom kaninhud er ca. 4 gange så gennemtrængelig som human hud, men iøvrigt sammenlignelig med tildækket human hud, er de alvorlige hudændringer ikke tilbøjelige til at forekomme hos menne-2® sker.
En acyclovircreme ifølge opfindelsen kan fremstilles på simpel måde ved opløsning af de under I i den følgende tabel V nævnte stoffer (konserveringsmidler) i renset vand (II) under opvarm- 3 Π ning til 80°C, hvorpå det organiske opløsningsmiddel omfattende glycerol formal og eventuelt propylenglycol og triethanola-min (III) iblandes. Derpå dispergeres acyclovir (V) i blandingen, og temperaturen indstilles til mellem 57°C og 63°C. De under IV nævnte stoffer sammensmeltes og iblandes ved den nævnte temperatur, hvorefter der emulgeres til opnåelse af en holdbar olie-i-vand-emulsion. Den færdige emulsion afkøles til stuetemperatur under stadig omrøring.
DK 169121 B1 15 S > £ S a « ^ ^_ ___^ •H CT> in » M OO (N t> »-I O o Φ ·« m io N O Ί* θ' o o J? ^ CN c
H
C__ t 01 2 m mm cm m oo 0 C m rt- cm t> rj· <n '-i o * g m o* -i m cm ^ o © o
5 i -»-i Tf CM O
G M
tn__ Φ :Z” e * Φ m mm fM m oo _
Al M3 rf CM t> ** 03 ^ O ° u m ^ ,_r m cm *-?©©»-*©©© *-h CM CM CM g r-f
^ m mm cm m oo M
Ό 't cm f· -t m *-· o o O) 10 of —Γ m cm i-* o\ t-ι ι-i o' o' o
n *-<»-· CM η M O
B ^
Eh__ 4J i I -:
fO N S
§M c H
a I rt. I I '"
- *§ g e*sS
c "o 73 S- G ^ D β Ό « " •5 fli 6D _s Q 5 >> ,0 "O T5 *o *™3 ^2*^ P" dj φ»·ι4 llj pM * *· -¾ s o § g* -g £ g C 'o I ^ 4* '>·· £ s | 2 2 I 1 f & & I i g< ; -<a^uuooo S ά 3 S S i ~
Claims (7)
1. Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion inde-5 holdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methy1 ]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf som aktiv bestanddel i den kontinuerte vandige fase, som foruden nævnte aktive bestanddel og den disperse oliefase indeholder et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, hvori en polyvalent alkohol eventuelt 10 indgår som bestanddel, kendetegnet ved, at emulsionen omfatter 1-10 vægt% acyclovir eller et salt eller en ester deraf, 20 - 50 vægt% organisk opløsningsmiddel omfattende 5 - 50 vægt% glycerolformal og 0 - 29 vægt% polyvalent alkohol samt 20 - 40 vægt% vand, hvorhos procentangivelserne er 15 baseret på emulsionens samlede vægt.
2. Emulsion ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter fra 2 til 5 vægt% acyclovir eller et salt eller en ester deraf, fra 30 til 45 vægt% opløsningsmiddel og fra 15 20 til 35 vægt% vand.
3. Emulsion ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den omfatter ca. 5 vægt% acyclovir eller et salt eller en ester deraf, ca. 40 vægt% glycerol formal og fra 15 til 30 vægt% 25 vand.
4. Emulsion ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den omfatter ca. 5 vægt% acyclovir eller et salt eller en ester deraf, ca. 20 vægt% glycerol formal, ca. 20 vægt% polyvalent 30 alkohol og fra 20 til 25 vægt% vand.
5. Emulsion ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den omfatter ca. 5 vægt% acyclovir eller et salt eller en ester deraf, ca. 11 vægt% glycerol formal, ca. 29 vægt% polyvalent 35 alkohol og fra 20 til 25 vægt% vand.
6. Emulsion ifølge ethvert af de foregående krav, kende tegnet ved, at den polyvalente alkohol er propylengly- DK 169121 B1 17 col.
