DK167443B1

DK167443B1 - 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Info

Publication number: DK167443B1
Application number: DK022292A
Authority: DK
Inventors: Albert Mattheus Van Leusen; Adriaan Marinus Van Leusen
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 1993-11-01
Also published as: ES532031A0; HU203767B; DK22292D0; JPS59206400A; NO167512C; DK212384A; IE57392B1; IL71659A; US4548749A; ATE71108T1; FI841680A0; JPH0699470B2; DK212384D0; IL71659A0; DK22292A; FI82059B; NO841701L; AU567934B2; ES8800262A1; ES8608536A1

Description

Opfindelsen angår hidtil ukendte 17-(2-alkoxy-3-1 6 oxazolin-4-yl)-A -steroider med den i krav 1 angivne almene formel II og en fremgangsmåde til fremstilling heraf.

5 Denne fremgangsmåde repræsenterer en del af en ny måde til i steroider at indføre en 17-sidekæde indeholdende en 21-hydroxygruppe og en 20-ketogruppe under samtidig dannelse af en umættet binding mellem og ved omsætning af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)- 10 steroider med et aldehyd og en alkohol til dannelse 1 6 af de omhandlede 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-Δ - steroider, som kan hydrolyseres til dannelse af 1 6 de ønskede 21-hydroxy-20-keto-A -steroider.

Fremstillingen af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)- 15 steroider er beskrevet i den samtidig herned indleverede danske ansøgning nr. 2121/84 med benævnelsen: "17-(Isocyano-sulfonylmethylen)-steroider og 17-(form-amido-sulfonylmethylen)-steroider, samt fremgangsmåder til deres fremstilling” I nævnte ansøgning er der beskre-20 vet en fremgangsmåde til indføring af en 17-(isocyano-sulfonylmethylen) -gruppe i et 17-oxo-steroid.

De omhandlede 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)- 1 6 Δ -steroider har den almene formel n R.

25 4 ηΛ/°Υη R )=S5N 5

RjTc

II

35 hvori Ri betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding 2 mellem og , Celler Cg, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, 4 fortrinsvis en methylgruppe, R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, der eventuelt er 5 substitueret med ét eller flere halogenatomer eller alkoxygrupper, eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer eller 5 alkyl- eller alkoxygrupper, R betegner en alkyl-, arylalkyl- eller alkoxyalkylgruppe, og ringene A, B, C og D 10 eventuelt indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og eventuelt er substituerede med én eller flere hydroxygrupper, C^_^-alkylaminogrupper, di-(C^_^-alkyl)-aminogrupper, aminogrupper, der danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indehol-15 der et oxygenatom, oxygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxyalkoxy- eller tetra-hydropyranyloxygrupper, og/eller eventuelt er disubsti-tuerede med én eller flere epoxygrupper, methylengrup-per, alkylendioxy-, alkylendithio- eller alkylenoxythio-20 grupper.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-A^-steroiderne med ovenstående formel II er ejendommelig ved, at man omsætter et 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroid med 25 den almene formel I

C

W

r2 1^*S02r3 30 Rilc L / 1 35 hvori og R2 og ringene Δ, B, C og D har de ovenfor definerede betydninger, og betegner en alkyl- eller dialkylaminogruppe, eller en aminogruppe, der danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som even- 3 tuelt indeholder et oxygenatom, eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer eller alkyl-, alkoxy-, nitro- eller cyano-grupper,og som eventuelt kan indeholde beskyttelsesgrup-5 per, med et aldehyd med formlen R^-CHO, hvori R4 har den ovenfor anførte betydning, og en alkohol R,-OH, hvori Rj- harden ovenfor anførte betydning, under basiske betingelser.

Der kan benyttes en række hensigtsmæssige udfø-10 relsesformer for denne fremgangsmåde som angivet i krav 3-8.

1 ø

De omhandlede 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-Δ steroider med ovenstående formel II kan hydrolyseres 1 6

til 21-hydroxy-20-keto-A -steroider med den almene 15 formel III

O

Λ A

r -π CHOH

i ih 20 *4 hvori R., R„, R. og ringene A, B, C og D har de oven- \ £ 4 16 nævnte betydninger. Disse 21-hydroxy-20-keto-A -ste- 25 roider kan anvendes til fremstilling af farmaceutisk aktive forbindelser, navnlig corticoide steroider eller steroider af progesterontypen, ved i teknikken kendte

fremgangsmåder. F.eks. kan disse 21-hydroxy-20-keto-1 G

Δ -steroider omdannes til progesteron-steroider ved en 30 af følgende fremgangsmåder: a) hydrogenering ved hjælp af blandingen I^PtClg/NaBH^/EtOH ifølge Bull Chem. Soc. Japan 1965, vol. 38, side 500; b) epoxydation med i basisk medium efter- 35 fulgt af reduktion af epoxidet, f.eks. med chromacetat eller tri-n-butyl-tinhydrid eller palladium på calcium-carbonat, ifølge J. Am. Chem. Soc. 1955, vol. 77, side 2229. Disse fremgangsmåder er fuldstændig klassiske.

4 Når i forbindelsen med formlen I betegner en alkylgruppe, er egnede alkylgrupper lige eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 10 carbonatomer.

Når betegner en dialkylaminogruppe, er egnede 5 dialkylaminogrupper dialkylaminogrupper, hvori alkyl-grupperne er ens eller forskellige og indeholder 1 til 8 carbonatomer, fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer. Foretrukne dialkylaminogrupper er dimethylamino og di-ethylamino. Når R3 betegner en aminogruppe, der danner 10 en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indeholder et oxygenatom, er der fortrinsvis tale om pyrrolidino og morpholino.

Når R^ betegner en arylgruppe, er egnede grupper phenyl- eller naphthylgrupper, som eventuelt er 15 substituerede med et halogenatom, en eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe, fortrinsvis en phenyl-, p-methoxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe.

Når ringene A, B, C og D indeholder én eller flere dobbeltbindinger, foreligger disse dobbeltbin-20 dinger fortrinsvis mellem C^ og C2, og C4, og C,-, 09 Cg, Cg og Ο,η, Cg og C^q, Cg og C^^ og/eller C·^ og C^2· Mere foretrukket foreligger dobbeltbindingen mellem C^ og Cg og/eller Cg og C^.

Når der foreligger to eller flere dobbeltbindin-25 ger, foretrækkes navnlig følgende systemer: C^-C^ og C5~C6' C4_C5 °g C6~C7' Cl”C2 °g C4~C5' Cl-C2' C3~C4 og C5-C10 og C^^, C4-C5 og cg”C7 Fortrinsvis er der også en dobbeltbinding mellem Cg og C^.

1 Når ringene A, B, C og D er substitueret med 30 en hydroxygruppe, er egnede grupper 3-, 9-, 11-, 12-eller 14-hydroxygrupper, fortrinsvis en 3- eller 9-hy-droxygruppe.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkylamino- eller dialkylaminogruppe, eller med en 35 aminogruppe, der danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indeholder et oxygenatom, sidder en sådan aminogruppe fortrinsvis i 3-stillingen.

I en sådan 3-dialkylaminogruppe kan alkylgrupperne være 5 ens eller forskellige. Særlig foretrukket er dimethyl-amino, diethylamino, pyrrolidino og morpholino.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med et oxygenatom, er dette oxygenatom fortrinsvis til 5 stede ved C^, eller C^· Når ringene A, B, C og D er substitueret med et halogenatom, er egnede halogenatomer 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, fortrinsvis 6-eller 9-fluor- eller -chloratomer.

10 Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkylgruppe, er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6-, 7-eller 16-methylgrupper, fortrinsvis 1- eller 6-methyl.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkoxygruppe, er egnede alkoxygrupper 3-, 9-, 11-15 eller 12-alkoxygrupper indeholdende 1 til 4 carbonato-mer, fortrinsvis 3-, 9- eller 11-methoxy- eller -ethoxy-grupper.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkoxyalkoxygruppe, er egnede grupper 3- eller 11-20 methoxymethoxy eller -methoxyethoxy, ligesom 3- eller 11-tetrahydropyranyloxy er egnet.

Når ringene A, B, C og D er disubstituerede, er egnede substituenter epoxygrupper ved og C2 eller Cg og eller en methylengruppe knyttet til 25 og C2 eller en 3,3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylen-dithio- eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe. Alkylen-gruppen indeholder fortrinsvis 2 eller 3 carbonatomer.

Opfindelsen angår især forbindelser og fremstilling af forbindelser, hvori og R2 betegner methyl, 30 eller hvori R^ ikke er til stede, og som er substitueret med halogen, navnlig fluor, eller hydroxy ved Cg og en hydroxy-eller ketogruppe ved C^, eller indeholder en dobbeltbinding eller epoxygruppe mellem Cg og C^, der ved kendte fremgangsmåder kan omdannes til de ovennævnte 35 grupper, og som indeholder en ketogruppe ved Cg og dobbeltbindinger mellem C^ og C2 og/eller og Cg, eller indeholder funktionelle grupper, der kan omdannes til ovennævnte ketogruppe og dobbeltbindinger. Funk- ΙΟ/Η-ΗΟ D 1 6 tionelle grupper, der kan omdannes til 3-keto-gruppen 4 1,4 med Δ - eller Δ -bindinger er for eksempel cycliske ketaler eller thioketaler og 3-hydroxy.

Omsætningen af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-5 steroider med et aldehyd og en alkohol udføres under basiske betingelser.

Omsætningen kan udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, hvortil der sættes en base. Egnede organiske opløsningsmidler er methylenchlorid, chloro-10 form, 1,2-dichlorethan, benzen, toluen, chlorbenzen, dioxan, bis-(2-methoxyethyl)-ether, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran eller blandinger heraf. Da alkylerings-trinnet (fremgangsmåden ifølge opfindelsen) og det efterfølgende hydrolysetrin kan udføres i en én-beholder-15 reaktion, hvilket foretrækkes, anvendes der fortrinsvis et opløsningsmiddel, hvori også hydrolysen kan udføres.

Egnede baser, som kan anvendes, er metalhydroxider og kvaternære ammonium- og phosphoniumhydroxider, fortrinsvis alkalihydroxider, f.eks. kaliumhydroxid, 20 og kvaternære ammoniumhydroxider, f.eks. triethylben-zylammoniumhydroxid. Som alkalialkoholater kan der f.eks. anvendes kaliumbutoxid. Omsætningen kan udføres ved en temperatur mellem 0° og 100°C, fortrinsvis mellem 0° og 30°C. Undertiden kan det være nødvendigt 25 at sætte en katalysator til reaktionsblandingen i form af et kvaternært ammonium- eller phosphoniumsalt, f. eks. trimethylbenzylainmoniumhalogenid, triethylben-zylammoniumhalogenid, tetrabutylammoniumhalogenid og alkyltriarylphosphoniumhalogenid. Også kroneethere, 30 såsom 15-krone-5 eller 18-krone-6, kan anvendes.

Egnede reaktionsbetingelser er også faseoverføringsbetingelser, dvs. et to-fase-system af et organisk lag og et vandigt lag, hvortil der er blevet sat en vis mængde af et faseoverføringskatalysatorsalt.

33 Omsætningen kan udføres ved en temperatur mellem 0° og 100°C, fortrinsvis mellem 0° og 30°C. Med hensyn til en generel oversigt over faseoverføringsreaktioner henvises der til E. V. Dehmlov og S.S. Dehmlov, Phase 7 DK 167443 B1

Transfer Catalysis, Weinheim Chemie, 1980.

Egnede organiske opløsningsmidler til det organiske lag er methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlor-ethan, benzen, toluen, chlorbenzen og dichlorbenzen.

5 Generelt kan der anvendes alle de organiske opløsningsmidler, som ikke er blandbare med vand, og hvori de relevante forbindelser er opløselige.

Egnede vandige lag er opløsninger af alkalimetal-hydroxider i vand, f.eks. en 5-50%'s opløsning af 10 lithiumhydroxid, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.

Egnede faseoverføringskatalysatorer er kvaternære ammonium- og phosphoniumsalte og kroneethere, f.eks. trimethylbenzylammoniumhalogenid, triethylbenzylammo-niumhalogenid, tetrabutylammoniumhalogenid, alkyltri-15 arylphosphoniumhalogenider, 15-krone-5 og 18-krone-6.

Eksempler på aldehyder, der kan anvendes ved omsætningen, er arylaldehyder, alkylaldehyder og formaldehyd. Egnede aldehyder er phenylaldehyder, hvori phenylgruppen eventuelt er substitueret med et 20 eller flere halogenatomer eller alkyl- eller alkoxy-grupper, og alkylaldehyder, hvori alkylgruppen har 1 til 4 carbonatomer og eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer eller alkoxygrupper.

Foretrukne aldehyder er benzaldehyd, acetaldehyd og 25 formaldehyd, og nærmere angivet formaldehyd. Formaldehydet anvendes enten som formalin (opløsning i vand). som paraformaldehyd eller som trioxan.

Egnede alkoholer er alkylalkoholer og arylalkyl-alkoholer. Foretrukne alkylalkoholer er C-^-Cg-alkoholer, 30 såsom methanol, ethanol og allylalkohol. Der kan også anvendes alkoxyalkylalkoholer, såsom methoxymethanol.

En foretrukken arylalkylalkohol er benzylalkohol. Generelt kan der anvendes alle alkoholer, som ikke griber forstyrrende ind i reaktionen. Der anvendes fortrinsvis 35 methanol eller ethanol.

Hydrolysen af den omhandlede oxazolinylforbindelse 1 6 til 21-hydroxy-20-keto-A -steroidet kan udføres i et organisk opløsningsmiddel, idet der anvendes en sur 8 UK lt>/44db l vandig opløsning. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. diethylether, methanol og tetrahydrofuran. Egnede syrer er fortyndede stærke syrer, såsom hydrogenchlorid, svovlsyre og phosphorsyre. Der kan også anvendes eddike-5 syre og myresyre.

Det skal bemærkes, at undertiden hydrolyseres ikke blot oxazolinylgruppen, men også andre til steroidskelettet knyttede grupper. Disse grupper kan have fungeret som beskyttelsesgrupper (jf. hvad der er angi-10 vet om beskyttelsesgrupper i den samtidig indleverede ansøgning med benævnelsen "17-(Isocyano-sulfonylmethy-len) -steroider og 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider, samt fremgangsmåder til deres fremstilling".

15 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvori THF = tetrahydrofuran og Triton B = benzyltrimethylammoniumhydroxid (40% opløsning i methanol).

20 Eksempel la

Fremstilling af 3-methoxy-17-(2-methoxy-3-oxazolin-4-yl)androsta-3,5,16-trien.

3-Methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien (239 mg, 0,5 mmol) opløstes 25 i io ml benzen. Til denne opløsning sattes formalin (0,2 ml 40% opløsning i vand), methanol (0,2 ml), benzyltriethylammoniumchlorid (15 mg) og 50% vandig NaOH-opløsning (4 ml). Blandingen omrørtes kraftigt i 1 time ved 20°C. Ved ekstraktion med benzen, filtre-2 0 ring gennem AL£3 (aktivitet II-III, lag på 2 cm) efterfulgt af en vaskning med methylenchlorid (50 ml) og inddampning i vakuum opnåedes methoxyoxazolinet (170 mg, 90%). IR (ren) 1655, 1630 cm-1. XH NMR: (CDC13) 6 0,8- 2,7 (m) , 1,0 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 35 4,62 (m, 2H), 5,08, 5,18 (m, 2H), 6,2 (m, IH), 6,45 (m, IH).

Forsøget blev gentaget, idet der dog i stedet for benzyltriethylammoniumchlorid anvendtes tetrabu- 9 tylammoniumtetrafluorborat, tetraethylammoniumhydroxid, 18-krone-6 og benzyltriethylammoniumhydroxid. Udbytterne var henholdsvis 93%, 83%, 53% og 91%.

5 Eksempel lb

Fremstilling af 21-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

Den ovenfor fremstillede methoxyoxazolin (170 mg, 0,45 mmol) opløstes i en blanding af 8% H2SO^ (2,5 ml) og 10 ml THF. Efter henstand ved stuetemperaturer i 1Q 18 timer tilsattes der vand (10 ml). THF'et fjernedes ved afdampning i vakuum ved 20°C, hvorefter det udfældede faste stof opsamledes, vaskedes med vand og tørre des. Udbytte: 149 mg (90% , beregnet på isocyanidet), smp. 215-220°C (dec., acetone/petroleumsether 40-60°C), 15 [et]20 +145° (c 1,0, CHC13). IR (Nujol) 3350 (OH), 1665 (C=0), 1620 (C=C) .½ NMR (CDC13): δ 0,8-2,7 (m) , 1,0 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 3,68 (s, IH), 4,4 (s, 2H) , 5,65 (s, IH), 6,68 (m, IH); MS: M+ 328 (beregnet 328); (Litt.: Allen og Bernstein, J. Amer. Chem. Soc. 77, 20 1028 (1975), smp. 227-232°C).

Eksempel 1c

Fremstilling af 3-methoxy-17-(2-methoxy-3-oxazolin-4-yl)androsta-3,5,16-trien.

25 Til en opløsning af 3-methoxy-17-(isocyano-p- methylphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien (240 mg) i THF under nitrogen sattes der formalin (0,2 ml) og Triton B (0,6 ml). Efter omrøring i 15 minutter tilsattes der vand, og blandingen ekstraheredes med methy-30 lenchlorid. Efter tørring over et lag aluminiumoxid og inddampning i vakuum opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (139 mg, 83%). Forbindelsen var identisk med den i eksempel la beskrevne. Forsøget blev gentaget, idet der dog i stedet for Triton B an-35 vendtes tetraethylammoniumhydroxid (0,6 ml i vand) og methanol (1 ml). Udbytte: 92%. Forsøget blev gentaget, idet der dog anvendtes KOH (pulveriseret, 2 g) som base. Der anvendtes tetrabutylammoniumtetrafluorborat LUK Ib/44^5 Dj 10 som. katalysator. Udbytte: 92%. Forsøget blev gentaget, idet der dog anvendtes benzen (10 ml) som opløsningsmiddel, KOH (pulveriseret, 0,65 g) som base og methanol (0,2 ml) som alkohol. Udbytte (efter 1 times omrøring): 5 90%. Når der ved dette forsøg anvendes ethanol i stedet for methanol, opnås der samme resultat.

Eksempel ld

Fremstilling af 21-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

10 3-Methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl- methylen)androsta-3,5-dien (239 mg) opløses i 10 ml THF under nitrogen. Der tilsættes formalin (0,2 ml, 36%), methanol (0,2 ml) og pulveriseret KOH (0,8 g).

Efter omrøring i 15 minutter filtreres opløsningen.

15 Der tilsættes svovlsyre (1,5 ml 4 N), hvorefter der omrørés i 20 timer. Der tilsættes vand (10 ml) , og THF'et afdampes i vakuum. Remanensen filtreres, og det hvide faste stof tørres. Udbytte 123 mg (75%) af den i overskriften anførte forbindelse. Den samme omsæt- 20 ning blev gentaget, idet der dog i stedet for methanol (0,2 ml) anvendtes ethanol (0,2 ml). Udbytte: 146 mg (89%) .

Eksempel 2 25 Fremstilling af 3-methoxy-21-hydroxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraen-20-on.

Til en opløsning af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)estra-l,3,5 (10) -trien (461 mg), 1 mmol) i benzen (20 ml) sattes der paraform- 20 aldehyd (300 mg, 10,0 mmol), methanol (0,4 ml), benzyl-triethylammoniumchlorid (23 mg, 0,1 mmol) og 50% vandig NaOH-opløsning (8 ml). Blandingen omrørtes kraftigt i 1 time, hvorefter den organiske opløsningsmiddelfase skiltes fra vandfasen, og den sidstnævnte ekstraheredes

O C

en gang med 5 ml benzen. De samlede benzenfraktioner filtreredes gennem (aktivitet II-III) efterfulgt af en vaskning med methylenchlorid (100 ml). Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes 3-methoxy-17-(2- 11 DK 167443 Bl methoxy-3-oxazolin-4-yl)-19-nor-estra-l,3,5(10),16-te-traen som en olie. Uden yderligere behandling hydrolyseredes denne oxazolinylforbindelse ved opløsning af den i 15 ml THP og 5 ml 8% I^SO^. Efter 18 timers opbe-5 varing ved stuetemperatur afdampedes THF'et i vakuum ved 20°C. Det tilbageblevne faste stof opsamledes, vaskedes med vand og tørredes. Udbyttet var 300 mg (92%), smp. 120-142°C. Efter to omkrystallisationer af ether/petroleumsether 40-60°C (1:4) var smeltepunktet 10 for produktet 144-146°C. [a]^ +81° (c 1,00 CHCl^)· IR (Nujol) 3550 (OH), 1670 (C=0), 1620 (C=C), 1590 (Ar) cm”1. ΧΗ NMR (CDC13): <5 0,9-3,6 (m), 0,95 (s), 3,71 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,53, 6,65, 6,71, 7,02, 7,12 (m, 4H). Analyse beregnet for ^2^Η26°3 (326,44): 15 C 77,27, H 8,03; fundet C 77,1, H 8,1.

Eksempel 3

Fremstilling af 21-hydroxypregna-l,4,16-trien-3,20-dion.

20 17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)- androsta-1,4-dien-3-on (461 mg, 1,0 mmol) omdannedes til hydroxyacetylforbindelsen som beskrevet i eksempel 2 (med den forskel, at benzenopløsningen i det første reaktionstrin omrørtes i 1/2 time). Udbytte 83%, smp.

2·* 155-168°C. Efter to omkrystallisationer af ether var smeltepunktet for produktet 162-174°C. [a]^ +92,5° (c 1,00 CHC13). IR (Nujol): 3500 (OH), 1665 (C=0), 1630, 1610, 1590 (C=C) cm”1. XH NMR (CDC13): 0,8-2,7 (m), 1,00 (s), 1,25 (s), 3,25 (br. IH), 4,40 (s, 2H), 30 5,95-6,10 (m, 2H), 6,21, 6,23 (d, IH), 6,6-6,7 (m, IH). Analyse beregnet for C2iH26°3 (326,439: C 77,27, H 8,03; fundet C 76,7, H 8,1%.

Forsøget blev gentaget under de samme betingelser, bortset fra omrøringstiden ved faseoverføringsreaktio- nen (første reaktionstrin). Omrøring i 1 time gav et udbytte på 70%, og omrøring i 2 timer gav et udbytte på 52%.

35

UIV IO/^J D I

12

Eksempel 4

Fremstilling af 21-hydroxypregna-4,9{ID,16-trien-3,20-dion.

3-Methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl-5 methylen)androsta-3,5,9(11)-trien (475 mg, 1,0 mmol) omdannedes til hydroxyacetylforbindelsen som beskrevet i eksempel 2. Udbytte 300 mg, 93%, smp. 180-193°C.

Efter to omkrystallisationer af methylenchlorid/ether (2:7) var smeltepunktet for produktet 205-208°C, 10 [a]20 +204° (c 1,00 CHC13). IR (Nujol): 3510 (OH), 1675 (C=0), 1620, 1595 (C=C),1100 cm"1. 1H NMR (CDC13) δ 0,7-3,3 (m), 0,90 (s), 1,37 (s), 3,06 (s) , 4,38 (s, 2H), 5,30-5,60 (m, 2H), 5,27 (s), 6,55-5,80 (m, 1H) . (Litt.: J. Amer. Chem. Soc. 77, 1028 (1955); smp. 204-15 209 og smp. 215-218, [a] 20 +194° (c 1,0, CHCl-j)).

Eksempel 5

Fremstilling af 118-21-dihydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

2 0 3-Methoxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulf onyl- methylen)-ll{3-hydroxyandrosta-3,5-dien (493 mg, 1,0 mmol) omdannedes til hydroxyacetylforbindelsen som beskrevet i eksempel 2 (med den forskel, at omrøringstiden i det første reaktionstrin var 3/4 time).

25 Råprodukt 233 mg (68%). Efter omkrystallisation af acetone-ether (1:3) smp. 148-153°C, [a]2^ +198° (c 1,0, CHC13). IR (Nujol) 3500 (OH), 1690 (C=0), 1655 (br, C=C+C=0) cm"1. ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,75-2,9 (m), 1,25 (s), 1,46 (s), 3,0-3,7 (m, 2H) , 4,37 (br. s, 3H) , 5,57 (s, 30 IH), 6,48-6,72 (m, IH) . Litt. J. Amer. Chem. Soc. 77, 1028 (1955)i smp. 154-156°C, [a]20 +200° (c 0,47, chci3).

Det skal bemærkes, at udbyttet kan forbedres ved en grundigere vaskning med C^C^. 1H NMR for det 35 som mellemprodukt dannede 3-methoxy-118-hydroxy-17-(2-methoxy-3-oxazolin-4-yl)androsta-3,5,16-trien: (CDC13): δ 0,7-2,9 (m), 1,23 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 4,25 (s, IH), 4,61 (m, 2H), 13 5,00 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,40 (m, 1H).

Eksempel 6

Fremstilling af 9a-fluor-llf3,21-dihydroxypregna-4,16-5 dien-3,20-dion.

3-Methoxy-9a-fluor-llf3-hydroxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen) androsta-3,5-dien omdannedes til hydroxyacetylforbindeisen som beskrevet i eksempel 2. Udbytte 71%, smp. efter omkrystallisation 10 af C^C^-petroleumsether 40-60°C (1:1) 175-186°C, [a]20 + 165° (c 0,9, CHCl3). IR (Nujol) 3500 (OH), 1670 cm-1 (br. C=0). XH NMR (CDC13) δ 0,7-3,7 (m), 1,23 (s), 1,57 (s), 4,17 (br. s, IH), 4,40 (s, 2H), 5,70 (s, IH), 6,55-6,80 (m, IH). Litt.: USA-patent-15 skrift 2.963.496 åbenbarer denne forbindelse uden angivelse af fysiske konstanter.

Eksempel 7

Fremstilling af 21-hydroxypregna-4,16-dien-3,ll,20-tri-20 on.

3-Methoxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien-ll-on (491 mg, 1,0 mmol) omdannedes til hydroxyacetylforbindelsen som beskrevet i eksempel 2 med den forskel, at omrøringstiden i 25 det første reaktionstrin var 15 minutter. Udbytte 250 mg (73%), smp. efter omkrystallisation af C^C^/ether 213-218°C, [<x]20 +235° (c 1,00, CHC13) . IR (Nujol) 3420 (OH), 1710, 1675 (C=0), 1625 (C=C) cm"1. XH NMR (CDC13) δ 0,8-3,5 (m), 0,91 (s), 1,40 (s), 4,41, 4,48-30 (d, 2H), 5,68 (s, IH), 6,64-6,83 (m, IH). Litt. J. Amer.

Chem. Soc. 77, 1028, (1955), smp. 223-228°C. [a]24 +236° (c 1, chci3).

Eksempel 8a 35 Fremstilling af la,2a-methylen-6-chlor-17-(2'-methoxy- 3-oxazolin-4-yl)androsta-4,6,16-trien-3-on.

la,2a-6-Chlor-17-(isocyano-p-methylphenylsulfo-nylmethylen)androsta-4,6-dien-3-on (218 mg, 0,43 mmol) υιν i k i 14 opløstes i 8,6 ml benzen. Til benzenopløsningen sattes derpå efter hinariden 0,17 ml 40% formalin, 0,17 ml methanol, 0,03 ml Triton B og 3,44 ml vandig NaOH-op-løsning (50%). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur 5 i 1/2 time. Derefter adskiltes de to lag, og vandlaget vaskedes to gange med 5 ml benzen. De samlede benzenlag filtreredes gennem A^O^, efterfulgt af en vaskning med methylenchlorid. Efter et yderligere rensningstrin ved hjælp af chromatografering med toluen, samt stigen-10 de mængder acetone, opnåedes der 94 mg af methoxyoxa-zolinforbindelsen, smp. 164-167°C. IR 1655 (C(3)=0), 1630 (C=N), 1016 (COC) cm"1. 1H NMR (CDC13) δ 0,7-1,0 (m, cyclopropyl), 1,096 (s, 3H), 1,261 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 6,15 (m, 2H), 6,22 (m, IH).

15

Eksempel 8b

Fremstilling af la,2a-methylen-6-chlor-21-hydroxypregna- 4,6,16-trien-3,20-dion.

Den ifølge eksempel 8a fremstillede methoxy-20 oxazolinylforbindelse (90 mg) opløstes i 8 ml THF, og derefter tilsattes der 3 ml 2 N . Blandingen opbevaredes ved stuetemperatur i 16 timer. Efter tilsætning af NaHC03 (540 mg, 6 mmol) og en vis mængde vand fjernedes THF'et ved afdampning. Det tilbage-25 bievne faste stof opsamledes, vaskedes med vand og tørredes. På denne måde opnåedes 57 mg af hydroxyacetyl-forbindelse, smp. 175-178°C. IR (CHCIO 1648, 1665 (C3=0 og C20=O), 1588, 1608 (C=C) cm. 1H NMR (CDC13) δ 1,030 (s, 3H) , 1,258 (s, 3H), 3,1 (s, br, IH), 4,47 30 (s, 2H), 6,18 (m, 2H), 6,77 (m, IH).

Eksempel 9a

Fremstilling af 3,3-ethylendithio-17-(2-methoxy-3-oxa-zolin-4-yl)-androsta-4,16-dien.

35 3,3-Ethylendithio-17(isocyano-p-methylphenyl-

sulfonylmethylen)androsta-4-en (540 mg, 1 mmol) opløstes i 20 ml benzen. Derpå tilsattes der efter hinanden 0,4 ml formalin (40%), 0,4 ml methanol, 0,4 ml Triton B

15 DK 167443 B1 og 8 ml 50% vandig NaOH-opløsning. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter. Efter fortynding med vand fraskiltes benzenlaget. Det vandige lag eks-traheredes en gang med 10 ml benzen. De samlede benzen-5 opløsninger filtreredes gennem Al203 (aktivitet II-III) og vaskedes med CH2C12· Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes der 0,5 g af oxazolinylforbindelsen.

ΧΗ NMR <CDC13): δ 1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 3,33 (m, 7H), 4,3-4,9 (m, 2H), 5,53 (s, IH), 6,30 (s, IH), 10 6,59 (t, IH).

Eksempel 9b

Fremstilling af 3,3-ethylendithio-21-hydroxypregna-4,16-dien-20-on.

15 Den ifølge eksempel 9a fremstillede oxazolinyl- forbindelse (500 mg) opløstes i 10 ml THF og 2,5 ml H2SO^ (8%). Blandingen opbevaredes ved stuetemperatur i 22 timer, hvorefter der tilsattes vand (10 ml), og THF'et fjernedes ved afdampning under formindsket 20 tryk. Der opnåedes 280 mg af hydroxyacetylforbindel-sen, smp. 206-210°C (brunfarvning).

IR (CHC13): 3475 (OH), 1665 (C=0), 1586 (Δ16) cm”1.

LH NMR (CDCl3)s δ 0,95 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 3,32 (s, 4H), 4,46 (s, 2H), 5,50 (s, IH), 6,76 (t, IH).

25

Eksempel 10a

Fremstilling af 3,3-ethylendioxy-17-(2'-methoxy-3-oxazo-lin-4-yl)-androsta-5,16-dien.

3,3-Ethylendioxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-30 sulfonylmethylen)androsta-5-en (507 mg, 1 mmol) opløstes i 20 ml benzen. Derefter tilsattes der 0,4 ml formalin (40%), 0,4 ml methanol, 0,06 ml Triton B og 8 ml 50% vandig NaOH-opløsning. Reaktionsblandingen omrørtes i 1/2 time ved stuetemperatur. Derefter fraskiltes 35 vandlaget og vaskedes to gange med benzen. De samlede benzenlag filtreredes gennem A1203 (aktivitet II-III), lagtykkelse 3,5 cm, og vaskedes med CH2C12· Opløsningsmidlet afdampedes, og på denne måde opnåedes der 296 mg 16 (72%) af oxazolinylforbindelsen, et hvidt stof: smp. 154-157°C. IR (CHC13) 1623 (C=N), 1093 (C-O-C) cm"1.

•'’Η NMR (CDC13) δ 1,017 (s, 3H) , 1,077 (s, 3H) , 3,29, 3,39 (2 x s, 6H), 3,92 (s, 4H), 4,66 (m, 2H), 5,35 5 (m, IH), 6,27 (m IH), 6,54 (t, IH).

Eksempel 10b

Fremstilling af 21-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

Den ifølge eksempel 10a fremstillede oxazolinyl-10 forbindelse (222 mg) opløstes i 15 ml THF, hvorefter der tilsattes 4,5 ml 2 N . Opløsningen holdtes i 16 timer ved stuetemperatur. THF'et afdampedes, og det tilbageblevne faste stof vaskedes med vand. Efter tørring under formindsket tryk opnåedes der 178 mg 15 stof. Hydrolysen var imidlertid endnu ikke fuldstændig. Derfor blev der foretaget en yderligere omsætning med 4 N H3SO^ i THF, hvilket gav den rene hydroxyacetyl-forbindelse (162 mg, 92%). IR og NMR var identiske med spektrene for det i eksempel lb opnåede produkt.

20

Eksempel 11a

Fremstilling 3β-(21-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-methoxy- 3-oxazolin-4-yl)androsta-5,16-dien.

3-(21β-tetrahydropyranyloxy)-17-(isocyano-p-25 methylphenylsulfonylmethylen)androsta-5-en (570 mg, 1,04 mmol) opløstes i 21 ml benzen, hvorefter der tilsattes formalin (0,42 ml), methanol (0,42 ml), Triton B (0,062 ml) og en vandig NaOH-opløsning (50%, 8,3 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 25 30 minutter. Benzenlaget fraskiltes, og vandlaget vaskedes med to portioner på 5 ml benzen. De samlede benzenopløsninger filtreredes gennem (aktivitet II-III) og vaskedes med 100 ml C^C^. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes oxazolinylforbindelsen (330 35 mg) IR (CHC13) 1623 (C=N) , 1055, 1025 (C-O-C) .½ NMR (CDC13) δ 1,017 (s, 3H), 5,30 (m, IH), 6,22 (m, IH), 6,48 (m, IH).

17

Eksempel lib

Fremstilling af 3β,21-dihydroxypregna-5,16-dien-20-on.

Den ifølge eksempel 11a fremstillede oxazolinyl-forbindelse (152 mg, 0,27 mmol) opløstes i 12 ml THF, 5 hvorefter der tilsattes 3,5 ml 4 N H2SO^. Efter opbevaring ved stuetemperatur i 20 timer tilsattes der NaHCC>3 (1,359 g, 16 mmol) og 25 ml vand. THF'et afdam-pedes, og det tilbageblevne faste stof opsamledes, vaskedes med vand og tørredes. Ved kolonnerensning 10 under anvendelse af toluen-acetone (9:1) opnåedes 64 mg af den rene hydroxyacetylforbindelse, smp. 194-197°C (brunfarvning ved 187°C). IR (CHC13) 3610, 3470 (OH), 1666 (C20=O) , 1585 (OC) cm”1. 1H NMR (CDC13) δ 0,96 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 3,18 (s, IH), 3,35 (m, 15 IH), 4,33 (m, 2H) , 5,24 (m, IH), 6,74 (C16H) .

Eksempel 12a

Fremstilling af 3-methoxy-lla-hydroxy-17-(2'-methoxy-3-oxazolin-4-yl) androsta-3,5,16-trien.

20 Til en opløsning af 3-methoxy-lla-hydroxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen) androsta-3,5-dien (496 mg, 1 mmol) i toluen (20 ml) sattes paraform-aldehyd (300 mg, 10 mmol), methanol (0,8 ml), benzyl-triethylammoniumchlorid (25 mg) og 50% vandig NaOH-op-25 løsning (8 ml) . Blandingen omrørtes kraftigt i 25 minutter. Ved ekstraktion med toluen, filtrering gennem Al203 (aktivitet II-III) , efterfulgt af en vaskning med methylenchlorid og inddampning i vakuum opnåedes oxazolinen (196 mg). IR (CHC13) 1653, 1623 (C=C C=N) 30 cm"1. lE NMR (CDC13) δ 1,048 (s, 3H) , 1,174 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,20 (m, IH), 4,70 (m, 2H), 5,14 (s, IH), 5,76 (m, IH), 6,32 (tr, IH), 6,57 (m, IH).

Eksempel 12b 35 Fremstilling af 11a, 21-dihydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

Den ifølge eksempel 12a fremstillede oxazolinyl-forbindelse (98 mg) opløstes i 5 ml THF, hvorefter der 18 tilsattes 1,25 ml 4 N I^SO^. Efter opbevaring ved stuetemperatur i 20 timer tilsattes der 5 ml vand. THF'et afdampedes, og det tilbageblevne stof opsamledes. Udbytte 69 mg. IR (CHC13) 3598 (OH), 3470 (OH), 1660 5 (C=0), 1615, 1589 (C=C) cm-1. LH NMR (CDCl3) δ 0,996 (s, 3H), 1,271 (s, 3H), 4,20 (m, IH), 4,48 (s, 2H), 5,77 (s, IH), 6,80 (tr, IH).

Eksempel 13a 10 Fremstilling af 3-methoxy-6-chlor-17-(2-methoxy-3-oxa-zolin-4-yl)androsta-3,5,16-trien.

Til en opløsning af 1 g 3-methoxy-6-chlor-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen) androsta-3,5-dien-i 50 ml toluen sattes 1 ml methanol, 1 ml formalin 15 (40%), 75 mg benzyltriethylammoniumchlorid og 20 ml vandig NaOH-opløsning (50%) . Blandingen omrørtes kraftigt i 1,5 timer ved stuetemperatur. Ved ekstraktion med toluen og filtrering gennem A1303 (aktivitet II-III) efterfulgt af en vaskning med methylenchlorid og ind-20 dampning opnåedes oxazolinen. Udbytte 0,49 g. IR (CHC13): 1643, 1619 (C=C + N=C) cm"1, NMR (CDCl-j) δ 1,047 (s, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) , 4,71 (m, 2H), 5,67 (s, IH), 6,32 (tr, IH), 6,58 (tr, IH).

25 Eksempel 13b

Fremstilling af 3-methoxy-6-chlor-21-hydroxypregna- 3,5,16-trien-20-on.

Den ifølge eksempel 13a fremstillede oxazolinyl-forbindelse (400 mg) opløstes i 20 ml THF, hvorefter 30 der tilsattes 5 ml THF. Efter opbevaring ved stuetemperatur i 18 timer tilsattes der 20 ml vand. THF'et af-dampedes, og det opnåede stof ekstraheredes med methylenchlorid. Det organiske lag tørredes og koncentrere des. Ved kolonnerensning under anvendelse af toluen 35 opnåedes der 120 mg af den rene hydroxyacetylforbindel-se, smp. 158-160°C. IR (CHC13) 3471 (OH), 1670 (C=0), 1645, 1620, 1588 (C=C) cm"1. NMR (CDC13) δ 0,983 (s, 3H), 1,044 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) , 4,48 (s, 2H), 5,66 19 s, IH), 6,78 (tr, IH) .

Eksempel 14a

Fremstilling af 3|3-methoxymethoxy-17-(2'-methoxy-S-5 oxazolin-4-yl)androsta-5,16-dien.

3f3-Methoxymethoxy-17- (isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen)androsta-5,16-dien (509 mg, 1 mmol) omdannedes til oxazolinylforbindelsen som beskrevet i eksempel 13a (med den forskel, at blandingen omrørtes 10 i 35 minutter). Udbytte 193 mg. XH NMR (CDC13) δ 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) , 3,33 (s, 7H), 4,65 (m, 4H), 5,35 (m, IH), 6,35 (m, IH), 6,53 (m, IH).

Eksempel 14b 15 Fremstilling af 33-methoxymethoxy-21-hydroxypregna-5,16-dien- 20-on.

Den ifølge eksempel 14a fremstillede oxazolinyl-forbindelse (103 mg) opløstes i 6 ml THF, hvorefter der tilsattes 1,5 ml 2 N ^£0^. Efter opbevaring ved 20 stuetemperatur i 48 timer tilsattes der 15 ml vand.

THF'et fjernedes ved afdampning i vakuum, hvorefter det udfældede faste stof opsamledes, vaskedes med vand og tørredes. Udbytte 37 mg. ^H NMR (CDC13) δ 0,95 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 3,34 (s, 4H), 4,42 (s, 2H), 25 4,64 (s, 2H), 5,35 (m, IH), 6,71 (m, IH).

Eksempel 15a

Fremstilling af 17-(2'-methoxy-3-oxazolin-4-yl)androsta- 4,16-dien-3-on.

30 17-(Isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)- androst-4-en-3-on (200 mg) omdannedes til methoxyoxazo-linylforbindelsen som beskrevet i eksempel la (med den forskel, at blandingen omrørtes i 20 minutter). Udbytte 120 mg. ΧΗ NMR (CDCl3) δ 0,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 35 3,28 (s, 3H), 4,64 (m, 2H), 5,68 (s, IH), 6,23 (m, IH), 6,49 (m, IH).

20

Eksempel 15b

Fremstilling af 21-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

Den ifølge eksempel 15a fremstillede oxazolinyl-forbindelse (120 mg) omdannedes til hydroxyacetylfor-5 bindeisen som beskrevet i eksempel 14b. Udbytte 37 mg.

IR og NMR var identiske med spektrene for de i eksemplerne lb og 10b opnåede produkter.

Eksempel 16 10 Fremstilling af 21-hydroxy-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion.

Til en opløsning af 351 mg 3-methoxy-17-(iso-cyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)-19-norandrosta-3,5-dien i 15 ml toluen sattes 0/3 ml formalin (40%), 0,3 ml 15 methanol, 22 mg benzyltriethylammoniumchlorid og 6 ml vandig NaOH-opløsning (50%). Blandingen omrørtes kraftigt i 65 minutter ved stuetemperatur. Ved ekstraktion med to-luen og filtrering gennem Al203 (aktivitet II-III) efterfulgt af en vaskning med methylenchlorid 20 og inddampning i vakuum opnåedes 112 mg 3-methoxy-17-(2-methoxy-3-oxazolin-41-yl)-19-norandrosta-3,5,16-trien. Uden yderligere behandling hydrolyseredes denne oxazolinylforbindelse ved opløsning af den i 8 ml THF og 2 ml H^O^. Efter omrøring i 17 timer ved stuetempe-25 ratur tilsattes der 20 ml vand. THF1et fjernedes ved afdampning i vakuum, hvorefter det udfældede faste stof opsamledes, vaskedes med vand og tørredes. Udbytte 58 mg. IR: (CHC13) 3475 (OH), 1666 (OO), 1619, 1588 (C=C) cm"1. ΧΗ NMR (CDC13); δ 1,02 (s, 3H), 3,24 (s, 30 IH), 4,48 (s, 2H), 5,87 (s, IH), 6,78 (tr, IH).

Eksempel 17

Fremstilling af la-methyl-3-methoxy-17-(2-methoxy-3-oxazolin-4-yl)androsta-3,5,16-trien.

35 Oxazolinylforbiridelsen fremstilledes som beskre vet i eksempel 9a, idet man gik ud fra la-methyl-3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (982 mg, 2 mmol) . Udbytte 653 mg (83%).

DK 167443 B1 21 IR (CHCI3) 1628 (C=N), 1057 (COC). LH NMR (CDCl3) δ 0,78 (d, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 5,06 (m, IH), 5,29 (m, IH), 6,25 (m, IH), 6,52 (m, IH). På samme måde 5 som beskrevet i eksempel 9b kan den i overskriften anførte forbindelse hydrolyseres til la-methyl-21-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

Eksempel 18 10 Fremstilling af 3-methoxy-17-(2'-methoxy-3-oxazolin-4-yl)androsta-3,5,16-trien.

Efter den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes den i overskriften anførte forbindelse ud fra en række 3-methoxy-17-(isocyano-sulfonylmethy-15 len)androsta-3,5-dien-forbindelser med forskellige grupper knyttet til sulfonylgruppen. Der opnåedes følgende resultater.

R = -C6H4CH3 udbytte = 92% -C6H4-OCH3 82% 20 -C6H4-p-Cl 97% -n-(CH)9CR3 86% -t-C^Hg 6% -CH3 90% 25

Eksempel 19

Fremstilling af 3-methoxy-17-(21-allyloxy-3-oxazolin- 4-yl)androsta-3,5,16-trien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-30 ledes efter den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 477 mg af det α,β-umættede iso-cyanid og anvendte 0,5 ml allylalkohol (7 mmol) i stedet for methanol. Udbytte: 350 mg (86%). IR (Nujol) 1655, 1630. XH NMR (CDC13) δ 0,8-2,8 (m), 1,0 (s, 6H), 35 3,5 (s, 3H) , 3,98, 4,18 (dr 2H) , 4,5-4,7 (m, 2H) , 3-9-4,4 (m, 4H) , 4,5-6,05 (m, IH), 6,05-6,3 (m, IH), 6,3- 6,6 (m, IH) .

22 3-Methoxy-17-(2'-benzyloxy-3-oxazolin-4-yl)-androsta-3,5,16-trien fremstilledes på samme måde, idet man dog anvendte benzylalkohol (1 ml, 10 mmol) i stedet for allylalkohol. Udbytte: 52%, snip. 115-125°C. IR (Nu-5 jol) 1630 (N=C). XH NMR (CDC13) δ 0,8-2,8 (m), 1,06 (s), 3,58 (s, 3H), 4,55-4,9 (m, 4H), 4,65 (s), 5,1-5,4 (m, 2H), 6,15-6,45 (m, IH), 7,34 (s, 5H). Eksakt masse 459,276 (beregnet 459,277) .

10 Eksempel 20

Fremstilling af 3-methoxy-17-(2 1-methoxymethoxy-3-oxazo-lin-4-yl) androsta-3,5,16-trien.

3-Methoxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulf onyl-methylen) androsta-3,5-dien (239 mg, 0,5 mmol) opløstes 15 i benzen (7,5 ml). Der tilsattes natriumhydroxid (2,5 mmol, 100 mg), 15-krone-5 (0,10 ml, 0,5 mmol), paraform-aldehyd (150 mg, 5 mmol) og methanol (0,2 ml) . Eftér omrøring i 3,5 timertisoléredes den i overskriften anførte forbindelse fra reaktionsblandingen på sædvanlig 20 måde. Udbytte: 96%. IR (Nujol) 1625 cm-1. 1H NMR (CDC13) δ 0,9-2,8 (m), 1,82 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4.6- 5,05 (m, 4H) , 5,1-5,4 (m, 2H), 6,2-6,4 (m, IH), 6.6- 6,9 (m, IH) . Smp. 145-165°C (C^C^/MeOH) . Analyse beregnet for C25H35N04 (413,563): C 72,61, H 8,53, 25 N 3,39. Fundet: C 72,3, H 8,7, N 3,4. Bemærkning: methoxymethanol dannes sandsynligvis ved omsætning af et molekyle formaldehyd og et molekyle methanol.

Eksempel 21a 30 Fremstilling af 3-isobutoxy-17-(2-methoxy-3-oxazolin-4-yl)androsta-3,5-trien.

3-Isobutoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen) androsta-3,5-dien (520 mg, 1 mmol) omdannedes til methoxyoxazolinylforbindelsen som beskrevet i eksem-35 pel 13a med den forskel, at der anvendtes tetrabutyl-ammoniumtetrafluorborat som faseoverføringskatalysator. Udbytte 240 mg. ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,95 ppm (d, 6H) , 1,046 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 4,70 (m, 2H), DK 167443 Bl 23 5,12 (s, IH), 5,18 (tr, IH), 6,30 (tr, IH), 6,57 (tr, IH) .

Eksempel 21b 5 Fremstilling af 21-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

Den ifølge eksempel 21a fremstillede oxazolinyl-forbindelse (192 mg) omdannedes til hydroxyacetylforbindelsen som beskrevet i eksempel lb. Udbytte 119 mg (73%). IR var identisk med IR for det i eksempel lb 10 opnåede produkt.

Eksempel 22a

Fremstilling af 3-methoxy-9a-hydroxy-17-(2-methoxy-3-oxazolin-4-yl)androsta-3,5,16-trien.

15 3-Methoxy-9a-hydroxy-17- (isocyano-p-methylphenyl- sulfonyImethylen)androsta-3,5-dien (494 mg, 1 mmol) omdannedes til methoxyoxazolinylforbindelsen som beskrevet i eksempel 13a. Udbytte 170 mg. ^H NMR (CDCl^) δ 1,045 ppm (s, 3H), 1,146 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,58 20 (s, 3H), 4,70 (m, 2H), 5,17 (s, IH), 5,31 (tr, IH), 6,30 (tr, IH), 6,57 (d, IH).

Eksempel 22b

Fremstilling af 9a-21-dihydroxypregna-4,16-dien-3,20 25 dion.

Den ifølge eksempel 22a fremstillede oxazoli-nylforbindelse (97 mg) opløstes i 6 ml THF og 1,5 ml 2 N H^SO^. Blandingen opbevaredes ved stuetemperatur i 22 timer, hvorefter der tilsattes vand (10 ml), 30 og THF'et fjernedes ved afdampning under formindsket tryk. Der opnåedes 34 mg af hydroxyacetylforbindelsen.

IR (KBr) 3400 (OH), 1664 (OO, 2x) , 1612, 1579 (C=C) .

XH NMR (CDC13) 0,992 (s, 3H), 1,369 (s, 3H), 2,95 (br, s, OH), 3,58 (br, s, OH), 4,40-4,54 (AB, 2H), 5,81 (s, 35 IH), 6,81 {tr, IH).

24

Eksempel 23

Fremstilling af 21-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion.

Kalium-t-butoxid (840 mg, 7,5 mmol) sattes til tørt tetrahydrofuran (25 ml) , hvorefter suspensionen 5 afkøledes til -70°C. Til suspensionen sattes TosMIC

(1,17 g, 6 mmol) opløst i 10 ml THF. Efter 10 minutters omrøring ved -70°C tilsattes der 3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (1,5 g, 5 mmol) opløst i 15 ml THF. Blandingen omrørtes i 2 timer ved -40/-30°C, hvorefter der 10 tilsattes phosphorsyre (0,64 g, 7,5 mmol) ved -35°C.

Efter omrøring i 10 minutter tilsattes der triethylamin (7,5 ml, 54 mmol) og phosphoroxytrichlorid (1 ml, 11 mmol) ved -35°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved 0°C, og der tilsattes formalin (2 ml, 36%), methanol 15 (2 ml) og KOH (pulveriset, 7 g). Efter omrøring i 20 minutter filtreredes reaktionsblandingen. Der tilsattes svovlsyre (20 ml, 4N) og derefter 10 ml THF. Efter omrøring i 20 timer afdampedes THF'et i vakuum. Krystallerne sugedes tørre, vaskedes med vand og tørredes.

20 Udbytte: 1,22 g (74%) af den i overskriften anførte forbindelse, som var identisk med den i eksempel 16 fremstillede forbindelse.

Claims

10. B I hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, 15 eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding mellem og Cy C5 eller C9, R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, der eventuelt 20 er substitueret med ét eller flere halogenatomer eller alkoxygrupper, eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer eller alkyl- eller alkoxygrupper, R,. betegner en alkyl-, aryl-alkyl- eller alkoxyalkylgruppe, og ringene A, B, C og D 25 eventuelt indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og eventuelt er substituerede med én eller flere hydroxygrupper, C^_^-alkylaminogrupper, di-(C1_4-alkyl)~ aminogrupper, aminogrupper, der danner en heterocyc-lisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt in-20 deholder et oxygenatom, oxygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxyalkoxy- eller tetrahydropyranyloxygrupper, og/eller eventuelt er di-substituerede med én eller flere epoxygrupper, methylen-grupper, alkylendioxy-, alkylendithio- eller alkylenoxy-25 thiogrupper.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af 17-(2-alk- 1 f\ oxy-3-oxazolin-4-yl)-A -steroider med formlen II-ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroid med 5 den almene formel I C w R 2 0 2 R 3

10 RiJ[c X.0/ 1 15 hvori og R2 og ringene A, B, C og D har de i krav 1 definerede betydninger, og betegner en alkyl- eller di-alkylaminogruppe, eller en aminogruppe, der danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indeholder et oxygenatom, eller en arylgruppe, 20 der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer eller alkyl-, alkoxy-, nitro- eller cyanogrup-per, og som eventuelt kan indeholde beskyttelsesgrupper, med et aldehyd med formlen R^-CHO, hvori R^ har den i krav 1 anførte betydning, og en alkohol R^OH, 25 hvori R^ har deni krav 1 anførte betydning, under basiske betingelser.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller phenylgruppe, og R5 betegner en alkylgruppe.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R^ betegner et hydrogenatom, og R^ betegner en methylgruppe.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 og 4 , k e n -detegnet ved, at R^ betegner en alkylgruppe med ^ 1-10 carbonatomer, eller R^ betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, som eventuelt er substitueret med et halogenatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe, idet fortrinsvis betegner en phenyl-, p-methoxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 3-5 , kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D inde holder én eller flere dobbeltbindinger, og at disse dobbeltbindinger foreligger mellem C1 og C2, og C^, C4 og C5, C5 og Cg, Cg og C?, C9 og og/eller Cn 10 og C12.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 3-6 , kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D er substitueret med én eller flere 3-, 9-, 11-, 12- eller 14-hy-droxygrupper, og/eller med et oxygenatom ved C^, 15 eller og/eller med ét eller flere 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, og/eller med en I- eller 6-methylgruppe, og/eller med en 3-, 9- eller II- alkoxygruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, og/eller med en 3- eller 11-alkoxyalkoxygruppe.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 3-7 , kende tegnet ved, at ringene A, B, C og D er disubsti-tueret med en epoxygruppe ved

°9 C2 eller og og/eller med en methylengruppe knyttet til C1 og C? og/eller med en 3,3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylendi-25 thio- eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe.