SK16822000A3 - Vodou rozpustné azoly ako širokospektrálne fungicídy - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka vo vode rozpustných azolov ako širokospektrálnych fungicidov a ich prípravy; ďalej sa vynález týka prostriedkov, ktoré ich obsahujú a takisto ich použitia ako liečiva.

Doterajší stav techniky

Systémové plesňové infekcie sú relatívne vzácne u ľudí v krajinách s miernym podnebím. Mnoho plesni, ktoré sa môžu stať patogénnymi, žije normálne v symbióze s telom alebo sú bežné v okolitom prostredí. Avšak posledných niekoľko desaťročí svedčí o zvyšovaní výskytu mnohých život ohrozujúcich systémových plesňových chorôb po celom svete a tie teraz predstavujú veľké nebezpečenstvo pre mnoho chúlostivých pacientov, predovšetkým pre takých, ktorí boli hospitalizovaní. Z väčšej časti je možné toto zhoršenie prisúdiť zvýšeniu prežívania pacientov, ktorí mali ohrozenú imunitu a chronickému používaniu antimikrobiálnych látok. Ďalej sa tiež mení flóra, typická pre mnoho bežných plesňových infekcií, a to znamená epidemiologické reakcie s rastúcim významom. Do najhoršej skupiny patria pacienti, ktorí majú poškodené imunitné funkcie, buď priamo ako dôsledok imunosupresie z cytologických liečiv alebo HIV infekcie, alebo sekundárne z iných vysiľujúcich chorôb, ako je rakovina, akútna leukémia, i'nvazívne chirurgické postupy alebo predĺžená expozícia antimikrobiálnym látkam. Najbežnejšími systémovými plesňovými chorobami u ľudí sú kandidóza, aspergi 11óza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza, parakokocidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokcóza.

Fungicídy, ako sú ketokonazol, itrakonazol a flukonazol, sú používané na liečenie a profylaxiu systémových plesňových infekcií pacientov s ohrozenou imunitou. Odolnosť plesní voči niektorým z týchto látok, predovšetkým proti tým, ktoré majú ·· ···· • · · · ··· • é • · · · • · • · · · • · · ·· · ·· ·· veľmi úzke spektrum, ako je flukonazol, však narastá. Ešte horšie, v lekárskom svete je známe, že asi 40 % ľudí trpiacich niektorou zo systémových plesňových infekcii, je ťažko, alebo vôbec nie, schopných požiť liečivo orálnou cestou. Táto neschopnosti je daná tým, že t f to pacienti sú v kóme alebo trpia ťažkou gastroparézou. Preto je použitie nerozpustných alebo mierne rozpustných fungicídov, ako je itrakonazol, ktoré sa obťažne podávajú intravenózne, obťažne aplikovateľné uvedenej skupine pacientov.

Takisto liečba onychomykózy sa môže uskutočňovať silnými, vo vode rozpustnými fungicídmi. Už dlhý čas existuje požiadavka liečiť onychomykózu transunguálnou cestou. Problém spočíva v tom, že je potrebné zabezpečiť, aby fungicídne činidlo preniklo pod necht. Mertin a Lippold (J. Pharm. Pharmaeol. (1997), 49, 30-34) uvádzajú, že na sledovanie liečiv na topickú aplikáciu na necht, musí byť venovaná pozornosť rozpustnosti zlúčeniny. Maximálny prienik cez necht je podstatne ovplyvnený zvýšením rozpustnosti fungicidu vo vode. Samozrejme že účinnosť onychomykózy transunguálnou cestou je tiež závislá od sily fungicidu.

Z tohoto dôvodu existuje potreba nových fungicidnych prostriedkov, prednostne širokospektrálnych fungicídov, proti ktorým nie je rezistencia a ktoré môžu byť podávané intravenózne alebo transunguálne. Prednostne by tiež mali byť fungicídy dostupné vo farmaceutických prostriedkoch vhodných na orálne podanie. To umožní lekárom pokračovať v liečení rovnakými liekmi po tom, ako sa pacient dostane zo stavu, ktorý vyžaduje intravenózne podanie uvedeného liečiva.

US-4 267 179 popisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin -1 - ylaryloxymetyl -1,3-dioxolan-2-yl) metyl - 1H- ifflidazolov a 1H-1,2,4-triazolov vhodných ako fungicídne prostriedky. Uvedený patent zahrnuje itrakonazol, ktorý je teraz dostupný ako širokospektrálna fungicídna látka na svetovej báze.

WO 93/19061 popisuje [2R-I2of, 4cf, 4(R^X) 3 3 , [2R-I2et, 4a, 4(S^X) 3 3 , é bbbb ·· ···· ·· · ·· · · · b b b bb • BBB · B t · · · • bbbb ···· · • B B B B B B B B

BBB BBB BB BB BB BBB [2S-[2ο:, 4et, 4( S^x) ) 1, [2S* [2ot, 4of, 4(R^x) ] ] stereošpeci f ické izoméry itrakonazolu, pre ktoré sa uvádza, že majú väčšiu rozpustnosť vo vode ako ich diastereoizomérne zmesi WO 95/19983 popisuje deriváty [[4-[4-( fenyl -1 -piperazinyl) fenoxymetyl 3 -1,3-dioxolan-2-yl]metyl]-1H-imidazolov a 1H-1,2, 4-triazolov, štruktúrne príbuzných s niektorými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, ktoré sa uvádzajú ako vo vode rozpustné antimikrobiálne látky.

B

WO 95/17407 popisuje tetrahydrofuránové fungicídy, rovnako ako WO 96/38443 a WO 97/00255. Dve druhé uvedené zverejnené prihlášky popisujú tetrahydrofuránové fungicídy, pre ktoré sa uvádza, sú rozpustné a/alebo suspendovateľné vo vodnom prostredí, vhodnom na intravenózne podanie, obsahujúce funkčné skupiny, ktoré sa ľahko konvertujú in vivo na hydroxyskupiny.

Saksena a kol., v Bioorganic & Medicina1 Chemistry Letters (1995), 5(2) 127-132, popisuje niektoré tetrahydrofuránové azolové fungicídy, ako je (3R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-( 2, 4-difluórfenyl) tetrahydro-5 - ( 1H-1,2, 4-triazol -1 - ylmetyl) -3 - furanyl 1 metoxy! fenyl 3-1 - piperazinyl 3 fenyl 3-2-12-( dimetylamino) etyl 3-2, 4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ón. Saksena a kol. uvádzajú že uvedený azol je v porovnaní s SCH 51048 podstatne menej aktívny ako fungicid.

Neočakávane sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými širokospektrálnymi fungicídmi s dobrou rozpustnosťou vo vode.

Podstata vynálezu » Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín všeobecného vzorca

·· ···· ···· • · · • 9

9 9

9 9

9 9 9

9 9 «

99 ich N-oxidových foriem, ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí a ich stereochemícky izomérnych foriem, kde

L znamená skupinu vzorca

-Alk—N—R*	(a); —Alk—N—C—R1	(b);
R2 0 1 II . -Alk—N—C—0—R*	R2 Y R2 1 II 1 . (c); -Alk—N—C—N—R*	(d);
R<C\ -Nx , (CH2\ r>	(e): alebo ^jK^R-	(0;

Ŕ² kde Alk vždy nezávisle znamená Ci_6alkándiyl, prípadne substituovaný hydroxy alebo Ci-.«alkoxy;

každé n je nezávisle 1, 2 alebo 3;

Y znamená O, S alebo NR²;

každé R¹ znamená nezávisle vodík, aryl, Het¹ alebo Ci-6alkyl, pripadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vždy nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje, halo, hydroxy, merkapto, Ci-^alkoxy, Ci_4alkyltio, aryloxy, aryltio, arylCi-«alkyloxy, arylCi_4alkyltio, kyano, amino, mono- alebo di CCi_4alkyl)amino, mono- alebo di(aryl)amino, monoalebo di(arylCi-4alkyl)amino, Ci_4alkyloxykarbonylamino, benzyloxykarbonylamino, aminokarbonyl, karboxy1, Ci_4alkyloxykarbonyl, guanidinyl, aryl alebo Het²:

každé R² nezávisle znamená vodík alebo Ci-6alkyl; alebo v prípade že R¹ a R² sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu • ···· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · · • · · · · ···· • · ···· ·· ··· ··· ·· ·· ·· · spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje

Ci_4alkyl, aryl, Het², arylCi_4alkyl, Het²Ci_4alkyl, hydroxyCí_4alkyl, amino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)amino, aminoCi_4alkyl, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminoCi_4alkyl, karboxyl, aminokarbonyl, Ct-4alkyloxykarbonyl, Ci_4alkyloxykarbonylamino alebo mono- alebo di (Ci_4alkyl)aminokarbonyl: alebo môžu spolu tvoriť azidovú skupinu:

R³ vždy nezávisle znamená vodík, hydroxy alebo Ci_4alkyloxy:

aryl znamená fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, indenyl alebo indanyl: každá z uvedených arylových skupín môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo, Ci_4alkyl, hydroxy, Ci-4alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyCí_4alky1, Ci-4alkyloxyCi-4alkyl, aminoCi_4alkyl, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoCi_4alkyl:

Het¹ znamená monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu; uvedená monocyklická heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje pyridinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, imidazoly1 imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, furanyl, tetrahydrofurány1, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl: uvedená bicyklická heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, cinolinyl, chromanyl, tiochromanyl, 2H-chromenyl, 1,4-benzodioxanyl, indolyl.

···· indazolyl, purinyl, pyrolopyridinyl, benzot i azolyl, benzizoxazolyl, pričom každý z ···· • · · 1 ··· 9 · · • · · · 1

9 9 9 1

999 9· 99 izoindolyl, indolinyl, furanopyridinyl, tienopyridinyl, benzoxazo1y1, benz i zot i azo1y1, benzimidazolyl, benzofurány1, benzotienyl:

uvedeného mono- alebo bicyklického heterocyklu môže byt prípadne substituovaný jedným alebo, kde to je možné, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, Ci_4alkyl, hydroxy, Ci-4alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyCí-4alkyl, Ci-4alkyloxyCi-4alkyl, aminoCi_4alkyl, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminoCi_4alkyl, aryl alebo arylCi_4alkyl;

Het²

R⁶

R⁷

R⁶ a má rovnaký význam ako Het¹ a môže tiež byt monocyklický heterocyklus, ktorý je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje piperazinyl, tiomorfolinyl:

1,4-dioxanyl, morfolinyl, uvedených heterocyklov je alebo kde je to možné.

homopiperazinyl, pr i čom každý z prípadne substituovaný jedným, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, Ci_4alkyl, hydroxy, Ci-4alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyCí-4alky1, Ci_4alkyloxyCi_4alkyl, aminoCi.4alkyl, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminoCi_4alkyl, aryl alebo arylCi_4alkyl:

znamená vodík alebo Ci_4alkyl:

znamená vodík alebo Ci_4alkyl; alebo

R⁷ spolu tvoria dvojmocnú skupinu -R⁶-R⁷-, kde -R⁶-R⁷- je:

-N=CH- (i),

-CH=N- (i i),

-CH=CH- (iii),

-CHz-CHz- (iv) kde jeden atóm vodíka v skupinách i a ii môže byt nahradený

Ci_4alkylom a jeden alebo viac atómov vodika v skupinách iii a iv môže byt nahradených Ci-4alkylom;

·· ···· » · · I ·· ··

D znamená skupinu vzorca

<°«) <D₂)

kde X	je N alebo CH:
R4	je vodik alebo	halogén:
R5	je halogén.
V	predchádzajúc i ch	a následných	de f i n í c i ách	nasledujúce
výrazy :	znamenajú: halogén	j e výraz pre	fluór, chlór,	bróm a jód:

Ci_4alkyl znamená nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a pod.: Ci-ealkyl znamená Ci_4alkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl alebo hexyl a pod.: Ci-ealkándiyl zahrnuje dvojmocnú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu, obsahujúcu 1 aš 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl,

1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl, 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl,

1,2-propándiyl, 1,2-butándiyl, 2,3-butándiyl a pod.

Pod označením farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou“ sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná soľ s kyselinou, ktorú môše zlúčenina všeobecného vzorca I tvoriť. Farmaceutický vhodné adičné soli sa môšu získať tak, še sa pôsobí na bázickú δ

formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; alebo ···· ···· e· ··· · · · · » ··· · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · organické kyseliny, napríklad kyselina octová, kyse1 i na propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropiónová, kyselina 2-oxopropiónová, kyselina kyse1 i na kyse1 i na šťavelová, kyselina malónová, jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, jablčná, kyselina vínna, kyselina 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Opačne môže byť soľ prevedená pôsobením alkálie na voľnú bázickú formu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce protóny kyselín môžu byť konvertované na ich formy terapeuticky účinných netoxických kovových amínových adičných solí spracovaní s vhodnými organickými alebo anorganickými bázami. Vhodné formy bázických solí zahrnujú napríklad soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú soli lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázami, ako je benzatín, N-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiol, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako je napríklad arginin, lyžín a podobné. Naopak môžu byť formy solí konvertované spracovaním s kyselinou a formu voľnej kyseliny.

Výraz adičná soľ, ako sa tu používa, tiež zahrnuje solváty, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli schopné tvoriť. Takéto solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.

Termín stereochemicky izomérne formy“, ako sa tu používa, definuje všetky možné stereoizomérne formy, v ktorých môžu zlúčeniny vzorca I existovať a teda zahrnujú tiež všetky enantioméry, enantiomérne zmesi a d i as t e re o izomérne zmesi. Ak nie

BB BBBB

BBBB

B • BB •B BBBB • B B

B B B • B · • · · B ·· ··

BB • ·

B B je uvedené alebo označené niečo iné, chemický názov zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantioméry na báze molekulárnej štruktúry. To isté piati pre medziprodukty, ako sú tu popísané, použité na prípravu konečných produktov vzorca I.

Čisté stereoizomérne formy zlúčenín a medziproduktov, ako sú tu uvedené, sú definované ako izoméry v podstate neobsahujúce enantiomérne a diastereoizomérne formy s rovnakou základnou molekulárnou štruktúrou uvedených zlúčenín alebo medziproduktov. Pojmom stechiometricky čistý“, ktorý je ekvivalentný pojmu chirálne čistý“ sa označujú zlúčeniny alebo medziprodukty majúce stereo i zomérny prebytok aspoň 80 Si (to znamená minimálne 90 % jedného izoméru a maximálne 10 % ostatných možných izomérov) do stereoizomérneho nadbytku 100 % (to znamená 100 % jedného izoméru a žiadny ďalší izomér). Predovšetkým sa týmto pojmom označujú zlúčeniny majúce stereoizomérny prebytok od 90 % do 100 %, predovšetkým majúce stereoizomérny prebytok 94 až 100 % a najlepšie, ak majú stereo i zomérny prebytok 97 % až 100 %. Pojmy enantiomerne čistý“ a “diastereoIzomérne čistý sa používajú v tomto v podobnom zmysle a volia sa v závislosti od enantiomérneho, respektíve diastereoizomérneho, prebytku príslušnej zmesi.

Termín cis a trans sú tu používané v súlade s nomenklatúrou Chemical Abstracts a označujú pozíciu substituentov na kruhu, konkrétne na dioxolanovom kruhu v zlúčeninách vzorca I. Napríklad, ak sa stanoví cis alebo trans konfigurácia v skupine vzorca Di, posudzuje sa substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v 2-pozícii dioxolanového kruhu a substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v 4-pozícii dioxolanového kruhu (priorita substituentu je stanovená podľa pravidiel radenia v Cahn-Ingold-Prelog) . Keď sú uvedená dva substituenty s najvyššou prioritou na rovnakom mieste kruhu, potom je konfigurácia označená cis, ak nie, je konfigurácia označená trans.

• ···· BB ···· BB ·· β B B · · · • BBB BBB B B

B BBBB BBBB

B B BBBB B B • BB BBB BB BB BB

Všetky zlúčeniny vzorca I obsahujú aspoň 2 asymetrické centrá, ktoré majú R- alebo S-konfiguráciu. Stereochemické deskriptory, ktoré sa tu používajú, označujúce stereochemickú konfiguráciu každého zo štyroch alebo viacerých asymetrických centier sú tiež podľa nomenklatúry Chemical Abstracts. Napríklad absolútna konfigurácia asymetrických atómov uhlíka zlúčeniny 86, to znamená [ 2S- [ 2ct, 4«! (R*, S*) (S*) 11 3 -4-14- [ 4- [ 4- [ [ 2- ( 2, 4-di f 1 uórfenyl )-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl1-2, 4-dihydro-2-[2-[(1 -fenyletyl)amino]-1-metylpropyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ónu, je znázornená ďalej.

Dioxolanový kruh v tejto zlúčenine má konfiguráciu cis.

Pre skupiny Di a D2 ďalej sa používa číslovanie dioxolanového kruhu podľa nomenklatúry Chemical Abstracts.

S ···· ·· ···· ·· ··· · · · « · ··· · · · · · • · · * · · · ··· ·· ·· ··

V prípade niektorých zlúčenín všeobecného vzorca I a medziproduktov použitých pri príprave nebola absolútna stereochemická konfigurácia experimentálne stanovená. V týchto prípadoch je stereochemicky izomérna forma, ktorá bola izolovaná prvá, označená ako “A a druhá ako B a ak je prítomných viac stereogénnych foriem, potom tretia sa označuje C a štvrtá D“ atď. , bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu. Avšak stereogénne formy označené “A“, B, C, D atď. môžu byť jasne charakterizované. Napríklad v prípade “A a B majú enantiomérny vzťah a sú optickou rotáciou. Odborník, ktorý techniky, je schopný stanoviť absolútnu konfiguráciu takýchto zlúčenín použitím známych metód, napríklad róntgenovou difrakciou. Stereoizomérne zmesi môžu byť v prípade “A a B ďalej rozdeľované a potom sa prvá frakcia označuje Al“, respektíve Bl, druhá A2, respektíve B2, bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu.

jasne charakterizované ich sa vyzná v danej oblasti

N-oxidové formy predkladaných zlúčenín znamenajú, že zahrnujú zlúčeniny vzorca I, kde je jeden alebo viac atómov dusíka oxidovaných na tzv. N-oxid.

Ako sa bude ďalej používať, termín zlúčeniny vzorca I znamená to, že zahrnujú takisto svoje N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.

V rozsahu predkladaného vynálezu sú R⁷ a R⁸ vždy nezávisle vodik alebo metyl; alebo spoločne tvoria skupinu -R⁶-R⁷-, ktorá je vhodne skupina vzorca (i) až (iv), pripadne substituovaná Ci-4alkylom.

D je vhodne skupina vzorca Di.

X je vhodne N.

R² je vhodne vodík, metyl alebo etyl.

•t ···· • ···· • · · · · · · • ··· · · · · · • ···· ···· • · ···· ·· ··· ··· ·· ·· ·· ·

R⁴ a R⁵ sú vhodne zhodné, výhodne znamenajú chlór alebo fluór, predovšetkým R⁴ a R⁵ znamenajú fluór.

Aryl je vhodne fenyl, 1,2, 4, 4-tetrahydronaftalenyl, naftalenyl alebo indanyl, kde uvedený aryl je pripadne substituovaný substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo, Ci_4alkyloxy, hydroxyCí_4alkyl, Ci_4alkyloxyCí_4alkyl, hydroxy, aminoCi_4alkyl, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi _4alkyl:

Het¹ je vhodne monocyklická heterocyklická skupina, výhodne pyridinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl alebo tienyl, pričom každá z uvedených heterocyklických skupín môže byt substituovaná jedným, alebo kde je to možné, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, Ci-4alkyl, hydroxy, Ci_4alkyloxy, nitro, amino, tri fluórmetyl, hydroxyCí-4alky1, Ci_4alkyloxyCi-4alkyl, aminoCi_4alkyl, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminoCi_4alkyl: výhodnejšie pyridinyl, piperidinyl alebo tetrahydrofuranyl.

Het¹ môže byt vhodne chromanyl.

Zaujímavú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria tie zlúčeniny vzorca I, kde L znamená skupinu vzorca (a), (b) alebo (c), predovšetkým skupinu vzorca (a).

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčeniny vzorca I, kde Alk

1,2-etándiyl, 1,2-propándiyl,

3,4-butándiy1, 2, 3-butándiyl, predovšetkým 2, 3-butándiyl.

zlúčenín podľa vynálezu sú tie je Ci-ealkándiyl; predovšetkým

2,3-propándiyl, 1,2-butándiyl,

2,3-pentándiyl, 3,4-pentándiyl:

Ešte ďalšia zaujímavá skupina obsahuje tie zlúčeniny vzorca I, kde R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ alebo Ci-ealkyl, pripadne ·· ···· • ···· ·· ·

999 ·

• · • · · t · « • · · • · · ·

99

9 ·

9

9

9

9 substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými nezávisle zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, hydroxy, Ci_4alkyloxy, aryloxy, arylCi-^alkyloxy, kyano, amino, monoalebo di(Ci _4alkyl)amino, mono- alebo di(arylCi_4alkyl)amino, Ci-<alkyloxykarbonyl am i no, Ci-4alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, aryl alebo Het²;

R² znamená vodík alebo Ci-aalkyl:

alebo v prípade, že R¹ a R² sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklické skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, hydroxyCí_4alkyl, amino, monoalebo di(Ci-4alkyl)amino, aminoCi -4alkyl, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkyl alebo Ci_4alkyloxykarbonylamino;

alebo môžu spolu tvoriť azidovú skupinu.

Mimoriadne zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca I, kde R⁶ a R⁷ spolu tvoria skupinu -R⁶-R⁷-, ktorá je skupinou vzorca (ii) alebo (iii) a D je skupina vzorca Di alebo D2. kde R⁴ a R⁵ sú vždy chlór alebo fluór a X je N; predovšetkým skupina Di alebo Da, kde dioxolanový kruh má konfiguráciu cis.

Ďalšie mimoriadne zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca I, kde L znamená skupinu vzorca (a), kde R² je vodík, metyl alebo etyl; R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ alebo Ci-ealkyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, Ci-4alkyloxy, aryloxy, arylCi-4alkyloxy, kyano, amino, mono- alebo di(Ci-4alkyl)amino, mono- alebo diCarylCi-4alkyl)amino, aminokarbonyl, Ci-4alkyloxykarbonyl, Ci-4alkyloxykarbonylamino, aryl alebo Het²;

alebo R¹ a R² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, spoločne tvoria heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý ·· ····

9	9999
• 9	9
9	999
9	9
9	9

• · ·

9 9 • · · · 9

9 9 9

99

9 zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo piperazinyl: uvedená heterocyklická skupina môše byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, hydroxyCí-4alkyl, amino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)amino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminoCi_4alkyl alebo Ci_4alkyloxykarbonylamino:

alebo R¹ a R² spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azidovú skupinu.

Ešte ďalšie mimoriadne zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca I, kde L znamená skupinu vzorca (a), (e) alebo (f), predovšetkým vzorca (a), kde R¹ znamená aryl, Het¹ alebo Ci-ealkyl substituovaný aspoň jedným substituentom vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje aryloxy, aryltio, arylCi_4alkyloxy, arylCi_4alkyltio, mono- alebo di(aryl)amino, mono- alebo di ( arylCi_4alkyl)amino, benzyloxykarbonylamino, aryl alebo Het²: predovšetkým kde R¹ znamená aryl alebo Ci-6alkyl substituovaný aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje aryloxy, arylCi_4alkyloxy, mono- alebo di(arylCi_4alkyl)amino, aryl alebo Het².

Výhodná skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny vzorca I, kde R⁶ a R⁷ spolu tvoria skupinu -R⁶-R⁷-, ktorá je skupinou vzorca (ii) alebo (iii): D je skupina vzorca Di alebo D2, kde R⁴ a R⁵ sú všdy fluór a X je N: a L znamená skupinu vzorca (a), kde R² je vodík alebo metyl a R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ alebo Ci-ealkyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, Ci-4alkyloxy, aryloxy, arylCi _4alkyloxy, kyano, amino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)amino, mono- alebo di(arylCi_4alkyl)amino, aminokarbonyl, Ci-4alky1oxykarbonyl, Ci-4alkyloxykarbonylamino, aryl alebo Het²:

alebo R¹ a R² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, spoločne tvoria heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo piperazinyl:

• · · · · • ·· ···· ·· • · · · · ··· · · · · · ·· ·· uvedená heterocyklická skupina môše byt prípadne substituovaná substituentom, vybraným 20 súboru, ktorý zahrnuje Ci-4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, hydroxyCí_4alkyl, amino, mono- alebo di(Ci_4alkyllamino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminoCi_4alkyl alebo Ci-4alkyloxykarbonylamino.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca I, kde R⁶ a R⁷ sú iné ako vodík, pričom uvedená skupina je predstavovaná zlúčeninou vzorca I* .

Špeciálna skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca I, kde L je skupina vzorca

Alk—N—l H (a-1)

kde Alk má význam uvedený vyššie, výhodne je 1,2-etándiyl, 1,2-propándiyl, 2,3-propándiyl, 1,2-butándiyl, 3,4-butándiyl, 2,3-butándiyl, 2,3-pentándiyl alebo

3,4-pentándiyl:

Z¹ je aryl, arylmetyl, aryletyl. Het¹ alebo Ci_4alkyl, ale výhodne je prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný fenylmetyl, izopropyl alebo terc.butyl:

Z² vodík, karboxyl, Ci-4alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl alebo metyl, prípadne substituovaný hydroxy, metoxy, amino alebo mono- alebo di(metyl)amino, ale výhodne je vodík, metyl alebo hydroxymetyl:

alebo Z¹ a Z² spoločne s atómom uhlíka ku ktorému sú viazané tvoria piperidinylový kruh substituovaný arylmetylom, aryletylom alebo Ci-4alkylom:

·· ····

BB • BBBB ·· · • ··· • · · • · • · B

BBB B B B B

B B B B

BB BB

B

B

B

B

Z³ je O, N-Ci-^alkyl alebo N-aryl

Najvýhodnejšie zlúčeniny sú:

4- [4- [ 4- [4-[[2-(2, 4-di fluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-y13metoxy]fenyl3-1-piperazinyl3 fenyl3-2, 4-dihydro-2-[2-[(1-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl3-3H-1,2, 4-tri azol-3-ón:

4- [4- [4-[4-[[2-(2, 4-di fluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-y1metyl)-1,3-dioxolan-4-yl3metoxy]fenyl3-1-piperazinyl3 fenyl3-2, 4-dihydro-2-[2-[(2-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl1-3H-1,2, 4-tri azol-3-ón:

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di fluórfenyl>-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-y13metoxy]fenyl3-1-piperazinyl3fenyl3-2,4-dihydro-2-[2-(4-fenyl-1-piperazinyl)-1-metylpropyl]-3H-1,2, 4-triazol-3-ón:

4- [4- [4-[4-[[2-(2,4-di fluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-y13metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl3-2,4-dihydro-2-[2-[ (3-fenylpropyl)amino]-1-metylpropyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl3metoxy]fenyl3-1-piperazinyl3 fenyl3-2-[2-[[ ( 2-fluórfenyl)metyllamino]-1-metylpropyl3-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

4-14- [4-14-I[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-y13metoxy]fenyl3-1-piperazinyl3 fenyl3-2,4-dihydro-2-E2-[(fenylmetyl)amino]-1-metylpropyl1-3H-1,2, 4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-E4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylImetoxy]fenyl1-1-piperazinyl3 fenyl3-2, 4-dihydro-2-[2-[E(2-metoxyf enyl)metyl3amino]-1-metylpropyl3 BB ···· • ···· ·· · · · • ··· · · • · · · · • · · · ·· ·· • · ·

B B • ·

B ·

B· ·

-3Η-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl1metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-[2-[(2-fenoxyetyl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2.4-difluórfenyl)-2-(IH-1,2.4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-[2-[(2,3-dihydro-IH-inden-2-yl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4- [4-[4-[4-[[2- (2. 4-difluórfenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2-[2- ( [ 1 - (4-fluórfenyl)etyl]amino]-1-metylpropyl1-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-t[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(IH-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyllamíno]-1-metylpropyl]-3H-1,2, 4-triazol-3-ón:

4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-[2-(4-morfolinyl)-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-( 2,4-difluórfenyl)-2-(IH-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-di hydro-2-[2-[(2-hydroxy-1-fényletyl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

·· ····

• ··	···· •	9 · •	•
•	999	•	•
•	9	• ·	•
		··

·· • · · • 9 9

9 9 9

99

4-[ 4-[ 4-[ 4-[ [2-(2, 4-di f luórf enyl) -2-( 1Η-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-y1]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-[2-[[l-( hydroxymetyl)-2-metylpropyllamino]-1 -metylpropyl 1 -3H-1,2, 4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-dichlórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl3-1-piperazinyl1fenyl]-2, 4-di hydro-2-[2-((1 -fenyletyl)amino]-1-metylpropyl1 -3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl1metoxy]fenyl1-1-piperazinyl1fenyl]-2,4-dihydro-2-[1 - (1 - fenyletyl)-4-piperidinyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-dichlórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl1metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-C2-CC1-Chydroxymetyl)-2-metylpropyllamino]-1 -metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

2-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-ylImetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl3-2, 4-di hydro-4-[2-[ ( fenylmetyl)amino]-1-metylpropyl3 -3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylImetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-[4-[ ( fenylmetyl)amino]cyklohexyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

ich farmaceutický prijateľné soli a ich stereochemicky izomérne formy.

Najvýhodnejšie stereochemicky čisté zlúčeniny sú:

[2S-[2c, 4cf[ (R^x, S^x) ( S^x) ] ] ]-4-[4-[4-[4-[ [2-( 2, 4-di f luórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylImetoxy]fenyl 1 ·· ···· • ···· ··· · · ···· • ··· BBB · B • ···· · · B ·

B B · B B · B B

BBB ··· ·· ·· ·· ·

-1 - piperazinyl 1 fenyl ] -2, 4-dihydro-2- [2- [ (1 - fenyletyl lamino] -1 -metylpropyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

[2S-[2cf, 4ct( S^x, R^x) ] ]-4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-di f luórfenyl)-2- (1H-1,2, 4-triazol -1 - ylmetyl 1 -1,3-dioxolan-4-y1]metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl 3 fenyl 3-2, 4-dihydro-2 - [2- [ ( fenylmetyl 1 amino] -1 -metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

E2S-[2tf, 4ot[(R^x,S^x) (R^x)333-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2- ( 1H-1,2, 4-triazol - 1 - ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl 3metoxy] fenyl 3 1 -piperazinyl 3 fenyl 3 -2, 4-dihydro-2-[2-[ [ 1 - (hydroxymetyl) -2-metylpropyl lamino] - 1 -metylpropyl 3 -3H-1,2, 4-triazol -3-ón.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde R⁶ a R⁷ sú iné ako vodík a uvedené skupiny R⁶ a R⁷ sú predstavované R⁶' a R⁷* uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom ľ sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu vzorca II, kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, napríklad jód, aryl sul f onyloxy alebo alkánsulfonyloxy, napríklad p-toluénsulfonyloxy, naftylsulfonyloxy alebo metánsulfonyloxy s medziproduktom vzorca III v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, ako je napríklad N, N-dimetylformamid, N, N-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrolidinón,

1,3-dimetyl-2-imidazolidinón, sulfolan alebo podobne a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydroxid sodný alebo hydrid sodný.

·· ···· ··

•	····
··	•
•	···
	• ·
•	•

• · · • · · • e · • · · · ·· ·· ··

V týchto a nasledujúcich prípravkoch môžu byt! reakčné produkty izolované z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, ďalej čistené metódami všeobecne známymi v stave techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia. Predovšetkým stereoizoméry sa môžu izolovať chromatograficky použitím chirálnej stacionárnej fázy, ako je napríklad Chiralpak AD (3,5-dimetylfenylkarbamát amylózy) alebo Chiralpak AS; obidva produkty dodáva Daicel Chemical Industries, Ltd, Japonsko.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I* sa môžu tiež pripraviť N-alkyláciou medziproduktu vzorca IV s medziproduktom vzorca V, kde H² je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén a kde reaktívne aminoskupiny L, ako sú primárne a sekundárne amíny, ak sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P, ako je napríklad Ci.^alkyloxykarbonylová skupina. Reakcia sa uskutočňuje v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydroxid draselný. V prípade, že skupina L je chránená, uskutoční sa odstránenie chrániacej skupiny po N-alkylačnej reakcii známymi spôsobmi, za získania zlúčeniny vzorca I* .

L—W² (V) (T)

Zlúčeniny vzorca I*, kde L je skupina vzorca uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom I*-a, pripraviť reakciou medziproduktu vzorca VI, kde H³ j (a), kde sa môžu e vhodná • ···· ·· ·»·· ·· ·· · · · · · e • ··· · 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · ···· ·· ··· ··· ·· ·· ·· odšLiepujúca sa skupina, ako jé napríklad halogén, arylsulfonyloxy alebo alkánsulfonyloxylová skupina, napríklad p-toluénsulfonyloxy, naftylsulfonyloxy alebo metánsulfonyloxy s medziproduktom vzorca VII, pripadne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný alebo draselný, trletylamin alebo podobne, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N, N-dimetylformám1d, N, N-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrolidinón,

1,3-dimetyl-2-Imidazolidinón, sulfolan alebo podobne. V prípade, že R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú viazané azldovú skupinu, môže sa použiť ako medziprodukt vzorca VII NaN3.

(ľ-a)

Zlúčeniny vzorca I, kde aspoň vodík, kde uvedené skupiny R⁶ a R⁷ uvedené zlúčeniny sú predstavované podľa reakčného postupu zobrazeného jedna skupina R⁶ sú predstavované alebo R⁷ je R6“ a R⁷ a vzorcom I“ v schéme 1 sa môžu pripraviť • ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · 99

9 9 9 9 9 9 9 9

99 99

Schéma 1

V schéme 1 reagujú medziprodukty vzorca VlII-a, kde NPz je chránená aminoskupina, kde P je napríklad Ci-^alkyloxykarbonylová skupina alebo funkčný derivát ΝΡ2» napríklad nitroskupina, s medziproduktom vzorca II, podľa postupu popísaného pre prípravu zlúčenín vzorca I* . V prípade takto získaných medziproduktov vzorca VlII-b sa môže odstrániť chrániaca skupina spôsobmi, ktoré sú známe v stave techniky za získania amínového derivátu vzorca VIII-c. V prípade, že NP2 je nitroskupina, známymi redukčnými ·· ···· • ···· • · · · · • ··· · · • · · · · • · • · · • · · • · · · ·· ·· spôsobmi sa prevedie na aminy vzorca VIII-c. Aminové deriváty vzorca VIII-c potom môžu reagovať s fenylchlórformiátom alebo jeho funkčným derivátom. Aby sa získali zlúčeniny vzorca I, kde R⁶“ je Ci_4alkyl, aminové deriváty vzorca VIII-c môžu najprv reagovať so zlúčeninou Ci-4alkyl-K⁴, kde H⁴ je vhodná odätiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén a potom reaguje s chlórformiátom. Takto získané medziprodukty vzorca VlII-e môžu potom reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca IX, kde reaktívne skupiny v L, ako primárne a sekundárne amíny, v prípade, že sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P, ako je napríklad Ci_4alkyloxykarbonylová skupina. Vhodne môže byť z reaktívnej aminoskupiny potom známymi spôsobmi odstránená chrániaca skupina za získania požadovanej zlúčeniny vzorca I* .

Zlúčeniny vzorca I môžu byť tiež konvertované na iné podľa spôsobov známych v stave techniky.

Napríklad zlúčenina vzorca I* , kde L je skupina vzorca (b), kde uvedená zlúčenina je predstavovaná vzorcom I*-b, sa môže pripraviť použitím acylačných metód známych v stave techniky, ako sú napríklad tie, ktoré sú popísané v “Principles of Peptide Synthesis, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984.

Špeciálny acylačný postup zahrnuje acyláciu zlúčeniny vzorca I* -a, kde R¹ je vodík, pričom uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom ľ-a-1, s medziproduktom vzorca X-b, kde W⁵ je vhodná odätiepujúca sa skupina, ako je napríklad atóm halogénu alebo hydroxyskupina, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrogénuhličitan sodný alebo N,N-dimetylaminopyridín alebo jeho funkčný derivát a v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretán, tetrahydrofurán a podobne.

(ľ-b) ·· ···· • ····

9 9 9 9 9

999 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 9

V prípade, že W⁵ je hydroxy, môže byť výhodné aktivovať karboxylovú kyselinu vzorca X-b pridaním diimidu, ako je napríklad N, N* -dicyklohexylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid alebo ich funkčné deriváty. Alternatívne karboxylová kyselina vzorca X-b môže byť aktivovaná pridaním karbonyldiimidazolu alebo jeho funkčného derivátu.

V prípade, že sa použije chirálne čistý medziprodukt vzorca X-b, rýchla kopulácia neobsahujúca enantiomerizáciu sa môže uskutočniť pridaním hydroxybenzotriazolyloxytris(dimetylamino)f osf ón i umhexaf1uórfosfátu, tetrapyroli di nofosfón i umhexaf1uórfosfátu, brómtripyrolidíniumfosfóniumhexafluórfosfátu alebo ich funkčných derivátov (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53 str. 617 & 1999 Novabiochem Catalogue & Peptides Synthesis Handbook).

Analogický acylačný postup ako na prípravu zlúčenín vzorca I* -b sa môže použiť pri príprave zlúčenín vzorca I* , kde L je skupina vzorca (c), kde uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom I*-c. V uvedenom reakčnom postupe sa nahradí medziprodukt vzorca X-b uhličitanom vzorca Ci-4alkyl-0-C(=0)-0-R¹ (X-c-1), chlórformiátom vzorca Cl-C(=0)-0-R¹ (X-c-2) alebo Ci_4alkyl-0-C(=0)-0-(C=0)-0-Ci-4alkylom (X-c-3).

Analogický acylačný postup ako na prípravu zlúčenín ľ-b sa môže použiť pri príprave zlúčenín vzorca I*, kde L je skupina vzorca (d), kde uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom I*-d. V uvedenom analogickom reakčnom postupe sa nahradí medziprodukt vzorca X-b izokyanátom vzorca O=C=N-R¹ (X-d-1), izotiokyanátom vzorca S=C=N-R¹ fenyl-0-C(=0)NR⁴R² fenyl-0-C< =S)NR¹R² (X-d-2), fenylkarbamátom vzorca (X-d-3), fenyltiokarbamátom vzorca (X-d-4) alebo medziproduktom vzorca

Ci-₄alkyl-S-C( =NR²)-NR¹R² (X-d-5).

Zlúčeniny vzorca ľ-a-1 sa môžu tiež redukčné N-alkylovať aldehydom alebo ketónom vzorca R^laC(=0)R^lb (XI), kde R^la a R^lb sú tak definované, že skupina -CHR^laR^lb patrí do definície R¹ a tak sa vytvára zlúčenina I*-a-2. Uvedená redukčná alkylácia sa môže ·· ···· ··· · • · · uskutočniť v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, metanol, tetrahydrofurán alebo ich zmes a v prítomnosti redukčného činidla, ako je borohydrid, napríklad borohydrid sodný, borohydrid zinočnatý, borohydrid lítny, kyanborohydrid sodný alebo triacetoxyborohydrid. V prípade, že sa použije ako redukčné činidlo borohydrid, môže byť výhodné' použiť ako katalyzátor napríklad izopropoxid titaničitý, ako je popísané v

3. Org. Chem. 1990, 55, 2552-2554. Môže byť výhodné použiť ako redukčné činidlo vodík v kombinácií s vhodným katalyzátorom, ako je napríklad paládium na aktivnom uhlí alebo platina na aktívnom uhlí. Tvorba Schíffovej bázy v prvom stupni redukčnej N-alkylácie sa môže zvýšiť pridaním vhodného reakčného činidla k reakčnej napríklad terc.butoxid hlinitý, oxid vápenatý, alebo alkoxid titaničitý, napríklad izopropoxid titaničitý alebo n-butoxid titaničitý. Aby sa zabránilo nežiadúcej hydrogénizáci i určitých funkčných skupín v reakčných zložkách a raekčných produktoch, pridávajú sa k reakčnej zmesi vhodné katalytické jedy, napríklad tiofén, butántiol alebo chinolin-síra. Miešanie a prípadne zvýšená teplota a/alebo tlak môžu zvýšiť rýchlosť reakcie.

zmesi, ako je hydrid vápenatý

(ľ-a-2)

Zlúčeniny vzorca I*, kde L je skupina vzorca (a) a R¹ je -CH2-CH(0H)substJtuent, kde substituent patrí skupine substituentov Ci-ealkyl v definícii R¹, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom I*-a-3, sa môžu pripraviť reakciou ·· ···· ···· • 00 • 0

0 · • 0 ·

0 ·

0 0 0

00 medziproduktu I*-a-1 s epoxidom vzorca XII v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 2-propanol.

(ľ-a-3)

Zlúčeniny' vzorca I obsahujúce Ci-4alkyloxykarbonylaminovú časť sa môžu previesť na zlúčeniny vzorca I, obsahujúce príslušnú amInovú časť použitím postupov známych v stave techniky, napríklad reakciou v dichlóretáne a v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej.

Zlúčeniny vzorca ľ obsahujúce primárnu amínovú skupinu môžu byť monometylované najprv chránením primárnej amínovej skupiny vhodnou chrániacou skupinou, ako je napríklad aralkylová skupina, napríklad benzylová skupina s následnou metyláciou sekundárneho aminu použitím metylačných techník známych v stave techniky, ako je napríklad reakcia s paraformaldehydom. Z takto získaného terciárneho amínu sa odstráni ochranná skupina známymi postupmi, ako je napríklad reakcia s vodíkom v tetrahydrofuráne alebo metanole a v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhli a získania požadovaného metylovaného sekundárneho amínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež prevádzané na príslušné N-oxidovó formy použitím postupov známych v stave techniky na premenu trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu.

·· ···· ···· ··· • · • · · • · · • · · • · a · ·· ·· ·· • · · • · ·» · · • · ·· ·

Uvedená N-oxidová reakcia sa môže všeobecne uskutočniť reakciou východiskového materiálu všeobecného vzorca I s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodný, peroxid draselný: vhodné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxokysel iny, ako je napríklad benzénkarboxyperoxokyse 1 i na alebo halogénom substituovaná benzénkarboxyperoxokyse 1 i na, napr i k1ad 3-ch1órbenzénkarboperoxokyse1 i na, peroxoa1kánové kyseliny, napríklad peroxooctová kyselina, alylhydroperoxidy napr. terc.butyl hydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú napríklad vodu, nižšie alkanoly, napríklad etanol a pod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takýchto rozpúšťadiel.

Mnoho medziproduktov a východiskových materiálov používaných pri predchádzajúcich prípravách je komerčne dostupných alebo môžu byť pripravené podľa postupov popísaných inde, napr. v US patente 4 791 111, US patente 4 931 444 a US patente 4 267 179. Niektoré spôsoby prípravy medziproduktov podľa vynálezu sú popísané ďalej.

Napríklad medziprodukty vzorca III, kde L je skupina vzorca (a) kde uvedené medziprodukty sú predstavované vzorcom Ill-a, sa môžu pripraviť reduktívnou amináčiou medziproduktu s obsahom karbonylovéj skupiny vzorca XIII, kde Alk=O je rovnaká ako Alk substituovaný oxoskupinou, s medzi produktom vzorca VII podľa rovnakého postupu, ako je popísané v redukčnej N-alkylácii zlúčenín vzorca ľ -a-1 s medziproduktmi vzorca XI.

O

(Ill-a) ·· ···· • ··· ·· · · • ··· · • · · · ·· • · · · • ♦ · • · · · ·· ·· ·· ·

Vyššie uvedený postup sa môže uskutočniť s chirálne čistými materiálmi, zahrnuje stereoselektívne reakčné postupy a získanie chirálne čistých medziproduktov vzorca Ill-a. Napríklad stereoselektivna reduktívna aminácia chirálne čistého medziproduktu vzorca XIII s chirálne čistou formou vzorca VII môže byt reakcia používajúca vodík na paládíu na uhlí ako redukčné činidlo v prítomnosti tiofénového roztoku a izopropoxidu titaničitého. Vzniknuté stereoizomérne formy sa môžu oddeliť použitím chromatografie alebo iných technik' známych v stave techniky.

Môže byt výhodné uskutočniť vyššie uvedenú reakciu na alkylfenoxyderivátoch medziproduktov vzorca XIII.

Medziprodukty vzorca III-a, kde R¹ je arylCi-ealkylová skupina, sa môžu redukovať použitím technik známych v stave techniky, ako je napríklad redukcia vodíkom v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí a za získania medziproduktov vzorca III-a, kde R¹ je vodik, kde uvedené medziprodukty sú predstavované vzorcom III-a-1.

·· ···· ··

Uvedené medziprodukty vzorca III-a-1 sa môžu previesť a medziprodukty vzorca III, kde L je skupina vzorca (b), (c) alebo (d), predstavované vzorcami ΙΙΙ-b, III-c a ΙΙΙ-d, pri použití známych acylačných metód, napríklad tých, ktoré sú popísané v Principles of Peptide Synthesis, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 a 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook.

Takisto amidy vzorca III-b sa môžu hydrolyzovať použitím vhodnej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, za získania medziproduktov vzorca III-a-1.

Enantioméry sa môžu d i astereo i zomérnych

Čisté stereoizomérne formy zlúčenín a medziproduktov podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať použitím postupov známych v stave techniky. Napríklad diastereoizoméry sa môžu rozdeliť vzájomne fyzikálnymi rozdeľovačimi technikami, ako sú selektívne kryštalizačné a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatografia pri použití chirálnej stacionárnej fázy.

rozdeliť vzájomne selektívnou kryštalizáciou soli s opticky aktívnymi kyselinami.

Alternatívne, enantioméry sa môžu rozdeliť chromatografickými technikami pri použití chirálnych stacionárnych fáz. Uvedené čisté stereochemické formy môžu byť tiež odvodené od príslušných čistých stereochemicky izomérnych foriem príslušných východiskových materiálov, s tým, že reakcia prebieha stereoselektívne alebo stereošpecificky. Výhodne, ak sa požaduje špecifický stereoizomér, uvedená zlúčenina môže byť pripravená stereoselektívnymi alebo stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto metódy budú výhodne používať enantioméricky čisté východiskové materiály. Je zrejmé, že stereochemické formy zlúčenín všeobecného vzorca I sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.

Chirálne čisté formy zlúčenín vzorca I tvoria výhodnú skupinu zlúčenín. Je to preto, lebo chirálne čisté formy medziproduktov vzorca II, III a VI, ich N-oxidové formy a ich adičné soli sú mimoriadne užitočné pri príprave chirálne čistých zlúčenín vzorca I. Pri príprave zlúčenín vzorca I s príslušnou ·· ··· konfiguráciou sú takisto výhodné enantiomérne diastereoizomérne zmesi medziproduktov vzorca II,

Uvedené chirálne čisté formy a takisto enantiomérne a diastereoizomérne zmesi medziproduktov vzorca III sú pokladané za nové.

zmesi a

III a VI.

Špecifický spôsob stereoselektívnej prípravy medziproduktov vzorca Ill-a, kde R¹ a R² sú vodík a Alk je -CH( CH3)-CH(CH3) -, kde obidva asymetrické atómy uhlíka majú S-konfiguráciu, ktorá je predstavovaná vzorcom (SS)(III-a-2) alebo alkoxyfenylovým analógmi, je znázornená v schéme 2a.

Schéma 2a

(SR)(XVI)

Ah

LG-ď ^H inverzia

Mutsunobuvho typu

HO

I · · · ·· ·· ··· ·

Reakcia medziproduktu XIV s (4R-trans)-4,5-dimetyl-2, 2-dioxid-1,3, 2-dioxatiolanom sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid alebo N, N-dimetylformamid a v prítomnosti bázy, ako je napríklad terc.butanolát draselný, hydroxid draselný alebo hydrid draselný. Následne sa môže pridať k reakčnej zmesi kyselina, ako je kyselina sírová a získa sa medziprodukt (SR)(XV), zatiaľ čo 2-hydroxy-l-metylpropylová časť má erytroformu. Potom sa atóm uhlíka, nesúci alkoholovú funkciu uvedenej 2-hydroxy-1-metylpropylovej časti, epimerizuje, výhodne za 100 % získania medziproduktu (SS)(XVII), zatiaľ čo 2-amino-1-metylpropylová časť má treoformu. Vhodné sú dve cesty.

Prvá cesta zahrnuje transformáciu alkoholovej funkcie na vhodnú odstupujúcu skupinu O-LG, hydroxyskupiny s organickou kyselinou, sulfónová, napríklad kyselina metánsulfónová; tak sa

Uhlíkový atóm nesúci napríklad derivatizáciou ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo získa medziprodukt vzorca (SR)(XVI). odstupujúcu skupinu na uvedenom medziprodukte (SR)(XVI) môže byť potom epimerizovaný, prednostne 100% invertovaný, reakciou SN2-typu s vhodnou nukleofilnou látkou, napríklad NaN3 a potom nasleduje redukcia na primárny amín vzorca (SS)(XVII). Alternatívne sa môže použiť pre prípravu primárneho amínu vzorca (SS)(XVII) Gabrielova syntéza, jej

Ing-Manskeho modifikácia alebo ďalšie funkčné modifikácie.

Alternatívnou cestou inverzie stereochémie uhlíkového atómu nesúceho alkoholovú funkciu je Mitsunobuova reakcia. Alkoholová funkcia medziproduktu (SR)(XV) je aktivovaná diizopropylazidikarboxylátom alebo jeho funkčným derivátom, ako je dietylazodikarboxylát za prítomnosti trifenylfosfínu a v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid alebo dimetylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol postupne reaguje s amidom, ako je napríklad 2,2,2-trifluúoracetamid alebo jeho funkčné deriváty. Tak sa získa amid, pričom 2-hydroxy-1-metylpropylová časť môže byť transformovaná na treoformu, môže byť následne hydrolyzovaná použitím postupov hydrolýzy známych v •e ····

9999 • · · ιι· · · • · · · stave techniky a tak sa získa medziprodukt vzorca (SSHXVII).

S cieľom získania medziproduktov vzorca (SR)(XVII) sa zavedie ďalší inverzný stupeň, ako je zobrazené v schéme 2b.

Schéma 2b

inverzia SN2~typu \ z^{CH) (SS)(XV)}

OH (SS)(XVI)

V'“’ ^Š\s/^CH3

LG-<? ^H inverzia

Mutsunobuvho typu

alkoxy

V =\ A

*V/y_/L í A \ z^CHj _ä/ch₃

N ⁵ X. (SÄ)(XVn) nh₂

Medziprodukty vzorca (SS)(XV) použitím (SR)(XV) sa prevedú dvoch možných c i est na medziprodukt vzorca Prvá cesta zahrnuje ·· ···· transformáciu alkoholovej funkcie na vhodnú odstupujúcu skupinu O-LG, ako je popísané vyššie: tak sa získa medziprodukt vzorca (SR)(XVI). Atóm uhlíka nesúci odstupujúcu skupinu v uvedenom medziprodukte (SR)(XVI) sa môže následne epimerizovať, prednostne 100% invertovať, reakciou SN2~typu s vhodnou nukleofilnou látkou, napríklad alkoholátom, napríklad benzyloxylovou skupinou: hydroxy soľou, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselnými acetátom, napríklad acetátom sodným. Uvedená reakcia sa uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid, N-metylpyrolidinón, dimetylimidazolidinón alebo sulfolan. V prípade alkoholátu alebo acetátu sa použije Sn2 reakcia a u takto získaného medziproduktu sa odstráni chrániaca skupina známymi spôsobmi a získa sa alkoholový medziprodukt vzorca (SS)(XV).

Ďalšia cesta zahrnuje Mitsunobuovu reakciu. Alkoholová funkcia medziproduktu vzorca (SR)(XV) je aktivovaná ak oje popísané vyššie. Takto s karboxylovou kyselinou, kyselina, kyselina octová získaný alkohol následne reaguje ako je napríklad 4-nitrobenzoová a kyselina monochlóroctová. Získaný ester sa následne hydrolyzuje použitím známych hydrolyzačných technik a získa sa medziprodukt (SS)(XV).

Medziprodukty (SS)(XV) môžu reagovať za získania medziproduktov vzorca (SR)(XVII) použitím rovnakých reakčných ciest, ako je popísané pre prípravu medziproduktov (SSHXVII), vychádzajúc z (SR)(XV).

Napokon, alkoxylová časť medziproduktov vzorca (SSHXVII) alebo (SR)(XVII) sa môže premeniť na fenolovú časť použitím napríklad kyseliny bromovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej a kyseliny octovej v prítomnosti NaHS03 a tak sa získa medziprodukt vzorca (SS)(III-a-2) alebo (SR)(III-a-2) .

Vhodné alternatívy pre (4R-irans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-1,3, 2-dioxatiolan zahrnujú nasledujúce chirálne čisté medz i produkty:

•e ···· • ···· ·· · · · • ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·

HjC Ä R H kde LG je odstupujúca skupina, ako je napríklad p-toluénsulfonyl.

Medziprodukty vzorca (III-a-2), pričom 2-hydroxy-1-metylpropylová časť má [R-(R^X,R^X)3 formu, kde uvedené medziprodukty sú predstavované (RR)(III-a-2), sa môžu pripraviť pri použití rovnakých reakčných ciest, ako je zobrazené v schéme 2, ale náhradou ( 4R-trans)-4, 5-dimetyI-2, 2-dioxid-1,3, 2-dioxolanu enantiomérom (4S-trans)-4, 5-dimetyl-2,2-dioxid-1,3,2-dioxatiolanu.

Medziprodukty vzorca VI sa môžu pripraviť redukciou medziproduktu vzorca XIII a následný zavedením odstupujúcej skupiny W³. Predovšetkým medziprodukty vzorca VI, kde Alk je -CH(CH3)-CH(CH3)-, kde uvedené medziprodukty sú predstavované vzorcom Vl-a, sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy znázornenej v schéme 3. Prípadne, chirálne čisté medziprodukty vzorca VI-a predstavované (SSHVI-a), (SR) (VI-a), (RS)(VI-a) a (RR)(VI-a) sa môžu pripraviť použitím tohoto postupu.

·· ····

···· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · i · · t ··· · ··· ·

Schéma 3 ·· ·· »· · —\ Jú p> f y—ch—c—ch₃ (xm) Ŕ®' R?

redukcia, výhodne sCéŕeoselekt íU.>a Ϊ fH₃ (j>H

C 2 y^j»—ch—ch-chj (xvm) ' 06' bT t

separácia (RS)(xvm) (ÄR)(xvm) prí padne (ss)(xvni) (5/?)(xvm)

^X•‘'X^-lAjf-AIr-w’ \=/ \—f μ. (VI-a) a] alebo (RRXVI-a), (RSXVI-a) (SRXVI-a) alebo (SSJ(VI-a)

Vhodné sLereoselektívne redukčné podmienky zahrnujú použitie K-selektridu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid alebo tetrahydrofurán; použitie borohydridu sodného, pripadne v kombinácii s CeCl3.7HzO, ZnClz alebo CaClz vo

0· 0000

0000 • 0 0 0 0 0 0 0

000 000 0 ·

0000 0000

0 0000 00

000 000 00 00 00 vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid, dimetylformámid, metanol alebo tetrahydrofurán. Uvedené redukčné podmienky uprednostňujú treoformu 2-hydroxy-1-metylpropylovej časti, to znamená formu, kde majú dva asymetrické atómy uhlíka zhodnú absolútnu konfiguráciu. Rekryštalizácia získaného medziproduktu vzorca XVIII po stereoselektívnej redukcii môže ďalej zlepšovať pomer treo/erytro smerom k treoforme. Požadované stereoizomérne formy medziproduktov vzorca XVIII, ktoré sú (RRHXVIII), (SS) (XVIII), (RS) (XVIII) a (SR) (XVIII), sa môžu prípadne izolovať chromatograficky použitím chirálne stacionárnej fázy, ako je napríklad Chiralpak AD (3,5-dimetylfenylkarbamát amylózy), dodávaný Daicel Chemical Industries, Ltd, Japonsko. Medziprodukt vzorca XVIII, alebo jedna z jeho stereoizomérnych foriem, môže potom ďalej reagovať s medziproduktom vzorca II, ako je popísané vyššie pri všeobecnej príprave zlúčenín vzorca I* . Napokon, hydroxyskupina takto získaného medziproduktu XIX alebo jeho chirálne čistej formy môže byť prevedená na vhodnú odstupujúcu skupinu V³, napríklad derivatizáciou hydroxyskupiny s organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo metánsulfónová: tak sa získa medziprodukt vzorca Vl-a alebo jeho chirálne Čistá forma.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemieky izomérne formy sú užitočné činidlá pri potláčaní húb in vivo. Predkladané zlúčeniny sú aktívne proti širokému okruhu húb, ako sú napríklad Candida spp., napríklad Candida albioans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida Lropicalis: Aspergillus spp., napríklad Aspergillus Fuaigatus, Aspergillus niger, Aspergillus Flavus: Cryptococcus neoforaans: Sporothrix schenckii; Epideroophyton floccosua: Nicrosporua canis:

Trichophyton spp., Fusariua spp.: a niektoré dematiaceózne hyfomycéty. Mimoriadne zaujímavá je zlepšená aktivita niektorých zlúčenín podľa vynálezu proti Fussariua spp.

In vitro experimenty, také, ako je stanovenie plesňovej susceptibi1ity predkladaných zlúčenín, ako sú popísané vo ·· ···· ·· • ···· ·· · · · · · · • ··· · · · » • ···· ···· • ······· ··· ··· ·· ·· ·· farmakologických príkladoch ďalej, ukazujú, že zlúčeniny vzorca I majú priaznivú vnútornú inhibičnú kapacitu na fungálny rast, napríklad Candida albicans. Ostatné in vitro experimenty, ako je stanovenie účinku zlúčenin podľa vynálezu na sterolovú syntézu, napríklad Candida albicans, tiež demonštrujú ich protiplesňovú silu. Takisto in vivo skúšky na niektorých myšiach, morčatách a potkanoch ukázali, že po orálnom a intravenóznom podaní sú zlúčeniny podľa vynálezu silnými protiplesňovými činidlami.

Ďalšia výhoda zlúčenín podľa predkladaného vynálezu spočíva v tom, že nie sú len fung i statické, ako väčšina známych azolových fungicídov, ale sú tiež fungicidne pri prijateľných dávkach proti mnohým plesňovým izolátom.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú chemicky stabilné a majú dobrú orálnu dostupnosť.

Profil rozpustnosti zlúčenín vzorca I vo vodných roztokoch ich robí vhodnými na intravenózne podanie. Špeciálne zaujímavé zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca I, ktoré majú rozpustnosť vo vode aspoň 0,1 mg/ml pri pH aspoň 4, výhodne rozpustnosť vo vode aspoň 1 mg/ml pri pH aspoň 4 a výhodnejšie rozpustnosť vo vode aspoň 5 mg/ml pri pH aspoň 4.

Vzhľadom na svoju užitočnosť, poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsob liečby teplokrvných živočíchov, vrátane ľudí, ktoré trpia plesňovými chorobami. Uvedené metódy zahrnujú systematické podanie užitočného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej N-oxidu, farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej možnej stereoizomérnej formy teplokrvným živočíchom, vrátane ľudí. Preto sú zlúčeniny všeobecného vzorca I určené na použitie ako liečivá, predovšetkým sú určené na použitie ako liečivá užitočné pri liečbe plesňových chorôb.

Predkladaný vynález tiež poskytuje prostriedky na liečenie alebo prevenciu plesňových infekcii, zahrnujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický ·· ···· ·· • ···· ·· · · · · · · • ·· · · · · · • ···· ···· • ······· ··· ··· ·· ·· ·· prijateľný nosič alebo riedidlo.

Vzhľadom na svoju užitočné farmakologické vlastnosti, predkladané zlúčeniny môžu byť formulované do rôznych farmaceutických foriem pre ciele podania.

Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa terapeutické množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, ako aktívnou zložkou, dokonale zmieša s farmaceutický prijateľným riedidlom, pričom tento nosič môže nadobúdať rôzne podoby v závislosti od druhu prípravku a spôsobu jeho podávania. Tieto farmaceutické prostriedky majú jednotkovej dávkovej formy, výhodnej predovšetkým rektálnom, topickom, perkutánnom, transunguálnom účelne podobu pri orálnom, podaní alebo pri podaní vo forme parenterálnej injekcie.

Napríklad pri príprave prípravkov pre orálnu dávkovú formu sa môže použiť obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky: alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet. Vzhľadom na jednoduchosť podávania predstavujú tablety a kapsúlky najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovú formu. V tomto prípade sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. Ako prostriedky vhodné na topickú aplikáciu môžu byť uvádzané všetky prostriedky obvykle používané pri topickom podávaní liečiv, napríklad krémy, gély, dresingy, šampóny, tinktúry, pasty, masti, prášky a pod. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, poprípade v zmesi s malými množstvami akýchkoľvek vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo uľahčovať prípravu týchto prostriedkov. Prostriedky tohoto typu je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, miestne nánosy alebo ako masti.

• • · • • •	BBBB • BBB •	• · • • • ·	···· • · • · • · ·	BB • • •	• B B B
		BB	BB	BB	B

Transunguálne prostriedky sú vo forme roztoku a nosič prípadne zahrnuje činidlo zvyšujúce prenikanie, ktoré priaznivo ovplyvňuje prenikanie protiplesňového činidla cez keratinizovanú unguálnu vrstvu nechtu. Rozpúšťadlové prostredie zahrnuje vodu zmiešanú so spolurozpúšťadlom, ako je alkohol majúci 2 až 6 atómov uhlíka, napríklad etanol.

V prípade parenterálnych prostriedkov nosič bude obvykle zahrnovať aspoň vo väčšom množstve sterilnú vodu. Injektovateľné roztoky mOžu byť napríklad pripravené použitím nosiča, ktorý zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy pripravené injektovateľné suspenzie, kedy kvapalné nosiče, suspenzačné činidlá a parenterálnych prostriedkov sa tiež môžu poušiť ďalšie zvyšujúce rozpustnosť, napríklad cyklodextriny.

Takisto môžu byť sa používajú vhodné pod. Pr i pr í pravé zložky

Vhodné cyklodextriny sú alfa-, beta-, gama-cyklodextriny alebo étery a ich zmesové étery, kde je jedna alebo viac hydroxylových skupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaných Ci-ealkylom, predovšetkým metylom, etylom alebo izopropylom, napríklad náhodne metylovaný beta-CD: hydroxyCí-ealkylom, predovšetkým hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom: karboxyCí-ealkylom, predovšetkým karboxymetylom alebo karboxyetylom; Ci-ôalkylkarbonylom, predovšetkým acetyl om. Mimoriadne pozoruhodné ako komplexanty a/alebo solubi1izátory sú beta-CD, náhodne metylované beta-CD, 2, 6-dimetyl-beta-CD, 2-hydroxyetyl-beta-CD, 2-hydroxyetyl-gama-CD, 2-hydroxypropyl-gama-CD a <2-karboxymetoxy)propyl-beta-CD a predovšetkým 2-hydroxypropyl-beta-CD <2-HP-beta-CD).

Výraz zmesové étery označuje cyklodextrínové deriváty, kde sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxylové skupiny éteri fikované rôznymi skupinami, napríklad hydroxypropylom a hydroxyetylom.

Ako miera priemerného počtu mólov alkoxylových jednotiek na

•	····	··	····	··
·· • • •	• ··· •	• · 4 • · · • · · · ·	• · · • · • 4
		• 4	• m	44 4

mól anhydroglukózy sa používa priemerná mol ár na substitúcia (M.S.). Priemerný stupeň substitúcie (D.S.) sa týka priemerného óišla substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M.S. a D.S. sa môžu určiť rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotnostná spektroskopia (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky sa zÍskané hodnoty pre daný cyklodextrinový derivát môžu slabo odlišovať. Výhodne, ako bolo stanovené hmotnostnou spektroskopiou, rozsah M.S. je od 0,125 do 10 a rozsah D.S. je od 0,125 do 3.

Ďalšie vhodné prostriedky na orálne alebo rektálne podanie zahrnujú častice, ktoré sa získajú pretláčaním roztavenej zmesi zahrnujúcej zlúčeninu vzorca I a vhodný vo vode rozpustný polymér a následným mletím uvedenej za tepla pretláčanej zmesi. Uvedené častice môžu byť potom formulované konvenčnými technikami do farmaceutických dávkových foriem, ako sú tablety alebo kapsulky.

Uvedené častice sú zložené z pevnej disperzie obsahujúcej zlúčeninu vzorca I a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov. Výhodnou technikou prípravy pevných disperzií je postup pretláčania taveniny, ktorý zahrnuje tieto kroky:

a) Zmiešanie zlúčeniny vzorca I a vhodného vo vode rozpustného polyméru,

b) prípadné primiešanie aditiv do takto ziskanej zmesi,

c) zahrievanie takto získanej zmesi dokiaľ sa nezíska homogénna tavenina,

d) pretláčanie takto získanej taveniny cez jednu alebo viac dýz: a

e) ochladenie taveniny dokiaľ nestuhne.

•	···· ·· ····	>· ·
··	• · · ·	• ·	··
•	··· · · ·	• ·
• •	• · · · · ·	• ·
		··	·

* Pevná disperzia sa melie alebo rozmelnuje na časti s veľkosťou menej ako 600 pm, výhodne menej ako 400 pm, najvýhodnejšie menej ako 125 pm.

Vo vode rozpustné polyméry v časticiach sú polyméry, ktoré majú po rozpustení v 2% vodnom roztoku pri teplote 20 °C viskozitu 1 až 100 mPa.s. Napríklad, vo vode rozpustné polyméry zahrnujú alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy, alkalické soli karboxyalkylcelulózy, karboxyalkylalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektíny, deriváty chitinu, polysacharidy, polyakrylové kyseliny a ich soli, polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyvinylpyrolidónu s vinylacetátom, polyalkylénoxidy a kopolyméry etylénoxidu a propy1énoxidu. Výhodné vo vode rozpustné polyméry sú hydroxypropylmetylcelulózy.

Pri príprave vyššie uvedených častíc sa tiež môže použiť jeden alebo viac cyklodextrínov, ako je popísané vo VO 97/18839. Uvedené cyklodextríny zahrnujú farmaceutický prijateľné nesubstituované a substituované cyklodextríny známe v stave techniky, predovšetkým alfa, beta alebo gamacyklodextriny alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.

Substituované cyklodextríny, ktoré sa môžu použiť, zahrnujú polyétery popísané v US patente Č. 3 459 731, Ďalšie substituované cyklodextríny sú étery, kde atóm vodíka jednej alebo viacerých cyklodextrínových skupín je nahradený Ci-6alkylom, hydroxyCí-ealkylom, karboxyCí-ealkylom alebo Ci-ealkyloxykarbonylCi-ealkylom alebo jeho zmesovými estermi. Predovšetkým sú takéto substituované cyklodextríny estery, kde atóm vodíka jednej alebo viacerých cyklodextrínových hydroxylových skupín je nahradený Ci-3alkylom, hydroxyCz-4alkylom alebo karboxyCí-zalkylom, výhodnejšie metylom, etylom, hydroxyetylom, hydroxypropylom, hydroxybutylom, karboxymetylom alebo karboxyetylom.

Špeciálne užitočné sú beta-cyklodextrínové étery, napríklad ···· ··· ·· ···· ·· ·· beta-cyklodextríny, ako je popísané v Drugs of the Future, diel 9, δ. 8, str. 557-578, M. Nogradi (1984) a polyétery, napríklad hydroxypropyl-beta-cyklodextrín a hydroxyetyl-beta-cyklodextrín. Takýto alkyléter môže byť metyléter so stupňom substitúcie okolo 0,125 až 3, napríklad okolo 0,3 až 2. Takýto hydroxypropylcyklodextrin môže napríklad vzniknúť reakciou medzi beta-cyklodextrínom a propylénoxidom a môže mať hodnotu MS okolo 0,125 až 10, napríklad okolo 0,3 až 3.

Novším typom substituovaných cyklodextrínov sú sulfobutylcyklodextríny.

Pomer aktívnej zložky k cyklodextrínu sa môže veľmi odlišovať. Môžu sa použiť napríklad polyméry 1/100 a 100/1. Zaujímavé pomery aktívnej zložky k cyklodextríhu ležia v rozsahu od okolo 1/10 do 10/1. Zaujímavejšie pomery aktívnej zložky k cyklodextrínu sú 1/5 až 5/1.

Môže byť ďalej výhodné formulovať predkladané azolové protiplesňové činidlá do formy nanočastíc, ktoré majú povrchový modifikátor adsorbovaný na ich povrchu v množstve, ktoré je dostatočné pre udržanie účinnej priemernej častice s veľkosťou menej ako 1000 nm. Predpokladá sa, že užitočné povrchové modifikátory zahrnujú tie, ktoré fyzikálne prilpievajú k povrchu protiplesňového činidla, ale nie sú k protiplesňovému činidlu viazané chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory sú výhodne vybrané zo známych organi ckých a anorgan i ckých farmaceut i ckých pomocných 1átok. Takéto látky zahrnujú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodné povrchovo aktívne modifikátory zahrnujú neiónové alebo aniónové povrchovo aktívne látky.

Ešte ďalší zaujímavý spôsob formulácie predkladaných zlúčenín zahrnuje farmaceutický prostriedok, kde sú predkladané ·· • · · · • · · · ·· ·· protiplesňové činidlá vpravené do hydrofilných polymérov a táto zmes sa aplikuje ako filmový poťah na mnoho malých perličiek, čím sa získa prostriedok, ktorý má dobrú biologickú dostupnosť a ktorý môže byť ľahko pripravený a ktorý je vhodný pre prípravu farmaceutických dávkových foriem na orálne podanie.

Takéto perličky zahrnujú centrálne kruhové alebo sférické jadro, poťahový film hydrofilného polyméru a protiplesňové činidlo a tesniacu poťahovú polymérnu vrstvu.

Materiály vhodné na použitie ako jadro v perličkách sú rôzne, s tým, že uvedené materiály sú farmaceutický prijateľné a majú vhodné rozmery a pevnosť. Príkladmi takýchto materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Farmaceutické prostriedky uvedené vyššie môžu tiež obsahovať fungicídne účinné množstvo iných protiplesňových zlúčenín, ako sú zlúčeniny, ktoré sú aktívne na bunkovú stenu. Výraz “zlúčenina aktívna na bunkovú stenu“ znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá interferuje s fungálnou bunkovou stenou a zahrnuje, nie však s obmedzením, zlúčeniny, ako sú papulacandíny, echinocandiny a aculeacíny a takisto inhibítory fungálnej bunkovej steny, ako sú nikkomycíny, napríklad nikkomycín K a ďalšie, popísané v US 5 006 513.

Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky sa s výhodou spracúvajú na jednotkové dávkovacie formy, ktoré uľahčujú podávanie a umožňujú dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa v tomto popise a nárokoch rozumie fyzikálne oddelená jednotka vhodná ako jednotka dávkovania, ktorá obsahuje vždy dopredu určené množstvo účinnej prísady, ktoré je vypočítané tak, aby sa s ňou mohol dosiahnuť požadovaného terapeutický účinok. Okrem účinnej prísady obsahuje jednotlivá dávkovacia forma tiež farmaceutický nosič. Ako príklady jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, prášky, ·· ···· oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich násobky.

• ···· ·· · e · • ··· e · • · · · · *· fl »· ·· ·

Odborník v danej oblasti liečenia teplokrvných živočíchov, ktoré trpia choroba spôsobenými plesňami, vie ľahko stanoviť terapeuticky účinné množstvo z výsledkov testov uvedených ďalej. Všeobecne je možné predpokladať, že terapeuticky účinné množstvo by malo byť od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg telesnej hmotnosti.

Príklady realizácie vynálezu

Experimentálna časť

Ako sa tu používa, DMF“ je definované ako N,N-dimetylformamid, “EtOAc“ je definované ako etylacetát, “DIPE je definované ako diizopropyléter.

A. Príprava medziproduktov

Príklad Al

a) Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl 1fenyl1-2-(1-metyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu ( O, 05 mol) a (+) - (R)-«-metyl-benzénmetánamínu (0,1 mol) v THF (500 ml) sa hydrogenižuje pri teplote 50 °C počas 48 hodín použitím 10% Pd/C (10 g) ako katalyzátora v prítomnosti n-butoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku tiofénu (10 ml). Katalyzátor sa odfiltruje. Opäť sa pridá 10% Pd/C (10 g). Hydrogen i zác i a pokračuje pri teplote 50 °C počas 48 hodín. Po spotrebe vodíka sa zmes ochladí, potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša v CH2CI2 (500 ml) a pridá sa HzO (50 ml) . Zmes sa okyslí koncentrovaným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, alkalizuje koncentrovaným roztokom NH4OH a filtruje cez dikalit. Organická vrstva sa oddelí suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 23,5 g (91 %) E(R^x,R^x)(R)+(R^X,S^x)(R)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-( 4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl1fenyl1-2-[2-E(1-fenyletyl)amino]-1 ·· ···· • ···· • · · • ··· • · 9 • 9

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99

-metylpropyl3-3Η-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 1).

b) Zmes ( ±) -2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 - pi peraz i nyl 3 fenyl 1-2-(1 - metyl -2-oxopropyl) -3H-1,2, 4-triazol -3-ónu ( O, 05 mol) a (-)-(S) - or-metyl-benzénmetánam í nu (0,1 mol) v THF (500 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C počas 48 hodín použitím 10% Pd/C (3 g) ako katalyzátora v prítomnosti n-butoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku tiofénu (3 ml). Katalyzátor sa odfiltruje. Opäť sa pridá 10% Pd/C (10 g) a roztok tiofénu (10 ml). Hydrogenizácia pokračuje pri teplote 50 °C počas 48 hodín. Po spotrebe vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša v CH2CI2. CH3OH a H2O. Zmes sa alkalizuje NaOH a filtruje cez dikalit. Organická vrstva sa oddelí suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 19 g (74 %) [ (R^x, R^x) ( S)+(R^X, S^x) ( S) 3-2, 4-dihydro-4- [4- C 4- ( 4-hydroxyfenyl) -1 -piperazinyl ] fenyl ]-2-[2-[(l- fenyl etyl) amino] -1 - metyl propyl ] -3H-1,2, 4-triazol - 3-ónu (medzi produkt 2).

c) Zmes (+)-2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl ] fenyl 3-2-(1 -metyl -2-oxopropyl) -3H-1,2, 4-triazol -3-ónu (0,018 mol), (S)-oc-metyl -1-naftalénmetánamínu (0,0187 mol) a tris(acetáto-0)hydroborátu (I-) sodného (0,028 mol) v CH2CI2 (150 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa zriedený roztok NH4OH. Zmes sa mieša počas 1 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa H2O a CH2CI2 (20 ml) a suší sa. Zvyšok sa kryštalizuje z CH3CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 3,3 g (32 %) [R-(R^x, S^x) (S^x) ]-2, 4-dihydro-4- [4-[4-(4-hydroxyfenyl ) -1 -piperazinyl 3 fenyl 3 -2- [ 1 -metyl -2-111-(1 -naftalenyl)etyl 3 am i no 3 propyl ]-3fl- 1,2, 4-triazol-3-ónu (medziprodukt 108).

d) Zmes medziproduktu 5 (0,0049 mol), 3-pyridínkarboxaldehydu (0,0054 mol) a tris(acetáto-0)hydroborátu (I-) sodného (0,0049 mol) v CH2CI2 (150 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez víkend. Opäť sa pridá tr i s( acetáto-0) hydroborát (I-) sodný (0,0022 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 noci, extrahuje sa CH2CI2 a premyje H2O. Organická vrstva sa oddelí.

·· ···· ·· · • ··· suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí bleskovou stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,8 g [R-(R^x,S^x)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)- 1 -piperazinyl ] fenyl] -2-[ 1 -metyl-2-[(3-pyridinylmetyl)amino]propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 123).

e) Zmes medziproduktu 5 (0,042 mol) a benzaldehydu (0,042 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml) °C paládiom pri použití 10% katalyzátora v prítomnosti 4% sa hydrogenizuje pri teplote 50 aktívneho uhlia (2 g) ako roztoku tiofénu (1 ml). Po spotrebovaní vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát e

sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent 1·' CH2CI2/CH3OH 98/2, eluent 2^: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Požadovaná frakcia sa zoberie a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 15 g (71 %) [R-(R^X,S^x)]-2, 4-dihydro-4- [4- [4-( 4-hydroxyfenyl) -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2- E 1 -metyl -2-[(fenylmetyl)amino]propyl ]-3H-1,2,4-triazin-3-ónu (medziprodukt 107).

Tabuľka la uvádza zoznam medziproduktov pripravených podľa príkladu Ala.

Tabuľka la

• · • · ···· ·· ····

Rtotfz. &	-NRlR2	Ra	Rb r	temoeMmla,aknia]a<nc*n<*cU; , opttdte roMcla ako Ε°4°2Ο * koncanUcb (v mg/5 ml DMF): toS a teplota tepania (v °C) |
1	-NH-CH(CHj)-] fenyl	ch3	H	[(R*,R*)(R)+(R*,S*)(R))
21	-N(CHj)2	ch3	H	(**,s*)
22	-NH-CHj	ch3	H	[(R*. R*)+(R*, S*))
23	-NH-(CHj)2-: fenyl	ch3	H	[(R*,R*)+(R*,S*)]
24	-OO	ch3	H	-
25	-NH-CH2- fenyl	ch3	H	(/?*.«*)
26	-NH-CH2- fenyl	ch3	H	(R*,S*)
27	-NH-CHj-^^y	ch3	H	-
28	-N(CH3)-(CH2)2-OH	ch3	H	-
29	-NH-(CH2)j- fenyl	ch3	H	-
30	-NH-CH2- (2-fluorfenyl)	ch3	H	-
31	-NH-CH(CH3)2	ch3	H	-
32	-NH-(CH2)2-O-| fenyl	ch3	H	-
33	-NH-CH2-‘(2-met oxyfenyl)’	ch3	H	-
34	-NH-CH2-(2-pyridinyl)	ch3	H	-
35	-NH-CH(i.propyl)-CH2OH	ch3	H	[(Λ*Λ*)(5)]+[(Λ*,5*)(5)]
36	/—\	ch3	H	(A)
37	-NH-CH(CH3)- (4-fluórfenyl)	ch3	H	-
38	-NH-(CH2)2-OH	ch3	H	-
39	-NH-CH(CH3)-(4-fIudrfenyl)	ch3	H	[A,(S)]; -87,26° @ 25,90
40	-NH-CH(CHj)· (4-fluorfenyl)	ch3	H	(B,(S)); -9,72° @ 25,20
41	-NH-CH(CH2OH)(fenyl)	ch3	H	[A,(S)J; +3,18’ @ 25,15
42	-NH-CH(CH2OH)(fenyl)	čh3	H	[B,(S)]; +86,5° @ 24,97
43	-NH-CH(CH2OH) (fenyl)	ch3	H	[A,(R)); -85,80° @ 24.71
44	-NH-CH(CH2OH) (fenyl)	ch3	H	[B,(R)]; -1,65° @ 24,27
45	1-morfolinyl	ch3	H	-
46	4-(2-hydroxyethyI)-l-piperaziny	ch3	H	-
47	-NH-CH(CH2OH)(CH2-;fenyl) ·	ch3	H	[A,(S)]
48	-NH-CH(CH2OH)(CH2-'fenyl)	ch3	H	[A,(R)]; +51,75’ @ 25,41
49	-NH-(CH2)j-N(CH2)2	ch3	H	-
50	-g	ch3	H	[(A+B)(S)J
51	1—OH --CH2-N(CHj)2	CH;	H	-
52	1-py Tolidinyl	CH	» H	(A) .

9999 • ·

9 • 9

9 9 i

Madz. t	-NR*R2	Rj	Rb	stereocMmia. ak nie Ja racamlcká; optické rotácia ako ® koncentrácia (v mgJ5 ml DMF), soli a teplota topenia (v °C)
53	-NH-(CH2)3-NH-CH2-fenyl	ch3	H	-
54	-N(CH3)-(CH2)3-N(CH3)2	ch3	H	-
55	/ \ h ?Hj —N y—NH-C—O-C—CH3 ch3	ch3	H	-
56	Ý	CHj	H	I(A+B)(Ä)]
	*—OH
57	--(CH2)j-N(CH3)j	ch3	H	-
58	-NH-(CH2)2-N(CH3)2	ch3	H	-
59	—N )— \_Z CHj	ch3	H	(A)
60	-NH-(CH2)2-O-CH2- fenyl	ch3	H	-
61	-NH-CH2-[2-(HO-CH2)fenyl]	ch3	H	-
62	-NH-CH(CH3)-[4-F-fenyl]	ch3	H	[A(R)]; +87,91 @ 24,06; U. 215,4
63	-NH-CH(CH3)- [4-F-fenyl]	ch3	H	[B(R)]; +7,62 @ 24,27; t.t. 171.8 *
64a	-NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH	ch3	H	[R-(R*,R*)(S*)); +8,93 @23,52
64b	-NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH	ch3	H	[S-(R*,R*)(S*)) -10,81 @10,18
65a	-NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH	ch3	H	[S-(R*,S*)(R*)]; -46,42@24,56
65b	-NH-CH[CH(CHj)2]-CH2-OH	CHj	H	[R-(R*,S*)(R*)]+45,42@24,33
66a	-NH-CH[CH(CHj)2]-CH2-OH	ch3	H	[R-(R*,S*)(S*)];+47,33 @23,98
66b	-NH-CH[CH(CHj)2]-CH2-OH	ch3	H	[S-(R*,S*)(S*)]; -49.06@24.36
67a	-NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH	ch3	H	[S-(R*,R*)(R*)); -14,03@9,98
67b	-NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH	ch3	H	[R-(R*,R*)(R*)];+11,95@24,26
68	-NH-CH2-· fenyl	ch3	H	(R*,R*)
69	-NH-CH2-fenyl	ch3	H	(R*.S*)
70	>	ch3	H	(B)
	kAJ
71	^NH	ch3	H	(A)
	ΓΎΊ
	UAJ
72		ch3	H	-
	ZO

·· 9999 • ···· ·· · · · • ··· t · · • · 9 9 9

Medz. č.	-nr'r2	Ri	Rb	•toroochánua. ak nie (· ncwnicCk? · *** ·· optická rotácia ako Μ%ο β konconMcb (v rngi5 iftl DMF): soli · teplota topenia (v °C) » » t “*
73	-NH-CH(CHj) (fenyl)	H	ch3	[2A(S)]; -46,60° @ 24,68; t.t. 160.3
74	-NH-CH(CH3) (fenyl)	H	ch3	[2B(R)); +47,48° @ 22,85; t.t. 161,4
75	CŽ	ch3	ch3
77	cír	ch3	ch3	[1S-(1R*,2S*))
78	CŽ-	ch3	ch3	[1R-(1R*,2S*)]
79	-NH-CH2- fenyl	ch3	H	[(R*,R*)+(R*,S*)]
80	-NH-CH2-fenyl	ch3	H	(R*.R*)
81	-NH-CH2-fenyl	ch3	H	(R*.S*)
82	—co	ch3	H
83	-NH-CH(CH2OH)2	ch3	H	-
84	-NH-CH2-fenyi ‘	C2Hj	H	(B)

Príklad A2

a) Zmes medziproduktu (1) (0,0457 mol) v THF (400 ml) sa hydrogen i zu j e pri teplote 50 °C použitím 10% Pd/C (5 g) ako katalyzátora. Po spotrebe vodíka sa pridá H2O a CH2CI2, potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v CH2CI2, filtruje a suší a získa sa 14 g (75 %) ( ±) - [ (R^X,R^X) + (R^X, S^x) ] -2-(2-amino-l -metylpropyl) -2, 4-dihydro-4- [4- [4-( 4-hydroxyfenyl) -1 - piperazinyl ] fenyl ] -3H-1,2, 4-tri azol -3-ónu (medziprodukt 3).

b) Zmes medziproduktu (3) (0,025 mol) a anhydridu kyseliny octovej (0,03 mol) v CH2CI2 (300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa zmes NaHC03 (5 g) v H2O (10O ml) . Zmes sa mieša počas 2 hodín a pridá sa CH3OH. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí HPLC cez ·· ···· «··· ··· • ·

4 • · • · 4 • 4 silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3 na 90/10). Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Prvá frakcia sa oddelí od svojich enantiomérov stĺpcovou chromatografiou (eluent: etanol/2-propanol 50/50: kolóna: CHIRALPAK AS). Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 0,37 g (3,2 %) [R(R^x,R^x)3-N-[2-[4, 5-dihydro-4- [4- [ 4- ( 4-hydroxyfenyl) -1 - piperazinyl 1 fenyl ] -5-oxo- 1H- 1,2, 4-triazol -1 -yl ] -1 - metyl propyl 1 ace tam i du (medziprodukt 4a) a 2,81 g (25 SO [S(R^X,R^x)3-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4- [4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl3 fenyl3-5-oxo-1H-1,2,4-triazol -1-yl ]-1-metyl propyl lacetam i du (medziprodukt 4b).

Druhá frakcia sa oddelí od svojich enantiomérov stĺpcovou chromatografiou (eluent: hexán/2-propanol/CH30H 30/55/15: kolóna: CHIRALPAK AD) . Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje sa a suší a získa sa 0,47 g (4 Sž) [S(R^X,S^x)3-N-I2-I4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl3fenyl3-5-oxo-1H-1,2,4-triazol -1-yl3-1-metylpropyl]acetamidu (medziprodukt 4c) a 3,21 g (28 %) [R(R^x,S^x)3-N-[2-[4, 5-dihydro-4- [4- [4- ( 4-hydroxyfenyl )-l-piperazinyl 1fenyl3-5-oxo-1H-1,2, 4-triazol-1-yl3 -1-metylpropyl3acetamidu (medziprodukt 4: t.t. = 264,3 °C; [((P20 = +10,96° Θ 20,07 mg/2 ml v DMF).

c) Zmes medziproduktu (4) (0,0069 mol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v H2O (50 ml). Zmes sa alkalizuje NH4OH a extrahuje sa CH2CI2/CH3OH 80/20 (500 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje sa a suší a získa sa 2,6 g (92 %) [R(R^X,S^x)3-2-(2-amino-1-metylpropyl)-2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl 3 f enyl 3-3H-1, 2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 5: t.t. = 237,2 °C: [ä3^d2O = +1,01° β 19,79 mg/2 ml v DMF).

d) Zmes medziproduktu (5) (0,0061 mol) a bis(1,1-dímetyletyl)hydrogenuhličitanú (0,008 mol) v CH2CI2 (500 ml) sa mieša a ·· ···· • · · · e ·· · · · • ··· · 9

9 ·> · ·

9 9 9 9

9999 ·· ·· • · · · • · ·

9 9 9

9 9 • 99 9 zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Opäť sa pridá bis( 1,1-dimetylety)hydrogenuhličitan (0,008 mol). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 3,1 g (100%) 1, 1-dimetyletyl [R(R^x,S^x)3-[2-[4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl3 fenyl3-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl3-1- metyl propyl 3 karbamátu (medziprodukt 6; t.t. - 218,3 °C; [at]^D20 = +19,63° β 20,27 mg/2 ml v DMF).

Príklad A3

a) Medziprodukt (1) (0,53 mol) sa oddelí HPLC cez silikagél (eluent: CHzClz/2-propanol 99/1 na 97/3). Päť frakcii sa zozbiera a ich rozpúšťadlá sa odparia. Prvá frakcia sa trituruje v DIPE, odfiltruje sa a suší a získa sa 78,5 g (29 %) [R(R^X,R^x)(R^x)3-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl!fenyl3-2-[2-[(1-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl3-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 7; [otl^zo = +93,07° β 24,98 mg/5 ml v DMF).

Druhá frakcia sa varí v CH3CN. Zmes sa mieša a potom ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a suší a ziska sa 97 g (35 %) [S(R^X, S^x)(S^x)3-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl 3 fenyl3-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl3-3H-1,2,4-tri azol-3-ónu (medziprodukt 7a).

b) Zmes medziproduktu (7) (0,00976 mol) v metanole (200 ml) a kyseline octovej (50 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C pri použití 10% Pd/C (2 g) ako katalyzátora v prítomnosti (CH20)n (2 g) a 4% tiofénu v metanole (1 ml). Po spotrebovaní H2 sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, zvyšok sa rozpustí v CH2CI2. Organický roztok sa premyje roztokom NaHC03, suší sa a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 3,8 g (74 %) [R(R^X, R^x)<R^X)3-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl ]fenyl]-2-[2-[metyl(1-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl3-3H·· ···· e··· • · · ··· fl · • · · ·

-1,2, 4-triazol-3-ónu (medziprodukt 8; [cfl^D2O mg/5 ml v DMF).

+ 17,69° e 24,31

Príklad A4

a) Zmes 2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl1-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (0,05 mol), etyl 2-brómbutanoátu (0,055 mol) a Na2C03 (0,15 mol) v 1-metyl-2-pyrolidinónu (25 ml) sa mieša pri teplote 75 °C cez noc. Opäť sa pridá etyl 2-brómbutanoát (0,015 mol). Zmes sa mieša pri teplote 75 °C počas 6 hodín, pri teplote miestnosti počas 48 hodín, vleje sa do H2O a mieša sa počas 30 minút. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v CH2CI2. Roztok sa filtruje. Filtrát sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a etylacetáte, odfiltruje sa, suší a získa sa 10 g (43 (±)-etyl ot-etyl-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazíny1]fenyl1-5-oxo-1H-1,2, 4-triazol-1-acetátu (medziprodukt 9).

b) Zmes NaHS0₃ (1 g) v 48% HBr (250 ml) a CH3COOH/HBr (250 ml) sa mieša počas 15 minút. Pridá sa medziprodukt (9) (0,022 mol). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 90 minút. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa toluén a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH3OH. Zmes sa mieša v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá SOCI2 (24 g) a zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v CH2CI2. Organický roztok sa premyje roztokom NaHC03, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 6,6 g (±)-metyl ct-etyl-4, 5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl1fenylD-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-acetátu (medziprodukt 10).

c) Zmes metánsulfonátu (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluórfenyl)-2- (1H-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-metanolu (esteru) (0,007 mol), medziproduktu (10) (0,0068 mol) a NaOH (0,008 mol) v DMF (100 ml) sa mieša pri teplote 50 °C pod N2 cez noc, potom sa vleje do H2O a mieša sa počas 1 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v CH2CI2. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a

4··4 • 4444 ·· · · • 444 4 • 4 4 · • 4 • 4 · 4

4 · 4 « · 4 4 ·

44 rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent*· CH2Cl2/CH30H/hexán/etylacetát 48/2/20/30). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v etylacetáte, odfiltruje a suší a získa sa 1,4 g (29 X) metyl ( 2S-cis)-4-[4-[4-[4-[ [2-( 2, 4-dif luórfenyl)-2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 - ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl ] fenyl ] -c£-etyl -4, 5-dihydro-5-oxo-lH-l, 2, 4-triazol -1 -acetátu (medziprodukt 11).

d) Zmes medziproduktu (11) (0,009 mol) a NaBH4 (0,045 mol) v dioxáne (300 ml) a H2O (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa nasýtený roztok NH4CI (100 ml). Zmes sa mieša počas 3 hodín. Pridá sa HCl (10 ml). Zmes sa mieša počas 48 hodín, potom sa neutralizuje roztokom NazC03 a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 4,2 g (68 X) (2S-cis) -4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-dif luórfenyl) -2-(1H-1,2, 4-triazol-1 -ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-2- [ 1 - ( hydroxymetyl) propyl ] -3H-1,2, 4-triazol -3-ónu (medziprodukt 12).

filtruje a etylacetáte.

e) Zmes medziproduktu (12) (0,01 mol) a metánsulfonylchloridu (0,0131 mol) v CH2CI2 (100 ml) sa mieša. Pridá sa N,N-bis(1-metyletyl)etánamín (3 ml) a zmes sa mieša cez noc a potom vleje do H2O. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, rozpúšťadlo sa odparí. zvyšok sa rozpustí v Zmes sa filtruje cez dikalit a filtrát sa odparí.

Zvyšok a čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 8,2 g (2S-cis) -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl )-2-(lH-l,2, 4-tr iazol -1 - ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-2- [ 1 - [ [ (metyl sul f onyl) oxy]mety1]propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 13).

·· ···· ····

BBB ·· • BBB • · · • B · B • B BB B

Príklad A5

a) Zmes ( ±) -2, 4-dihydro-4- [4- [4-( 4-hydroxy f enyl)- 1 -piperazinyl ] fenyl 1 -2-( 1 -metyl -2-oxopropyl) -3H-1,2, 4-triazol -3-ónu ( O, 120 mol) v DMF (700 ml) sa ochladí na ľade. Po kvapkách sa pridá tri-sek.butylborohydrid, IN roztok v THF (300 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, potom sa vleje do vodného roztoku NH4CI. Zrazenina sa odfiltruje, súši a kryštalizuje z

2-propanolu. Táto frakcia sa oddelí od svojich enantiomérov cez CHIRALPAC AD [(amylóza 3,5-dimetylfenylkarbamát) dodaná firmou Daisel Chemical Industries, Ltd, Japonsko] (eluent: 100% etanol). Dve čisté frakčné skupiny a zozbierajú a ich rozpúšťadlo sa odparí. Požadovaná frakcia sa rekryštalizuje z metanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,9 g [R-(R^X,R^X)]-2, 4-di hydro-2 - ( 2-hydroxy-1 - metylpropyl) -4- [4- [4-( 4-hydroxy f enyl) -1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 14a: [tíl^D2o = +10,35° β 48,81 mg/5 ml v DMF) a 0,8 g [S-(R^X,R^X)1-2, 4-dihydro-2- ( 2-hydroxy-1 -metylpropyl) -4- [4- [4- (4-hydroxy f enyl) -1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 14b).

b) Reakcia pod prúdom N2 Zmes (-)-(2S,cis)-2-( 2, 4-difluórfenyl )-2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 -ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-metanol 4-metylbenzénsulfonátu(esteru) (0,012 mol), medziproduktu (14a) (0,0109 mol) a NaOH (0,011 mol) v DMF (150 ml) sa mieša pri teplote 70 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí a vleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje a súši. Táto frakcia sa čistí HPLC cez Silika Motrex Amicon (20-45 jim; eluent: CI3CCH3/C2H5OH 90/10). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v metanole, odfiltruje a suší a získa a 5,3 g [2S-[2ď, 4ot( S^x, S^x) ] ] -4-[4-[4-[4-[ [2-( 2, 4-di f luórfenyl) -2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 - ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl 1 metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-di hydro-2-(2-hydroxy-1 - metylpropyl) -3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (medziprodukt 15; [β]®20 = -7,71° β 48,61 mg/5 ml v DMF).

c) Zmes medziproduktu (15) (0,0465 mol) v CH2CI2 (250 ml) a pyridínu (200 ml) sa mieša na ľade. Pridá sa metánsulfonylchlorid ···· ··· ·· ····

·· (0,065 mol). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, potom sa mieša cez noc. Opäť sa pridá metánsulfonylehlorid (0,026 mol). Zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v CH2CI2. Organický roztok sa premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 34 g (95,5 %) [2S-[2et, 4ct(S^x, S^x) 3 3-4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-di fluórfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-y1metyl)-1,3-dioxolan-4-yl3metoxy3fenyl3 -1-piperazinyl1fenyl3-2,4-dihydro-2-11-metyl-2-[(metylsulfonyl)oxy3propyl3-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (medziprodukt 16; t.t. = 172,0 °C: [ct3^D2O = -6,96° Θ 23,69 mg/5 ml v DMF).

Príklad A6

a) Zmes (±)-2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl 1fenyl3-2-(1-metyl-2-oxopropyl)-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (0,05 mol) a 1 -(fenylmetyl)-4-piperidínaminu (0,13 mol) v THF (350 ml) sa mieša pri teplote 140 °C v autokláve počas 16 hodín pod tlakom H2 (5 MPa) a CO2 (1 MPa) použitím 10% Pd/C (3 g) ako katalyzátora v prítomnosti 4% roztoku tiofénu (3 ml) a CaH2 (0,125 mol). Zrazenina sa ochladí. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje sa a suší. Zvyšok sa varí v CH3CN (400 ml). Zmes sa ochladzuje počas 15 minút. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa kryštalizuje z CH3CN/dioxán 50/50. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 14,8 g (50 %) (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-( 4-metoxyfeny1)-1-piperazinyl 3 fenyll-2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperazinyllamino!-1-metylpropyl3-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 17a). Spojené filtráty sa odparia. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší. Táto frakcia sa čistí HPLC (eluent: CHzClz/CH30H 100/0 až 95/5; kolóna: AMICON 0 um). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa varí v 2-propanole. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje a suší a získa sa 7,2 g (24 %) (±)-(R^x,R^x)-2,4-dihydro-4-[4-[4- (4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl3 fenyl3-2-[2-[[1 -(fenylmetyl)-4-piperazinyllamino!-1-metylpropyl3 -3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 17).

b) Zmes medziproduktu (17) (0,0119 mol) a NazS03 (1 g) v 48% • ···· ·· φφφφ

ΦΦ • · · · φ · ··· · e · · · • · · φ φ φ φ φ

ΦΦΦ ΦΒ ΦΦ ΦΦ

HBr (100 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 5 hodín. Zmes sa extrahuje CH2CI2/CH3OH. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšCadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 6,1 g (88 %) (±)-(R^x,R^x)-2, 4-di hydro-4- [4- [4- ( 4-hydroxyfenyl) -1 - piperazinyl 1 fenyl]-2-[2-[tl-(fenylmetyl)-4-piperazinyllamino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 18).

Príklad A7

a) Reakcia pod atmosférou N2. Na2C03 sa pridá k zmesi 2-(2-brómetyl)-2, 4-dihydro-4-(4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl 1 fenyl 1-3H-1, 2, 4-triazol-3-ónu (0,0054 mol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (25 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote 60 °C. Po kvapkách sa pridá roztok (+)-(R)-α-metylbenzénmetánamínu (0,0065 mol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (25 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí, vleje do ľadovej vody a výsledný zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a potom suší. Táto frakcia sa rekryštaližuje z 2-propanolu, odfiltruje a suší a získa sa 1,98 g (77 %) (R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl1fenyl]-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]etyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 19).

b) Reakcia pod atmosférou Na. 60% NaH (0,12 mol) sa pridá k 2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (0,1 mol) v DMF a mieša počas 30 minút pri teplote 50 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 1-chlór-2-propanónu (0,1 mol) v DMF a výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí, vleje do ľadovej vody a výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší. Táto frakcia sa rekryštaližuje z CH2CI2/CH3OH. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z metanolu, odfiltruje a suší. Zvyšok sa spoji s kryštalizovanou zlúčeninou, rekryštaližuje z CH2CI2/CH3OH, odfiltruje a suší a získa sa 0,65 g 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 20).

Β· BBBB ···· βββ • · · · • · B · BBB • BBBB B

BB

BB BB

BB B

Príklad A8

Zmes fenyl cis-E4-E4-E4-EE2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]karbamátu (0,005 mol), pripravená podľa postupu popísaného v EP-A-0 228 125 a 1,1-dimetyletyl El-metyl-2-(metylamino)propyl](fenylmetyl)karbamátu (0,005 mol) v dioxánu (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent^: CH2Cl2/CH30H/etylacetát/hexán 48/2/30/20). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,7 g (62,3 %)

1,1-dimetyletyl (2S-cis)-E2-EEEE4-E4-E4-EE2-(2,4-di fluórfenyl) -2-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl] -1 -piperazinyl]fenyllamino]karbonyl]metylamino]-1-metylpropyl](fenylmetyl ) karbamátu (medziprodukt 133).

Príklad A9

Reakcia pod atmosférou N2. Zmes medziproduktu 110 (0,745 mol) v THF (3000 ml) sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 40 °C. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu 30 °C. Po kvapkách sa pridá 2K LÍBH4 v THF (0,800 mol) pri teplote 30 °C. Po pridaní 100 ml sa reakčná zmes postupne ohreje na teplotu 60 °C, pričom sa po kvapkách pridá zvyšok LÍBH4. Potom sa reakčná zmes mieša a zahrieva pri spätnom toku (65 °C) počas ± 60 hodin. Reakčná zmes sa ochladí. Po kvapkách sa pridá 2-propanón (500 ml). Počas 1,5 hodiny sa pridá voda (800 ml). Pridá sa ďalšia voda. Pridá sa roztok NH4CI (350 g) vo vode (1,5 1) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odpari. Zvyšok sa mieša v DIPE (2 1), odfiltruje sa a suší. Táto frakcia sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a ziska sa 120 g (32,6 3) CB(S)]-2,4-dihydro-2-E2-C E 1-(hydroxymetyl)-2-metylpropyllamino]-1 -metylpropyl]-4-E4-E4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 104).

·· ···· ···· • · · ··· · · • · · · ·· • · · · • · · • · · · ·· ·· ·

Príklad A10

a) Zmes [S-(R^x,S^x)3-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4- [4- [4-(4-metoxy f enyl) -1 - piperazinyl ] fenyl 3 -3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (0,01 mol), p-toluénsulfonylchlóridu (0,012 mol), trietylamínu (2 g) a dimetyl am i nopyr idí nu (0,5 g) CH2CI2 (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 dní. Zmes sa prevedie do CH2CI2 a čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2 100%). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v metylizobutylketóne, odfiltruje a suší a získa sa 4,6 g (79 %) [S-(R^x, S^x) ]-2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4( me toxyf enyl) -1 - piperazinyl 1 fenyl 3-2-11 - metyl -2- [ t (4-metyl fenyl) sulfonylloxylpropyl3-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (medziprodukt 134).

b) Zmes medziproduktu 134 (0,0071 mol) a azidu sodného (0,009 mol) v DMF (50 ml) sa mieša pri teplote 80 °C počas 1 hodiny, pri teplote 100 °C počas 4 hodín a ochladí sa. Pridá sa H2O a zmes sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje, premyje H2O a rozpustí v CH2CI2. Organický roztok sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,8 g (88 %) [S(R^X,R^X) 3 -2-(2-azido-1-metylpropyl) -2, 4-dihydro-4-[ 4-[ 4-( 4-( metoxyfenyl)-1-piperazinyl3 fenyl3-3H- 1,2,4-triazol-3-ónu (medzi produkt 87) .

c) Zmes medziproduktu 87 (0,0062 mol) a trifenylfosfínu (0,008 mol) v THF (100 ml) sa mieša pri teplote 50 °C/60 °C počas 24 hodín. Pridá sa voda (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote 50 °C/60 °C počas 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v HzO (100 ml) a v roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml). Zmes sa filtruje. Filtrát sa trikrát premyje CH2CI2, neutralizuje roztokom NaHC03 a extrahuje CH2CI2/CH3OH (90/10). Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,36 g (52 %) CS-(R^X,R^X) 3-2-(2-amino-l-metylpropyl) -2, 4-dihydro-4- [4-14-(4-( me toxyf enyl) -1 - piperazinyl 3 fenyl 3 -3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 88).

·· ···· ·· ···· ··· ··· ··· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· ··

d) Zmes medziproduktu 105 (0,049 mol) v THF (300 ml) a vode (200 ml) sa hydrogenizuje pri teplote miestnosti použitím paládia na aktívnom uhlí (10%, 4 g) ako katalyzátora v prítomnosti 4% roztoku tiofénu (4 ml). Po spotrebe vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent 1^: CH2CI2/CH3OH 99/1 *a eluent 2^: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 18,6 g (90 %) [R-(R^x,S^x)l-2-(2-amino-1 - metylpropyl) -2, 4-di hydro-4-[4- E 4-(4-( metoxyf enyl ) -1 -piperazinyl ] fenyl 1-3H-1, 2, 4-triazol-3-ónu (medziprodukt 106).

Príklad All

a) Zmes 2, 4-dihydro-4-[4-E4-(4-(metoxyfenyl)-1-piperazinyl] fenyl 1-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (0,1 mol) a prášku KOH (0,1 mol) v

1,3-dimetyl-2-imidazo 1 idinónu (250 ml) + metylbenzén (100 ml) sa mieša pri teplote 140 °C pod prúdom N2 počas 15 minút a potom sa ochladí na teplotu 80 °C. Pridá sa 1 - E (4-metylfenyl)sul fonyl ]-4-piperidinolmetánsulfonát (ester) (0,12 mol). Zmes sa mieša pri teplote 140 °C počas 24 hodín a ochladí sa. Zrazenina sa odfi 1trujeíx). Filtrát sa vleje na ľad a toluénom. Spojená organická vrstva sa dvakrát (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí.(^x) Zrazenina sa zahrieva pri spätnom toku v CH2CI2 (1000 ml) a CH3OH (500 ml). Zrazenina sa odfiltruje za tepla, nechá sa vykryštalizovať, filtruje sa a suší vo vákuu pri teplote 60 °C (získa sa 8,6 g). Časť tejto frakcie (1 g) sa suší vo vákuu pri teplote 60 °C počas 24 hodín. Získa sa 4-E4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1 - piperazinyl 1 fenyl 1 -5-oxo-lH-l, 2, 4-triazol -1 -yl ] -1- E ( 4-metylfeny 1) sul f onyl ] pi per idí n (medziprodukt 135).

trikrát extrahuje premyje HzO, suší

b) Medziprodukt 135 (0,027 mol) sa pridá k zmesi NaHS03 (2 g) v 48% HBr (300 ml) a HBr/CH30H (150 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 4 hodín a ochladí sa. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (300 ml). Pridá sa 28% vodný NH3 (50 ml). Zrazenina sa odfiltruje a suší vo vákuu pri teplote 75 °C (získa sa 7,5 g, (66 %)). Časť tejto frakcie (1 g ) ·· ···· ···· • · · ··· · · • · · · ·· ·· · sa rekryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Ziska sa 2,4-dihydro-4-[4-[4-( 4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl1fenyl1-2-(4-piperidinyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt 136) .

Príklad A12

a) Zmes 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ónu (0,115 mol) a hydrazínkarboxaldehydu (0,23 mol) v metanole (300 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C pod 10 MPa počas 16 hodín pri použití 10% Pd/C (3 g) ako katalyzátora. Po spotrebe vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH2CI2 (750 ml). Organický roztok sa premyje HaO (100 ml), suší (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 19,9 g 2-(1,4-dioxaspiro[4, 51dekan-8-yl)hydrazínkarboxaldehydu (86 %) (medziprodukt 137).

b) Zmes medziproduktu 137 (0,0995 mol), fenyl [4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]karbamátu (0,09 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínamínu (0,0995 mol) v metylbenzéne (300 ml) sa mieša pri 80 °C počas aparatúry a potom sa mieša a hodín a potom sa ochladí.

hodín použitím Dean Starkovej zahrieva pri spätnom toku počas 3 Pridá sa H2O (200 ml) a zmes sa extrahuje CH2CI2.. Organická vrstva sa oddelí, raz premyje HzO a raz nasýteným roztokom NaCl, potom sa suší (MgS04>, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštálizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Výťažok: 32,3 g (73 %) . Časť tejto frakcie (3 g) sa rekryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Táto frakcia sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagéi (eluent: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa 2-(1,4-dioxasplro[4,51dekan-8-yl)-2,4-dihydro-4-[4- [4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt 138).

c) Zmes medziproduktu 138 (0,059 mol) v 10% H2SO4 (500 ml)

BB ···· ·· • BBBB ·· · · · BBB • ··· BBB B B

B B · B · BBBB

B B BBBB BB ··· B·· BB BB BB sa mieša pri teplote 60 °C počas 3 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a suspenduje v HaO (300 ml). Zmes sa neutralizuje nasýteným roztokom K2CO3. Zrazenina sa odfiltruje, premyje dvakrát vodou a súši. Táto frakcia sa trituruje v zmesi etanol/CHzClz 1^:1, odfiltruje a suší sa. Táto frakcia sa čistí bleskovou stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2Cl2Úch3oh 97/3). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparf. Zvyšok sa suší vo vákuu. Získa sa 2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(4-oxocyklohexyl)-3H-1,2, 4-triazol-3-ón (medziprodukt 139).

d) Zmes medziproduktu 139 (0,031 mol) a benzénmetánamínu (0,018 mol) v metanole (150 ml) a THF (150 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C použitím 10% Pd/C (2 g) ako katalyzátora v prítomnosti 4% roztoku tiofénu v DIPE (2 ml). Po spotrebe H2 (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou cez silikagél (eluent:

do 98/2). Dve čisté frakcie sa zozbierajú a odparia. Zvyšok sa suší vo vákuu pri teplote 3,4 g ( ±)-cis-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyCH2CIZ/CH3OH 100/0 ich rozpúšťadlá sa 60 °C. Výťažok:

fenyl)-1-piperazinyl1fenyl]-2-[4-[(fenylmetyl)amino]cyklohexyl]-3H-1,2,4-triazol-2-ónu (medziprodukt 140) a 1,4 g (i)-trans-2,4-dihydro-4-(4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[4- [ (fenylmetyl)amino]cyklohexyl]-3H-1,2,4-triazol-2-ónu (medzi produkt 144).

Príklad A13

Zmes medziproduktu 76 (0,0228 mol) v THF (200 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 125 °C počas 64 hodín použitím 5% Pt/C (2 g) ako katalyzátora. Po spotrebe Ha (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odpari. Výťažok: 10 g (R)-1-(4-(4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3-(2-(d -fenyletyl)amino]-1,2-dimetyletyl]-2-imidazolidinónu (medziprodukt 141).

Tabuľka lb uvádza zoznam medziproduktov, pripravené analogicky ako vyššie uvedené príklady.

ktoré bol i ·· ····

Tabulka 1b • ···· ·· · • eee • · · • · • · e • e · e e · • e e · ·· ·· • · · • · • · ·

9 • 9 9

r²

Medz. č.	Pr. č.	-NR’R2	R,	Rb	R<	steroochénua. ak nw je ncamieká; opbekA rotácia ako C koncentrácia (v mg/5 ml DMF); soli a teplota topenia (v °C)
85	A2c	-nh2	H	CHj	CHj	[R(R*,S*));+l,01° @ 19,79 mg/2 ml; t.t. 237,2
86	A2c	-NH2	H	CHj	CHj	[S(R*,R*)]; +7,35° @ 19,86 mg/2 ml; t.t. 250,8
87	AlOb	-N=N+-N‘	CHj	CHj	CHj	[S(R*,R*)]
88	AlOc	-nh2	ch3	CHj	CHj	(S(R*,S*)];+6,12“ @ 11,77 mg/2 ml; t.t. 206,4
89	A2d	-NH-CO-O-C(CH3)3	H	CHj	CHj	[S(R*,R*)J; -26,78° @ 20,24; t.t. 207,2
90	A2c	-nh2	H	CHj	CHj	[R(R* R*)); -7,38° @ 20,33; t.t. 250,2
91	A2d	-NH-CO-O-C(CH3)3	H	CHj	CHj	[R(R*,R*)]; +28,62° @ 25,68; t.t. 211,6
92	A2c	-nh2	H	CHj	CHj	[S(R*,S*)]; -0,99° @ 20,24; t.t. 240,9
93	A2d	-NH-CO-O-C(CH3)j	H	CHj	CHj	[S(R*,S*)]; -20,84° @ 26,15; t.t. 184
94	A3a	-NH-CH(CHj)- fenyl	H	CHj	CHj	[R(R*,S*)(S*)]; +9,71’ @ 25,22
95	A3a	-NH-CH(CHj)- fenyl	H	CHj	CHj	[S(R*,R*)(R*)]; -93,99° @ 24,79
96	Ale	-NH-CH(CHj)- fenyl	H	CHj	CHj	[R(R*,S*)(S*)]
97	A3b	-N(CH3)-CH(CH3)-fenyl	H	CHj	CHj	[R(R*,S*)(S*)]; +15,53° @ 25,11
98	A3b	-N(CH3)-CH(CH3)- fenyl	H	CHj	CHj	[S(R*,S*)(S*)]; -15,27’ @ 25,54; t.t. 227,0
99	A3b	-N(CHj)-CH(CHj)-fenyl ‘	H	ch	CHj	(S(R*,R*)(R*)1; -17,72° @ 24,27;. t.t. 201,6
100	A6b		H	CH	) CHj

• ···· ·· ···· ·· · • · · · · · ·· ··· · · · · · · ··*· · · · · · • ···· · · · ··· ·· ·· ·· ··*

fttedz. č.	Pr č.	-nr'r2	Rj	Rb	Rc	MaraacMmb. (k nla Ja laeamidd; Opdckt raMcia ako β fccncanMcia (V mg/5 ml DMF): soli a teplota topenia (v °C)
101	A6b	-NH-CH(CH3)-· fenyl ·	H	H	CH,	[2B(R)J
102	A3b	-N(CH3)-(CH2)2-O-fenyl	H	ch3	ch3	-
103	A6b		H	ch3	ch3	(R*,R*)
104	A9	-NH-CH[CH(CH3)2]-CH2OH	H	CH3	ch,	-
105	A. 10b	-N=N*-N·	CH3	CH,	ch3	[R(S*,R*)]; +40,44 @ 25,72; t.t. 178
106	AlOd	-nh2	CH3	ch3	ch3	[R(R*,S*)]; 0,00° @ 24,70; , t.t. 192
107	Ale	-NH-CH2- fényl	H	ch3	ch3	[R-(R*,S*)]; +45,57° @ 23,48; t.t. 194
108	Ale	-NH-CH(CH3)-l-naftyl	H	CH,	ch3	[R(R* S*)(S*)]; -61,61° @ 23,94· t.t. 174
109	A6b	-NH-(2,3-dihydro-1 -indenyl)	H	CHj	ch3	-
110	Ale	-NH-CH[CH(CH3)2]-CO-OC2H3	H	ch3	ch3	[A(S)]; -43,89’ @ 25,29; t.t. 182
112	Ale	-NH-[3,4-dihydro-2/7-l-benzo- pyran-4-yl)	H	ch,	ch3	-
114	A6b		H	CH	ch3	(A[1S-(1R*,2S*)]]
115	A6b	ľo	H	CH,	ch3	[B[1S-(1R*,2S*)]]
116	A7a	-NH-CH2-fenyl	ch3	ch3	H	-
117	A6b	-NH-CH2-fenyl	H	CHj	H	-
.118	Ale	-NH-CH(CH3)-1· naftyl	H.	CH]	ch3	[S(R*,R*)(R*)]; -86,75° @ 24,15; t.t. 200
119	Aid	-NH-CH2-.fenyl	H	CH.	ch3	[R(R*,R*)]; +44,14° @ 25,60; t.t. 200
120	Ale	-NH-CH2-(2-t ienyl)	H	CH	ch3	[R(R*,S*)]
121	Ale	-NH-CH2-(3-t ienyl)	H	CH	) ch3	[R(R*,S*))
122	Ale	-NH-CH2-fenyl	H	CH	j ch3	[S(R*,R*)1; -45,82° @ 23,90; t.t. 199
123	Aid	-NH-CH2-(3-pyridinyl)	H	CH	3 CH3	[R(R*,S*)]; +44,85’ @ 22,74;
						t.t. 200
124	Aid	-NH-CH2-(2-pyridinyl)	H	CH	b CH]	[R(R*,S*)]
125	Aid	-NH-CH2-fenyl	H	CH	[3 CH:	[S(R*,S*)J; -44,69° @ 25,40; t.t.· 195

···· • ···· ·· · 9 9

999 « · • 9 9 9 9 ··

Mtdz. č.	Pŕ. w c.	-NR'R2	Ra	Rb	K	ataraecMmia, ak nia J* ncwnicM; epbcM raUda ato β koncanWcia (vmaSmlOMF). «dl a tapleta tepania (, °C)
126	Ale	-NH-[3,4-dihydro-2ŕ/-1 -benzopyran-4-yl]	H	ch3	CHj	(A)
127	Ale	-NH-CH2-(4-pyridinyl)	H	ch3	CHj	[R(R*,S*)J
129	Ale	-NH-CH(CHj)-; fenyl ' J	H	c2h3	CHj	(S)
130	Ale	-NH-CH2-(177-imidazol-2-yl)	H	ch3	CHj	(R(R*,S*)]
131	A6b	iw	H	CHj	CHj	[B11R-(1R*,2S*)B

Tabulka 1c o

M«te. , č	Pr. č.	-r6-r7-	R«	L	stenecMmia, ak nie ja racemiďta 1
68	Ala	-N=CH-	H	F’ f1’ ΐ \ -CH—CH—N-CH2-4 ň	(R*,R*)
69	Ala	-N=CH-	H	Γ Γ V _/=\ -CH—CH—N-CH2-4 ň	(R*,S*)
76	Ala	-CH=CH-	CHj	P1’ Ί r>r\ -CH—CH—N-CH2-4 ň	(R) '
128	Ale	-CH=CH-	H	CH, CH, γ -CH—CH—N-CH2-Á ň	(S)
132	A7a	-CH=CH-	CHj	τ _r\ -CH—CH2-N-CH2-4 ň	-
136	All	-CH=N-	H
140	A12.	-CH=N-	CHj		cis
141	A13	-CHj-CHj-	CHj	p·, fj ? íHir\ -CH—CH—N-CH2-4 ň	(R)
142	A6b	-CH2-CH2-	H	F1 Γ ΐ FJ/=\ -CH—CH—N—CH2-4 ň	ÍA(R)]

• · • fl • ···· ·· · • ··· • · • · ··· ··· • · • · · • fl fl

Mfldz «.	Pŕ. Č.	-Re-R7-	R.	L	'ttcraocMinli.ik . ( ni· je mcMucki
143	A6b	-CHrCH2-	H	?*3 ľ*3 V f3 ΛΛ -CH—CH—N-CHj-Á ň	[B (R)]
144	A12	-CH=N-	ch3		trans
145	A6b	-CH=N-	H		cis
146	A6b	-CH=N-	H		trans
147	A12	-CH=N-	CHj		[4(S)-cis]
148	A12	-CH=N-	ch3		[4(S)-trans] •
149	A12	-CH=N-	H		[4(S)-cis];HiO(l:l) NaCI (1:1)
150	A12	-CH=N-	H		[4(S)-trans]
151		-CH=CH-	H	F· V /=\ —CH—CHj-Ν—CH3“4 ň

B. Príprava konečných zlúčenín

Príklad BI

a) Zmes (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-yletyl)-1,3-dioxolan-4-metanol metánsulfonátu (ester) (0,0071 mol), 1,1-dimetyletyl [R(R^X,S*)1-C2-[4-[4-[4-(4-hydroxy66

•	····	• ·	····	·· ·
• š	•	•	• ·	• · ··
•	···	•	• ·	• · ·
•	•	• ·	• · ·	• · ·
		• ·	··	·· ··

fenyl )-l -piperazinyl 1 fenyl 1 -4, 5-dihydro-5-oxo- IH-1,2, 4-triazol -1 ~ -yl3 -1-metylpropylIkarbamátu (0,0059 mol) a tabliet NaOH (0,012 mol) v DMF (100 ml) sa mieša pri teplote 70 °C pod prúdom N2 počas 2 hodín a potom sa ochladí. Pridá sa DIPE (100 ml) a H2O (400 ml). Zmes sa mieša a potom sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje, premyje H2O a DIPE a čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje sa a suší a získa sa 3,24 g (69 %) 1,1-dimetyletyl [2S-12ot, 4af(S^x, R^x) 31 -[2-[4-[4-[4-[4-112-(2, 4-dif luórfenyl) -2-( 1H-1,2, 4-triazol-1-y1metyl)-1,3-dioxolan-4-yl1metoxy!fenyl3-1-piperazinyl 3 fenyl3-4,5-dihydro-5-oxo-IH-1,2,4-triazol-1-yl3-1-metylpropylIkarbamátu (zlúčenina 28; t.t. - 158,3 °C).

b) Zmes zlúčeniny (28) (0,0038 mol) v CF3COOH (10 ml) a CH2CI2 (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a neutralizuje sa roztokom NaHC03- Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje sa a súši a získa sa 2,4 g (92 %) [2S-[2ot, 4ot( S^x, R^x) 3 3 -2-( 2-amino-1-metylpropyl) -4-[4-[4-[4-[ [2-( 2, 4-di fluórfenyl)-2-(IH-1,2.4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dÍoxolan-4-yl3 metoxy!fenyl3 -1-piperazinyl1fenyl3-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (zlúčenina 37; t.t. = 168,5 °C).

Príklad B2

Zmes zlúčeniny (37) (0,0034 mol), N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl3fenylalanínu (0,005 mol) a N*-(etylkarbonimidoyl)-N,N-dimetyl 1,3-propándiaminu (0,005 mol) v CH2CI2 (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa dvakrát premyje HaO, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, filtruje sa a suší a získa sa 2,78 g (87 %) 1,1-dimetyletyl [2S-[2<x,4ä[(S^x,R^x)(R^x) 3 3 3-2-[2-[[2-[4-E4-[4-[4- E E2-(2,4-di fluórfenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1-y1metyl)-1,3-dioxo1an-4-y13metoxy!fenyl3-1-piperazinyl3 fenyl3-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2, 4-triazol-1-yl3-1-metylpropyllamino-2-oxo-1-( fenylmetyl)etyl Ikarbamátu (zlúčenina 124; t.t. ·= 181,7 °C) .

·· ···· • · • ···· ·· · · · • ··· · · • · · · · ·· • · • · • ·

Príklad B3

Chlóracetylchlórid (0,005 mol) sa pridá k miešanej zmesi [2S-[2ot, 4<x(R^x, R^x) 1 ] -2-(2-amino-l-metylpropyl) -4-14-[4-[4-[[2-(2, 4- dif luórfenyl) -2-( 1H-1,2, 4-tr iazol-1-ylmetyl) -1,3-di oxolan-4-yl ] metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol -3-ónu (0,00436 mol) v CH2CI2 (100 ml). Pridá sa zmes NaHC03 (1 g) vo vode (50 ml) . Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 2,8 g (84 %) [2S-[2ef,4et(R^x,R^x)]]-2-chlór-N-[2-[4-[4-[4-[4-1 [2-( 2, 4-dif luórfenyl)-2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 - ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ]-1 -piperazinyl ] fenyl ] -4, 5-dihydro-5-oxo- 1H-1,2, 4-triazol -1 -yl ] -1 -metylpropyl ] acetamidu (zlúčenina 33; t.t = 126,8 °C).

Príklad B4

a) Zmes zlúčeniny (37) (0,0043 mol) a (S)-fenyloxiránu (0,005 mol) v 2-propanole (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Opäť sa pridá (s)-fenyl oxi rán (0,005 mol). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje sa a suší a získa sa 1,6 g (47 X) [2S-[2cf,4tf[(S^x,R^x)(R^x)]]]-4- [4-[4-[4-[t 2-(2, 4-dif luórfenyl)-2-(1H-1,2, 4-tr iazol-1-ylmetyl) -1,3-d i oxolan- 4-yl ] metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-2- [2- [ ( 2-hydroxy-2-fenyletyl) am i no] -1 -metylpropyl ] -3H-1,2, 4-tri azol-3-ónu (zlúčenina 81).

b) Zmes (R)-fenyl oxi ránu (0,016 mol) v etanole (50 ml) sa mieša. Dietylamin sa prebubláva do zmesi počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v zmesi trietylamínu (0,08 mol) v dietyléteri (30 ml). Zmes sa mieša na ľade. Po kvapkách sa pridá metánsulfonylchlorid (0,015 mol). Zmes sa mieša • · ···· «·· · · · · • · · · · · · • · · · m m ··· ·· ·· «

Zlúčenina 37 (0,0027 mol) ml) a potom sa vleje do noc, vleje sa do HzO a oddelí, suší, filtruje a pri teplote miestnosti počas 30 minút, sa rozpustí v DMF (20 ml) a H2O (4 reakčnej zmesi. Zmes sa mieša cez extrahuje CH2CI2- Organická vrstva sa rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a etylacetáte, odfiltruje a suší a ziska sa 1,1 g (45,8 %) [2S-[2ct, 4or[ ( S^x, R^x) ( S^x) 3 3 3-4- [4- [4-[4-[ [2-(2, 4-di f luórf enyl) -2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 -ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl3metoxy] fenyl 3 -1 -piperazinyl )fenyl3-4-[1-[[2-(dimetylamino)-1-fényletyllamino3-1-metyl propyl1-2, 4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (zlúčenina 172).

Príklad B5

a) Zmes [2S-[2ct, 4ct( S^x. S^x) 11-4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-di fluórfenyl )-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl3metoxy 1 fenyl3-1-piperazinyl3 fenyl3-2,4-dihydro-2- [ 1-metyl-2-[(metylsulfonyl)oxy3propyl3-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (0,0039 mol) a NaN3 (0,005 mol) v DMF (50 ml) sa mieša pri teplote 85 °C počas 48 hodín, vleje sa do HzO a mieša počas 30 minút. Zrazenina sa odfiltruje a rozpusti v CH2CI2. Organický roztok sa premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 1,1 g (41 Sž) [2S-[2cf, 4ot(R^x, S^x) 3 3-2-(2-azido-1-metylpropyl)-4-[4-[4- [4- [ [2-(2, 4-di f luórf enyl )-2-(lH-l,2, 4-triasol -1 - ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl 3metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl 3 fenyl 3-2, 4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (zlúčenina 19).

b) Zmes (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol -1 -ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl3metoxy]fenyl 3 -1 -piperazinyl 3 fenyl 3-2, 4-dihydro-2- [2-1 (metylsul fonyl )oxy]etyl ] -3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (0,0093 mol), ( -) -( S)-ee-metylbenzénmetánamínu (0,015 mol) a NazC03 (0,02 mol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (50 ml) sa mieša počas 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ·· ···· • 9 9 • · ·

9 9 9

9 9 9

99

9 9 e ·

9

9

9 ochladí. Pridá sa voda. Pridá sa 2-propanol. Zmes sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší. zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH2CI2/CH3OH (1) 99/1, (2) 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odpari. zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 4,6 g (64 %) [2S-[2ef, 4oe(R^x) ] ]-4-[4-[4-[4-[ [2-( 2, 4-di f luórfenyl) -2-( 1H-1,2, 4- tri azol -1 - yl metyl) -1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl ]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[ (1 -fenyletyl)amino]etyl]-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (zlúčenina 115; t.t. = 110,2 °C).

c) Zmes (2S-cis)-4-[ 4-[ 4-[ 4-[ [2-( 2, 4-di f luórfenyl )-2-( 1H-1,2, 4-tri azol -1 -y 1 metyl) -1,3-dioxolan-4-yl ] metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-2- [ 1 -metyl -2- [ ( metylsul fonyl) oxy]etyl ] -3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (0,0016 mol) v ( +)-(R) -α-metylbenzénmetánamínu (20 ml) sa mieša pri teplote 140 °C počas 4 hodín v autokláve, potom sa ochladí a čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH2CI2 100%). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE a

2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,52 g (42 %) [2S-[2«, 4tf[R^x( S^x) ] ] ] +[2S-[ let, 4ct[S^x( S^x) ] ] ]-4-[4-[4-E4-[ [2-( 2, 4-di f luórfenyl )-2-(lH-l,2,4- tr iazol -1 - yl metyl) - 1,3-dioxolan-4-yl ] metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-2- [ 1 - [ ( 1 - fenyletyl)amino]-1-metyletyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 118; t.t. = 114, 9 °C) .

d) Zmes ( 2S-cis)-4-[4-[4-[4-[ E2-( 2,4-di f luórfenyl)-2-( 1H-1,2, 4-Lriazol -1 - y 1 metyl) -1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-2- [ 1 - metyl -2- [(metylsul fonyl) oxy]etyl ] -3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,00093 mol) a (-)-(S)-metylbenzénmetánamínu (0,0099 mol) v 1,3-dimetyl-2-imidazolidinóne (20 ml) sa mieša pri teplote 140 °C pod prúdom N2 počas 6 hodín, potom sa ochladí a vleje do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje a rekryštalizuje z DIPE a 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,31 g (43 %) [2S-[2cí.4«f[R^x(R^x)]]]+[2S- [2et, 4oc[S^x(R^x) ]]]-4-[4-[4-[4-[ [2-( 2,4-di f luórfenyl) -2-( lH-1,2,4- tri azol -1 - ylmetyl) -1,3-di oxolan-4-yl ] metoxy] fenyl ] -1 - piperazín·· ····

·· • · · • · « • · · · • · · · • · • · · • · • · • · ·· · yl1fenyl1-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyl etyl)amino]-1-metyletyl]-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (zlúčenina 119).

Príklad B6

a) Zmes [2S-[2of,4of(R^x,S^x)]] + [2S-[2ct,4«ť(S^x,R^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-yImetyl) -1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2- [ [ 1-(fenylmetyl)]-4-piperidinyllamino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-tri azol-3-ónu (0,0046 mol) v metanole (100 mol) sa hydrogenizuje pri teplote miestnosti počas 72 hodín použitím Pd na aktívnom uhlí (10%, 2 g) ako katalyzátora. Po spotrebe H2 sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čisti cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5 na 90/10). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšCadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získajú sa 3 g (84 %) [2S[2or, 4ce(R^x, S^x) ] ] -4-[4-[4-[4-E [2-(2, 4-di f luórf enyl ) -2-( 1H-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl ]fenyl]-2, 4-dihydro-2-[2-(4-piperidinylamino)-1-metylpropyl] -3H-1,2,4-triazol-3-ón diizopropyléteru (1:1) (zlúčenina 63).

b) Zmes E2S-[ 2ct. 4ct(R^x , S^x) 1 ]+[ 2S-[2ct, 4cf( S^x, R^x) ] ]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-yImetyl)-1,3-dioxo1an-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl1-2,4-dihydro-2-[2-E E 1 -(fenylmetyl)]-4-piperidinyllamino]-1-metylpropyl]-3H-1,2, 4-tri azol-3-ónu (0,006 mol) v THF (250 ml) sa hydrogenizuje počas 3 dní použitím Pd na aktívnom uhlí (10%, 2 g) ako katalyzátore.

Potom sa pridajú paraformaIdehyd (0,06 mol) a 4% roztok tiofénu (2 ml). hydrogenizácia pokračuje pri teplote 50 °C. Po spotrebe H2 sa zmes ochladí. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/( CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšCadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 3,2 g (68 %)

E2S-E2ce, 4cť(R^x,S^x) ]] + [2S-[2tf.4ce(S^x,R^x) ]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-difluórfenyl )-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-E2-E(1-metyl-4-pi ·· ···· ···· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · · ··· · ··· · • · · · e · · ··· ·· ·· ·· perídinyl)amino]-1-metylpropyl3-3H-1,2,4-triazol-3-ónu nina 64).

(zlúčePríklad B7

Zmes 1,1-dimetyl [2S-[2c,4«ť[(R^x,R^x)(R^x)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di f luórfenyl )-2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 -y 1 metyl) -1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4, 5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1-metylpropyl]amino]-2-oxo-l-(fenylmetyl)etyl]karbamátu (0,0058 mol) v HCl/2-propanole 6N (20 ml) a metanole (80 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení sa zvyšok trituruje v CH3CN, odfiltruje a suší. Zvyšok sa prevedie do toluénu (200 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 8 hodín pri použití odlučovača vody a potom sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje, premyje toluénom, rozomelie v trecej miske a suší. Táto frakcia sa prevedie do toluénu (200 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku a použití zachytávača vody. Po kvapkách sa pomaly pridá HzO (20 ml). Keď sa odstráni všetka voda, zmes sa ochladí a mieša. Zrazenina sa odfiltruje, rozomelie v trecej miske a suší. Táto frakcia sa prevedie na voľnú bázu pomocou roztoku NaHC03 a CH2CI2 a potom sa čistí cez silikagéi na sklenom filtri (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo zvyšok sa suší, rozpustí v CH2CI2 a premení na (1:1) zmesou HCl/2-propanol. Rozpúšťadlo sa sa rekryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa Táto frakcia sa rozpustí v CH2CI2 a premení na sa odstráni. soľ kyseliny chlorovodíkovej odpar í. Zvyšok odfiltruje a suší soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:1) zmesou HCl/2-propanol. rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa varí v 2-propanole. Zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 2,44 g (48 %) [2S-[2«t, 4ot[ (R^x, R^x) (R^x) ] ] ]-e-amino-N-[2-[4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-1,2, 4-tri azol-1-yl]-1-metylpropylIbenzénpropánamid-monohydrochlorid (zlúčenina 134) .

Príklad B8 ·· BBBB

BB

• · e • B B

B BBB

BBB B

BB

Zmes [2S- [2ct, 4ä[A(R^x) ] 1 ] -4-[4- [4- [4- [ [2-(2. 4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl1metoxy]fenyl]1 - piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-di hydro-2- [2- [ ( 2-hydroxy-1 - f eny letyl) amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,0052 mol) v THF (100 ml) sa mieša. Pridá sa 60% NaH (0,01 mol). Zmes sa mieša počas 15 minút. Pridá sa jódmetán (0,01 mol). Zmes sa mieša počas 1 hodiny. Opäť sa pridá 60% NaH (0,01 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, potom sa vleje do H2O a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 3?4 g (79 %) [2S-[2oc, 4«[A(R^X) 11 1 -4-[ 4-[ 4-[ 4-[ [ 2-( 2, 4-di f luórfenyl) -2-( IH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl 1 fenyl1-2, 4-dihydro-2-[2-[(2-metoxy-1 -fenyletyl)amino]-1 - metyl propyl ]-3ot-1,2, 4-triazol-3-ónu (zlúčenina 113).

Príklad B9

Zmes [2S-[2ď, 4<ť(R^x,R^x) 11 -2-chlór-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-di fluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl ] metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo- IH-1,2, 4-tri azol-1-yl]-1-metylpropyl1acetamidu (0,004 mol) v N-etyletánamíne (4 ml) a DMF (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pridá sa H2O a NaHC03. Zrazenina sa odfiltruje, premyje H2O a súši. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 2,56 g (80 %) [2S-[2of, 4ot(R^x,R^x) 11 -2-dietylamino-N-[2-[4-[4-[ 4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl ] metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl1-4,5-dihydro-5-oxo- IH-1,2, 4-triazol -1-yl]-1-metylpropyl]acetamidu (zlúčenina 36; t.t. = 169,6 °C) .

·· ····

Zmes zlúčeniny 37 (0,0029 mol) a benzaldehydu (0,0029 mol) v ·· ···· » · ·

I · ·

B · ·

B · · · ·· ··

Príklad B10 metanole (250 ml) sa hydrogenizuje pri použití Pd na aktívnom uhli (10%, roztoku tiofénu (2 ml), odf i 1truj e a filtrát sa x

st1pcovou chromatograf i ou 98/2). Čisté frakcie sa prítomnosti katalyzátor teplote 50 °C cez noc pri 2 g) ako katalyzátora v Po spotrebovaní vodíka sa odpar í. Zvyšok sa čistí cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 1,1 g (48%) [2S-[2ot, 4e( S^x, R^x) ] ]-4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-di f luórfenyl )-2-(1 H-1,2, 4-triazol -1 - ylmetyl) -1,3- d i oxolan- 4-yl 1 metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-2-[2- [ ( fenylmetyl) amino] - 1-metylpropyl ]-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (zlúčenina 106; 1.1 = 154, 3 °C) .

Príklad Bil

a) Zmes benzaldehydu (0,0094 mol) a tri metyl si 1 ánkarbonitrilu (0,01 mol) v CH2CI2 (50 ml) sa mieša 20 minút. Pridá sa zlúčenina 37 (0,0022 mol). Zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a získajú sa 2 g [2S-[2ot,4oŕ(S^x,R^x)]]-ce-[[2-[4-[4-[4-[4- [ [2-( 2, 4-di f luórfenyl )-2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 -ylmetyl) -1,3-di oxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl ] fenyl ] -4, 5-dihydro-5-oxo - 1H-1,2, 4-triazol -1 - yl ] -1 - metylpropyl laminolbenzénacetoni tri lu (zlúčenina 122) .

b) Metanol (100 ml) sa nasýti HCl. Pridá sa zlúčenina 122 (0,0025 mol). Zmes sa mieša počas 2 hodín, pri prebublávaní HCl a potom sa vleje do roztoku Na2C03 a extrahuje sa CH2CI2. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa

Λ odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a g [2S-[2cf,4ct(S^x,R^x)]]-tí-[[2-[4-[4-[4-[4- C I2-( 2, 4-di f luórfenyl) -2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 -ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -4, 5-dihydro-5-oxo-lH(eluent: CH2CI2/CH3OH a rozpúšťadlo sa odparí suš í a 2 i ska sa 0,5 ·· ····

·· ··

-1,2, 4-triazol-1-yl1-1 -mety1propy1lamíno]benzénacetamidu (zlúčenina 123) .

c) Zmes zlúčeniny 122 (0,003 mol) v CH3OH/NH3 (200 ml) sa hydrogenizuje cez noc pri použití Raney niklu (1 g) ako katalyzátora. Po spotrebe vodíka (2 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a 2-propanole, odfiltruje a suší. Zvyšok sa čistí HPLC (eluent: (0,5% acetát amónny v H2O/CH3CN 90/10)/CH3CN 90/10 do 0/100: kolóna HYPERPREP C18 BDS 8 pm) . Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a súši a získa sa 0,45 g [2S-[2oc,4ct[(S^x,R^x)(A)]]]-2[2-[(2-amino-l - fenyl etyl) amino] -1-metylpropyl ]-4-[4-[4-[4-[[2- ( 2, 4-di f luórfenyl )-2-(lH-l,2, 4-triazol -1 -y lmety 1) -1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-3H-1,2,4- triazol-3-ónu (18,7 %) (zlúčenina 174) a 0,37 g [2S-[2ct, 4of[ ( S^x, R^x )(B)]]]-2-[2-[2-( 2-am i no-1 - fenyl etyl ) amino] -1 - metyl propyl ] -4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-di f luórfenyl )-2-(lH-l,2, 4-triazol -1 -y 1 metyl) - 1,3-dioxolan-4-yl )metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (15,4 %) (zlúčenina 178).

d) Metanol (150 ml) sa nasýti HCI na ľade. Pridá sa zlúčenina 122 (0,0025 mol). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 6 hodín pri prebublávaní HCI, potom sa ochladí a mieša pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparí. Koncentrát sa vleje do roztoku Na2C03 a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1 g (60 %) metyl [2S-[2ct, 4ce( S^x, R^x) ] ]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-di f luórfenyl) -2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 - ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl ]metoxy] fenyl ] -1 - piperazinyl ]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4, 5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4- triazol -1-yl ]-1-metylpropyl ]-2-fenylglycínu (zlúčenina 170).

Príklad B12 ·· ···· ···· ··· • · · · • ·

99

9

Zmes 4-(2-chlôretyl)morfolínhydrochloridu (1,9 g), cis-4-[4-[4-E4-[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-( 1H-imidazolyl-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxy]fenyl]-1-piperazinyl1fenyl1-2,4-dihydro-5-metyl-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (5 g), hydroxidu draselného (2 g) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent^: CH30H/metanol 99/1). Čisté frakcie sa zozbierajú a eluent sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu a získa sa 1,4 g (24 %) cis-4-E4-E4-E4-EE2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(1H-imidazolyl-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl1-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-5-metyl-E2-(4-morfolinyl)etyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 1; t.t. = 157,6 °C).

Príklad B13

Medziprodukt 110 (0,0037 mol) sa mieša v DMF (50 ml) pod prúdom N2. Pridá sa 60% NaH (0,004 mol). Zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 1 hodiny. Pridá sa (-)-(2S-cis)-(2,4-difluórfenyl )-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-metanol metánsulfonát (ester) (0,0045 mol). Zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 5 hodín a potom sa ochladí. Pridá sa H2O. Zmes sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa čisti cez silikagél na sklenom filtri (eluent 1: CH2Cl2PCH30H/etylacetát/n-hexán 49/1/30/20 a eluent 2 = CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,73 g (57 %) etyl E2S-E2«ť, 4<ťE A(R^X) ] ] ]-N-E2-E4-E4-E4-E4-E E2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl1metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4, 5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1-metylpropyl]valínu (zlúčenina 154).

Príklad B14

Zlúčenina 37 (0,0044 mol) a 1, 1-dimetylester E(IS)-1-formyl99 ····

9999 ···

9 ·

9 9

9 9 9

9 9 9

99

-2-fenyletylIkarbamidovej kyseliny (0,0044 mol) v CH2CI2 (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa tris(acetáto-O)hydroborát (I-) sodný (0,007 mol). Zmes sa mieša počas 2 hodin. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CIZ/CH3OH 99/1 a 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 3,2 g (79 Sž) 1, 1-dimetyletyl [2S-[2ct, 4ot[(S^X,R^X)]]]-[[[2-[4-E4-E4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl3-1-piperazinyl 3 fenyl3-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl3 -1-metylpropyl3 amino]metyl](fenylmetyl)karbamátu (zlúčenina 141).

Príklad B15

a) Zmes fenyl cis-[4-E4-[4-[[2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol -1 - ylmetyl ) -13-dioxolan-4-yl ] metoxy] fenyl 3 -1 - piperazinyl ] fenyl ] karbamátu (0,005 mol), pripravená podľa postupu popísaného v EP-A-0 228 125 a (S)-1,2-dimetyl-N-(1-fenyletyl)etándiamínu (0,005 mol) v dioxáne (50 ml) sa mieša počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,8 g (41 K) monohydrátu tri hydrochloridu E2S-E2ot, 4otE2( 1R^X) ] ] ] - N-E4-E4-E4-[[2-( 2, 4-di fluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-N'- E 1-metyl-2-[(1-fenyletyl ) amino] propyl 3 močov iny (zlúčenina 197).

b) Trifluóroctová kyselina (15 ml) sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi medziproduktu 133 (0,0025 mol) v CH2CI2 (150 ml). Zmes sa mieša počas 4 hodín, vleje do H2O a neutralizuje Na2C03. Organická vrstva sa oddelí, premyje, súši, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa a 2-propanole, odfiltruje a suší a získa trituruje v DIPE sa 1,42 (74,7 X) (2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2.4-triazol-1 ···· ··· ·· ···· • · 9

9 9

9 9

9 9 9

99

9 9

9

9

9

9

-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4-ylImetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-N’ -metyl-N*-[1-metyl-2-[( fenylmetyl)amino]propy1]močoviny (zlúčenina 198) .

Príklad B16

Zmes zlúčeniny 204 (0,0014 mol) a acetofenónu (0,042 mol) v toluéne (100 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 150 °C počas 16 hodín použitím 10% Pd/C (1 g) ako katalyzátora v prítomnosti 1-butántiolu (1 ml; 4% roztok v DIPE). Po spotrebe H2 (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,51 g (46%) (2S-cis)-4-[4-[4-[4- [ [2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylImetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-tl-(l-fenyletyl)-4-piperídinyl]-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (zlúčenina 199).

Príklad B17

Zmes zlúčeniny 195 (0,0013 mol) sa hydrogenizuje pri teplote 125 °C (10 MPa) počas 16 hodín použitím 5% Pt/C (0,5 g) ako katalyzátora. Po spotrebe H2 (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2CIZ/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 0,28 g (28 %) (2S-cis)-1-[4-[4-[4- [[2- (2,4-di fluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylImetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4-[2-[(fenylmetyl)amino]-1-metyletyl]-2-imidazolidinónu (zlúčenina 196).

Tabuľky 2 až 8 uvádzajú zoznam zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré ilustrujú predkladaný vynález a sú pripravené podľa niektorého z vyššie uvedených príkladov.

·· ···· • ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·

Tabulka 2

21. í. ·	Pr. Č.	X	Ra	Rh	R«	-NR'R2	steraodiéma; tt koneontréeia (v mgŠ ml DMF): soli. teplota topenia (v °C)
1	B12	CH	Cl	CHj	H	4-morfolinyl	cis; 1.1. 157,6
2	B12	CH	Cl	H	H	4-morfolinyl	cis: t.t. 193,3
3	B12	N	Cl	CHj	H	4-morfolinyl	cis: t.t. 159,9
4	B12	N	Cl	H	H	4-morfotinyl	cis: t.t. 195,5
5	Bla	N	F	H	CHj	4-morfolinyl	(25-c/s)
6	B12	CH	Cl	ch3	H	1-pyrrolidinyl	cis: t.t. 148,1
7	B12	CH	Cl	H	H	1-pyrrolidinyl	cis: t.t. 204
8	Bla	N'	F	H	CHj	1-pyrrolidinyl	(2S-[2a,4a(A)]]
9	Bla	N	F	H	CHj	2-(HO-CH2)-l-py rolidinyl	í2S-I2a,4aI(A+B)(R*)JJJ
10	Bla	N	F	H	CHj	2-(HO-CH2)-l-py rolidinyl	[2S-[2a,4a[(A+B)(S*)])]
11	B12	CH	Cl	CHj	H	1-piperidinyl	cis: t.t. 146,8
12	B12	CH	Cl	H	H	1-piperidinyl	cis: t.t. 188,1
13	B12	N	Cl	H	H	1-piperidinyl	cis: t.t. 183,5; H2O(1:1)
14	Bla	N	F	H	CHj	Λ~\ V -N >-N-C-O-C(CHj)3 '— 0	(2S-cw)
15	Bla	N	F	H	CHj	Z-A „CHj -N VCH2-Nx CHj	VS-cis)
16	Bla	N	F	H	CHj	/-\ zch.	(2S-cis)
17	Blb	N	F	H	CHj	4-amino-1 -piperidinyl	(2S-cis)
18	Bla	N	F	H	CHj	/~\ „CH3	(25-[2α,4α(Α)))
19	B5a	N	F	H	CHj	-Ν=Ν*=Ν·	[2S-[2cc,4cc(R*,S*)]) +10,71° @ 24,74
20	Bla	N	F	H	CHj	4-fenyl-1-piperazinyl	(2S-cw)
21	Bla	N	F	H	CHj	4-mel yl-l-piperazinyl	[2S-[2o,4a(A)J]
22	Bla	N	F	H	CHj	4-(2-hydroxyel yl)-lpiperazinyl	(2S-c«)

9999

• ···· ·· · • 999 · · ·

999 999

9 ·

9 · • · · • · · ·

99

Tabulka 3

21. č.	Pr Č.	X	Ra	R1	R2	ateraochimia • teplota topenia v °C 1
23	B12	CH	CHj	CHj	CHj	cm; t.t. 184,3
24	B12	CH	CHj	CHz-CHj	CHrCHj	cm; t.t, 110
25	B12	CH	H	CHj	CHj	cis; t.t. 203,6
26	B12	CH	H	CHj-CHj	CH2-CHj	cis; t.t. 140,3
27	B12	N	H	CH2-CHj	CH2-CHj	cm; t.t. 177,8

Zl. c.	Pr. č.	R'
28	Bla	O-C(CHj)j
29	Bla	O-C(CHj),
30	Bla	O-C(CHj)j
31	Bla	O-C(CHj),
32	B3	CHj-Cl
33	B3	CH2-C1
34	B9	CFj
35	B9	CH2-N(CH2CH,)2
36	B9	CHa-NfCHíCHOí

ch₃ch₃ y

N N—CH-CH—N-C-R¹ ^=N stenecMmia; optickí ratici· oko M 20 ® koncentrácia (v mg/5 ml DMF), sofl; teplota topenia (v °C) [2S-[2a,4a(5*J?*)]];+3,03°@19.80mg/2ml; t.t. 158,3 2S-[2a,4a(Ä*J?*)]];-27,68⁰@21,39mg/2ml;t.t. 147,4 (2S-[2a,4cc(S* S*)]]; +5,64° @ 24,82; t.t. 194,6 [25-[2a,4a(Ä*,S*)]]; -25,56° @ 25,43; t.t. 190,2 [2S-[2a,4<x(Ä*,S*)]] [25-[2α,4α(Λ*,/?*)]]; -38.55° @ 25,16; t.t. 126,8 [2$-[2α,4α(Λ*,$*)]]; -11,24° @ 25,36; t.t. 192,4 [2S-[2<x,4a(/?*,S*)]]; -24,98° @ 26,22; t.t. 140,5 [2S-l2a,4a(Ä*,Ä*)]];-43,57’@24,9; t.t. 169,6

Tabulka 5 ·· ···· ···· • e· ·· ···· • · · • · · • · · « · · · ·· ·· ··

ZI

i.

Pr.

č.

Λ V^Hj ΐ^Η’ >—N N— CH—CH—N' , ' R²

R*

R²1 R_a | «terwcMmia: opíeld rotocia (ke O konctnMcis (v mg/5 ml DMF): soli, toploto topená (v °C)

Blb H

Blb H Blb H Blb H Bla CH_}

Bla

Bla

B10

B10

B10

B10

Bla

Bla

61 62

Bla

Bla

Bla

Bla

Bla

Bla

B10

310

B10

B10

Bla

Bla

Bla

CHj (CH₂)j- fenyl (CH₂)j- fenyl (CH₂)j- fenyl.

(CH₂)j· fenyl (CH₂)j- fenyl CH(CHj)₂ CH₂-(tetrahydrofuran 2-yl) (CH₂)₂-OH (CH₂)₂-OH (CH₂)₂-O-.fenyl (CH₂)₂-O- fenyl (CH₂)2-O-CH₂-fenyl indan-2-yl indan-2-yl indan-2-yl indan-2-yl índan-2-yl CH₂-(pyridin-2-yl) l-benzyl-piperidin-4 1 -benzyl-piperidin-4

H F H F H F H F ľHj F

H F H F H F H F H F H F H F ι-l H F j[2S-[2a,4a(S⁺,/?*)]l;-l 1,68@19,87 mg/2ml; t.t. 168,5| [2S-[2a,4a(S*,S*)]]; -17,92° @ 25,39; t.t. 176,8 (25-[2a,4a(R*,/?*)]]; -9,23’ @ 24,92; t.t. 167,9 [2S-[2a,4a(Ä*,S*)Jl; -13,43 @ 25,31; t.t 169,3 [25-(2a.4a[(Bl+B2)(/?*,S*))J]; -10,92° @ 24,72; t.t. 180,1 (2S~cis); -13,68° @ 24,85; t.t. 119,2 (2S,c«) [2S-[2a,4a(5*,5*)]J; +3,50’ @ 24,32; t.t. 122,3 [25-[2a,4a(Ä* Ä*)]J; -27,42’ @ 23,89; t.t. 127,5 [2S-[2a,4a(R*,S*)]J; -30,72° @ 24,9; t.t. 146,8 [2S-[2a,4a(S*,/?*)]]; +5,45° @ 26,6; t.t. 138,0 (2S-cn) (2S-cis)

3Hj F H F H 2Hj H H H H H H H yl H yl H

F

F

F

F

F

F

F

F

F

F

F (2S-cis) (2S-cis) (2S-cis) (25-cú) (2S-cis) (2S-ciš) [2S-[2a,4ot(S*,S*)B [2S-[2o,4cx(Ä*,S*)]]; -43,63° @ 24,18; t.t. 161,9 [2S-[2a,4a(S*,/?*)]]; +19,31’ @ 25,89; t.t. 174 (2S-[2ot,4a(R*,R*)]]; -25,64’ @ 24,96; t.t. 178,1 (2S-cis); HCI (1:3); H₂0 (1:1) [25-(2α,4α(Λ*,5*)Π+[25-[2<ζ,4α(5*/?*)]] [2S-[2ct,4a(/?*,/?*)]]+[2S-[2a,4a(S*,5*)]];-9,91° @ 24,73; t.t. 92ji [25-[2α,4α(Λ*,S*))];-diazopropylet erát (1:1) [2S-[2a,4a(/?*.S*)]]+[25-[2a,4a(5*J?*)]] (,2S-cis)

ÍB6a piperidin-4-yl H F

JBób 1-met yI-piperidin-4-yl H F [Bla CH_z-CH₂-N(CHjh H F ·· ···· • ···· ·· · · • ··· · • ♦ · · • · · ··· ··· ·· • · • · • · • · · ·· • · ·· • · · • · · • · · ·· ···

ZI e. * <	3r. t *	R’	R’	R>	ataraochámia, optická rotácia ako {α]θ,o O koneantiáeia (v mg/5 ml DMF); aoli; teplota topenia (v °C)
66 E	11a	(CH2)3-N(CH3)2 C	:h3	4	[2S-[2a,4a(A)])
67 E	Ha	(CH2)3-N(CH3)2	H	4	(2S-cw)
68 E	11a	CH2)3-NH-CH2- fenyl	H	4	(2S-cíí)
69	16a	(CH2)3-NH2	H	M H	(2S-cíj)
70	11a	CH(CH2OH)2	H	«	(2S-c«)
71	31a	^οηγη, —CH-CH	H	M	[2S-[2a,4a[[(R*,R*) (R*)]+[(R*,S*)(R*)]]]]
		ch3
72	31a	Íh=oh.ch3 —CH-CH	H	4	[2S-[2a,4a[(S*,S*)(Ä*)]J]; -6,97° @ 24,38; t.t. 154
		'ch3
73	Bla	^«.CHa —CH-CH	H	F	[2S-l2a.4a[(R*,S*)(/?*)]ll; -40,33° @ 25,79; t.t. 151,1
		l.h3
74	Bla	(CH2)2- fenyl	H	F	(25-c/j). .
75	BIO	(CH2)2-; fenyl	H	F	[2S-[2a,4a(Ä*,/?*))]; -22,71° @ 23,56; t.t. 129,2
76	BIO	(CH2)2- fenyl	H	F	(2S-[2a,4a(S*,S*)]]; +9,47° @ 23,77; t.t. 157,3
77	BIO	(CH2)2- fenyl .	H	F	(2S-[2a,4a(Ä*,S*)]]; -30,12° @ 24,4; t.t. 122,2
78	BIO	(CH2)2-fenyl	H	F	[2S-[2a,4a(S*J?*)]J; +4,17° @ 23,99; t.t. 148,5
79	Bla	CH2OH _ —ch-ch2-^}	H	F	[25-[2α,4α[Α(5*)]]]; +23,38° @ 25,88; t.t. 154,1
		“ r
80	Bla	ch2oh _ —ch-ch2~Q>	H	F	(2S-[2a,4a[A(Ä*)]]]; -44,24° @ 24,3
81	B4a	OH _ —ch2-ch2-Q>	H	F	[2S-[2a,4a[(S*,/?*)(/?*)]]]
82	B4a	OH /=\ —CH2-CH2-£j>	H	F	[2S-[2a,4a[(S*,R*)(5*)]]]; diizopropylet erát (1:1)
13	Bla	F*’»/»,	H	C	[2S-[2a,4a[B(R*)]]]; -44,17° @ 24,79; t.t. 110
		-CH-CH
		ch3
139	Bla		H	F	[2S-[2a,4a[(S*,R*)(R*)l]];+17,36° @ 24,77; t.t. 126
		-CH-CH
		ch3
140	Bla	P^.CH, -CH-CH	H	F	[2S-[2a,4a[(R*,R*)(R*)]]]; -20,29“ @ 24,64; t.t. 130
		ch3
141	B14	^H-CO-CHtCH^ -CH,-CH—	H	F	[2S-(2a,4al(S*,R*)(R*)]]]; t.t. 121
14x	’Bl	NH, -CH,— CH—CHj-Z \	H	F	[2S-[2a,4oc[(S*,R*) (R*)]]]; +9,60’ @ 25; t.t. 125

Γ.

R'

R^a

Bla

Bla

145 Bla

Bla

Bla

Bla

Bla

150 Bla

151 Bla

152 Bla

153

Bla

154 B13

155 Bla

156 Bla

157 Bla

158 Bla

159 Bla ···· •·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • ··· · · · · · · • ···· ···· · • · · · · · · · · *·· ··· ·· ·· ·· ··· ataraocMmia; optiett rottcia ako |a] jgS konconMcia (v mg/5 ml DMF); soli, toplota topanla (v °C)

-CH₂-(2-t ienyl)

-CH₂-(3-t ienyl) -CH₂-(2-pyridinyl) -CH₂-(3-pyridinyl) -CHĺ-fenyl

o —CH-C-O-CjH, CHĺCHj),

-CH₂-(4-pyridinyl) 2.3-dihydro-1 H-inden-1 -yl —CH-CH

CH₃

V^Ha0H.CH₃

-CH-CH

CH₃

-CH₂-ltf-imidazol-2-y

160 Bla 2.3-dihydro-ltf-inden-1-yl

161 (B la 2,3-dihydro-2-hydroxyl//-inden-l-yl

162JB la 2,3-dihydro-2-hydroxyl//-inden-l-yl Í^H2°-^H,CH3

205

Bla

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

F

F

F

Cl

F

F

F

-CH-CH 'CH₃ [2S-I2a,4a(B)]J; -8,46° @ 24,82; t.t. 120 [2S-[2a,4a[(S*.R*) (R*)]]] (2S-[2a,4a(A)]) (2S-[2a,4a(S*,R*)]]; +16.63° @ 25,25; t.t. 146 ’ [2S-[2a,4a(B)]J [2S-[2o,4a[B-(R*,S*))]] [2S-[2ot,4a(S*,R*)]];+14,71° @ 25,5; t.t. 112 (2S-[2a,4a(S*,R*))]; +10,78° @ 10,2 [2S-[2a,4a(S*,R*)]]; +32,79° @ 9,15; t.t. 161 [2R-[2cc,4cc(S*,S*))); -17,60° @ 25,85; t.t. 162 [2S-[2a,4a(A))] [2S-12a,4a[A(R*))]]; -39,57° @ 27,8; t.t. 131 [2S-[2a,4a(S*,R*)]] :+10,57° @ 25,06; t.t. 109 (2S-cis) l2S-[2a,4£ [B(R*)]]]+[2R-[2a.4P[B(S*)])] [2R-[2o,4a[B(S*))]] [2S-[2a,4a(S*,R*)]l; +11,38° @ 23,72 [2S-[2a,4cc(B)]] [2S-[2a,4cc[B-(S*,R*)])] [2S-[2a,4a[A-(R*,S*)]] (2S-[2a,4a[(S*,S*)(S*)]]]; -4,18° @ 24,64; t.t. 95 • ···· ·· ···· ·· «· · ·· · · · · • ··· · · · · · • ···« · · · · • · · · · · · ·

21. e.	Pr. Č.	R1	R2	R>	stareocMmia; optická relácia ako (ι]θ2Ο 9 konctnMcia (v ms/5 ml DMF), soli; teplota topenie (v °C)
206	Bla	ÍH:°h.ch3 —CH-CH 'ch3	H	F	[2S-[2a,4a[(R*,S*)(S*)]]]; -43,59° @; t.t. 146
207	Bla	-CH-CH 'ch3	H	F	[2S-[2o,4a[(S*,R*)(S*))]]; +16,12° @; t.t. 130
208	Bla	VH2Oh.ch3 —CH-CH 3 'ch3	H	F	[2S-[2o,4a[(R* R*)(S*)]]]; -17,71’ t.t. 154

Tabulka 6

Zl e	Pr. č.	R.	R2	Rb	steraochámia	optická rotácia ako Ν°2θβ 1 koncentrácia (v mg/5 ml DMF); soli a teplota topenia (v °C)
89	Bla	F	CHj	CHj	(2S-[2a,4a[(/?*,S*)(S*)])]	-20,40° @ 24,26; t.t. 205,3
90	Bla	F	CHj	CHj	[2S-[2oc,4a[(S*,R*)(/?*)]]]	1,17’ @ 25,75; t.t. 200,7
91	Bla	F	ch3	CHj	[2S-[2a,40[(Ä*R*)(Ä*))]]	-23,07° @ 27,09; t.t. 148,4
92	Bla	F	ch3	CHj	[25-[2a,4a[(S*,S*)(S*)]]]	>1,80’ @ 24,97
,163	.Bla	Cl	H	CHj	[2S-[2a,4a[(R*,S*)(S*)]]]	-11,64° @ 25,34; t.t. 131
164	Bla	Cl	H	CHj	[2R-[2a,4a[(S*,R*)(R*)]]]	>18,57° @ 23,96; t.L 129
165	Bla	Cl	H	H	(2S-[2a,4a(S*,R*)]]	>12,03° @ 23,69; t.t?124
166	Bla	Cl	H	H	[2R-[2a,4a(R*,S*)]]	>43,88° @ 25,41

Tabulka 7

···· ··· ·· ···· ·· ·· • · fl·· ··· fl · • · • fl • fl • · • fl 999

ZI. *·	3r. ô.	R,	Rb	Rc	Rd	stereoeMmla	optická rotácia ako Μ°20 β koncentrácia (v m(j/5 ml DMF), soli a teplota topenia (v°C)
83	31a	CHj	CHj	CHj	H	[2S-I2a,4txKS*,R*)(R*)])] -	15,78 @ 25,35; t.t. 129
84	31a	ch3	ch3	CHj	H	2S-[2o,4a[(Ä*,R*)(Ä*)]]] -	73,48° @ 25,79; t.t. 139,8
85	31a	ch3	CHj	CHj	H	[2S-[2o,4a[(S*,S*)(S*)]])	11,10° @25,67; HCl (1:1)
86	31a	ch3	ch3	CHj	H	[2S-[2a,4a[(Ä*,S*)(S*)]]]	22,86° @25,37; HCl (1:1) 2-propanolát (1:1)
87	31a	ch3	ch3	CHj	H	[2S-[2a,4cx[(S*,S*)(S*)]]]
88	31a	ch3	CHj	CHj	H	[2S-[2a,4a[(Ä*,S*)(S*)]])	'
93	31a	ch3	CHj	H	2-F	(2S-cís)
94	310	ch3	CHj	H	2-F	[2S-[2a,4a(S*,S*)]]	»•17,14° @ 25,38; t.t. 144,1
95	B10	ch3	CHj	H	2-F	(25-[2α,4α(/?*,Λ*)]]	40,11“ @24,31; t.t. 124,7
96	B10	ch3	CHj	H	2-F	[2S-[2a,4a(/?*,S*)]]	•36,21’ @ 24,72; t.t. 155,3
97	B10	ch3	CHj	H	2-F	[2S-[2a,4a(S*,R*)]J	»12,82° @ 23,8; t.t. 147,9
98	Bla	ch3	CHj	CHj	4-F	(2S-cis)
99	Bla	ch3	CHj	CHj	4-F	[2S-[2a,4a[A(Ä*)]]]	-70,05° @ 25,41; t.t. 148,2 '
100	Bla	ch3	CHj	CHj	4-F	[2S-[2a,4a[B (/?*)]]]	45,79° @ 25,96; tt. 131
101	Bla	ch3	CHj	H	H	[2S-[2a,4a(/?*,S*)]]+ [2S-[2a,4ot(S*./?*)]]
102	Bla	ch3	CHj	H	H	[25-[2α,4α(/?*, /?*)]]+ [2S-[2a,4a(S*,S*)]]
103	BIO	CH3	CHj	H	H	[2S-[2a,4a(S*,5*)]]	»-16,49° @ 23,05; t.t. 159,9
104	BIO	ch3	CHj	H	H	[2S-[2o,4a(Ä*,R*)]]	41,23° @ 22,8; t.t. 128,5
105	BIO	ch3	CHj	H	H	[2S-[2a,4a(/?*,S*)]]	-41,04° @24,49; tt 152,1
106	BIO	.CHj	CHj	H	H	[2S-[2a,4a(S*,/?*)]]	»-16,88° @ 24,0; t.t. 154,3
107	Bla	ch3	CHj	H	2-OCHj	(2S-cw)	-
108	Bla	CH,	CHj	H	2-CH2OH	(25-cw)	-
109	Bla	ch3	CHj	CH2OH	H	(2S-[2a,4ct[A(R*)]]]	-9,57° @ 25,08; tt 113,5
110	Bla	ch3	CHj	ch2oh	H	(2S-[2a,4a[B(/?*)]]]	»45,51° @ 25,27; tt. 119,9
111	Bla	ch3	CHj	ch2oh	H	(2S-[2a,4a[A(S*)]]]	-68,16° @ 25,82; t.t. 125
112	Bla	ch3	ch.	ch2oh	H	[2$-[2α,4α [B(S*)]J]	-12,90° @ 25,19; t.t. 151,7
113	B8	CHj	CH	ch2och3	H	[2S-[2a,4cx[A(fl*)]]]	3,00° @ 243
114	Bla	H	H	CHj	H	[2S-[2a,4a(S*)]	»4,35° @ 25,29; t.t. 130,6
115	B5	H	H	CHj	H	[2S-[2a,4oc(/?*)]]	-27,32° @ 24,16; t.t. 110,2
llť	i 31a	H	CH	} CHj	H	(2S[2o,4a[2A(R*)]]]	45,70° @ 23,74; tt 111,6
111	F Bla	H	CH	! CHj	H	[25-[2a,4a[2B(S*)]]]	»•25,78° @ 25,02; t.t. 112

·· ····

BB ···· ·· · • ···

B B • ·

BBB BBB • · B • B · • B B · • · · ·

BB ··

BB

Zl. t. (	’r. t	Ra	Rb	R«	Rd	stereochémla	optická retkcta ako M°jq B konconMcio (v mgS ml DMF): solia taptotatoponio(v°C)
118 E	55c	CH,	H	CH,	H	[2S-[2a,4a[/?*(S*)]]]+ · [2S-[2a,4a[S*(S*)]	2,74° @ 23,74; t.t. 114,9
119	15d	CH,	H	CH,	H	[2S-[2o,4a[Ä*(Ä*))]]+ [2S-[2a,4a[S*(Ä*)]
120	15b	3zH3	H	CH,	H	[2S-[2o,4a[(A+B)(S*)]]]
121	15b	:2h5	H	CHj	H	[2S-[2a,4a[Ä*(Ä*)]])+ [25-[2α,4α[5*(Λ*)]
122	311a	CHj	CH,	CN	H	[2S-[2a,4a(S*J?*)]l
123	3111	CHj	CHj	C(=O)NH2	H	[2S-[2a,4a(S*,/?*)]]
167	31a	CHj	CH,	CH,	4-F	[2S-[2a,4a[A(S*)]]]	1-48,90° @ 24,03; t.t. 161,5
168	Bla	CHj	CH,	CH,	4-F	[2S-[2a,4a[B(S*)]]]	6,58° @ 25,06; t.t. 132
169	B8	CHj	CH,	H	2-CH2-O- CH,	[2S-[2a,4a(A)J]	-10,55° @ 24,18; t.t. 152
170	Bllc	CHj	CH,	C(=O)OCHj	H	[2S-[2a,4a(S*,R*)]J
171	B8	CHj	CH,	H	2-CH2-O- CH,	[2S-[2o,4a(B)]]
172	B4b	CH,	CH,	CH,-N(CHj)j	H	[2S- [2a,4cc[(S*R*)(S*)]]]
173	311c	CHj	CH,	H	2-CH2-NH2	(2S-[2a,4a(R*,S*)]]	-
174	311c	CH,	CH,	CHrNH2	H	[2S- [2a,4a[(S*,R*)(A))]]	+43,20° @ 23,84; t.t. 158
175	Bla	CHj	H	H	H	(2S-cis)	•
176	Bla	•CHj	CH,	H	H	[2R-[2a,4a(R*,S*))l	+41,75° @ 25,27; t.t. 152
177	Bla	CHj	CH,	H	H	[2R-[2a,4a(R*,R*)]]	+40,97° @ 26,85; t.t. 128
178	311<	CHj	CHj	ch2-nh2	H	[2S- (2a,4a[(S*,R*)(B)]]]
179	Bla	CHj	CHj	H	2-CHj-N(CH,)	(2S-cis)	-
180	Bla	CHj	CH;	H	H	[2R-[2ct,4a(S*,R*))]	-17,47° @25,19; t.t. 158
181	Bla	c2h5	CH	CH,	H	[2S-[2o,4a[A(R*)]B	-
182	í Bla	CH,	CH	H	H	[2R-í2o,43(R*,S*)]]+ (2S-[2a,4P(S*,R*)]]
18-	1 31a	CHj	CH	j H	H	[2R-[2o,43(S*,S*)))+ (2S-[2o,4P(R*.R*)]]
18<	1 31a	tC3H3	CH	3 CH,	H	[2S-[2o,4a[B(R*)]]]	-

·· ···· • ···· ·· · · · • ··· · · • · · · · • · · · ··· ··· 99 ·· • · · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·

Tabuľka 8

Zl. e.	Pf. •c.	R,	P	steraocMmia	opkckl rotácia ako H°2O ® koncentrácia (v mgi5 ml DMF). solia teplota (opona (v °C)
124	B2	C(=O)-O-C(CH3)3	1	[2S-[2a,4a[(S* /?*)(/?*)])]	+3,72° @ 19,89 mg/2ml; U. 181,7
125	B2	C(=O)-O-C(CH3)3	1	[2S-[2ot,4a[(5*,S*)(Ä*)]]J	t.t.. 273,5
126	B2	C(=O)-O-C(CH3)3	1	I2S-[2ot.4aI(Ä*^*)(Zf*)))]	-17,78° @ 24,19; y. 101,8
127	B2	C(=O)-O-C(CH3)3	1	[2S-[2ot,4a[(/?*, /?*)(/?*)]]]	-39,88° @ 25,2; t.t. 126,3
128	B2	C(=O)-O-C(CH3)3	1	[25-[2a,4a[(Ä*,/?*)(S*)]]J	-24,21° @ 25,82 mg/5ml v met anole
129	B2	C(=O)-O-C(CH3)3	0	[2S-[2a,4a[(Ä*,S*)(/?*)]]]	-5,02° @ 23,89; t.t. 158,4
130	Blb	H	1	[25-[2α.4α[(5*, /?*)(/?*)]]]	+1,65° @ 20,63 mg/2ml·, t.t. 170,8
131	Blb	H	1	[2S-[2a,4a[(S* ,$*)(/?*)]]]	+5,50° @ 25,46; t.t. 113,2
132	Blb	H	1	[25-[2o,4a[(/?*,S*)(Ä*)]]]	-29,69° @26,1; t.t. 170,8
133	Blb	H	1	[2S-[2a,4a[(/?*,	-48,09’ @ 24,85; t.t. 151,2
134	B7	H	1	[2S-[2cc,4a[(/?*,/?*)(/?*)]]]	HCl (1:1)
135	Blb	H	1	[25-[2a,4a[(R*J?*)(S*)]l]	-33,12° @25,97; HCl (1:2) H2O (1:2)
136	Blb	H	1	[2S-[2a,4a[(S*,/?*)(7?*)]]J	HCl (1:1) H»O (1:1)
137	{Blb	H	0	[2S-[2oc,4a[(/?*,S*) (/?*)]]]	-11,33’ @ 23,84; t.t. 184,6

Tabuľka 9

.87 ····

BBB ··· • · · • · ·

B · ·

B B · B

B· BB ·· ····

BB

BBB B B

B B B

B B

BB B

Zl. Č. .	Pr. č.	R.	Rb	Re	r6-r7	R’	R2	atanocMmia. B tancentrida (i mgl5 ml DMF): Mli; teplota tepania (v ’C)
185	Bla	ch2	0	ch3	CH=N	ch3	fenyl	[2S-[2aI(R*,S*) (Š*)],4a]]; +18,35' @25,61; t.t. 154
186	Bla	ch2	o	ch3	CH=N	H	fenyl	[2S-[2a,4a(S*,R*)]]; +43,37° @ 25,02; t.t. 138
187	Bla	o	ch2	CH3	N=CH	H	fenyl	[2S-[2a,4a(R*,S*)]]+ (2S-[2a,4a(S*,R*)]]
188	Bla	0	ch2	CH3	N=CH	H	fenyl	[2S-[2a,4a(R*,R*)]]+ [2S-[2a,4a(S*,S*)]]
189	Bla	ch2	0	ch3	CH=N	ch2-oh	CH(CH3)2	[2S-[2a,4a(B(R*)]]]
190	Bla	0	ch2	ch3	CH=CH	ch3	fenyl	[2S-[2a,4a[A(R*)J]]
191	Bla	ch2	0	ch3	ch2-ch2	ch3	fenyl	[2S-I2a[B.(S*)],4a]]
192	Bla	ch2	o	ch3	CH=CH	ch3	fenyl	[2S-[2a,4a[A(R*)]]]+ [2S-[2a,4a[B(R*)]]J
193	Bla	0	ch2	ch3	CHj-CHj	ch3	fenyl	[2S-[2a,4a[B,(S*)]]]
194	Bla	0	ch2	ch3	CH2-CH2	ch3	fenyl	[2S-[2a,4a[A,(S*)]]]
195	Bla	0	ch3	H	CH=CH	H	fenyl	2S-cis
196	B17	o	CH;	H	CHj-CHí	H	fenyl	2S-cts

Tabuľka 10

& L	Pr. č.	R1	R2	R6	R7	stertocMmia	forma soli
197 198		-CH(CH3); fenyl 1 -CH2-fenyl	H H	H H	H ch3	(2S-[2a,4a[2(lR*)]]] 2S-cis	HCI (1:3)H2O(1:1)

Tabuľka 11

• ··· ·· ···· ·· · · e · · · · · ·· • ··· · · Λ 9 · · • ···· ···· · • · ···· ··· ··· ··· ·· ·· ·· β··

C. Farmakologické príklady

Príklad C.1

Skúšal sa panel 8 izolátov Candida spp (panel 1) . Panel obsahoval voči azolu rezistentný kmeň C. albicans. Panel 6 ďalších plesní (panel 2) zahrnoval 3 dermatofytové izoláty a jednotlivé izoláty Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans a Sporothrix schneckii.

S cieľom sledovania týchto dvoch panelov sa pripravia série roztokov testovaných zlúčenín v dimetylsulŕoxide (DMSO). Roztoky DMSO sa zriedia 100-násobne do bujónu CYG (Odds, F. C.

• · · ·· · ·· • · · · · • •e · · · · · · • ··· 9 9 9 9 9 • · · · · ···· • 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 ·· ·· ·

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992: 36: 1727-1737) a očkujú sa kvasinkovými bunkami na začiatočnej koncentrácii 10⁴/ml a s ďalšími plesňami na ekvivalentnú koncentráciu stanovenú turbodimetriou. Kultúry sa inkubujú v jamkách platni pri 37 °C počas 48 hodín pre kvasinky alebo pri iných dobách a iných teplotách pre ostatné plesne. Rast v jamkách obsahujúcich testované zlúčeniny sa stanovi turbodimetrický ako percento rastu v testovaných zlúčeninách voči kontrolám a najnižšia koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje rast izolátu pod 35 % kontrolného rastu sa zaznamená ako najnižšia účinná dávka (LAD).

Zlúčeniny δ. 1 až 4. 6 až 19, 21 až 29, 31. 34, 35, 40, 41, 43 až 47, 49, 50, 52 až 62, 64, 66, 68, 71 až 79, 81 až 86, 93 až 98, 100 až 109, 114 až 121, 130 až 132, 134 až 153, 155 až 190,

197 a 198 majú geometrickú strednú minimálnu inhibičnú koncentrác i u Candida spp. väčšiu MIC ako (MIC) ležiacu v rozsahu Ostatné zlúčeniny neboli 1 μΜ.

medzi 0,01 a buď skúmané

1,0 μΜ pre alebo mal i

	Zlúčeniny č.	1 až	4,	6	až 31,	34, 35, 40,	41. 43 až 50, 52
až 62, 64 až 69,	71 až	86,	91	až 98,	100 až 123,	130, 132, 134 až
139,	142 až 156,	158,	160	až	178,	180 až 182,	184 až 190 a 198
majú	MIC ležiacu	v rozsahu	medzi	0,01 a 1,0	μΜ pre ostatné

plesne. Ostatné zlúčeniny neboli buď skúmané alebo mali väčšiu MIC ako 1 μΜ.

Príklad C.2

Skúšal sa panel 24 izolátov Candida, 8 izolátov Aspergillus spp., 8 dermatofytov, 10 Zygomycétov, 10 Fusarium spp., 2 Cryptococcus neoforaans a 8 dematiaceózných byfomycétov.

Inokulum sa pripraví ako v príklade Cl, ale kultúrne prostredie použité v tomto teste bolo RPMI 1640 pufrované s MOPS s 2% glukózou (Odds, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,

1995, 39, 2051-2060). Testované zlúčeniny sa pridajú do prostredia z DMSO roztokov aby sa získali finálne koncentrácie v

• • ·	• · · · •	9	99 9999 9 9	• · 9 9
•	···	9	9	9	9	4
•	•	9 9	9	•	9 9	•
			99	• ·	• *

sériách 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,10, 0,032, 0,010, 0,0032 a 0,0010 μΜ. Inkubačná doba a teplota sú zhodné ako v príklade Cl. Mikroriedené dosky sa odčítajú na rast turbidity spektrofotometricky, vzorky materiálu sa odstránia z testovaných kultúr do inokulátu s objemom 10 μΐ na platniach sa Sabouraudovým agarom. Dosky sa inkubujú pri 37 °C počas 48 hodín pre kvasinky alebo pri iných dobách a iných teplotách pre ostatné druhy. Geometrické stredné minimálne fungicldne koncentrácie v μΜ, ktoré sa stanovia ako najnižšie koncentrácie testovanej zlúčeniny, ktoré kompletne alebo podstatne eliminujú výskyt plesňového rastu na Sabouraudových doskách pre Candida spp. ležia medzi 1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 5, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 38 až 52, 54, 55, 59 až 63, 65, 66, 68, 71 až 86, 91 až 120, 123, 138 až 143, 145 až 148, 150 až 154, 163 až 165, 167 až 178, 185 až 189, 191, 193, 194, 197, 199 a 203: pre Aspergillus spp ležia medzi 0,1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 5, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 38 až 52, 54 až 56, 59 až 86. 91 až 129, 123, 138 až 143, 145 až 148, 150 až 153, 163 až 165, 167 až 178, 185 až 189, 191, 193, 194, 199 a 203: pre Dermatofyty ležia medzi 0,1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 6, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 41, 43 až 47, 49. 50, 52, 54 až 56. 59 až 62, 66, 68, 71 až 83, 85, 86, 92 až 120, 123, 138 až 143, 145, 163 až 165, 167 až 174, 185 až 188, 193 a 199: pre Zygomycety ležia medzi 0, 1 a ΙΟ μΜ pre zlúčeniny č. 43, 51, 74, 77, 79. 83, 86, 93, 95, 96, 98, 100 až 102, 107, 108, 120, 138, 143, 146, 163 až 165, 170, 171, 175, 176, 185 až 187, 193, 194 a 203: pre Fusariua ležia medzi 0,1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 43 až 46, 54, 60, 61, 73, 74, 77, 79. 83. 86, 100 až 107, 109, 116, 117, 120, 138, 143, 145, 146. 148, 151, 163, 165, 168. 175 až 177, 186 až 188, 193, 194, 199 a 203: a pre ostatné plesne ležia medzi 0, 1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 5, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 38 až 52, 54 až 56, 59 až 86, 91 až 93, 95 až 120, 123, 138 až 143, 145 až 148, 150 až 153, 163 až 165, 167 až 178, 185 až 189, 191, 193, 194, 197, 199 a 203.

Čísla zlúčenín, ktoré neboli uvedené, neboli buď testované, alebo ali geometrickú strednú hodnotu MIC väčšiu ako 10 μΜ.

·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ···· ···

D. Fyzikálne chemické príklady

Príklad Dl: Rozpustnosť vo vode

Prebytok zlúčeniny sa pridá do vody pufrovanej s O, IM kyselinou citrónovou a 0,2M Na2HP04 v pomere 61,5/38,5 (pH = 4). Zmes sa pretrepáva počas 1 dňa pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje. Koncentrácia zlúčeniny sa meria UV spektroskopiou. Zlúčeniny č. 9, 10, 15 až 18, 21, 38, 39, 42. 49, 51. 52, 55, 61, 63, 65, 66, 68, 70, 71, 73, 74, 81 až 86, 93, 100 až 102, 106,

107, 109, 114, 115, 139, 140. 142, 143, 147, 149 až 152, 155 až 159, 172, 174 až 179, 181 až 184, 187, 189 až 191, 193, 194, 197, 198, 200, 201 a 203 vykazujú rozpustnosť väčšiu ako 0,1 mg/ml.

Ostatné zlúčeniny neboli buď testované alebo mali rozpustnosť nižšiu ako 0,01 mg/ml.

E. Príklady zložení

Príklad El= Injekčný roztok

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného sa rozpustí v približne 0,5 1 vody pre injekcie. Po ochladení na 50 °C sa pridá pri miešaní 0,05 g propylénglykolu a 4 g aktívnej zložky. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní sa vodou pre injekcie g.s. do 1 litra za vzniku roztoku obsahujúceho 4 mg/ml účinnej látky. Roztok sa sterilizuje filtráciou a naplní sa do sterilných kontajnerov.

Príklad E.2: Transunguálna kompozícia

0,144 g KH2PO4, 9 g NaCl, 0,528 g Na2P04.2H20 sa pridá k 800 ml H2O a zmes sa mieša. pH sa upraví na 7,4 pomocou NaOH a pridá sa 500 mg NaN3. Pridá sa etanol (42 obj./obj %) a pH sa upraví na 2,3 pomocou HCI. 15 mg aktívnej zložky sa pridá k 2,25 ml PBS/etanol (42%: pH 2,3) a zmes sa mieša a pôsobí sa na ňu ultrazvukom. Potom sa pridá 0,25 ml PBS/etanol (42%: pH 2,3) a zmes sa ďalej mieša a pôsobí sa na ňu ultrazvukom, dokiaľ sa ···· • 9 nerozpust i a a získa sa požadovaná všetky aktívne zložky transunguálna kompozícia

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca vzorca

   N—L J>7 • ••B · · Φ Φ Φ Φ ΦΦ • Φ Φ ΦΦΦ

   ΦΦΦ ΦΦΦ Φ φ

   ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ

   Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ

   ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ (I) jej N-oxidová forma, jej farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli a jej stereochemicky izomérne formy, kde

   L znamená skupinu vzorca

   I . -Alk—N—R* (a):

   R² O

   R² O ^{1 11} i

   -Alk—N—C—R*

   R² Y R² (b);

   —Alk—N—C—O—R¹ (c);

   R«~\ '''^(ChjN'r¹ (e);

   -Alk—N—C—N—R¹ (d);

   (0:

   alebo (CH2)_b 'NR² kde Alk vždy nezávisle znamená Ci-ealkándiyl, prípadne substituovaný hydroxy alebo Ci-^alkoxy:

   každé n je nezávisle 1, 2 alebo 3;

   Y znamená O, S alebo NR²:

   aryl • ·· · ·» ···· «· • · 9 9 9 9 9 9 9 • ··· 999 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9

   999 999 99 99 99 9 každé R¹ znamená nezávisle vodík, aryl. Het¹ alebo Ci-ealkyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vždy nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje, halo, hydroxy, merkapto, Ci-^alkoxy,

   Ci_4alkyltio, aryloxy, aryltio, arylCi-4alkyloxy, arylCi_4alkyltio, kyano, amino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)amino, mono- alebo di(aryl)amino, monoalebo di(arylCi_4alkyl)amino, Ci_4alkyloxykarbonylamino, benzyloxykarbonylamino, aminokarbonyl, karboxyl,

   Ci_4alkyloxykarbonyl, guanidinyl, aryl alebo Het²;

   každé R² nezávisle znamená vodík alebo Ci-ealkyl: alebo v prípade že R¹ a R² sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklické skupina môže byť pripadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_4alkyl, aryl, Het², arylCi-4alkyl, Het²Ci_4alkyl, hydroxyCí_4alkyl, amino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)amino, aminoCi_4alkyl, mono- alebo di ( Ci_4alkyl)aminoCi_4alkyl, karboxyl, aminokarbonyl, Ci_4alkyloxykarbonyl, Ci-4alkyloxykarbonylamino alebo mono- alebo di (Ci_4alkyl)aminokarbonyl; alebo môžu spolu tvoriť azidovú skupinu;

   R³ vždy nezávisle znamená vodík, hydroxy alebo Ci_4alkyloxy:

   znamená fenyl, naftalenyl, 1,2,3, 4-tetrahydronaftalenyl, indenyl alebo indanyl; každá z uvedených arylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo, Ci_4alkyl, hydroxy, Ci-4alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyCí-4alkyl, Ci_4alkyloxyCi_4alkyl, aminoCi.4alkyl, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoCi_4alkyl;

   Het¹ znamená monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú • ···· ·· · ··» ·· • · • · · • · · ·· skupinu: uvedená monocyklická heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje pyridinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, imidazolyl imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, uvedená bicyklická heterocyklická skupina je súboru, ktorý zahrnuje chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, cinolinyl, chromanyl, tiochromanyl, 2H~chromenyl, 1,4-benzodioxanyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, indazolyl, purinyl, pyrolopyridinyl, furanopyridinyl, tienopyridinyl, benzoxazolyl, benzizotiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl:

   uvedeného mono- alebo bicyklického heterocyklu môže byť prípadne substituovaný jedným alebo, kde to je možné, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, Ci_4alkyl, hydroxy, Ci_4alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyCí.4alky1, Ci-4alkyloxyCi-4alkyl, aminoCi_4alkyl, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi_4alkyl, aryl alebo arylCi_4alkyl:

   dioxolány1: vybraná zo benzotiazolyl, benzizoxazolyl, pričom každý z piperazinyl, tiomorfolinyl;

   uvedených heterocyklov je alebo kde je to možné,

   Het² má rovnaký význam ako Het¹ a môže tiež byť monocykl ický heterocyklus, ktorý je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje homopiperazinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, pr i čom každý z prípadne substituovaný jedným, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, Ci_4alkyl, hydroxy, Ci_4alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyCí-4alkyl, Ci-4alkyloxyCi-4alkyl, aminoCi_4alkyl, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminoCi-4alkyl, aryl alebo arylCi-4alkyl:

   R⁶ znamená vodík alebo Ci_4alkyl;

   • ···· ·· · ·· ···· • ··· · · · · · • ···· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·

   R⁷ znamená vodík alebo Ct_4alkyl: alebo

   R⁶ a R⁷ spolu tvoria dvojmocnú skupinu -R⁶-R⁷-, kde -R⁶-R⁷- je:

   -N=CH- (i),

   -CH=N- (i i).

   -CH=CH- (iii),

   -CH2-CH2- (iv) kde jeden atóm vodíka v skupinách i a ii môže byť nahradený Ci_4alkylom a jeden alebo viac atómov vodíka v skupinách iii a iv môže byť nahradených Ci_4alkylom:

   D znamená skupinu vzorca kde

   R⁴

   R⁵
2. 2.

   je N alebo CH:

   je vodík alebo halogén:

   je halogén.

   Zlúčenina podľa nároku 1, kde D je skupina vzorca Di.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde L je skupina vzorca • ••Φ φ φφφ

   ΦΦ Φφφφ φφ φφ (a), (b) alebo (c).
4. 4. Zlúčenina, ako je nárokovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3, kde Alk je 1,2-etándiyl, 1,2-propándiyl, 2, 3-propándiyl, 1,2-butándiyl, 3,4-butándiyl, 2,3-butándiyl, 2,3-pentándiyl alebo

   3,4-pentándiyl.
5. 5. Zlúčenina, ako je nárokovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4, kde R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ alebo Ci-ealkyl, pripadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými nezávisle zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, hydroxy, Ci_4alkyloxy, aryloxy, arylCi-4alkyloxy, kyano, amino, monoalebo di(Ci_4alkyl)amino, mono- alebo di(arylCi_4alkyl)amino, Ci_4alkyloxykarbonylamino, aminokarbonyl, aryl alebo Het²;

   R² znamená vodík alebo Ci-ealkyl;

   alebo v prípade, že R¹ a R² sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, hydroxyCí-4alky1, amino, monoalebo di(Ci-4alkyllamino, aminoCi-4alkyl, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkyl alebo Ci-4alkyloxykarbonylamino;

   alebo R¹ a R² môžu spolu tvoriť azidovú skupinu.
6. 6. Zlúčenina, ako je nárokovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, kde L je skupina vzorca •Alk-N— f—Z² (a-1)

   Alk—1 (a-2) ·· ···· ·· ··· · · ···· • ··· · · · · • ···· ···· • ······· ······ ·· ·· ·· · kde Alk má význam uvedený v nároku 1:

   Z¹ je aryl, arylmetyl, aryletyl. Het¹ alebo Ci_4alkyl:

   Z² je vodík, karboxy1, Ci_4alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl alebo metyl, prípadne substituovaný hydroxy, metoxy, amino alebo mono- alebo di(metyl)amino;

   alebo Z¹ a Z² spoločne s atómom uhlíku ku ktorému sú viazané tvoria piperidinylový kruh substituovaný arylmetylom, aryletylom alebo Ci_4alkylom:

   Z³ je 0, N-Ci_4alkyl alebo N-aryl.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

   4-[4-[4-[4-[[2-( 2, 4-di fluórfenyl) -2-( 1H-1,2, 4-triazol -1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl3metoxy]fenyl1-1-piperazinyl]fenyl 3-2, 4-di hydro-2-[2-1 ( 1-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl3-3H-1,2,4-tri azol-3-ón;

   4-[4-[4-[4-[[2-<2, 4-di fluórfenyl)-2-(lH-l,2, 4-triazol-1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl3metoxy]fenyl3 -1-piperazinyl]fenyl 3-2, 4-di hydro-2-[2-[(2-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl3-3H-1,2, 4-tri azol -3-ón:.

   4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl3metoxy]fenyl3-1-piperazinyl3 fenyl 3-2,4-dihydro-2-[2-(4-fenyl-1-piperazinyl)-1-metylpropyl]-3H-1,2, 4-triazol-3-ón;

   4-C4-[4-14-[12-( 2, 4-di fluórfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl3metoxy]fenyl3-1-piperazinyl3 fenyl ] -2, 4-di hydro-2-[2-[ ( 3-fenylpropyl)amino]-1-metylpropyl3-3H-1,2, 4-triazol-3-ón;

   4-[4-[4-[4-[12-( 2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmetyl) 00 0000 • 0···

   00 0 0 0 0 0 • 000 000 00 0 000 0 0 · 0 0

   -1,3-diοχο1an-4-yl]metoxy] fenyl ] -1-piperazinyl ] fenyl ] -2-[2-[ [(2-f luórf enyl) metyl] am i no] -1-metylpropyl] -2, 4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-di f luórfenyl) -2-( 1H-1,2, 4-triazol -1 -ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl ] metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-di hydro-2-[2-[(fenylmetyl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-[4-[4-[4-[ [2-(2.4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl1metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2 - [2- [ [ (2-metoxy f enyl) metyl ] am i no] -1 - metylpropyl ] -3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-[ 4-[ 4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl ] -2, 4-dihydro-2-[2-[(2-fenoxyetyl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2 - [2-[ (2, 3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4- [4- [4-[4-[[2-(2,4-di fluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2-[2- [ [ 1-( 4-fluórfenyl)etyl]amino]-1-metylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-ón:

   4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2- [2-[[1-( fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-1-metylpropyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

   4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-( 4-morfol inyl)-1-metylpropyl]-3H-1,2,4100

   -triazol-3-ón;

   4- E 4- E 4- E 4-[ [2-( 2, 4-di f luórf enyl )-2-(lH-l,2, 4-tr iazol -ľylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl1metoxy]fenyl1-1-piperazinyl1fenyl] -2, 4-di hydro-2-[2-E 11-(hydroxymetyl)-2-fenyletyllamino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-E4-E4-E4-E E2-(2, 4-di fluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl1-1-piperazinyl1fenyl1-2,4-dihydro-2-E2-E(2-hydroxy-l-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-E4-E4-E4-EE2-Í2,4-di fluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl)metoxy]fenyl1-1-piperazinyl]fenyl1-2,4-dihydro-2-E2-E(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl1 -3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-E4-E4-E4-E E2-(2.4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl1-1-piperazinyl1fenyl]-2,4-dihydro-2-E2-E E 1-(hydroxymetyl)-2-metylpropyllamino]-1 -metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-E4-E 4-E4-E E2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-E2-E <1-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl1 -3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-E4-E4-E4-E E2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-E 1-(1-fenyletyl)-4-piperidinyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   4-E4-E4-E4-E E2-(2,4-dichlórfenyl)-2-C1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl1fenyl]-2,4-dihydro-2-E2-E E1-(hydroxymetyl)-2-metylpropyllamino]-1 -metylpropyl1-3H-1,2,4-triazol-3-ón:

   101

   • ···· ·· ···· ·· • · • • • • ··· • • • • · • · • · • · · • · · • · • · ·· ·· ·· ·

   2-[4-[4-14- [ [2-(2, 4-di f luórf enyl) -2-( 1H-1,2, 4-tr iazol -1 -ylmetyl ) -1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-di hydro-4- [2- [ ( fenylmetyl) amino] -1 - metylpropyl ] -3H-1,2,4-triazol-3-ón;

   4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-dif luórf enyl) -2-( 1H-1.2, 4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl ] metoxy] fenyl ] -1 -piperazinyl ] fenyl ] -2, 4-di hydro-2 - [4- [ ( fenylmetyl) am i no] cyklohexyl ] -3H-1,2,4-triazol-3-6n;

   jej farmaceutický prijateľné soli a jej stereochemicky izomérne f ormy.
8. 8. Zlúčenina, ako je nárokovaná v ktoromkoľvek z nárkov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že je stereoizomérne čistá.
9. 9. Zlúčenina, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, na použitie v lekárstve.
10. 10. Použitie zlúčeniny, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, pri príprave liečiv na liečenie plesňových infekci i.
11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8.
12. 12. Medziprodukt všeobecného vzorca (III) kde L má význam definovaný v nároku 1 a R⁶* a R⁷* majú rovnaký

    102 ··· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· · význam ako R⁶ a R⁷, ako sú definované v nároku 1, ale sú iné ako vodik.
13. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde D a L majú význam definovaný v nároku 1 a R a R⁷ majú význam definovaný v nároku 1, ale nie sú vodík, kde R⁶ a R⁷ sú predstavované R⁶* a R⁷' a uvedená zlúčenina je predstavovaná »

    vzorcom ľ, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje

    a) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca II, kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina s medziproduktom všeobecného vzorca III v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu a v prítomnosti vhodnej bázy:

    D—W¹ (U)

    b) N-alkyláciu medziproduktu všeobecného vzorca IV s medziproduktom všeobecného vzorca V, kde W² je vhodná odštiepujúca sa skupina a kde primárne a sekundárne amíny v L, v prípade, že sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P, ktorá je Ci_4alkyloxykarbonylová skupina, v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, v prítomnosti bázy: a v prípade, že L je chránené, následné odstránenie L chrániacej skupiny pri použití spôsobov známych v stave techniky:

    N—H + R^T

    L—W² ->- (T) (V)

    103 ···· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · · • · · · ··· · ·· ·· ·· ··

    c) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca VI, kde W³ je vhodná odštiepujúca sa skupina s medziproduktom všeobecného vzorca VII alebo NaN3, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy a prípadne v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu: za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I*, kde L je skupina všeobecného vzorca (a):

    a ak je to žiadúce, konverziu zlúčenín všeobecného vzorca ľ na iné transformáciami známymi v stave techniky: a ďalej, ak to je žiadúce, premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I* na terapeuticky aktívnu netoxickú soľ spracovaním s kyselinou, alebo opačne, konverziu kyslej adičnej soli na voľnú bázu, spracovaním s alkáliou: a ak je to žiadúce, prípravu ich stereochemicky izomérnych foriem alebo N-oxidových foriem.