FI81339C - Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81339C FI81339C FI850505A FI850505A FI81339C FI 81339 C FI81339 C FI 81339C FI 850505 A FI850505 A FI 850505A FI 850505 A FI850505 A FI 850505A FI 81339 C FI81339 C FI 81339C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- carbon atoms
- alkyl
- sup
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 1,4-butylene Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC1CO1 KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical class NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QMANGYSBJSTGBE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylimidazolidin-4-one Chemical compound CC1(C)NCC(=O)N1 QMANGYSBJSTGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCTGAEBUCRJWFU-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylimidazolidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1NCC(=O)N1 LCTGAEBUCRJWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DVCKBWBSJHRNAT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[(2-amino-2-oxoethyl)-benzylamino]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(O)CN(CC(N)=O)CC1=CC=CC=C1 DVCKBWBSJHRNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWKHIXGKAQQZLM-UHFFFAOYSA-N [1-(2-amino-2-oxoethyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1CN(CC(N)=O)C(=O)C1 RWKHIXGKAQQZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N decan-2-one Chemical compound CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COMVTJIXFQQFIN-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetamide Chemical compound NC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 COMVTJIXFQQFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLWAMJDIOTFPQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-hydroxybutanoate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)COC(=O)CC(O)CNCC(N)=O QXLWAMJDIOTFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCJPGSPFOFWPR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl but-3-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC=C RLCJPGSPFOFWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LARDXDLHQIKDTJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazolidin-4-one Chemical compound N1C(=O)CNC1C1=CC=CC=C1 LARDXDLHQIKDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKPVKFGEXZZRTO-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.CC(COC(CC(CNCC(N)=O)O)=O)C Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.CC(COC(CC(CNCC(N)=O)O)=O)C RKPVKFGEXZZRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N L-lysinamide Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(N)=O HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLTTVDMSNUBCMX-UHFFFAOYSA-N OC(CC(=O)O)C.CC(CN1C(NC(C1)=O)C(C)C)C Chemical compound OC(CC(=O)O)C.CC(CN1C(NC(C1)=O)C(C)C)C CLTTVDMSNUBCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002298 aminohydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- HXWGXXDEYMNGCT-UHFFFAOYSA-M decyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C HXWGXXDEYMNGCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- WHUSTVAXKRFVPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CO1 WHUSTVAXKRFVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DQHYBNWZWWGNQB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1CO1 DQHYBNWZWWGNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical class [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MVJQBEGKEZLVSH-UHFFFAOYSA-N sodium;tungsten;hydrate Chemical compound O.[Na].[W] MVJQBEGKEZLVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 81339
Pyrro1idinojohdosten valmistusmenetelmä, välituote ja sen valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av pyrro-1idinoderivat, me 11anprodukt och dess framstä11 ningsförfarande
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa pyrro-1idinojohdoksia, tarkemmin sanoen 2-okso-1-pyrro1idiiniasetami-dijohdoksia, joita voidaan kutsua myös 1-karbamoyy1imetyy1i-2-pyrrolidinonijohdoksiksi, välituote sekä sen valmistusmenetelmä.
2-okso-1-pyrro1idiiniasetamidin 4-substituoitujen johdosten tiedetään olevan arvokkaita psykotrooppisia aineita, jotka eläimissä ja ihmisissä palauttavat kognitiivisen funktion, joka on erilaisten patologisten tilojen seurauksena vahingoittunut. Näitä lääkkeitä on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa Banfi et ai., Drug Development Res 2, 447 (1982).
Edellä olevien pyrro 1idinonijohdosten tunnetut valmistusmenetelmät, joita on kuvattu patenttijulkaisussa GB 1.588.074 ja 1.588.075, lähtevät gamma-amino-beta-hydroksivoi haposta käsittäen useita vaiheita, kuten suojaamisen silylointiaineella, alkyloinnin, syklisoinnin ja lopullisen aminolyysin niin, että saadaan heterosyk1iseen typpiatomiin kiinnittynyt karbamoyyli-metyy1iryhmä. Tämän laatuisissa tunnetuissa menetelmissä käytetään tiettyjä vedettömiä liuottimia ja emäksiä tai happoa sitovia aineita, jotka vaativat erityislaitteistoa ja vara-toimia vedettömän ympäristön ylläpitämiseksi.
Suomalaisen patenttijulkaisun 51098 mukainen menetelmä on toistettu esillä olevassa hakemuksessa kuvatun kaava I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Tämän tunnetun menetelmän mukaan saatiin toivottua yhdistettä raakatuotteena 28,5 - 31,5 % saantona. Tuotteen hankalan puhdistuksen jälkeen raakatuotteesta saatiin talteen 11,6 % tuotetta, jonka puhtaus oli 77 %. Kek- 2 81 339 sinnön mukaisella menetelmällä saadaan huomattavasti edullisempia arvoja.
Esillä olevan keksinnön päätavoitteena on tuoda esiin 2-okso-1-pyrro1idiini-asetamidien valmistusmenetelmä, jossa ei tarvitse käyttää vedettömiä olosuhteita ja jossa ei sen vuoksi tarvita muutoin tarpeellisia laitteistoja ja varotoimia. Esillä olevan keksinnön tavoitteena on edelleen tuoda esiin menetelmä, jossa käytetään halpoja ja helposti saatavissa olevia lähtöaineita. Esillä olevan keksinnön tavoitteena on edelleen tuoda esiin menetelmä, jossa halutut 2-okso-1-pyrro1idiiniasetamidi-johdokset voidaan saada hyvällä se 1ektiivisyyde11ä.
Keksinnön mukaisesti tuodaan esiin menetelmä valmistaa rakenteen (1) mukaista pyrro1idinonijohdosta RO —- O) CH2CONH2 jossa R on vety, suora tai haarautunut 1 - 4 hiiliatominen alkyyli tai asyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että rakenteen (2) mukaisesta yhdisteestä
CH - CH2 - CO2X I
CH 2 N - CH2 (2)
R2 ^ I
R 1 - HN - CO
jossa R1 on vety ja R2 on bentsyy1i tai R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa ryhmän
II
3 81339 \ / c
^ X
R4 R5 jossa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, 1-4 hiiliatominen alkyyli tai fenyyli tai ovat yhdessä 1 ,4-buty1eeni tai 1 , 5-penty1eeni (-(CH2)s; ja X on suora tai haarautunut 1 - 10 hiiliatominen alkyyli, poistetaan N-suojaus, kun R1 ja R2 muodostavat yhdessä ryhmän \ /
C
R4^ ^ R5 kuumentamalla lämpötilassa 90 ja 160°C ja kun R2 on bentsyyli kata 1yyttisesti hydraamalla pa 11 adium/hii1ikata 1yyti11ä niin, että saadaan rakenteen (3) mukainen yhdiste :: HC^ CH - CH2 - co2x CH 2 ^ NH - CH2 (3)
h2n - CO
joka syklisoidaan mo 1ekyy1insisäisesti; ja valinnaisesti tuote muunnetaan yhdisteeksi, jossa R on asyy1i tai alkyyli.
Yhdisteessä (2) R1 ja R2 muodostavat parhaiten 2-metyyli-propan-1,1-diyy1iryhmä (=CHCH(CH3)2)·
Kun R2 on bentsyyli, voidaan rakenteen (2) mukaisesta yhdisteestä poistaa suojaus hydraamalla kata1yyttisesti käyttäen esimerkiksi 5-prosenttista Pd/C-kata1yyttiä lämpötiloissa välillä 0 ja 40°C ja paineissa välillä ympäristön paine ja 10 Tomia, Reaktio suoritetaan sopivassa 1iuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, a 1ifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, vedessä tai näiden seoksessa. Liuotin on parhaiten 4 81339 muurahaishapon ja metanolin seos. Myöhempi syklisointi tapahtuu 0 - 120°C:ssa, parhaiten 60 - 80°C:ssa käyttämällä liuotinta tai ilman tätä. Jos liuotinta käytetään, tämä valitaan edellä hydrauksen yhteydessä mainituista liuottimista, tai se on aseton i tr i i 1 i .
Kun R1 ja R2 muodostavat yhdessä ryhmän \ /
C
R4 ^ R5 suojauksen poistaminen ja molekyylin sisäinen syklisointi voidaan suorittaa kuumentamalla veden kanssa lämpötiloissa välillä 90 ja 160°C, parhaiten välillä 100 ja 130°C. Tarkoituksenmukaisesti käytetään orgaanisen liuottimen 95 prosenttinen seos veden (5 %) kanssa. Orgaanisena ko-1iuottimena voidaan käyttää dimetyy1iformamidia (DMF), dimetyy1isu 1 foksi-dia (DMSO), dimetyy1iasetamidia (DMA), asetonitrii1iä ja alkoholeja, kuten etanolia jne. Reaktio suoritetaan parhaiten karboksyy1ihapon, esimerkiksi etikkahapon tai bentsoehapon läsnäollessa. Vaikkakin katalyyttiset määrät karboksyy1ihap-poja ovat tehokkaita, käytetään parhaiten noin 1 mooliekvi-valentti karboksyy1ihappoa.
Rakenteen (1) mukainen yhdiste, jossa R on vety, on oksirase-taami ja erityisen hyödyllinen tämän keksinnön mukainen tuote.
Rakenteen (1) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan muuntaa yhdisteeksi, jossa R on asyyli tai alkyyli, saattamalla reagoimaan asyy1iha 1ogenidin (parhaiten kloridi) tai happoanhydridin kanssa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä tai käyttämällä a 1 kyy 1iha 1ogenidia (parhaiten bromidi tai jodidi) tai sulfaattia käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa
II
5 81339 yhdisteissä on asymmetriakeskus 4-aseman hiiliatomissa, johon on kiinnittynyt OR substituentti. Keksinnön mukaisia yhdisteitä on siten mahdollista saada erillisinä enantiomeereina tai niiden raseemisena seoksena.
Rakenteen (3) mukaiset välituotteet, joista suojaus on poistettu, voidaan haluttaessa eristää suolana hapon kanssa, joka on valittu orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista, kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, p-to 1ueenisu 1 fonihappo, etikkahappo, oksaalihappo, ma 1 eiinihappo, omenahappo jne. Parhaana pidetty rakenteen (2) mukainen välituote on yhdiste, jossa R1 ja R2 muodostavat yhdessä 2-metyy1i-propan-1,1-di-yyliryhmän. Tämä voidaan tarkoituksenmukaisesti eristää oksa-laatti- tai ma 1eaattisuo 1ana.
Rakenteen (2) ja (3) mukaiset välituotteet ovat uusia ja muodostavat tämän keksinnön tärkeän osan.
Rakenteen (2) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa saattamalla rakenteen (4) mukainen alkyyli 3,4-epoksibutanoaatti --CH2CO2X HN - CH2 0 (4) R2 I (5)
H2N - CO
jossa X on 1 - 10 hiiliatominen alkyyli, reagoimaan rakenteen (5) mukaisen g 1ysiiniamidijohdoksen kanssa (jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin rakenteessa (1)) niin, että muodostuu rakenteen (2) mukainen yhdiste.
Yhdisteiden (4) ja (5) välinen kondensointireaktio voi tapahtua käyttämättä liuotinta tai orgaanisten liuottimien, veden tai näiden seosten läsnäollessa, jolloin orgaanisen liuottimen ja veden suhde on 1:5 - 20:1, parhaiten 1:1 - 1:3. Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää hyvin erilaisia inerttejä 6 81339 liuottimia, esimerkiksi asetonitrii1iä, alkoholeja, kuten isopropanolia, asetonia jne.
Kondensointi suoritetaan lämpötilassa 20 - 120°C, parhaiten 70 - 100°C:ssa. Kondensointifaasissa voidaan näitä kahta reagenssia käyttää stökiömetrisissä suhteissa tai toista niistä voidaan käyttää ylimäärä, jolloin amiinijohdoksen (5) ja epok-siesterin (4) suhte on parhaiten 1:1 - 1:1,1.
Kondensoinnista saatu rakenteen (2) mukainen välituote, voidaan eristää ja puhdistaa tai voidaan muuntaa heti yhdisteeksi I poistamalla suojaus ja syk 1isoima11 a. Nämä reaktiot voidaan suorittaa samassa seoksessa kuin kondensointireaktio ilman liuotinta, käyttämällä samaa liuotinta tai korvaamalla alkuperäinen liuotin yhdellä tai useammalla korkeammalla kiehuvalla 1i uott i me 11 a.
Alkyyli 3,4-epoksibutanoaatit (4) voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä, esimerkiksi alkyyli 3,4-bute-noaateista epoksidoima11 a peroksidiyhdistei11ä, kuten orgaanisilla ja epäorgaanisilla perhapoilla, vetyperoksidilla jne.
(C. Ventur e 1 1 o ' on et ai. y 1 e i smenete lmä 1 1 ä , J.Org.Chem. 48. 3831 ( 1 983) tai dihydroha1ogenoima11 a 3-ha1ogeeni-4-hydroksibuty-raatti (cf R Rambaud ja S Ducher, Bull. Soc.Chim.Fr., 466 ' : ( 1966)).
; Rakenteen (5) mukaiset imidatso1idinonit, joissa R1 ja R2 muodostavat yhdessä ryhmän
C
R4 R5 voidaan valmistaa g 1ysiiniamidista ja sopivista karbonyyli-yhdisteistä tai a 1 kyy 1ia 1 ky 1ideeniaminoasetaateista ja ammoniakista kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä, esimerkiksi A.C. Davis ja A.L. Levy, J.Chem.Soc., 3479 (1951); P.G. Wiering ja H. Steinberg, Rec. Trav.Chim. Pays-Bas 111. 284 (1971).
Il 7 81339
Keksintöä on havainnollistettu seuraavilla valmistusesimerkeillä ja esimerkeillä:
Valmistusesimerkki 1 2-metyylipropyyli-3,4-epoksibutanoaatti
Natriumvolframidihydraattia (0,852 g, 2,5 millimoolia ) , 85-prosen11ista fos forihappoa (0,850 ml, 5 millimoolia) ja 36,3-prosenttista vetyperoksidia (5,6 ml, 60 millimoolia) liuotettiin 20 ml:aan vettä ja pH säädettiin arvoon 1,6 10-prose n111se 1la rikkihapolla. Liuos kuumennettiin 70°C:een ja lisättiin voimakkaasti sekoittaen 2-metyylipropyyli-3-butenoaatin (7,1 g, 50 millimoolia), trimetyy1ikapryy1iammo-niumklondin (0,41 g) ja 1,2-dikloorietaanin (15 ml) liuos. Seos jäähdytettiin 6 tunnin kuluttua ja sen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesi faasi pestiin 30 m1:11a dikloorietaania. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa 40 m 1:11a natriumsulfidin kyllästettyä liuosta, kuivattiin ja tislattiin. Gtslkkoyhdiste saatiin värittömänä öljynä, kp. 104-108°/30 mm Hg.
Valmistusesimerkki 2 (a) Vetyä kuplitettiin yksi tunti 2-metyylipropyyli-4-/N-(aminokarbonyylimetyyli)bentsyyliamino/-3-hydroksibutanoaatin (1 g) liuokseen etanolissa (30 ml), joka sisälsi 5-prosent-tista Pd/C-katalyyttiä (100 mg). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja lisättiin oksaalihappoa (0,28 g). Saatua liuosta jäähdytettiin yön yli ja sakka otettiin talteen, jolloin saatiin 200 mg 2-metyylipropyyli-4-(aminokarbo-nyylimetyyliamino)-3-hydroksibutanoaatti-oksalaattia, sp. 14 5 0 C (hajoaa).
(b) Samalla tavoin saatiin 210 mg 2-metyylipropyyli-4-(aminokarbonyylimetyyliamino)-3-hydroksibutanoaatti-maleaattia (sp. 109° (hajoaa)) käyttämällä 3 g 2-metyylipropyyli- β 81339 4-/N-(aminokarbonyylimetyyli)bentsyyliamino/-3-hydroksibuta-noaattia ja maleiinihappoa (2,16 g).
Esimerkki 1 1,3 g l,4-diatsaspiro/4,5/dekan-2-onia ((5); R ^ + R ^ = -CCH ) _) (8,4 millimoolia ) ja 1,5 g 2-metyy1ipiopyy1i- 3,4-epoksibutanoaattia ((4), X = isobutyyli) (9,5 millimoolia) kuumennetaan ja sekoitetaan magneettisekoittimen avulla 24 tuntia HQ°C:ssa (uikolämpötiia ) . Seos jäähdytetään ja saatu tumina massa pestään 10 m 1 : 11 a kiehuvaa etyyliasetaattia. Tämä dekantoidaan ja saatu kiinteä aine kiteytetään metanolista, jolloin saadaan oksirasetaamia kiteisenä valkoisena jauheena, sp. 167-70°C.
Esimerkki 2 1 g 2,2-dimetyyli-4-imidatsolidinonia (-(5); R^ = R^=CH^) (8,76 millimoolia) liuotetaan 5 ml:aan asetonitriiliä.
Lisätään 1 g 2-metyy1ipropyyli-3,4-epoksibutanoaattia ((4); X = isobutyyli) (6,32 millimoolia) ja seosta kiehutetaan sekoittaen 30 tuntia. Seos jäähdytetään ja liuotin erotetaan dekantoimalla. Saatu tumma massa otetaan etanoliin ja saatu kiinteä oksirasetaami otetaan suodattamalla, sp.
·: i67-7o°c.
Esimerkki 3 0,650 g 2,2-dimetyyli-4-imidatsolidinonia ((5); R^=R^=CH^) (5,7 millimoolia) liuotetaan 5 ml:aan isopropanolia. Lisätään 1 g 2-metyylipropyyli-3,4-epoksibutanoaattia ((4); X = isobutyyli) (6,32 mi 11imooJia). Seosta kiehutetaan 9 tuntia. Lisätään uudelleen 1 g epoksiesteriä ja kiehuttamista jatketaan vielä 9 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin dekantoidaan ja saatu tumma massa otetaan etanoliin. Saatu kiinteä aine suodatetaan. Näin saadaan oksirasetaamia,
II
81339 sp. 167-70°C.
Esimerkki 4 1 g 2,2-dimetyyli-4-imidatsolidinonia ((5); R^=R^=CH^) (8,76 millimoolia) ja 2 g 2-metyy1ipropyy1i-3,4-epoksi-butanoaattia ((4); X = isobutyyli) (12,64 millimoolia) kuumennetaan 1 tunti 30 minuuttia .1.6 5 ° C : s s a (ulkolämpötila). Lisätään 0,17 ml vettä ja 5 ml etanolia ja kiehuttamista jatketaan vielä 2 tuntia. Seos jäähdytetään ja suodatetaan. Oksirasetaami saadaan valkoisena kiteisenä jauheena, sp. 167-70°C .
Esimerkki 3 1 g 2,2-dimetyyli-4-imdiatsolidinonia ((5); R^ = R^.=CH^) (8,70 millimoolia) liuotetaan 1 ml:aan vettä. Lisätään 1,5 g 2-metyy1ipropyy1i-3,4-epoksibutanoaattia ((4); X = isobutyyli) (9,48 millimoolia) ja seosta kuumennetaan sekoittaen magneettisekoittimen avulla 11 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen kuumentamista jatketaan kiehumispisteessä vielä 11 tuntia. Seos jäähdytetään, lisätään 10 ml asetonia, sekoitetaan 30 minuuttia ja seos suodatetaan. Saatu tuote kiteytetään metanolLsta. Oksiraami saadaan valkoisena kiteisenä jauheena, sp. 167--70°C.
Esimerkki 6 0,5 g 2,2-dimetyy1i-4-im idät so 1idinonia ((5); R^ = R^=CH^) (4,38 millimoolia) ja 0,57 g etyyli 3,4-epoksibutanoaattia ((4); XzC^H^) (4,38 millimoolia) kuumennetaan 12 tuntia 115 C:ssa (ulkolämpötila). Seos jäähdytetään, otetaan metanoliin ja suodatetaan. Saadaan oksirasetamia, sp.
16 7-7 0°C .
10 81 339
Esimerkki 7 1 g 2,2-dimetyyli-4-rimidatsolidinonia ((4); R^ = R^=CH^) (8,76 millimoolia) liuotetaan 1 ml:aan vettä. Lisätään 2 g 2-metyylipropyy1i-3,4-epoksibutanoaattia ja sekoittamista jatketaan 10 päivää ympäristön lämpötilassa. Saatu öljy kromatografoidaan silikalla eluoimalla 1:1 asetoni/metano-lilla, Pääjae otetaan talteen, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan öljyä, joka hierrettäessä jähmettyy. Tämä otetaan heksaaniin ja suodatetaan. Saadaan 1,8 g 2-metyylipropyyli-2,2-d.imetyyli-4-okso-l-imi'äatsolidiini-8 -hydroksibutyraattia ((2); R-j=H, R^ = R,_ =CH.j, X = isobutyyli, sp. 76-8°C, valkoisena kiinteänä aineena (75,5 ?i)· Tämä yhdiste liuotetaan 3 ml:aan asetönitrii1iä ja 1 ml:aan vettä ja kiehutetaan 72 tuntia. Haihduttamisen jälkeen tuote otetaan etanoliin ja suodatetaan. Oksirasetaami saadaan valkoisena kiteisenä jauheena, sp. 167-70°C.
Esimerkki 8 6,52 g 2-(1-metyy 1 ietyy1i)-4-imidatsoiidinoni-hydorkloridia ((5); R^ = H, R^=isopropyyli) (0,04 millimoolia) liuotetaan 40 ml:aan vettä ja käsitellään 2,8 g:lla kaliumkarbonaattia (0,02 moolia). Lisätään 7 g 2-metyy1ipropyy1i-3,4-epoksi-butanoaattia ((4); X = isobutyyli) (0,044 moolia) ja 25 ml asetonia. Seosta kuumennetaan 48 tuntia 60°C:ssa samalla • - sekoittaen. Seos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä. Saadaan 3,5 g valkoista kiinteätä ainetta, sp. 135-40°C. Tästä kiinteästä aineesta erotettu neste haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan silikalla eluoimalla 8:2 etyyliase-taatti/metanoli1la. Pääjakeet otetaan talteen ja haihdutetaan, . . jolloin saadaan vielä 2,9 g yhdistettä, sp. 135-40°C.
Näin saadaan yhtensä 6,4 g 2-metyy1ipropyy1i-2-(1-metyyli-etyyli)-4-okso-imidatsolidiini-3-hydroksibutanoaattia ((2); R =R^ = H, R n isopropyy 11, X = isobutyy1i ). 1 g tätä yhdistettä (3,5 millimoolia) kuumennetaan 8 tuntia kiehuttaen
II
11 81339 seoksessa, jossa on 6 ml dimetyylisulfoksidia ja 2 ml vettä. Haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan asetoniin, suodatetaan, kuivataan tyhjiössä ja kiteytetään metano 1ista, Oksirasetaamia saadaan 0,32 g valkoisena kiteisenä jauheena, sp. 167-70°C (saanto 57,8 %)
Esimerkki 9 5,8 g 2-(l-metyylietyyli)-4-imidatsolidinoni-hydrokloridia ((5); Ra=H, R^=isopropyyli) (0,035 moolia) ravistellaan 10 ml:ssa vettä ja käsitellään 2,4 g:lla kaliumkarbonaattia (0,0174 moolia). Lisätään 4,5 g etyyli 3,4-epoksibutanoa a11ia 6 ml asetonia ja sekoittamista jatketaan 45 tuntia 70°C:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikalla eluoimalla 8:2 etyyliasetaatti/metanolilla. Pääjakeet otetaan talteen ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt öljy otetaan etyyliasetaattiin. Saadun valkoisen yhdisteen annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen se suodatetaan, jolloin saadaan 1,3 g etyyli 2-(1-metyylietyyli )-4-okso-1-1midatsoiidiim-β-hydroksibutanoaa11ia, sp. 118-122°C.
0,95 g tätä yhdistettä (3,7 millimoolia) kuumennetaan kiehuttaen 15 tuntia seoksessa, jossa on 4 ml dimetyyli-formamidia ja 1 ml vettä. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan metanoliin ja liuos suodatetaan. Saadaan 0,37 g oksirasetaamia valkoisena kiteisenä jauheena, sp. 167-70°C (63,2 K).
Esimerkki 10 19 g 2-(1-metyy1 ietyyli)imidatsolidinonia ((5); R^=H, = isopropyyli ) (0,15 millimoolia) liuotetaan 100 ml:aan vettä ja 150 ml:aan asetonia. Lisätään 2-metyylipropyyli- 3,4-epoksibutanoaattia (0,15 moolia) ja seosta kuumennetaan sekoittaen 48 tuntia 70°C:ssa. Asetoni haihdutetaan tyhjiössä ja lisätään 100 ml dimetyyliformamidia, minkä jälkeen kiehutetaan 21 tuntia. Seos haihdutetaan pieneen tilavuuteen tyhjiössä, jäännös otetaan 40 ml:aan vettä ja pestään 12 81 339 kaksi kertaa 40 ml:lla metyleenikloridia. l/esifaasi haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan uudelleen 15 ml:aan metanolia. Tämän annetaan seistä 3 tuntia 0°C:ssa, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan oksirasetaamia valkoisena kiteisenä jauheena, sp. 167-70°C.
Esimerkki 11 12 g 2-(1-metyylietyyli )-4-imidatsolidinoni-hydrokloridia ((5); R4=H, R=isopropyy li ) (0,073 moolia) ravistellaan 20 ml:n kanssa vettä ja käsitellään 5 g:lla kaliumkarbonaattia (0,036 moolia). Lisätään 8,5 g metyyli 3,4-epoksibutanoaattia (0,073 moolia) ja 12 ml asetonia. Seosta sekoitetaan 45 tuntia 70°C:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromato-grafoidaan silikalla eluoimalla 8:2 etyyliasetaatti/meta-nolilla. Pääjakeet yhdistetään ja haihdutetaan. 2,5 g yhdistettä, sp. 109-122°C, saadaan valkoisena jauheena (14,4 %). 2,0 g tätä yhdistettä (0,0082 moolia) kuumennetaan kiehuttaen 15 tuntia seoksessa, jossa on 8,8 ml dimetyyli-formamidia ja 2,2 ml vettä. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan metanoliin ja suodatetaan. Saadaan 0,74 g oksirasetaamia valkoisena kiteisenä jauheena, sp. 167-70°C (57,4 Ä).
Esimerkki 12
Seosta, jossa on 0,7 g 2-fenyyli-imidatsolidiini-4-onia ja 1 g 2-metyylipropyyli-3,4-epoksibutanoaattia, kuumennetaan 12 tuntia 70°C:ssa (uikolämpötila) seoksessa, jossa on 2 ml vettä ja 2 ml asetonia. Haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan eetteriin ja saatu kiinteä aine suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etyyli/asetaatista. 2-metyylipropyy-li-2-fenyyli-4-oksoimida tsolidiini-g-hydroksibutanoaattia saadaan valkoisena jauheena, sp. 126-128°C.
Il 13 81 339
Esimerkki 13
Liuosta, jossa on 0,65 g 2-metyylipropyyli-2-fenyyli-4-oksoimdiatsolidiini-g -hydroksibutanoaattia, 1,5 ml dimetyy-lisulfoksidia ja 0,5 ml vettä, kuumennetaan 16 tuntia refluksoiden. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikalla eluoimalla 7:3 etyyliasetaatti/metanolilla. Oksirasetaami saadaan valkoisena jauheena, sp. 167-70°C.
Esimerkki 14 A. 2-metyylipropyyli 4-/N-(karbamoyylimetyyli)bentsyyliami- no/-3-hydroksibutanoaatti ((2); R =CH C H , R =H, Z 2 6 5 j X = isopropyyli).
Bentsyyliaminoasetamidin ((5) R =H, R =CH C.H-) (1,64 g) ja 2-metyylipropyyli-3,4-epoksibutanoaatin (1,58 g) seosta kuumennetaan monta tuntia 30°C:ssa sekoittamalla magneetti-sekoittimen avulla. Reaktioseos otetaan ligroiiniin ja saatu kiinteä aine suodatetaan. Kiteyttämällä uudelleen eetteri/ligroiiinista saadaan 2,7 g otsikkoyhdistettä, sp. 99-100°C.
B. 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (oksirasetaami).
Yhdisteen A (1 g) liuos 25 ml:ssa etanolia hydrataan ympäristön lämpötilassa ja -paineessa 100 mg :11a 5 % Pd/C-katalyyttiä. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 0,72 g 2-metyylipropyyli-4-karbamoyylimetyyliamino)-3-hydroksibutanoaattia. Tämä yhdiste liuotetaan in situ 10 ml:aan asetonitriiliä ja kuumennetaan refluksoiden 8 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään etanolista. Oksirasetaami saadaan valkoisena kiteisenä jauheena, sp, 167-70°C.
I* 81339
Esimerkki 15 l-karbamoyylimetyyli-4-asetoksi-2-pyrrolidoni.
Seosta, jossa on 5,53 g oksirasetaamia ja 44,3 ml asetyyli-kloridia, kuumennetaan refluksoiden 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt öljy otetaan pieneen määrään vesipitoista natriumbikarbonaattia ja lisätään kiinteätä natriumbikarbonaattia sekoittaen, kunnes saavutetaan neutraalisuus. Suurin osa vedestä poistetaan käsittelemällä tyhjiössä metyyli-iso-butyyliketonilla. Jäännös otetaan metyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäljelle jäänyt öljy hierretään isopropyylialkoholi/di-etyylieetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen 20:80 iso-propyylialkoholi/isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 1- karbamoyylimetyyli-4-asetoksi-2-pyrrolidonia, joka sen jälkeen puhdistetaan kromatograafisesti, sp. 84-86°C.
Esimerkki 16 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (oksirasetaami) 2- metyylipropyyli 2-(1-metyylietyyli)-4-oksoimidatsolidiini-8-hydroksibutanoaatin (15 g, 52,4 millimoolia), bentsoehapon (6,4 g, 52,4 millimoolia) ja veden (3,75 ml, 208 millimoolia) liuosta n-pentanolissa (90 ml) refluksoitiin typen alla 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos uutettiin kaksi kertaa vedellä (35 ml). V/esiuutteet haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 5,15 g (62,1 %) otsikkoyhdistettä, sp. 167-70°C.
Edellä oleva kuvaus osoittaa, kuinka keksinnön mukaisella menetelmällä päästään asetettuihin tavoitteisiin niin, että voidaan käyttää lähtöaineena helposti saatavissa olevaa, halpaa glysiiniamidijohdosta ja voidaan käyttää
II
15 81 339 vesipitoisia liuottimia tarvitsematta turvautua vedettömiin olosuhteisiin.
Menetelmässä voidaan päästä hyvään selektiivisyyteen halutun yhdisteen suhteen niin, että muodostuu vain vähän sivutuotteita. Tämä johtuu siitä, että on käytetty aluksi amiinia, joka derivatisoituu sekundääriseksi amiiniksi. 1 'i
Claims (6)
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 muodostavat yhdessä 2-metyyli-'propan-1,1-diyyliryhmä (=CHCH(CH3)2). /4. Rakenteen (3) mukainen yhdiste CH - CH2 - C02X 1 CH2 ^ NH - CH2 (3) H 2 N - CO ja sen happoadditiosuolat, jossa X on suora tai haarautunut 1 - 10 hiiliatominen alkyyli. ,β 81339
- 5. Rakenteen (2) mukainen yhdiste HV CH - CH2 - C02X I CH2 N - CH2 (2) R2 | R1 - HN - CO jossa R1 on vety ja R2 on bentsyyli, tai R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa ryhmän \ / C R4^ ^ R5 jossa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, 1 - 4 hiiliatominen alkyyli tai fenyyli tai ovat yhdessä 1,4-buty1eeni tai I,5-penty1eeni (-(CH2)5; ja X on suora tai haarautunut alkyyli, • : jossa on 1 - 10 hiiliatomia.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakenteen (2) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla rakenteen (4) mukainen a 1 kyy 1i-3,4-epoksi- butanoaatti -----CH2C02X HN - CH2 0 (4) R2 \ (5) H2N - CO jossa X on 1 - ίο hiiliatominen alkyyli, reagoimaan rakenteen (5) mukaisen g Iysiiniamidijohdoksen kanssa, jossa R2 on bentsyyli, jolloin saadaan rakenteen (2) mukainen yhdiste. li 19 81 339
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1980284 | 1984-02-27 | ||
| IT8419802A IT1206699B (it) | 1984-02-27 | 1984-02-27 | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850505A0 FI850505A0 (fi) | 1985-02-07 |
| FI850505L FI850505L (fi) | 1985-08-28 |
| FI81339B FI81339B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81339C true FI81339C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=11161351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850505A FI81339C (fi) | 1984-02-27 | 1985-02-07 | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797496A (fi) |
| EP (1) | EP0154490B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0791266B2 (fi) |
| KR (1) | KR920002295B1 (fi) |
| AT (1) | ATE36319T1 (fi) |
| AU (2) | AU584605B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241333A (fi) |
| DE (1) | DE3564264D1 (fi) |
| DK (1) | DK86185A (fi) |
| ES (2) | ES8700656A1 (fi) |
| FI (1) | FI81339C (fi) |
| GR (1) | GR850485B (fi) |
| HU (2) | HU193399B (fi) |
| IL (1) | IL74448A (fi) |
| IT (1) | IT1206699B (fi) |
| NO (1) | NO166712C (fi) |
| NZ (1) | NZ211226A (fi) |
| PH (1) | PH22518A (fi) |
| PT (1) | PT80021B (fi) |
| ZA (1) | ZA851401B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0223328B1 (en) | 1985-07-26 | 1992-01-29 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
| CH666891A5 (de) * | 1985-11-26 | 1988-08-31 | Lonza Ag | 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung. |
| DE3602254A1 (de) * | 1986-01-25 | 1987-07-30 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von oxiranylcarbonsaeureestern |
| CH680293A5 (fi) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| KR100424393B1 (ko) * | 2001-11-26 | 2004-03-24 | 한국화학연구원 | 옥시라세탐의 제조방법 |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| CN102249977B (zh) * | 2011-08-11 | 2013-06-12 | 重庆润泽医药有限公司 | 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法 |
| CN102432516B (zh) * | 2011-12-14 | 2013-10-09 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 奥拉西坦的精制方法 |
| CN110615744B (zh) * | 2018-06-20 | 2023-01-06 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI51098C (fi) * | 1975-03-27 | 1976-10-11 | Medipolar Oy | Menetelmä terapeuttisesti arvokkaan 2-okso-1-pyrrolidinyyliasetamidin valmistamiseksi. |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1173768B (it) * | 1984-04-02 | 1987-06-24 | Isf Spa | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
-
1984
- 1984-02-27 IT IT8419802A patent/IT1206699B/it active
-
1985
- 1985-02-07 FI FI850505A patent/FI81339C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 CA CA000474316A patent/CA1241333A/en not_active Expired
- 1985-02-21 ES ES540601A patent/ES8700656A1/es not_active Expired
- 1985-02-22 KR KR1019850001130A patent/KR920002295B1/ko not_active Expired
- 1985-02-25 ZA ZA851401A patent/ZA851401B/xx unknown
- 1985-02-26 IL IL74448A patent/IL74448A/xx unknown
- 1985-02-26 NO NO850778A patent/NO166712C/no unknown
- 1985-02-26 AT AT85301278T patent/ATE36319T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-26 HU HU85705A patent/HU193399B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-26 AU AU39180/85A patent/AU584605B2/en not_active Ceased
- 1985-02-26 EP EP85301278A patent/EP0154490B1/en not_active Expired
- 1985-02-26 DK DK86185A patent/DK86185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-26 NZ NZ211226A patent/NZ211226A/xx unknown
- 1985-02-26 DE DE8585301278T patent/DE3564264D1/de not_active Expired
- 1985-02-26 GR GR850485A patent/GR850485B/el unknown
- 1985-02-27 JP JP60038625A patent/JPH0791266B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-27 PH PH31916A patent/PH22518A/en unknown
- 1985-02-27 PT PT80021A patent/PT80021B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-03-13 ES ES552957A patent/ES8800135A1/es not_active Expired
- 1986-03-26 HU HU861280A patent/HU195957B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-08 US US07/165,340 patent/US4797496A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-23 AU AU30247/89A patent/AU612000B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000886B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| SU888821A3 (ru) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов | |
| FR2676443A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. | |
| FR2654726A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| US4576750A (en) | Tryptophan derivative | |
| US4952698A (en) | Imidazole derivatives | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| HU217981B (hu) | N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| US4769465A (en) | Process for the preparation of 2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salt | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| US5576430A (en) | 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-1(7)-enium cyanide and method of making thereof | |
| US5142066A (en) | Stereoselective process for the preparation of 2-amino-ethanol derivatives having a central analgesic activity and intermidiates thereof | |
| KR100451414B1 (ko) | 인돌 유도체 및 그 제조 방법 | |
| US5352790A (en) | Process for the preparation of 1β-ethyl-1α-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12Bα-octahydro-indolo[2,3,-A]quinolizine and novel intermediates | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| US4432901A (en) | Beta-lactam compounds containing a C-acetal group and process for their preparation | |
| US4014878A (en) | 2-(3-Morpholinopropyl)-5,6-dimethoxy indazole | |
| US4014886A (en) | 2-Substituted-5,6-dimethoxyindazoles | |
| US4594191A (en) | Process for preparing a benzodiazepinedione derivative | |
| US4002652A (en) | 2-Substituted-5,6-dimethoxyindazoles | |
| HU188959B (en) | Process for preparing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole derivatives | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: I.S.F. S.P.A. |