DK167356B1 - 4-oe4-(substitueret phenyl)-1-piperazinylaaphenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
4-oe4-(substitueret phenyl)-1-piperazinylaaphenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167356B1 DK167356B1 DK074691A DK74691A DK167356B1 DK 167356 B1 DK167356 B1 DK 167356B1 DK 074691 A DK074691 A DK 074691A DK 74691 A DK74691 A DK 74691A DK 167356 B1 DK167356 B1 DK 167356B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i DK 167356 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-[4-(substitueret phenyl)-l-piperazinyl]phenoler, der er nyttige udgangsmaterialer ved fremstillingen af de i DK patentansøgning nr. 6255/86 omhandlede anti-bakterielle og antifungale [[4-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)phenoxy-5 methyl]-l,3-dioxolan-2-yl]methyl]-lH-imidazol- og -IH-1,2,4-triazol-derivater, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
4-[4-(substitueret phenyl)-l-piperazinyl]phenolerne ifølge opfindelsen har den almene formel (V)
R
(V) hvori 15 R er hydrogen eller Cj_galkyl, og Y er en gruppe med formlen V-N-R1 Λ i (a)
NB—A
20 eller en gruppe med formlen ,χ-'Β' •N\J· <» 1 ** hvori R1 er tetrahydrofuranyl-Cj_galkyl eller Cj_galkyl, C^cycloalkyl, 25 aryl-Cj_galkyl eller (C3gcycloalkyl)Cj_galkyl, hvor samtlige Cj_galkyl -og/eller C3_gcycloal kyldele undtagen Cj_galkyl i tetrahydrofuranylCj_g-alkyl er substitueret med en oxo- eller thioxogruppe eller med en eller to grupper med formlen -Z-R*"a, hvor Z er 0 eller S, R* a er hydrogen, Cj_galkyl, aryl, C3_gcycloalkyl eller tetrahydro-2H-pyran-2-yl, eller 30 hvor R*-grupperne med ovennævnte betydninger er substitueret med to -Z-Clgalkylgrupper, hvilke to -Z-Cj_galkyl-grupper sammen også kan udgøre en bivalent gruppe med formlen -Z-CH2-Z-, -Z-CH(CH3)-Z-, -Z-C(CH3)2-Z-, -Z-CH2-CH2-Z-, -Z-CH(CH3)-CH2-Z- eller -Z-CH2-CH2-CH2-Z-, hvor hvert Z uafhængigt betegner 0 eller S, 35 X er 0, S eller NR^, hvor R^ er hydrogen eller Cj galkyl, A er >C=0, NR3 eller methyl en, som eventuelt er substitueret med indtil 3 to grupper udvalgt blandt Cj galkyl og aryl, hvor R er hydrogen eller Cj galkyl, 2 DK 167356 B1 B er >C=0 eller methyl en, som eventuelt er substitueret med indtil to grupper udvalgt blandt C^galkyl og Cj ^alkyloxy, eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formlen 5 -N=CH- (c) A' og B' indbyrdes uafhængigt har samme betydning som hhv. A og B, eller A' og B' sammen udgør en bivalent gruppe med formlen 10 -N=CH- (c) eller -CH=CH- (d) hvor nitrogenatomet i den bi val ente gruppe (c) er forbundet med NR*, i hvilken gruppe (c) et hydrogenatom og i hvilken gruppe (d) indtil to 15 hydrogenatomer kan være erstattet med en Cj_galkyl gruppe, hvor aryl overalt er phenyl eller substitueret phenyl, hvilket substitueret phenyl indeholder fra 1-3 substituenter, som hver især uafhængigt er udvalgt blandt halogen, gal kyl, Cj^alkyloxy, nitro, amino og trifluor-methyl, bortset fra trinitrophenyl, under den forudsætning, at 20 (i) når Y er en gruppe med formel (a), hvor -A-B- er forskellig fra en bivalent gruppe med formel (c), så er R forskellig fra Cjgalkyl, der er substitueret med Cjgalkyloxy, og (ii) når Y er en gruppe med formel (b), så er R* forskellig fra C^g-alkyl, der er substitueret med Cjgalkyloxy, 25 eller er et metalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet.
Ovennævnte antibakterielle og anti fungale lH-imidazoler og 1H-1,2,4-triazoler har formlen
i-N
l> Π
30 SV
CHo /c \ Rr _ i _ CD * L-ί- -,-Οό-β· ’ 35 hvori Q er N eller CH,
Ar er aryl, 3 DK 167356 B1 R er hydrogen eller Cj galkyl, og Y er en gruppe med formlen x.
J—n-r1 5 -N I (a) Έ—Α eller en gruppe med formlen 10 -N=/X B\ (b); XN_A‘ i1 hvori R* er tetrahydrofuranyl-Cj galkyl eller Cj galkyl, C3 gcycloalkyl, aryl-Cj_galkyl eller (Cg_gcycloalkyl)Cj galkyl, hvor samtlige Cj_galkyl- 15 og/eller C3 gcycloal kyldele undtagen Clgalkyl i tetrahydrofuranylCj g- alkyl er substitueret med en oxo- eller thioxogruppe eller med en eller 1-a 1-a to grupper med formlen -Z-R , hvor Z er O eller S, R er hydrogen,
Cj_galkyl, aryl, C2_gcycloalkyl eller tetrahydro-2H-pyran-2-yl, eller hvor R^-grupperne med ovennævnte betydninger, er substitueret med to 20 -Z“Clgalkyl grupper, hvilke to -Z-Clgalkylgrupper sammen også kan udgøre en bivalent gruppe med formlen -Z-Cl^-Z-, -Z-CH(CHg)-Z-, -Z-C(CH3)2-Z-, -Z-CH2-CH2-Z-, -Z-CH(CH3)-CH2-Z- eller -Z-CH2-CH2-CH2-Z-, hvor hvert Z uafhængigt betegner O eller S, 2 2 X er O, S eller NR , hvor R er hydrogen eller Cj_galkyl, 25 A er >C=0, NR^ eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil 3 to grupper udvalgt blandt Cj_galkyl og aryl, hvor R er hydrogen eller Cj_galkyl, B er >C=0 eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil to grupper udvalgt blandt Cj_galkyl og Cj galkyloxy, 30 eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formlen -N=CH- (c) A' og B' indbyrdes uafhængigt har samme betydning som hhv. A og B, eller 35 A' og B' sammen udgør en bivalent gruppe med formlen -N=CH- (c) eller -CH=CH- (d) 4 DK 167356 B1 hvor nitrogenatomet i den bivalente gruppe (c) er forbundet med NR*, i hvilken gruppe (c) et hydrogenatom og i hvilken gruppe (d) indtil to hydrogenatomer kan være erstattet med en Cjgalkyl gruppe, hvor aryl 5 overalt er phenyl eller substitueret phenyl, hvilket substitueret phenyl indeholder fra 1-3 substituenter, som hver især uafhængigt er udvalgt blandt halogen, Chalky!, Cl galkyloxy, nitro, amino og trifluormethyl, bortset fra trinitrophenyl, under den forudsætning, at (i) når Y er en gruppe med formel (a), hvor -A-B- er forskellig fra en 10 bivalent gruppe med formel (c), så er R* forskellig fra Chalky!, der er substitueret med Cjgalkyloxy, og (ii) når Y er en gruppe med formel (b), så er R* forskellig fra Chalky!, der er substitueret med C16alkyloxy, eller er de stereokemiske isomere former eller farmaceutisk acceptable 15 syreadditionssalte deraf.
Det ovenfor anvendte udtryk "halogen" er en fællesbetegnelse for fluor, chlor, brom og iod, udtrykket "Chalky!" omfatter uforgrenede og forgrenede carbonhydridgrupper indeholdende fra 1-6 carbonatomer som fx. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, 1-methylpropyl, 20 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl o.l., og udtrykket "Cggcycloalkyl" omfatter cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
For at forenkle den strukturmæssige angivelse af forbindelserne (I) og af visse udgangsmaterialer og mellemprodukter, der finder anvendelse ved fremstillingen deraf, vil 2-Ar-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl eller 1H-25 l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl-gruppen, hvori Ar har den ovenfor angivne betydning, i det følgende betegnes med symbolet D
IHf
30 I
CH2—C-Ar
0 O = D
1 _L
35 Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved at O-al kylere forbindelsen ifølge opfindelsen med formel (V) med en reaktiv ester med formel (IV) DK 167356 B1 5 5
R
d-c„2-w+ (IV) (v) reaktion D, Y og R har de ovenfor angivne betydninger, og W er en reaktiv esterrest eller en sulfonyloxygruppe.
Omsætningen af (IV) med (V) udføres under i teknikken kendte betin-10 gelser for udøvelse af O-al kyleringer med reaktive estere. O-al kyle-ringsreaktionen udføres bekvemt i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel eller i en blanding af sådanne opløsningsmidler. Passende reaktionsinert opløsningsmidler er fx. aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, methylbenzen, dimethyl benzen eller lignende, lavere alkanoler, 15 såsom methanol, ethanol, 1-butanol eller lignende, ketoner, såsom 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon eller lignende, ethere, såsom 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran eller lignende, eller polære aprote opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), hexamethylphosphorsyretriamid (HMPT), dimethyl sul foxid (DMSO), 20 nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrrolidinon eller lignende. En passende base, som fx. et alkali- eller jordal kalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -alkoxid eller -hydrid, såsom natriumcarbonat, natriumhydro-gencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, natriummethoxid, natrium-hydrid eller lignende, eller en organisk base, som fx. en tertiær amin, 25 såsom Ν,Ν-diethylethanamin, N-(2-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethyl-morpholin, pyridin, quinolin, lH-imidazol, lH-l,2,4-triazol eller lignende, kan anvendes til at opsamle den under reaktionsforløbet frigjorte syre. Vand, alkohol eller syre, som frigøres under reaktionsforløbet, kan fordelagtigt fjernes fra reaktionsblandingen ved hjælp af 30 azeotrop destillation. Det kan være fordelagtigt på sædvanlig måde at omdanne forbindelsen med formel (V) ifølge opfindelsen til et metalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet, fx. ved at omsætte (V) med en metal-base, såsom natriumhydrid, natriumhydroxid eller lignende, og derefter anvende metalsaltet ved omsætningen med (IV). O-al kyleringen kan alter-35 nativt udføres under de for en faseoverførelsesreaktion kendte betingelser, ved hvilken reaktion en baseoverførelseskatalysator katalyserer reaktionen i den organiske fase-vandige fase ved at ekstrahere ionerne ud af den vandige fase ind i den organiske hovedfase, hvor reaktionen 6 DK 167356 B1 kan følge. Passende faseoverførelseskatalysatorer er i organiske opløsningsmidler opløselige og i vand delvis opløselige katalysatorer, fx. tri al kyl phenylmethyl ammoni um- el 1 er tetraal kyl ammoniumhal ogenider, -hydroxider eller -hydrogensulfater. En noget forhøjet temperatur kan 5 være hensigtsmæssigt for at følge reaktionshastigheden ved 0-alkyle-ringen og fortrinsvis udføres reaktionen ved en temperatur fra ca. 80°C til ca. 130°C.
Forbindelserne med formel (I) kan også generelt fremstilles ved først at O-al kylere forbindelsen med formel (V) ifølge opfindelsen med 10 en dioxolan med formel (VI), hvori W og W' indbyrdes uafhængigt har én af de i forbindelse med formel (IV) angivne betydninger for W, under den forudsætning, at fraspaltningsevnen for W er større end for W', til opnåelse af et mellemprodukt med formel (VII), som derefter omsættes med en azol med formel (VIII) 15 r
^^ CH-W
(VI) (v) 20 W..CH _c_oAr » -> (I) i—l 25 (VII) '-' ^^ '-' (VIII) I formel (VI), (V), (VII) og (VIII) har Ar, R, Y og Q de tidligere anførte betydninger.
Nævnte O-alkylering udføres bekvemt i overensstemmelse med de oven-30 for beskrevne metoder til fremstilling af (I) ud fra (IV) og (V).
Omsætningen af (VII) med (VIII) kan udføres i et passende organisk opløsningsmiddel, som fx. Ν,Ν-dimethylformamid eller N,N-dimethylacet-amid eller lignende. Det kan være fordelagtigt at anvende et overskud af azol eller at sætte en passende base, som fx. et alkali- eller jord-35 alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, til reaktionsblandingen.
Det kan især være fordelagtigt forud at omdanne azolen (VIII) til et metalsalt deraf ved behandling med et passende metalreagens, som fx. et metal alkoxid eller et metalhydrid. I nogle tilfælde kan det være 7 DK 167356 B1 hensigtsmæssigt at tilsætte et i odid, fortrinsvis et alkalimetaliodid.
En noget forhøjet temperatur kan forøge reaktionshastigheden.
Et antal af de i forbindelse med fremstillingen af forbindelserne med formlen (I) anvendte udgangsmaterialer er kendte forbindelser, andre 5 kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af sådanne eller lignende forbindelser, og atter andre er hidtil ukendte. Et antal sådanne fremstillingsmetoder vil blive beskrevet nærmere i det følgende.
Forbindelserne med formel (V) kan bekvemt fremstilles i overens-10 stemmel se med de i US-patentskrift nr. 4.267.179 og/eller europæisk patentbeskrivelse nr. 118.138 beskrevne fremgangsmåder.
Opfindelsen angår således yderligere en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav 6 angivne.
Udgangsmaterialer med formel (IV), hvori Q betegner CH, og frem-15 gangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 837.831.
I almindelighed kan de reaktive estere med formel (IV) fremstilles ved hjælp af en reaktionssekvens, som er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.267.179 og J. Med. Chem., 22 (8), 1003-5 (1979).
20 Udgangsmaterialer med formel (VI), hvori W' er halogen, kan let opnås ud fra en l-Ar-2-halogenethanon ved at omsætte sidstnævnte med en 1,2,3-propantriol, og omdanne den frie hydroxygruppe i det således opnåede mellemprodukt til en reaktiv ester deraf i overensstemmelse med i teknikken almindeligt kendte metoder.
25 De beskrevne forbindelser og udgangsmaterialer kan også omdannes indbyrdes i overensstemmelse med i teknikken kendte transformationsmetoder for funktionelle grupper.
Forbindelserne med formel (I) er nyttige midler som følge af, at de udviser en i forhold til den i DK patentansøgning nr. 1070/84 og 2614/79 30 beskrevne nærmest liggende kendte teknik overraskende kraftigere topisk aktivitet, især mod Candidaarter.
Opfindelsen illustreres nærmere i det følgende. Medmindre andet er angivet, er alle dele heri vægtdele.
35 8 DK 167356 B1 A. Fremstilling af forbindelser med formel (I)
Eksempel 1 a) En blanding af 6 dele 4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperaziny1j- 5 benzenamin, 3,6 dele phenylcarbonchloridat, 75 dele pyridin og 98 dele dichlormethan omrørtes og opvarmedes indtil alt fast stof var gået i opløsning. Omrøring fortsattes i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i 500 dele vand, og 210 dele 2,2'-oxybispropan tilsattes. Det hele omrørtes i et stykke tid. Det udfældede produkt fra-10 filtreredes og krystalliseredes fra 1-butanol, hvilket gav 5,2 dele (61%) phenyl -[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]carbamat, smp.
204,5°C (mellemprodukt 18).
b) En blanding af 23 dele methyl-2-methyl al anin,hydrochlorid, 55 dele phenyl -[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazi nyl]phenyl]carbamat, 12,45 15 dele natriumhydrogencarbonat, 10 dele N,N-dimethyl-4-pyridinamin og 300 dele 1,4-dioxan omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Vand tilsattes til mætning. Efter omrøring i yderligere 1 time ved tilbagesvalingstemperatur afkøledes blandingen til stuetemperatur. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og 2,2,-oxybispropan og rensedes ved 20 søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 45,33 dele (84,4%) 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-25 piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, smp. 255,0°C (mellemprodukt 19).
c) En blanding af 21,3 dele 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-pipera-zinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 7,5 dele 3-chlor-2-butanon, 6,0 dele kaliumcarbonat og 180 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrør- 30 tes natten over ved 100°C. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med 700 dele vand. Det krystalliserede produkt frafiltreredes og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdam-35 pedes. Efter triturering af remanensen i methanol frafi 1 treredes produktet og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 7,77 dele (30,9%) 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-l-(l-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 225,9°C (mellemprodukt 20).
9 DK 167356 B1 d) En blanding af 25,6 dele 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-pipera-zinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-l-(l-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidin-dion, 3 dele natriumdi sul fit og 375 dele af en 48% brombrintesyreopløs- 5 ning i vand omrørtes i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling frafiltreredes det krystallinske produkt, vaskedes med 2-propanon og suspenderedes i en blanding af vand, trichlormethan og 1-butanol. Det hele behandledes med kaliumcarbonat (pH 8-9). Det fraskilte organiske lag sattes til side og den vandige fase ekstraheredes to gange med samme 10 blanding. De kombinerede ekstrakter (se ovenfor) inddampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra 1-butanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 21,3 dele (66%) 3-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-pipe-razi nyl]phenyl]-5,5-d i methyl -1-(1-methyl -2-oxopropy1) -2,4- i midazoli d i n-dion, smp. 225,9°C (mellemprodukt 21).
15 Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængde af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også 2.4- di hydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-pi perazi nyl]phenyl]-2-(1-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 192,2°C (mellemprodukt 22), 20 2-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl-2-oxoethyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4- hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 215,1°C (mellemprodukt 23),
2.4- dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl 3-2-(1-methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp. 249,3°C
25 (mellemprodukt 24), 2-[2-(4-bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl)-2,4-di hydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 211,1°C (mellemprodukt 25).
På lignende måde fremstilledes også 30 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2-(2- oxocyclopentyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (mellemprodukt 26) og 2.4- dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-(2-oxocyclohexyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 252,9°C (mellemprodukt 27).
35 Eksempel 2
En blanding af 9,7 dele 1-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-3-[4-[4-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2-imidazolidinon og 250 dele eddikesyre hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50°C med 2 dele 10 DK 167356 B1 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafi 1 treredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen opløstes i en blanding af methanol og vand og det hele neutraliseredes med en natriumhydrogencarbonatopløsning. Det udfældede pro-5 dukt frafil treredes og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes ved 100°C, hvilket gav 6,3 dele (76,8%) 1-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyljphenyl]-3-[2-(1-methyl ethoxy)-ethyl]-2-imidazolidinon,hæmihydrat, smp. 178,3°C (mellemprodukt 28).
På lignende måde fremstilledes også 10 1-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3-(l-methyl-2-oxo- propyl)-2-imidazolidinon, smp. 196,6°C (mellemprodukt 29).
B. Fremstilling af forbindelser med formel (I) 15 Eksempel 3
En blanding af 7,2 dele 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-pi perazi nyl]phenyl]-2-(1-methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on, 8,9 dele cis-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-2-naphthalensulfonat, 1,0 dele 20 natriumhydroxidkugler og 135 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes natten over ved 55°C under nitrogen atmosfære. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand og der tilsattes 2 dele eddikesyre. Det krystallinske produkt frafiltreredes og opløstes i trichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes 25 ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tritureredes i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Det udfældede produkt frafi 1 treredes og krystalliseredes 30 fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 1,4 dele (67%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]-phenyl]-2,4-di hydro-2-(1-methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on, smp. 129,1°C (forbindelse 97).
35 På lignende måde fremstilledes også cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2-[2-(4-f1 uorphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2,4-di hydro-3H-l,2,4-tri azol-3-on, 11 DK 167356 B1 smp. 143,6°C (forbindelse 98), cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl ]-1-pi perazi nyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-ethan-5 dioat(l:2), smp. 110,9°C (forbindelse 99), cis-l-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-3-(1-methyl-2-oxopropyl)-2-imidazolidinon, smp. 162,9°C (forbindelse 100) og cis-2-[2-(4-bromphenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-10 difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 171,9°C (forbindelse 101).
På lignende måde fremstilledes også cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-15 methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-3-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-2-imidazolidinon (forbindelse 102), cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-ylJmethoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-2,4-di hydro-2-(2-oxocyclopentyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (forbindelse 103) og 20 cis-4-[4-£4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-oxocyclohexyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (forbindelse 104).
Eksempel 4 25 En blanding af 5,7 dele l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]- phenyl]-3-(l-methyl-2-oxopropyl)-2-imidazolidinon, 6,8 dele cis-2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-methanol-methansulfonat(ester), 180 dele Ν,Ν-dimethylformamid og 135 dele benzen omrørtes i nogle minutter ved 165°C. Efter tilsætning af 1,2 dele 30 natriumhydroxid fortsattes omrøring i 5 timer ved stuetemperatur og vand fradestilieredes azeotropt. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand og produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter inddampedes i vakuum og remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-35 chlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tri tureredes i methanol. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 4,9 dele (50,8%) cis-l-[4-[4-[4- 12 DK 167356 B1 [[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol -1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yljmethoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-3-(1-methyl-2-oxopropyl)-2-imidazolidin-on, smp. 163,6°C (forbindelse 105).
På lignende måde fremstilledes også 5 cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl-methyl)- l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-1-(1-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 115,5°C (forbindelse 106).
10 Eksempel 5
En blanding af 4,1 dele l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-phenyl]-3-(l-methyl-2-oxopropyl)-2-imidazolidinon, 5,0 dele cis-2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-methanol-methansulfonat(ester), 3,0 dele kaliumcarbonat, 135 dele N,N-dimethyl-15 formamid og 90 dele benzen omrørtes natten over ved 110°C under azeotrop fjernelse af vand. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand og produktet ekstraheredes tre gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes to gange med vand og inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil icage! under anven-20 del se af en blanding af trichlormethan og mthanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-midlet afdampedes. Remanensen tritureredes i methanol. Produktet frafil-treredes og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafil-treredes og tørredes, hvilket gav 3,3 dele (45,7%) cis-l-[4-[4-[4-[[2-25 (2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-3-(1-methyl-2-oxopropyl)-2-imid-azolidin-on, smp. 167,4°C (forbindelse 107).
På lignende måde fremstilledes også cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-30 methyl)-1,3-dioxolan-4-yljmethoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp. 143,3°C (forbindelse 108) og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(l-35 methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 162,2°C (forbindelse 109).
Claims (9)
13 DK 167356 B1 1. 4-[4-(substitueret phenyl)-l-piperazinyl]phenol med den almene formel (V)
5 R Η°Ό'νί)Ό"ϊ <v> 10 hvori R er hydrogen eller Cj gal kyl, og Y er en gruppe med formlen J—n-r1 15 Λ 1 <a>
15 B—A eller en gruppe med formlen
20 -KX_I <»: N—A l1 hvori R* er tetrahydrofuranyl-Cjgalkyl eller Cj^alkyl, C3_gCycloalkyl, aryl-Cj.galkyl eller (^gCycloalkylJCjgalkyl, hvor samtlige Cj gal kyl -25 og/eller C^gcycl oal kyl dele undtagen C ^ _gal kyl i tetrahydrofuranylCjg-alkyl er substitueret med en oxo- eller thioxogruppe eller med en eller to grupper med formlen -Z-R , hvor Z er 0 eller S, R er hydrogen, Cj_6alkyl, aryl, C3_gCycloalkyl eller tetrahydro-2H-pyran-2-yl, eller hvor R^-grupperne med ovennævnte betydninger er substitueret med to -Z-30 Cj_galkylgrupper, hvilke to -Z-Cj_6alkylgrupper sammen også kan udgøre en bivalent gruppe med formlen -Z-Ch^-Z-, -Z-CH(CH3)-Z-, -Z-C(CH3)2-Z-, -Z-CH2-CH2-Z-, -Z-CH(CH3)-CH2-Z- eller -Z-CH2-CH2-CH2-Z-, hvor hvert Z uafhængigt betegner 0 eller S, X er 0, S eller NR , hvor R er hydrogen eller C-^_galkyl, 35. er >C=0, NR^ eller methyl en, som eventuelt er substitueret med indtil 3 to grupper udvalgt blandt Chalky! og aryl, hvor R er hydrogen eller cl_6alkyl, B er >C=0 eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil to 14 DK 167356 B1 grupper udvalgt blandt C1_galkyl og Cj_galkyloxy, eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formlen -N=CH- (c) 5 A' og B' indbyrdes uafhængigt har samme betydning som hhv. A og B, eller A' og B' sammen udgør en bi valent gruppe med formlen -N«CH- (c) eller
10 -CH=CH- (d) hvor nitrogenatomet i den bivalente gruppe (c) er forbundet med NR*, i hvilken gruppe (c) et hydrogenatom og i hvilken gruppe (d) indtil to hydrogenatomer kan være erstattet med en Clgalkyl gruppe, hvor aryl 15 overalt er phenyl eller substitueret phenyl, hvilket substitueret phenyl indeholder fra 1-3 substituenter, som hver især uafhængigt er udvalgt blandt halogen, Cj_galkyl, Cj_galkyloxy, nitro, amino og trifluor-methyl, bortset fra trinitrophenyl, under den forudsætning, at (i) når Y er en gruppe med formel (a), hvor -A-B- er forskellig fra en 20 bi valent gruppe med formel (c), så er R* forskellig fra Cj_galkyl, der er substitueret med Cj galkyloxy, og (ii) når Y er en gruppe med formel (b), så er R* forskellig fra Cj_g-alkyl, der er substitueret med Cj_galkyloxy, og et metalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet. 25
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er en gruppe med formel (a). 1 Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at X er 0, A og B 30 uafhængigt er >C=0 eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil to Cj_galkylgrupper, eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formel (c), hvori hydrogenatomet kan være erstattet med en Cj_g-alkylgruppe, og R* er tetrahydrofuranyl-Cj_galkyl eller C3gcycloalkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy, eller Cj_galkyl eller aryl-35 Cj_galkyl, der begge er substitueret i Cj_galkyldelen med oxo eller med en eller to grupper med formlen -0-R*"a eller hvor R*-grupperne med ovennævnte betydninger er substitueret med to -0-Cj galkylgrupper, hvilke to O-Cj g-alkylgrupper sammen kan udgøre en bivalent gruppe med 15 DK 167356 B1 formlen -0-C(CH3Jg-O- eller -O-CHg-CHg-O-.
4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at R1 er C3_gCyclo-alkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy, eller Cj gal kyl eller 5 aryl-Cj_galkyl, som begge er substitueret i Cj^alkyldelen med oxo eller med en eller to hydroxy- eller Cj^alkyloxygrupper.
5. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at den er 2,4-di-hydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2-(2-oxocyclo- 10 hexyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on eller 2-[2-(4-bromphenyl)-l-methyl-2-oxo-ethyl]-2,4-di hydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-pi perazinyl]phenyl]-3H- l,2,4-triazol-3-on.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (V) 15 eller et metalsalt deraf ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man afbeskytter en forbindelse med formlen 20 hvori Y og R har de i krav 1 angivne betydninger, og T er en passende beskyttende gruppe, fortrinsvis methyl, i surt hydrolyserende medium indeholdende en stærk ikke-oxiderende mineralsyre, og eventuelt, om 25 ønsket, omdanner forbindelsen med formel (V) til et metalsalt heraf ved behandling med en passende base, eller omvendt omdanner metalsaltet til den frie phenol med syre. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81267085A | 1985-12-23 | 1985-12-23 | |
| US81267085 | 1985-12-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK74691A DK74691A (da) | 1991-04-23 |
| DK74691D0 DK74691D0 (da) | 1991-04-23 |
| DK167356B1 true DK167356B1 (da) | 1993-10-18 |
Family
ID=25210297
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK625586A DK164167C (da) | 1985-12-23 | 1986-12-22 | Oeoe4-oe4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethylaa-1,3-dioxolan-2-ylaamethylaa-1h-imidazol- og 1h-1,2,4-triazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende disse til bekaempelse af mikroorganismer |
| DK074691A DK167356B1 (da) | 1985-12-23 | 1991-04-23 | 4-oe4-(substitueret phenyl)-1-piperazinylaaphenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK625586A DK164167C (da) | 1985-12-23 | 1986-12-22 | Oeoe4-oe4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethylaa-1,3-dioxolan-2-ylaamethylaa-1h-imidazol- og 1h-1,2,4-triazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende disse til bekaempelse af mikroorganismer |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0228125B1 (da) |
| JP (2) | JPH0749428B2 (da) |
| AT (1) | ATE73799T1 (da) |
| AU (2) | AU589726B2 (da) |
| CA (1) | CA1292472C (da) |
| CY (1) | CY1825A (da) |
| DE (1) | DE3684431D1 (da) |
| DK (2) | DK164167C (da) |
| ES (1) | ES2032381T3 (da) |
| FI (1) | FI88505C (da) |
| GR (1) | GR3004114T3 (da) |
| HK (1) | HK46295A (da) |
| IE (1) | IE59564B1 (da) |
| IL (1) | IL81054A (da) |
| NO (1) | NO167917C (da) |
| NZ (1) | NZ218553A (da) |
| PT (1) | PT84007B (da) |
| ZA (1) | ZA869637B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| GR1000302B (el) * | 1988-07-01 | 1992-05-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης παραγωγων 2,4-διυδρο-3η-1,2,4-τριαζολ-3-ονης. |
| GR1000298B (el) * | 1988-07-01 | 1992-05-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης παραγωγων 2,4-διυδρο-3η-1,2,4-τριαζολ-3-ονης. |
| GR1000330B (el) * | 1988-07-01 | 1992-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης παραγωγων 2,4 διυδρο-3η-1,2,4-τριαζολ-3-ονης. |
| GR1000297B (el) * | 1988-07-01 | 1992-05-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης παραγωγων 2,4-διυδρο-3η-1,2,4-τριαζολ-3-ονης. |
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| NZ233502A (en) * | 1989-06-09 | 1991-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions |
| CA2076257A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-03-14 | Jan Heeres | 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives |
| TW279864B (da) * | 1993-02-19 | 1996-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| TW377349B (en) * | 1993-12-21 | 1999-12-21 | Schering Corp | Tetrahydrofuran antifungals |
| WO1995019983A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
| DE122007000005I2 (de) * | 1994-10-27 | 2008-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Apolipoprotein-b syntheseinhibitoren |
| US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| TW457240B (en) | 1995-04-20 | 2001-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors |
| AU6257596A (en) * | 1995-06-19 | 1997-01-15 | Schering Corporation | Hydroxyalkyl-substituted triazolones antifungals |
| AU5178998A (en) * | 1996-11-12 | 1998-06-03 | Sepracor, Inc. | 2(r),4(s),(r),(s)- and 2(s),4(r),(r),(s)-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives |
| AU773405B2 (en) * | 1996-11-12 | 2004-05-27 | Sepracor, Inc. | Hydroxyitraconazole enantiomer mixtures |
| JP4473350B2 (ja) * | 1997-07-11 | 2010-06-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ２，４，４−三置換−１，３−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤 |
| TW593312B (en) * | 1997-07-11 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals |
| AU9592998A (en) * | 1997-10-07 | 1999-04-27 | Schering Corporation | Crystalline antifungal glycine ester polymorph |
| US6583136B1 (en) * | 1999-05-04 | 2003-06-24 | Janssen Pharmacuetica N.V. | Antifungal ethers |
| KR100342383B1 (ko) * | 1999-06-17 | 2002-12-06 | 한국화학연구원 | 이소옥사졸리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 살균제 조성물 |
| RU2585760C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2016-06-10 | Сандоз Аг | Способ получения хиральных триазолонов |
| JP6669751B2 (ja) | 2014-12-05 | 2020-03-18 | プルモシデ リミテド | 抗真菌化合物 |
| ES2790723T3 (es) | 2015-05-21 | 2020-10-29 | Pulmocide Ltd | Antifúngico 4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidrofurano-3-il)metoxi)-3-metilfenil)piperazina-1-il)-N -(2-hidroxiciclohexil)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo |
| GB201917867D0 (en) | 2019-12-06 | 2020-01-22 | Pulmocide Ltd | Polymorphs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144346A (en) * | 1977-01-31 | 1979-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
-
1986
- 1986-11-13 CA CA000522852A patent/CA1292472C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-09 NZ NZ218553A patent/NZ218553A/xx unknown
- 1986-12-10 DE DE8686202230T patent/DE3684431D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-10 AT AT86202230T patent/ATE73799T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 ES ES198686202230T patent/ES2032381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-10 EP EP86202230A patent/EP0228125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 DK DK625586A patent/DK164167C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 FI FI865257A patent/FI88505C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 IE IE336986A patent/IE59564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 NO NO865235A patent/NO167917C/no unknown
- 1986-12-22 IL IL81054A patent/IL81054A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 AU AU66853/86A patent/AU589726B2/en not_active Ceased
- 1986-12-23 ZA ZA869637A patent/ZA869637B/xx unknown
- 1986-12-23 PT PT84007A patent/PT84007B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 JP JP61305542A patent/JPH0749428B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-12 AU AU16076/88A patent/AU593736B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-04-23 DK DK074691A patent/DK167356B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-19 GR GR920400484T patent/GR3004114T3/el unknown
-
1994
- 1994-11-14 JP JP6302729A patent/JP2574656B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-30 HK HK46295A patent/HK46295A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY182595A patent/CY1825A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167356B1 (da) | 4-oe4-(substitueret phenyl)-1-piperazinylaaphenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| DK166673B1 (da) | 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4267179A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4791111A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties | |
| US4287195A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| CZ180596A3 (en) | Tetrahydrofuran fungicides and pharmaceutical composition containing thereof | |
| AU600107B2 (en) | 4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl) triazolones | |
| SE439633B (sv) | Forfarande for framstellning av heterocykliska derivat av 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler | |
| AU624515B2 (en) | Antifungal 4-(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H- azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)- 1-piperazinyl)phenyl)triazolones and imidazolones | |
| SK16822000A3 (sk) | Vodou rozpustné azoly ako širokospektrálne fungicídy | |
| US6197972B1 (en) | Triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors | |
| US4402957A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4490530A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4368200A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4456605A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| KR940003904B1 (ko) | 2,4-디히드로-3h-1,2,4-트리아졸-3-온 유도체의 제조방법 | |
| NO175150B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av nye derivater av ((4-(4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl)1,3-dioksolan-2-yl)metyl)-1H-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler | |
| KR940003903B1 (ko) | 2,4 - 디히드로- 3h -1,2,4 - 트리아졸- 3 -온 유도체의 제조방법 | |
| JPS6345391B2 (da) | ||
| DK160428B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (4-phenylpiperazin-1-yl-aryl-oxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazol- eller 1h-1,2,4-triazolderivater, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller stereokemisk isomere former deraf | |
| KR870000276B1 (ko) | 아졸 유도체의 제조방법 | |
| PL117988B1 (en) | Process for preparing novel heterocyclic derivatives of /4-phenylpiperazinyl-1-aryloxymethyl-1,3-dioxolanyl-2-/-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazolesykh/4-fenilopiperazimilo-1-arilokimetilo-1,3-dioksolanilo-2/-metilo-1kha-imidazola i 1kha-1,2,4-triazola | |
| HK1012186B (en) | Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors | |
| PT87815B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2,4-di-hidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |