DK166619B - Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede aminosyrer og estere deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede aminosyrer og estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK166619B DK166619B DK045584A DK45584A DK166619B DK 166619 B DK166619 B DK 166619B DK 045584 A DK045584 A DK 045584A DK 45584 A DK45584 A DK 45584A DK 166619 B DK166619 B DK 166619B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- optionally substituted
- radical
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 75
- -1 carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 20
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- OCZJJSVVVXDQQC-MRVPVSSYSA-N benzyl (2r)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)propanoate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[C@H](C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OCZJJSVVVXDQQC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003978 alpha-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-MRVPVSSYSA-N benzyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZYTLPUIDJRKAAM-MRVPVSSYSA-N benzyl (2r)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C[C@@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYTLPUIDJRKAAM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BVCTWRNVKLXEQC-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BVCTWRNVKLXEQC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical group N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- FASPPKPQGSZZKT-GFCCVEGCSA-N ethyl (2R)-4-(2-methylphenyl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CCC1=C(C)C=CC=C1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FASPPKPQGSZZKT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QYWRHFCJPKBNGT-GFCCVEGCSA-N ethyl (2R)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CCC1=CC(OC)=C(OC)C=C1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F QYWRHFCJPKBNGT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JDGXBNVHSCWVCP-QGZVFWFLSA-N ethyl (2R)-4-(4-phenylphenyl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CCC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)OS(=O)(=O)C(F)(F)F JDGXBNVHSCWVCP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JOUWGNBCOPFVBW-RXMQYKEDSA-N ethyl (2r)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F JOUWGNBCOPFVBW-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KKMCJYRMPUGEEC-YLJYHZDGSA-N ethyl (2r)-2-[[(2r)-1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OCC)N[C@H](C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KKMCJYRMPUGEEC-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- ZJYKSSGYDPNKQS-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 ZJYKSSGYDPNKQS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WFIUOBRHKGJHQW-GFCCVEGCSA-N ethyl (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](C(=O)OCC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CNC2=C1 WFIUOBRHKGJHQW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IDNPJYKFBGSVKW-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=C(F)C=C1 IDNPJYKFBGSVKW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FVMKLTWICIVKSM-GFCCVEGCSA-N ethyl (2r)-4-(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=C(OC)C=C1 FVMKLTWICIVKSM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WPXJWOPKMCYCRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyclohexylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCCCC1 WPXJWOPKMCYCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940045950 pep-20 Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- VNRYWEYPDFBIDB-RXMQYKEDSA-N tert-butyl (2r)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)propanoate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[C@H](C)C(=O)OC(C)(C)C VNRYWEYPDFBIDB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i
DK 166619 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede aminosyrer eller estere deraf med formlen x s
R30-C-CH-NH-CH-[CH~] -R
»i ι-i i 2n (I) 5 OR C=0 » 2 OR^ hvor n betyder 1 eller 2, R betyder hydrogen, en eventuelt substitueret aliphatisk gruppe med 2-8 carbonatomer, en eventuelt substitueret cycloaliphatisk gruppe med 3-9 10 carbonatomer, en eventuelt substitueret aromatisk gruppe 4 4 4 med 6-12 carbonatomer, en gruppe OR eller SR , hvor R betyder en eventuelt substitueret aliphatisk gruppe med 1-4 carbonatomer, en eventuelt substitueret aromatisk gruppe med 6-12 carbonatomer eller en eventuelt substitu-15 eret heteroaromatisk gruppe med 5-10 ringatomer eller en eventuelt substitueret heteroaromatisk gruppe med 5-10 ringatomer, R^ betyder hydrogen, en eventuelt substitueret aliphatisk gruppe med 1-6 carbonatomer, en eventuelt substitueret cycloaliphatisk gruppe med 3-9 carbonatomer, 20 en eventuelt substitueret cycloaliphatisk-aliphatisk gruppe med 4-13 carbonatomer, en eventuelt substitueret aromatisk gruppe med 6-12 carbonatomer, en eventuelt substitueret araliphatisk gruppe med 7-16 carbonatomer, en eventuelt substitueret heteroaromatisk gruppe med 5-10 25 ringatomer eller sidekæden i en eventuelt beskyttet, na- 2 3 turligt forekommende α-aminosyre, R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en eventuelt substitueret aliphatisk gruppe med 1-6 carbonatomer, en eventuelt substitueret cycloaliphatisk gruppe med 3-9 carbonatomer, en 30 eventuelt substitueret cycloaliphatisk-aliphatisk gruppe med 4-12 carbonatomer, en eventuelt substitueret aromatisk gruppe med 6-12 carbonatomer eller en eventuelt substitueret araliphatisk gruppe med 7-16 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelser 35 med formlerne
O
2
DK 166619 B
* ^/0-so2cf3 K .o-so2-cf3
R- [CH0] — CH eller R-CH
2 n \ 2 3
^C-OR C-OR
11 I! O o 5 (ID (III) 12 3 hvor n, R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, omsættes henholdsvis med forbindelser med formlen 3 K 2 *
RJ0-C-CH-NH, eller R O-C-CH-NH
10 o Εχ O [CH2ln- E
‘IV) (V) 12 3 hvor R, R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå der eventuelt fraspaltes estergrupper hydrolytisk 15 eller hydrogenolytisk eller eventuelt frie carboxygrupper forestres på i og for sig kendt måde. Opfindelsen angår desuden trifluormethansulfonsyrederivater med formlen II til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
20
Fra litteraturen (f.eks. fra US-patentskrift nr.
4.350.704 og EP-A nr. 49.605 og 46.953) kendes fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen (I) ved omsætning af -halogen-carboxylsyreestere eller de tilsva-25 rende tosyloxy- eller mesyloxy-forbindelser med aminoes-tere. Omsætningen kræver en forhøjet reaktionstemperatur. Udbytterne er ringe på grund af de drastiske reaktionsbetingelser, der medfører sidereaktioner. Ofte er en katalyse med sølvioner som f.eks. ved omsætning af a-halogen-30 forbindelser, nødvendig til forbedring af udbytterne, hvilket imidlertid gør fremgangsmåden mere bekostelig.
Derfor fås racemiske produkter, når der anvendes optisk aktive α-halogencarboxylsyreestere.
Ved en yderligere frei. ^angsmåde, der bl.a. er gen-35 stand for tysk patentansøgning nr. P 3.226.768.1, omsæt tes α-ketoestere med aminosyreestere, hvorefter de fremkomne iminoforbindelser reduceres med forskellige reduktionsmidler. Ved anvendelse af natriumcyanborhydrid er oparbejdningen bekostelig på grund af dannelse af blåsyre.
O
3
DK 166619 B
Ved anvendelse af optisk rene aminosyreestere fås der ved denne fremgangsmåde også kun diastereomerblandinger, som eventuelt kan adskilles ved en bekostelig metode.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen indebærer ikke de 5 beskrevne ulemper.
En foretrukken udførelsesform er ejendommelig ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor n betyder 1 eller 2, R betyder hydrogen, alkyl med 2-8 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl 10 med 3-9 carbonatomer, aryl med 6-12 carbonatomer, som kan være mono-, di- eller trisubstitueret med (C^__4):--alkyl, (^_4)-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminomethyl, (C^_4)-alkylamino, di-(C1_4)-alkylamino, (C-^_4)-acylamino, fortrinsvis (C^_4) -alkanoylamino, methyl-15 endioxy, carboxy, cyano og/eller sulfamoyl, eller betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer, aryloxy med 6-12 carbonatomer, som kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, mono- eller bicyclisk heteroaryloxy med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer udgøres af svovl-20 eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer udgøres af nitrogen, som kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, amino-(C^_4)-alkyl, (C^_4)-alkanoylamino-- (ci_4) -alkyl, (c7_13) -aroylamino- (C-L_4) -alkyl, (C-^)--alkoxy-carbonylamino-(C^_4)-alkyl, (Cg_^2)“ary^"” 25 -alkoxycarbonylairu.no- (C^_4) -alkyl, (Cg_^2)-aryl-(C-^_4)--alkylamino- (C^__4) -alkyl, (C^_4) -alkylamino- (C^_4) -alkyl, di- (Cj^) -alkylamino- (C^_4)-alkyl, guanidino- (C^_4) -alkyl, imidazolyl, indolyl, (C^_4)-alkylthio, (C^_4)-alkylthio--(0ι_4)-alkyl, (Cg_12)-arylthio-(C^^)-alkyl, som i aryl-30 delen kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, (Cg_^2)-aryl-(C-^_4)-alkylthio, som i aryldelen kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, carboxy- (C1-4)-alkyl, carboxy, carbamoyl, carbamoyl-(C^_4)--alkyl, (C^_4)-alkoxy-carbonyl-(C^_4)-alkyl, (C^_4)-alk-35 oxycarbonyl, (C1_12)-aryloxy-(C1-4)-alkyl, som i aryl-
O
4
DK 166619 B
delen kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, eller (Cg_12)-aryl-(C^_4)-alkoxy, som i aryIdelen kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, R^ betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl 5 med 2-6 carbonatomer, alkinyl med 2-6 carbonatomer, cyc-loalkyl med 3-9 carbonatomer, cycloalkenyl med 5-9 carbonatomer, (C3_9)-cycloalkyl-(C1_4)-alkyl, (C,-_9) -cycloalkenyl- (C^_4) -alkyl, eventuelt delvis hydrogeneret aryl med 6-12 carbonatomer, som kan være substitueret som oven-10 for beskrevet for R, (Cg_^2) -aryl- (C^_4) -alkyl eller (C7-13)“ar°yl-(ci eller C^)-alkyl, som begge kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, mono- eller bicyclisk, eventuelt delvis hydrogeneret heteroaryl med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl-15 eller oxygenatomer, og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, der kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, eller sidekæden i en eventuelt beskyttet, na- 1 2 turligt forekommende α-aminosyre R -CH(NH9)-C00H, R og 3 Δ R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, alkyl 20 med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, di- -(C^_4) -alkylamino-(C^_4)-alkyl, -alkanoyloxy- -(C^_4)-alkyl, (C^_g)-alkoxy-carbonyloxy-(C^_4)-alkyl, (07_ΐ3)-3ΐ:ογ1^ - (Ci_4)-alkyl, (Cg_12) -aryloxycarbonyloxy- -(01-4)-alkyl, aryl med 6-12 carbonatomer, (Cg_12)-aryl- 25 -(C2_4)-alkyl, (C3_^)-cycloalkyl eller (C3_g)-cycloalkyl- -(cl_4)-alkyl.
Særligt foretrukket er en udførelsesform, som er ejendommelig ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor n betyder 1 eller 2, R betyder (C2_g)-30 -alkyl, (C2_g)-alkenyl, (C3_g)-cycloalkyl, amino-(C^_4)--alkyl, (C2_3)-acylamino-(C-^_4)-alkyl·, (C^_^3)-ar°yl“ amino-(C^_4)-alkyl, (C^_4)-alkoxycarbonylamino-(C^_4)--alkyl, (Cg_^2)-aryl-(C^_4)-alkoxycarbonylamino-(C^_4)--alkyl, (Cg_^2)-aryl, som kan være mono-, di- eller tri-35 -substitueret med (C^_4)-alkyl, (C^_4)-alkoxy, hydroxy,
O
5
DK 166619 B
halogen, nitro, amino, (C^_^)-alkylamino, di-(C^_4)-al-kyl-amino og/eller methylendioxy, eller betyder 3-indo-lyl, især ethyl, cyclohexyl, tert.-butoxycarbonylamino--(C1-4)-alkyl, benzoyloxycarbonylamino-(C^_4)-alkyl eller 5 phenyl, som kan være mono- eller disubstitueret eller i tilfælde af methoxy trisubstitueret med phenyl, (C )--alkyl, (C^_2)-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, (C^_4)-alkylamino, di- (C-L_4) -alkyl-amino, nitro og/eller methylendioxy. betyder hydrogen eller (C^_g)-alkyl, 10 som eventuelt kan være substitueret med amino, (C^_g)--acylamino eller benzoylamino, (C2_“alkenyl, (C2_g)--cycloalkyl, {Cg_9)-cycloalkenyl, (C3_7)-cycloalkyl--(0^4)-alkyl, (Cg_12)~atyl eller delvis hydrogeneret aryl, som altid kan være substitueret med (C^_4)-alkyl, 15 (C-^_2) -alkoxy eller halogen, (Cg_^2) -aryl- “alkyl eller (C7_^3)-aroyl-(C1_2)-alkyl, som begge kan være substitueret i arylgruppen som ovenfor beskrevet, en monoeller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer udgøres af svovl-20 eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer udgøres af nitrogenatomer, eller en sidekæde i en naturligt forekommende, eventuelt beskyttet α-aminosyre, dog især hydrogen, (C^_2)-alkyl, (C2_3)-alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekæde fra lysin, benzyl, 4-methoxybenzyl, 25 4-ethoxybenzyl, phenethyl, 4-aminobutyl eller benzoyl-2 3 methyl, R og R betyder ens eller forskellige hydrogengrupper, (C^_g)-alkyl, (C2_g)-alkenyl eller (Cg_12)--aryl-(0^^4)-alkyl, dog især hydrogen, (0^4)-alkyl eller benzyl.
30 Ved aryl skal her som i det følgende fortrinsvis forstås eventuelt substitueret phenyl, biphenylyl eller naphthyl. Tilsvarende gælder for grupper afledt af aryl, såsom aryloxy og arylthio. Ved aroyl skal især forstås benzoyl. Aliphatiske grupper kan være ligekædede eller 35 forgrenede.
o
DK 166619B
6
Ved en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller hvoraf 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, skal eksempelvis forstås 5 thienyl, benzo[b]-thienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indoiyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, naphthyridi-nyl, quinoxalinyl, quinazolyl, cinnolinyl, pteridinyl, 10 oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl eller isothiazolyl.
Disse grupper kan også være delvis eller fuldstændigt hydrogeneret.
Naturligt forekommende α-aminosyrer er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15 bind XV/1 og XV/2.
Såfremt R^ betyder en sidekæde til en beskyttét, naturligt forekommende α-aminosyre, som f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys,
Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, er de inden for pep-20 tidkemien gængse grupper foretrukne som beskyttelsesgrupper (jfr. Houben-Weyl, bind XV/1 og XV/2). Såfremt R^ betyder den beskyttede lysin-sidekæde, foretrækkes de kendte amino-beskyttelsesgrupper, især dog Z, Boc eller (C^_g)-alkanoyl. Som O-beskyttelsesgrupper for tyrosin 25 kommer fortrinsvis (C^_g)-alkyl, især methyl eller ethyl, på tale.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der, alt efter hvilke chirale udgangsforbindelser, der anvendes, fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor det ved 30 denne SN2-reaktion dannede chiralitetscentrum foreligger i S- eller R-konfiguration eller racemisk.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen forekommende reaktion forløber stereokemisk entydigt. Denne kendsgerning bekræftes også ved undersøgelser af det stereo-35 kemiske forløb af reaktionen mellem α-trifluormethansul-
O
7
DK 166619 B
fonyloxy-carboxylsyreestere og optisk aktive aminer (jfr. Effenberger et al-, Angew. Chem. 95 (1983) 50).
I nedenstående skema belyses det stereokemiske forløb af reaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindel-5 sen: ~ a b
Udgangsforbindelser -> RJ0_C-CH-NH-CH-[CH9] -R
ά r ·» i j é n
(I) Rx C02R
10 (R) -IV + (R) -II _^ (R&, Sb) - I
(R) -IV + (S)-II _^ (Ra, Rb) - I
(S) -IV + (R) -II _^ (Sa, Sb) - I
(S)-IV + (S)-II _^ (Sa, Rb) - I
15 (R) -III + (R)-V _^ (Sa/ Rb) - I
(R) -III + (S) -V _^ (Sa, Sb) - I
(S) -III + (R) -V _^ (Ra, Rb) - I
(S)-III + (S) -V _^ (Ra, Sb) - I
20 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan særligt fordelagtigt fremstilles følgende forbindelser: N- (l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)L-S-alaninbenzylester, N- (l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester, N- (l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester, 25 N- (l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester, N-(l-R,S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester, N- (1-R,S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R,S-alaninbenzylester, N- (l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R,S-alaninbenzylester, 30 N-(1-R,S-carbethoxy-3-phenylpropy1)-R,S-alaninbenzylester, N -(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-N-benzyloxycarbonyl-α c -S-lysin-tert.-butylester, NQ-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-N^-tert.-butoxycarbo-nyl-S-lysinbenzylester, 35 N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzyl-ester,
O
8
DK 166619 B
N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-methyl-S-tyrosin-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-fluorphenyl]-propyl)-S-alanin-5 benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-S-alanin-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl-S-alaninbenz-ylester, 10 N-(l-S-carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-S-alanin-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-S--alaninbenzylester, N-(1-S-carbethoxy-butyl)-S-alaninbenzylester, 15 N-(l-S-carbethoxy-3- [cyclohexyl]-propyl)-S-alaninbenzyl-ester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-phenylphenyl]-propyl)-S-alanin-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3- [4-fluorphenyl]-propyl)-O-methyl-20 -S-tyrosinbenzylester, N-(1-S-carbethoxy)-[4-fluorphenyl]-propyl)-O-ethyl-S--tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-O-ethyl--S-tyrosinbenzylester, 25 N-(l-S-carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-O-ethyl-S--tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-0-ethyl--S-tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-0-30 -ethyl-S-tyrosinbenzylester, N-(1-S-carbethoxy-butyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester , N-(l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-0-methyl-35 -S-tyrosinbenzylester,
O
9
DK 166619 B
N- (l-S-carbethoxy-3- [4-chlorphenyl] -propyl)-0-methyl-S--tyrosinbenzylester, N- (l-S-carbethoxy-3- [2-methylphenyl] -propyl) -O-methyl-S--tyrosinbenzylester, 5 N-(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl) -0--methyl-S-tyrosinbenzylester, N- (1-S-carbethoxy-butyl) -O-methyl-S-tyrosinbenzylester, N- (l-S-carbethoxy-3- [cyclohexyl] -propyl)-O-methyl-S--tyrosinbenzylester, 10 N ~(l-S-carbethoxy-3-[4-fluorphenyl]-propyl)-N -benzyl-" c oxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester, N -(l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl] -propyl) -N--benzyl-
C
oxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester,
Na~ (l-S-carbethoxy-3- [4-chlorphenyl] -propyl) -Ng-benzyl-15 oxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester, N - (l-S-carbethoxy-3- [2-methylphenyl] -propyl) -N,.-benzyl-oxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester, N -(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxy-phenyl]-propyl, N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester, 20 (1-S-carbobenzyloxy-ethyl) -N^ -tert. -butoxycarbonyl- -S-lysinethylester,
Nq-(1-S-carbo-tert.-butoxy-ethyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysinethylester, N^- (1-S-carbethoxy-butyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin-25 -tert.-butylester, N^- (l-S-carbethoxy-3- [cyclohexyl] -propyl) -N^-benzyloxy-carbonyl-S-lys in-tert.-butylester, N - (1-S-carbo-tert.-butoxy-2-[4-ethoxyphenyl]-ethyl)--Ng-benzyloxycarbonyl-S-lysin-ethylester og 30 N -(1-S-carbo-tert.-butoxy-2-[4-methoxyphenyl]-ethyl)--N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin-ethylester.
Den foreliggende opfindelse angår også forbindelser med formlerne (II) og (III), hvor n betyder 2, R betyder (C1_6)-alkyl, (C2_g)“alkenyl, (C2_g)-cycloalkyl, amino-35 - (c1_4) -alkyl, (C2_5)-acylamino-(C·^)-ethyl, (C7_19)~ 0
DK 166619 B
ΙΟ -aroylamino-(C-^)-alkyl, (C1_4)-alkoxycarbonylamino--(C1_4~alkyl, (Cg_12^ ~arYl_(C1-4)-alkoxycarbonylamino-- (C^_4)-alkyl, (Cg_^2)-aryl/ som kan være mono-, dieller trisubstitueret med (C^_4)-alkyl, (C^_4)-alkoxy, 5 hydroxy, halogen, nitro, amino, (C^_4)-alkylamino, di- (ει_4)-3ΐ]ςγΐ-3ΐηίηο oq/eller methylenoxy, eller betyder 3-indolyl,
Rj- betyder hydrogen eller (C_ c) -alkyl, som eventuelt kan være sub- stitueret med amino, (C^_g)-acylamino eller benzoylamino, (C2_g)-alkenyl, (C3_g)-cycloalkyl, (C5_g)-cycloalkenyl, 10 (C3_^)-cycloalkyl-(C1-4)-alkyl, (Cg_-^2) -aryl- eller delvis hydrogeneret aryl, som altid kan være substitueret med (C^_4)-alkyl, (C^_2)-alkoxy eller halogen, (C6_i2)-aryl-(C2-4)-alkyl eller (c7_13)-aroyl-(C1_2)“ -alkyl, som begge kan være substitueret i arylgruppen 15 som ovenfor beskrevet, en mono- eller bicyclisk hetero-cyclisk gruppe,med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekæde i en 2
naturligt forekommende, beskyttet α-aminosyre, og R
3 20 og R betyder hydrogen, (C^_g)-alkyl, (C2_g)-alkenyl eller (Cg_l2)-aryl-(C^^)-alkyl.
Foretrukne er sådanne forbindelser med formlerne (II) og (III), hvor n betyder 2, R betyder methyl, cyclo-hexyl, tert.-butoxycarbonylamino-(C^_4)-alkyl, benzyl-25 oxycarbonylamino-(C^_4)-alkyl eller phenyl, som kan være mono- eller disubstitueret eller i tilfælde af methoxy trisubstitueret med phenyl, (C^_2)-alkyl, (C^_2)-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, (C,_.)-alkylamino, 14 di-(C^_4)-alkylamino, nitro og/eller methylendioxy, R 30 betyder hydrogen, (C2_3)-alkyl, (C2_3)-alkenyl, den beskyttede sidekæde fra lysin, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxy- benzyl, phenethyl, 4-amino-butyl eller benzoylmethyl, 2 3 R og R betyder hydrogen, (C^_4)-alkyl eller benzyl, men især forbindelser med formlerne (II) og (III), hvor 35 n betyder 2, R betyder methyl, tert.-butoxycarbonylamino- 11
DK 166619 B
o -ethyl,· benzyloxycarbonylamino-ethyl, phenyl eller med fluor og/eller chlor mono- eller disubstitueret phenyl, R1 betyder ethyl, phenyl, den acylerede sidekæde fra ly-sin eller den 0-(C,)-alkylerede sidekæde fra tyrosin, og 5 R og R betyder hydrogen, methyl, ethyl, tert.-butyl eller benzyl.
Trifluormethansulfonaterne med formlerne (II) og (III) fremstilles ved, at a-hydroxycarboxylsyrederivater med formlen
10 * ^0H
R - [CH„] - CH eller R1 - CH
2 n \ o \ 3
C0Rz C-0RJ
(VI) 0 (VII) 0 12 3 15 hvor n, R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med et trifluormethansulfoneringsmiddel, som f.eks. trifluormethansulfonsyreanhydrid eller tri-fluormethansulfonylchlorid i et indifferent opløsningsmiddel.
2o For at opfange den ved reaktionen dannede syre er det fordelagtigt at gennemføre reaktionen i nærværelse af en base. Hertil egner sig uorganiske salte, såsom carbonater (f.eks. Na2C0^, NaHCO^), I^SO^ eller organiske baser, som f.eks. triethylamin eller pyridin.
25 Basen kan anvendes i støkiometrisk mængde eller i overskud.
Som opløsningsmidler egner sig sådanne, der ikke kan reagere med trifluormethansulfoneringsmidlet og tri-fluormethansulfonsyrederivaterne. Det er f.eks. opløsnings- 30 midler som methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid eller andre halogenerede carbonhydrider eller carbonhy-drider, som f.eks. hexan. Reaktionen kan gennemføres i et temperaturområde fra -SO°C - 80°C. Reaktionen er særlig fordelagtig i methylenchlorid, chloroform eller car- 35 bontetrachlorid, hvorved trifluormethansulfonsyreanhydrid
O
12
DK 166619 B
i nærværelse af pyridin omsættes med a-hydroxycarboxyl-syrederivatet ved temperaturer mellem -80°C og stuetemperatur. Trifluormethansulfonsyreanhydrid kan også anvendes i overskud.
5 Såfremt der anvendes optisk aktive forbindelser med formlen (VI) eller (VII), bevares konfigurationen ved det chirale carbonatom ved overføring i forbindelserne med formlen (II) eller (III).
Trifluormethansulfonsyrederivater med formlen (II) eller 10 (III) reagerer glat med aminosyreestere med formlen (IV) eller (V) til forbindelser med formlen (I). For at opfange den dannede trifluormethansulfonsyre, gennemføres reaktionen hensigtsmæssigt i nærværelse af ét ævkivalent af en base, som ikke kan afreagere med forbindelser med 15 formlen (II) eller (III). Tertiære aminer, såsom tri-ethylamin eller pyridin har vist sig fordelagtige. Også aminosyrederivaterne selv kan tjene som syreopfangere.
Egnede er ligeledes uorganiske salte, som f.eks. Na2C03, K2C03, NaHC03 og Na2S04- 20 Reaktionen gennetiføres i et aprotisk polart eller ikke-polært opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, dimethyl-formamid, eddikesyreethylester, dimethoxyethan, hexan, ether og tetrahydrofuran.
25 Reaktionstemperaturen ligger i området fra -80°C
til 150°C. Særligt fordelagtig er en temperatur i området -20 - 80°C.
Oparbejdningen foregår meget enkelt. Opløsningsmidlet vaskes med vand til fjernelse af de dannede salte.
30 Den organiske opløsning inddampes efter tørring, hvorved forbindelserne med formlen (I) fås rene, men om nødvendigt kan højrenses ved de almindelige rensningsmetoder, som f.eks. bl.a. filtrering eller chromatografering over kiselgel.
35 Såfremt der ved reaktionen anvendes optisk rene forbindelser
O
DK 166619B
13 med formlen (II) eller (III), sker substitutionen af trifluormethansulfonsyreesteren med aminosyrederivater med formlen (IV) eller (V) under konfigurationsomvending.
Der fås uden racemisering ud fra optisk rene udgangspro-5 dukter optisk rene slutprodukter. Der fås en diastereo-merblanding, når f.eks. racemiske forbindelser med formlen (II) eller (III) omsættes med optisk rene aminosyrederivater eller omvendt, eller racemiske forbindelser med formlen (II) eller (III) omsættes med racemiske 10 aminosyrederivater. De dannede diastereomere kan adskilles ved de almindeligt gængse adskillelsesmetoder, som f.eks. bl.a. fraktioneret krystallisation af saltene eller søjlechromatografi over kiselgel. Også når én af udgangskomponenterne er racemisk, frembyder fremgangs-15 måden ifølge opfindelsen på grund af høje udbytter og høj renhedsgrad store fordele i forhold til kendte fremgangsmåder.
Forbindelserne med formlerne (I), (II) og (III) er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af forbin-2o delser med formlen R4 I * C - CH - NH - CH - [CH0] - R (VIII)
il I, I
0 R CO
25 Ar2 1 2 hvor n, R, R og R har de ovenfor anførte betydninger, 4 og R betyder den over imino-nitrogenatomet forbundne rest af en mono-, bi- eller tricyclisk imino-carboxyl-30 syre. Forbindelser med formlen (VIII) er eksempelvis kendte fra US-patentskrift nr. 4.350.704, US-patentskrift nr. 4.344.949, US-patentskrift nr. 4.374.847, EP-A nr.
50.800, EP-A nr. 31.741, EP-A nr. 51.020, EP-A nr. 49.658, EP-A nr. 49.605, EP-A nr. 29.488, EP-A nr. 46.953 og 35 EP-A nr. 52.870. De er endvidere genstand for de tyske 14
DK 166619 B
o patentansøgninger nr. P 3.226.768.1, 3.161.690.4, 3.210.496.0, 3.211.397.8, 3.211.676.4, 3.227.055.0, 3.242.151.6, 3.246.503 og 3.246.757.5.
Forbindelserne med formlen (VIII) virker hæmmende 5 på "angiotensin-converting"-enzymet (ACE) og kan anvendes til bekæmpelse af blodtryksforhøjelse af forskellige årsager.
Forbindelser med formlen (VIII) fremstilles ved, 4 at de tilsvarende a-iminocarboxylsyrer R -H eller deri-10 vater deraf omsættes med forbindelser med formlen (I) ved inden for peptidkemien kendte amiddannelsesmetoder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 15 N- (l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alaninbenzylester a) 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmørsyre- ethylester_
Til en opløsning af 6,24 g (30 mmol) 2-R,S-hydroxy- -4-phenylsmørsyreethylester i 30 ml tør methylenchlorid sættes dråbevis under omrøring ved 0°C i løbet af 1 time en opløsning af 2,37 g (30 mmol) tør pyridin og 9,73 g (34,5 mmol) trifluormethansulfonsyreanhydrid i 8 ml tør methylenchlorid. Efter tildrypningen efterrøres der i 15 minutter ved 0°C. Bundfaldet fraskilles ved sugning, og methylenchloridopløsningen vaskes to gange med vand.
25
Efter tørring over MgSO^ inddampes methylenchloridopløs-ningen.
Udbytte: 8,6 g = 84,3% af det teoretiske.
Rf: 0.37 (Si02, cyclohexan/eddikesyreethylester 4:1 molybdatophosphorsyre, 15% i methanol).
wU
b) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester 4,4 g (24,68 mmol) S-Alaninbenzylester og 2,5 g (24,7 mmol) triethylamin opløses i 20 ml tør methylenchlorid. Til denne opløsning sættes dråbevis under omrø- __ ring og ved stuetemperatur 8,4 g 2-R,S-trifluormethan-35
O
15
DK 166619 B
sulfonyloxy-4-phenylsmørsyreethylester, fremstillet ifølge eksempel la), i 10 ml tør methylenchlorid. Der efterrøres i 40 minutter ved stuetemperatur. Methylen-chloridopløsningen vaskes tre gange med vand, tørres over 5 Na2SO^ og inddampes i vakuum.
Udbytte: 9,0 g (99% af det teoretiske) N-(l-R,S-carbeth-oxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester-diastereomer-blanding.
R^ af den diastereomere I: 0,12 10 Rf af den diastereomere II: 0,07 (Si02/ cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1, molybdato-phosphorsyre, 15% i methanol).
De to diastereomere kan let adskilles over kiselgel med opløsningsmiddelblandingen cyclohexan/eddikesyreethyl-15 ester 9:1.
Den langsomt løbende isomere har S,S-konfiguration.
Eksempel 2 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester a) 2“R-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmøresyreethyl-ester 20 -
Forbindelsen fremstilles analogt med fremstillingsforskriften ifølge eksempel la) ud fra 2-R-hydroxy-4--phenylsmørsyreethylester og trifluormethansulfonsyre-anhydrid. Ethylesteren fremstilles ud fra 2-R-hydroxy-25 -4-phenylsmørsyre (jfr. Biguard, Annales de Chimie 20, s. 145 (1933)) og absolut ethanol ved at lede tør hydro-genchloridgas ind i den på et vandbad opvarmede opløsning, analogt med den i Biquard, Annales de Chimie 20, 147 (1933) beskrevne fremgangsmåde.
30 R : 0,11 (Si09, cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1).
Udbytte: 90% af det teoretiske.
b) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester
Analogt med den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåde omsættes 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmør-35 syreethylester med S-alaninbenzylester. Under konfigurationsomvending i smørsyredelen fås den ønskede S,S-for-
DK 166619 B
O
16 bindelse i 92%’s udbytte.
R^: 0,07 (SiX^, cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1).
Konfigurationen bestemmes på følgende måde. Såfremt de ifølge eksempel 1 b) (diastereomer II) og eksempel 5 2b) fremstillede forbindelser i ethanol hydrogeneres med 10%'s palladium-på-kul, fås altid N-(l-S-carbethoxy--3-phenylpropyl)-S-alanin med en optisk drejningsværdi [a]22 = + 28° (c = 1, CH^OH). Denne værdi stemmer godt overens med litteraturværdien (EP-A nr. 37.231, s. 30) 10 på +31° (c = 1, CH^OH). 270 MHz ^H-NMR viser inqen forurening med R,S-diastereomeren.
Eksempel 3 N-(1 -R,S-Carbethoxy-3-phenylpropy1)-O-ethyl-S-tyrosin- benzylester_ 15 6,1 g 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmør- syreethylester ifølge eksempel 1 a) omsættes med 5,4 g O-ethyl-S-tyrosinbenzylester og 1,8 g triethylamin i methylenchlorid analogt med den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåde.
20 Udbytte: 95% af det teoretiske. 1:1 diastereomer- blanding af S,S- og R,S-forbindelse.
R^ Diastereomer I : 0,46 (Si02, cyclohexan/diisopropyl-ether 1:1).
R^ Diastereomer II : 0,39 (Si02, cyclohexan/diisopropyl-25 ether 1:1) .
De to diastereomere kan let adskilles over kiselgel med cyclohexan/diisopropylether 8:2. Den langsomt løbende diastereomer har S,S-konfiguration.
Eksempel 4 30 N- (1-S -Carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosin- benzylester_
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-R-tri-fluormethansulfonyloxy-4-phenyIsmørsyreethylester ifølge eksempel 2 a), O-ethyl-S-tyrosinbenzylester og triethyl-35 amin i tør methylenchlorid analogt med eksempel 1 b).
o 17
DK 166619 B
Udbytte: 95% af det teoretiske.
R^: 0,39 (Si02, cyclohexan/diisopropylether, 1:1)
Eksempel 5 N- (1-R, S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-methyl-S-tyrosin- 5 benzylester_
Diastereomerblandingen fremstilles ved omsætning af 2-R, S-tr if luorme thansulfonyloxy—4-pheny Ismør syreethy lester ifølge eksempel 1 a) med O-methyl-S-tyrosinbenzylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b) .
10 Udbytte: 92% af det teoretiske. Diastereomerblanding.
R^ diastereomer I: 0,23 (S1O2, cyclohexan/eddikesyreethyl- ester 9:1).
R^ diastereomer II: 0,19 (Si02, cyclohexan/eddikesyreethyl- ester 9:1).
15 Diastereomererne kan let adskilles over kiselgel med cyclohexan/diisopropylether. Den langsomt løbende isomer har S,S-konfiguration.
Eksempel 6 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-0-methyl-S-tyrosinbenz- 20 ylester_
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-R-tri-fluormethansulfonyloxy-4-phenylsmørsyreethylester ifølge eksempel 2 a) med O-methyl-S-tyrosinbenzylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b).
25 Udbytte: 94% af det teoretiske.
R'^: 0,19 (SK^/ cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1).
Eksempel 7 N - (1-R, S-Carbethoxy-3-phenylpropyl) -N^-benzyloxycarbonyl-α c -S-lysin-tert.-butylester_ 30 Diastereomerblandingen fremstilles ved omsætning af 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-phenyl-smørsyreethyl- ester ifølge eksempel 1 a) med N^-benzyloxycarbonyl-S- -lysin-tert.-butylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b).
35 Udbytte: 95% af det teoretiske.
m/e: 526.
DK 166619 B
O
18
Eksempel 8 N - (l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-Nc~benzyloxycarbonyl-Ot c -S-lysin-tert.-butylester_
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-R-tri-5 fluormethansulfonyloxy-4-phenyl-smørsyreethylester ifølge eksempel 2 a) med Ng-benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b) .
Udbytte: 82% af det teoretiske.
10 m/e: 526.
Eksempel 9 N- (l-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester a) 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-propionsyrebenzylester
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af D-mælke-15 syrebenzylester med trifluormethansulfonsyreanhydrid og pyridin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 a).
Udbytte: 95% af det teoretiske.
b) N-(l-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester
Diastereomerblandingen fremstilles ved omsætning af 20 2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionsyrebenzylester med R,S-homophenylalaninethylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b).
Udbytte: 90% af det teoretiske.
R^ Diastereomer I: 0,12 (S1O2, cyclohexan/eddikesyreethyl-25 ester 9:1).
R^ Diastereomer IX: 0,07 (S1O2, cyclohexan/eddikesyreethyl- ester 9:1).
De fysiske data stemmer overens med de for de diaste-reomere ifølge eksempel 1 b) fremkomne.
30 Eksempel 10 N- (l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester
Forbindelsen fremstilles ve'd omsætning af 2-R-tri-fluormethansulfonyloxy-propionsyrebenzylester med S-homo-phenylalaninethylester og triethylamin i carbontetra-35 chlorid analogt med eksempel 1 b).
O
19
DK 166619 B
Udbytte: 98% af det teoretiske.
R^: 0,07 (S1O2, cyclohexan, eddikesyreethylester 9:1).
De fysiske data stemmer overens med de for forbindelsen ifølge eksempel 2 b) fremkomne.
5 Eksempel 11 N -(1-S-Carbobenzyloxy-ethyl)-N,--tert.-butoxycarbonyl-ct o -S-lysinethylester_
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-R-tri-fluormethansulfonyloxy-propionsyrebenzylester ifølge -10 eksempel 9 a) med N^-tert.-butoxycarbonyl-S-lysinethyl- ester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b) .
Udbytte: 82% af det teoretiske, m/e: 436.
15 Eksempel 12 N-(1-R, S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester Diastereomerblandingen fremstilles ved omsætning af 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-smørsyrebenzylester med R-alaninbenzylester og triethylamin i methylenchlorid 20 analogt med eksempel 1 b) og ved omsætning af 2-S-tri-fluormethansulfonyloxy-mælkesyrebenzylester og R,S-homo-phenylalaninethylester analogt med eksempel 1 b).
Udbytte: 92% af det teoretiske.
Rf Diastereomer I: 0,13 (S1O2, cyclohexan/eddikesyre- 25 ethylester 9:1) R^ Diastereomer II: 0,07 (Si02, cyclohexan/eddikesyre- ethylester 9:1).
Eksempel 13 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester 30 Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-S-tri- fluormethansulfonyloxy-propionsyrebenzylester, fremstillet ud fra L-mælkesyrebenzylester, trifluormethansulfon-syreanhydrid og pyridin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 a), med S-homophenylalaninethylester og tri-35 ethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b).
0 20
DK 166619 B
Udbytte: 95% af det teoretiske.
R^: 0,08 (SiC^, cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1).
Eksempel 14
Nq-(1-S-Carb.-tert.-butoxy-ethyl)-N^-benzyloxycarbonyl- 5 -S-lysinethylester_
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-R-tri-fluormethansulfonyloxy-propionsyre-tert.-butylester og N^-benzyloxycarbonyl-S-lysinethylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b).
10 Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, hvor der gås ud fra de tilsvarende 2-hydroxycarboxylsyreestere, som anvendes i R- eller S- eller R,S-form (R- og R,S--formerne foretrækkes), fremstilles følgende triflater: 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-(4-fluorphenyl)-smør-15 syreethylester, 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-(4-fluorphenyl)-smørsyre-ethylester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-(4-methoxyphenyl)-smørsyr eethylester , 20 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-(4-methoxyphenyl)-smør-syreethylester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-(4-chlorphenyl)-smør-syreethylester, 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-(4-chlorphenyl)-smørsyre-25 ethylester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-(3,4-dichlorphenyl)--smørsyreethylester, 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-smørsyreethylester , 30 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-(2-methylphenyl)-smør syreethylester , 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-(2-methylphenyl)-smørsyreethylester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-35 -smørsyreethylester,
O
21
DK 166619 B
2-R-trif luormethansulfonyloxy-4- (3 ,4-dimethoxyphenyl)--smørsyreethylester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4- (4-phenylphenyl)-smør-syreethylester, 5 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-(4-phenylphenyl)-smørsyre- ethylester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-smørsyreethylester, 2-R-trifluormethansulfonyloxy-smørsyreethylester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-cyclohexyl-smørsyre-10 ethylester, 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-cyclohexyl-smørsyreethyl-ester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-3-(indol-3-yl)-propion-syreethylester, 15 2-R-trifluormethansulfonyloxy-3-(indol-3-yl)-propionsyre- ethylester, 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-3-(N-trifluormethansulf-onyl-indol-3-yl)-propionsyreethylester og 2-R-trifluormethansulfonyloxy-3-(N-trifluormethansulfonyl-20 -indol-3-yl)-propionsyreethylester.
De til fremstillingen af triflaterne nødvendige 2-R,S--hydroxycarboxylsyreestere fremstiles ud fra de tilsvarende α-ketoestere ved reduktion med Raney-nikkel og hydrogen i ethanol. En yderligere anvendt fremstillingsmetode består 25 i, at de tilsvarende cyanhydriner forsæbes surt, og de dannede 2-hydroxycarboxylsyrer overføres i ethylestrene ifølge gængse forestringsfremgangsmåder.
Racematspaltningen af de racemiske 2-hydroxycarboxylsyrer sker enten over diastereomer saltdannelse med optisk 30 aktive aminer eller aminosyreestre og fraktioneret krystallisation eller ved forestring med optisk aktive alkoholer, som f.eks. menthol, som adskilles søjlechromatografisk eller ved fraktioneret krystallisation. Forestringen til de optisk aktive 2-hydroxycarboxylsyreestre sker ifølge de 35 gængse forestringsfremgangsmåder.
DK 166619 B
O
22
Analogt med de i eksempel 1 b) henholdsvis 2 b) beskrevne fremgangsmåder omsættes de ovenfor beskrevne 2-trifluormethansulfonyloxycarboxylsyreestere med de tilsvarende aminosyreestere til følgende forbindelser: 5 N- (l-S-Carbethoxy-3-[4-fluorphenyl]-propyl)-S-alanin-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-S-alanin-benzylester, N- (l-S-carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-S-alanin-1Q benzylester, N- (l-S-carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-S-alanin-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-S-ala-ninbenzylester, 15 N-(1-S-carbethoxy-butyl)-S-alaninbenzylester, N- (1-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alaninbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-phenyl-phenyl]-propyl)-S-alanin-benzylester, 2o N- (l-S-carbethoxy-3- [4-fluorphenyl] -propyl) -O-methyl-S--tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-fluorphenyl]-propyl)-O-ethyl-S--tyrosinbenzylester, N- (l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-0-ethyl-25 -S-tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-0-methyl--S-tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[2,6-dichlorphenyl]-propyl)-0-ethyl--S-tyrosinbenzylester, 30 N-(l-S-carbethoxy-3-[2,6-dichlorphenyl]-propyl)-0-methyl- -S-tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[2,6-dichlorphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-O-ethyl-S-35 -tyrosinbenzylester
O
23
DK 166619 B
N-(l-S-carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-O-methyl-S--tyrosinbenzylester, N-(l-carbethoxy-3-[2-methylpheriyl] -propyl) -O-ethyl-S--tyrosinbenzylester, 5 N-(l-S-carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-O-methyl--S-tyrosinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-O--ethyl-S-tyrosinbenzylester/ N-(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-O-10 -methyl-S-tyrosinbenzylester, N-(1-S-carbethoxy-butyl) -O-ethyl-S-tyrosinbenzylester, N-(1-S-carbethoxy-butyl)-O-methyl-S-tyrosinbenzylester, N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propy1) -O-ethyl-S-tyrosin-benzylester, 15 N—(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosin-benzylester, N -(l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-N^-tert.--butoxycarbonyl-S-lysinbenzylester, N -(l-S-carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-N^-benzyloxy-20 carbonyl-S-lys in-tert.-butylester, N^-(l-S-carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-N£-tert.--butoxycarbonyl-S-lyslnbenzylester,
Na~(l-S-carbethoxy-3-[2,6-dichlorphenyl]-propyl)-I^-tert.--butoxycarbonyl-S-lysinbenzylester, 25 N^-(l-S-carbethoxy-3-[2,6-dichlorphenyl]-propyl)-N^-benzyl- oxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester, N -(l-S-carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-N^-benzyloxy-carbonyl-S-lysin-tert.-butylester, N -(l-S-carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-N^-tert.-30 -butoxycarbonyl-S-lysin-benzylester, N -(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-N£--tert.-butoxycarbonyl-S-lysinbenzylester, N -(l-S-carbethoxy-3-[3,4-dimethoxy-phenyl]-propyl)-N£--benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester, 35 Nq-(1-S-carbethoxy-butyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin--tert.-butylester, 24
DK 166619 B
o
Nq-(1-S-carbethoxy-butyl) -N£--tert. -butoxy carbonyl-S-- lys inbenzy lester, r: N -(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-tert.-butoxy-carbonyl-S-lysinbenzylester, 5 N -(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxycar-bonyl-S-lysin-tert.-butylester, N -(1-S-carbobenzyloxy-ethyl)-Ng-tert.-butoxycarbonyl-S--lysinethylester, N - (l-S-carbo-tert.-butoxy-2- [4-ethoxyphenyl] -ethyl) -Ng-10 -benzyloxycarbonyl-S-lysinethylester og N -(1-S-carbo-tert.-butoxy-2-[4-methoxyphenyl]-ethyl)--Ng-benzyloxycarbonyl-S-lysinethylester.
Ved anvendelse af de tilsvarende S-aminosyre-tert.--butylester—adgangsprodukter fås tert.-butylester-slut-15 produkterne i stedet for benzylesterprodukterne.
Ved anvendelse af de racemiske triflat-udgangs-produkter fremstilles de tilsvarende S-aminsyreestere, som har R,S-konfiguration i N-alkyIdelen.
20 25 30 35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede aminosyrer eller estere deraf med den almene formel , - x x
5. O-C-CH-NH-CH-[CH_] -R (I) ii 11 i 2 n ' '
0. C=0 1 2 OR^ i hvilken n betyder 1 eller 2, R betyder hydrogen, alkyl med 2-8 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, cyclo-10 alkyl med 3-9 carbonatomer, aryl med 6-12 carbonatomer, som kan være mono-, di- eller trisubstitueret med (C^_4)--alkyl, (C^_4)-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminomethyl-(C^_4)-alkylamino, di- (C^_4) -alkylamino, (C1_4)-acylamino, fortrinsvis (C^_4)-alkanoylamino, methy-15 lendioxy, carboxy, cyano og/eller sulfamoyl, eller betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer, aryloxy med 6-12 carbonatomer, der kan være substitueret som ovenfor angivet for aryl, mono- eller bicyclisk heteroaryloxy med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygen-20 atomer, og/eller 1-4 ringatomer er nitrogen, der kan være substitueret som ovenfor angivet for aryl, amino-(C^ 4)--alkyl, (C^_4)-alkanoylamino-(C^_4)-alkyl, (C7_13)-aroyl-amino-(C^_4)-alkyl, (C^^)-alkoxy-carbonylamino-(C^_4)~ -alkyl, ”ary^_ (C·^_4) -alkoxycarbonylamino- (C^_4) - 25 -alkyl, (Cg_^2)-aryl-(C^_4)-alkylamino-(C^_4)-alkyl, (C^_4)-alkylamino-(C^_4)-alkyl·, di-(C^_4>-alkylamino- - (C^_4)-alkyl, guanidino-(C^_4)-alkyl, imidazolyl, indolyl, (C 4) -alkylthio, (C-L_4) -alkylthio- (C^^) -alkyl, (Cg_^2)“ -arylthio- (C·^ 4)-alkyl, der kan være substitueret i aryl- 30 delen som ovenfor angivet for aryl, (Cg_42)-aryl-(C^_4)~ -alkylthio, der kan være substitueret i aryIdelen som ovenfor angivet for aryl, carboxy-(C^_4)-alkyl, carboxy, carbamoyl, carbamoyl-(C-^_4)-alkyl, (C^_4)-alkoxy-carbonyl- - (ci_4)-alkyl, (C1_4)-alkoxycarbonyl, (Cg_12)-aryloxy- 35 - (C^_4)-alkyl, der kan være substitueret i aryldelen som ovenfor angivet for aryl, eller (cg_i2^-aryl“(C^_4)“ DK 166619B 26 -alkoxy, der kan være substitueret i aryldelen som oven- for angivet for aryl, R betyder hydrogen, alkyl med 1- 6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, alkynyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, 5 cycloalkenyl med 5-9 carbonatomer, (C3_g)-cycloalkyl- - (^1-4)-alkyl, (C5_g)-cycloalkenyl-(C^_4)-alkyl, eventuelt delvis hydrogeneret aryl med .6-12 carbonatomer, der kan være substitueret som ovenfor angivet for R, (Cg ^2) --aryl-(C1_4)-alkyl eller (c7_13)-aroyl-eller 2)~alkY1' 10 der begge kan være substitueret som ovenfor angivet for aryl, mono- eller bicyclisk, eventuelt delvis hydrogeneret heteroaryl med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, der kan være substitueret som 15 ovenfor angivet for aryl, eller sidekæden i en eventuelt beskyttet, naturligt forekommende a-aminosyre R^-CHiNH^)-COQH, og R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2- 6 carbonatomer, di-(C^_4)-alkylamino-(C-^_4)-alkyl, 20 (C1_5) -alkanoyloxy- (C^) -alkyl, (C^_g)-alkoxy-carbonyl- oxy-(C1_4) -alkyl, (c7_13) -aroyloxy- (C-L_4) -alkyl, (Cg_12)--aryloxycarbonyloxy-(C^_4)-alkyl, aryl med 6-12 carbonatomer, (Cg_Q_2^ -aryl“ (C^_4) -alkyl/ (C3_g)-cycloalkyl eller (C3_9)-cycloalkyl-(C^_4)-alkyl. 25 kendetegnet ved, at forbindelser med formlen 27 DK 166619 B hvor R, R1, R2, R3 og n har de ovenfor anførte betydninger, under tilsætning af ét ækvivalent base, som ikke reagerer med forbindelserne (II) og (III), i et aprotisk eller ikke--polært opløsningsmiddel og ved en temperatur fra -80 til 5 150°C, og estergrupper eventuelt fraspaltes hydrolytisk eller hydrogenolytisk, eller frie carboxygrupper eventuelt esterificeres på i og for sig kendt måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n betyder l eller 2, R betyder (C2-6)-alkyl, 10 (C2_g)-alkenyl, (C3_9)-cycloalkyl, amino-(C^_4)-alkyl, (C2_5)-acylamino--alkyl, (^.4)-alkoxycarbonylamino--(C^_4)-alkyl, (Cg_^2)-aryl-(^.4)-alkoxycarbonylamino--(cl_4)-alkyl, (C7_13)-aroylamino-(C1_4)-alkyl, (C6_12^“ -aryl, der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med 15 (C-L_4)-alkyl, (C^_4) -alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, (C^_4)-alkylamino, di-(C^_4)-alkylamino og/eller methylendioxy, eller betyder 3-indolyl, Rx betyder hydrogen eller (C )-alkyl, son eventuelt kan være substitueret ned amino, (C )-1-6 1-6 -acylamino eller benzoylamino, (C2_g)-alkenyl, (C3_g)-20 -cycloalkyl, (Cj-_g)-cycloalkenyl, (C3_7)-cycloalkyl-- (Ci_4)-alkyl, (Cg_^2)-aryl eller delvis hydrogeneret aryl, som hver gang kan være substitueret med (C^_4)-alkyl, (Cx eller 2)-alkoxy eiler halogen, (Cg_12)-aryl-(C^'^)--alkyl eller (Cy_23^-ar°yl““al^yl, der begge kan 25 være substitueret i aryIdelen som ovenfor angivet, en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovleller oxygenatomer, og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekæde i en naturligt forekommende, 2 3 30 eventuelt beskyttet α-aminosyre, og R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, (C. J-alkyl, (C )- l-o- “ 2—6 -alkenyl eller (C J-aryl-(C, J-alkyl. 6-1Z' 1-4
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n betyder 1 eller 2, R betyder ethyl, (^2--4)-35 -alkoxycarbonylainino-(C2_4)-alkyl, -aryl“^Ci-4^~ -alkoxycarbonylamino-(C2_4)-alkyl, cyclohexyl eller 28 DK 166619 B phenyl, som kan være mono- eller disubstitueret eller i tilfælde af methoxy trisubstitueret med phenyl, (C^ e^ier 2)-alkyl, (C^ e-Qer 2)“alkoxY' hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, -alkylamino, di-(C.^)-alkylamino, 5 nitro og/eller methylendioxy, R1 betyder hydrogen, (Cj^)- -alkyl, (C2 e^^er 2)-alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekæde fra lysin, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, 2 3 phenethyl, 4-aminobutyl eller benzoylmethyl, og R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, (02-4)-alkyl 10 eller benzyl.
4. Trifluormethansulfonsyrederivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel .O-SO-CF-, x 2 3
15 R-[CH0] - CH (II) ^C-OR tt 0 i hvilken n betyder 2, R betyder methyl, cyclohexyl, tert.-butoxycarbonylamino-(C2-C4)-alkyl, benzyloxycarbonylamino-20 -(C2-C4)-alkyl eller phenyl, der kan være mono- eller di- substitueret med phenyl, (C^ eller C2)-alkyl, (C^ eller C2)--alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, (0^-04)-alkylamino, di-(C2-C4)-alkylamino, nitro og/eller methylendioxy eller i tilfælde af methoxy kan være trisubstitueret, og 25 R2 betyder hydrogen, (02-04)-alkyl eller benzyl.
5. Trifluormethansulfonsyrederivater ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R betyder phenyl eller med fluor og/eller chlor mono- eller disubstitueret phenyl, og R2 betyder hydrogen, methyl, ethyl, tert.-butyl eller benzyl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199200494A DK173770B1 (da) | 1983-02-02 | 1992-04-13 | Trifluormethansulfonater og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833303344 DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1983-02-02 | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3303344 | 1983-02-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK45584D0 DK45584D0 (da) | 1984-02-01 |
| DK45584A DK45584A (da) | 1984-08-03 |
| DK166619B true DK166619B (da) | 1993-06-21 |
| DK166619C DK166619C (da) | 1993-11-08 |
Family
ID=6189750
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045584A DK166619C (da) | 1983-02-02 | 1984-02-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede aminosyrer og estere deraf |
| DK199200494A DK173770B1 (da) | 1983-02-02 | 1992-04-13 | Trifluormethansulfonater og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199200494A DK173770B1 (da) | 1983-02-02 | 1992-04-13 | Trifluormethansulfonater og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117448B1 (da) |
| JP (2) | JPS59172442A (da) |
| KR (1) | KR910008135B1 (da) |
| AT (1) | ATE21890T1 (da) |
| AU (2) | AU566053B2 (da) |
| CA (2) | CA1292236C (da) |
| DE (2) | DE3303344A1 (da) |
| DK (2) | DK166619C (da) |
| ES (1) | ES529302A0 (da) |
| GR (1) | GR79751B (da) |
| IE (1) | IE56751B1 (da) |
| IL (1) | IL70847A (da) |
| PT (1) | PT78047B (da) |
| ZA (1) | ZA84740B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3648935A (en) * | 1970-02-04 | 1972-03-14 | Amchem Prod | Spray apparatus with movable head |
| DE3303344A1 (de) * | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| DE3431591A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-13 | Diamalt AG, 8000 München | Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen aus hydroxylverbindungen |
| JPS63170344A (ja) * | 1987-01-09 | 1988-07-14 | Daicel Chem Ind Ltd | アミノ酸エステルのｎ−アルキル化法 |
| JP2535001B2 (ja) * | 1987-01-13 | 1996-09-18 | ダイセル化学工業株式会社 | Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| US5055588A (en) * | 1988-07-06 | 1991-10-08 | Daicel Chemical Industries Ltd. | Process for preparing N-substituted amino acid esters |
| SE0000382D0 (sv) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| CA2442573A1 (en) | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Rajesh Kumar Thaper | Process for the preparation of benazepril |
| CN101511782B (zh) * | 2006-09-12 | 2013-08-07 | 和光纯药工业株式会社 | 磺酸酯的制造方法 |
| HRP20182037T1 (hr) | 2012-12-21 | 2019-02-08 | Epizyme, Inc. | Inhibitori prmt5 i njihova uporaba |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419595A (en) * | 1965-03-05 | 1968-12-31 | Minnesota Mining & Mfg | Fluorocarbon fluoroalkanesulfonates |
| NL144484B (nl) * | 1967-07-26 | 1975-01-15 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren. |
| GB1572185A (en) * | 1975-10-25 | 1980-07-23 | Beecham Group Ltd | Intermediates for the preparation of 12-azaprostaglandins |
| DE2937779A1 (de) | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3044236A1 (de) | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2487829A2 (fr) | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177311D1 (de) | 1980-08-30 | 1994-06-09 | Hoechst Ag | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung. |
| US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| FR2492381A1 (fr) | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Science Union & Cie | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| EP0050800B2 (en) | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3151690A1 (de) | 1981-12-29 | 1983-07-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung" |
| DE3210496A1 (de) | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3227055A1 (de) | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung |
| DE3242151A1 (de) | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3246757A1 (de) | 1982-12-17 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303344A1 (de) * | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
-
1983
- 1983-02-02 DE DE19833303344 patent/DE3303344A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-01-31 KR KR1019840000443A patent/KR910008135B1/ko not_active Expired
- 1984-01-31 AT AT84100935T patent/ATE21890T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-31 EP EP84100935A patent/EP0117448B1/de not_active Expired
- 1984-01-31 DE DE8484100935T patent/DE3460578D1/de not_active Expired
- 1984-01-31 ES ES529302A patent/ES529302A0/es active Granted
- 1984-02-01 CA CA 446562 patent/CA1292236C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-01 JP JP59015297A patent/JPS59172442A/ja active Granted
- 1984-02-01 PT PT78047A patent/PT78047B/pt unknown
- 1984-02-01 AU AU23998/84A patent/AU566053B2/en not_active Expired
- 1984-02-01 GR GR73674A patent/GR79751B/el unknown
- 1984-02-01 IL IL70847A patent/IL70847A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-01 IE IE244/84A patent/IE56751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-01 ZA ZA84740A patent/ZA84740B/xx unknown
- 1984-02-01 DK DK045584A patent/DK166619C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-11 AU AU78304/87A patent/AU588483B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-09-12 CA CA000577190A patent/CA1267903A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-13 DK DK199200494A patent/DK173770B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 JP JP4289760A patent/JPH06102646B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT78047A (de) | 1984-03-01 |
| IL70847A (en) | 1991-04-15 |
| CA1292236C (en) | 1991-11-19 |
| GR79751B (da) | 1984-10-31 |
| PT78047B (de) | 1986-07-15 |
| ATE21890T1 (de) | 1986-09-15 |
| AU588483B2 (en) | 1989-09-14 |
| EP0117448A1 (de) | 1984-09-05 |
| AU566053B2 (en) | 1987-10-08 |
| DK173770B1 (da) | 2001-09-24 |
| DK49492A (da) | 1992-04-13 |
| DK45584D0 (da) | 1984-02-01 |
| IE840244L (en) | 1984-08-02 |
| ES8500215A1 (es) | 1984-10-01 |
| JPH06102646B2 (ja) | 1994-12-14 |
| JPH0587499B2 (da) | 1993-12-16 |
| IL70847A0 (en) | 1984-05-31 |
| JPS59172442A (ja) | 1984-09-29 |
| JPH05320119A (ja) | 1993-12-03 |
| DK49492D0 (da) | 1992-04-13 |
| AU7830487A (en) | 1987-12-17 |
| DK45584A (da) | 1984-08-03 |
| EP0117448B1 (de) | 1986-09-03 |
| AU2399884A (en) | 1984-08-09 |
| DE3460578D1 (en) | 1986-10-09 |
| IE56751B1 (en) | 1991-12-04 |
| KR850000384A (ko) | 1985-02-27 |
| DE3303344A1 (de) | 1984-08-02 |
| CA1267903A (en) | 1990-04-17 |
| DK166619C (da) | 1993-11-08 |
| KR910008135B1 (ko) | 1991-10-10 |
| ZA84740B (en) | 1984-09-26 |
| ES529302A0 (es) | 1984-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171028B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider | |
| DK166619B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede aminosyrer og estere deraf | |
| US5268476A (en) | Substituted 10bH-oxazolo[3,2-c] [1,3] benzoxazine-2(3H), 5-diones | |
| JPH06239811A (ja) | アミノジオール | |
| EP0037231B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids | |
| EP0022219B1 (en) | 5-oxo- and 5-thioxoproline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR890003603B1 (ko) | 5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법 | |
| Ottenheijm et al. | Total synthesis of the antibiotic sparsomycin, a modified uracil amino acid monoxodithioacetal | |
| IE51409B1 (en) | Amide derivatives | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| NO173823B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten | |
| MXPA01012727A (es) | Preparacion de piperidin 4-onas sustituidas. | |
| ES2246381T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de n-carboxianhidridos de aminoacidos. | |
| DK174386B1 (da) | Bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere, fremgangsmåde til deres fremstilling ved adskillelse af racemiske blandinger deraf, eventuelt i form af deres hydrochlorid- eller tosylatsalt samt diastereomert salt i form af en beskyttet N-acyleret, ...... | |
| DK166027B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf | |
| KR100225829B1 (ko) | 라세미성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 광학 활성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 제조방법 | |
| US4681966A (en) | Intermediate for thiol based collagenase inhibitors | |
| IE49790B1 (en) | Derivatives of mercaptoacyl amino acids | |
| US20120190648A1 (en) | Fluorinated cyclopropane analogs of glutamic acid | |
| JPH06184059A (ja) | アミノおよび／又はイミノカルボン酸のアミノもしくはイミノ基をブロックする方法 | |
| KR910005688B1 (ko) | 퍼히드로티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| DK170373B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af kondenserede prolinderivater, samt mellemprodukter ved denne fremgangsmåde | |
| EP1551863B1 (en) | Method for synthesizing peptides comprising at least one glycine molecule | |
| CA1137498A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives | |
| WO1992015319A1 (en) | Hiv protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |