DK160428B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (4-phenylpiperazin-1-yl-aryl-oxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazol- eller 1h-1,2,4-triazolderivater, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller stereokemisk isomere former deraf - Google Patents

Description

DK 160428 B

i I USA patentskrift nr. 3.936.470 og belgisk patentskrift nr.

837.831 beskrives et antal 1-(4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazoler og lH-l,2,4-triazoler med antifungale og anti bakterielle egenskaber. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen afviger i det 5 væsentlige fra de foregående ved substitutionen af aryloxygruppen med en 4-phenylpiperazinylgruppe, hvori phenylgruppen yderligere er substitueret med et heterocyklisk radikal, som er knyttet til phenylgruppen med en carbon-nitrogenbinding, og de udmærker sig ved at have bedre antifungale egenskaber end de således kendte forbindelser i kraft af deres øge-10 de aktivitet over for Candida albicans.

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (4-phenylpiperazin-l-yl-aryloxymethyl-l,3-di-oxolan-2-yl)-methyl-lH-imidazol- eller lH-l,2,4-triazolderivater med formi en

15 --N

i CH2^x^Ar 20 I-L-CI^ N^ eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller stereokemisk isomere former deraf, hvori Q betegner CH eller N, Ar betegner phenyl, 25 thienyl, monohalogenthienyl eller phenyl substitueret med fra 1 til 3 substituenter, som hver for sig er udvalgt blandt halogen, Cj-Cg alkyl,

Cj-Cg alkyloxy og trifluormethyl, og radikalet Y er et lH-pyrrol-l-yl-radikal med formlen 30 R1 R3 -nH (*) R R 35 hvori R1, R2, R3 og R4 hver for sig betegner hydrogen, Cj-Cg alkyl, Ar1 eller Ar^Cj-Cg alkyl, hvor Ar1 betegner phenyl eller phenyl substitueret med fra 1 til 3 substituenter, som hver for sig er udvalgt blandt

2 DK 160428 B

halogen, Cj-Cg alkyl, Cj-Cg alkoxy og trifluormethyl, et lH-pyrazol-l-yl-radikal med formlen 5 /N^*·5 ,b)

-N (W

^ \ 7 B.® B7 hvori R5, R6 og R7 hver for sig betegner hydrogen, Cj-Cg alkyl, Ar1 el-10 Ter Ar^-Cj-Cg alkyl, idet Ar* har den tidligere definerede betydning, et lH-imidazol-l-yl-radikal med formlen B.8 Q - 4 ^ 10 · B/ B.

8 1 hvori R betegner hydrogen, Cj-Cg alkyl, Cj-Cg alkylthio eller Ar -Cj-Cg al kyl thio, og R^ og R*® hver for sig er udvalgt blandt hydrogen, C,-C,- 11 1 10 20 al kyl, Ar og Ar -Cj-Cg al kyl, idet Ar har den tidligere definerede betydning, et lH-l,2,4-triazol-l-yl-radikal med formlen y1 ,, -N (i)

25 >=N

11 12 hvori en af grupperne R og R betegner hydrogen, C^-Cg alkylthio eller Ar*-Cj-Cg alkylthio, og den anden gruppe betegner hydrogen, Cj-Cg 30 alkyl eller Ar*-Cj-Cg alkyl, idet Ar* har den tidligere definerede betydning, et 4H-l,2,4-triazol-4-yl-radikal med formlen

S=N

B.14

DK 160428 B

13 3 hvori R betegner hydrogen, mercapto, hydroxy, -Cg al kyl thio eller Ar*-Cj-Cg al kyl thio, og R*^ betegner hydrogen, Cj-Cg al kyl, Ar* eller Ar*-Cj-Cg alkyl, idet Ar* har den tidligere definerede betydning, et 2,3-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl-radikal med formlen 5 O. 15 « )-'· R16 10 hvori R*5 betegner Cj-Cg al kyl eller Ar*-Cj-Cg al kyl, og R*6 betegner hydrogen, Cj-Cg alkyl eller Ar*-Cj-Cg alkyl, idet Ar* har den tidligere definerede betydning, et lH-l,2,3,4-tetrazol-l-yl-radikal med formlen *5 -N I (g)

\=.N

R1^ 17 11 hvori R betegner hydrogen, -Cg al kyl, Ar eller Ar -Cj-Cg al kyl, 20 idet Ar* har den tidligere definerede betydning.

Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

13

Det er underforstået, at radikaler med formel (e), hvori R står for mercapto eller hydroxy, også kan eksistere i deres tautomere hen- 25 holdsvis thioxo- og oxoformer. Sådanne thioxo- og oxoformer menes naturligvis omfattet af formlen (I), selv om det ikke explicit er angivet i ovenstående strukturer.

De foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelser, hvor 4-phenylpiperazinylfunktionen er knyttet til phenoxyme- 30 thylgruppen i para-stillingen.

Som betegnelsen "halogen" anvendes i det foregående og i de efterfølgende definitioner, er den generisk for fluor, chlor, brom og iod, og med "Cj-Cg al kyl" er det meningen at medtage ligekædede og forgrenede carbonhydridradikaler med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom f.eks. methyl, 35 ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, 1-methyl propyl, 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende.

For at simplificere den strukturelle illustration af forbindelserne (I) og af visse udgangsmaterialer og mellemprodukter, der anvendes ved

DK 160428 B

4 fremstillingen deraf, vil 2-Ar-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl eller 1H-1,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl-gruppen, hvori Ar har den tidligere definerede betydning, herefter blive illustreret ved symbolet D: 5

CH Ar =D

L_U

10 Q = CH eller N

Forbindelserne med formlen (I), hvori Y har den tidligere definerede betydning, men er forskellig fra et radikal med formlen (e), hvori 13 R betegner mercapto eller hydroxy, hvilket Y illustreres med Y*, og 15 hvilke forbindelser illustreres med formlen (Γ), kan fremstilles ved 0-alkylering af en passende phenol med formlen (III) med en reaktiv ester med formlen (II).

^ D-CH^-W + _få O-alkylering (II) (ΠΙ) 25 .—v ___ Y, d-ch2-o-^ Λ W \1/ (!') 30 I formlen (II) betyder W en reaktiv esterrest, såsom f.eks. halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, såsom f.eks. methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy og lignende.

35 Omsætningen af (II) med (III) gennemføres under fagmanden bekendte betingelser for gennemførelse af O-alkyleringer med reaktive estere. Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacet-

DK 160428 B

5 amid, hexamethylphosphortriamid, dimethyl sulfoxid, 4-methyl-2-pentanon og lignende, eventuelt i blanding med andre reaktionsinerte opløsningsmidler, såsom f.eks. aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methyl -benzen, dimethyl benzen og lignende. Desuden er det fordelagtigt til re-5 aktionsblandingen at sætte en passende base, såsom f.eks. et alkalimetal hydrid eller -carbonat, for at forøge reaktionshastigheden. På anden måde kan det være fordelagtigt først at omdanne den substituerede phenol (III) til et metalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet, på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning af (III) med metalbaser, såsom natriumhydrid, 10 natriumhydroxid og lignende, og derefter anvende metalsaltet i omsætningen med (II). Noget forhøjede temperaturer er passende for at forøge reaktionshastigheden, og reaktionen gennemføres særligt foretrukket ved fra ca. 80°C til ca. 130°C.

Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen 15 (I) er ved ringslutning af et passende mellemprodukt med formlen (VIII), hvori A betegner en aminogruppe eller et passende derivat deraf, med et passende ringslutningsmiddel ved at følge fagmanden bekendte fremgangsmåder eller ved at indføre substituenter i fremkomne heterocykliske forbindelser.

Ρ,Η2,θθϋ _ringslutning ^ (indføring af substituenter) (VIII) 25 Såvel arten af A i formlen (VIII) som arten af ringslutningsmidlet, der anvendes ved ringslutningstrinnet, afhænger af betydningen af Y i de ønskede forbindelser (I), som det vil blive forklaret nærmere senere.

Forbindelserne med formlen (I), hvori Y står for radikalet (a), 30 hvori R1, R2, R3 og R4 har den tidligere definerede betydning, hvilke forbindelser illustreres ved formlen (I-a), kan fås ud fra en passende amin med formlen (VIII-a) ved ringslutning af sidstnævnte med en tetra-hydro-2,5-di(lavere al kyloxy)furan med formlen (IX-b).

35

DK 160428 B

6 p.cH2-o^y( Ήζ (VIII-a) 5 ! R Ο-Alkyl r3^< 4V -> R Js O-alkyl

10 K

(iX-b) R1 R3 15 d-ch2-oøoo;k4 (i-a) 20 Omsætningen af (VIII-a) med (IX-b) gennemføres fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel, f.eks. eddikesyre og lignende.

Forbindelserne med formlen (VIII-a), der anvendes som mellemprodukter heri, udviser i sig selv stærke antifungale og antibakterielle egenskaber.

25 Forbindelserne med formlen (I), hvori Y står for et radikal med formlen (e), hvori R14 har den tidligere definerede betydning, og hvori 19 13 R står for mercapto eller hydroxy, hvilket R illustreres ved XH, hvori X betegner 0 eller S, og hvilke forbindelser illustreres ved formlen (I-e-1), kan fås ud fra et mellemprodukt med formlen (VIII-e) ved 30 ringslutning af sidstnævnte med et passende imidamid med formlen (XVI) eller et syreadditionssalt deraf.

X

^ ΝΗ-ϋ-ΝΗ-ΝΗ2 35 d-ch2-o-^j^\_+ R14-c-nh2 -> (VIII-e) (XVI) DK 160428 3 7

XH

)=N

5 \=n d.cVo.ØW\J7 (I-e-I) 10

Ringslutningen kan gennemføres i overensstemmelse med fagmanden bekendte metodikker, f.eks. ved at reaktanterne sammenblandes og smeltes, om ønsket i nærværelse af et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel med et relativt højt kogepunkt, såsom f.eks. 1,1'-oxybis-(2- 15 methoxyethan).

Forbindelserne med formlen (I), hvori Y repræsenterer et radikal 15 16 (f), hvori R og R har den tidligere definerede betydning, hvilke forbindelser illustreres med formlen (I-f), kan fås ud fra en passende forbindelse med formlen (I-e-1), hvori R13 står for OH, (I-e-l-b), ved 20 N-alkylering af sidstnævnte med en passende reaktiv ester med formlen (XVIII), hvori W og R15 har de tidligere definerede betydninger.

25 / " \ /' ♦ *15-W _,

>N

p 16 (XVIII) (I-e-l-b) Ά 30

O

f. Λ J \JT\ Vn-R15

d-ch2-o-^ \_JI

(I-f) 35 ^ DK 160428 B : i 8 5

Denne N-alkylering kan gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. ved at reaktanterne sammen omrøres og opvarmes i et passende organisk opløs- ] i ningsmiddel, såsom f.eks. dimethyl sulfoxid og lignende, i nærværelse af | en passende base,“såsom f.eks. et alkalimetalhydrid eller carbonat. j 10 Forbindelserne med formlen (I), hvori Y står for radikalet (g), kan j generelt fås ud fra et mellemprodukt med formlen (VIII-a) ved ringslutning af sidstnævnte med et azid, fortrinsvis et alkalimetalazid, f.eks. natriumazid, og en passende Ι,Γ ,Γ '-tri (lavere al kyloxy)-al kan med formlen (XIX) i et passende surt medium, f.eks. eddikesyre, fortrinsvis 15 under opvarmning.

(VIII-a) + N ’ + R17 -C/p-( c,-Cg alkyljTj _^ J (XIX)

20 ._, /N«N

K17a 25 (I-g-1)

Imidazol- og triazolderivaterne med formlen (I) opnået på baseform ved de foregående fremstillinger, kan omdannes til deres terapeutisk anvendelige syreadditionssalte ved omsætning med en passende syre, som 30 f.eks. en uorganisk syre, såsom hydrohal ogensyre, dvs. saltsyre, brom-brintesyre eller iodbrintesyre, svovlsyre, salpetersyre eller thiocyan-syre, en phosphorsyre, en organisk syre, såsom eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandi carboxylsyre, propandi carboxyl syre, 1,4-butandicarboxyl syre, (Z)-2-butendicar-35 boxylsyre, (E)-2-butendicarboxylsyre, 2-hydroxy-1,4-butandicarboxyl syre, 2,3-di hydroxy-1,4-butandi carboxyl syre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarbox-ylsyre, benzoesyre, 3-phenyl-2-propensyre, a-hydroxybenzeneddikesyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, 4-methyl-

DK 160428 B

9 benzensul fonsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre, 2-phenoxybenzoesyre eller 2-acetyloxybenzoesyre. Saltene kan igen omdannes til de tilsvarende frie baser på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med alkali, såsom natrium- eller kaliumhydroxid.

5 Nogle af de ved de foregående fremstillinger anvendte mellemproduk ter og udgangsmaterialer er kendte forbindelser, andre kan fremstilles i overensstemmelse med fagmanden bekendte metodikker til fremstilling af lignende forbindelser, og nogle af dem er hidtil ukendte, og deres fremstilling beskrives følgelig herefter.

10 Mellemprodukterne med formlen (III), hvori Y' har den tidligere definerede betydning, kan i al almindelighed fremstilles ud fra de tilsvarende methoxy-substituerede forbindelser med formlen (XX) ved omdannelse af methoxygruppen i sidstnævnte til en hydroxygruppe ved sur hydrolyse under anvendelse af en stærk ikke-oxiderende mineral syre, såsom f.eks.

15 brombrintesyre i iseddikesyre.

__, __ Y’

JT-Sf N

CH3-0-^ 'J N—f _> (HI) 20 (XX)

Mellemprodukterne med formlen (XX), der anvendes som udgangsmaterialer heri, kan fås ved ringslutning af en N,N-bis(2-halogenethyl)-4- 25 methoxybenzenamin med formlen (XXI) med en passende benzenamin med formlen (XXII), hvori Y' har den tidligere definerede betydning.

CH3-o/^rCIVCIVhal0 ♦ νη2/^Τ (XX) 3 \—/ vCH,-CH,-halo 2 X=J ► 30 2 2 (XXII) (XXI)

Omsætningen gennemføres ved, at reaktanterne omrøres sammen i nærværelse af et passende polært opløsningsmiddel, f.eks. vand, i sammen- 35 blanding med et passende vandblandbart organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. 2-propanol, 2-propanon og lignende, fortrinsvis ved forhøjet temperatur, for at forøge reaktionshastigheden, og særligt foretrukket i nærværelse af et passende alkalimetal- eller jordal kalimetal iodid, såsom

DK 160428 B

10 f.eks. kalium’odid.

Fremstillingen af forbindelserne med formlen (XXI) beskrives i J.

Chem. Soc., 1949, 183-191.

Mellemprodukterne med formlen (XX) kan alternativt fremstilles ved 5 ringslutning af et passende mellemprodukt med formlen (XXIII), hvori A betegner en amingruppe eller et derivat deraf, med et passende ringslutningsmiddel og om ønsket indføring af passende substituenter i de således fremkomne heterocykliske forbindelser, ved at følge de tidligere beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne (I) ud fra 10 (VIII).

GH3-0^NN-/{^ ringslutning _ (χχ) (indføring af substituenter) 15 (ΧΧΙΠ)

Mellemprodukterne med formlen (XXIII), hvori A står for en amino-gruppe, (XXIII-a), kan fremstilles ved N-al kylering af en forbindelse med formlen (XXIV) med en passende chlor-nitro-benzen (XXV) ved at følge 20 standardfremgangsmåder til N-al kylering efterfulgt af reduktion af den således opnåede nitroforbindelser (XXVI), f.eks. ved katalytisk hydrogenering i et relativt polært opløsningsmiddel, såsom f.eks. methanol, i nærværelse af en passende katalysator, f.eks. palladium-på-trækul.

25 N02 NH + Cl^X .N-alky lering 30 ch3-o^^ W \LJ -> (xxrv) (xxv) 35

11 DK 160428 B

NO, / 2 5 /\ rt cvo^w"<2> -—► (XXVI) 10 nh2 15 ch3-o-/^T ^—f \==/ (XXIII-a) 20

Mellemprodukterne med formlen (XXIII), hvori A repræsenterer en isothiocyanatgruppe (XXIII-b) kan fås ud fra en passende forbindelse med formlen (XXIII-a) ved behandling af sidstnævnte med carbondisulfid i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid, fortrinsvis i nærværelse af et 25 passende organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks, pyridin.

( XXIII-a) + CS2 f ^ 30 εΗ3·°βΌ0Μ53 35 (XXIII-b)

Mellemprodukterne med formlen (XXIII), hvori A står for en hydra-zincarbothiamidgruppe (XXIII-c-1) kan fås ud fra en forbindelse med

DK 160428 B

12 formlen (XXIII-b) ved omrøring og opvarmning af sidstnævnte med hydrazinhydrat i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, såsom f.eks.

1,4-dioxan og lignende.

S

|I

nh-c-nh-nk2 (xxm-b) + NH2-NH2-;—^η3ο^Λ.ν_ (xxm-c-i)

Mellemprodukterne med formlen (XXIII), hvori A står for en hydra-zincarbonamidgruppe (XIII-c-2) kan fås ud fra en forbindelse med formlen (XXIII-a) ved omrøring og opvarmning af sidstnævnte med phenylcarbonha-15 logenidat i et passende opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, i nærværelse af en passende base, såsom f.eks. pyridin og lignende, efterfulgt af omsætning af det således opnåede (XXIII-d) med hydrazinhydrat i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, f.eks. 1,4-dioxan og lignende.

O

(ΧΧΙΠ - a) f halo- C

O

(xxm - d) -.-O- <X2r (ΧΧΙΠ - c - 2)

Udgangsmaterialerne med formlen (XXII) kan i al almindelighed fremstilles ved at reducere en tilsvarende nitroforbindelse med formlen 35 (XXVIII-a), f.eks. ved katalytisk hydrogenering i et relativt polært opløsningsmiddel, såsom f.eks. en alkanol i nærværelse af en passende katalysator, f.eks. platin-på-trækul.

DK 160428 B

13 NOaØ?' -- ' 5 (XXV m-a) (ΧΧΠ)

Udgangsmaterialerne med formlen (XXVIII-a) kan fremstilles ved at gå ud fra passende prækursorer ved at følge fagmanden bekendte fremgangsmåder som tidligere heri beskrevet for fremstillingen af forbindel-10 ser med formlen (I) ud fra (VIII) og et passende ringslutningsmiddel.

Udgangsmaterialer med formlen (II), hvori Q står for CH, og fremgangsmåder til fremstilling af disse er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 837.831. I al almindelighed kan de reaktive estere med formlen (II) fremstilles efter følgende reaktionssekvens.

15 En passende l-Ar-2-bromethanon med formlen (XXX) underkastes keta- 1 i seringsomsætning med 1,2,3-propantriol ved at følge metodikker analoge til de i Synthesis, 1974, (I), 23 beskrevne.

Ved en foretrukket måde at gennemføre omsætningen på tilbagesvales begge reaktanter sammen i flere timer med azeotrop vandfjernelse i et 20 passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en simpel alkohol, såsom f.eks. ethanol, propanol, butanol, pentanol og lignende, og i nærværelse af en passende stærk syre, såsom 4-methylbenzen-sulfonsyre. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. aromatiske car-bonhydrider, såsom benzen, methylbenzen, dimethyl benzen og lignende, og 25 mættede carbonhydrider, såsom cyclohexan.

Den således opnåede dioxalan (XXXI) omsættes så med benzoylchlorid, hvorved der fås et benzoat med formlen (XXXII), og sidstnævnte omsættes derefter med lH-imidazol eller lH-l,2,4-triazol. Denne omsætning gennemføres fortrinsvis ved, at reaktanterne sammen omrøres og opvarmes i et 30 passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethyl formamid, i nærværelse af en passende stærk metal base, f. eks. natriummethanolat, hvorved der opnås et mellemprodukt med formlen (XXXIII). De ønskede reaktive estere med formlen (II) fremstilles så bekvemt ved først at hydrolysere ' i alkalisk medium og derefter omdanne hydroxygruppen i det således 35 opnåede (XXXIV) til en reaktiv ester deraf i overensstemmelse med almindeligt kendte metodikker inden for området. F.eks. fremstilles me-thansulfonater og 4-methylbenzensulfonater bekvemt ved omsætning af alkoholen med methansulfonylchlorid eller 4-methylbenzensulfonylchlorid,

DK 160428 B

14 og halogenider kan fremstilles ved omsætning af alkoholen med et passende halogeneringsmiddel, såsom f.eks. thionylchlorid, phosphorpentachlo-rid, phosphorpentabromid, phosphorylchlorid og lignende. Når den reaktive ester et iodid, fremstilles den fortrinsvis ud fra det tilsvarende 5 chlorid eller bromid ved erstatning af det pågældende halogen med iod.

De foregående omsætninger kan illustreres som følger:

O OH

Br-CH2-C-Ar + HO-CH2-CH-CH2-OH -> (XXX)

DK 160428 B

15

Br-CH Ar Br-CH_ Ar oK VS™ I_L --i_i

CH_ OH

CH- ό 2 (XXXI) (ΧΧΧΠ) iE-imidazol eller 1H-1,2,4-triazol —^

-- i D

NaOCH /DMF |

C>T

M ? CH-O-C-C.H^ 2 0 3 (xxxm) oh* Γ ^ ► CH2 Ar

CO

I_I

SCH-, -OH

(XXXIV) dannelse af reaktiv ester 'r (Π)

DK 160428 B

16

Ud fra formlen (I) er det klart, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har mindst to asymmetriske carbonatomer i deres strukturer, nemlig dem, der befinder sig i 2- og 4-stillingen i dioxo-lankernen, og de kan følgelig eksistere i forskellige stereokemisk iso-5 mere former. Fremstillingen af de stereokemisk isomere former af (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er også inden for opfindelsens rammer.

De diastereomere racemater af (I), betegnet som henholdsvis cis- og trans-former efter reglerne beskrevet i C.A., 76, Index Guide, Section 10 IV, p. 85 (1972), kan fås separat ved hjælp af konventionelle metoder. Passende metoder, som med fordel kan anvendes, indbefatter derfor f.eks. selektiv krystallisation og kromatografisk adskillelse, f.eks. søjlekromatografi .

Da den stereokemiske konfiguration allerede er fastsat i nogle af 15 mellemproduktforbindelserne, f.eks. i mellemprodukter med formlerne (II) og (VIII), er det også muligt at adskille cis- og trans-former på dette eller endog et tidligere trin, hvorefter de tilsvarende former af (I) kan fås derfra på den tidligere angivne måde. Adskillelsen af cis- og trans-former af sådanne mellemprodukter kan gennemføres ved hjælp af 20 konventionelle metoder som beskrevet ovenfor for adskillelse af cis- og trans-former af forbindelserne (I).

Det er klart, at de cis- og trans-diastereomere racemater kan opløses yderligere i deres optiske isomere, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-), ved anvendelse af metodikker, der er fagmanden bekendt.

25 Forbindelserne med formlen (I) og de farmaceutisk acceptable syre additionssalte deraf er nyttige midler ved bekæmpelse af svampe og bakterier. F.eks. har forbindelserne og syreadditionssaltene deraf vist sig at være yderst aktive over for mange forskellige svampe, såsom f.eks. Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phia-30 1 ophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropical is, Candida albicans, Mucor-arter, Aspergillus fumigatus, Sporotricum schenckii, og Saprolegnia-arter, og over for bakterier, såsom f.eks. Erysipelotrix in-sidiosa, Staphylococci, såsom Staphylococcus hemolyticus og Streptococci, såsom Streptococcus pyogenes. I kraft af deres stærke, lokale så-35 vel som systemiske, antimikrobielle aktivitet udgør forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen nyttige værktøjer til ødelæggelse eller forhindring af væksten af svampe og bakterier, og de kan mere specielt anvendes effektivt ved behandlingen af genstande, der lider under sådanne

DK 160428 B

17 mikroorganismer.

Den stærke antimikrobielle aktivitet af forbindelserne (I) fremgår klart af de ved de efterfølgende forsøg opnåede data.

5 Forsøg A:

Aktivitet af forbindelser (I) over for vaginal candidosis i rotter.

Der anvendes Wistar-rotter af hunkøn med ±100 g legemsvægt. De underkastes ovariotomi og hystrektomi, og efter tre ugers restitution indgives 100 jug oestradiolundecylat i sesamolie subkutant en gang om 10 ugen i tre på hinanden følgende uger. Den således inducerede pseudo-oestrus kontrolleres ved mikroskopisk undersøgelse af vaginaludstryg-ningspræparater. Der gives fri adgang til foder og vand. Rotter inficeres intravaginalt med 8 x 10® celler af Candida albicans, dyrket på Sa-bouraud-substrat i 48 timer ved 37°C og fortyndet med saltvand. Infek-15 tionsdagen varierer fra dag +25 til dag +32 efter det kirurgiske indgreb i afhængighed af tilsynekomsten af tegn på induceret pseudo-oestrus.

Lægemidlerne, der undersøges, indgives oralt én gang om dagen i to dage begyndende fra infektionsdagen. Ved hvert forsøg er der placebo-behandlede kontrol dyr. Resultaterne anskueliggøres ved, at der nogle dage 20 efter infektionen tages vaginaludstrygningspræparater med sterile tamponer. Tamponerne kommes i Sabouraud-substrat i petriskåle og inkuberes i 48 timer ved 37°C. Hvis der ikke indtræffer vækst af Candida albicans, dvs. når dyrene er negative ved forsøgets afslutning, skyldes dette lægemiddelindgivelsen, fordi det aldrig sker ved placebo-behandlede kon-25 tro!dyr.

Den efterfølgende tabel giver den laveste orale dosis af det undersøgte lægemiddel, som findes at være aktivt ved den 14. dag efter infektionen.

30 Forsøg B:

Aktivitet af forbindelser (I) over for kro-candidosis i kalkuner.

C

14 dage gamle kalkuner inficeres i kroen med 4 x 10 Candida al bi -cans-celler dyrket på Sabouraud-substrat i 48 timer ved 37°C og fortyndet med saltvand. Inokulum-voluminet er 1 ml. Lægemidlerne, der undersø-35 ges, blandes på forhånd i 500 mg 1 acton og blandes derefter i 1000 g måltid uden nogen additiver. Koncentrationen af det undersøgte lægemiddel i måltidet udtrykkes i mg/kg.

Dyrene gives det medicinti Isatte foder i 13 på hinanden følgende

DK 160428 B

18 dage, idet der begyndes på infektionsdagen. Ved forsøgets afslutning slagtes alle dyrene. Dyrenes kro fjernes ved autopsi, tømmes og formales i en ultra-turrax-blander i 15 ml sterilt saltvand. Kolonitælling foretages på Sabouraud-agar, og de i tabellen anførte resultater repræsente-5 rer EDgQ-værdien, dvs. den dosis af lægemidlet, ved hvilken kroen hos 50% af dyrene er fuldstændig negativ med hensyn til Candida albicans.

cT~J ci CH_ -fVci O'O \—/ ci3 Y Q Vaginal candidosis i Kro-candidosis i kal- .

rotter: laveste effektive kuner: EDgg i mg/kg i j dosis i mg/kg oralt foder ; ^____________ _ — — -______i /*» -N. CH 2,5 N 2,5 -N I CH 1,25 f ; -NJ N 1,25 16 £ CH 0,63 16

\=N

-N^l N 0,63 - - /VSCH3 -N. I ' CH 2,5 jt* SCH3 -N I N 1,25 31 'nli '1 /^CH3 -N I CH 2,5 >.N CS3

^sch3 I

-N I N 4=0,63

La_L_-___

DK 160428 B

Vaginal candidosis i Kro-candidosis i kalku- Y ' ’ Q rotter: laveste effektive ner: ED^q i mg/kg i dosis i mg/kg oralt foder 19 SCH, i

>=N

.»μ æ, -Ni N 2.5 !

V=N

sch3 i -N I N 0,63

^==N

ch3 sch3 .

-N j CH - 31

\r=N

/ CH3 ch3

fcN

-N I CH 0,63 16 '/ 1 nch3 CH.

\ -j /=N .

-N i N ^0,63 16 0WnCH3

/N=N

-N I N 2.5 j

DK 160428 B

20

Vaginal candidosis i Kro-candidosis i kal- Y Q rotter: laveste effektive kuner: ED5Q i mg/kg i dosis i mg/kg foder

N-CH

-N | N >0,63

\=-N

Οχ

N-CH

-N I 3 CH 1,0 16

\=N

q

7—N-C H

-N I 2 5 CH 1,25 31

\=N

V—N-aC,H7 -N I 37 CH 0,63 - >=» CH3 o

/-N-C H

-N I 2 5 N <0,63 y=-n CH3

O

VN-nC.H7 <N I 3 1 N 0,5 kr

Vn-c.h, v -N | 2 5 N >0,16

\=N

q /-N-C H- -N I 2 5 CH 1,25

>=N

CH3

21 DK 160428 B

I kraft af de anti fungale og antibakterielle egenskaber kan forbindelserne formuleres til præparater, der som den aktive komponent omfatter de omhandlede forbindelser med formlen (I) eller syreadditions-salte deraf i et opløsningsmiddel eller et/en fast, halvfast eller fly-5 dende fortyndingsmiddel eller bærer. Anti fungale og antibakterielle præparater omfattende en effektiv mængde af en aktiv forbindelse (I), enten alene eller i kombination med andre aktive terapeutiske ingredienser, i blanding med egnede bærere kan let fremstilles i overensstemmelse med konventionelle farmaceutiske teknikker med henblik på de sædvanlige ad-10 ministreringsveje.

Foretrukne præparater befinder sig på enhedsdosisform, idet de pr. enhedsdosis omfatter en effektiv mængde af den aktive ingrediens i blanding med egnede bærere. Selv om mængden af den aktive ingrediens pr. enhedsdosis kan variere inden for temmelig vide grænser, foretrækkes en-15 hedsdoser omfattende fra ca. 50 til ca. 500 mg, og især fra ca. 100 til ca. 250 mg af den aktive ingrediens.

De efterfølgende eksempler 1-20 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialerne, mens eksemplerne 21-27 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

20 Med mindre andet er angivet, er alle dele deri på vægtbasis.

A) Fremstilling af mellemprodukter:

Eksempel 1

En blanding af 13,4 dele l-(4-methoxyphenyl)piperazin,dihydrochlo-25 rid, 7,9 dele l-chlor-4-nitrobenzen, 10 dele kaliumcarbonat og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, og produktet ekstraheres to gange med trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen sønderdeles i 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltre-30 res og krystalliseres fra 1,4-dioxan, hvilket giver 10,5 dele (67%) 1-(4-methoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)piperazin; smp. 195,1°C.

En blanding af 12 dele l-(4-methoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)pipera-zin, 200 dele methanol og 225 dele tetrahydrofuran hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul-katalysa-35 tor 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren og vaskes med N,N-dimethylacetamid. Filtratet hældes til vand. Det udfældede produkt frafiltreres og krystalliseres fra 1-buta- I

nol, hvilket giver 8 dele (74%) 4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]- !

DK 160428 B

22 benzenamin; snip. 191,8°C.

Eksempel 2

Til en omrørt og kølet (isbad) blanding af 5 dele Ν,Ν'-methantetra-5 ylbis[cyclohexanamin], 25,2 dele carbondisulfid og 40 dele pyridin sættes 6 dele 4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]benzenamin, og den samlede blanding omrøres først i 1 time i et isbad og yderligere i 2 timer ved stuetemperatur. 35 dele 2,2'-oxybispropan tilsættes, og den samlede blanding omrøres i 30 minutter. Det udfældede produkt frafiltreres og 10 krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreres igen og omkrystalli seres fra 1,4-dioxan, hvilket giver 2,45 dele l-(4-isothio-cyanatophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazin; smp. 180,6°C.

En blanding af 47,8 dele l-(4-isothiocyanatophenyl)-4-(4-methoxy-phenyljpiperazin, 100 dele hydrazinhydrat og 400 dele 1,4-dioxan omrøres 15 og tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen køles og hældes til vand.

Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand og med methanol og tørres, hvilket giver 46 dele (89%) N-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-pipera-zi nyl]phenyl}hydrazi ncarboth i oami d.

20 Eksempel 3

En blanding af 23 dele N-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phe-nyl}hydrazincarbothioamid, 23 dele methanimidamidacetat og 80 dele 1-bu-tanol omrøres og tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen afkøles og hældes til vand. 2,2'-oxybispropan tilsættes. Det udfældede produkt fra-25 filtreres, vaskes med vand og med methanol og krystalliseres fra 1-buta-nol, hvilket giver 17,7 dele 4-{4-[-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phe-nyl}-4H-l,2,4-triazol-3-thiol; smp. 231,9°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde under anvendelse af en ækvivalent mængde ethanimidamid,hydrochlorid i stedet for methanimidamidacetatet 30 fås 4-{-4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl}-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol; smp. 260,3°C.

Eksempel 4

En blanding af 9 dele 4-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phe-35 nyl}-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 2 dele natriumhydroxid og 160 dele methanol omrøres og opvarmes, til alt fast stof går i opløsning. Så tilsættes 3,3 dele dimethyl sul fat, og omrøring fortsættes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes til vand. Det udfældede produkt fra-

DK 160428 B

23 filtreres og krystalliseres fra 1-butanol, hvilket giver 5,3 dele l-(4-methoxyphenyl)-4-{4-[3-(methyl thi o)-4H-1,2,4-tri azol-4-yl]phenyl}pi pera-zin; smp. 180°C.

På lignende måde fremstilles: 5 1-(4-methoxyphenyl)-4-{4-[3-methyl-5-(methyl thi o)-4H-1,2,4-tri azol-4- yl]phenyl}piperazin,dihydrochlorid; smp. 210°C.

Eksempel 5

En blanding af 50 dele 2-(4-nitrophenyl)hydrazincarbothioamid og 10 270 dele methyl benzen destilleres azeotropt til tørhed. Så tilsættes 26 dele eddikesyreanhydrid, og der omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen køles. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med 2-propanol og krystalliseres fra ethanol. Det frafiltreres igen og tørres ved 100°C, hvilket giver 31,5 dele eddikesyresyre, 2-(amino-15 thioxomethyl)-l-(4-nitrophenyl)hydrazid; smp. 241,5°C.

Ved at følge samme acyleringsfremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles desuden: butansyre, 2-(aminothioxomethyl)-l-(4-nitrophenyl)hydrazid,monohydrat; smp. 197,2°C, og 20 propansyre, 2-(aminothioxomethyl)-l-(4-nitrophenyl)hydrazid; smp.

216,1°C.

Eksempel 6 40 dele eddikesyre, 2-(aminothioxomethyl)-l-(4-nitrophenyl)hydrazid 25 opløses i en blanding af 10 dele natriumhydroxid og 400 dele vand, og opløsningen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen gøres sur med koncentreret saltsyre. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand og med 2-propanol og krystalliseres fra 1,4-dioxan, hvilket giver 22,4 dele 5-methyl-l-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-30 thiol; smp. 202,1°C.

På lignende måde fremstilles endvidere: 1-(4-nitrophenyl)-5-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-thiol; smp. 190,7°C, og 5-ethyl-l-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-thiol; smp. 206,1°C.

35

Eksempel 7

Til 80 dele methanol sættes 4,7 dele 5-methyl-l-(4-nitrophenyl)-lH- 1,2,4-triazol-3-thiol og 1,2 dele natriumhydroxid, og der omrøres, ind-

DK 160428 B

24 til alt fast stof går i opløsning. Så tilsættes 2,66 dele dimethylsul-fat, og omrøringen fortsættes i 1 time ved stuetemperatur. 100 dele vand tilsættes. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand, tørres og krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 3,3 dele (66%) 5-5 methyl-3-(methylthio)-l-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol; smp. 121-125°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde til S-methylering og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles endvidere: 5-ethyl-3-(methylthio)-l-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol; smp.

10 77,8°C, og 3- (methyl thi o)-1-(4-ni trophenyl)-1H-1,2,4-tri azol; smp. 140°C.

Eksempel 8

En blanding af 2,5 dele 5-methyl-3-(methylthio)-l-(4-nitrophenyl)-15 IH-1,2,4-triazol og 120 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele piatin-på-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, filtreres katalysatoren fra, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og petroleumsether. Produktet frafiltreres og tørres, 20 hvilket giver 1,5 dele (68%) 4~[5-methyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-tria-zol-l-yl]benzenamin; smp. 130-136°C.

Ved at følge samme hydrogeneringsfremgangsmåde fremstilles endvidere: 4- [3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]benzenamin som en remanens.

25

Eksempel 9

En blanding af 41 dele 5-ethyl-3-(methylthio)-l-(4-nitrophenyl)-lH- 1,2,4-triazol og 80 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 1 del palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter at 30 den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra Ι,Γ-oxybisbutan.

Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 33 dele (91%) 4-[5-ethyl-3-(methylthi o)-IH-1,2,4-tri azol-1-yl]benzenami n; smp. 131,7°C.

På lignende måde fremstilles endvidere: 35 4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)benzenamin; smp. 105°C.

Eksempel 10

En blanding af 20 dele 4-[5-methyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-

DK 160428 B

25 l-yl]benzenamin, 15 dele Raney-nikkelkatalysator og 400 dele methanol omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Raney-nikkelen frafiltreres, og der tilsættes 15 andre dele af katalysatoren. Omrøring ved tilbagesvaling fortsættes i 4 timer. Reaktionsblandingen filtreres, vaskes på filteret 5 med methanol, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon, 2,2'-oxybispropan og petroleumsether. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 7,6 dele (47%) 4-(5-me-thyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)benzenamin; smp. 145°C.

10 Eksempel 11

En blanding af 35 dele l-(4-nitrophenyl)-5-propyl-lH-l,2,4-triazol- 3-thiol, 83 dele koncentreret salpetersyreopløsning og 150 dele vand omrøres og opvarmes til 60°C. Under omrøring får blandingen lov til at køle til stuetemperatur, og der omrøres yderligere natten over ved stue-15 temperatur. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand og sættes til en varm opløsning af 20 dele kaliumcarbonat i 200 dele vand ved 100°C. Reaktionsblandingen får lov til at køle til stuetemperatur under omrøring. Det udfældede produkt frafiltreres, tørres og krystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet 20 frafiltreres og omkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket giver 19,8 dele 3,3'-dithiobis[l-(4-nitrophenyl)-5-propyl-1H-1,2,4-triazol]; smp. 171,5°C.

20 dele 3,3'-di thi obi s[1-(4-nitrophenyl)-5-propyl-IH-1,2,4-tri azol] opløses i 100 dele eddikesyre under omrøring og opvarmning. Der tilsæt-25 tes så dråbevis 55 dele hydrogenperoxidopløsning 30%; tilbagesvalingstemperatur nås. Efter afslutning fortsættes omrøring under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen køles og hældes til en blanding af knust is og en natriumhydroxidopløsning 50%. Det udfældede produkt frafiltreres og opløses i dichlormethan. Opløsningen vaskes med en natrium-30 sulfitopløsning, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdam-pes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra ethanol, hvilket giver 3,9 dele (19%) 35 1-(4-ni trophenyl)-5-propyl-IH-1,2,4-tri azol,monohydrochlorid; smp.

178,7°C.

En blanding af 38,3 dele l-(4-nitrophenyl)-5-propyl-lH-l,2,4-tria-zol»monohydrochlorid og 400 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk

DK 160428 B

26 og ved stuetemperatur med 3 dele pal 1 adium-på-trækul-katalysator 10%.

Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i vand og neutraliseres med natriumhydrogencarbonat. Produktet ekstraheres med dichlorme-5 than. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 35 dele (91%) 4-(5-propyl-lH-l,2,4-triazo1-l-yl)benzenamin,dihydrochlorid.

10 Eksempel 12

En blanding af 4 dele N-(4-nitrophenyl)hydrazincarboxamid, 5 dele ethanimidamid,hydrochlorid og 5 dele natriumacetat omrøres og opvarmes i 4 timer ved 140°C. Reaktionsblandingen køles, vand tilsættes, og der omrøres, til produktet krystalliseres. Det frafiltreres og omkrystallise-15 res fra 2-propanol, hvilket giver 1,5 dele (34%) 2,4-dihydro-5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 226,l°c.

Til en omrørt blanding af 13,5 dele 2,4-dihydro-5-methyl-4-(4-ni-trophenyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on i 100 dele dimethyl sul foxid sættes 2 dele natriumhydriddispersion 78%, og der omrøres, indtil skumningen er 20 ophørt. Så tilsættes der dråbevis 8,1 dele dimethyl sul fat. Efter afslutning fortsættes omrøring i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes til vand, og produktet ekstraheres 3 gange med trichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanol og 25 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og omkrystalli seres fra 4-me-thyl-2-pentanon, hvilket giver 6,3 dele 2,4-dihydro-2,5-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 153,2°C.

En blanding af 9 dele 2,4-dihydro-2,5-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on og 200 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk 30 og ved stuetemperatur med 3 dele Raney-nikkel-katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen sønderdeles i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 7,5 dele (95%) 4-(4-aminophe-nyl)-2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 160°C.

35

Eksempel 13

En blanding af 53 dele N-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phe-nyl)hydrazincarboxamid, 53 dele ethanimidamid,hydrochlorid og 135 dele

DK 160428 B

27 N,N-dimethyl formamid omrøres og opvarmes i 3 timer ved 130°C. Reaktionsblandingen køles og hældes til vand. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand og med methanol og krystalliseres fra Ν,Ν-dimethylformamid. Produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra 1,4-dioxan, hvilket 5 giver 19,5 dele 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phe-nyl}-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 298,4°C.

Eksempel 14 19,2 dele 2,4-dihydro-4-{4-74-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phe-10 nyl}-3H-l,2,4-tri azol-3-on opløses i 450 dele dimethyl sul foxid ved ca.

100°C. Så tilsættes der 3,1 dele natriumhydriddispersion 50%, og der omrøres, til en temperatur på ca. 50°C nås. 8,2 dele dimethyl sul fat tilsættes, og omrøringen fortsættes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes til vand, og produktet ekstraheres med trichlor-15 methan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra 1-butanol, hvilket giver 5,8 dele 2,4-dihydro-4-{4-[4-20 (4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl}-2-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 245,7°C.

Eksempel 15 10 dele 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phe-25 nyl}-3H-l,2,4-triazol-3-on opløses i 300 dele dimethyl sul foxid ved 100°C. Derpå tilsættes der 1,6 dele natriumhydriddispersion 50%, og omrøring fortsættes, medens blandingen får lov til at køle til ca. 50°C.

3,9 dele 1-brompropan tilsættes, og det hele omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes til vand, og produktet eks-30 traheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel ved anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen sønderdeles i 2-propanol. Produktet 35 frafiltreres og tørres, hvilket giver 7,5 dele (65%) 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-pi perazinyl]phenyl}-2-propyl-3H-1,2,4-tri azol-3- on.

Ved at følge den sammen N-al kyleringsfremgangsmåde og anvende ækvi-

DK 160428 B

28 valente mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilles: 2-ethyl-2,4-dihydro-4-{4-[-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl}- 5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 179,8°C.

2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl}-5-me-5 thyl-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 144,5°C, og 2-ethyl-2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phe-nyl}-3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 210,2°C.

Eksempel 16 10 En blanding af 12,5 dele N,N-bis(2-chlorethyl)4-methoxybenzenamin, 8 dele 4-(lH-pyrazol-l-yl)benzenamin, 2 dele kaliumiodid, 80 dele 2-pro-panon og 100 dele vand omrøres og tilbagesvales i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles. Det bundfældede produkt frafiltreres (filtratet sættes til side), vaskes med vand og med 2-propanon, hvilket giver en før-15 ste rå fraktion på 6 dele.

Filtratet (se ovenfor) neutraliseres med en natriumhydrogencarbo-natopløsning og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen sønderdeles i 2-propanol. Produktet frafiltreres og vaskes med methanol, hvilket giver en anden rå fraktion på 20 2 dele. De forenede rå produkter (henholdsvis 6 og 2 dele) krystalliseres fra 1-butanol, hvilket giver 7,1 dele 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl]piperazin; smp. 207,7°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilles ligeledes: 25 1-[4-(1H-i mi dazol-1-y1)phenyl]-4-(4-methoxyphenyl)pi perazin; smp.

255-256°C, 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]piperazin; smp. 230,3°C, 1-(4-methoxyphenyl)-4-{4-[3-(methyl thi o)-1H-1,2,4-tri azol-1-y1]phe-30 nyl}piperazin; smp. 186,5°C, 1-(4-methoxyphenyl)-4-{4-[5-methyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol- l-yl]phenyl}piperazin; smp. 153,3°C, 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(5-methyl-1H-1,2,4-tri azol-1-yl)-phenyl]-piperazin; smp. 191,1°C, 35 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl}-2,5-di- methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 196,7°C, 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(5-propyl-1H-1,2,4-tri azol-1-yl)phenyl]pi -perazin; smp. 196,3°C.

DK 160428 B

29 1-{4-[5-ethyl-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol-1 -yl]phenyl}-4-(4-me-thoxyphenyl)piperazin; smp. 142,3°C, og 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(2-methyl-lH-imidazol-1-yl)phenylIpipera-zin; smp. 178,5°C.

5

Eksempel 17

En blanding af 6 dele 4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]benzen-amin, 3,6 dele phenylcarbonchloridat, 75 dele pyridin og 98 dele di-chlormethan omrøres og opvarmes, til alt fast stof går i opløsning. Om-10 røring fortsættes i 30 minutter ved stutemperatur. Reaktionsblandingen hældes til 500 dele vand, og 210 dele 2,2'-oxybispropan tilsættes. Det hele omrøres et stykke tid.

Det bundfældede produkt frafiltreres og krystalliseres fra 1-butanol, hvilket giver 5,2 dele (61%) phenyl-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-pipe-15 razinyl]phenyl}carbamat; smp. 204,5°C.

En blanding af 3,2 dele phenyl{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazi-nyl]phenylJcarbamat, 50 dele hydrazinhydrat og 100 dele 1,4-dioxan omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes til vand. Det bundfældede produkt frafiltreres og krystalliseres fra 20 N,N-dimethyl formamid, hvilket giver 1,7 dele (63%) N-{4-[4-(4-methoxyphenyl )-l-piperazinyl]phenyl}hydrazincarboxamid; smp. -300°C.

En blanding af 3,4 dele N-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-phenyl}hydrazincarboxamid, 3 dele methanimidamidacetat og 10 dele dimethyl sul foxid omrøres og opvarmes i 2 timer ved 100°C. Reaktionsbianding-25 en afkøles og hældes til en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxy-bispropan. Det bundfældede produkt frafiltreres og krystalliseres fra N,N-dimethyl formamid (aktiveret trækul), hvilket giver 1 del (28%) 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl1phenyl)-3H-l,2,4-tria-zol-3-on; smp. -300°C.

30

Eksempel 18

En blanding af 4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]benzenamin og 300 dele af en hydrobromidsyreopløsning 48% i vand omrøres og til bagesval es i 10 dage. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen gøres al-35 kali sk med natriumhydroxid. Blandingen filtreres, og filtratet gøres surt med eddikesyre. Det bundfældede produkt frafiltreres og krystalliseres fra 1,4-dioxan, hvilket giver 12 dele (44%) 4-[4-(4-aminophenyl)- 1-piperazinyl]phenyl.

DK 160428 B

30

Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder egnede udgangsmaterialer fremstilles ligeledes: 4-{4-[4-(lH-pyrazol-1-ylJphenyl]-1-piperazi nyl}phenol, 4-{4-[4-(lH-imidazol-l-yl)phenyt]-l-piperazinyl}phenol; smp.

5 >260°C.

4-{4-[4-(lH-l,2,4-triazol-1-y1)phenyl]-1-piperazinyl}phenol; smp.

276,6°C, 4.[4-{4-[3-(3_(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-1-yl]phenyl}-l-pipera-zinyl]phenol; smp. 225,5°C, 10 4-[4-{4-[5-methyl-3-(methyl thio)-lH-l,2,4-triazol-1-yl]phenyl}-l- piperazinyl]phenol; smp. 255,8°C, 4-[4-{4-[3-methyl-5-(methylthio)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]phenyl}-l-piperazinyl]phenol, 4-{4-[4-(5-methy1-lH-l,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-l-piperazinyl}phe- 15 nol; smp. 281,1°C, 4-[4-{4-[3-(methylthi o)-4H-1,2,4-tri azol-4-ylIphenyl}-1-piperazi-nyl]phenol, 2.4- dihydro-4-{4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl}-2,5-di-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. -260°C, 20 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl}-2-pro- pyl-3H-1,2,4-tri azol-3-on, 4-{4-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l-piperazinyl}phenol; smp. -300°C, 4-[4-{4-[5-ethyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]phenyl}-l-pi- 25 perazinyl]phenol; smp. 232,6°C, 2-ethyl-2, 4-di hydro-4-{4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazi nyl]phe-nyl}-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 287,8°C, 2.4- di hydro-4-(4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazi nyl]phenyl}-5-me-thyl-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 258,2°C, 30 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl}-2-me- thyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, 2-ethyl-2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phe-nyl}-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 217°C, og 4-{4-[4-(5-propyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)phenyl]-l-piperazinyl}phe- 35 nol; smp. 225,6°C.

Eksempel 19

Til en omrørt opløsning af 3 dele 4-[4-(4-aminophenyl)-1-piperazi-

DK 160428 B

31 nyl]phenol i 50 dele dimethyl sul foxid sættes 0,5 dele af en natriumhy-driddispersion 50%. Det hele omrøres ved 50°C, til skumning er ophørt.

Derpå tilsættes 4,1 dele cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-2-yl--methyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonat, og omrøring fortsættes 5 i 2 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes til vand. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som eluerings-10 middel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,3 dele (22%) cis-4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-i mi dazol-1-y1methyl)-1,3-d ioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1-piperazi nyl]-benzenamin; smp. 174,4°C.

15

Eksempel 20

Til en omrørt opløsning af 8 dele 4-[4-(4-aminophenyl)-l-piperazi-nyl]phenol i 100 dele dimethyl sul foxid sættes 1,5 dele natriumhydriddis-persion 50%, og omrøring fortsættes, til skumning er ophørt. Derpå ti 1 -20 sættes 12,3 dele cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylme-thyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonat, og det hele omrøres og opvarmes i 4 timer ved 50°C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes til vand. Produktet ekstraheres tre gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og behandles 25 med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra 1-butanol, hvilket giver 5,1 dele 30 cis-4-[-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-di oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-1-pi perazi nyl]benzenami n; smp. 186,8°C.

B) Fremstilling af slutprodukter Eksempel 21 35 Til en opløsning af 3,2 dele 4-{4-[4-(lH-pyrazol-1-yl)phenyl]-1-pi-perazinyl}phenol i 100 dele dimethyl sul foxid sættes 0,32 dele af en na-triumhydriddispersion 78%, og det hele omrøres ved 50°C, til skumning er ophørt. Så tilsættes 4,1 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- DK 160428 B ; 32 l-ylmethyl)-I,3-dioxolan“4-ylmethyl,methansulfonat, og omrøring fortsættes i 3 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøles, hældes til vand, og produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres, filtreres og inddampes, Rema-5 nensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af j en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdam-pes.

Remanensen renses igen ved søjlekromatografi over silicagel under 10 anvendelse af en blanding af methyl benzen og ethanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra methyl benzen, hvilket giver 2,2 dele (34%) cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylme-thyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4-[4-(lH-pyrazol-1-yl)phenyl]pi -15 perazin; smp. 195,1°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles ligeledes: cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethoxy]-phenyl-4-[4-(lH-imidazol-1-yl)phenyl]piperazin; smp.

20 166,7°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]pipera-zin; smp. 175,3°C, cis-I-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-di-25 oxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4-{4-[3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]phenyl}piperazin; smp. 178,3°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-{4-[3-methyl-5-(methyl thi o)-4H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl }pi perazin; smp. 127,8°C, 30 cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-di- oxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4-[4-(5-methyl-3-(methylthi o)-IH-1,2,4-tri a-zol-l-yl)phenyl]piperazin; smp. 188,9°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-{4-[3-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-35 phenyl}piperazin; smp. 176,4, cis-4-{4-[4-{4-[-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihydro-2,5-' dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 149,3°C,

DK 160423 B

33 cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihydro-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 185,7°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl)-l,3-di-5 oxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4-[4-(5-methyl-IH-1,2,4-tri azol-1-yl)phe nyl] piperazin; smp. 154,1°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(2-methyl-lH-imidazol-1-yl)phenyl]pipe-razin; smp. 180,1°C, 10 cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on; smp. 212,8°C, cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2-ethyl-2,4-di-15 hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 204,7°C, cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihydro-5-me-thyl-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on,monohydrat; smp. 153,9°C, ci s-l-{-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-di-20 oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-{4-[5-ethyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-tria-zol-1-yl]phenyl}piperazin; smp. 136,3°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-di-oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(5-propyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-piperazin; smp. 150,4°C, og 25 ci s-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2-ethyl-2,4-di-hydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on,monohydrat; smp. 135,5°C.

Eksempel 22 30 En blanding af 2 dele natriumazid, 5,8 dele cis-4-[4-{4-[2-(2,4-di- chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-pi-perazinyl]benzenamin, 4 dele 1,Γ,Γ'-[methylidyntris(oxy)]trisethan og 50 dele eddikesyre omrøres og opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles og neutraliseres med en kaliumcarbonatopløsning. Pro-35 duktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elu-eringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes.

34 DK 160428 B

Remanensen krystalliseres fra 1-butanol. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 3,8 dele (60%) cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(lH-tetrazol- l-yl)phenyl]piperazin; smp. 201,3°C.

5

Eksempel 23

Til en omrørt opløsning af 3 dele 4-{4-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl}~ phenyl]-l-piperazinyl)phenol i 100 dele dimethyl sul foxid sættes 0,3 dele natriumhydriddispersion 78%, og det hele omrøres ved 50°C, til skumning 10 er ophørt. Derpå tilsættes der 3,7 dele cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonat, og omrøring fortsættes i 3 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes til vand. Produktet ekstraheres tre gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning, 15 tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra 1-butanol. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 4,3 dele (75%) cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylJphenyl]piperazin; smp.

219,6°C.

20 Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilles ligeledes: cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(lH-pyrazol-l-yl)phenyl]piperazin; smp. 188,3°C, 25 cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(IH-i mi dazol-1-yl)phenyl]pi pera-zin; smp. 194,3°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1.3- di oxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4-[4-(5-methyl-IH-1,2,4-tri azol-1-yl)-30 phenyl]piperazin; smp. 166,5°C, ci s-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-{4-[3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol- l-yl]phenyl)piperazin; smp. 153,9°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-35 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4-(4-[5-methyl-3-(methylthio)-lH- 1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}piperazin; smp. 164,1°C, cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl-methoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-3-(methyl-

DK 160428 B

35 thio)-4H-l,2,4-triazol; smp. 147-152,6°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]pheny1}-4-{4-[3-methyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]phenyl}piperazin; smp. 118,3°C, 5 cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylme- thyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihy-dro-2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-on»monohydrat; smp. 161,9°C, cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylme-thyl)-1,3-di oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-1-piperazi nyl]phenyl}-2,4-di hy-10 dro-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 167,3°C, cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]pheny1}-4-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)phe-nyl]piperazin; smp. 175,6°C, cis-4-{4-74-{4-[2-(2,4-dichlorpheny1)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-15 methyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-di-hydro-2-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 193,8°C, cis-4-{-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylme-thy1)-1,3-di oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-1-pi perazi nyl]phenyl}-2-ethyl - 2.4- dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 178,3°C, 20 cis-4-{4-[4-{4-£2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-tri azol-1-ylme- thyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihy-dro-5-methyl-2-propyl-3H-1,2,4-tri azol-3-on »monohydrat; smp. 165,5°C, cis-4-{4-[4-{4-£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-ylme-thyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2-ethyl-25 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 186°C, og cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-tri azol-1-ylmethyl)- l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(5-propyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-phenyl]piperazin; smp. 140,9°C.

30 Eksempel 24

En blanding af 4 dele cis-4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH- 1.2.4- tri azol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-1-piperazi-nyl]benzenamin, 0,5 dele natriumazid, 1,08 dele 1,l',l"-[methylidyn-tris(oxy)]trisethan og 50 dele eddikesyre omrøres i 5 timer ved 70°C.

35 Yderligere 0,5 dele natri umazid og 1,08 dele Ι,Γ,Γ'-fmethylidyntris-(oxy)]trisethan tilsættes, og omrøring ved 70°C fortsættes i 15 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes til en blanding af kaliumcarbonat og vand. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres,

DK 160428 B

36 filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over si-licagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra 1-butanol, 5 hvilket giver 2,1 dele (48%) cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H- 1,2,4-tri azol-1-ylmethyl )-1,3-di oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(lH-te-trazol-1-yl)phenyl]piperazin; smp. 192,5°C.

Eksempel 25 10 Til en omrørt blanding af 5,7 dele cis-4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphe-nyl)-2-(IH-imidazol-1-ylmethyl )-1,3-di oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-1-pi pe-razinyl]benzenamin og 100 dele eddikesyre sættes 1,5 dele tetrahydro- 2,5-dimethoxyfuran ved 50°C. Det hele omrøres og tilbagesvales i 5 minutter. Reaktionsblandingen hældes til knust is, og det hele neutralise-15 res med en natriumhydroxidopløsning 50%. Produktet ekstraheres med di-chlormethan. Ekstrakten behandles med aktiveret trækul. Sidstnævnte fra-filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra 1-buta-nol, hvilket giver 3,3 dele (52%) cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(lH-pyrrol-l-20 yl)phenyl]piperazin; smp. 188,9°C.

På tilsvarende måde fremstilles ligeledes: cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)- l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(lH-pyrrol-l-yl)phenyl]piperazin; smp. 184,9°C.

25

Eksempel 26

En blanding af 40 dele ethanimidamid,hydrochlorid, 20 dele cis-N-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan- 4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}hydrazincarboxamid, 40 dele na-30 triumacetat og 90 dele N,N-dimethyl formamid omrøres og opvarmes i 4 timer ved 130°C. Reaktionsblandingen afkøles, og 100 dele vand tilsættes.

Det bundfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand og med 2-propanol og krystalliseres fra 1-butanol, hvilket giver 9 dele (44%) cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-35 methoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on-2-propanolat (2:1); smp. 295,7°C.

På tilsvarende måde fremstilles ligeledes: cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-

DK 160428 B

37 1.3- dioxolan-4~ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-5-ethyl-2,4-di-hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 275,6°C, og cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- di oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-1-pi perazi nyl]-phenyl}-2,4-di hydro-3H-5 l,2,4-triazol-3-on; smp. 255°C.

Eksempel 27

En blanding af 1,31 dele 2-brompropan, 5 dele cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmeth-10 oxy]phenyl}-1-pi perazi nyl]phenyl}-2,4-di hydro-3H-,1,2,4-tri azol-3-on og 100 dele dimethyl sul foxid omrøres ved 50°C, og 0,4 dele natriumhydrid-dispersion 50% tilsættes. Efter omrøring i 1 time ved 50°C tilsættes yderligere 1,31 dele 2-brompropan og 0,4 dele natriumhydriddispersion 50%, og omrøring fortsættes i 1 time ved 50°C. Reaktionsblandingen afkø-15 les og hældes til vand. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elueringsmid-del. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanen-20 sen krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket giver 2 dele (37%) cis-4-{4-[4-(4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihydro-2-(l-me-thylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 222,1°C.

På tilsvarende måde fremstilles også: 25 ci s-2-butyl-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-2,4-dihy-dro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 199,2°C, og cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl}-5-ethyl-2,4-dihy-30 dro-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 170,4°C.

Claims (6)

1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af (4-phenylpiperazin-l- yl-aryloxymethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl-lH-imidazol- eller 1H-1,2,4-5 triazolderivater med formlen r-N 0 1,1 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller stereokemisk 15 isomere former deraf, hvori Q betegner CH eller N, Ar betegner phenyl, thienyl, monohalogenthienyl eller phenyl substitueret med fra 1 til 3 substituenter, som hver for sig er udvalgt blandt halogen, Cj-Cg al kyl, Cj-Cg alkyloxy og trif1uormethyl, og radikalet Y er et lH-pyrrol-l-yl-radikal med formlen 20 T? ^ \J· 'Q w

25 B·4 1 2 3 4 1 hvori R , R , R og R hver for sig betegner hydrogen, 0,-0,- al kyl, Ar 1 1 10 eller Ar -Cj-Cg alkyl, hvor Ar betegner phenyl eller phenyl substitueret med fra 1 til 3 substituenter, som hver for sig er udvalgt blandt 30 halogen, Cj-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy og trifluormethyl, et lH-pyrazol-1-yl-radikal med formlen »5 /N=fR -N {b) 35 7 R° R7 5 β 7 1 hvori R , R og R hver for sig betegner hydrogen, Cj-Cg alkyl, Ar el- 39 UK Ί bU4^Bb ler Ar^Cj-Cg alkyl, idet Ar1 har den tidligere definerede betydning, et lH-imidazol-l-yl-radikal med formlen R8 )=rN 5 <J (c) R^R10 hvori R8 betegner hydrogen, C^-Cg alkyl, Cj-Cg alkylthio eller Ar^Cj-Cg 10 alkylthio, og R9 og R10 hver for sig er udvalgt blandt hydrogen, C,-Cfi 11. io alkyl, Ar og Ar -Cj-Cg alkyl, idet Ar har den tidligere definerede betydning, et lH-l,2,4-triazol-l-yl-radikal med formlen RU 15 ./'I w \=N R^ hvori en af grupperne R11 og R12 betegner hydrogen, Cj-Cg alkylthio el-20 ler Ar^Cj-Cg alkylthio, og den anden gruppe betegner hydrogen, Cj-Cg alkyl eller Ar*-Cj-Cg alkyl, idet Ar1 har den tidligere definerede betydning, et 4H-1,2,4-triazol-4-yl-radikal med formlen Ri 3 25 -N I W R14 13 30 hvori R betegner hydrogen, mercapto, hydroxy, C,-Cfi alkylthio eller 1 1A 1 O J Ar -Cj-Cg alkylthio, og R betegner hydrogen, Cj-Cg alkyl, Ar eller Ar1-Cj-Cg al kyl, idet Ar1 har den tidligere definerede betydning, et 2,3-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl-radikal med formlen

35 Vn-R15 il « R16 40 hvori R15 betegner Cj-Cg alkyl eller Ar*-Cj-Cg alkyl, og R16 betegner hydrogen, Cj-Cg al kyl eller Ar1-Cj-Cg al kyl, idet Ar1 har den tidligere definerede betydning, et IH-1,2,3,4-tetrazol-l-yl-radikal med formlen 5 /N=N -NI i , >=N . (S) Ri 7 10 hvori R17 betegner hydrogen, C^-Cg alkyl, Ar1 eller Ar^Cj-Cg alkyl, idet Ar* har den tidligere definerede betydning, KENDETEGNET ved, AT man a) omsætter en forbindelse med formlen

15 HOØ-Oø"' (HI) eller et metalsalt deraf, i hvilket forbindelse Y' har den samme betydning som tidligere defineret for Y, men er forskellig fra et radikal med 13 20 formlen (e), hvori R betegner mercapto eller hydroxy, med en forbindelse med formlen D-t^-W (II), hvori D betegner π-N

25 -W' I—L. hvori Q og Ar har de tidligere definerede betydninger, og W er en reaktiv esterrest til fremstilling af en forbindelse med formlen 30 d-ch2-0-/ Ά \_/ \=/ 35 (I·) hvori D og Y' har den tidligere definerede betydning, idet omsætningen gennemføres i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel ved forhøjet ur\ I DUH/ί O D 41 temperatur og fortrinsvis i nærværelse af en base eller b) fremstiller en forbindelse med formlen R1 R3 s H ^,-o-øOOh »* 10 (I-a) hvori D, R1, R2, R3 og R4 har de tidligere definerede betydninger ved omsætning af en amin med formlen (VIII-a) 20 hvori D har den tidligere definerede betydning med en forbindelse med formlen R1 O-Alkyl 25. o R Ri O-alkyl (IX-b) 30 hvori R , R , R og R har de tidligere definerede betydning, idet omsætningen fortrinsvis gennemføres i et polært opløsningsmiddel, eller c) fremstiller en forbindelse med formlen (I), hvori Y står for et radikal med formlen (e), hvori R*4 har den tidligere definerede be-tydning, og R står for mercapto eller hydroxy, ved ringslutning af en 35 forbindelse med formlen DK 160428 B 42 X ΝΗ-ϋ-ΝΗ-ΝΗ P-c^-Ø^-Øf 5 (Vin-e) hvori D har den tidligere definerede betydning, og X betegner O eller $, med en forbindelse med formlen 10 NH 14 11 R -C-NH2 15 (XVI) eller et syreadditionssalt deraf, hvori har den tidligere definerede betydning, idet ringslutningen fortrinsvis gennemføres ved, at reaktan-20 terne sammenblandes og smeltes, om ønsket i nærværelse af et reaktions-inert organisk opløsningsmiddel med et forholdsvis højt kogepunkt, eller d) fremstiller en forbindelse med formlen (I), hvori Y illustre-rer et radikal (f), hvori R og R har de tidligere definerede betydning, ud fra en forbindelse med formlen 25 /—\ /T~\0H >N (1-e-l-b) rU 30 16 hvori D og R har de tidligere definerede betydninger, ved N-alkylering af sidstnævnte med en reaktiv ester med formlen R15W (XVIII), hvori W og R15 har de tidligere definerede betydninger, idet N-al kyl eringen fortrinsvis gennemføres ved, at reaktanterne omrøres og opvarmes i et orga-35 nisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, eller e) fremstiller en forbindelse med formlen (I), hvori Y står for radikalet (g), hvori R1^ har den tidligere definerede betydning, ved ringslutning af en forbindelse med formlen (VIII-a) DK 160428 B 43 ^Οθϋ*' 5 (VIII-a) hvori D har den tidligere definerede betydning, med et azid, fortrinsvis et al kalimetalazid, og en forbindelse med formlen

10 R17-C[0-Cj-Cg alkyl]3 (XIX) i et passende surt medium, idet omsætningen fortrinsvis udføres under 15 opvarmning, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former af således fremstillede forbindelser.

2. Anal ogi fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en ke-20 misk forbindelse udvalgt blandt cis-l-(4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH- l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(lH-imi-dazol-l-yl)phenyl]-piperazin og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter 4-{4-[4-(lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l-piperazinyl}phenol med cis-25 [2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethylJmethansulfonat.

3. Anal ogi fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en kemisk forbindelse udvalgt blandt cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH- 30 imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-phenyl]piperazin og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter 4-{4-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)phenyl]-l-piperazinyl}phenol med cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-35 ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonat.

4. Anal ogi fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en kemisk forbindelse udvalgt blandt cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2- 44 DK 16 O 4 2 8 B (IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piperazi-nyl]phenyl}-2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-hydroxy-5 phenyl)-1-piperazinyl]phenyl}-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on med cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-methyl]methansulfonat.

5. Anal ogi fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en ke-10 misk forbindelse udvalgt blandt cis-4-{4-[4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-l-piper-azi nyl]phenyl}-2,4-di hydro-2,5-di methyl-3H-1,2,4-tri azol-3-on,monohydrat og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter 2,4-dihydro-4-{4-[4-(4-15 hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl}-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on med cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonat.

6. Anal ogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en for-20 bindel.se med formlen cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4triazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-[4-(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-l-yl)phenyl]piperazin, KENDETEGNET ved, AT man omsætter 4-{4-[4-(5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)phenyl]-l-piperazinyl}phenol med cis-[2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-di oxolan-4-yl-25 methyl]methansulfonat. 30 35