DK168570B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af alfa-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginin - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af alfa-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginin Download PDFInfo
- Publication number
- DK168570B1 DK168570B1 DK489087A DK489087A DK168570B1 DK 168570 B1 DK168570 B1 DK 168570B1 DK 489087 A DK489087 A DK 489087A DK 489087 A DK489087 A DK 489087A DK 168570 B1 DK168570 B1 DK 168570B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hypoxanthin
- pentyloxycarbonyl
- iii
- arginine
- cooh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 hypoxanthin-9-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N pentyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCOC(Cl)=O XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WRLUODMOTSXWIP-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-nitramidopentanoic acid Chemical class NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)N[N+]([O-])=O WRLUODMOTSXWIP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KAUAOOJJKGMXNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-oxo-3h-purin-9-yl)pentyl carbonochloridate Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1N(CCCCCOC(=O)Cl)C=N2 KAUAOOJJKGMXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i DK 168570 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt og forbedret fremgangsmåde til fremstilling af a-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonylJ-arginin med formlen I
"fc . - r
^ i li II
('H , -o-c-«h-ch-(ch2)3-nh-c-«h2 10 25
Forbindelse I, karakteriseret ved udpræget immunomodulerende virkning, er sammen med andre derivater genstand for patentkrav i den europæiske patentansøgning nr. 77460, og den er hidtil blevet fremstillet ved direkte acylering af arginin med 15 (hypoxanthin-9-yl)pentyloxycarbonylchlorid.
De således opnåede forbindelser, der blev opnået i små udbytter, var imidlertid blandet med urenheder af forskellige arter, hovedsagelig omfattende isomeren N-[(hypoxanthin-9-yl)-20 pentyloxycarbonyl]-N'-[(4-amino-4-carboxy)butyl]-argi ni η II:
O
tjni
25 11 N o NH NH
I II II I
(CH ) -0-C-NH-C-NH-(CH ) -CH-COOH
2 5 2 J
Oprensningen af I, især fra II, er desuden særlig vanskelig.
30 Det har nu vist sig, at forbindelsen med formlen I, der er fri for urenheder, omfattende isomer II, kan fremstilles i gode udbytter ved acylering af N7-nitroargini η IV med (hypoxanthin- 9-ylJpentyloxycarbonylchlorid III, og derefter eliminering af nitrogruppen fra det således opnåede mellemprodukt V ved hjælp 35 af hydrogenolyse på Pd/C. Den nye proces kan belyses ved hjælp af følgende reaktionsskema.
DK 168570 Bl 2
O
HN^ Τ',-N
ί Π 0 COOH N-NO, li I II 2 (CH2)5-0-C-Cl + NH2-CH-(CH2)3-NH-C-NH2 _ 5 (III) (IV) A— 10 —- i o " O COOH N-HO, I II I II „ (CH2} 5-0-C_NH-CH_{CH2J 3“nh_c_nh2 (V) 15
H2, Pd/C
'' 20 -Vi m
^iT O COOH NH
I II I II
(CH2)5-o-c-hh-ch-(ch2)3-nh-c-Nh2 (I) 25
Chlorcarbonatet III opnås ved behandling med phosgen i et inaktivt opløsningsmiddel ud fra den tilsvarende alkohol 5-(hypo-xanthin-9-yl)pentanol-1, som allerede beskrevet i den europæiske patentansøgning 77460. Halogenhydrocarboner eller arener, 3q især toluen, er særligt egnede opløsningsmidler.
Reaktionen gennemføres ved temperaturer mellem -10°C og +30°C, fortrinsvis ved en starttemperatur på ca. 0-5°C, derpå ved stuetemperatur, hensigtsmæssigt med et overskud af phosgen.
Efter fjernelse af dette overskud ved reduceret tryk omsættes 35 det opnåede rå chlorcarbonat direkte med nitroarginin IV. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i heterogene systemer bestående af suspensionen af III i et aprotisk opløsningsmiddel DK 168570 B1 3 (der kan være det samme som det, hvori forbindelse III er blevet fremstillet) og af den vandige opløsning af et nitroargi-ninsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet. Reaktionen gennemføres ved temperaturer mellem 0°C og 50°C, fortrinsvis ved 5 stuetemperatur under kraftig omrøring.
Ni troderivatet V underkastes derpå hydrogenolyse på 5-10% Pd/C i alkoholisk opløsning (methanol, ethanol, isopropanol) syrnet med eddikesyre.
Det følgende eksempel tjener til at belyse fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Selv om eksemplet selv beskriver anvendelsen af ί-Νγ-ηιtroar-ginin og derpå opnåelsen af I, hvori arginindelen har L-konfi-15 guration, omfatter den foreliggende opfindelse også de tilsvarende forbindelser med D- eller DL-konfiguration.
EKSEMPEL
a) (hvpoxanthin-9-vl)pentvloxvcarbonvlch1orid (formel III) 20
En toluenopløsning (20% vægt/volumen) af C0C12 (0,096 mol) blev under omrøring og afkøling til 0-5°C dryppet til en suspension af 18 g (0,081 mol) 5-(hypoxanthin-9-yl)-pentanol-l i 500 ml vandfri toluen. Efter endt t i Isætni ng fik temperaturen 25 lov til at stige til stuetemperatur, og blandingen blev omrørt i 24 timer. Overskuddet af phosgen og toluen blev derpå fjernet under reduceret tryk.
b) a-N-[(hypoxanthin-9-y1)-penty1oxycarbony1]-N7-nitroarginin 30 (formel V)
Suspensionen af det opnåede rå chlorcarbonat i a) i 150 ml toluen blev under kraftig omrøring behandlet med en opløsning af 17,64 g N7~n i troarg i nin (formel IV) i 106 ml vandig 2N natri - umhydroxidopløsning.
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 12 timer, faserne blev adskilt, toluenlaget kasseret, den vandige fase vasket (som skal have en pH-værdi på 4-5. Hvis den er lavere, skal 35 DK 168570 B1 4 der tilsattes NaOH) med frisk toluen, derpå inddampet under vakuum.
Resten blev renset ved kromatografi på silicagel, idet der 5 blev elueret med en blanding af lige dele ethylacetat og methanol. Der blev opnået 14 g af et produkt, hvis NMR-(kerne-magnetisk resonans), IR-(infrarød) og masse-(FD)-spektre stemmer overens med strukturen V.
c) α-Ν-Γ(hypoxanthin-9-vl)-pentyloxvcarbonvl1-arqinin (formel 10 11 10 g af det i b) opnåede mellemprodukt V blev opløst i 200 ml methanol plus 30 ml eddikesyre. 2 g 10% Pd/C blev sat dertil, og blandingen blev hydrogeneret ved normalt tryk og stuetem-15 peratur, idet ni troderivatets forsvinden blev kontrolleret ved hjælp af HPLC (højtryksvæskekromatografi). Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og blandingen inddampet.
Produktet, der blev opnået i et næsten kvantitativt udbytte, 2Q er et krystallinsk hygroskopisk fast stof, der dekomponerer ved 167-170°C i et lukket rør.
Grundstofanalvse for C17H26N8O5 (Molekylvægt = 422,4) 25
Beregnet: 48,34% C, 6,20% H, 26,52% N
Fundet: 47,98% C, 6,37% H, 26,29% N.
iH-NMR (DMS0-d6/TMS): 0,85-2,20 δ (m, 10H, CH2); 2,86-3,53 6 (m, 3H, CH2-N og -CH-arginin); 3,66-4,30 δ (m, 4H, CH2-N-purin 30 og CH2-0); 6,50 δ (bred S; IH); 7,73 δ (bred s, 4H); 8,06 δ (s, IH, arom.); 8,13 δ (s, IH, arom.); 8,80 δ (bred s, IH).
Masse (FD): 423(100): MH+; 379(28): (MH-C02)+; 377(10): (M-COOH)+.
35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af a-N-[(hypoxanthin-9-yl)-5 pentyloxycarbonyl]-arginin med formlen I, kendetegnet ved, at a-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl3-N7-nitroarginin med formlen V, der er opnået ved acylering af N7-nitroarginin IV med (hypoxanthin-9-ylJpentyloxycarbonylchlorid III underkastes hydrogenolyse på Pd/C, alt i overensstemmelse ^0 med skemaet o r\ji
15. COOH N-N02 II I II (cii )'-o-e-a + hh2-ch-(ch2)3-nh-c-nh2 -> (III) (IV)
20 Jt „ —' lid o COOH N-N°2 I II I 11 (CH2) -O-C-NH-CH-(CH2)3-NH-C-NH2 25 (V) H2, Pd/C '' "όθ O COOH NH I II i 11 (CH,)5-0-C-NH-CH-(CH2)3-NH-C-NH2 35 <IJ DK 168570 B1
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrogenolysen af V gennemføres på Pd/C i alkoholisk opløsning af eddikesyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i methanolopløsning.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at acyleringen af IV med III gennemføres i et heterogent system bestående af en vandig opløsning af et salt IV og af en suspension III i et aprotisk opløsningsmiddel.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at saltet IV er natrium- eller kaliumsaltet. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8621734A IT1213495B (it) | 1986-09-17 | 1986-09-17 | Processo per la preparazione dell'alfa-n-[(ipoxatin-9-il)pentilossicarbonil-]arginina |
| IT2173486 | 1986-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK489087D0 DK489087D0 (da) | 1987-09-17 |
| DK489087A DK489087A (da) | 1988-03-18 |
| DK168570B1 true DK168570B1 (da) | 1994-04-25 |
Family
ID=11186113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK489087A DK168570B1 (da) | 1986-09-17 | 1987-09-17 | Fremgangsmåde til fremstilling af alfa-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginin |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0260588B1 (da) |
| JP (1) | JPS6388184A (da) |
| KR (1) | KR950008971B1 (da) |
| AR (1) | AR242576A1 (da) |
| AT (1) | ATE55130T1 (da) |
| AU (1) | AU593136B2 (da) |
| CA (1) | CA1276148C (da) |
| DE (1) | DE3764051D1 (da) |
| DK (1) | DK168570B1 (da) |
| ES (1) | ES2017485B3 (da) |
| GR (1) | GR3000796T3 (da) |
| IL (1) | IL83863A0 (da) |
| IN (1) | IN165609B (da) |
| IT (1) | IT1213495B (da) |
| PH (1) | PH25318A (da) |
| ZA (1) | ZA876961B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1241452B (it) * | 1990-06-28 | 1994-01-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati oligopeptidici dell'ipoxantina dotati di attivita' immunomodulante e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1244501B (it) * | 1991-03-22 | 1994-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati amminoacilici e oligopeptidici dell'allopurinolo dotati di attivita' immunostimolante e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US6110923A (en) * | 1994-06-22 | 2000-08-29 | Biochem Pharma Inc. | Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| EA003101B1 (ru) | 1998-03-19 | 2002-12-26 | Бристол-Майерз Сквибб Компани | Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы |
| MY161846A (en) | 2010-07-09 | 2017-05-15 | James Trinca Green | Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
| AU564576B2 (en) * | 1981-09-24 | 1987-08-20 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Purine derivatives |
-
1986
- 1986-09-17 IT IT8621734A patent/IT1213495B/it active
-
1987
- 1987-09-09 EP EP87113168A patent/EP0260588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-09 ES ES87113168T patent/ES2017485B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-09 AT AT87113168T patent/ATE55130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 DE DE8787113168T patent/DE3764051D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-10 IL IL83863A patent/IL83863A0/xx unknown
- 1987-09-10 PH PH35793A patent/PH25318A/en unknown
- 1987-09-11 JP JP62228206A patent/JPS6388184A/ja active Pending
- 1987-09-14 IN IN669/MAS/87A patent/IN165609B/en unknown
- 1987-09-16 KR KR1019870010239A patent/KR950008971B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-16 CA CA000547042A patent/CA1276148C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-16 ZA ZA876961A patent/ZA876961B/xx unknown
- 1987-09-16 AR AR87308744A patent/AR242576A1/es active
- 1987-09-16 AU AU78471/87A patent/AU593136B2/en not_active Ceased
- 1987-09-17 DK DK489087A patent/DK168570B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-09-14 GR GR90400651T patent/GR3000796T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL83863A0 (en) | 1988-02-29 |
| EP0260588A1 (en) | 1988-03-23 |
| IT1213495B (it) | 1989-12-20 |
| KR880003944A (ko) | 1988-06-01 |
| IT8621734A0 (it) | 1986-09-17 |
| CA1276148C (en) | 1990-11-13 |
| IN165609B (da) | 1989-11-25 |
| ATE55130T1 (de) | 1990-08-15 |
| JPS6388184A (ja) | 1988-04-19 |
| DK489087A (da) | 1988-03-18 |
| GR3000796T3 (en) | 1991-10-10 |
| DE3764051D1 (de) | 1990-09-06 |
| PH25318A (en) | 1991-04-30 |
| AR242576A1 (es) | 1993-04-30 |
| ES2017485B3 (es) | 1991-02-16 |
| AU593136B2 (en) | 1990-02-01 |
| ZA876961B (en) | 1988-05-25 |
| EP0260588B1 (en) | 1990-08-01 |
| DK489087D0 (da) | 1987-09-17 |
| KR950008971B1 (ko) | 1995-08-10 |
| AU7847187A (en) | 1988-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU691089A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| NO300733B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater | |
| DK168570B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af alfa-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginin | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| EP4153599B1 (en) | Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| EP0640608B1 (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| DK152752B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid | |
| EP0360566A2 (en) | Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones | |
| EP3986905A1 (en) | Large scale process of 3,3'-dideoxy-3,3'-bis-[4-(3-fluorophenyl)-1h-1,2,3-triazol-1-yl]-1,1'-sulfanediyl-di-beta-d-galactopyranoside | |
| US4560771A (en) | Process for the preparation of 1,2-benzoxathiines | |
| RU2744470C1 (ru) | Способ получения изотиобарбамина | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| SU1011644A1 (ru) | Способ получени 1-алкил-4-нитроимидазолов | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| EP0440319A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of annelated iminothiazoles | |
| GB2023574A (en) | N-cyano-azomethine derivatives | |
| US3141887A (en) | Process for the preparation of | |
| JPH0586943B2 (da) | ||
| CN120136801A (zh) | 一种氨基甲酸(r)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法 | |
| SU129650A1 (ru) | Способ получени 5-(-оксиэтильных производных 2-окси-, 2-тио- и 2-амино-4-оксипиримидинов | |
| EP1513819A1 (en) | Process for preparing (s)-tetrahydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)- pyrimidineacetic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |