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CN120136801A - 一种氨基甲酸(r)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法 - Google Patents

一种氨基甲酸(r)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法 Download PDF

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CN120136801A
CN120136801A CN202311703603.3A CN202311703603A CN120136801A CN 120136801 A CN120136801 A CN 120136801A CN 202311703603 A CN202311703603 A CN 202311703603A CN 120136801 A CN120136801 A CN 120136801A
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CN
China
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preparation
reaction
solvent
tetrazolium
formula
Prior art date
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Pending
Application number
CN202311703603.3A
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English (en)
Inventor
沈宇飞
俞洪勇
梁洪江
毛飘才
张林海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

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Abstract

本发明提供一种氨基甲酸(R)‑1‑(2‑氯苯基)‑2‑(四唑‑2‑基)乙酯的制备方法，该方法采用四氮唑盐进行取代反应，然后通过钌催化剂进行手性还原，最终得到目标产物；该制备方法无需长时间高温条件下反应，安全系数高，反应后处理无需手性拆分，操作简单，产物化学及光学纯度高，适合工业化生产等优点。

Description

一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备 方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗癫痫药物氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法。
背景技术
苯巴那酯(英文名：Cenobamate)，化学名为氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯，是韩国SK公司开发的新一代抗癫痫药物，用于经治疗的癫痫继发症的治疗，结构式如下式Ⅰ所示：
目前化合物Ⅰ的合成方法，一般是通过合成外消旋的化合物进行拆分制得。专利CN101228138B公开以下合成路线1，该方法以2-溴-1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮以及四氮唑为原料，经还原，拆分，进一步氨甲酰化反应制得目标产物。该方法有如下缺陷：(1)该合成路线四氮唑参与反应，在甲苯回流温度下(110～120℃)进行长时间反应，反应安全风险较高，且此温度下四氮唑稳定性不高，不利于规模化生产；(2)该合成路线反应先制备得到消旋物中间体，然后经拆分进一步得到目标产物，反应操作复杂，生产成本较高，不适合工业化生产。
合成路线1
专利CN101228138B还公开了以下合成路线2，该方法以(R)-2-氯氧化苯乙烯以及四氮唑为原料，制得(R)-构型醇化合物，再经氨甲酰化反应得到化合物Ⅰ。该方法具有如下缺陷：(1)该合成工艺路线存在位置异构体杂质高、需进一步柱色谱进行分离提纯，操作复杂，不利于工业化生产；(2)起始原料(R)-2-氯氧化苯乙烯无稳定来源，限制了进一步的批量放大生产。
合成路线2
专利CN102574821B公开了通过保护芳基酮进行对映体选择性酶还原得到R构型化合物Ⅰ的方法，该方法对生产设备要求较高，且对环境影响较大，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法，该制备方法具有安全系数高，反应操作简单，反应后无需手性拆分，产物化学纯度及光学纯度高，适于工业化生产等优点。具体地，本发明采用以下技术方案：
一种式1中间体的制备方法，其包括由化合物邻氯苯乙酮经溴代反应制得式1中间体2-溴-2-氯苯乙酮；
一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法，其包括：
(a)式1中间体与四氮唑盐经取代反应制得式2中间体1-(2-氯苯基)-2-(1,2,3,4-四唑-2-基)乙烷-1-酮；
(b)式2中间体经催化还原制得式3中间体(R)-1-(2-氯苯基)-2-(2H-四氮唑-2-基)乙烷-1-醇；
一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法，其包括：由式3中间体经氨甲酰化反应得到氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯粗品；
在一些具体实施方式中，所述溴代反应在催化剂的作用下进行；
在一些具体实施方式中，所述溴代反应中催化剂为对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸的一种或者两种；
在一些具体实施方式中，所述溴代反应在有机溶剂的作用下进行；
在一些具体实施方式中，所述溴代反应中有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或几种；
在一些具体实施方式中，所述溴代反应的反应温度为60～80℃，优选为60～70℃；
在一些具体实施方式中，所述步骤(a)中四氮唑盐为四氮唑钠盐、四氮唑钾盐、四氮唑锂盐中的一种或几种；优选地，所述四氮唑盐为四氮唑钠；
在一些具体实施方式中，所述步骤(a)中四氮唑盐的制备采用四氮唑与碱反应；
在一些具体实施方式中，所述步骤(a)中四氮唑盐的制备中反应温度为20～50℃，优选地为40～50℃；
在一些具体实施方式中，所述步骤(a)中四氮唑盐的制备中反应溶剂为有机溶剂，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或几种；
在一些具体实施方式中，所述步骤(a)中四氮唑盐的制备中碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、碳酸锂、碳酸氢锂中的一种或几种；优选地，为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；更优选地，为氢氧化钠；
在一些具体实施方式中，所述步骤(a)中取代反应溶剂为有机溶剂或无机溶剂中的一种或两种，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇中的一种或者几种；所述无机溶剂为水；
在一些具体实施方式中，所述步骤(a)中取代反应温度为50～100℃，优选地为70～90℃；
在一些具体实施方式中，所述步骤(a)中取代反应产物的提纯采用重结晶操作；采用极性小的溶剂进行溶解、过滤去除主要杂质，所述极性小的溶剂为甲基叔丁基醚、正庚烷、乙醚中的一种或者几种，所述的溶解温度为15～40℃，优选地为20～30℃；所述重结晶采用极性大溶剂对上述滤液进行中间体2的纯化，所述极性大的溶剂为异丙醇、甲醇、叔丁醇、水中的一种或几种，所述重结晶温度为10～30℃，优选地为10～15℃；
在一些具体实施方式中，所述步骤(b)中催化还原反应体系为三乙胺、甲酸体系；所述催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌；
在一些具体实施方式中，所述步骤(b)中催化还原反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸异丙酯中的一种或几种；
在一些具体实施方式中，所述步骤(b)中催化还原反应温度为20～30℃；
在一些具体实施方式中，所述氨甲酰化反应温度为0～25℃，优选地为0～15℃；
在一些具体实施方式中，所述氨甲酰化反应溶剂为DMF、水中的一种或两种。
在一些具体实施方式中，所述的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯粗品进一步结晶纯化得到氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯；
在一些具体实施方式中，所述的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯粗品进一步结晶纯化得氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯，所述结晶纯化的结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷中的一种或两种，所述结晶纯化的析晶温度为0～10℃；
本发明的所有反应的时间一般以原料反应完全为准，通过HPLC、TLC方法进行监控。本发明的积极效果在于：本发明提供了一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法，采用四氮唑盐进行反应，通过钌催化剂进行手性还原，最终得到目标产物；该制备方法具有无需长时间在高温条件下进行，反应安全系数高，反应后处理无需手性拆分，操作简单，产物化学及光学纯度高，适合工业化生产等优点。
具体实施方式
通过下述实施例详细说明但不应解释为对本发明限制的实施例，可以更好地理解本发明。
实施例1
式1中间体的制备
向反应釜中加入乙腈(155kg)，NBS(99kg)、邻氯苯乙酮(66kg)，一水合对甲苯磺酸(8kg)。再加热至60～70℃，搅拌3～4小时，HPLC取样检测直至反应合格，合格后，向反应釜中加入碳酸氢钠水溶液(180kg)，亚硫酸钠水溶液(148kg)，乙酸异丙酯(175kg)，有机相浓缩至无液体流出，停止浓缩，放料，即得式1中间体(204.5kg)，油状物质量收率：154.9％。
实施例2
式1中间体的制备
向反应釜中加入乙酸异丙酯(150kg)，NBS(99kg)、邻氯苯乙酮(66kg)，对甲苯磺酸(7.8kg)。加热至60～70℃，搅拌3～4小时，HPLC取样检测直至反应合格，合格后，向反应釜中加入碳酸氢钠水溶液(180kg)，亚硫酸钠水溶液(148kg)，乙酸异丙酯(175kg)，萃取分去水层，有机层浓缩至无液体流出，停止浓缩，放料，即得式1中间体(195.0kg)，油状物质量收率：147.7％。
实施例3
四氮唑钠的制备
向反应釜中加入甲醇(86kg)。分次加入氢氧化钠固体(共20kg)，控温40～50℃，加入四氮唑(35kg)，加料毕，搅拌1小时。减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(150kg)，搅拌析晶1小时，压滤，即得四氮唑钠湿品。
实施例4
四氮唑钾的制备
向反应釜中加入甲醇(86kg)，然后分次加入氢氧化钾固体(共29.0kg)，控温40～50℃，加入四氮唑(35kg)，加料毕，搅拌1小时。减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(150kg)，搅拌析晶1小时，压滤，即得四氮唑钾湿品。
实施例5
式2中间体的制备
向反应釜中加入乙酸异丙酯(960kg)及式1中间体(960kg)，搅拌，加入实施例3制备得到的整批四氮唑钠湿品，升温至70～80℃，搅拌15～20小时，取反应液检测，直至合格，加入饮用水(200kg)，分层，取有机相浓缩，加甲基叔丁基醚(600kg)析晶，过滤，收集滤液，加异丙醇(340kg)析晶，即得式2中间体(75.6kg)，摩尔收率：39.78％(以邻氯苯乙酮计)，HPLC纯度：99.2％。
实施例6
式3中间体的制备
将甲苯(300kg)及三乙胺(170kg)在氮气保护条件下，加入到反应釜中，控温0-20℃，滴加甲酸(77kg)。加料结束，加入式2中间体(75kg)及催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(0.23kg)，搅拌。取反应液检测直至合格，合格后，加水淬灭，有机层直接浓缩至干，即得式3中间体(71.3kg)，收率：93.60％，HPLC纯度：99.05％，未检出异构体。
实施例7
式3中间体的制备
将二氯甲烷(350kg)及三乙胺(170kg)在氮气保护条件下，加入到反应釜中，控温0～20℃，滴加甲酸(77kg)。加料结束，加入式2中间体(75kg)及催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(0.23kg)，搅拌。取反应液检测直至合格，合格后，加水淬灭，有机层浓缩至干，用甲苯，正庚烷(甲苯：正庚烷＝1：5)析晶即得式3中间体(68.5kg)，收率：89.92％，HPLC纯度：99.32％，未检出异构体。
实施例8
氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯粗品的制备
向反应釜中加入DMF(44kg)以及N,N’-羰基二咪唑(95kg)，控温0～15℃，向釜中滴加式3中间体的DMF溶液(115kg)，加入乙酸铵(54kg)，加料结束，搅拌。取样检测，直至合格，合格后，加水(500kg)析晶，离心，干燥，即得苯巴那酯粗品(69.4kg)，摩尔收率：81.65％，HPLC纯度：99.56％，未检出异构体。
实施例9
氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯精品的制备
取苯巴那酯粗品(65kg)及乙酸乙酯(117kg)加入到脱色釜中，加入活性炭(3.35kg)，搅拌1小时，压滤，滤液中加入正庚烷(380kg)，控温20～30℃，搅拌至固体析出，继续降温至0～10℃，搅拌1小时，即得苯巴那酯精品(60.5kg)，摩尔收率：87.25％，HPLC纯度：99.98％，未检出异构体。

Claims (10)

1.一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(a)式1中间体2-溴-2-氯苯乙酮与四氮唑盐经取代反应制得式2中间体1-(2-氯苯基)-2-(1,2,3,4-四唑-2-基)乙烷-1-酮；
(b)式2中间体经催化还原制得式3中间体(R)-1-(2-氯苯基)-2-(2H-四氮唑-2-基)乙烷-1-醇；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式3中间体经氨甲酰化反应进一步制备得氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的式1中间体2-溴-2-氯苯乙酮由化合物邻氯苯乙酮经溴代反应制得；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中四氮唑盐为四氮唑钠盐、四氮唑钾盐、四氮唑锂盐中的一种或几种；优选地，所述四氮唑盐为四氮唑钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中四氮唑盐的制备采用四氮唑与碱反应；所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、碳酸锂、碳酸氢锂中的一种或几种；优选地，为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；更优选地，为氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中四氮唑盐的制备其反应温度为20～50℃，优选地为40～50℃；所述步骤(a)中四氮唑盐的制备其反应溶剂为有机溶剂，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中取代反应溶剂为有机溶剂或无机溶剂中的一种或两种，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇中的一种或者几种；所述无机溶剂为水；所述步骤(a)中取代反应温度为50～100℃，优选地为70～90℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中取代反应产物的提纯采用重结晶操作，包括采用极性小的溶剂进行溶解、过滤去除主要杂质，所述极性小的溶剂为甲基叔丁基醚、正庚烷、乙醚中的一种或者几种，所述的溶解温度为15～40℃，优选地为20～30℃；所述重结晶采用极性大溶剂对上述滤液进行中间体2的纯化，所述极性大的溶剂为异丙醇、甲醇、叔丁醇、水中的一种或几种，所述重结晶温度为10～30℃，优选地为10～15℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中催化还原反应体系为三乙胺、甲酸体系；所述催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌；所述步骤(b)中催化还原反应温度为20～30℃；所述步骤(b)中催化还原反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸异丙酯中的一种或几种。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溴代反应在催化剂的作用下进行；所述催化剂为对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸的一种或者两种；所述溴代反应在有机溶剂的作用下进行；所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或几种；所述溴代反应的反应温度为60～80℃，优选为60～70℃。
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