JP2535001B2 - Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法 - Google Patents
Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
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- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明の方法で得られる化合物は、例えばアンジオテ
ンシン変換酵素（ACE）阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。また天然由来のアマバジン（Am
avadin）、ヒストピン（Histopine）或いは、オクトピ
ン（Octopine）などの種々の生理活性物質として有用で
ある。
ンシン変換酵素（ACE）阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。また天然由来のアマバジン（Am
avadin）、ヒストピン（Histopine）或いは、オクトピ
ン（Octopine）などの種々の生理活性物質として有用で
ある。
（従来技術及び問題点） 従来α，α′−イミノジカルボン酸誘導体の製法とし
ては、例えば対応するα−ハロカルボン酸エステルと対
応するα−アミノ酸エステルとの縮合反応が知られてい
る（米国特許第4542234号、第4344949号、特開昭59−18
1247、及び特開昭60−13715）。しかしながら、これら
の反応では必ずしも良い収率で目的物が得られていな
い。特開昭59−181247にはα−−アミノ酸エステルに対
し1.5モル倍のα−ハロカルボン酸エステルを用いてア
セトニトリル中での反応例が示されているが、この場合
も満足すべき収率で目的物は得られない。このような問
題点を解決する手段としてα−置換カルボン酸エステル
の脱離基をトリフルオロメチルスルホニルオキシ基にす
る方法が提唱されている（特開昭59−172442）。この方
法により大巾な収率向上が認められたが、しかしながら
上記方法では極めて高価で入手困難なトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物を使用しなければならず、工業的に
有利な方法とは言い難い。
ては、例えば対応するα−ハロカルボン酸エステルと対
応するα−アミノ酸エステルとの縮合反応が知られてい
る（米国特許第4542234号、第4344949号、特開昭59−18
1247、及び特開昭60−13715）。しかしながら、これら
の反応では必ずしも良い収率で目的物が得られていな
い。特開昭59−181247にはα−−アミノ酸エステルに対
し1.5モル倍のα−ハロカルボン酸エステルを用いてア
セトニトリル中での反応例が示されているが、この場合
も満足すべき収率で目的物は得られない。このような問
題点を解決する手段としてα−置換カルボン酸エステル
の脱離基をトリフルオロメチルスルホニルオキシ基にす
る方法が提唱されている（特開昭59−172442）。この方
法により大巾な収率向上が認められたが、しかしながら
上記方法では極めて高価で入手困難なトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物を使用しなければならず、工業的に
有利な方法とは言い難い。
（問題点を解決するための手段） 本発明は主主の生理活性物質或いはその中間体として
有用な式（Ｉ） （但し式中R1及びR4は同一又は異なっても良くアルキル
基、アラルキル基、シクロアルキル基又は、アリール基
を示す。R2及びR3は同一又は異なっても良くアルキル
基、アラルキル基、アリール基を示す。＊印は不斉炭素
を示す。）で表される化合物を工業的有利に製造する方
法を提供するものである。即ち、α−アミノ酸エステル
とα−位に脱離基として脂肪族基置換スルホニルオキシ
基または芳香族基置換スルホニルオキシ基を有するα−
置換カルボン酸エステルを塩基の存在下反応させる際に
α−置換カルボン酸エステルをα−アミノ酸エステルに
対し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下または、α−置
換カルボン酸エステルに対して20％以内の溶媒の存在下
で反応を行うことを特徴とするＮ−アルキル化アミノ酸
エステルの製法に関するものである。更に詳しくは式
（Ｉ）で表される化合物の製法において 式（II）と式（III） 及び式（IV）と（Ｖ） （但し、式中R1,R2,R3,R4及び＊印は、式（Ｉ）で規定
したものと同じである。Ｘは脂肪族基置換スルホニルオ
キシ基または芳香族基置換スルホニルオキシ基を示
す。）とを塩基の存在下反応させる際に式（III）又は
式（Ｖ）の化合物を式（II）又は式（IV）の化合物に対
し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下または、α−置換
カルボン酸エステルに対して20％以内の溶媒の存在下で
反応を行うことを特徴とするＮ−アルキル化アミノ酸エ
ステルの製法に関する。
有用な式（Ｉ） （但し式中R1及びR4は同一又は異なっても良くアルキル
基、アラルキル基、シクロアルキル基又は、アリール基
を示す。R2及びR3は同一又は異なっても良くアルキル
基、アラルキル基、アリール基を示す。＊印は不斉炭素
を示す。）で表される化合物を工業的有利に製造する方
法を提供するものである。即ち、α−アミノ酸エステル
とα−位に脱離基として脂肪族基置換スルホニルオキシ
基または芳香族基置換スルホニルオキシ基を有するα−
置換カルボン酸エステルを塩基の存在下反応させる際に
α−置換カルボン酸エステルをα−アミノ酸エステルに
対し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下または、α−置
換カルボン酸エステルに対して20％以内の溶媒の存在下
で反応を行うことを特徴とするＮ−アルキル化アミノ酸
エステルの製法に関するものである。更に詳しくは式
（Ｉ）で表される化合物の製法において 式（II）と式（III） 及び式（IV）と（Ｖ） （但し、式中R1,R2,R3,R4及び＊印は、式（Ｉ）で規定
したものと同じである。Ｘは脂肪族基置換スルホニルオ
キシ基または芳香族基置換スルホニルオキシ基を示
す。）とを塩基の存在下反応させる際に式（III）又は
式（Ｖ）の化合物を式（II）又は式（IV）の化合物に対
し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下または、α−置換
カルボン酸エステルに対して20％以内の溶媒の存在下で
反応を行うことを特徴とするＮ−アルキル化アミノ酸エ
ステルの製法に関する。
本発明者等は、従来特開昭59−172442において脱離し
にくいとされている脱離基Ｘを有する式（III）又は式
（Ｖ）の化合物と式（II）又は式（IV）で表されるアミ
ノ酸エステルとの反応について詳細に検討したところ、
その反応速度は式（III）又は式（Ｖ）で表されるα−
置換カルボン酸エステルの濃度に大きく依存しているこ
とを見出した。即ち、脱離基Ｘを有する式（III）又は
式（Ｖ）の化合物を、式（II）又は式（IV）のアミノ酸
エステルに対して塩基の存在下等モル量より過剰量用い
かつ無溶媒下または、α−置換カルボン酸エステルに対
して20％以内の溶媒の存在下で反応させる事により著し
く反応速度を早めることができ、結果として好収率で目
的化合物（Ｉ）を得ることが可能になった。
にくいとされている脱離基Ｘを有する式（III）又は式
（Ｖ）の化合物と式（II）又は式（IV）で表されるアミ
ノ酸エステルとの反応について詳細に検討したところ、
その反応速度は式（III）又は式（Ｖ）で表されるα−
置換カルボン酸エステルの濃度に大きく依存しているこ
とを見出した。即ち、脱離基Ｘを有する式（III）又は
式（Ｖ）の化合物を、式（II）又は式（IV）のアミノ酸
エステルに対して塩基の存在下等モル量より過剰量用い
かつ無溶媒下または、α−置換カルボン酸エステルに対
して20％以内の溶媒の存在下で反応させる事により著し
く反応速度を早めることができ、結果として好収率で目
的化合物（Ｉ）を得ることが可能になった。
本発明の方法で用いる塩基としてはトリエチルアミ
ン、トリオクチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルア
ミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基
や、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム等
の炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好適である。
ン、トリオクチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルア
ミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基
や、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム等
の炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好適である。
本発明において溶媒とは、反応に不活性な液状化合物
を意味し、上記有機塩基の如く反応の進行に伴い発生す
る脱離イオンＸ−の捕捉剤として反応に関与する化合物
は含まない。又無溶媒下とは式（Ｉ）、式（II）又は式
（IV）、式（III）又は式（Ｖ）及び塩基のみの反応系
を意味するが、更に撹はんを円滑に行うための助剤など
として、反応に不活性な化合物を式（III）又は式
（Ｖ）に対して20％以内で添加する場合も含まれる。こ
のような不活性化合物としてはアセトニリル、プロピオ
ニトリル、イソブチロニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非水性極性化合物、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などの塩素系化合物、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素などを挙げる
ことができる。
を意味し、上記有機塩基の如く反応の進行に伴い発生す
る脱離イオンＸ−の捕捉剤として反応に関与する化合物
は含まない。又無溶媒下とは式（Ｉ）、式（II）又は式
（IV）、式（III）又は式（Ｖ）及び塩基のみの反応系
を意味するが、更に撹はんを円滑に行うための助剤など
として、反応に不活性な化合物を式（III）又は式
（Ｖ）に対して20％以内で添加する場合も含まれる。こ
のような不活性化合物としてはアセトニリル、プロピオ
ニトリル、イソブチロニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非水性極性化合物、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などの塩素系化合物、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素などを挙げる
ことができる。
反応温度及び時間は特に限定されるものではないが、
好ましくは、20℃から120℃で実施できる。反応時間は
反応温度に応じて異なるが概ね１時間から30時間の範囲
が好適である。用いるアミノ酸エステル、又はα−置換
カルボン酸エステルが光学活性体である場合は、40℃か
ら90℃の温度範囲が熱ラセミ化防止の観点から好まし
い。反応終了後、常法により目的化合物式（Ｉ）を単離
できるが、過剰のα−置換カルボン酸エステルを用いた
場合はこれもまた単離回収され、リサイクル可能であ
る。
好ましくは、20℃から120℃で実施できる。反応時間は
反応温度に応じて異なるが概ね１時間から30時間の範囲
が好適である。用いるアミノ酸エステル、又はα−置換
カルボン酸エステルが光学活性体である場合は、40℃か
ら90℃の温度範囲が熱ラセミ化防止の観点から好まし
い。反応終了後、常法により目的化合物式（Ｉ）を単離
できるが、過剰のα−置換カルボン酸エステルを用いた
場合はこれもまた単離回収され、リサイクル可能であ
る。
式（Ｉ）において、R1及びR4は同一又は、異なっても
良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
はアリール基である。アルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等
の直鎖状又は分枝状アルキル基が例示でき、アラルキル
基としてはベンジル基、α−フェネチル基、β−フェネ
チル位などを挙げることができる。シクロアルキル基と
しはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基等を、またアリール基としては無置換フェニル基
の他アルキル置換、ハロゲン置換、ニトロ置換等の置換
フェニル基などをそれぞれ好適な例として挙げることが
できる。R2およびR3は同一又は異なっても良くアルキル
基、アラルキル基、アリル基を示す。アルキル基として
は、メチル基、イソプロピル基などが、又アラルキル基
としてはベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、3,4
−ジヒドロキシベンジル基、β−フェネチル基などが好
適である。アリール基としてはフェニル基、４−ヒドロ
キシフェニル基を例示できる。＊印は不斉炭素を意味す
るが、その絶対構造はＲ体、Ｓ体及びRS体のすべてが含
まれる。式（II）、式（III）、式（IV）、式（Ｖ）に
おけるR1,R2,R3,R4および＊印は式（Ｉ）において規定
したものと同じである。式（III）及び式（Ｖ）におい
て、脱離基Ｘは脂肪族基置換スルホニルオキシ基または
芳香族基置換スルホニルオキシ基を示す。脂肪族基置換
スルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基、又はブタンスルホニル
オキシ基を挙げることができる。又芳香族基置換スルホ
ニルオキシ基としてはベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホニルオキシ基、又はｐ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ基を例示できる。
良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
はアリール基である。アルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等
の直鎖状又は分枝状アルキル基が例示でき、アラルキル
基としてはベンジル基、α−フェネチル基、β−フェネ
チル位などを挙げることができる。シクロアルキル基と
しはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基等を、またアリール基としては無置換フェニル基
の他アルキル置換、ハロゲン置換、ニトロ置換等の置換
フェニル基などをそれぞれ好適な例として挙げることが
できる。R2およびR3は同一又は異なっても良くアルキル
基、アラルキル基、アリル基を示す。アルキル基として
は、メチル基、イソプロピル基などが、又アラルキル基
としてはベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、3,4
−ジヒドロキシベンジル基、β−フェネチル基などが好
適である。アリール基としてはフェニル基、４−ヒドロ
キシフェニル基を例示できる。＊印は不斉炭素を意味す
るが、その絶対構造はＲ体、Ｓ体及びRS体のすべてが含
まれる。式（II）、式（III）、式（IV）、式（Ｖ）に
おけるR1,R2,R3,R4および＊印は式（Ｉ）において規定
したものと同じである。式（III）及び式（Ｖ）におい
て、脱離基Ｘは脂肪族基置換スルホニルオキシ基または
芳香族基置換スルホニルオキシ基を示す。脂肪族基置換
スルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基、又はブタンスルホニル
オキシ基を挙げることができる。又芳香族基置換スルホ
ニルオキシ基としてはベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホニルオキシ基、又はｐ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ基を例示できる。
式（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）の化合物が光
学活性体である場合、式（II）又は式（IV）の化合物に
あっては、各種の光学活性アミノ酸のエステル化により
容易に得る事ができる。このようなアミノ酸としては、
例えばアラニン、フェニルアラニン、チロシン、ホモフ
ェニルアラニン、バリン、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグリ
シン、ドーパなどを挙げることができる。又式（III）
又は（Ｖ）の化合物にあっては、同様に上記例に示すよ
うな各種光学活性アミノ酸を公知方法によりジアゾ化後
ヒドロキシル化及びスルホニル化によって容易に得るこ
とができる。更に対応するα−ケト酸の不斉還元後スル
ホニル化で得ることもでき、又、ジアステレオマー法或
いは酵素法などの手段による光学分割によって所望の光
学活性体に導くことができる。特にR2又はR3がメチル基
である場合は、醗酵法により容易に得られるＬ−又はＤ
−乳酸を利用するのが好ましい。
学活性体である場合、式（II）又は式（IV）の化合物に
あっては、各種の光学活性アミノ酸のエステル化により
容易に得る事ができる。このようなアミノ酸としては、
例えばアラニン、フェニルアラニン、チロシン、ホモフ
ェニルアラニン、バリン、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグリ
シン、ドーパなどを挙げることができる。又式（III）
又は（Ｖ）の化合物にあっては、同様に上記例に示すよ
うな各種光学活性アミノ酸を公知方法によりジアゾ化後
ヒドロキシル化及びスルホニル化によって容易に得るこ
とができる。更に対応するα−ケト酸の不斉還元後スル
ホニル化で得ることもでき、又、ジアステレオマー法或
いは酵素法などの手段による光学分割によって所望の光
学活性体に導くことができる。特にR2又はR3がメチル基
である場合は、醗酵法により容易に得られるＬ−又はＤ
−乳酸を利用するのが好ましい。
（発明の効果） 本発明の方法により従来不充分とされて来た式（II
I）又は式（Ｖ）に示すようなα−スルホニルオキシカ
ルボン酸エステルを用いても高い収率で目的化合物
（Ｉ）を得ることが可能になった。式（III）又は式
（Ｖ）に示す化合物はいずれも安価に入手可能な化合物
であり、従来技術として開示されたα−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシカルボン酸エステルのような高価
な試剤を必要としない工業的有利な製造法を提供するこ
とが可能になった。
I）又は式（Ｖ）に示すようなα−スルホニルオキシカ
ルボン酸エステルを用いても高い収率で目的化合物
（Ｉ）を得ることが可能になった。式（III）又は式
（Ｖ）に示す化合物はいずれも安価に入手可能な化合物
であり、従来技術として開示されたα−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシカルボン酸エステルのような高価
な試剤を必要としない工業的有利な製造法を提供するこ
とが可能になった。
実施例１ （ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル0.425g,（Ｄ）
−乳酸トシレートベンジル1.05g及び無水炭酸カリウム
0.215gを加え、90℃で３時間反応した。反応液に水を加
え、エーテル抽出した。溶媒を除去後、カラムクロマト
グラフィーに付し、Ｎ−［（1S）−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンベンジルエス
テル0.617gを得た。比旋光度［α］Ｄは−18.4゜（Ｃ＝
0.901,CHCl3）であり、収率は81.4％であった。
−乳酸トシレートベンジル1.05g及び無水炭酸カリウム
0.215gを加え、90℃で３時間反応した。反応液に水を加
え、エーテル抽出した。溶媒を除去後、カラムクロマト
グラフィーに付し、Ｎ−［（1S）−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンベンジルエス
テル0.617gを得た。比旋光度［α］Ｄは−18.4゜（Ｃ＝
0.901,CHCl3）であり、収率は81.4％であった。
実施例２ 実施例１において（ｓ）−ホモフェニルアラニンエチ
ルを0.422g、（Ｄ）−乳酸トシレートベンジルを1.38g
及び無水炭酸カリウムを0.215gにした他は、実施例１と
同様の方法で処理したところ実施例１と同様の化合物が
0.651g得られた。比旋光度［α］Ｄは−18.7゜（Ｃ＝0.
854,CHCl3）、収率は86.5％であった。
ルを0.422g、（Ｄ）−乳酸トシレートベンジルを1.38g
及び無水炭酸カリウムを0.215gにした他は、実施例１と
同様の方法で処理したところ実施例１と同様の化合物が
0.651g得られた。比旋光度［α］Ｄは−18.7゜（Ｃ＝0.
854,CHCl3）、収率は86.5％であった。
実施例３ 実施例１において（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチ
ルを0.43g,D−乳酸トシレートベンジルを2.10g及び無水
炭酸カリウムを0.217gとした他は実施例１と同様の方法
で処理し、実施例１と同様の化合物が0.676g得られた。
比旋光度［α］Ｄは−18.6゜（Ｃ＝0.968,CHl3）、収率
は88.2％であった。
ルを0.43g,D−乳酸トシレートベンジルを2.10g及び無水
炭酸カリウムを0.217gとした他は実施例１と同様の方法
で処理し、実施例１と同様の化合物が0.676g得られた。
比旋光度［α］Ｄは−18.6゜（Ｃ＝0.968,CHl3）、収率
は88.2％であった。
実施例４ 実施例１においてＤ−乳酸トシレートベンジルのかわ
りにＤ−乳酸メシレートベンジル0.787gを用いた他は実
施例１と同様の方法で処理し、実施例１と同様の化合物
が0.634g得られた。比旋光度［α］Ｄは−18.4゜（Ｃ＝
0.912,CHCl3）、収率は83.7％であった。
りにＤ−乳酸メシレートベンジル0.787gを用いた他は実
施例１と同様の方法で処理し、実施例１と同様の化合物
が0.634g得られた。比旋光度［α］Ｄは−18.4゜（Ｃ＝
0.912,CHCl3）、収率は83.7％であった。
実施例５ 実施例１において（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチ
ルのかわりに（Ｓ）−アラニンエチル0.240g、（Ｄ）−
乳酸トシレートベンジルのかわりに（Ｄ）−乳酸メシレ
ートメチル0.731g及び無水炭酸カリウム0.215g用いた他
は実施例１と同様の方法で処理し、Ｎ−［（1S）−エト
キシカルボニルエチル］−Ｌ−アラニンエチルが0.356g
得られた。比旋光度［α］Ｄは−42.4゜（Ｃ＝0.925,CH
Cl3）、収率は85.4％であった。
ルのかわりに（Ｓ）−アラニンエチル0.240g、（Ｄ）−
乳酸トシレートベンジルのかわりに（Ｄ）−乳酸メシレ
ートメチル0.731g及び無水炭酸カリウム0.215g用いた他
は実施例１と同様の方法で処理し、Ｎ−［（1S）−エト
キシカルボニルエチル］−Ｌ−アラニンエチルが0.356g
得られた。比旋光度［α］Ｄは−42.4゜（Ｃ＝0.925,CH
Cl3）、収率は85.4％であった。
実施例６ 実施例１において、（Ｓ）−ホモフエニルアラニンエ
チルのかわりに、（Ｓ）−フェニルアラニンエチル0.39
4g、（Ｄ）−乳酸トシレートベンジルのかわりに（Ｄ）
−乳酸トシレートメチル1.04g用いた他は、実施例１と
同様の方法で処理し、Ｎ−［（1S）−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル］−Ｌ−アラニンメチル0.496g
が得られた。比旋光度［α］Ｄは−16.9゜（Ｃ＝1.10,C
HCl3）収率は87.1％であった。
チルのかわりに、（Ｓ）−フェニルアラニンエチル0.39
4g、（Ｄ）−乳酸トシレートベンジルのかわりに（Ｄ）
−乳酸トシレートメチル1.04g用いた他は、実施例１と
同様の方法で処理し、Ｎ−［（1S）−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル］−Ｌ−アラニンメチル0.496g
が得られた。比旋光度［α］Ｄは−16.9゜（Ｃ＝1.10,C
HCl3）収率は87.1％であった。
実施例７ 実施例３において、DMFを0.280g加えた他は、実施例
３と同様の方法で処理し、実施例３と同様の化合物が0.
681g得られた。比旋光度［α］Ｄは−18.4゜（Ｃ＝0.95
1,CHCl3）、収率は、89.1％であった。
３と同様の方法で処理し、実施例３と同様の化合物が0.
681g得られた。比旋光度［α］Ｄは−18.4゜（Ｃ＝0.95
1,CHCl3）、収率は、89.1％であった。
実施例８ （Ｓ）ホモフェニルアラニンエチル0.425g、（Ｄ）−
乳酸トシレートベンジル1.05およびトリエチルアミン0.
405gを加え、50℃で３時間反応した。実施例１と同様の
方法で処理したところ、実施例１と同様の化合物が0.49
6g得られた。比旋光度［α］Ｄは−18.4゜（Ｃ＝0.941,
CHCl3）、収率65.4％であった。
乳酸トシレートベンジル1.05およびトリエチルアミン0.
405gを加え、50℃で３時間反応した。実施例１と同様の
方法で処理したところ、実施例１と同様の化合物が0.49
6g得られた。比旋光度［α］Ｄは−18.4゜（Ｃ＝0.941,
CHCl3）、収率65.4％であった。
実施例９ 実施例１において、（Ｄ）−乳酸トシレートベンジル
の替わりに、（Ｄ）−乳酸トシレートシクロヘキシル0.
78g（2.4mmol）を使用し、90℃で３時間反応させた。実
施例１と同様な後処理を行い、Ｎ−［（1S）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンシ
クロヘキシル0.54g（1.53mmol）を得た。
の替わりに、（Ｄ）−乳酸トシレートシクロヘキシル0.
78g（2.4mmol）を使用し、90℃で３時間反応させた。実
施例１と同様な後処理を行い、Ｎ−［（1S）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンシ
クロヘキシル0.54g（1.53mmol）を得た。
実施例10 実施例１において、（Ｄ）−乳酸トシレートベンジル
の替わりに、（Ｄ）−乳酸トシレートフェニル0.70g
（2.2mmol）を使用し、90℃で５時間反応させた。実施
例１と同様な後処理を行い、Ｎ−［（1S）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンフェ
ニル0.53g（1.5mmol）を得た。
の替わりに、（Ｄ）−乳酸トシレートフェニル0.70g
（2.2mmol）を使用し、90℃で５時間反応させた。実施
例１と同様な後処理を行い、Ｎ−［（1S）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンフェ
ニル0.53g（1.5mmol）を得た。
実施例11 実施例１において、（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエ
チルの替わりに、（Ｓ）−フェニルグリシンエチル0.37
g（2.05mmol）を使用し、90℃で５時間反応させた。実
施例１と同様な後処理を行い、Ｎ−［（1S）−エトキシ
カルボニル−１−フェニルメチル］−Ｌ−アラニンベン
ジル0.62g（1.8mmol）を得た。
チルの替わりに、（Ｓ）−フェニルグリシンエチル0.37
g（2.05mmol）を使用し、90℃で５時間反応させた。実
施例１と同様な後処理を行い、Ｎ−［（1S）−エトキシ
カルボニル−１−フェニルメチル］−Ｌ−アラニンベン
ジル0.62g（1.8mmol）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高瀬 一郎 姫路市網干区新在家940番地 (56)参考文献 特開 昭60−58950（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−172442（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 （但し、式中R1及びR4は同一または異なっても良く、ア
ルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又は、アリ
ール基を示す。R2及びR3は同一または異なっても良く、
アルキル基、アラルキル基又は、アリール基を示す。＊
印は不斉炭素を示す。）で表される化合物を製造する方
法において、光学活性α−アミノ酸エステルとα−位に
脱離基として脂肪族基置換スルホニルオキシ基または芳
香族基置換スルホニルオキシ基を有する光学活性α−置
換カルボン酸エステルを塩基の存在下反応させる際に光
学活性α−置換カルボン酸エステルを光学活性α−アミ
ノ酸エステルに対し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下
または、光学活性α−置換カルボン酸エステルに対して
20％以内の溶媒の存在下40〜120℃で反応を行うことを
特徴とする光学活性Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの
製法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62004089A JP2535001B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
| DE19883878560 DE3878560T2 (de) | 1987-01-13 | 1988-07-13 | Verfahren zur herstellung von estern n-substituierter aminosaeuren. |
| EP19880306435 EP0353350B1 (en) | 1987-01-13 | 1988-07-13 | A process for preparing n-substituted amino acid esters |
| HK185295A HK185295A (en) | 1987-01-13 | 1995-12-07 | A process for preparing N-substituted amino acid esters |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62004089A JP2535001B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63174955A JPS63174955A (ja) | 1988-07-19 |
| JP2535001B2 true JP2535001B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=11575065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62004089A Expired - Lifetime JP2535001B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0353350B1 (ja) |
| JP (1) | JP2535001B2 (ja) |
| DE (1) | DE3878560T2 (ja) |
| HK (1) | HK185295A (ja) |
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| DE19508058A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von DTPA-Tetraestern der terminalen Carbonsäuren und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel |
| EP0934061B3 (en) | 1996-07-24 | 2015-01-21 | Warner-Lambert Company LLC | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| CN103242202B (zh) * | 2013-05-29 | 2015-06-10 | 国家海洋局第三海洋研究所 | 天然章鱼肉碱的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| DE3303344A1 (de) * | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3328986A1 (de) * | 1983-08-11 | 1985-02-21 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur praktisch stereospezifischen herstellung von optisch aktiven (alpha)-aminocarbonsaeureestern |
| US4542234A (en) * | 1983-10-06 | 1985-09-17 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for the separation of (S,S) diastereoisomers |
| JPH0652948B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-07-06 | ソニー株式会社 | 搬送色信号の復調装置 |
-
1987
- 1987-01-13 JP JP62004089A patent/JP2535001B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-13 DE DE19883878560 patent/DE3878560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 EP EP19880306435 patent/EP0353350B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-07 HK HK185295A patent/HK185295A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0353350A1 (en) | 1990-02-07 |
| JPS63174955A (ja) | 1988-07-19 |
| HK185295A (en) | 1995-12-15 |
| DE3878560T2 (de) | 1993-06-03 |
| EP0353350B1 (en) | 1993-02-17 |
| DE3878560D1 (de) | 1993-03-25 |
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