7. Emulsion ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den foreligger i form af en creme, hvori 5 oliefasen indeholder hvid vaseline, paraffinolie, glycerolmo-nostearat og stearinsyre. 10 15 20 25 30 35
Priority Applications (27)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111392A DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
| HR1113/92A HRP931160B1 (en) | 1992-09-09 | 1993-09-07 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-/(2-hydroxyethoxy)methyl/guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
| RO95-00478A RO113306B1 (ro) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Emulsie antivirala u/a |
| AU49453/93A AU4945393A (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-{(2-hydroxyethoxy)methyl}guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
| DE69302396T DE69302396T2 (de) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Antiviral wirksame pharmazeutische öl in wasser-emulsion, die 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-guanin (acyclovir) oder ein salz oder einen ester davon enthält |
| PCT/DK1993/000288 WO1994005258A1 (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
| CA002142493A CA2142493A1 (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-¬(2-hydroxyethoxy)methyl|guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
| RU95110930A RU2128503C1 (ru) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Антивирусная фармацевтическая эмульсия типа масло в воде |
| ES93919042T ES2086235T3 (es) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Emulsion farmaceutica de aceite en agua antiviricamente activa que contiene 9-((2-hidroxietoxi)metil)guanina (aciclovir) o una sal o ester del mismo. |
| AT93919042T ATE137113T1 (de) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Antiviral wirksame pharmazeutische öl in wasser- emulsion, die 9-((2-hydroxyethoxy)methyl>-guanin (acyclovir) oder ein salz oder einen ester davon enthält |
| HU9500702A HUT72606A (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-[(2-hydroxyethoxy)-metyl]guanine(acyclovir) or salt or ester thereof |
| LTIP959A LT3056B (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-£(2-hydroxy-ethoxy)methyl|guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
| EP93919042A EP0662819B1 (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
| ZA936661A ZA936661B (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-(2-hydroxyethoxy) methyl)guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
| SI9300469A SI9300469A (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-((2-hydroxyethoxy)methyl)guanine (acyclovir) or salt or ester thereof |
| CZ95599A CZ284007B6 (cs) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Protivirově aktivní farmaceutická emulze oleje ve vodě obsahující 9-{(2-hydroxyethoxy)metyl}quanin (acyclovir) nebo jeho sole nebo estery |
| PL93307860A PL172663B1 (pl) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | hydroksyetoksy)metylo]guanine (acyklowir) lub sól albo ester tego zwiazku PL PL PL PL PL PL PL PL |
| BR9307024A BR9307024A (pt) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Emulsão óleo-em-água farmacéutica antiviroticamente ativa contendo 9-[2-hidroxietóxi)metil]guanina (aciclovir) ou um sal ou éster da mesma |
| UA95038210A UA41897C2 (uk) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Антивірусно-активна фармацевтична емульсія типу масло-у-воді, що містить 9-[(2-гідроксіетокси)метил]гуанін (ацикловір) або його сіль або ефір |
| SK291-95A SK280119B6 (sk) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Antivírusová aktívna farmaceutická emulzia |
| JP6506765A JPH08501089A (ja) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン（アシクロヴィア）またはその塩もしくはエステルを含む抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョン |
| EE9400083A EE03088B1 (et) | 1992-09-09 | 1994-08-09 | Viirusvastaselt aktiivne farmatseutiline õlivesiemulsioon, mis sisaldab 9-[(2-hüdroksüetoksü)metüül]guaniini (atsükloviiri) või selle soola või estrit |
| NO950895A NO308234B1 (no) | 1992-09-09 | 1995-03-08 | Farmasøytisk olje-i-vann-emulsjon med antivirusaktivitet inneholdende 9-[(2-hydroksyetoksy)-metyl]guanidin (acyclovir) eller et salt eller en ester derav |
| BG99484A BG62032B1 (bg) | 1992-09-09 | 1995-03-08 | Антивирусна активна фармацевтична емулсия от масло във вода,съдържаща ацикловир или негова сол, или естер |
| FI951086A FI112777B (fi) | 1992-09-09 | 1995-03-08 | Valmistusmenetelmä antivirus-aktiiviselle farmaseuttiselle öljy-vedessä emulsiolle, jossa on 9-[(2-hydroksietoksi)-metyyli]-guaniini (asyklovir) tai sen suola tai esteri |
| LVP-95-90A LV10912B (en) | 1992-09-09 | 1995-04-07 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-£(2-hydroxyethoxy)methyl|guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
| GR960401359T GR3019984T3 (en) | 1992-09-09 | 1996-05-20 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9- (2-hydroxyethoxy)methyl]guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111392A DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
| DK111392 | 1992-09-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK111392D0 DK111392D0 (da) | 1992-09-09 |
| DK111392A DK111392A (da) | 1994-03-10 |
| DK169121B1 true DK169121B1 (da) | 1994-08-22 |
Family
ID=8101156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK111392A DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662819B1 (da) |
| JP (1) | JPH08501089A (da) |
| AT (1) | ATE137113T1 (da) |
| AU (1) | AU4945393A (da) |
| BG (1) | BG62032B1 (da) |
| BR (1) | BR9307024A (da) |
| CA (1) | CA2142493A1 (da) |
| CZ (1) | CZ284007B6 (da) |
| DE (1) | DE69302396T2 (da) |
| DK (1) | DK169121B1 (da) |
| EE (1) | EE03088B1 (da) |
| ES (1) | ES2086235T3 (da) |
| FI (1) | FI112777B (da) |
| GR (1) | GR3019984T3 (da) |
| HR (1) | HRP931160B1 (da) |
| HU (1) | HUT72606A (da) |
| LT (1) | LT3056B (da) |
| LV (1) | LV10912B (da) |
| NO (1) | NO308234B1 (da) |
| PL (1) | PL172663B1 (da) |
| RO (1) | RO113306B1 (da) |
| RU (1) | RU2128503C1 (da) |
| SI (1) | SI9300469A (da) |
| SK (1) | SK280119B6 (da) |
| UA (1) | UA41897C2 (da) |
| WO (1) | WO1994005258A1 (da) |
| ZA (1) | ZA936661B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4416674C2 (de) * | 1994-05-11 | 1997-01-30 | Rentschler Arzneimittel | Topische Zubereitung enthaltend Aciclovir |
| ZA96525B (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-06 | Astra Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| US6440980B1 (en) * | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
| FR2753626B1 (fr) * | 1996-09-20 | 1998-11-06 | Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma | Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant |
| AU2004202929B2 (en) * | 1999-09-22 | 2006-11-23 | B. Ron Johnson | Systems for agitated delivery of anti-infective compositions to treat disordered tissue such as cold sores |
| WO2005067941A1 (es) * | 2004-01-08 | 2005-07-28 | Universidad De Concepcion | Formulacion topica de aciclovir |
| AU2005235308B2 (en) * | 2004-04-19 | 2011-12-01 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment |
| US20050257718A1 (en) * | 2004-05-22 | 2005-11-24 | Engelhard Corporation | Natural Pearl in Butylene Glycol |
| WO2007121318A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| US20120142623A1 (en) * | 2006-07-07 | 2012-06-07 | Michael Lagunoff | Compositions And Methods For Predicting Inhibitors Of Protein Targets |
| ES2607476T3 (es) | 2009-06-24 | 2017-03-31 | Strategic Science & Technologies, Llc | Composición tópica que contiene ibuprofeno |
| US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| US12138268B2 (en) | 2009-06-24 | 2024-11-12 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| EP2658551B1 (en) | 2010-12-29 | 2020-07-01 | Strategic Science & Technologies, LLC | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| US9463180B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-10-11 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Treatment of molluscum contagiosum |
| US9549930B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-24 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Combined systemic and topical treatment of disordered and/or prodromal stage tissue |
| US9125911B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-08 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Combined systemic and topical treatment of disordered tissues |
| FR3023718B1 (fr) * | 2014-07-16 | 2018-10-12 | Pierre Fabre Medicament | Compositions pharmaceutique et/ou cosmetique decontaminees par haute pression |
| GB201819418D0 (en) | 2018-11-29 | 2019-01-16 | Daniel Calladine Ltd | Anti-viral compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| GB2080106B (en) * | 1980-07-18 | 1984-03-07 | Weelcome Foundation Ltd | Acyclovin preparations |
-
1992
- 1992-09-09 DK DK111392A patent/DK169121B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-07 HR HR1113/92A patent/HRP931160B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 AT AT93919042T patent/ATE137113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 SK SK291-95A patent/SK280119B6/sk unknown
- 1993-09-09 RO RO95-00478A patent/RO113306B1/ro unknown
- 1993-09-09 LT LTIP959A patent/LT3056B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 RU RU95110930A patent/RU2128503C1/ru active
- 1993-09-09 UA UA95038210A patent/UA41897C2/uk unknown
- 1993-09-09 CZ CZ95599A patent/CZ284007B6/cs unknown
- 1993-09-09 ES ES93919042T patent/ES2086235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 EP EP93919042A patent/EP0662819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 CA CA002142493A patent/CA2142493A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 SI SI9300469A patent/SI9300469A/sl unknown
- 1993-09-09 HU HU9500702A patent/HUT72606A/hu unknown
- 1993-09-09 ZA ZA936661A patent/ZA936661B/xx unknown
- 1993-09-09 PL PL93307860A patent/PL172663B1/pl unknown
- 1993-09-09 JP JP6506765A patent/JPH08501089A/ja active Pending
- 1993-09-09 WO PCT/DK1993/000288 patent/WO1994005258A1/en not_active Ceased
- 1993-09-09 BR BR9307024A patent/BR9307024A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-09 DE DE69302396T patent/DE69302396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-09 AU AU49453/93A patent/AU4945393A/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-08-09 EE EE9400083A patent/EE03088B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-08 BG BG99484A patent/BG62032B1/bg unknown
- 1995-03-08 FI FI951086A patent/FI112777B/fi active
- 1995-03-08 NO NO950895A patent/NO308234B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 LV LVP-95-90A patent/LV10912B/en unknown
-
1996
- 1996-05-20 GR GR960401359T patent/GR3019984T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169121B1 (da) | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf | |
| JP4227677B2 (ja) | 被膜形成性抗真菌剤組成物 | |
| Tas et al. | In vitro release studies of chlorpheniramine maleate from gels prepared by different cellulose derivatives | |
| KR0143916B1 (ko) | 약물/침투 증대제 조성물과 관련된 피부자극의 감소방법 | |
| JP4253047B2 (ja) | 被膜形成性抗真菌剤組成物 | |
| JPH04182437A (ja) | 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤 | |
| IL104283A (en) | Non-emulsion antiviral topical pharmaceutical composition comprising acyclovir an aqueous gel agent and an alkali oleate | |
| KR20030088457A (ko) | 지연형 감각 과민성 유발 물질 함유 국소용 패치 제제 및그의 사용 방법 | |
| Parihar et al. | Emulgel: A topical preparation | |
| JP3981074B2 (ja) | オルニチンデカルボキシラーゼインヒビターの毛包輸送のための局所用組成物 | |
| JP2005505593A (ja) | 乾癬を治療および／または予防するマニキュア液を調製するためのタザロテンの使用、およびそれを含有したマニキュア液 | |
| JPS60163811A (ja) | プロプラノロ−ル含有外用貼付剤 | |
| JP2001114701A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2951725B2 (ja) | 爪白癬用外用組成物 | |
| JPH0725675B2 (ja) | 液状真菌症治療剤 | |
| CN117545457A (zh) | 皮肤渗透用化妆料 | |
| Unnisa et al. | Formulation And Invitro Evaluation of Terbutaline Sulphate Transdermal Patches | |
| JPH07304690A (ja) | 角質溶解剤、経皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤 | |
| Chale et al. | EMULGEL: AN EMERGING TOOL AND MAGNIFYING APPLICATION OF TOPICAL DRUG DELIVERY | |
| JPH01224329A (ja) | 経皮吸収促進剤及び角質溶解剤 | |
| TR2023005040T2 (tr) | Mi̇noksi̇di̇l ve i̇lgi̇li̇ eksi̇pi̇yanlari i̇çeren topi̇kal farmasöti̇k kompozi̇syonlar | |
| BR112014013926B1 (pt) | composição farmacêutica aperfeiçoada para melhorar entrega transdérmica de inibidor de pde-5 | |
| Sharma | Investigation of the role of calcium channels in penetration enhancing effect of L-menthol ex-vivo studies | |
| Bader et al. | N. Hasler Nguyen1, D. Shelton1, G. Ponard1 | |
| CS216363B1 (cs) | Gelový základ pro dermatologická přípravky |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |