SI9300469A

SI9300469A - Antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-((2-hydroxyethoxy)methyl)guanine (acyclovir) or salt or ester thereof

Info

Publication number: SI9300469A
Application number: SI9300469A
Authority: SI
Inventors: Knud Erik Gebhard-Hansen; Soren Bols Pedersen; Karen Bjornsdottir; Bodil Gyllembourg Lissau; Borge Ingvar Frisch Alhede
Original assignee: Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 1994-03-31
Also published as: PL172663B1; RU2128503C1; DE69302396T2; ZA936661B; LTIP959A; WO1994005258A1; RU95110930A; DK111392D0; LV10912B; EP0662819A1; UA41897C2; LV10912A; JPH08501089A; FI951086A7; DK169121B1; BG62032B1; LT3056B; RO113306B1; EP0662819B1; SK29195A3

Description

A/S GEA FARMACEUTISK FABRIK

Antivirusno učinkovita farmacevtska emulzija olje-v-vodi, ki vsebuje 9-[(2hidroksietoksi)metil]gvanin (aciklovir) ali njegovo sol ali ester

Predloženi izum se nanaša na antivirusno učinkovito farmacevtsko emulzijo olje-vvodi, ki vsebuje 9-[(2-hidroksietoksi)metil]gvanin (aciklovir) ali njegovo sol ali ester kot učinkovito sestavino v kontinuirni vodni fazi, pri čemer omenjena faza poleg omenjene učinkovite sestavine in dispergirane oljne faze vsebuje organsko topilo, ki se meša z vodo, katerega sestavina je lahko polihidroksialkohol.

Britanski patent št. 1.523.865 opisuje, da imajo aciklovir in njegove farmacevtsko sprejemljive soli in estri antivirusno učinkovitost proti raznim vrstam DNA in RNA virusom tako in vitro kot tudi in vivo. Zlasti je spojina učinkovita proti virusu navadnega herpesa, ki povzroča herpetični keratitis pri zajcih, herpetični encefalitis pri miših in kožni herpes pri morskih prašičkih.

Aciklovir ima nizko topnost v vodi in je skoraj popolnoma netopen v hidrofobnih sistemih topil, zaradi česar je težko proizvesti lokalno formulacijo, ki bi vsebovala tako visoko koncentracijo raztopljenega aciklovirja, da bi bilo možno, da bi se uveljavil njegov popoln učinek. Zato je težko doseči optimalno penetracijo omenjene spojine v kožo.

Dodatno k zadostni koncentraciji farmacevtsko učinkovite spojine, ki je med drugim odvisna od zadostne hitrosti raztapljanja učinkovite spojine v izbranem topilu, je pomembno, da so formulacije, ki vsebujejo farmacevtsko učinkovito spojino, stabilne, da ne izgubijo njihove učinkovitosti med shranjevanjem daljša časovna obdobja in, da ne spremenijo barve in, da po aplikaciji ne iritirajo neprimerno kože ali sluznice.

Primer 26 omenjenega britanskega patenta se nanaša na olje-v-vodi kremo, ki vsebuje 5 mas./mas.% aciklovirja in 5 mas./mas.% propilenglikola. V tem primeru je funkcija propilenglikola, da deluje kot vlažilo, tj. higroskopična sestavina, ki izboljša kozmetični občutek ob uporabi kreme in nadalje omejuje dehidracijo med shranjevanjem. Živalski testi s to kremo in drugo vodno kremo BP (Britsh Pharmacopoeia), ki vsebujeta aciklovir, niso zagotovili posebno hitrega zdravljenja, verjetno zaradi nezadostne količine raztopljene učinkovite sestavine in posledično slabe penetracije aciklovirja v kožo.

Zaradi lipidne narave površine kože in posebno plasti roženice, so dolgo mislili, da naj bi bila zato, da bi dosegli dobro transdermalno penetracijo v kožo, učinkovita sestavina v emulziji vsebovana v oljni fazi, tako da bi se lahko razširila v lipidne komponente kože.

Vendar so ugotovili, da naj zato, da dosežejo optimalno sproščanje aciklovirja iz lokalnih formulacij, zunanja faza in torej vodna faza emulzije olje-v-vodi vsebuje maksimalno koncentracijo topnega zdravila. Danski patent št. 149.191 opisuje, da z uporabo večje koncentracije polihidroksialkohola kot 5 mas./mas.% ,kot je znano iz omenjenega britanskega patenta, t.j. vsaj 50 vol./vol.% vodne faze, lahko dobimo povečano koncentracijo topnega aciklovirja in torej povečano aktivnost in učinkovitost emulzijske formulacije.

Za lokalne formulacije aciklovirja, ki vsebujejo tako povečano koncentracijo polihidroksialkohola kot sotopila v vodni fazi, so ugotovili, da imajo ustrezno stabilnost in niso pretirano iritativne za kožo ali sluznico. V primerjavi s formulacijo iz stanja tehnike, ki vsebuje 5 mas./mas.% aciklovirja in samo 5 mas./mas.% propilenglikola, formulacije, znane iz danskega patenta št. 149.191 penetrirajo v kožo bolj učinkovito in z večjo koncentracijo aciklovirja, pri čemer dosežemo hitrejše zdravljenje infekcije. Te prednosti dosežemo, če formulacija obsega od 1 do 10 mas./mas.% aciklovirja ali njegove soli ali estra, od 30 do 50 mas./mas.% polihidroksialkohola in od 20 do 40 mas/mas.% vode, pri čemer odstotki temeljijo na celotni masi formulacije.

Sedaj smo presenetljivo ugotovili, da v bistvu povečano koncentracijo raztopljenega aciklovirja in tako povečano penetriranje aciklovirja v kožo, lahko dosežemo z uporabo emulzije olje-v-vodi, tipa, pri katerem uporabimo glicerol formal kot organsko topilo v kontinuirni vodni fazi namesto polihidroksialkohola ali nadomestimo del polihidroksialkohola z glicerolformalom, in antivirusno učinkovita farmacevtska emulzija olje-v-vodi v skladu s predloženim izumom je torej označena s tem, da emulzija obsega od 1 do 10 mas./mas.% aciklovirja ali njegove soli ali estra, od 20 do 50 mas./mas.% organskega topila, ki obsega od 5 do 50 mas./mas.% glicerolformala in od 0 do 29 mas./mas.% polihidroksialkohola, in od 20 do 40 mas./mas.% vode, pri čemer navedeni odstotki temeljijo na celotni masi formulacije.

Ugotovili smo, da emulzija v smislu predložega izuma povzroči v bistvu povečano penetracijo učinkovite sestavine aciklovirja v kožo, pri čemer je povečan učinek zaradi uporabe glicerolformala kot organskega topila v emulziji ali kot njegove znatne količine.

Povečana topnost aciklovirja, ki jo dobimo z uporabo glicerolformala namesto propilenglikola ali za nadomestitev dela propilenglikolne vsebine v emulziji olje-vvodi, ki vsebuje organsko topilo, ki se meša z vodo, je razvidna iz sledečega topnostnega testa.

Topnost aciklovirja v zmeseh glicerolformala/vode in v zmeseh glicerolformala/propilenglikola/vode

Prebitek aciklovirja dodamo k zmesem glicerolformala/vode in glicerolformala/propilenglikola/vode pri sobni temperaturi in zmesi nato mešamo 2 uri in filtriramo. Po ustrezni razredčitvi z 0,1 N NaOH raztopine spektrofotometrično izmerimo pri 260 nm proti 0,1 N NaOH. 0,01% raztopino aciklovirja v 0,1 NaOH uporabimo kot standard.

Tabela I

Topnost aciklovirja v zmeseh glicerolformala in vode:

Vol.% glicerol formala v vodi topnost aciklovirja v mg/ml

1,17

1.63

2.64

50	4,37
60	4,67
75	4,15
90	2,97
100	3,27

Iz tabele 1 je razvidno, da je aciklovir presenetljivo bolj topen v zmeseh glicerolformala in vode kot v glicerolformalu oz. vodi in da maksimalno topnost dosežemo v razmerju približno 60 vol./vol. glicerolformala in 40 vol./vol. vode.

Tabela II

Topnost aciklovirja v zmeseh glicerolformala, propilenglikola in vode:

Glicerolformal/ propilengli kol/ voda g/g/ml	topnost ac v mg/ml
0/40/20	3,44
11/29/20	4,71
20/20/20	4,60
30/10/20	5,20
40/0/20	5,73

Iz tabele II je razvidno, da topnost aciklovirja narašča, če propilenglikol nadomestimo z glicerolformalom v zmeseh glicerolformala, propilenglikola in vode.

Testi kožne penetracije

Številne teste kožne penetracije smo izvedli in vitro s človeško kožo, da bi prikazali povečano kožno penetracijo z uporabo emulzij olje-v-vodi v skladu s predloženim izumom v primerjavi s penetracijo, ki jo dobimo z uporabo emulzijske formulacije, znane iz danskega patenta št. 149.191.

Za selekcioniranje emulzijskih formulacij v obliki krem z različnimi sestavami uporabimo t.im. Franzove difuzijske celice (Franz Diffusion Celiš), ki sestojijo iz steklenih celic, obdanih s termostatično nadzorovanim vodnim plaščem. Koščke kože (od operacij plastične kirurgije) pritrdimo na vrh celic s plastjo roženice obrnjeno navzgor in fiziološko tekočino (prejemna tekočina) napolnimo v celice. Kremo, ki jo raziskujemo, nanesemo na kožo in v primernih intervalih vzamemo vzorce prejemne tekočine za analizo učinkovite substance (aciklovir). Zato, da minimiziramo razliko med oviralnimi lastnostmi posameznih koščkov kože, izvedemo predvsem meritev vodne permeabilnosti za vsak košček kože. Košček kože izločimo v primeru previsokih ali prenizkih vrednosti. Zaradi možnosti razlik med posamezniki je pomembno, da prilagodimo koščke kože na tak način, da kreme, ki jih primerjamo, nanesemo na kožo od istega donorja in od iste površine kože. Razlike med posamezniki povzročijo, da ocene različnih testov ne moremo vedno direktno primerjati.

Kreme, uporabljene za teste kožne penetracije, vse vsebujejo 5 mas./mas.% aciklovirja s sledečimi razmerji propilenglikola-glicerolformala:

Mas.%	mas.% propilengli kol a	mas.% vode
	gl icerolformala
1*	40	0	21,32
2*	30	0	31,18
3*	20	20	21,32
4*	11	29	21,32
5*	0	40	21,20
6**	0	40	30,00
Ί -kicic	0	40

*: Kreme v bistvu enake sestave razen glicerolformala/propilenglikola; krema št.

pa vsebuje dodatno približno 10 mas./mas.% vode; vseh pet krem torej vsebuje približno 61 mas./mas.% vodne faze.

**: Sestavek po danskem patentu št. 149.191 ***: Zovirax® krema

Točna sestava vseh sedmih omenjenih krem je razvidna iz naslednje tabele III.

TABELA III sestava v maa/mas.

Zovirax®														o o o
6 DK patent at. 149.191	lo	12.5	5.0	6.75			0.75		40	o	30.00			100.0
♦ LO	lo	12.65			5.25	2.75		1.4	40	o	21.2	T-—< O	o	0Ό01
♦	LO	12.65	11.4		5.25 \|	2.75		i-H	1 29	-	21.32	0.15	80Ό	100.0
♦ CO	LO	12.65	11.4		5.25	2.75		i—H	20	20	21.32	0.15	00 o o	0Ό01
♦ <N	LO	12.65	11.4		5.25 j	2.75			o	30.0	31.18	t· M O	o	0Ό0Ι
« r ·Μ	LO	12.65	11.4		5.25	2.75		r ¹ <	o	O	CN CO CN	0.15	00 O o	0Ό0Ι
	s- •rd > o r—1 •H O <2	j beli vazelin	tekoči parafin (parafinsko olje)	cetosteanil alkohol	glicerol monosteanat	i----- stearinska kislina 1 ... ... _.	1 I natrijev lavnil sulfat	i tnietanolamin	propilen glikol	glicerol formal	~ 1- očiščena voda	met.-p.hidnoksibenzoat	\|~ -P¹ Ki O co sd (D X) •H n o t, Ό H C O. 1 o. o o.

Z omenjenimi sedmimi kremami izvedemo naslednje tri teste:

1. Kremo št. 4 primerjamo s kremo št. 7, pri čemer količino aciklovirja, raztopljenega v prejemni tekočini, določimo 24, 48, 72, 96, 120,144 oz. 168 ur po aplikaciji kreme na košček kože.

2. Primerjamo kreme št. 1, št. 3 in št. 4, pri čemer količino aciklovirja, raztopljenega v prejemni tekočini, določimo 24, 48, 72 oz. 96 ur po aplikaciji kreme na košček kože.

3. Kreme št. 1, št. 2 in št. 5 primerjamo s kremo št. 6 z merjenjem količine aciklovirja, raztopljenega v prejemni tekočini 24, 48, 72 oz. 96 ur po aplikaciji kreme na košček kože.

Rezultati, dobljeni v testih, so prikazani na risbah, pri čemer je:

s sl. 1 razvidna akumulirana količina aciklovirja v prejemnih tekočinah od kreme št. 4 in kreme št. 7 v teku 7 dni, in porazdelitev rezultatov, s sl. 2 in 4 je razvidna akumulirana količina aciklovirja v prejemnih tekočinah od krem št. 1, 3 in 4 v teku 5 dni, iz sl. 4 je nadalje razvidna porazdelitev rezultatov (N = 5 ali 4) in s sl. 3 in 5 je razvidna akumulirana količina aciklovirja v prejemnih tekočinah od krem št. 1, 2, 5 in 6 v teku 5 dni, s sl. 5 je nadalje razvidna porazdelitev rezultatov (N = 8).

S sl. 1 je razvidno, da so vrednosti za Zovirax® kremo dosledno nižje, kot vrednosti za kremo, ki vsebuje 11 mas./mas.% glicerolformala in 29 mas./mas.% propilenglikola. Iz multifaktorialne analize variance je razvidno, da so razlike znatne pri vseh časih merjenja (p manjši kot 0,05 na dan 1, 4, 5, 6 in 7; p manjši kot 0,01 na dan 2 in 3).

Iz testa je razvidno, da z uporabo kreme št. 4, ki vsebuje 11 mas./mas.% glicerolformala in 29 mas./mas.% propilenglikola, dobimo povečano penetracijo aciklovirja skozi kožo, pri čemer uporaba kreme št. 4 povzroči hitrejši učinek kot uporaba Zovirax® kreme, ker zadostno koncentracijo aciklovirja na mestu infekcije dosežemo bolj hitro.

S sl. 2 in 4 je razvidno, da naraščajoča koncentracija glicerolformala od 11 mas./mas.% na 20 mas./mas.% in 40 mas./mas.% in istočasno znižanje koncentracije propilenglikola od 29 mas./mas.% na 20 mas./mas.% in 0 mas./mas.% povzroči povečanje koncentracije raztopljenega aciklovirja in torej povečano kožno penetracijo aciklovirja. Iz multifaktorialne analize variance (p-vrednosti prikazane na sl. 4) je razvidno, da so kreme, ki vsebujejo 40 mas./mas.% glicerolformala / 0 mas./mas.% propilenglikola oz. 11 mas./mas.% glicerolformala / 29 mas./mas.% propilenglikola, značilno različne glede na penetracijo aciklovirja po 48, 72 in 96 urah.

S sl. 3 in 5 je razvidno, da kreme, ki vsebujejo ali 40 mas./mas.% ali 30 mas./mas.% gliceroformala in ne vsebujejo propilenglikola, povzročijo povečano penetracijo aciklovirja v primerjavi s kremami, ki vsebujejo 40 mas./mas.% propilenglikola in 0 glicerolformala. Iz multifaktorialne analize variance (p-vrednosti, razvidne iz sl. 5) je razvidno, da je krema, ki vsebuje 40 mas./mas.% glicerolformala, znatno različna od krem, ki vsebujejo 40 mas./mas.% propilenglikola glede na penetracijo aciklovirja po 24, 48, 72 in 96 urah.

Na kratko povzeto, je iz vseh treh testov razvidno, da uporaba glicerolformala kot topila v emulziji olje-v-vodi v obliki aciklovirske kreme, povzroči povečano kožno penetracijo aciklovirja v primerjavi z uporabo propilenglikola.

Ta presenetljiv učinek je zelo pomemben pri zdravljenju herpesa (labialnega), kjer je pomembno, da učinkovita zdravilna spojina doseže mesto infekcije hitro in v zadostni količini.

V prednostnih izvedbah emulzija v smislu predložega izuma obsega približno 5 mas./mas.% aciklovirja ali njegove soli ali estra in približno 20 mas./mas.% glicerolformala in približno 20 mas./mas.% polihidroksialkohola oz. približno 11 mas./mas.% glicerolformala in približno 29 mas./mas.% polihidroksialkohola ter od 20 do 25 mas./mas.% vode.

Polihidroksialkohol je prednostno propilenglikol.

Emulzija je lahko prednostno v obliki kreme, pri čemer oljna faza vsebuje bel vazelin, tekoči parafin (parafinsko olje), glicerol monostearat in stearinsko kislino.

Kremo št. 4 v tabeli III v smislu predložega izuma smo raziskovali s pomočjo živalskih testov in primerjali z Zovirax® kremo, ki vsebuje 40 mas./mas.% propilenglikola.

Živalski test 1

Učinek infekcije z virusom kožnega herpesa v morskih prašičkih.

HSV-1 virus inokuliramo v povrhnjico hrbtne kože 30 živali, pri čemer vsako žival inokuliramo na šestih mestih. 40 ur po inokuliranju sta na mestih inokuliranja vidna edem in eritem in pričnemo z obdelavo. Živali obdelamo dvakrat na dan 6 dni po inokuliranju z 0,05 ml kreme na mesto. Obdelava je naključna in slepa. Obdelavo živali št. 1 na šestih inficiranih mestih lahko ponazorimo naslednje.

placebo krema O D

Zovirax® krema □ □

Zovirax® krema □ □ aciklovirska krema v smislu izuma placebo krema aciklovirska krema v smislu izuma

Žival pregledujemo dnevno, dokler se vse inficirane rane popolnoma ne pozdravijo (dan 20) in rane ocenimo po njihovi stopnji razvoja in upadanja s poljubno skalo od 0 do 3.

Po koncu testa učinkovitost vsake obdelave ocenimo naslednje:

1) Število dni za ozdravljenje ran in

2) kumulativna ocena ran čez 20 dni.

Rezultati

Število dni za ozdravljenje po obdelavi (geometrična sredina) je naslednje:

Obdelava dni koeficient variance aciklovirska krema

v smislu izuma	6,9	0,38
Zovirax® krema	8,5	0,31
placebo krema	10,5	0,21

Ugotovimo statistično znatno razliko med tremi obdelavami (p < 0,00001). Za mesta, obdelana z aciklovirsko kremo v smislu predložega izuma, je razvidna najhitrejša refleksija ran, čemur sledijo mesta, obdelana z Zovirax® kremo in nato sledijo mesta, obdelana s placebo kremo.

Kumulativna ocena ran čez 20 dni (srednje vrednosti) je naslednja:

Obdelava	ocena	95% zaupanje za mejo
aciklovirska krema
v smislu izuma	7,1	6,09 do 8,12
Zovirax® krema	9,0	8,02 do 10,0
placebo krema	16,3	15,29 do 17,25

Ugotovimo statistično znatno razliko (p < 0,00001) med tremi kremami za obdelavo. Aciklovirska krema v smislu predložega izuma daje najnižjo kumulativno oceno, čemur sledi Zovirax® krema in nato placebo krema.

Zaključek glede na rezultat študije učinka krem na kožno infekcijo z virusom kožnega herpesa pri morskih prašičkih je ta, da je iz študije jasno razviden učinek aciklovirskih krem na infekcije z virusom kožnega herpesa pri morskih prašičkih. Glede na zgornje teste kožne penetracije je iz študije nadalje razvidna zveza med in vitro testnimi rezultati s človeško kožo in in vivo testnimi rezultati z morskimi prašički, pri čemer je za aciklovirsko kremo v smislu predložega izuma razvidna hitrejša kožna penetracija in vitro in boljši učinek obdelave in vivo v primerjavi z Zovirax® kremo.

Živalski test 2

Študij 14-dnevne kožne iritacije pri zajcih.

Šest zajcev obdelujemo 14 dni z aciklovirsko kremo v smislu predložega izuma, Zovirax® kremo in 2% karbamidno kremo po obritih hrbtih. Doza je 0,05 ml na obdelovalno mesto na dan. Kožni eritem ocenimo poljubno enkrat na dan po naslednjem ocenjevalnem sistemu. Dnevno izmerimo tudi debelino kože z merilnikom debeline.

Tvorba eritema in kraste rane Ocena ni eritema 0 zelo blag eritem (komaj zaznavno) 1 dobro razločen eritem 2 zmeren do težek 3 težek eritem (barva rdeče pese) do rahle tvorbe kraste (poškodbe v globino) 4

Luščenju brez eritema dodelimo vrednost 1.

Rezultati

Kumulativni indeks na obdelavo izračunamo glede na eritem. Maksimalno dobljen indeks je 40. Rezultati so razvidni iz tabele IV.

Luščenje kože opazimo v treh primerih na mestih, obdelanih z Zovirax® kremo.

Rezultat obdelave z Zovirax® kremo je signifikantno višji indeks kožne iritacije v primerjavi z obdelavo z aciklovirsko kremo v smislu izuma in 2% karbamidno kremo (p = 0,0002).

Izračunamo indeks kožne iritacije na obdelavo glede na spremembo debeline kože (primarna meritev za tekočinsko akumulacijo). Nobenega maksimalnega dosegljivega indeksa ne moremo izpeljati iz te meritve. Rezultati so prikazani v sledeči tabeli IV. Glede sprememb v debelini kože ne ugotovimo nobenih znatnih sprememb (p = > 0,05).

Tabela IV

Indeks kožne iritacije glede na eritem in sprememba v debelini kože

Pripravek	eritem	sprememba v debelini kože
5% aciklovirska krema
v smislu izuma	15,0	0,148
5% Zovirax® krema	23,2	0,198
2% karbamidna krema	12,5 *	0,157

Iz študije kožne iritacije ob uporabi zgornjih krem, ki vsebujejo aciklovir je razvidno, da krema v smislu izuma znatno manj iritira zajčjo kožo v primerjavi z Zovirax® kremo. Vendar obe kremi povzročita jasno viden kožni eritem kot tudi karbamidna krema, uporabljena kot referenca, pri čemer se karbamidna krema običajno uporablja kot blažilo. Najvišja ocena za eritem, dobljena pri študiji, je 3 in ustreza zmernemu do resnemu eritemu. Ker je zajčja koža približno 4-krat prepustnejša kot človeška koža, vendar sicer primerljiva s pokrito človeško kožo, ni nujno, da bi nastale pri ljudeh težke kožne spremembe.

Aciklovirsko kremo v smislu izuma lahko pripravimo na enostaven način z raztapljanjem substanc (zaščitnih sredstev), navedenih pod I v sledeči tabeli V v očiščeni vodi (II) med segrevanjem na 80°C, nakar primešamo organsko topilo, ki obsega glicerolformal in možno propilenglikol in trietanolamin (III). Aciklovir (V) nato dispergiramo v zmesi in temperaturo naravnamo med 57°C in 63°C. Substance, navedene pod IV, stalimo skupaj in pomešamo pri navedeni temperaturi, nakar izvedemo emulgiranje, da dobimo trajno emulzijo olje-v-vodi. Končno emulzijo ohladimo na sobno temperaturo med kontinuirnim mešanjem.

Tabela V - sestavki krem v mas./mas.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Antivirusno učinkovita farmacevtska emulzija olje-v-vodi, ki vsebuje 9-[(2hidroksietoksi)metil]gvanin (aciklovir) ali njegovo sol ali ester kot učinkovito sestavino v kontinuirni vodni fazi, pri čemer omenjena faza poleg omenjene učinkovite sestavine in dispergirane oljne faze vsebuje organsko topilo, ki se meša z vodo, katerega sestavina je lahko polihidroksialkohol, označena s tem, da emulzija obsega od 1 do 10 mas./mas.% aciklovirja ali njegove soli ali estra, od 20 do 50 mas./mas.% organskega topila, ki obsega od 5 do 50 mas./mas.% glicerolformala in od 0 do 29 mas./mas.% polihidroksialkohola, in od 20 do 40 mas./mas.% vode, pri čemer navedeni odstotki temeljijo na celotni masi.
2. Emulzija po zahtevku 1, označena s tem, da obsega od 2 do 5 mas./mas.% aciklovirja ali njegove soli ali estra, od 30 do 45 mas./mas.% topila in od 15 do 35 mas./mas.% vode.
3. Emulzija po zahtevku 2, označena s tem, da obsega približno 5 mas./mas.% aciklovirja ali njegove soli ali estra, približno 40 mas./mas.% gliceroformala in od 15 do 30 mas./mas.% vode.
4. Emulzija po zahtevku 2, označena s tem, da obsega približno 5 mas./mas.% aciklovirja ali njegove soli ali estra, približno 20 mas./mas.% glicerolformala, približno 20 mas./mas.% polihidroksialkohola in od 20 do 25 mas./mas.% vode.
5. Emulzija po zahtevku 2, označena s tem, da obsega približno 5 mas./mas.% aciklovirja ali njegove soli ali estra, približno 11 mas./mas.% glicerolformala, približno 29 mas./mas.% polihidroksialkohola in od 20 do 25 mas./mas.% vode.
6. Emulzija po kateremkoli izmed prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je polihidroksialkohol propilenglikol.
7. Emulzija po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je na razpolago kot krema, pri čemer oljna faza obsega belo vazelino, tekoči parafin (parafinsko olje), glicerol monostearat in stearinsko kislino.

23259-ix-93-mn