DK167191B1 - 20-isocyano-20-sulfonyl-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
20-isocyano-20-sulfonyl-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167191B1 DK167191B1 DK022392A DK22392A DK167191B1 DK 167191 B1 DK167191 B1 DK 167191B1 DK 022392 A DK022392 A DK 022392A DK 22392 A DK22392 A DK 22392A DK 167191 B1 DK167191 B1 DK 167191B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- isocyano
- methyl
- process according
- steroids
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- -1 iodo methyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N 0.000 description 6
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 16,17-didehydroprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LNDDWSMRBYVLDF-BCCVMWATSA-N (8s,9s,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(C=C4CC[C@H]31)OC)CC2=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LNDDWSMRBYVLDF-BCCVMWATSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTHSMLOIYCELO-URDOOLMRSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-17-[2-bromo-1-isocyano-2-(3-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylethyl]-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C)S(=O)(=O)C(C(C1=CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C=CCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[N+]#[C-])Br ZKTHSMLOIYCELO-URDOOLMRSA-N 0.000 description 1
- SLPIHOGPOTXRQL-PTRTWWQBSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-17-[isocyano(methylsulfonyl)methylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=C([N+]#[C-])S(C)(=O)=O)[C@]21C SLPIHOGPOTXRQL-PTRTWWQBSA-N 0.000 description 1
- OYMYBEGJXCKQPH-NKILSJRUSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(2-phenylmethoxyacetyl)-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 OYMYBEGJXCKQPH-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- OIJCKMBEIQWKPX-SPAGYVKCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 OIJCKMBEIQWKPX-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 1
- SJZARADQKPFPNT-MXSBMPNXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-decylsulfonyl-1-isocyanoethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 SJZARADQKPFPNT-MXSBMPNXSA-N 0.000 description 1
- JCWWOIZUNGLYAS-JSOPWYFPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-isocyano-1-methylsulfonylethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(C)(=O)=O)[C@]21C JCWWOIZUNGLYAS-JSOPWYFPSA-N 0.000 description 1
- OZXXVTGHKZQRRL-YQVJFJFHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-tert-butylsulfonyl-1-isocyanoethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C(C)(C)C)[C@]21C OZXXVTGHKZQRRL-YQVJFJFHSA-N 0.000 description 1
- VYHDLTCXBJKTLR-RNEDXHKXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-bromoacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C(=O)CBr)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VYHDLTCXBJKTLR-RNEDXHKXSA-N 0.000 description 1
- KYIDDQYPRHRTBG-RNEDXHKXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-chloroacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C(=O)CCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KYIDDQYPRHRTBG-RNEDXHKXSA-N 0.000 description 1
- NXYHNGJQPGDBLN-SPAGYVKCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-methoxyacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)COC)[C@@]1(C)CC2 NXYHNGJQPGDBLN-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 1
- RXGXLAWCTLCAMY-DDDCQWJZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RXGXLAWCTLCAMY-DDDCQWJZSA-N 0.000 description 1
- GSWHUJIEBWYQNS-DDDCQWJZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GSWHUJIEBWYQNS-DDDCQWJZSA-N 0.000 description 1
- JNCVOLAZUCFFAP-ASRJHVEVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylpropyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)OC)C)C([N+]#[C-])(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JNCVOLAZUCFFAP-ASRJHVEVSA-N 0.000 description 1
- IRAWUDRLWCGTAF-ASRJHVEVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-2-methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)OC)C)C([N+]#[C-])(COC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IRAWUDRLWCGTAF-ASRJHVEVSA-N 0.000 description 1
- GMUFNGOMLTWIDY-DDDCQWJZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[2-chloro-1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(CCl)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GMUFNGOMLTWIDY-DDDCQWJZSA-N 0.000 description 1
- LDFVADADUCIKIF-HWJGEBQJSA-N (8s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)C2=CC[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LDFVADADUCIKIF-HWJGEBQJSA-N 0.000 description 1
- RTRYYXFENHSXPL-NKILSJRUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(2-phenylmethoxyacetyl)-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(C=CC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 RTRYYXFENHSXPL-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- LFWUMMLKWGTVEC-DGKJHGJJSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-phenylmethoxyethyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C=1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)C)([N+]#[C-])COCC1=CC=CC=C1 LFWUMMLKWGTVEC-DGKJHGJJSA-N 0.000 description 1
- XIJAYJNHOMJNRF-IZCCMRAKSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C)([N+]#[C-])C1=CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H]1[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]12 XIJAYJNHOMJNRF-IZCCMRAKSA-N 0.000 description 1
- YYMFGRIWBAPRLG-NKILSJRUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])=C1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 YYMFGRIWBAPRLG-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- CYHIWWJMJIAQOW-RKFFNLMFSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 CYHIWWJMJIAQOW-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical class O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
DK 167191 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 20-isocyano-20-1 6 sulfonyl-Δ -steroider med den i krav 1 angivne almene formel II og en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
Denne fremgangsmåde repræsenterer en del af en ny måde 5 til i steroider at indføre en 17-sidekæde indeholdende en 20-ketogruppe under samtidig dannelse af en umættet binding mellem og C17 ved omsætning af 17-(isocyano- sulfonylmethylen)-steroider med et alkyleringsmiddel til 1 6 dannelse af de omhandlede 20-isocyano-20-sulfonyl-A - 10 steroider, som kan hydrolyseres til dannelse af de øn- 16 skede 2-keto-A -steroider.
Fremstillingen af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider er beskrevet i den samtidig hermed indleverede danske ansøgning nr. 2121/84 med benævnelsen "17-(Iso-15 cyano-sulfonylmethylen)-steroider og 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider, samt fremgangsmåder til deres fremstilling".
Megen opmærksomhed er i de senere år blevet rettet mod nye, billige råmaterialer til syntese af i 20 farmakologisk aktive steroider. Derfor har man i udstrakt grad undersøgt nedbrydningen af de i rigelige mængder forekommende, fra sojabønner afledte steroler sitosterol og campesterol ved mikrobiologiske fremgangsmåder til 17-oxo-steroider. Som resultat heraf er 17-25 oxo-steroider nu let tilgængelige til lave priser, hvilket gør disse forbindelser til ideelle udgangsmaterialer til syntese af farmakologisk aktive steroider.
Som følge af den omstændighed, at næsten alle farmakologisk aktive steroider har en 17-sidekæde, 30 er der et klart behov for kemiske synteser, ved hvilke der indføres 17-sidekæder i steroider, idet man går ud fra 17-oxo-steroider.
I den ovennævnte samtidig hermed indleverede ansøgning er der beskrevet en fremgangsmåde til indfø-35 ring af en 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-gruppe i et 17-oxo-steroid. Den foreliggende opfindelse angår kort beskrevet fremgangsmåder, ved hvilken de således fremstillede forbindelser omdannes til steroider med en 2 DK 167191 B1 17-sidekæde og indeholdende en 20-ketogruppe, hvorved der samtidig indføres en umættet binding mellem C-, og 16 ^ C17. Disse 20-keto-A -steroider kan anvendes til fremstilling af farmaceutisk aktive forbindelser, navnlig 5 progesteron-steroider, ved i teknikken kendte frem- 16 gangsmåder. F.eks. kan disse 20-keto-A -steroider omdannes til progesteron-steroider ved en af følgende fremgangsmåder: a) hydrogenering ved hjælp af blandingen 10 I^PtClg/NaBH^/EtOH ifølge Bull Chem. Soc. Japan 1965, vol. 38, side 500; b) epoxydation med * basisk medium efter fulgt af reduktion af epoxidet, f_eks. med chromacetat eller tri-n-butyl-tinhydrid eller palladium på calcium- 15 carbonat, ifølge J. Am. Chem. Soc. 1955, vol. 77, side 2229. Disse fremgangsmåder er fuldstændig klassiske.
1 6
De omhandlede 20-isocyano-20-sulfonyl-A -steroider har den almene formel II
20 R
R4
IX
f A I β ] hvori betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, 30 eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding mellem C1Q og C1, C5 eller Cg, R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, R^ betegner en alkyl- eller dialkylaminogruppe, eller en dialkylaminogruppe, hvori 35 alkylgrupperne sammen med nitrogenatomet danner en hete-rocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og hvori et af ringatomerne kan være erstattet af et oxygenatom, eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere 3 DK 167191 B1 ha logena toner, alkyl-, alkoxy-, nitro- eller cyanogrupper, er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, med alkoxy eller phenylalkoxy eller med en cycloalkyl-5 gruppe med 3-8 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoxy-, nitro- eller cyanogrupper, og ringene A, B, C og D eventuelt indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og eventuelt er substituerede Ί0 med én eller flere hydroxygrupper, _^-alkylaminogrup-per, di-(C1_4-alkyl)aminogrupper, dialkylaminogrupper, hvori alkylgrupperne sammen med nitrogenatomet danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og hvori et af ringatomerne kan være erstattet af et oxygenatom, 15 oxygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxyalkoxy- eller tetrahydropyranyloxygrup-per, og/eller eventuelt er disubstituerede med én eller flere epoxygrupper, methylengrupper, alkylendioxy-, alkylendithio- eller alkylenoxythiogrupper.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstil- 16
ling af 20-isocyano-20-sulfonyl-A -steroiderne med ovenstående formel II er ejendommelig ved, at man omsætter et 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroid med den almene formel I
25 C
II
R2 i ^S02R- 1
RiJLc I D J 3
C a b J
hvori R1, R2 og R3 og ringene A, B, C og D har de ovenfor definerede betydninger, og som eventuelt kan inde-holde beskyttelsesgrupper, under basiske betingelser med et alkyleringsmiddel QR^, hvori R^ har de ovenfor definerede betydninger, og Q er en gruppe eller et atom, som let fortrænges af en nucleofil.
4 DK 167191 B1
Der kan benyttes en række hensigtsmæssige udførelsesformer for denne fremgangsmåde ifølge opfindelsen som angivet i krav 3-8.
De ovennævnte 20-isocyano-20-sulfonyl-A‘L^-steroi- 5 der er mellemprodukter ved fremstillingen af de oven- 1 6 nævnte 20-keto-A -steroider. Disse 20-isocyano-20-sul-1 6 fonyl-Δ -steroider kan hydrolyseres til de tilsvarende 16 20-keto-A -steroider med den almene formel 1' 10 R2 /Cx.
-{ R.
R 1'
I A B J
hvori , R2, R^ og ringene A, B, C og D har de ovennævnte betydninger.
Når R3 betegner en alkylgruppe, er egnede alkyl-grupper lige eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 10 carbonatomer.
20 Når Rg betegner en dialkylaminogruppe, er egne de dialkylaminogrupper dialkylaminogrupper, hvori alkylgrupperne er ens eller forskellige og indeholder 1 til 8 carbonatomer, fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer. Foretrukne dialkylaminogrupper er dimethylamino og di-25 ethylamino. Når R^ betegner en dialkylaminogruppe, hvori alkylgrupperne sammen med nitrogenatomet danner en hete-rocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og hvori et af ringcarbonatomerne kan være erstattet af et oxygenatom, er der fortrinsvis tale om pyrrolidino og morpholino.
30 Når R3 betegner en arylgruppe, er egnede grupper phenyl- og naphthylgrupper, som eventuelt er substituerede med et halogenatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe, fortrinsvis en phenyl-, p-methoxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe.
55 Når ringene A, B, C og D indeholder én eller flere dobbeltbindinger, foreligger disse dobbeltbindinger fortrinsvis mellem og C2, C3 og C^, og C^, C5 og C6, C6 og C?, Cg og C1Q, Cg og Cu og/eller Cu DK 167191 B1 s og Mere foretrukket foreligger dobbeltbindingen mellem og og/eller og C.^.
Når der foreligger to eller flere dobbeltbindinger, foretrækkes navnlig følgende systemer: C^-C^ og 5 C5~Cg, C^—Cg og Cg-, C^—C2 C^, ^l”^3~^4 og C5~C10 og C4~C5 °9 C6~C7* Fortrinsvis er der også en dobbeltbinding mellem Cg og Cll* Når ringene A, B, C og D er substitueret med en hydroxygruppe, er egnede grupper 3-, 9-, 11-, 12-10 eller 14-hydroxygrupper, fortrinsvis en 3- eller 9-hy-droxygruppe.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkylamino- eller dialkylaminogruppe, eller med en dialkylaminogruppe, hvori alkylgrupperne sammen med ni-15 trogenatomet danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og hvori et af ringcarbonataneme kan være erstattet af et oxygenatom, sidder en sådan aminogruppe fortrinsvis i 3-stillingen. I en sådan 3-dialkylamino-gruppe kan alkylgrupperne være ens eller forskellige.
20 Særlig foretrukket er dimethylamino,· diethylamino, pyr- rolidino og morpholino.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med et oxygenatom, er dette oxygenatom fortrinsvis til stede ved C^, eller 25 Når ringene A, B, C og D er substitueret med et halogenatom, er egnede halogenatomer 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer,,, fortrinsvis 6- eller 9-fluor- eller -chloratomer.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med en 30 alkylgruppe, er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6-, 7- eller 16-methylgrupper, fortrinsvis 1-, 6- og 16-methyl.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkoxygruppe, er egnede alkoxygrupper 3-, 9-, 11-eller 12-alkoxygrupper, som indeholder 1 til 4 carbon-35 atomer, fortrinsvis 3-, 9- eller 11-methoxy- eller -ethoxygrupper.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkoxyalkoxygruppe, er egnede grupper 3- eller 11- 6 DK 167191 B1 methoxymethoxy eller -methoxyethoxy, ligesom 3- eller 11-tetrahydropyranyloxy er egnet.
Når ringene A, B, C og D er disubstitueret, er eg ende substituent er epoxygrupper ved og C 2 eller 5 Cg og eller en methylengruppe knyttet til og C2 eller en 3, 3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylendithio-eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe. Alkylengruppen indeholder fortrinsvis 2 eller 3 carbonatomer.
Opfindelsen angår især forbindelser og fremstil-10 ling af forbindelser, hvori og R2 betegner methyl, og som er substitueret med halogen, navnlig fluor, eller hydroxy ved Cg og en hydroxy- eller ketogruppe ved C^, eller indeholder en dobbeltbinding eller epoxygruppe mellem Cg og Cyi det ved kendte fremgangsmåder kan om-15 dannes til de ovennævnte grupper, og som indeholder en ketogruppe ved og dobbeltbindinger mellem og C2 og/eller og C^, eller indeholder funktionelle grupper, der kan omdannes til ovennævnte ketogruppe og dobbeltbindinger. Funktionelle grupper, der kan om-20 dannes til 3-ketogruppen med Δ- eller Δ1,4-bindinger, er for eksempel cycliske ketaler eller thioketaler og 3-hydroxy.
De alkyleringsmidler QR4, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er de alkyleringsmidler, 25 hvori betegner en alkylgruppe med 1 til 6 carbon-atomer, som eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, med alkoxy- eller phenylalkoxy eller med en cycloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med ét 30 eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoxy-, nitro- eller cyanogrupper. R^ er fortrinsvis methyl, halogenmethyl, navnlig chlor-, brom- og iodmethyl, methoxymethyl og benzyloxyme- thyl. Gruppen Q kan være en vilkårlig gruppe, der let fortrænges af en nucleofil. Egnede grupper er bran, chlor, iod, sulfat, kva-ternært amnonium og sulfonat.
Alkyleringsmidlet er fortrinsvis et methylerings-middel, navnlig et methylhalogenid, såsom methyliodid.
Andre foretrukne alkyleringsmidler er substituerede methylhalogenider, hvori substituenten er et halogenid, 7 DK 167191 B1 såsom brom, chlor og iod, eller en alkoxygruppe, såsom methoxy eller benzyloxy.
Omsætningen af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroidet med alkyleringsmidlet udføres under basiske 5 betingelser.
Omsætningen udføres sædvanligvis med et stærkt alkalisk middel i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en inert gasatmosfære. Eksempler på anvendelige stærke alkaliske midler er alkalimetalalkohola-10 ter, såsom alkalimetal-t-butylater og alkalimetal-ethanolater, alkalimetalhydrider, alkalimetalaminer, alkalimetalalkyler og alkalimetalaryler, hvori alkalimetallet almindeligvis er lithium, natrium eller kalium.
Der anvendes fortrinsvis kalium-t-butoxid.
15 Omsætningen udføres fortrinsvis ved lavere temperatur, f.eks. mellem -20 og -80°C, fortrinsvis mellem -30 og -60°C, også afhængigt af det anvendte opløsningsmiddel.
Omsætningen udføres endvidere fortrinsvis i 20 et polært organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-furan, dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, hexa-methylphosphortriamid, dioxan, benzen, toluen eller blandinger heraf. Tetrahydrofuran foretrækkes.
Den inerte gasatmosfære er fortrinsvis en nitro-25 gen- eller en argonatmosfære.
Omsætningen kan også udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, hvortil der sættes en base. Egnede organiske opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, benzen, toluen, chlorbenzen, dioxan, bis-(2-methoxyethyl)-ether, 1,2-dimethylethan, tetrahydrofuran eller blandinger heraf. Da alkyleringstrinnet (frangangsmåden ifølge opfindelsen) og det efterfølgende hydrolysetrin kan udføres i en én-beholder-reaktion, anvendes der fortrinsvis et opløsningsmiddel, hvori også hydrolysen kan udføres. Egnede baser, som 35 kan anvendes, er metalhydroxider og kvaternære ammonium-og phosphoniumhy dr oxider, fortrinsvis alkalihydroxider, f.eks. kaliumhydroxid, og kvaternære ammoniumhydroxider, f.eks. triethylbenzylammoniumhydroxid. Der kan også 8 DK 167191 B1 anvendes alkalialkoholater, f.eks. kalium-butoxid.
Reaktionen kan udføres ved en temperatur mellem 0° og 100°C, fortrinsvis mellem 0° og 30°C. Undertiden kan det være nødvendigt at sætte en katalysator til 5 reaktionsblandingen i form af et kvaternært ammonium-eller phosphoniumsalt, f.eks. trimethylbenzylammonium-halogenid, triethylbenzylammoniumhalogenid, tetrabutyl-ammoniumhalogenid og alkyltriarylphosphoniumhalogenid.
Der kan også anvendes kroneethere, såsom 15-krone-5 10 eller 18-krone-6.
Reaktionen kan endvidere også udføres under anvendelse af faseoverføringsbetingélser, dvs. et to-fase-system af et organisk lag og et vandigt lag, hvortil der er sat en faseoverføringskatalysator.
15 Med hensyn til en generel oversigt over fase overføringsreaktioner henvises der til E.V. Dehmlov og S.S. Dehmlov, Phase Transfer Catalysis, Weinheim Chemie, 1980.
Egnede organiske opløsningsmidler til det or-20 ganiske lag er methylenchlorid, chloroform, 1,2-di-chlorethan, benzen, toluen, chlorbenzen og dichlor-benzen. Generelt kan der anvendes alle de organiske opløsningsmidler, som ikke er blandbare med vand, og hvori de relevante forbindelser er opløselige.
25 Egnede vandige lag er opløsninger af alkalimetal- hydroxider i vand, f.eks. 5-50% opløsning af lithium-hydroxid, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Egnede faseoverføringskatalysatorer er kvaternære ammonium- og phosphoniumsalte og krone-ethere, f.eks. benzyltrialkyl-30 ammoniumhalogenid, tetraalkylaiinmiumhalogenider, alkyltri-arylphosphoniumhalogenider, 15-krone-5 og 18-krone-6.
1 fi
Hydrolysen af de omhandlede 20-isocyano-20-sulfonyl-Δ - 1 6 steroider til 20-keto-A -steroiderne kan udføres i et organisk opløsningsmiddel, idet der anvendes en sur 35 vandig opløsning. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. diethylether, methanol og tetrahydrofuran. Egnede syrer er fortyndede stærke syrer, såsom hydrogen-chlorid, svovlsyre og phosphorsyre. Der kan også anven- 9 DK 167191 B1 des eddikesyre og myresyre.
Det skal bemærkes, at undertiden hydrolyseres ikke kun 20-isocyano-20-sulfonylgruppen, men også andre grupper knyttet til steroidskelettet. Disse 5 grupper kan have fungeret som beskyttelsesgrupper ved de forudgående reaktioner.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. I eksemplerne betegner THF og DME henholdsvis tetrahydrofuran og dimethoxy-10 ethan. Den specifikke drejning for forbindelserne måltes under anvendelse af lys af natriums D-linie.
Eksempel la
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-15 sulfonylpregna-3,5,16-trien.
Til en opløsning af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien (954 mg, 2 mmol) i benzen (40 ml) sattes der methyliodid (0,3 ml, 4.8 mmol), benzyltriethylammoniumchlorid (40 mg) og 20 50% vandig NaOH-opløsning (20 ml). Blandingen omrørtes kraftigt i 1 time ved 80°C. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med saltopløsning og tørredes. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (910 mg, 93%), smp. 170-25 195°C. IR (nujol) 2180 (N=C), 1665, 1640, 1625, 1610 (C=C + Ar) , 1345, 1170 (SC>2) cm"1. 1H NMR (CDC13) δ 0,7- 2.8 (m), 1,0 (s), 2,0 (2 x s), 2,49 (s), 3,60 (s, 3H), 5,0-5,4 (m, 2H), 6,20 (m, IH), 7,32, 7,50, 7,82, 7,98 (ABq, 4H).
30
Eksempel lb
Fremstilling af pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den i eksempel la fremstillede forbindelse (246 mg, 0,5 mmol) opløstes i diethylethed (50 ml).
10 DK 167191 B1
Efter tilsætning af 15% vandig HCl-opløsning (20 ml) omrørtes blandingen kraftigt ved stuetemperatur. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med saltopløsning, vaskedes med mættet NaHCO^-opløsning og tørredes 5 (Na2SO^). Efter inddampning opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (130 mg, 70%). Smeltepunkt (efter chromatografering og sublimering) 180°C. [a]20 +168° (c 1,0, CHCl^) (Litt. A. Wettstein, Helv. Chim. Act.
27, 1803 (1944), smp. 186-188°C, [a]20 +154° (EtOH) .
10
Eksempel 2
Fremstilling af 3-methoxy-19-nor-pregna-l,3,5(10),16-tetraen-2-on.
3-Methoxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulfonyl-15 methylen)-estra-l,3,5(10)-trien (231 mg, 0,5 mmol) opløstes i DME (3 ml) . Opløsningen afkøledes til -40°C under en nitrogenatmosfære. Efter tilsætning af kalium-t-butoxid (100 mg, 0,8 mmol) tilsættes der efter 10 minutters forløb methyliodid (142 mg, 0,6 mmol).
20 Temperaturen hævedes langsomt til +10°C (2 timer).
Reaktionsblandingen sattes til en blanding af diethyl-ether (30 ml) og koncentreret vandig hydrogenchloridopløsning (2 ml), efterfulgt af kraftig rystning. Efter filtrering af det organiske lag gennem aluminiumoxid 25 (aktivitet II-III) og afdampning af opløsningsmidlet opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (150 mg, 97%, smp. 180°C) . Ved omkrystallisation af ethylacetat opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 187°C. Ια]22 +122°.
30
Eksempel 3
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulfonyl-21-benzyloxy-l9-nor-pregna-l,3,5 (10) ,16-tetraen.
3-Methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl-35 methylen)-estra-l,3,5(10)-trien (230 mg, 0,5 mmol) opløstes i DME (3 ml) . Opløsningen afkøledes under en nitrogenatmosfære til -40°C. Der tilsattes kalium-t-butoxid (100 mg) efterfulgt efter 10 minutters forløb 11 DK 167191 B1 af chlorxnethylbenzylether (100 g, 0,64 mmol) . Temperaturen hævedes langsomt (2,5 timer) til +10°C. Reaktionsblandingen hældtes ud i en mættet opløsning af NaHCO^, hvorefter der ekstraheredes med methylench-lorid.
5 Det organiske lag tørredes og inddampedes. Rema nensen opløstes i methylenchlorid og filtreredes gennem aluminiumoxid (aktivitet II-III). Ved afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af methanol opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (105 mg, 10 36%), smp. 153°C (dec.).
IR (Nujol): 2190 (N=C), 1620, 1605, 1585 (Ar + C=C), 1330, 1155 (S02) cm"1. 1H NMR fcDCl3) δ 0,75 (s, 3H), 1,1-3,1 (m), 2,38 (s), 3,7 (s, 3H), 3,99 (s, 0,7H), 4,02 (s, 1,3H), 4,53 (s, 2H), 6,25-6,75 (m, 3H) , 6,9-15 7,4 (m, 8H), 7,64, 7,79 (1/2 ABq, 2H).
Analyse C^gH^gNO^S (581,78), beregnet C 74,32, H 6,76, N 2,41, S 5,51; fundet C 73,8, H 6,8, N 2,3, S 5,4.
Den samme omsætning udførtes på den i eksempel la beskrevne måde, dog ved stuetemperatur. Odbytte 20 efter omkrystallisation af methanol: 50%.
Den i overskriften anførte forbindelse kan hydrolyseres på den i eksempel Ib beskrevne måde til 3-me-thoxy- 21-benzyloxypregna- 3,5 (10) ,16-tetraen-2-on.
25 Eksempel 4
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-t-butylsulfo-nylpregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse opnåedes i et lavt udbytte efter den i eksempel la beskrevne 30 fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(iso-cyano-t-butylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien.
Eksempel 5
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-methylsulfonyl-35 pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse opnåedes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-methylsulfonyl- 12 DK 167191 B1 methylen)-androsta-3,5-dien (200 mg). Udbytte 210 mg.
IR (Nujol) 2180 (N=C), 1660, 1640 (C=C), 1330, 1160 (S02). XH NMR (CDC13) 6 0,7-2,7 (m), 1,0 (s), 1,10 (s), 1,97 (s), 2,00 (s), 3,02 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H), 5,0-5,4 5 (m, 2H), 6,1-6,3 (m), 6,4-6,6 (m).
Ved hydrolyse af den i overskriften anførte forbindelse opnåedes pregna-4,16-dien-3,20-dion (35%).
Eksempel 6 10 Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-n-decylsul-fonylpregna-3, 5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-20-n-decyl- 15 sulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (527 mg). IR (ren) 2160 (N=C), 1655, 1630 (C=C). 1H NMR (CDC13) δ 0,6-3,5 (m), 1,0 (s), 1,11 (s), 1,3 (s, br), 1,98 (s, br), 3,56 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H) , 6,05-6,25 (m), 6,3-6,5 (m) .
Ved hydrolyse af den i overskriften anførte for- 20 bindelse pregna-4,16-dien-3,20-dion (45%).
Eksempel 7
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methoxyphenyl-sulfonylpregna-3,5,16-trien.
25 Den i overskriften anførte forbindelse fremstil ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-20-p-methoxy-phenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien, men dog anvendte toluen i stedet for benzen. Udbytte: 92%. Smp.
30 160-180°C (dec.). IR (nujol) 2160 (N=C), 1660, 1635, 1600, 1585 (C=C), 1335, 1150 (S02). XH NMR (CDC13) δ 0,74-2,77 (m), 0,94 (s), 1,92 (s), 3,55 (s, 3H), 3,88, (8s, 3H), 5,04-5,35 (m, 2H), 6,13 (m, IH), 6,95, 7,09, 7,78, 7,93 (ABq, 4H).
35 Ved hydrolyse af den i overskriften anførte for bindelse opnåedes pregna-4,16-dien-3,20-dion (57%).
DK 167191 B1 13
Eksempel 8a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphe-nylsulfonyl-21-benzyloxy-pregna-3,5, 16-dien.
Den i overskriften anførte forbinde'lse fremstil-5 ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (954 mg, 2 mmol) og chlormethylbenzylether (470 mg, 3 mmol) .
Det opnåede produkt rensedes ved filtrering gennem 10 aluminiumoxid (aktivitet II-III). Ved omkrystallisation af methanol ved -20°C opnåedes 645 mg (54%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 90-115°C (dec.).
IR (Nujol) 2150 (N=C), 1650, 1625, 1590 (C=C), 1325, 1140 (S02), 1090 (C-O-C) . NMR (CDC13) δ 0,67-2,77 (m), 15 0,76 (s), 0,98 (s), 2,37 (s), 3,53 (s, 3H), 3,77, 3,94, 4,02, 4,19 (q, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,03-5,30 (m, 2H), 6,29-6,47 (m, IH), 6,98-7,47 (m, 7H), 7,76, 7,83 (1/2AB, 2H) .
20 Eksempel 8b
Fremstilling af 21-benzyloxy-pregna-4,l6-dien-3,20-dion.
Den i eksempel 8a fremstillede forbindelse (448 mg) hydrolyseredes i methylenchlorid (15 ml) og diethylether (45 ml) ved 0°C i 1/2 time. Udbytte: 25 210 mg indeholdende 75% af den i overskriften anførte forbindelse. IR (Nujol 1670 (C=0), 1620, 1590 (C=C), 1110 (C-O-C) .½ NMR (CDC13) δ 0,70-2,90 (m) , 0,97 (s), 1,22 (s), 4,33 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,70 (s, IH), 6,62-6,82 (m, IH), 7,19 (s, 5H).
30
Eksempel 9a
Fremstilling af 20-isocyano-20-p-methylphenylsulfonyl-pregna-1,4,16-trien-3-on.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-35 ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 17-iisocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)-androsta-1,4-dien-3-on (462 mg, 1 mmol).
Udbytte 450 mg (95%), smp. 160-175°C (dec.). IR (Nujol) # 14 DK 167191 B1 2140 (N=C), 1660 (0=0), 1620, 1595 (C=C), 1325, 1150 (S02). 1H NMR (CDC13) 6 0,70-3,27 (m), 0,92 (s), 1,01 (s), 1,23 (s), 1,91 (s), 2,42 (s), 6,05, 6,08, 6,26, 6,29 (2 x d, 2H) , 6,92, 7,09 (d, IH), 7-,28, 7,40, 7,73 5 7,86 (AB, 4H).
Eksempel 9b
Fremstilling af pregna-l,4,16-trien-3,20-dion.
Den i eksempel 9a fremstillede forbindelse 10 (450 mg) hydrolyseredes i methylenchlorid (15 ml) og diethylether (30 ml) ved 20°C i 2 minutter. Det opnåede produkt rensedes ved filtrering gennem aluminiumoxid. Udbytte 235 mg (75%) . Ved omkrystallisation af methanol opnåedes det i overskriften anførte produkt, smp. 200-15 204°C (dec.) [α]22 +134 (CHC13, c 1,00). IR (Nujol 1680 (C=0), 1630, 1610, 1590 (C=C). ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,53-2,86 (m), 0,98 (s), 1,29 (s), 2,27 (s), 6,04, 6,07, 6,24, 6,27 (2 x d, 2H), 6,55-6,77 (m, IH), 6,95-7,11 (d, IH).
20
Eksempel 10a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano—20-p-methylphenyl-sulfonyl-pregna-3,5,9(11),16-tetraen.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-25 ledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulf onylmethylen) -androsta-3,5,9 (11) -trien (476 mg, 1 mmol) . Udbytte: 460 mg (94%) . IR (Nujol) 2140 (N=C), 1655, 1630, 1595 (C=C), 1320, 1150 cm"1 30 (S02). 1H NMR (CDC13) θ 0,60-2,88 (m) , 0,73 (s), 0,96 (s), 1,17 (s), 1,98 (s), 2,48 (s), 3,58 (s, 3H), 5,07- 5,63 (m, 3H), 6,09-6,39 (m, IH), 7,27, 7,41, 7,76, 7,90 (AB, 4H).
35 Eksempel 10b
Fremstilling af pregna-4,9 (11),16-trien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ved hydrolyse af den i eksempel 10a fremstillede 15 DK 167191 B1 forbindelse (245 mg, 0,5 mmol) i en blanding af methy-lenchlorid (10 ml) og diethylether (40 ml). Reaktionsblandingen omrørtes med saltsyre (20 ml) ved 0°C i 1,5 timer. Udbytte: 125 mg indeholdende 75% af den 5 i overskriften anførte forbindelse, smp. 190-195°C, efter to omkrystallisationer af methanol. [α]ζ +225° (CHC13, C 1,00). IR (Nujol) 1665 (C=0) , 1620, 1595 (C=C).
XH NMR (CDC13) δ 0,75-3,12 (m), 0,90 (s), 1,39 (s), 2,31 (s), 5,42-5,68 (m, IH), 5,77 (s, IH), 6,63-6,87 10 (m, IH).
Eksempel 11a
Fremstilling af 20-isocyano-20-p-methylphenylsulfonyl-21-benzyloxy-pregna-l, 4,16-trien-3-on.
15 Den i overskriften anførte forbindelse fremstil ledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)-androsta-1,4-dien-3-on (462 mg, 1 mmol).
Udbytte: 625 mg af en blanding af den i overskriften 20 anførte forbindelse og chlormethylbenzylether (1:1).
XH NMR (CDC13) 6 0,57-3,00 (m), 0,80 (s), 1,01 (s), 1,19 (s), 2,38 (s), 3,69-4,26 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,92-6,51 (m, 3H), 6,80-7,51 (m, 8H) , 7,70-7,84 (AB, 2H) .
25
Eksempel 11b
Fremstilling af 21-benzyloxy-pregna-l,4,l6-trien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 9b beskrevne fremgangsmåde, 30 idet man gik ud fra reaktionsblandingen i eksempel 11a.
Ved omkrystallisation af methanol (-20°C) opnåedes 195 mg (47%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 193-198°C (dec.). IR (Nujol) 1660 (C=0), 1625, 1605, 1585 (C=C), 1110 (C-O-C). ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,62-35 2,93 (m), 1,00 (s), 1,27 (s), 4,35 (s, 2H) , 4,59 (s, 2H), 6,05, 6,09, 6,27, 6,31 (2 x d, 2H), 6,62-6,79 (m, IH), 6,95, 7,12 (d, IH), 7,28 (s, 5H).
DK 167191 B1 16
Eksempel 12a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulfonyl-21-chlor-pregna-3,5,9(11) , 16-tetraen.
3-Methoxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulfonyl-5 methylen)-androsta-3,5,9 (ll)-trien (476 mg, 1,00 mmol) og triethylbenzylammoniumchlorid (20 mg) opløstes i methylenchlorid (10 ml) . Efter omrøring i 2 timer ved 25°C med en natriumhydroxidopløsning (5 ml , 50%) fraskiltes det organiske lag og tørredes over Na2S0^, 10 hvorefter det filtreredes gennem aluminiumoxid (aktivitet II-III) . Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (368 mg, 70%). IR (Nujol) 1150 (N=C), 1660, 1635, 1600 (C=C), 1340, 1155 (S02). ΧΗ NMR (CDCl-j) δ 0,44-2,90 (m) , 0,57 15 (s), 0,98 (s), 1,13 (s), 3,56 (s, 3H), 3,79-4,35 (s + m, 2H), 5,05-5,62 (m, 3H) , 6,08-6,60 (m, IH), 7,29, 7,44, 7,77, 7,92 (AB, 4H) .
Eksempel 12b 20 Fremstilling af 21-chlor-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ved den i eksempel 10b beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra reaktionsblandingen i eksempel 12a.
25 Udbytte: 145 mg af en blanding indeholdende 65% af den i overskriften anførte forbindelse. IR (Nujol) 1670 (C=0), 1620, 1595 (C=C). XH NMR (CDC13) δ 0,62-3,09 (m), 0,90 (s), 1,36 (s), 4,38 (s, 2H), 5,22-5,88 (m, 2H) , 6,74-6,92 (m, IH).
30
Eksempel 13a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulf onyl-21-methyl-pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-35 ledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isccyano-p-methylphe-nylsulfonylmethylen) -androsta-3,5-dien (954 mg, 2 mmol) og ethyliodid (4,9 mmol). Udbytte: 900 mg (89%). Smp.
17 DK 167191 B1 135-150°C. IR (Nujol) 2170 (N=C), 1660, 1635, 1605 (C=C), 1340, 1160 (S02). 1H NMR CDC13) 6 0,45-2,74 (m) , 0,60 (s), 0,97 (s), 2,46 (s), 3,47 (s, 3H), 4,88-5,27 (m, 2H), 5,82-6,01, 6,20-6,39 (2 x m, IH), 7,08, 7,24, 5 7,58, 7,74 (AB, 4H).
Eksempel 13b
Fremstilling af 21-methyl-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-10 ledes ved hydrolyse af den i eksempel 13a fremstillede forbindelse (253 mg, 0,5 mmol) efter den i eksempel 10b beskrevne fremgangsmåde. Udbytte: 140 mg af en blanding indeholdende 75% af produktet. IR (Nujol) 1665 (C=0), 1615, 1590 (C=C). XH NMR (CDCl-j) 6 0,50-3,05 (m) , 1,00 15 (s), 1,12 (t), 5,66 (s, IH), 6,50-6,74 (m, IH).
Eksempel 14a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulfonyl-21-chlor-19-nor-pregna-l,3,5(10),16-tetraen.
20 Den i overskriften anførte forbindelsen fremstil ledes efter den i eksempel 12a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isæyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-estra-l,3,5(10)-trien (461 mg, 1 mmol). Udbytte: 510 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C). NMR 25 (CDC13) δ 0,6-3,2 (m), 0,65 (s), 1,01 (s), 1,51 (s), 2,48 (s), 3,77 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H) , 6,05-6,25 (m, 0,5H), 6,45-6,85 (m, 0,5H), 7,0-7,6 (m) , 7,81, 7,94 (1/2AB, 2H).
30 Eksempel 14b
Fremstilling af 3-methoxy-21-chlor-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraen-20-on.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ved hydrolyse af reaktionsblandingen i eksempel 35 14a (510 mg) i en blanding af methylenchlorid (7,5 ml) og diethylether (20 ml). Reaktionsblandingen omrørtes med saltsyre (10 ml, 36%) ved 20°C i 10 minutter.
Ved chromatografering (diethylether, aluminiumoxid 18 DK 167191 B1 aktivitet II-III) opnåedes 100 mg af den i overskriften anførte forbindelse (29%), smp. 134-141°C (af diethyl-ether). IR (Nujol) 1680 (C=0). λΕ NMR (CDC13) δ 0,75- 3,25 (m) , 0,92 (s), 3,72 (s, 3H) , 4,33 .(s, 2H) , 6,5-6,9 5 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, IH) . Eksakt masse 344,154 (bereg net 344,153).
Eksempel 15a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-10 sulfonyl-21-chlor-pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter eksempel 12a, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen) -androsta- 3,5-dien (477 mg, 1 mmol) . Udbytte: 470 mg. IR (Nujol) 15 2160 (N=C), 1655, 1630, 1595 (C=C), 1340-1155 (S02).
XH NMR (CDC13) 6 0,5-2,7 (m), 0,65 (s), 0,95 (s), 1,02 (s), 2,45 (s), 3,52 (s, 3H), 3,75-4,35 (m, 2H), 5,0-5,35 (m, 2H) , 6,0-6,25 (m, 0,4H), 6,3-6,6 (m, 0,6H), 7,29, 7,42, 7,74, 7,88 (AB, 4H).
20
Eksempel 15b
Fremstilling af 21-chlor-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ved hydrolyse af den i eksempel 15a fremstillede 25 forbindelse i en blanding af methylenchlorid (5 ml) og diethylether (25 ml). Denne blanding omrørtes kraftigt med saltsyre (2 ml, 38%) i 5 minutter. Efter oparbejdning og chromatografering (methyl enchlor id, aluminiumoxid aktivitet II-III) opnåedes den i overskriften 30 anførte forbindelse (55 mg, 15%). IR (Nujol) 1675 (C=0). 1H NMR (CDC13) δ 0,7-2,7 (m), 0,89 (s), 1,21 (s), 4,34 (s, 2H), 5,73 (s, IH), 6,65-6,90 (m, IH). Eksakt masse: 346,169 (beregnet 346,170).
35 Eksempel 16
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulf onyl-21-brom-l 9-nor-pregna-l ,3,5(10), 1.6-tetraen.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil- 19 DK 167191 B1 ledes efter den i eksempel 12a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17~(isocyano-p-methylphe-nylsulfonylmethylen)-estra-1,3,5(10)-trien (461 mg, 1 mmol) i en opløsning af dibrommethan (5 ml). Udbytte:
5 475 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C) , 1340, 1160 (SC>2) . ΧΗ NMR
(CDC13) δ 0,6-3,2 (m), 0,69 (s), 0,97 (s), 1,07 (s), 2,46 (s), 3,7-4,2 (m, 5H), 3,73 (s), 3,90 (s), 6,05- 6,25 (m, 0,2H), 6,4-6,9 (m, 2,2H), 7,08 (s, IH), 7,28, 7,42, 7,79, 7,93 (AB, 4H).
10
Eksempel 17a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-p-methylphenyl-sulfonyl-21-brom-pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-15 ledes efter den i eksempel 12a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (477 mg, 1 nmol) i en opløsning af methylenchlorid (eller dichlormethan).
Der sattes methanol (20 ml til det rå pro-20 dukt, og blandingen vibreredes i et ultrasonisk bad.
Det faste stof frasugedes og tørredes (produkt A, 247 mg). Moderluden inddampedes til opnåelse af et andet produkt (B, 190 mg). Ifølge NMR viste produkterne sig at være to stereoisomere af den i overskriften anførte forbin-25 delse. IR (Nujol) 2150 (N=C), 1655, 1630, 1600 (C=C), 1335, 1150 (S02). 1H NMR (CDCl3 produkt A, δ 0,5-2,7 (m), 0,65 (s), 0,95 (s), 2,44 (s), 3,51 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 5,0-5,35 (m, 2H), 6,3-6,6 (m, IH) , 7,27, 7,41, 7,73, 7,88 (ABq, 4H).1H NMR (CDCl-j) produkt B, δ 0,5-30 2,7 (m), 0,97 (s), 1,04 (s), 2,43 (s), 3,4-4,5 (m, 5H), 3,52 (s), 3,68 (s), 3,80 (s), 3,98 (s), 4,13 (s), 4,40 (s), 5,0-5,35 (m, 2H), 9-6,2 (m, IH), 7,29, 7,43, 7,73, 7,88 (ABq, 4H).
35 Eksempel 17b
Fremstilling af 21-brom-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Det i overskriften anførte produkt opnåedes ved hydrolyse af det i eksempel 17a fremstillede produkt. Hydrolysen udførtes med hydrogenbromidsyre (6 ml, 20 DK 167191 B1 48%) ved 0°C i løbet af 1,5 timer. Reaktionsblandingen neutraliseredes med NaHCO^ og ekstraheredes med methy-lenchlorid. Efter tørring og inddampning i vakuum opnåedes der en olie. Ved chromatografering på alumi-5 niumoxid med methylenchlorid opnåedes der 90 mg af den i overskriften anførte forbindelse (23%), smp. 141“143°C (af diethylether). IR (Nujol) 1660 (C=0).
*Η NMR (CDC13) δ 0,7-2,7 (m) , 0,98 (s), 1,21 (s), 4,10 (s, 2H), 5,73 (s, IH), 6,65-6,90 (m, lH).
10
Eksempel 18a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphe-nylsulf onyl-21-methoxy-pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-15 ledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (477 mg, 1 mmol) og chlormethylmethylether (0,2 ml). Udbytte: 385 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C). NMR (CDC13) δ 0,5-3,0 20 (m), 0,79 (s), 1,00 (s), 1,04 (s), 2,45 (s), 3,39 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,05-5,40 (m, 2H), 6,05-6,30 (m, 0,3H), 6,35-6,60 (m, 0,7H), 7,30, 7,45, 7,80, 7,95 (AB, 4H).
25 Eksempel 18b
Fremstilling af 21-methoxy-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den organiske fase af reaktionsblandingen i eksempel 18a hydrolyseredes med saltsyre (7,5 ml, 25%). Ved chromatografering på aluminiumoxid (aktivitet II-30 III) med methylenchlorid opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (130 mg, 38%). IR (Nujol) 1685 (sh) , 1665 (OO), 1615 (C=C) . 1H NMR (CDC13) δ 0,6-2,8 (m) , 0,97 (s), 1,21 (s), 3,40 (s, 3H), 4,28 (s, 2 H), 5,72 (s, IH), 6,65-6,85 (m, IH). Eksakt masse 342,218 (be-35 regnet 342,219) .
DK 167191 B1 21
Eksempel 19a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphe-nylsulfonyl-21-methoxy-19-nor-pregna-l,3,5, (10),16-tetraen.
5 Den i overskriften anførte forbindelse fremstil ledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-estra-1,3,5(10)-trien (461 mg, 1 mmol) og chlormethylether. Udbytte 355 mg brun olie.
10 XH NMR (CDC13) <S 0,6-3,1 (m), 0,73 (s), 0,97 (s), 2,42 (s), 3,35, 3,38 (2 x s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,0-6,9 (m, 3H) , 7,0-7,5 (m, 2H) , 7,80, 7,93 (1/2AB, 2H).
Eksempel 19b 15 Fremstilling af 3,21-dimethoxy-19-nor-pregna-l,3,5(10),16-tetraen-20-on.
Reaktionsproduktet i eksempel 19a opløstes i diethylether (40 ml) og methylenchlorid (5 ml) og omrørtes kraftigt med saltsyre (5 ml, 38%). Efter op-20 arbejdning og chromatografering på aluminiumoxid (aktivitet II-III) med dichlormethan opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (50 mg, 15%) , smp. 95-i00°C af diethylether). IR (Nujol) 1675 (C=0). NMR (CDCl^) δ 0,8-3,2 (m), 0,95 (s), 3,42 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 25 4,30 (s, 2H) , 6,5-6,9 (m, 3H), 7,13 (s, IH). Eksakt masse 340,204 (beregnet 340,204).
Claims (6)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af 20-isocyano- 16 20-sulfonyl-å -steroider med formlen II ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et 17-(iso-cyano-sulfonylmethylen)-steroid med den almene formel I e ίο II R2 f '[ ^02R- i Rl[ c I Dl z3 15 [ A B\ hvori , R2 og R^ og ringene A, B, C og D har de i krav 1 definerede betydninger, og som eventuelt kan inde-20 holde beskyttelsesgrupper, under basiske betingelser med et alkyleringsmiddel QR^, hvori R^ har de i krav 1 definerede betydninger, og Q er en gruppe eller et atom, som let fortrænges af en nucleofil.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 , kende-25 tegnet ved, at Q er et brom-, chlor- eller iod- atom eller en kvaternær ammonium- eller sulfonatgruppe.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 2-3, kendetegnet ved, at R^ er methyl, halogenmethyl, navnlig chlor-, brom- eller iodmethyl, methoxymethyl eller 30 benzyloxymethyl.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 2-4, kendetegnet ved, at R^ betegner en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer eller R^ betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, der eventuelt er substitueret med et 35 halogenatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe, idet R3 fortrinsvis betegner en phenyl-, p-methoxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe. 24 DK 167191 B1
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 2-5, kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og at disse dobbeltbindinger foreligger mellem C1 og C2, C3 og C4, C4 og 5 og Cg, Cg og C.^, og C^.j og/eller C.|.j og C-J2*
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 2-6, kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D er substitueret med én eller flere 3-, 9-, 11-, 12- eller 14-hy-droxygruppe, og/eller med et oxygenatom ved C^, 10 eller C·^' °9/eHer med ét eller flere 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, og/eller med en I- eller 6-methylgruppe, og/eller med en 3-, 9- eller II- alkoxygruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, og/eller med en 3- eller 11-alkoxyalkoxygruppe. ^ 8. Fremgangsmåde ifølge krav 2-7, kende tegnet ved, at ringene A, B, C og D er disubstitu-eret med en epoxygruppe ved og eller og , og/eller med en methylengruppe knyttet til og C^, og/eller med en 3,3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylendi-20 thio- eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83200617 | 1983-04-29 | ||
| EP83200617A EP0123735A1 (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK22392D0 DK22392D0 (da) | 1992-02-21 |
| DK22392A DK22392A (da) | 1992-02-21 |
| DK167191B1 true DK167191B1 (da) | 1993-09-13 |
Family
ID=8190950
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK212284A DK166026C (da) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af 20-keto-delta16-steroider |
| DK022392A DK167191B1 (da) | 1983-04-29 | 1992-02-21 | 20-isocyano-20-sulfonyl-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK212284A DK166026C (da) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af 20-keto-delta16-steroider |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551278A (da) |
| EP (2) | EP0123735A1 (da) |
| JP (2) | JPS59206398A (da) |
| KR (1) | KR860001496B1 (da) |
| AU (1) | AU567734B2 (da) |
| CA (1) | CA1291747C (da) |
| DE (1) | DE3474965D1 (da) |
| DK (2) | DK166026C (da) |
| ES (2) | ES8607985A1 (da) |
| FI (1) | FI82060C (da) |
| GR (1) | GR81988B (da) |
| HU (2) | HU194907B (da) |
| IE (1) | IE57252B1 (da) |
| IL (1) | IL71660A (da) |
| NO (1) | NO167513C (da) |
| NZ (1) | NZ207987A (da) |
| PT (1) | PT78505B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2677028B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one. |
| FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
| FR2677029B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2420489A (en) * | 1941-05-15 | 1947-05-13 | Parke Davis & Co | Steroidal hormone intermediates and preparation of the same |
| US2705719A (en) * | 1953-11-06 | 1955-04-05 | Chemical Specialties Co Inc | Preparation of aromatic steroids and intermediates therefor |
| US2884418A (en) * | 1954-12-17 | 1959-04-28 | Syntex Sa | 19 nor spirostatriene and spirostatetraene intermediates |
| US3944584A (en) * | 1975-02-03 | 1976-03-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes |
| FR2486947A1 (fr) * | 1980-07-15 | 1982-01-22 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto |
| DE3109459A1 (de) * | 1981-03-09 | 1982-09-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | (delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden |
| EP0088831A1 (en) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of thioethers |
| EP0123736A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
| EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
-
1983
- 1983-04-29 EP EP83200617A patent/EP0123735A1/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-19 AU AU27134/84A patent/AU567734B2/en not_active Ceased
- 1984-04-26 IL IL71660A patent/IL71660A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 GR GR74532A patent/GR81988B/el unknown
- 1984-04-27 US US06/604,734 patent/US4551278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 EP EP84200597A patent/EP0127217B1/en not_active Expired
- 1984-04-27 HU HU841663A patent/HU194907B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DK DK212284A patent/DK166026C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 PT PT78505A patent/PT78505B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DE DE8484200597T patent/DE3474965D1/de not_active Expired
- 1984-04-27 CA CA000453028A patent/CA1291747C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 KR KR1019840002249A patent/KR860001496B1/ko not_active Expired
- 1984-04-27 NZ NZ207987A patent/NZ207987A/en unknown
- 1984-04-27 JP JP59086021A patent/JPS59206398A/ja active Pending
- 1984-04-27 FI FI841681A patent/FI82060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NO NO841702A patent/NO167513C/no unknown
- 1984-04-27 HU HU874318A patent/HU202552B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 IE IE1040/84A patent/IE57252B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-28 ES ES532030A patent/ES8607985A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-01 ES ES551558A patent/ES8801837A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-01-08 JP JP4001728A patent/JPH0725792B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DK DK022392A patent/DK167191B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101065396B (zh) | 屈螺酮的制备方法 | |
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| DK141967B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner | |
| BR112014010263B1 (pt) | Método de preparação do acetato de ulipristal e intermediário deste | |
| IL231995A (en) | A process for preparing abiratrone, its 3ß-acetate and intermediates obtained in this process | |
| KR20170086604A (ko) | 스테로이드 fxr 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6-알킬-7-하이드록시-4-엔-3-온 스테로이드 | |
| KR20170099895A (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 5β-6-알킬-7-하이드록시-3-온 스테로이드 | |
| DK166831B1 (da) | 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| EA037742B1 (ru) | Стероидные 6,7--эпоксиды в качестве интермедиатов | |
| EP0326340B1 (en) | Improvement in the synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1,4-diene-3,17-dione | |
| MXPA04009216A (es) | Espirolactonizacion c-17 y oxidacion 6,7 de esteroides. | |
| DK167191B1 (da) | 20-isocyano-20-sulfonyl-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| DK146856B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner | |
| DK166544B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 21-hydroxy-20-keto-delta16-steroider | |
| CN114478672B (zh) | 一种he3286的合成方法 | |
| NO304115B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 10<beta>-H-steroider | |
| CN102206187B (zh) | 6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶及其类似物的合成方法 | |
| RU2163606C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-ЛАКТОНА 3(7α-АЦЕТИЛТИО-17β-ГИДРОКСИ-3-ОКСОАНДРОСТ-4-ЕН-17α-ИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| NO168427B (no) | 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav | |
| WO2003080643A1 (en) | Process for producing triterpene derivative | |
| CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
| SU399138A1 (ru) | Способ получения 17-азастероидов | |
| JPH0446157A (ja) | 新規イソキノリン誘導体 | |
| CN104774233A (zh) | 3-(亚乙二氧基)-17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-雌-5(10),9(11)-二烯的制备工艺 | |
| MX2007005690A (en) | Process for the synthesis of rocuronium bromide |