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KR890003603B1 - 5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법 - Google Patents

5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법 Download PDF

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KR890003603B1
KR890003603B1 KR1019860006535A KR860006535A KR890003603B1 KR 890003603 B1 KR890003603 B1 KR 890003603B1 KR 1019860006535 A KR1019860006535 A KR 1019860006535A KR 860006535 A KR860006535 A KR 860006535A KR 890003603 B1 KR890003603 B1 KR 890003603B1
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KR
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cycloalkyl
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product
phenyl
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KR1019860006535A
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싱 빈드라 제이스지트
폭스 클레인만 에드워드
루이스 로사티 로버트
Original Assignee
화이자 인코퍼레이티드
윌리암 데이비스 헌
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Abstract

내용 없음.

Description

5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법
본 발명은 효서 레닌의 앤지오시노겐 - 절단 작용을 억제하는데 유용한, 5-아노미-2,5-이치환된-4-하이드록시 펜타노산 잔기를 함유하는 일련의 신규한 폴리펩타드 유도체 ; 및 그를 위한 중간물질, 특히 N-알파[N - (t - 부톡시카보닐)페닐알라닐] -N (이미다졸) - (t - 부톡시카보닐)히스티딘에 관한 것이다.
분자량은 약 40,000인 단백질 분해 효소 레닌은 신장에 의해 생산되어 혈액으로 분비된다. 이것은 자연적으로 생성되는 혈장 당단백질 앤지오텐시노겐 절단시 생체내에서 활성적인 것으로 알려져 있다. 사람 앤지오텐시노겐의 경우, 앤지오텐시노겐의 N - 종결 말단에 있는 루신(10번째)과 발린(11번째)아미노산 잔기사이의 결합에서 절단된다.
Figure kpo00001
레닌의 상기 절단 작용에 의해 형성된 순환하는 N - 종결 데카펩타이드(앤지오텐신 I)는 결국 앤지오텐신II로 알려져 있는 옥타펩타이드로 분해된다. 앤지오텐신 II는 강력한 승합물(pressor subsbstance), 즉 혈압이 상당히 증가하도록 유도할 수 있고, 혈관의 수축 및 부신선(副腎腺)으로부터 나트륨 - 보유 호르몬 알도스테론의 방출을 야기시키는 작용을 하는 것으로 믿어진다. 따라서 레닌 - 앤지오텐시조겐 시스템은 특정 형태의 고혈압에서 원인 요소로 연루되어 있다.
레닌 - 앤지오텐시노겐 시스템 작용의 역효과를 경감시키는 한가지 방법은 레닌의 앤지오텐시노겐 - 절단 작용을 억제시킬 수 있는 물질의 투여이다. 그와같은 물질이 항레닌 항체, 페프스타틴 및 자연적으로 생성되는 인지질 화합물을 포함하여 많이 알려져 있다. 유럽 특허원 제 77,028호는 비 - 종결 스타틴(Sta : 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸 헵타노산)또는 스타틴 유도체를 갖는 일련의 레닌 - 억제 폴리펩타이드 화합물을 기술하고 있다. Sta를 포함하여 예시된 주요 화합물이 6 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 거기에 기술된 몇몇 단쇄의 실례는 다음과 같다 :
아세틸 - Phe - His - Sta - Leu - Phe - NH2및 t - 부틸옥시카보닐 - Phe - His - Sta - Leu - Phe - NH2.
스타틴의 양쪽에서 적어도 2개의 아미노산 잔기가 일정하게 있다. 디 - 또는 폴리펩티딜 - 스타틸 그룹이 친지질성 아미노산, 자주 루신에 일정하게 부착되어 있다.(참조 : 미합중국 특허 제 4,471,971호 및 제 4,478,826호).
유럽 특허원 제45,665호 및 미합중국 특허 제4,424,207호는 하기 일반식의 일련의 레닌 - 억제 폴리 - 펩타이드 유도체를 기술하고 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, A는 예를들면 t - 부톡시카보닐이고, B는 His 또는 기타 염기성 아미노아실 그룹이며, D는 Val, Ile 또는 기타 친지질성 아미노아산실 잔기이도, E는 Tyr, Phe, His 또는 기타 방향족 아미조 - 아실 잔기이며, Ra및 Rb는 각각 이소프로필, 이소부틸, 벤질 또는 기타 친지질성의 아미노산형 측쇄이고, Ya는 종결산, 에스테르 또는 아마이드형 그룹이다.
중앙의 5 - 아미노펜타노산 잔기를 포함하여 이들 화합물은 변함업이 헵타펩타이드, 즉 N - 테트라펩티딜 - 5 - 아미노펜타노일 - 친지질성 아미노아실 - 방향족 아미노산 유도체이다.
우리는 현재 어떤 신규의 화합물이 레닌 - 억제제로서 획기적인 가치를 갖고 있음을 발견하였다. 이들 화합물은 일반식(I)의 폴리펩타이드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00003
상기식에서, n 및 m은 각각 1 또는 0이되, n 과 m은 합이 적어도 1이고, w는
Figure kpo00004
[여기에서, R5는 페닐, 1 - 나프틸, 4 - 하이드록시페닐, 4 - 메톡시페닐, 4 - 이미다졸릴, 프로필 또는 이소프로필이다]이며 ;
Figure kpo00005
n이 1인 경우, R은 수소, 분재량 500미만인 아미노 - 보호 아실, 프롤릴, 피로글루타밀, 또는 질소상에서 상기 아미노 - 보호 아실기로 보호되는 피로글루타밀 또는 프롤릴이고 ; n이 0인 경우, R은 페녹시아세틸 또는 2 - 벤질 - 3 - 페니류ㅡ로피오닐(디벤질아세틸)이며 :
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, (C5-C10)(사이클로알케닐)알킬, 또는 방향족 환상에서(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플로오로 또는 클로로로부터 선택한 동일한 또는 상이한 그룹으로 일 - 또는 이치환된 상기 그룹중 하나이고 ; (a) R3및 R4는 분리되어 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸(C4- C7)사이클로알킬, 아다만틸, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10) (사이클로알킬)알킬 또는 아다만틸이거나 ; 또는 R3는 수소이고 R4는
Figure kpo00006
R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, (C4-C7)사이클로알킬, (C7-C9)페닐알킬, (C5-C10) (사이클로알킬) 알킬, 또는 아다만틸이가]이거나 ; 또는 (b) R3및 R4가 함께 질소에 부착하여 피롤, 인돌린, 이소인돌린, 피레히딘, 1,2,3,4 - 테트라하이드로이소퀴놀린, 퍼하이드로아제핀, 또는 모르폴린 환 시스템을 형성한다.
표현 "아미노 - 보호 아실 성분"은 생체내에서 W(또는 n=0인 w1)의 알파질소에서 상당히 억제작용을 할 수 있는 아실그룹을 가르킨다.
R은 500미만의 분자량을 갖고 있어 용해 특성상 과도의 불리한 효과를 방지한다. 적합한 아미노 - 보호 아실성분의 실례는 당 분야 숙련가에게 숙지되어 있으며, 예를들면 t - 부틸옥시카보닐, t - 부틸아세틸, 벤질옥시카보닐, t- 부틸우리에도, (트리스 - 하이드록시) - (t - 부틸우리에도) 및 페녹시아세틸 성분이다.
n이 1인 경우, R의 바람직한 값은 t - 부톡시카보닐이고, W 및 W1의 바람직한 값은 닐알라닐과 히스티닐이다. m이 1인경우, W2의 바람직한 값은 리실이다. 모든 경우에 있어 R1의 바람직한 값은 사이클로 헥실메틸이고, R2의 바람직한 값은 2 - 메틸프로필, 벤질, 2 - 메틸프로페닐, 4 - 클로로벤질, 4 - 메틸벤질, 4 - 메톡시벤질, 3,4 - 디클로로벤질, 2 - 클로로벤질, 3 - 클로로벤질 및 사이클로헥실메틸, 특히 2 - 메틸 프로필이다. m이 0이고 n이 1인 경우, NR3R4의 바람직한 값은 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2C6H5, NH(CH2)3COOH, NH(CH2)4NH2, NH(CH2)4NHCOCH2H6H5및 테트라하이드로이소퀴놀린이다. m과 n이 각각 1인 경우, NR3R4의 바람직한 값은 페닐알라닌 및 스타틴 에틸 에스테르이다.
약제학적으로 허용되는 염이란 표현은(한정되지 않으나)Hcl, HNO3, H3SO4, H3PO4, CH3SO3H, PCH3C6H4SO3H, CH3COOH 또는 HOOCCH2CH2COOH과 같은 산과 함께 염기의 작용성을 함유하는 일반식( I ) 의 특정 화합물의 산 부가염에 해당한다. 화합물( I )가 하나보다 많은 염기의 작용성을 함유하는 경우, 염은 임의로 1당량보다 많은 산을 함유한다. 또한 일반식( I )의 화합물이 산의 작용을 함유하는 경우 그 표현은 또한 한정되지 않으나 알칼리 금속염( 예 : Na, K), 알칼리성 토금속( 예 : Ca, Mg) 또는 아민염( 예 : 디에탄올아민, 메글루민)과 같은 양이온성 염을 가르킨다. 통상적인 방법을 사용하여 그런 염을 제조한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체에서 기본적인 활성 성분으로서 일반식( I )화합물의 레닌 억제 - 유효량을 함유하는 약제학적 조성물 ; 및 일반식 ( I )화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 표유류 체내에서 레닌에 의해 앤지오텐시노겐의 절단을 억제하는 방법을 포함한다.
그밖에 본 발명은 이반식( II )의 중간 물질 화합물을 포함한다.
Figure kpo00007
상기식에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와같고 ; W3는
Figure kpo00008
은 수소 또는 t - 부톡시카보닐이고 : (a) R12및 R13은 분리되어 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, 아다만틸, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬 또는 (C5-C10)(사이클로알킬)알킬이거나 ; 또는 R12는 수소이고, R13은
Figure kpo00009
R7,R8,R9, 및 R10은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와같고 ; R18은 수소 이외의 R7의 독립적인 값이다]이거나 ; 또는 (b) R12및 R13이 함께 질소에 부착하여 피롤, 인돌린, 이소인돌린, 피페리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 퍼하이드로-아제핀, 또는 모르폴린 환시스템을 형성한다.
본 발명은 하기 구조식의 중간물질 화합물도 포함한다.
Figure kpo00010
최종적으로 본 발명은 하기와 같은 입체-선택적 방법즐 및 생성된 순수한, 지금까지 불가능했던, 다음에 나오는 일반식 타이프(D), (E), (F), (G) 및 (H)의 키랄 중간물질을 포함한다 :
Figure kpo00011
상기식에서, R1은 상기 정의한 바와같으나 수소이외의 것이고, R15는 (C1-C3)알킬이다.
Figure kpo00012
상기식에서, X는 클로로, 브로모 또는 기타 친핵적으로 치환시킬 수 있는 그룹이고, R1및 R2는 상기 정의한 바와같으나 R2가 수소 이외의 것이며, 바람직하게는 활성 알릴 또는 벤질 타이프 그룹이다.
X의 바람직한 값은 브로모이다.
본 발명의 화합물은 통상 단 분야의 숙련가에게 익숙한 방법에 의해 제조한다. 바람직한 화학 합성의 기본 소단위는 아미노산 잔기의 탈보호된 알파-아미노 그룹을, 활성화된(아실화 목적으로)카복실릭 작용을 갖는 아미노산 및 자신의 알파질소에 결합된 적당한 보호그룹으로 아실화 하여 두개의 아미노산 잔기사에 펩타이드 결합을 형성하고, 이어서 상기 보호그룹을 제거하는 것이다. 결합-비차단의 이 합성 소단위를 반복 수행하여 분자 구조의 C-종결말단으로부터 시작하여 N-종결 말단까지 폴리펩타이드를 만든다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용하는 표준 알파-아미노산은 알파-아미노 보호 및 알파-아미노탈보호형태가 다 상업적으로 가능하다(유리산, 염 또는 에스테르등으로서),스타틴은상업적으로N-(t-부틸옥시카보닐)-스타틴으로 가능하다 ; 게다가 스타틴은 문헌에 정리된 방법에 의해 감마-아미노 보호 및 감마-아미노 탈보호된 형태로 제조(유리산 또는 에스테르로서)할 수 있다[참조 : 미합중국 특허 제 4,397,786호 및 Rich,D.H.et al., J.Org·Chem,vol.
43, PP.3624 et seg(1978)]. 경우에 따라 4-아미노부티르산, 4-아미노발레르산, 5-(벤질옥시-옥시카보닐아미노)펜틸아민 또는 에틸3-(2-아미노엑톡시) 프로피오네이트와 같이 적당한 N-탈보호된 아미노산 유사체(유리 산, 염 또는 에스테르 등)를 제 1 결합 단계에서 반응물로 사용한다. 상업적으로 가능하지 않거나 이미 공지되어 있지 않으면, 유기화학 분야에 숙지된 방법으로 그런 화합물을 용이하게 제조한다. 목적하는 생성물이 염기성 아미노산 잔기 W2(즉 m=1)를 함유할 경우, 필요한 중간물질 H-(W3)-NR12R13(여기에서, W3,R12및 R13은 상기 정의한 바와 같음)은, 알파-NH2그룹상에 무수 산 조건(예 : 디옥산중의 약 3-5N Hcl, 또는 무수 크리플루오로아세트산)하에 절단될 수 있는 t-부톡시카보닐(t-Boc)과 같은 수분해 그룹으로, 그리고 오메가-질소상에서 벤질옥시카보닐(cbz)과 같은 가수소분해 그룹으로 보호된 라이신, 오르니틴 또는 아르기닌으로부터 아민HNR12R13과의 결합에 의해 제조한다. 바람직한 결합 조건은 CH2Cl2와 같은 반응 불활성 용매중에서 0-50℃(통산 주변온도에서)로 결합시킬 시약 대략 등몰량, 디 사이클로 헥실카보디이마이드(또는 유사한 탈수 결합체)등몰량 및 1-하이드록시벤조트리아졸 1-2몰량을 사용한다. 반응물이 산 염의 형태인 경우, 3급 아민(예 : 트리에틸아민, N-메틸모르폴린)을 상기 산을 중화시키기에 충분한 양으로 사용한다. 다음 결합 단계선에 염기성 아미노산 잔기 W2의 알파-아미노그룹을 탈보호화하는데, 예를 들면 알파-t-Boc그룹은 -10℃내지 40℃, 통상 주변 온도에서 디옥산 중 3.5내지 4.5N Hcl의 작용에 의해 ; 또는 -20℃ 내지 20℃통상 약 0-5℃에서 무수 트리플루오로아세트산의 작용에 의해 쉽게 제거된다.
필요한 2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기는 일반적으로 합성해야 한다. 본 입체 선택적 경로는 개시 단계에서 적당한 편광력(chirality)의 전구물질, 통상 L-아미노산으로부터이다 ;
Figure kpo00013
출발 보호된 L-아미노산은 상업적으로 수득하거나 또는 당 분야에 숙지된 표준 방법, 경우에 따라 방향족환, 예를 들면 하기 예시한 N-(t-부톡시카보닐)페닐알라닌 메틸 에스테르의 것을 환원시켜서 수득한다. 저급알킬 에스테르, 바람직하게는 나타낸 바와같은 메틸 에스테르가 -50 내지 -80℃에서 예를 들면 디이소부틸 알루미늄 무수물로 용이하게 환원되어 알데하이드가 된다. 이어서 알데하이드는 다시 -50 내지 -80℃로테트라-하이드로푸란과 같은 방응 불활성 용매중에서 Lic=CCOOR15(통상 R15는 에틸 프로피올레이트로부터 본래의 장소에 형성된 에틸임)와 반응시킨다. 이 단계에서, 크게 우세한 목적 디아입체 이성체(diastereoisomer)와 통상 한쌍의 디아입체 이성체가 형성된다. 소량의 비목적 이성에는 바람직하게는 3중 결합의 수소화(표준 수소화 조건하에, 예를들면 비교적 온화한 조건에서 BaaSO4중 팔라듐 촉매, 바람직하게는 pd로 수행함) ; 및 락톤의 형성(예를들면 아세트산의 존재하에 톨루엔중에서 반응시켜)으로 제거한다.
일반식(E) 및 (F)에 나타난 4S 입체화학을 가진 목적하는 락톤 에피머(epimer)를 LiN[CH(CH3)]2또는 바람직하게는 리튬 헥사메틸디실아지드와 같은 낮은 친핵성의 가안 염기 상당량, 예를 들면 2 내지 25몰당량의 존재하에 할라이드, R2X(=Cl, Br 또는 I ; 바람직하게는 X=Br)와 축합시킨다 포화된 그룹 R2가 요구되는, 예를들면 하기 도식의 경우 바란직하게는 할라이드가 이중결합 또는 상당히 수소화된 방향족 환이 있는 알릴릭(allylic) 또는 벤질릭(benxylic) 타이프 할라이드(예 : 2-메틸-2-프로페닐 브로마이드, 벤질 브로마이드)이다.
Figure kpo00014
나타낸 바와같은 트랜지(2R)입체화학을 갖는 목적 디아입체 이성체가 지배적이다. 크로마토 그래피에 의해 분리한다(목적 그룹 R2를 생성하기 위한 특정의 요구되는 수소화 전 또는 후). 또한 수소화는, 특히 축합의 단계에서 R2가 벤질 그룹인 경우 목적 화합물의 전 합성에 마지막까지 미룰 수 있다. 간단한 올레핀 수소회시 바람직한 촉매는 pd 또는 Rh이며 반면에 페닐의 사이클로헥실로의 환원시에는 Rh가 바람직하다.
본 발명의 특정의 바람직한 대양에서, 특히 NR12R13이 NH2, NHCH3, N(CH3)2, 또는 NHCH2C6H5와 같이 단순한 아민인 경우, 악톤은 예를 즐면 하기와 같이 적합한 아민과 직접 반응시킨다.
Figure kpo00015
락톤을 반응 불홀성 용매중에서 과량의 저분자량, 좀더 염기성인 NH3, NH2CH3및 NH(CH3)2와 같은 아민과 낮은 온도(예 : 0내지 40℃)로 완만하게 반응한다. 더 장애받거나 덜 염기성인 아민에 대해서는 임의로 아세트산 촉매의 존재하에 높은 온도, 예를들면 80-100℃를 사용한다.
더 복잡한 NR12R13그룹에 대해서는 수성 용매중 희석 NaOH로 차단된 락톤(J)를 산으로 비누화하고 디메틸포름 아마이드와 같은 불활성 용매중에서 K2CO3의 존재하에 벤질 브로마이드를 사용하여 벤질 브로마이드를 사용하여 산을 벤질에스테르로 전환하며, 피리디늄 P-토실레이트와 같은 촉매의 존재하에 반응-불활성 용매중의 3,4-디하이드로-2H-피란의 작용에 의해 테트라하이드로피라닐에테르를 형성하고, 최종적으로 가수소화 분해하여 락톤을 산으로 전환시키는 것이 바람직하다.
Figure kpo00016
상술한 탈수 결합법(예 : 디사이클로 헥실카보-디이마이드), 또는 당 분야에 숙지되어 이고 하기 예시된 이른 바 혼합된 무수물 공정을 사용하여 후자를 아미노화합물 H-(W3)m-NR12R13과 결합시키고 이어서 수성아세느산중에서 가온하여 테트라하이드로피라닐 에테르를 선택적 가수분해함으로써 R11이 t-부톡시 카보닐인 일반식( II )의 중간물질 화합물을 제조한다.
그의 자원에 관계없이, R11이 t-Boc인 일반식 ( II )의 화합물은 선택적으로 절단(상술한 방법들에 의해)하여 R11이 수소인 유리 아미노화합물( II )을 산출한다.
바람직한 공정의 최종단계에서, 중간물질은 R 및 n이 상기 정의한 바와같고 ; W4및 W5가 각각 상기 W 및 W1에 상응하나 특정 히스티딘 잔기의 이미다졸 질소가 t-부톡시카보닐로 차단된 R-W4-(W5)n-OH와 결합시킨다. 바람직한 결합법은 상술한 조건하에 디사이클로헥실카보디이마이드를 사용한다. 이 바람직한 방법은 n이 1일 경우 단독 및 연속 단계에서 각 아미노산을 유도하는 통상의 방법에 걸쳐 특별한 장점을 나타낸다. 최종적으로 특정 이미다졸 t-boc 보호 그룹은 10-40℃에서 수성 아세트산(예 : 80%아세트산)중의 가수분해에 의해 선택적으로 제거되고, 특정 N-벤질옥시카보닐 또는 벤질 에스테르 차단 그룹은 상술한 표준 수소화방법에 의해 선택적으로 제거되며, 통산 목적하는 N-종결 보호그룹이 그대로 남아 있다.
레닌의 앤지오텐시노겐-절단 활성 억제물로서의 본 발명 화합물의 활성은 (1) 생체외에서 레닌의 앤지오텐시노겐-절단 활성을 억제하는 그들의 능력을 연구함으로써 측정한다. 이 시험에서 혈장은 건강한 실험용 인체(healthy laboratory personnel)로 부터 수득하여 저장하며 필요할 때까지 냉동 보관한다. 사용전에 일단의 이 혈장을 녹이고 원심분리하며, 상등액을 프로테이스 억베물과 혼합하여 pH 7.4.로 완충시킨다. 레닌 억제물 혈장을 혈장 상등액의 상이한 분치량에 상이한 수준으로 가하고, 생성된 혼합물(310람다)을 레닌 억제물이 없는 대조용 혼합물과 같이 37℃에서 3시간동안 항온처리한다. 항온 처리 후 혼합물을 방수에서 퀸치하고 앤지오텐신 I항체를 사용하여 앤지오텐신 I에 대해 각각 검정한다. 레닌 억제물 존재하의 앤지오텐신 I생산과 억제물 부재하에 생산된 것을 비교하여, 백분율 억제도를 계산한다. 수개의 상이한 억제물 농도의 각각 한쌍의 항온처리로 부터 수득한 자료를 사용하여, 레닌의 앤지오텐시노겐-절단 활성을 50%억제하는데 필요한 항온처리 혼합물중의 억제물 농도, 즉 억제물의 IC50을 여러가지 다른 억제물에 대해 계산한다. 퀸치된 항온처리 혼합물중 앤지오텐신 I은 벡톤 디킨슨 앤드 코, (Becton Dickinson and Co., Oramgebure, N.Y.)에 의해 공급된 레닌 방사성 면역측정 키트의 성분을 사용하여 방사성 면역측정으로 검정한다. 이 방사성 면역측성은 하버 등이 개발한 것을 기본으로 하였다[Haber et al ., J.Clim.Endocrinol.,29.pp.1349-1355(1969)]
본 화합물의 활성은 또한 생체내에서 외인성 레닌-유더 승압제 반응을 길항시키는 그들의 능력으로 측정할 수 있다. 숫컷 스프라퀴-도우리(Sprague-Dawley) 래트(체중 230 내지 300g)를 나트륨 펜노바르비탈(650mg/kg 체중, 복강내)로 마취하고, 대퇴정맥 및 경동맥 카레레르(catheters)를 각각의 동물에 이식한다. 외과술의 완료에 이어 동물을 엎드린 상태로 놓고 직장 온도를 계속 측정한다. 중간 동맥 혈압(MAP)를 스타탐 p 23 ID(Statham P 23 ID)압력 변환기 및 생리 그래프(physiograph)를 사용하여 경동맥 카테테르를 통해 기록한다. 안정화 기간뒤에 20 내지 30mmHg의 대조용 레닌 억제 반응(dp)을 돼지 레닌(30 내지 80mu/kg 체중, 정맥내)의 투여에 의해 득하고, 레닌 억제물 투여 5, 15 및 30분후 돼지 레닌(대조반응과 동일한 용량)으로 동물에게 재실시하며, 상응하는 레닌 억제물 반은(dp)을 측정한다. %길항성은 다음과 같이 계산한다.
Figure kpo00017
여기에서, 대조 dp 및 실험 dp는 각각 레닌 억제물 투여 전과 후 MAP의 승압제 변화이다. 바람직하게는 적어도 3마리의 동물을 각 시험에 사용하여 평균을 낸다.
본 발명의 화합물은 혈압강하제로서 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 후자의 경로가, 특히 정맥내 용액으로서 투여할 경우 경로상 효과적이다. 위장 흡수가 가능하면 환자의 편리함 및 안락함의 이유로 경구 투여가 바람직하다. 일반적으로 이들 혈압강하 화합물은 통상 매일 체중 kg간 약 0.1mg 내지 약 10mg용량 범위로 투여한다 : 치료할 대상 및 투여할 즉정 화합물의 조건에 따라 변경할 수 있다. 전형적으로 낮은 일일용량에서 치료를 시작하여 경우에 따라 의사에 의해 증가시킨다. 이 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합해서 이미 시사한 경로중 어느 것에 투여할 수 있으며, 단수 및 보수용량으로 수행할 수 있음을 주지하여야 한다.
비경구 사용시, 본 화합물은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형한다. 멸균 주사 제형은 또한, 예를들면 1,3-부탄디올중의 용액처럼 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매중의 현탁액일 수 있다. 허용되는 부형제 및 용매로는 물, 링겔 용액(Ringer's solution) 및 등장 Nacl액, 합성 모노-또는 디글리세라이드 등의 고정된 오일, 올레산과 같은 지방산 및 그들의 혼합물 등이다.
경구 투여시, 용량 형태가 다양하여, 예를들면 정제, 캡슐, 로젠지(lozenges), 트로키(troches), 단단한 캔디, 분제, 분무제, 수성 형탁제, 엘릭서(elixirs), 시럽, 및 여러가지 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와의 유사 제형물 등을 사용한다. 그런 담체로는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 배지 및 여러가지 비독성 유게 용매증이 있다. 통상 본 발명의 화합물은 목적하는 단위 용량을 제공하기에 충분한 양인, 총 조성물의 약 0.5 내지 90중량% 범위의 농축 수준으로 그런 경구투여 형태에 존재한다. 정제는 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 여러가지 부형제, 전분(바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분),알긴산 및 특정 착화합물 실리케이트롸 같은 여러가지 붕해제를 폴리비닐 피롤리디온, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 함유한다. 부가적으로 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이드 및 활석과 같은 윤활제가 정제 목적에 아주 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐에 충진제로서 사용될 수도 있다 : 이와 관련해서 바람직한 물질은 락토스 또는 젖당, 뿐만아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등이다. 수성 현탁제 및/ 또는 엘릭서가 경구 투여시 바람직한 경우, 거기에 잇는 필수적인 활성 성분은 여러가지 감미 또는 방향제, 색소 물질 또는, 염료 및 경우에따라, 유화 및/또는 현탁제 뿐만아니라 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 그리세린 및 그의 여러가지 유사 조합물과 함께 혼합할 수 있다.
여기에서 말하는 입체화합의 모든 구조적 명칭은 절대적 입체화학을 나타낸다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되고 있다. 그러나 본 발명이 이 실시예의 내용에 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 모든 온도는 ℃에며 특별한 언급이 없는 것은 주위 온도이다. 모든 용매의 증류는 진공중에서 하였다. 모든 표준 용액은 기타 지시가 없는 한 물중의 것이다. THF는 테트라하이드로푸린 : DMF는 디메틸포름아마이드 : DME는 1,2-디메톡시에탄 : DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타낸다. 모든 표준 알파-아미노산 또는 유도체는 L-형태이다. 스타틴은 3S, 4S-4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵타노산이다.
[실시예 1]
S-3-사이클로헥실-2-(t-부톡시카보닐아미노)-프로피오닐알데히드
메틸S-3-사이클로헥실-2-(t-부톡시카보닐아미노)-프로피오네이즈(51.2g, 0.179mol)를 무수 톨루엔 728ml중에 용해하고 -78°로 냉각한다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 톨루엔중 1M의 449ml, 0.449mol)를 1시간에 걸쳐 적가하고, -70°내지 -78°로 유지한다. 메탄올(13ml)을 -70°에서 가하고, 이어서 반-포화된 나트륨 칼륨 타르트레이트 608ml를 가하며, 혼합물을 주위온도로 가온한다. 에테르(300ml)를 가하고 유기층을 분리해서 포환된 나트륨 칼륨 타르트레이드 1l를 세척한다. 본래의 수성층을 신선한 에테르 600ml로 추출하고, 신선한 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 600ml로 역세척한다. 유기층을 혼합하고, MgSO4로 건조시키며, 증류시켜 검으로 표제 생성물을 수득하고,1H-nmr을 기본으로 하여 톨루엔드로 처리한다. 45.6.g : tlc Rf 0.45(1 : 3에틸 아세테이트 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3)델타 : 1.4에서의 t-부틸 단선을 포함하여 0.9 내지 2.3(m), 3.0-4.8(m), 4.9-5.2(d), 9.6(s).
[실시예 2]
에틸 4S,5S-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-헥시노에이트
신선하게 증류시킨 건조 THF(117mol) 및 디이소프로필아민(22.0ml, 15.8g, 0.156ml)를 N2하에 불꽃 건조 반응 플라스크에 충진하고, 생성된 용액을 -30°로 냉각하며, 부틸리튬(헥산중1.6.M의 76.9ml)을 5분에 걸쳐 가한다. 이어서 용액을 -78°로 냉각하고 에틸 프로피올레이트(12.5ml, 12.1g, 0.123mol)를 20분에 걸쳐 적가하며, 온도를 -65°내지 -78°로 유지한다. -78°에서 30분후 35ml THF중 선행 실시예의 표제 화합물(19.52.g 0.0866mol)을 20분에 걸쳐 가하고, 다시 -65°내지 -78°로 유지한다. 2시간 후 5 : 1 THF : 아세트산의 200ml를 반응 혼합물에 가하고, 주위온도로 가온하여 에테르의 반용적 및 10% 시트르산 등용적으로 희석한다.
유기층을 분리해서 신선한 1-% 시트르산 2×200ml 염수 200ml 및 포화된 NaHCO32×200ml로 연속 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 증류하여 진홍색 오일 38.2g을 수득한다. 후자를 tlc모니터링(monitoring)이 있는 실라카 겔의 10cm×42cm 컬럼상에 크로마토그래피하고, 1 : 9 에틸아세테이트 : 헥산으로 용출시킨다. 1500ml컬럼에 전개한 후 500ml분획을 수거한다. 분획 29-37을 합하고 증류하여 오일 15.3g으로서 표제 생성물을 수득한다. Tlc Rf 0.44(3 : 7에틸 아세테이트 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3)델타 : 1.5에서 t-부틸 그룹의 단선을 포함하여 1.0-2.0(m, 25H), 3.8-5(m, 6H)
[실시예 3]
4S,5S-6-사이클로헥실-5-(t-부틸옥시카보닐-아미노-)-감마-헥사노락톤
선행 실시예의 표제 화합물(18.28g) 및 5%pd/BaSO4(10.97g)을 에틸 아세테이트 150ml화 합하고, 수소의 4대기압하에 2시간 동안 수소화한다. 여과하여 촉매를 회수라고 여과물을 증류하여 중간물질 에틸 4RS-5S-6-사이클로헥실-4-하이드록시-5-(t-부틸옥시아미노)헥사노에이트 19g을 수득한다. 후자를 톨루엔중 2.5% 아세트산 250ml에 취하고, 2.5 내지 3시간 환류하여, 증류하고, 잔사를 실리카겔의 10cm×30cm 컬럼상에 크로마토그래피하며, tlc에 의해 검사하고 9 : 11에테르 : 헥산의 9l 1 : 1 에테르 : 헥산의 8l 11 : 9 에테르 : 헥산의 2l 및 최종적으로 3 : 2 에테르 : 헥산의 3l로 용출시키며, 28×400ml분획, 6×150ml분획 및 최종적으로 11×400ml분획을 수거한다. 분획 17-24를 함하고 에테르로 공동-증류하여 오일로서 주성분이고 목적하는 덜 극성의 4S, 5S-표제 생성물 9.13g을 수득한다. : tlc Rf0.5(7 : 3 에테르 : 헥산). 합한 분획 28-45를 증류하여 더욱 극성인 표제 생성물의 4R, 5S-에피머를 분리하고, 헥산으로 배산시켜 결정화한다. 1.77g : 융점 101.5-103.5℃
[실시예 4]
2R,4S,5S-및 2S, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(2-메틸-2-프로페닐)-감마-헥사노락톤
신선하게 증류한 건조 THF(300ml) 및 디이소프로필아민(3.15ml, 2.52g, 0.0249mol)을 N2하에 불꽃 건조 반응 플라스크에 충진하고, 생선된 용액을 -50°로 냉각하며, 부틸리튬(헥산중 1.6M의 13.9ml, 0.022mol)을 가하고, 혼합물을 -78°로 냉각한다. THF 15ml중 선행 실시예의 표제 생성물(2.77g, 0.0089mol)을 10분 에 걸쳐 적가하고, 에놀레이트를 -78°에서 또한 20분에 걸쳐 형성시키는데 이때 THF 5ml중의 3-브로모-2-메틸-1-프로펜을 10분에 걸쳐 가하며, 혼합물을 -78°에서 가외로 1시간 교반하고, 포화된 NH4Cl 5ml로 퀸치하며, 실온으로 가온하고, 에테르 반용적으로 희석, 10% 시트르산 2×50ml, 포화 NaHCO32×50ml 및 염수 1×25ml로 세척, MgSO4로 건조 및 오일로 증류시켜 표제 에피머의 혼합물 3.06g을 수득한다. 후자를 7cm×20cm 실리카겔상에 크로마토그래피에 의해 분리하고 : tlc로 검사하며 : 2l의 1 : 9 에테르 : 헥산, 4l의 3 : 17 에테르 : 헥산, 2l의 1 : 4 에테르 : 헥산, 2l의 1 : 3 에테르 : 헥산 : 2l의 7 : 13 에테르 : 헥산 및 21의 1 : 1 에테르 : 헥산으로 연속 용출시키고 : 분획 125ml를 수거한다. 트란스(2R)입체화학을 갖는 덜 극성인 표제 생성물을 분획 30-48에서 수거하고, 합해서 증류시켜 오일로서 동일물 1.17g을 수득한다. : tlc Rf 0.45(2 : 3 에테르 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3)델타 1.4(S, 9H), 1.8(S, 3H), 0.3-3.0(m, 1.8H), 3.6-4-0(m, 1H), 4.69(S, 1H), 4.75(S, 1H), 4.1-4.8(m,2H). 분획 55-76은 오일로서 시스(2S)입체화학을 갖는 더욱 극성의 표 생성물 0.358g을 수득한다 : tlc Rf 0.36(2 : 3 에테르 : 헥산) : 덜 극성인 에피머의 것과 일치하는1H-nmr.
[실시예 5 ]
2R,4S,5S-및 2S, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(2-메틸프로필)-감마-헥사노락논
선행 실시예의 덜 그성인 표제 생성물(1.17g) 및 10% pd/c(0.351g)을 에틸 아세테이트 20ml중에 합하고, 4기압에서 2.5시간동안 수소화하며, 여과하여 촉매를 회수하고, 여과물을 증류하여 오일로서 덜 극성인 표네 생성물(마찬가지로 트란스, 즉 2R 입체화학을 갖는)을 수득하며, 방치 결정화하면 1.20g이 된다 : 융점 88-93° : tic Rf 0.65(1 : 1에테르 : 헥산). Rf 0.73(2 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산). 시스(2S) 입체화학을 갖는 다른 이성체를 유사 방법으로 수득한다 : tlc Rf 0.59( 1 : 1 에테르 : 헥산). Rf 0.65(1 : 1에테르 : 헥산)의 덜 극성의 본 에피머를 후석적인 실시예들에 2R 입체화학이 명기되었다.
[실시예 6]
벤질 2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-헥사노에이트
선행 실시예의 덜 극성인 2R 표제 생성물(1.0g, 2.72mmols), DMF(14ml) 및 NaOH(5N중의 4.4ml, 0.022mol)를 합하여 12시간 동압 교반하고, 이어서 유기용매를 증류시킨다. 수성잔여물을 물(5ml)로 희석하고, 에테르 등용적으로 층을 만들며, 0°로 냉각하고, 1N HCl 22ml로 산선화하면 수성층이 혼탁해진다. 에테르 층을 분리하고 수성층(PH 2.0)을 신선한 에테르 등용적으로 세척한다. 에테르 층을 합하여 MgSO4로 건조하고, 증류시켜 백색 포말로서 중간물질벤질 2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-헥사노산 0.909g(2.36mmols)을 수즉한다. 후자를 K2CO3(0.330g, 2.36mmols)와 함께 DMF 20ml에 충진하고 0°로 냉각한다. 벤질브로마이드(0.308ml, 0.443g, 2.59mmols)를 가하고 교반한 혼합물을 실온으로 가온한다. 4시간후, 반응 혼합물을 에테르 등용적으로 희석하고, 1×75ml 10% 시트르산, 1×75ml 포화 NaHCO3로 세척하며, MgSO4로 건조하고, 증류시켜 오일 1.35g을 수득한다. 후자를 3cm×20cm실리카 겔상에 크로마토그래피하고 : tlc로 검사하며 1l의 1 : 9 에테르 : 헥산, 1l의 3 : 17 에테르 : 헥산, 1l의 1 : 4 에테르 헥산 및 최종적으로 1l의 3 : 7 에테르 헥산으로 용출시키고 : 분획 23ml를 수거한다. 분획 46-75를 합해서 증류하여 재순환에 적합한 결정형 출발물질 0.583g을 수득한다. 분획 85-119을 합해서 증류하여 오일로서 본 표제 생성물 0.275g을 수득한다. : tlc Rf 0.47(1 : 1에테르 : 헥산)1H-nmr(CDCl3) : 0.3-2.0(m, 24H), 1.4(S, 9H), 2-2.4(m, 1H), 2.6-3.0(m, 1H), 3.2-3.7(m,2H), 4.65(d, 1H), 5.1(S, 2H), 7.3(S, 5H)
[실시예 7]
벤질 2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시-카보닐아미노)-2-(2-메틸프로필)-4-9(2-테트라-하이드로피라닐옥시)헥사노에이트
선행 실시예의 생성물(0.442g, 0.929mmols), 3,4-디하이드로-2H-피란(97%,0.255ml, 2.79mol) 및 피리디늄 P-토실레이트(23mg, 0.093mmol)를 CH2Cl26.5ml중에 합하고, 밀봉 플라스크에서 18시간동안 교반하며, 이어서 용매를 증류시키고, 잔사를 에테르에 취하며, 반이 포화된 염수 2×100ml로 세척하고 MgSO4로 건조하며, CH3Cl2로 공동-증류시키고, 고압하에 건조하여 오일로서 본 표제 생성물 0.565g을 수득한다 : tlc Rf 0.59(2 : 3 에테르 : 헥산).
[실시예 8 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시-카보닐아미노)-2-(2-메틸프로필)-4-9(2-테트라하이드로피라닐옥시)헥사노산
선행 실시예의 생성물(0.5652g) 및 10% pd(0.170g)을 에틸 아세테이트 10ml중에 합하고, 4기압에서 2.5시간동안 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을CH2Cl2로 공동-증류하여 오일로서 표제 생성물 0.55g을 수득하는데 이는 생성물의 이론 수득량(0.474g)을 함유한다 : tlc Rf 0.0(2 : 3 에테르 : 헥산), 0.35(1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3)가 9.5-10.1(bs, 1H, COOH)을 포함하여 벤질 그룹으로 인한 피크는 없다.
이 실시예의 고도를 진공하게 생성물을 건조하면서 300mg규모로 반복하여 250.5mg을 수득한다.(백색 포말로서 상당한 수율의 표제 생성물)
[실시예 9]
N-[N-알파-(t-부톡시카보닐)-N-엡실론(벤질옥시카보닐)리실]페닐알라닌 벤질 에스테르
N-하이드록시벤조트리아졸(162mg, 1.2mmols), N-메틸모르폴린(1012mg, 1mmole), L-페닐알라닌 벤질 에스테르 P-톨루엔설포네이트(428mg, 1mmole), N-알파-(t-부틸옥시카보닐)-N-엡실론-벤질옥시카보닐-L-라이신(456mg, 1.2mmole) 및 1-사이클로헥실-3-(2--모르폴리노에틸)카보디이마이드 메토- P -통루엔 설포네이트(635mg, 80%순수, 1.2mmole)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드(50ml)에 연속적으로 용해 하고, 생성된 용액을 20℃에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5.5% 수성 HCl 75ml, 포화된 수성 NaHCO375ml 및 염수 75ml로 세척하고 MgSO4로 건조하며, 증류하여 건조 포말로서 표제 생성물 0.669g을 수득한다 :1H-nmr (CDCl3)은 델타 1.5(S, 9H, t-부틸)를 포함한다. 생성물은 정체없이 다음 실시에에서 직접 사용한다.
[실시예 10]
N-[N-업실론(벤질옥시카보닐)리실]페닐알라닌 벤질 에스테르 염산염
선행 단계의 생성물(0.650g)을 디옥산중의 3.7N HCl 7ml에 용해ㅎ고, 1시간 방치하며, 증류시켜 생성물 0.583g을 수득한다 :1H-nmr (CD3OD)은 델타 5.2(S, 2H, -CH2C6H5)를 포함한다.
[실시예 11]
N-((N-알파-[2R,4S,5S,-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필) 헥사노일]-N-엡실론(벤질옥시카보닐)리실))-페닐알라닌 벤질 에스테르 염산염
선행 실시예의 생성물(0.560g,1.01mmols)을 CH2Cl25ml와 교반하고, 질소하에 0°로 냉각한다. 트리에틸아민(0.211ml, 1.51mmols) 및 CH2Cl25ml중 실시예 8의 생성물(0.474g, 1.01mmols)을 가한다. 최종적으로 1-하이드록시벤조트리아졸(0.204g, 1.51mmoles) 및 CH2Cl25ml중의 디사이클로 헥실카보디이마이드(0.208g, 1.01mmols)를 가한다. 반응혼합물을 주위온도로 가온하고 18시간 교반한다. 생성된 현탁액을 여과하고 여과물에서 CH2Cl2을 증류하며, 에틸 아세테이트 15ml로 희석하고 재여과한다. 제 2 여과물을 2×10ml 10% 시트르산, 2×10ml포화 NaHCO3및 1×10ml의 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하며, CH2Cl2로 공동-녹리(승離 : Strip)하여 표제 화합물의 중간 물지 테트라하이드로 -2-피라닐 에테르 0.96g을 수득한다. 후자를 70% 아세트산 35ml와 20시간동안 교반한다.
혼합물을 증류하여 작은 용적으로 하고 잔여물을 톨루엔으로 공동-녹리하여 고체, 백색 잔사를 수득한다. 후자를 CH2Cl 200ml에 취하고, 1×10ml 염수 및 2×10ml포화 NaHCO3로 세척하며, MgSO4로 건조하고,중류하여 백색 고체 1.02g을 수득하며, 7cm×15cm 실리카겔상에서 크로마토그래프하고, CHCl3중 0.5% 메탄올로 용출, tlc로 검사 및 125ml 분획을 수거한다. 합한 분획 29-40을 증류하고 잔사를 에테르로 배산하여 표제 화합물을 백색로사 0.497g을 회수한다 : 융점 157-159°: tlc Rf 0.39(1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산) :1H-nmr (CDCl3)은 1.4(S, 9H, t-부틸) 및 6.5-7.4(m, 15H, 방향족)를 포함한다.
[실시예 12]
N-알파-((2R,4S,5S,-6-사이클로헥실-5-[(N-t-부톡시카보닐알라닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필) 헥사노일))-N-엡실론((벤질옥시카보닐))리실-페닐알라닌 벤질 에스테르
선행 실시예의 생성물(250g,0.282mmols)을 트리플루오로아세트산 3ml와 교반하고, CaCl2건조관에 의해 습기로부터 보호하여 0°로 냉각한다. 35분후 반응물을 에테르로 공동-녹리시켜 백색 포말로서 중간물질 N-((N-알파-[2R, 4S,5S, -6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필) 헥사놀]-N-엡실론-(벤질옥시카보닐)리실))-페닐알라닌 벤질 에스테르 트리플루오로아세느테이트 염 0.291g을 수득한다. N2하에 후자를 CH2Cl22ml에 취하고, 0°로 냉각하며, CH2Cl25ml중 트리에틸아민(0.0471ml, 0.0342g, 0.338mmol), 1-하이드록시 벤조트리아졸(0.0571g, 0.423mmol) -알파-[N-(t-부톡시카보닐)페닐알라닐]-N(이미다졸)-(T-부톡시카보닐)히스티딘(1479.7g, 0.296mmol) 및 디사이클헥실카보디이마이드(61.1mg, 0.296mmol)를 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간동간 교반하며, 생성된 현탁액에서 용매를 제거하며, 잔사를 에틸 아세테이트 5ml에 현탁하고, 여과로 디사이클로헥실 우레아를 제거하여 고체 373mg을 수득하며, tlc로 측정해 보니 감마 히스티딘 이마다졸-(t-부톡시카보닐)보호 그룹을 보유하는 목적 중간물질 생성물의 상당량을 함유하고 있었다. : tlc Rf 0.51(1 : 19 메탄올 : CH2Cl2) , 여과물을 tlc로 분리하여 가외의 중간물질을 함유하는 잔사 140mg으로 하며, :1H-nmr (CDCl3)은 2개의 t-부틸 그룹에 대해 1.3 및 1.6에서 2개의 단선 및 벤질그룹의 메틸렌에 대해 5.1에서 1개의 단선을 나타냈다. 물질들을 함유하는 두 중간 물질을 합하고, 질소하에서 교반하면서 CHCl3중의 포화된 디메틸아민 70ml로 3시간동안 처리한다. 반응 혼합물을 증류하여 아민 냄새가 없는 고체로 하고, 7×15ml 10% 실리카겔상에 크로마토그래프하며, CHCl3중의 2 내지 5% 메탄올로 구배적 용출하며 tlc로 검사한다. 생성물 분획을 합하여 증류하고, 헥산/에테르로 배산하여 백색 고체로서 표제생성물을 0.182g을 수득한다. tlc Rf 0.85(1 : 1 : 1 : 1 에틸 아세테이트 : 부탄올 : 아세트산 : H2O) : tlc Rf 0.24(1 : 19메탄올 : CHCl3) :1H-nmr (CH3OD 최소량을 갖는 CDCl3)은 1.3(S, 9H, t-부틸) 및 6.8(s, 1H)-이미다졸 양자, 및 5.0(s, 2H, CH2C6H5).
[실시예 13]
N-알파-((2R,4S,5S,-6-사이클로헥실-5-[(N-t-부톡시카보닐알라닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필) 헥사노일))리실-페닐알라닌 디아세테이트
선행 실시예의 생성물(70mg) 및 10% pd/c(70mg)을 4 : 1 메탄올 : 아세트산 10ml와 합하고, 4기압에서 2시간 수소화 한다. 여과하여 촉매를 회수하고,여과물을 톨루엔으로 공동-녹리시켜 백색 분말로서 표제 생성물 73mg을 수득한다 : : tlc Rf 0.63(1 : 1 : 1: 1 에틸 아세테이트 : 부탄올 : 아세트산 :H2O) : Rf 0.0(1 : 19 메탄올 : CHCl3) :1H-nmr (DMSO-d6)은 1.3(S, 9H, t-부틸)을 포함하고 6.8-7.8ppm에서 벤질 CH2양자 및 방향족 양자가 없다 : 융점, 200°이상이 분해
[실시예 14]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드로시-2-(2-메틸프로필)-N-메틸헥산 아마이드(방법 A)
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(2-메틸프로필)-감마-헥사노락톤(197mg, 0.536밀리몰, 실시예 5)을 1ml의 물에 용해시키고 빙수욕에서 냉각시킨다. 냉각된 용액 CH3NH2로 3분동안 관류시키고 마개를 한다음 2시간동안 실온에서 정치시키고 그동안 반응이 완결된 것을 박층크로마토그래피로 확인한다. 고진공하에 반응혼합물의 용매를 제거하고 건조시키면 백색의 고체상 포말로서 표제화합물 204MG이 수득된다. 박층크로마토그래피 Rf 0.31(3 : 1 에틸-아세트산 : 헥산)
[실시예 15]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-2-(2-메틸프로필)-N-메틸헥산아마이드 염산염
선행 실시예의 표제화합물(199mg, 0.499a밀리몰)을 디옥산(1ml)중의 4N HCl에 용해시키고 N2기류하에 25분간 교반하고 그동안 출발물질이 완전히 소모된 것을 박층크로마토그래피로 확인한다. 고공진하에 반응혼합물의 용매를 제거하고 건조시키면 불완전하게 건조된 옅은 활색 분말로서 표제화합물185mg의 수득된다 : 박층 크로마토그래피 Rf 0.20(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산 : 박층 크로마토그래피 판을 용출시키기전에 NH3기체에 노출시켜 HCl염을 유기염기로 전환시킨다).
[실시예 16]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-(N-(3급 부톡시카보닐)노르로이실]아미노-4-하이드록시 -2-(2-메틸프로필)-N-메틸헥산아마이드
선행 실시예의 표제화합물(61.8mg, 0.185밀리몰), CH2Cl2(0.5ml), 트리에틸아민(0.033ml, 0.240밀리몰), [N-(3급 -부톡시카보닐)페닐아라닐]-노르로이신(70mg, 0.185밀리몰)1-히드록벤조트리아졸(43mg, 0.278밀리몰) 및 디시클로헥실카보디이미드(38mg, 0.185밀리몰)을 2ml플라스크에 차례대로 가하고 혼합물을 0°에서 18시간동안 교반하고 혼합물을 여과한다. 여액을 2.5ml CH3Cl2로 희석하고 2×3ml 1N NaOH, 1×3ml 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음 증발 제거하면 회색을 띤 분말이 수득된다. 후자를 2g 실리타겔 상에 크로마토그래프하고 각각 50ml의 CH2Cl중의 0.5%, 1%, 2%, 4% 및 6% 에탄올로 구배용출시키면 디시클로헥실우레아(DCU)가 오염된 백색분말 21.1mg이 수득된다. 후자로 반응혼합물로부터 최초로 분리한 고체를 함유한 DCU 및 생성물과 혼합한 다음 15g의 실리카겔상에 크로마토그래피하고 각각 500ml의 CH2Cl2중의 1%, 2%, 3% 및 4% 에탄올로 구배용출한다. DCU가 없는 생성물 획분을 혼합하고 증발제거하면 표제 생성물 60.4mg이 수득된다. :1H-nmr(DMSO-d6) 300mHz(ppm) : 0.9-0.95(m, 9H, C(CH3)2및 C-CH3) : 1.33(s, 9H, boc) : 2.56(d, 3H, NHC3, J=약 5Hz) : 3.8, 4.18 및 4.32(m, 1H, 각각) : 4.62(d, 1H, J=약 4Hz) : 7.06, 7.46 및 7.95(d, 1H, J=약 8Hz), 7.68(g, 1H, J=약 0.5Hz) : 7.2-7.4(m, 방향족).
[실시예 17]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급 부톡시카보닐-아미노)-4-하이드록시 -2-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(2-메틸-프로필)-N-메틸헥산아마이드
실시예 8의 표제화합물(211mg, 0.449밀리몰)을 1ml무수 THF에 용해시키고 N2기류하에 -50°로 냉각시킨다. 교반하면서 N-메틸몰폴린(0.0545ml, 0.494밀리몰을 가하고 2 내지 3분 후에 이소부틸클로로포르 메이트(0.0641ml, 0.494밀리몰)을 적가한다. 추가로 -50°에서 10분후에 온도를 -30°로 증가시키고 0.068ml의 THF중에 메틸아민(37.6mg, 1.21밀리몰)을 20분에 걸쳐 적가한다. 10분후에 혼합물을 주위온도로 가온하고 5ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 3×5ml 포화 NaHCO3로 세척한 다음 1×5ml H2O로 세척하고 MaSO4로 건조시킨 후 증발제거하면 245mg의 오일이 수득된다. 후자를 5g의 실리카겔상에 크로마토그래피하고 1 : 1 에테르 : 헥산으로 용출하고 박층크로마토그래피의 모니터하면 백색 고체 포말로서 표제 생성물 102.2mg이 수득된다. 박층 크로마토그래프 Rf 0.2 및 0.25(3 : 1 에테르 :헥산) 테트라하이느고 피라닐 에테르 측쇄에서 1 : 에피머를 나타낸다.
[실시예 18]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급- 부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시 -2-(2-메틸프로필-N-메틸헥산아마이드(B방법)
선행 실시예 8의 표제화합물(98.6mg, 0.204밀리몰)을 1.5ml의 2 : 1 아세트산 : H2O에 용해시키고 6시간동안 교반한 다음 증발제거하고 2×CH3C6H5을 축출하면 오일 99.2mg이 수득된다. 후자를 5g의 실라카겔상에 크로마토그래프하고 200ml의 1 : 다음에 100ml의 3 : 아세테이트 : 헥산으로 용출하고 박층 크로마토그래프로 모니터한다. ; 순수한 생성물 획분을 혼합하여 증발제거하면 백색 고체 포말로서 표제 생성물 61.5mg이 수득된다. ; 박층 크로마토그래프 Rf 0.22 및 0.25(2 : 1 에틸 아세테이트 :헥산) ;1H-nmr(CDCl3) 300mHz(ppm) : 0.9(d, 6H) 1.46(S, 9H), 2.82(d, 3H) 실시예 14의 표제 생성물과 일치한다.
실시예 15의 방법으로 현재의 생성물(59.2mg)을 실시예 15의 생성물과 동일한 50.0mg의 2R, 4S, 5S,-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-2(2-메틸-프로필)-N-메틸헥산아마이드 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 19]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-3급- 부톡시카보닐페닐알라닐)-N-(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)하스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N-메틸헥산아마이드
선행 실시예 16의 표제생성물(47.3mg, 0.141밀리몰 : 선행실시예에 따라 제조) 및 1ml CH2Cl중의 N-알파-[3급-브톡시카보닐)페닐알라닐]-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘을 본 표제 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음 여액의 CH2Cl2를 증발제거하고 1ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 2×1ml 1N NaOH, 1×1ml염수로 세척한후, MgSO4로 건조시키고 증발제거하면 포말 123.6mg이 스둑되고 이것을 4g의 실리카겔상에 크로마토그래프하여 각각 100ml의 CH2Cl2중의 0.5%, 1%, 2%, 4% 및 6% 에탄올을 용출시키고 박층 크로마토그래프로 모니터한다. 순수한 생성물 획분을 혼합하고 증발 제거하면 백색 고체 포말로서 표제화합물 84.4mg이 수득된다. 박층 크로마토그래프 Rf 0.58(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산)
[실시예 20]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(N-3급-부톡시카보닐페닐알라닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시 -2-(2-메틸프로필)-N-메틸헥산아마이드
선행 실시예의 표제화합물(81.8mg, 0.104밀리몰)을 1ml의 매탄올에 용해시키고 약 5mg의 K2CO3와 함께 1시간동안 N2기류하에 교반한다. 아세트산을 사용하여 K2CO3중화시키고 혼합물을 증발제거하여 건조시키고 이온 교환 수지(5g, R PC-18)상에서 2×2 : 3메탄올 : H2O컬럼용벅 및 다음에 4×메탄올 컬럼 용적으로 용출시켜 탈염시킨다. 비수성 획분은 혼합하고 증발제거하고 고진공하에서 건조시키면 백색분말로서 표제 화합물 63.5mg이 수득된다. 막층 크로마토그래프 Rf 0.03(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산 ) :1H-nmr(DMSO-d6) 300mHz(ppm) : 0.90 및 0.95(d, 6H, J=7Hz, C(CH3)2; 1.30(S, 9H, C(CH3)3) : 2.56(d, 3H, J=약 5Hz, NCH3) : 3.72(m, 1H) : 4.14(m, 1H) 4.47(m, 1H) : 7.53(S, 1H, 하나의 이미다졸릴 초) ; 6.86, 7.12, 7.26 및 8.22(m, 1H, 각각 NH), 7.16-7.40(m, 방향족).
[실시예 21 ]
2-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시-카보닐아미노)-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(2-메틸프로필)헥사노일]1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린
실시예 8의 표제 생성물(0.243g, 0.517밀리몰), 테트라하이드로이소퀴놀린(0.044ml, 0.069g, 0.417밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(7.mg, 0.517밀리몰)을 5ml CHCl2와 함께 혼합하고 0°로 냉각시킨다. 디시클로헥실카보디이마이드(107mg, 0.517밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 여과시키며 여액을 증발 제거하고 잔류물을 5ml에틸 아세테이트로 연마시키고 재여과한다. 두번째 여액을 1×5ml 5% HCl, 1×5ml 포화 NaHCO3및 1×5ml 염수로 세척한후 건조(MgSO4)시키고 증발제거하고, 두번째 잔류물을 36g실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 CHCl3중의 1%메탄올을 사용하면 229mg의 생성물이 수득된다. :1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm(S, 9H,C(CH3)2).
[실시예 22 ]
2-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 염산염
실시예 15의 방법으로 선행 실시예의 생성물(176mg, 0.301밀리몰)을 불완전하게 건조된 표제 생성물(153mg)로 전환시킨다 ;1H-nmr(CD3OD) ; 델타 1.2ppm( 6H, J=7,-C(CH3)2).
[실시예 23 ]
2-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(N-3급-부톡시카보닐페닐-알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜) 아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린
트리에틸아민 대신 N-메틸폴린을 사용하여 실시예 16의 방법으로 선행실시예의 축축한 생성물(153mg, 0.301밀리몰이라 추정됨) 및 N-알파-(N-3급-부톡시카보닐페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘(186mg, 0.367밀리몰)을 본 표제 생성물을 전환시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 실리카겔 상에 크로마토그래프하고 용츌제로서 CHCl3중의 2.5%메탄올로 사용하면 본 표제 생성물 286mg이 수득된다. :1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3)3).
[실시예 24 ]
2-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(N-3급-부톡시카보닐-페닐알라닐)히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
선행실시예의 표제 생성물(286mg)을 10ml 4 : 아세트산 : H2O 와 함께 6일동안 교반하고 톨루엔 추출로 증발제거하고 잔류물을 20g실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 CHCl3중의 10%메탄올을 사용하면 표제화합물 극성이 적은 2생성물 110mg이 수록된다 ;1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3)3).
[실시예 25 ]
N-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(2-메틸프로필)헥사노일]프롤린 메틸에스테르
0°에서 2시간 및 실온에서 16시간 반응시키며, 트리에틸아민 대신에 N-메틸몰폴린을 사용하며 크로마토그래피상에서 용츌제로 CHCl3중의 1%메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19방법을 사용하여 실시예 8의 생성물(300mg, 0.639밀리몰)및 프롤린 메틸 에스테르 염산염(106mg, 0.639밀리몰)을 표제 생성물 215mg으로 전환시킨다. ;1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3)3) ; 박층 크로마토그래피 Rf 0.7(CHCl3중의 2.5% CH3OH)
[실시예 26 ]
N-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]프롤린 메틸에스테르
선행 실시예의 표제 생성물 (165mg)을 10ml 4 : 1 아세트 : H2O중에서 18시간동안 교반하고 증발제거한 뒤 2×5ml, 톨루엔 1×5ml CHCl3로 축출하면 오일로서 다소 축축한 표제 생성물 166mg이 수득된다. : 박층 크로마토그래프 Rf 0.6(CHCl3중의 2.5% CH3CH)
[실시예 27 ]
N-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]프롤린 메틸에스테르
선행 실시예의 표제 생성물 (166mg,축축함)을 디옥신 (1ml)중의 3.7 N HCl과 혼합한다. 두시간후에 혼합물을 증발제거하고 5ml에틸 아세테이트에 용해시킨후 1×5ml포화 NaHCO3, 다음에 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음 다시 증발 제거하면 표제 생성물이 수득된다.1H-nmr(CD3OD) ; 델타 3.8ppm( S, 3H, CO2CH3)
[실시예 28 ]
N-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(N-알파-(N-3급-부톡시카보닐페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]프롤린 메틸 에스테르
선행 실시예의 생성물 (132mg, 0.334밀리몰), N-알파-(N3급-부톡시카보닐페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘(168mg, 0.344밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸(45mg, 0.344밀리몰) 및 디사이클로헥실카보디이마이드(69mg, 0.344밀리몰)를 0°에서 5ml CH2Cl2중에서 혼합하고, CaCl2건조관으로 보호시키며, 상기온도에서 18시간 교반한 다음 용매를 증발제거하고 잔류물을 5ml 에테르로 연마시키고 여과한다. 에테르 여액을 증발 제거하면 잔류물(230mg)이 수득되고 이것을 실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 CHCl3중의 1% CH3OH를 사용하면 정제된 110mg이 수득된다.:1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 29 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(N-3급-부톡시-카보닐페닐알라닐)히스티딜]아미노-2-(2-메틸프로필)-감마-헥사노락톤
실시예 26의 방법으로 선행실시예의 표제 생성물 N-[2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(N-알파-(N-3급-부톡시카보닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]프롤린 메틸에스테르 10MG으로 전환시킨다. :1H-nmr에서는 히스티딘 3급 - 부톡시카보닐 보호그룹이 상실된 것을 나타냈다. 이러한 중간물질 생성물을 실리카겔상에 크로마토그래프하여 1 : 24 CH3OH : CHCl3로 용출시 프롤린 메틸 에스테르가 소실된 표제 생성물 51mg이 형성된다.1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3)3), 메틸레스테르 피크는 없음. ir(CDCl3)은 1785cm-1에서 락톤 카보닐을 나타낸다.
[실시예 30 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(N-3급-부톡시-카보닐페닐알라닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥산아마이드
0.5ml메탄올중에서 선행실시예의 표제화합물(32.7mg)을 0°에서 과량의 무수 NH3로 관류시킨다. 약 10분후에 반응 혼합물은 증발 제거하고 잔류물을 에테르로 변화시키고 여과하면 백색고체로서 표제화합물 23mg이 회수된다. :1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 31]
N-[N-알파-(3급-부톡시카보닐)-N-엡실론-(벤질옥시카보닐)리실]스타틴 에틸 에스테르
실시예 19방법에서의 크로마토그래프 전제는 반드시 필요한 것은 아니며, 실시예 19의 방법으로 25ml CH2Cl2중의 스타틴 에틸 에스테르염(0.467g, 0.00195몰), N-알파-(3급-부톡시카보닐)-N-엡실론-(벤질옥시카보닐)리신(0.198g, 0.00195몰), N-메틸몰폴린(0.215ml, 195mg, 0.00195몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(246mg, 0.00195몰) 및 디사이클로헥실카보디이마이드(403mg, 0.00195몰)를 고체 포말로서의 표제 생성물(0.704g)로 전환시킨 다음 박층 크로마토그래프 Rf 0.65 (9 : 1 CHCl3: CH3OH) :1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3).
[실시예 32]
N-[N-엡실론-(벤질옥시카보닐)리실]스타틴 에틸 에스테르 염산염
선행 실시예의 생성물(0.805mg, 0.00142몰)을 디옥신산중의 10ml 3.7 N HCl중에 2시간동안 교반하고 증발제거한 다음 잔류물을 에테르로 연마하고 여과하면 표제 생성물 0.651g이 수득된다. :1H-nmr(CD3OD) : 델타 5.2ppm(S, 2H, 벤질-CH2)
[실시예 33 ]
N-[N-알파-(2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시-카보닐아미노)-4-(2-테트라-하이드로피라닐옥시)-2-(2-메틸프로필)헥사노일)-N-엡실론-(벤질옥시카보닐)리실]스타틴 에스테르
용출제로서 CHCl3중의 0.5%메탄올을 사용하여 실시예 28의 공정으로 선행실시예의 생성물(322mg, 0.662밀리몰) 및 실시예 8의 생성물(311mg, 0.622밀리몰)은 표제 생성물 300mg으로 전환시킨다. :1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 34 ]
N-[N-알파-(2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일)-N-엡실론-(벤질옥시카보닐)리실]스타틴 에스테르
실시예 26의 공정으로 선행실시예의 생성물을 표제생성물로 전화시키고 2×10ml의 톨루엔으로 축출하고 고진공하에 건조시키면 200mg이 수득된다. :1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3))
[실시예 35 ]
N-[N-알파-(2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일)-N-엡실론-(벤질옥시카보닐)리실]스타틴 에틸에스테르
선행실시예의 생성물(200mg) 및 디옥신중의 10ml 3.7 N HCl을 2시간동안 교반하고 증발 제거한 다음 잔류물을 에테르로 연마시키고 여과하여 백색고체를 회수한다. 이 고체를 35g실리카겔 상에 크로카토그래프하고 1 : 19 CH3OH : CHCl3를 용출제로 사용하면 HCl이 없는 표제 생성물 52mg이 수득된다. :1H-nmr(CD3OD) ; 델타 5.2ppm( S, 2H, 벤질-CH2)
[실시예 36 ]
N-[[N-알파-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(N-3급-부톡시카보닐페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜))아미노-4-하이드록시 2-(2-메틸프로필)헥사노일]-N-엡실론-[벤질옥시카보닐]리실]]스타틴 에스테르
2당량의 1-히드록시벤조트리아졸을 사용하고 용출제로 CHCl3중의 2.3% CH3OH를 사용하는 것을 제외하고는 선행 실시예의 생성물(52mg, 0.0709밀리몰) 및 N-알파-(N-3급-부톡시카보닐페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘(36mg, 0.0709몰)을 크로마토그래프한 표제 생성물(28mg)로 전환시킨다.1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm( S, 9H, C(CH3)3) λplc체류시간은 10.28분이다(1 : 1 아세토니트릴 : pH 2.1포스페이트 버퍼를 용출제로 사용하며 유출속도 3ml/분에서 역상 C8컬럼).
[실시예 37 ]
N-[[N-알파-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(N-부톡시카보닐페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]-N-엡실론-[벤질옥시카보닐]리실]]스타틴 에틸에스테르
실시예 26의 방법으로 선행실시예의 생성물(28mg)본 표제 생성물 22mg으로 전환시킨다. ;1H-nmr(CDCl3) 은 아미다졸 3급-부톡시카보닐 보호그룹의 소실을 나타내지만 존속된 3급-부톡시카보닐 그룹 때문에 델타 1.4ppm( S, 9H)을 나타낸다.
[실시예 38 ]
N-[[N-알파-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(N-3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜))아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]리실]스타틴 에틸 에스테르
선행 실시예의 생성물(22mg)을 22mg 10% pd C상에서 3시간동안 2ml 에탄올중에서 대기압에서 수소화시킨다. 규조토 상에서 여과하여 촉매를 회수하고 2×1ml에탄올로 세척한다. 여액을 혼합하고 세척하고 증발제거하면 유리처럼되고 이것을 최소량의 에테르로 연마시켜 백색의 여과될 수 있는 분말 13mg으로 전환시킨다. :1H-nmr(CDCl3) ; 델타 1.5ppm( S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 39 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-벤질-감마-헥사노락톤
N2기류하에 무수 THF(7.4ml, K로부터 증류)중의 무수 디(이소프로필)아민(2.48ml, 0.0177몰 : CaH2로부터 증류)을 0°로 냉각시킨다. 부틸리튬(헥산중의 1.62M 11.0ml, 0.0177몰)을 5분간에 걸쳐 적가한다. 0°에서 15분간 교반한 후에 혼합물을 -78°로 냉각하고 3.78ml부수 THF중의 실시예 3의 극성이 적은 4S,5S-표제 생성물(2.30g, 0.0074몰)을 5분간 걸쳐 가한다. -78°에서 30분더 교반한후에 3.7ml부구 THF중의 벤질 브로마이드(0.923ml, 0.0078몰)을 5분에 걸쳐 적가한다. -78°에서 1시간후에 10ml 포화 NH4Cl을 가해 반응물을 급냉시키고 실온으로 가온시키고 25ml에테르로 희석한 다음 층을 분리한다. 유기층을 2×15ml 포화 NaHCO3로 세척하고 건조(MaSO4)시키고 증발 제거하면 오일(3.29g)이 수득된다. 오일을 150g실리카겔상에 크로마조그래프하고 2.5리터의 1 : 9에틸아세테이트 : 헥산으로 용출시키고 박층크로마토그래프로 모니터한다. 순수한 생성물 획분을 혼합하고 증발제거하면 백색 오일상 고체로서 순수한 표제 생성물 1.45g이 수득된다 ; 박층 크로마토그래프 Rf 0.60(1 : 1에틸아세테이트 : 헥산). 극성이 더 큰 출발물질(액 70%순수한 황색 오일 0.91g, 동일한 계에서 박층 크로마토그래프 Rf0.4)고 또한 칼럼으로부터 회수한다.
[실시예 40 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-벤질-N-메틸헥산아마이드
선행실시예의 표제 생성물(157mg)을 2ml CH3OH에 용해시키고 0°로 낸각한 다음 3분 동안 CH3NH2로 관류시킨다. 플라스크에 마개를 하고 실온에서 1.5시간동안 정치시칸 다음 2×2ml에테르 축출로 증발제거하고 고공진하에 건조시키면 백색의 고체 포말로서 표제 생성물 164mg의 수득된다 : 박층 크로마토그래프 Rf 0.29(1 : 1에틸아세테이트 : 헥산), Rf 0.29(3 : 1에틸아세테이트 : 헥산1H-nmr(CDCl3·300MHz)은 예측대로의 C(CH3)3(S,9H), N-CH3(d, 3H), 방향족 공명 및 3급-부톡시카보닐-NH(d, 1H)피크를 나타냈다.
[실시예 41 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-벤질-N-메틸헥산아마이드 염산염
선행실시예의 표제 생성물(159mg)을 디옥신중의 4N HCl 2ml에 용해시키고, N2기류하에 0.5시간 교반하고 중발 제거한 다음 3×2ml에테르 축출하고 잔류물을 고공진공하에 건조시키면 연환 황색 분말로서 표제 생성물 135mg이 수득된다 : 박층 크로마토그래프 Rf 0.20(18 : 2 : 1CHCl3: 아세트산 : 스포트한 판은 용출시키기전에 NH3에 노출시켜 HCl염을 중화시킨다)
[실시예 42 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파(N-3급-부톡시카보닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-벤질-N-메틸헥산아마이드
선행실시예의 표제 생성물(123mg, 0.333밀리몰), CH2Cl2(1ml), 트리에틸아민(0.060ml, 0.433밀리몰), N-알파(N-3급-부톡시카보닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜(176mg, 0.350밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸(84mg, 0.550밀리몰), 및 디사이클로헥실카보디이마이드(72mg, 0.035밀리몰)을 0°에서 순서대로 혼합하고 그 온도에서 N2기류하에 16시간동안 교반한다. 부산물 DCu 는 여과하여 회수하고 3ml CH2Cl2로 세척한다. 여액을 혼합하고, 2×3ml 1N NaOH다음에 1×3ml염수로 세척하고 건조(MaSO4)시킨 뒤 증발제거하면 연한 백색 고체 342mg이 수득된다. 이것을 20g실리카겔상에 크로마토그래프하고 각각 250ml의 CH2Cl2중의 0.5%, 1%, 2%, 4% 및 6%에탄올로 구배 용출시키고 박층크로마토그래프로 모니터하면 정제된 표제 생성물 154mg이 수득된다 : 박층 크로마토그래프 Rf 0.55(18 : 2 : 1 CHCl3:에탄올 : 아세트산)염을 중화시킨다)
[실시예 43 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시 -2-벤질-N-메틸헥산아마이드
선행실시예의 표제 생성물(147mg을 1.5ml의 4 : 아세트산 : H2O와 함께 N2기류하에 교반한 다음 3×3ml에테르 축출로 증발제거하고 고진공하에 건조시키면 백색 분말로서 표제 생성물 135mg이 수득된다 : 박층 크로마토그래프 Rf 0.55(18 : 2 : 1 CHCl3:에탄올 : 아세트산) :1H-nmr(DMSO-d6) 2500MHz : 델타(ppm) 1.32(S, 9H, 3급-부틸) : 3.72, 4.15 및 4.48(3m, 1H 각각) : 6.87 및 7.52(S, 1H, 각각 이미다졸릴CH) : 7.0-7.35(m, 방향족), 7.40, 7.62 및 8.17(3d, 1H, 각각)
[실시예 44 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-2-(사이클로헥실메틸)-N-메틸헥산아마이드
실시예 40의 표제 생성물(83.1mg)을 10ml의 메탄올중에서 4기압의 H2하에 1.5시간동안 45mg의 10% Rh/C상에서 구소화시킨다. 촉매는 메탄올로 세척하면서 규조토상에서 여과하여 회수한다. 여액을 혼합하고 세척물을 증발제거하고 3×3ml에테르로 축출한 뒤 고진공하에 건조시키면 백색 분말로서 76.9mg의 표제 생성물이 수득된다.1H-nmr(CDCl3, 300MHz) C(CH3)3단일, 페닐 프로톤 없음. N-CH3이중, 박층 크로마토그래프 RF 0.32(3 : 1 에틸아세테이트 : 헥산)
[실시예 45 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(사이클로헥실메틸)-N-메틸헥산아마이드 염산염
실시예 41의 방법으로 선행실시예의 생성물(75mg)을 본 표제 생성물 64.1mg으로 전환시킨다. : 박층크로마토그래프 Rf 0.18(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산: 스포트한 판은 용출시키기 전에 NH3증기로 중화시킨다).
[실시예 46 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-N-알파ㅡ(N-t-부톡시-카보닐알라닐)-N(이미다졸)-(t-부톡시-카보닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시 -2-(사이클로헥실메틸)-N-메틸헥산아마이드
실시예 42의 방법으로 선행 실시예의 생성물 (59.1mg, 0.158밀리몰)을 백색의 고체 포말로서 76.4mg의 크로마토그래프한 표제 생성물로 전환시킨다 : 박층 크로마토그래프 Rf 0.60(18 : 2 : 1 CHCl3:에탄올 : 아세트산) :1H-nmr(DMSO-d6, 250MHz) 두개의 C(CH3)3, 1.6ppm에 중심함 단일피크
[실시예 47 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(t-부톡시카보닐-알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시 -2-(사이클로헥실-메틸)-N-메틸헥산아마이드
실시예 43의 방법으로 선행 실시예의 생성물(71.5mg)을 백색분말로 전환시킨다 : 박층 크로마토그래프 Rf 0.05(18 : 2 : 1 CHCl3:에탄올 : 아세트산) :1H-nmr(DMSO-d6,250MHz) : 0.31ppm(S, C(CH3)3), 2.58ppm(d, N-CH3), 6.86 및 7.52ppm(S, 각가 이미다졸 C-H)
[실시예 48 ]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N-벤질헥산아마이드
실시예 5의 표제 생성물(150mg, 0.408밀리몰), 무수 톨루엔(2ml), 벤질아민(0.29ml, 5당), 아세트산(0.023ml, 1당량)을 N2기류하에 교반하면서 서서히 가열하고 그 온도를 6시간동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 3ml에틸아세테이트로 희석하고 2×3 1N HCl 및 1×3ml염수로 세척하고 건조(MaSO4)시키고 증발제거하면 백색의 오일 포말로서 표제생성물 187mg이 수득된다. 박층 크로마토그래프 Rf 0.58(2 : 1 에틸아세테이트 : 헥산).
[실시예 49]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N-벤질헥산아마이드 염산염
실시예 41의 방법으로 선행 실시예의 생성물(172mg)을 백색분말로서 146mg의 표제 생성물로 전환시킨다 ; 박층 크로마토그래프 Rf 0.30(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산 : 스포트한 판은 영출시키기 전에 NH3증기에 노출시킨다.
[실시예 50]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(N-t-부톡시카보닐아미노)-N(이미다졸)-(t-부톡시카보닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N-벤조일헥산아마이드
실시예 42의 방법으로 선행 실시예의 생성물(136mg, 0.331밀리몰)을 백색의 고체 포말로서 크로마토그래프한 표제 생성물(167mg)로 전환시킨다. 박층 크로마토그래프 Rf 0.60(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산).
[실시예 51]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N-벤질헥사아마이드
실시예 43의 방법으로 선행 실시예의 생성물을 백색의 고체 포말로서 표제 생성물(146mg)로 전환시킨다. 박층 크로마토그래프 Rf0.18(18 : 2 : 1 CHCl3:에탄올 : 아세트산) ;1H-nmr(DMSO-d6,250MHz) : 델타 (ppm)0.83 및 0.90(d, 3H, 각각 J=6Hz, C(CH3)2) ; 1.32(S, 9H, C(CH3)3) ; 3.72, 4.16 및 4.50(m, 1H, 각각) ; 4.28(m, 2H, NCH2) ; 6.86(br, 1H), 7.52(S, 1H) ; 7.1-7.4(m, 11-13방향족 및 NH) ; 8.25(d, 1H, NH) ; 8.36(t,1H)
[실시예 52]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N,N-디메틸 헥사아마이드
실시예 5의 표제생성물(595mg)을 5ml 메탄올에 용해시키고 10°로 급냉시킨 다음 3분동안 디메틸아민으로 관류시키고 마개를 하고 실온에서 1.5시간동안 정치시킨다.
박층 크로마토그래프로 80% 전환된 것을 알았다. 실온에서 디메틸아민으로 2분동안 용액을 관류시키고 다시 마개를 하고 18시간 동안 정치시키고 박층 크로마토그래프로 전환이 완결된것을 확인한다. 용액을 증발 제거하고 잔류물을 고진공하게 건조시키면 백색의 고체포말로서 112mg의 표제생성물이 수득된다 :
박층 크로마토그래프 Rf 0.31(3 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산)
ms피크 : 281.0, 230.9, 212.0, 186.1, 131.0, 100.0, 80.9, 68.9 및 57.0
[실시예 53]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-NN,-디메틸 헥사아마이드 염산염
실시예 41의 방법으로 성행 실시예의 생성물(107mg)을 회백색의 고체 포말로서 94.7mg의 표제 생성물을 전환시킨다 :
박층 크로마토그래프 Rf 0.16(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산 ; 스포트한 판은 용출시키기전에 NH3증기에 노츨시킨다)
ms피크 : 313.3, 256.1, 186.1, 156.0, 143.1, 126.1, 111.1, 100.1, 83.0 및 69.1
[실시예 54]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-3급-부톡시카보 닐페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N,N-디메틸헥사아마이드
실시예 42의 방법으로 각각 250ml의 CH2Cl2중의 8%, 12%, 20% 및 50%에탄올로 크로마토그래픽 용출을 추가로 이용하여 선행 실시예의 생성물(87mg, 0.249밀리몰)을 백색의 고체 포말로서 107mg의 표제생성물로 전환시킨다 :
박층 크로카토그래프 Rf 0.552(18 : 2: 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산)
1H-nmr(DMSO-d6, 250MHz) :
2(CH3CS),방향족 피크 및 아미다졸 피크
ms : 511.4, 357.3, 329.1, 301.2, 257.0, 211.1, 165.1, 136.0, 120.1, 110.0, 91.0, 57.1, 41.0
[실시예 55]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-N,N-디메틸헥산 아마이드
실시예 43의 방법으로 선행 실시예의 생성물을 78.2mg의 조표제 생성물로 전환시키며 이것은 고속 액체 크로마토그래프에 의해 많은 불순물을 함유한 것을 알았다. 조 생성물을 5g의 역상C-18 칼럼상에서 프라파라티브 고속 액체 크로마토 그래프시켰으며 각각 1 : ,1 3 : 1, 17 : 3및 100 : 0 메탄올 : H2O의 4개의 칼럼용적으로 용출시켰다. 불순물은 3 : 1용출제로 용출되는 반면, 정제된 표제생성물은 17 : 3 용출제로 용출되며 증발제거하여 분리하면 백색분말로서 46.0mg이 수득된다 ; 박층 크로마토그래프 0.02(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산) 고속액체 크로마토그래프 체류시간 5.87분(C-8.4.6mm×25cm칼럼, 1.5ml/분의 속도로 3 : 2CH3CN : N pH2.1포스페이트 버퍼로 용출)
ms : 322.4, 311.1, 283.1, 218.9, 165.1, 131.0, 110.1, 97.0, 91.0, 69.1, 59.1, 43.0
1H-nmr(DMSO-d6,250MHz) : 델타 1.32(S, 9H, C(CH3)2), 2.85 및 3.07(2S, 6H, N(CH3)2) , 6.92 및 7.52(2S, 2H, 이미다졸 CH)
[실시예 56]
5-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-아미노)-4-(테드라 하이드로 피라닐옥시)-2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노-1-(벤질옥시 카보닐아미노)펜탄
분리공정에서 에틸 아세테이트 대신에 에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31방법으로 실시예 8의 표제 생성물(160mg, 0.341밀리몰)과 제조 실시에 3의 표제생성물(80.5mg, 0.341밀리몰)을 본 표제생성물 222mg으로 전환시킨다.
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 57]
5-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노-1-(벤질옥시 카보닐아미노)펜탄
실시예 26의 방법으로 선행 실시예의 생성물(221mg)을 표제 생성물 193mg으로 전환시킨다 :
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 58]
5-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노-1-(벤질옥시 카보닐아미노)펜탄
선행 실시예의 생성물(193mg)을 디옥산중에서 10mg 3.7NHCl과 함께 2시간동안 교반하교 증발 제거한 다음 잔류물을 에테르로 연마시키면 표제생성물 144mg이 수득된다 :
1H-nmr(CD3OD) : 델타 5.24ppm(S, 2H, CH2)
[실시예 59]
5-[[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(N-3급-부톡시카보닐알라닐)-N(이미다졸)-3급-부톡시카보밀)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]]아미노-1-(벤질카보닐아미노)펜탄
용출제로서 CHCl3를 사용하며 실시예 28의 방법을 사용하여 선행 실시예의 생성물을 크로마토 그래프한 표제 생성물 25mg으로 진행된다 :
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 60]
5-[2,4,5-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노-1-(벤질옥시 카보닐아미노)펜탄
실시예 43의 방법으로 선행 실시예의 표제생성물(25mg)을 표제생성물로 전환시키며 증발제거한후의 잔류물은 톨루엔으로 두번 축출하고 잔류물을 에테르로 연마하면 백색고체로서 표제 생성물 11mg이 수득된다 :
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3)
상기 생성물을 실시예 13에 따라 pd/c상에서 수소화시켜 5-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노-펜틸아민으로 전환시킨다.
[실시예 61]
벤질 4-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시 -2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노브티레이트
실시예 8의 표제 생성물(160mg, 0.341밀리몰)과 벤질 4-아미노부티레이트 염산염(66mg, 0.341밀리몰)을 실시예 23의 공정에따라 커플시킨다. 반응 발기에 혼합물을 증발 제거하고 잔류물 5ml에테르에 용해시키고 1×3ml포화 NaHCO3, 1×3ml 5% HCl 및 1×3ml염수로 세척한 다음 다시 증발제거하면 조생성물 172mg이 수득되고 이것을 20g 실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 CHCl3로 용출시키면 정제된 표제 생성물 107mg이 수득된다.
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 62]
벤질 4-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노부티레이트
실시예 43의 방법으로 선행 실시예의 생성물(380mg)을 표제생성물 330mg으로 전환시킨다 :
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 63]
벤질 4-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노부티레이트
디옥산중의 3.7NHCl 10ml중에 있는 선행 실시예의 생성물(330mg)을 2시간동안 정치시킨다.
혼합물을 증발 제거하고 잔류물을 5ml에틸 아세테이트에 용해시키고 각각 5ml씩의 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다음 건조(MgSO4)시키고 다시 증발 제거하면 오일로서 표제 생성물 220mg이 수득된다 :
1H-nmr(CD3OD) : 델타 5.24ppm(S, 2H, CH2C6H5)
[실시예 64]
벤질 4-[[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(N-(3급-부톡시카보닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]아미노부티레이트
실시예 42의 방법으로 선행 실시예의 생성물(270mg, 0.586밀리몰)을 커풀시켜 표제 생성물을 생성시킨다. DCU를 회수한 다음 여액을 증발제거하고 에테르에 용해시켜 여액을 증발제거하면 480mg의 조성물이 수득된다. 후자를 50g실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 CHCl3중의 2.5%메탄올을 사용하면 정지된 표제물 132mg이 수득된다.
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 65]
4-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(N-(3급-부톡시카보닐)페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일아미노]부티르산
선행 실시예의 생성물(93mg)을 2.5ml의 1 ; 1에틸 아세테이트 : 메탄올중에서 4기압하에 2시간동안 23mg의 10% pd/c상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 회수하고 여액을 증발제거하여 오일을 수득하고 이것을 에테르에 용해시켜 여과하고 다시 증발건조시키면 표제생성물 62mg이 수득된다.
1H-nmr(CD3OD) : 델타 1.4ppm(S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 66]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-[(2-나프틸)메틸]-감마-헥사노락톤
실시예 39의 방법으로 실시예 3의 표제 생성물(0.245g, 0.95밀리몰) 및 2-(브로모메틸)나프탈렌(220mg, 0.099밀리몰)을 조 표제생성물(0.14g, 황색오일)로 전환시키고 이것을 20g실리카겔상에 크로마토그래프하고 700ml 1 : 9에틸 아세테이트 : 헥산 및 300ml 1 : 1에틸 아세테이트 : 헥산으로 용출시키며 박층 크로마토그래프로 모니터한다. 중앙을 잘라 순수한 표제 생성물 139mg을 분리한다 :
Rf 0.62(1 :1에틸 아세테이트 : 헥산)
[실시예 67]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-[(2-나프틸)메틸]-N-메틸헥산 아마이드
2ml메탄올의 선행 실시예의 표제 생성물(113mg)을 0 내지 5°로 급냉시키고 차가워진 용액을 CH3NH2로 2분동안 관류시키고 마개를 하여 주위온도에서 2시간 동안 정치시킨다음 증발 제거하고 20×2ml에테르로 축출하고 고진공하에 건조시키면 백색포말로서 표제 생성물 114mg이 수득된다 :
박층 크로마토그래프 Rf 0.15(1 : 1에틸 아세테이트 : 헥산)
Rf 0.48(18 : 2: 1: CHCl3: 에탄올 : 아세트산)
[실시예 68]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-[(2-나프틸)메틸]-N-메틸헥산아마이드 염산염
실시예 15의 방법으로 에테르와 함께 증발제거하면서 선행 실시예의 생성물 107.4mg을 용매로 젖은 황색 분말인 표제 생성물 102.5mg으로 전환시킨다.
Rf0.2(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산 : 로우드한 판은 NH3증기로 미리 중화시킨다)
[실시예 69]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(N-(N-알파(N-3급-부톡시카보닐)페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부녹시카보닐)-히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-[(2-나프틸)메틸]-N-메틸헥산아마이드
실시예 16의 방법으로 선행 실시예의 표제 생성물 (96mg, 0.229밀리몰) 및 제조실시예의 표제생성물(121mg, 0.24밀리몰)을 오일상의 포말로서 조 표제 생성물로 전환시키고 이것을 5g실리카겔상에 크로마토그래프하고 각각 200ml의 CH2Cl2중의 0.5%, 1%, 2%, 4% 및 6%에탄올로 용출시키고 박층 크로마토그래프로 모니터한다. 순수한 생성물 획분을 증발 제거하면 백색 포말로서 정제된 표제 생성물 124mg이 수득된다.
박층 크로마토그래프 Rf 0.6(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산)
[실시예 70]
2R,4S,5S-사이클로헥실-5-(N-3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-[(2-나프틸)메틸]-N-메틸헥산아마이드
1.5ml메탄올중의 선행 실시예의 표제 생성물(116mg)을 K2CO3(1mg)과 함께 1시간동안 교반한 다음 아세트산 2적으로 중화시킨다. 혼합물을 에테르와 함께 증발 제거하면 백색분말로서 표제 생성물 101.4mg이 수득된다.
박층 크로마토그래프 Rf 0.08(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산)
ms : m+없음., 311.1, 283.0, 257.0, 213.0, 192.1, 179.1, 141.0, 111.0, 97.1, 및 57.1
1H-nmr(DMSO-d6) 델타(300MHz), 1.30(S, 9H, C(CH3)2), 2.46 (d, 3H, NCH3), 3.70, 4.14, 4.47(3m, 1H, 각각) 6.87, 7.62(2s, 1H,각각), 7.15-7.41(ㅡ,qkdgidwhr), 7.48, 7.84(2m,방향족)
[실시예 71]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[[N-[N-알파-메틸-N-알파-(N-3급-부톡시카보닐페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)]히스티딜]]아미노-4-하이드록시-2-(2-(2-메틸프로필)-N,N-디메틸-헥산아마이드
실시예 16과 69의 방법으로 실시예 53의 생성물(0.534mg, 0.00153몰) 및 N-알파-메탈-N-알파-메탈-N-알파(N-3급-부톡시카보닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘(0.790mg, 0.00153몰)을 회백색 포말로서 크로마토그래프한 생성물 0.394g으로 전환시킨다.
박층 크로마토그래프 Rf 0.08(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산)
[실시예 72]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[[N-알파-메틸-N-알파(N-(3급-부톡시카보닐)페닐알라닐)히스티딜]-아미노-4-하이드록시-2-(2메틸프로필)-N,N-디메틸헥산아마이드
실시예 70의 방법으로 선행 실시예의 생성물(195mg)을 표제 생성물을 전환시키고 RPC-18칼럼상에 프리파라티브 고속 액체 크로마토그래프하고 4칼럼 용적의 1 : 1 CH3OH : H2O 로 용출시켜 정제한다.
순수한 생성물 획분은 후자의 용출물에서 나타나면 증발 제거하여 백색 분말로서 153.6mg이 수득된다.
박층 크로마토그래프 Rf 0.09(18 : 2 : 1 CHCl3: 에탄올 : 아세트산)
ms : m+없음, 575.3, 525.3, 511.3, 472.3, 442.2, 416.2, 399.2, 288.2, 371.2, 343.1, 291.0, 247.1, 186.1, 165.1, 123.9, 109.0, 95.0, 69.1, 59.0, 43.01H-nmr(DMSO-d6) 델타(300MHz), 0.78(2d, 6H, (CH3)2로타머), 3.0(3S, 3H), 3.10, 3.76, 4.50, 4.60, 4.95, 5.10, 6.92, 7.48, 67.60(다중선), 7.10-7.35(광역적 다중선, 방향족)
[실시예 73]
N-알파-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐)아미노-4-(2-테트라하이드로 피라닐옥시)-2-(2-메틸프로필)헥사노일-N-엡실론-[벤질옥시카보닐]리신 메틸 에스테르
실시예 8의 표제 생성물(0.318mg, 0.00068몰)을 실시예 9의 방법에 따라 N-엡시론-(벤질옥시카보닐)리신 메틸 에스테르 염산염(0.223mg, 0.00068몰)과 커플시킨다. 조 생성물(0.261g)은 30g의 실리카겔상에서 크로마토그래프하고 용출제로서 99 : 1 CHCl3: CH3OH를 사용하여 정제시키면 정제된 표제 생성물 0.147g이 수득된다.
1H-nmr(CDCl3) 델타3.8(S, 3H, OCH3)
[실시예 74]
N-알파[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐)-아미노-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]-N-엡실론[벤질옥시카보닐]리신 메틸에스테르
선행 실시예의 표제 생성물 (0.131g, 0.00018몰)을 5ml의 4 : 아세트산 : H2O중에서 16시간동안 교반한 다음 톨루엔 축출로 증발 제거하면 백색고체로서 95mg의 표제 생성물이 수득된다 :
1H-nmr(CDCl3) : 델타 3.8(S, 3H, OCH3)
[실시예 75]
N-알파[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]-N-엡실론[벤질옥시카보닐]리신 메틸 에스테르
선행 실시예의 표제 생성물 (95mg)을 0℃에서 2ml 트리플루오로 아세트산에 용해시키고 1시간동안 유지시킨 다음 톨루엔 축출로 증발 제거하고 잔류물을 10ml의 에틸 아세테이트와 10ml 포화 비카보네이트에 분배시킨 다음 수층을 2×10ml의 새로운 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 혼합하여 염수로 세척한다. MaSO4로 건조시키고 증발 제거하면 오일로서 표제 생성물 80MG이 수득된다.
1H-nmr(CDCl3) : 델타 3.8(S, 3H, OCH3)
[실시예 76]
N-알파[[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(2-벤질-3-페닐프로피로닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일]-N-엡실론-[[벤질옥시카보닐]]-리신 메틸 에스테르
크로카토그래피에서 용출제로서 99 : 1 CHCl3: CH3OH를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 69의 방법으로 선행 실시예의 생성물(80mg, 0.142미리몰)과 제조실시예 9의 생성물(70mg, 0.142밀리몰)을 커플시켜 113mg의 조표제 생성물을 수득하고 크로마토그래프하여 80mg의 표제생성물을 수득한다.
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.6(S, 9H, C(CH3)3)
[실시예 77]
N-알파[[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-N-알파-(2-벤질-3-페닐프로피오닐)히스티딜]아미노]-4하이드록시-2-(2-(메틸프로필)헥사노일]]-N-[[벤질옥시카보닐]]리신 메틸 에스테르
선행 실시예의 생성물(80mg)을 3ml의 4 : 1아세트산 : H2O에 용해시키고 24시간동안 유지시킨다음 톨루엔 축출로 증발 제거하고 3ml의 1 : 1에테르 : 헥산으로 연마시키고 여과하면 백색분말로서 40MG의 표제 생성물이 수득된다.
1H-nmr(CDCl3) : C(CH3)3의 피크 없음, 델타 3.8(S, 3H, OCH3)
[실시예 78]
N-알파[[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(2벤질-3-페닐프로피오닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-82-메틸프로필)헥사노일]]리신 메틸 에스테르
1ml메탄올과 1ml아세트산중의 선행 실시예의 생성물(40mg)의 10% pd/c상에서 1.5시간동안 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 회수하고 여액을 증발제거하여 오일을 수득하고 톨루엔으로 두번 축출하면 백색분말이 수득되고 이것을 에테르로 연마시키고 여과하면 18mg의 표제 생성물이 수득된다.
1H-nmr(CD3OD) : 델타 3.8ppm(S, 3H)
실시예 30의 방법으로 상기 생성물을 상응하는 리신 아마이드 유도체로 전환시킨다.
[실시예 79]
S-4-매틸-2-(3급-부톡시카보닐아미노)펜타날
실시예 1의 방법으로 N°(3급-부톡시카보닐)로이신 메틸 에스테르(28.0g, 0.144몰)을 연황색오일로서 21.7g(88%)의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층 크로마토그래프 Rf 0.36(2 :3 에틸 아세테이트 : 헥산)1H-nmr(CDCl3) 델타(90MHz) : 0.97(d, J=6.6H), 1.1-1.8(1m, 3H), 1.4(S, 9H), 3.3-5.0(m, 2H), 9.53(S, 1H)
[실시예 80]
에틸4S,5S-7-메틸-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-옥티노에이트
크로마토그래피에서 3 : 17 내지 1 : 4 아세테이트 : 헥산으로 구배 용출시키는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법으로 선행 실시예의 생성물(0.4g, 0.048몰)을 5.45g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층 크로마토그래리 Rf 0.40(3 : 7 에틸 아세테이트 : 헥산) ir(CHCl3) 3438, 3340, 2233, 1711cm-1;1H-nmr(CDCl3) 델타(300MHz) 0.97(t, J=7.6H), 1.34(t, J=6.3H), 1.48(S, 9H), 1.48(m,2H), 1.70(m, 1H), 3.3-3.4-(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 4.28(q, J=6.3H), 4.45-4.58(8m, 1H), 4.68-4.48(m, 1H)
C16H27NO5에 대한 분석 :
계산치 : C ; 61.32, H ; 8.68 N ; 4.47
실측치 : C ; 61.38, H ; 8.58 N ; 4.42
[실시예 81]
에틸4S,5S-7-메틸-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-감마-옥타노이톤
크로마토그래피에서 2 : 3 내지 1 : 0 아세테이트 : 헥산으로 구배 용출시키는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법으로 선행 실시예의 생성물을 바람직한 극성이 적은(4S, 5S)락톤 생성물로 전환시키며 헥산으로 연마하여 결정화시켜 3.19mg의 생성물(78%)을 수득한다.
융점 76 내지 77°
ir(CHCl3) 3439, 1775, 1711cm-1;1H-nmr(CDCl3) 델타(300MHz) 0.92(d, J=6.6H), 1.44(S, 9H), 1.28-1.81(m, 3H), 2.06-.232(m, 2H), 2.48-2.58(m, 2H), 3.79-3.92(광역적 S, 1H), 4.42-4.58(m, 2H)
C14H25NO4에 대한 분석
계산치 : C ; 61.97, H ; 9.29 N ; 5.46
실측치 : C ; 62.15, H ; 9.26 N ; 5.12
극성이 더큰(4S,5S,)락톤은 또한 크로마토그래피에서 훨신 더 적은 수율로 분리되며 헥산 연마로 결정화시켜 0.68g이 수득된다.
융점 113.5 내지 116°
[실시예 82]
2R,4S,5S-7-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(2-메틸-2-프로페닐)감마-옥타노락톤
방법 A
실시예 4의 방법으로 선행 실시예의 표제 생성물9극성이 적은 4S,5S-에피머 ; 0.51g, 0.00019몰)을 극성이 더 큰 2S,4S,5S-에피머와 함께 대부분 표제 생성물로 전호나시킨다. 조생성물(0.60g)은 4.5×20cm 컬럼의 실리카겔상에 크로마토그래피하고 각각 1l의 1 : 9, 3 : 17, 1 : 5, 1 : 4, 3 : 7 및 1 : 1에테르 : 헥산으로 융출시켜 23ml획분을 모아 분리한다. 획분 51 내지 85에는 정제된 표제 생성물 0.21g이 함유되어 있다.
융점 128 내지 132℃
Figure kpo00018
-23.7(C=0.529, CH3OH)
극성이 더큰 2S,4S,5S-에피머는 획분 89 내지 120으로부터 분리하여 1.5mg을 수득한다 :
1H-nmr(CDCl3) ; 델타 4.8(2S, 2H, 비닐프로톤) 및 1.75(S, 3H, 비닐메틸)
상기 에피머부분은 CH2Cl2: 헥산으로부터 서서히 증발시켜 결정화시키면 융점 99 내지 101의 침상의 결정이 수득된다.
방법 B
헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 5.1ml(8.11밀리몰)를 3.5ml THF 주의 헥사메틸디실라잔 1.79ml(1.39g, 8.49밀리몰)에 0℃에서 적가하여 제조한 리튬 렉사메틸디실라자이드 현탁액에 -78℃에서 3ml의 THF중의 선행 실시예의 4S, 5S-라톤 1.00g(3.69밀리몰)용액을 적가한다. 적가 말기에 혼합물은 투명해지며 -78℃에서 15분간 추가로 더 교반한다. 2ml THF중의 새로이 증류한 메탈린 브로마이즈 0.548g(4.06밀리몰)용액을 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 2ml의 포화 NH4Cl로 급냉시키기 전에 2시간에 걸쳐 -40℃로 서서히 가온한다. 실온으로 가온시킨 후에 반응 혼합물을 30ml의 에테르와 30ml의 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 10% 시르트산(3×30ml) 및 포화 NaHCO3로 세척하고 건조(MaSO4)시킨다음 증발시키면 1011G의 시스(2s) 및 트란스(2R)의 조혼합물이 수득된다.
상기 락톤은 88g의 실리카겔상에서 에테르-헥산(1 : 9 내지 3 : 7)을 용출제로 하여 분리한다. 극성이 적은DMS트란스(2S) 락톤[박층 크로라토그래프 Rf 0.55(1 ; 1 에테르 : 헥산)]을 함유한 획분을 혼합하고 증발시키면 0.613g(51%)의 백색 고체(융점 132 내지 135℃)가 수득된다. 소량의 불순물(박층 크로마토그래피로 나타난 것으로서)은 헥산중에서 연마하여 제거하면 융점 133 내지 135℃의 순수한 표제 생성물 2R, 4S, 5S-악톤 0.562g(47%)이 수득된다. X-레이 분석에 적당한 결정은 헥산-메틸렌 클로라이드로 부터 서서히 증발시켜 제조한다.
1H-nmr(CDCl3) 델타(250MHz) 0.90(J, J=6.3H), 0.92(d, J=6.3H), 1.70(s, 3H), 1.92-2.15(m, 2H), 2.26-2.39(m, 1H), 2.57(dd.J=15 및3.1H), 2.72-2.88(m, 1H), 3.77-3.90(m, 1H), 4.34)d, J=9.1H), 4.33-4.51(m, 1H), 4.70(S, 1H), 4.81(s, 1H), :13c-nmr(75mHz) 델타 21.8, 23.0, 24.7, 28.3, 30.0, 37.9, 39.5, 41.8, 51.7, 79.8, 80.7, 112.8, 141.9, 156.0, 179.3 ; IR(CHCl3)3439, 1768, 1712, 1654cm-1:
Figure kpo00019
-25.0℃(C=CH3OH).
C18H31NO4에 대한 분석
계산치 : C ; 66.43, H ; 9.60 N ; 4.30
실측치 : C ; 66.47, H ; 9.59 N ; 4.27
단일 결정 X-레이 분석으로 상기 화합물의 구조와 입체 화학적 어사인먼트가 정확하다는 것이 입증되었다. 극성이 더큰 시스(2S) 락톤(박충 크로마토그래프 Rf 0.44, 1 : 11 에테르 : 헥산)을 함유한 획분을 혼합하고 증발시키면 융점 96 내지 98℃의 백색 고체 39mg(3%)가 수득된다.
1-nmr(CDCl3) 델타(250MHz) 0.92(d, J=6.6H), 1.43(s, 9H), 1.72(s, 3H), 2,02-2,14(m, 1H), 2.23-2.36(m, 1H), 2.60-2.87(m, 2H), 3.74-3.89(m, 1H), 4.35-4.47(m, 2H), 4.96(s, 1H) 4.78(s, 1H),13nmr(75MHz)델타 21.9, 22.0, 23.0, 24.8, 28.3, 30.7, 38.8, 38.9, 42.3, 50.1, 79.6, 80.4, 112.6, 142.0, 155.9, 178.7 : IR(CHCl3)3443, 1774, 1714, 1656cm-1: [α]D-0.6°(C=0.5, CH3OH)
C18H31NO4에 대한 분석
계산치 : C ; 66.43, H ; 9.60 N ; 4.30
실측치 : C ; 66.47, H ; 9.59 N ; 4.27
[실시예 83]
2R,4S,5S-7-메틸-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(2-메틸프로필)-감마-옥타노락톤
10%pd/c 44mg을 함유한 선행 실시예의 표제 락톤 438mg(1.35밀리몰)의 에틸 아세테이트(10ml)용액을 50psi에서 2시간동안 파르 쉐이크 장치상에서 수소화시킨다. 촉매를 여가하고 용매를 증발시킨후 백색고체로서 융점 130 내지 131℃의 표제 생성물 437mg(99%)이 수득된다.
1H-nmr(CDCL3) 델타(300MHz) 0.84-0.97(m, 12H), 1.41(S, 9h), 1.86-1.96(M, 1h), 2.30-2.42(M, 1H), 2.56-2.68(m, 1H), 3.76-3.89(m, 1H), 4.359d, J=8.1H), 4.45(광역전 t, 1H) :13c-nmr (75Hz) 델타 21.3, 21.8, 22.9, 23.0, 24.8, 26.1, 28.3, 31.0, 37.7, 40.5, 41.9, 51.7, 79.8, 80.5, 156.0, 180.3 : IR(CHCl3) 3439, 1769, 1713 cm-1: [α]--32.1°(C=1.0, CH3OH).
C18H33NO4에 대한 분석
계산치 : C ; 66.02, H ; 10.16, N ; 4.28
실측치 : C ; 66.07, H ; 10.03, N ; 4.05
선행 실시예의 여러가지 공정으로 본 생성물은 R1이 시클로헥실메틸인 것보다는 오히려 2-메틸프로필인레닌 억제 생성물 유사체로 전환시킨다.
[실시예 84]
벤질 3-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2-(2-메틸프로필)-헥사노일아미노]프로피오네니트
실시예 8의 생성물(0.30, 0.64밀리몰)과 벤질 베타-알라닌 염산염(0.15g, 0.70밀리몰)을 0℃에서 5ml CH2Cl2중에서 혼합한다. 교반하면서 N-메틸몰폴린(0.154ml, 1.41밀리몰)을 가한다음 디에틸시아노포스포네이트(0.109ml, 0.070mmol)을 가한다. 0℃에서 시간, 실온에서 1시간 교반한후 혼합물을 증발제거하여 건조시키고 잔류들을 에틸아세테이트(20m)에 용해 시키고 2×20ml 포화 NaHCO3. 1×20ml H2O 및 1×20ml염수로 추출하고 건조(MgSO4)시키고 증발제거하면 0.394g의 조 생성물이 수득되고 이것을 45g의 실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 99 : 1 CHCl3: CH3OH를 사용하여 용츌시키면 정제된 표제 생성물 0.30g이 수득된다.
박층 크로마토그래프 Rf 0.8(19 : 1 CHCl3: CH3OH)
[실시예 85]
벤질 3-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-헥사노일아미노]프로피오네니트
선행 실시예의 생성물 (300mg)을 10ml 4 : 1 아세트산 : H2O와 함께 16시간동안 교반하고 고진공하에 증발제거하고 톨루엔으로 축출하면 표제 생성물 273MG이 수득된다.
[실시예 86]
벤질 3-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-헥사노일아미노]프로피오네니트 염산염
선행 실시예의 생성물(273mg)을 3ml의 에테르에 용해시키고 0℃에서 디옥산중의 3.7N HCl 3ml로 처리한다. 0℃에서 4시간 훙 반응물을 증발제거하고 에테르-헥산으로 연마하면 백색고체로서 248mg의 표제 생성물이 수득된다.
[실시예 87]
벤질 3-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(3급-부톡시카보닐)페닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-헥사노일아미노]프로피오네니트
크로마토그래피에서 용출제로서 39 : 1 CHCl3: CHCO3를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 84의 방법을 사용하여 N-메틸몰폴린(0.155ml, 1.413밀리몰)과 디에틸시아노포스포네이트(0.11ml, 0.070밀리몰)의 존재하에 선행실시예(28mg, 0.589mmol)의 생성물과 제조실시예 1의 생성물(357mg, 0.707mmol)을 커플시켜 정제된 표제 생성물 0.225g을 수득한다 : 박층 크로마토그패프 Rf 0.5(9 : 1 CHCl3: CH3OH)
[실시예 88]
벤질 3-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)페닐알라닐히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일아미노]프로피오네이트
실시예 85의 방법으로 선행실시예의 생성물(343mg)을 표제 생성물 305mg으로 전환시킨다. 박층 크로마토그래프 Rf 0.2 (9 : 1 CHCl3: CH3OH)
[실시예 89]
3-[2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노[N-(3급-부톡시카보닐)-페닐알라닐히그티닐]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일아미노프로피온산
용매로서 순수한 메탄올 10mg을 사용하여 성행 실시예의 생성물(0.305mg)을 실시예 13에 다라 수소화시킨다 촉매를 회수한 다음 여액을 증발제거하면 표제 생성물 0.234g이 수득된다.
1H-nmr(CDCl3) : 델라 1.5(s, 9H)
[실시예 90]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(2-메틸-2-프로펜일)-N -메틸헥산아마이드
실시예 4의 트란스(2R) 표제 생성물(0.20g, 0.55mmol)를 10ml CH3OH에 용해시키고 0℃로 냉각한다음 용액을 CH3NH2로 포화시킨다. 0℃에서 60시간동안 유지시킨후에 혼합물을 증발제거하고 고체 잔류물을 헥산으로 연마시키면 표제 생성물 0.22g이 수득된다.
[실시예 91]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸-2-프로펜일)-N- 메틸헥산아마이드
선행 실시예의 생성물(0.220g)dmf -11℃에서 0.5시간동안 2ml의 트리플루오로아세트산과 함께 교반한다. 반응 혼합물을 증발제거하고 잔류물을 5ml의 에틸 아세테르트에 용해시키고 5ml의 포화 NaHCO3및 5ml의 염수로 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고 증발제거하면 표제 생성물 0.169이 수득된다.
[실시예 92]
2R,4S,5S-6-사이클로헥실-5-[N-알파-(3급-부톡시카보닐알라닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)-히스티딜]아미노-4-하이드록시-2(2-메틸-2-프로펜일)-프로펜일N-메틸헥산아마이드
선행 실시예의 생성물(169mg,0.57mmol) 및 제조실시예 1의 생성물(288mg,0.57mmol) 을 15m CH2CL2중에서 0℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸(77mg,0.57mmol) 및 디시클로헥실카보디이미드(118mg,0.57mmol) 와 혼합한다. 주위온도에서 18시간동안 교반한 후에 디시클로헥실카보디이미드를 여과하여 회수하고 여액을 증발 제거한다음 생성된 잔류물을 100ml에틸 아세테이트에 용해시키고 1×5ml 포화 NaCO31×5ml 5% HCl 및 1×5ml 염수로 세척하고 건조(Mg SO4)시키고 증발제거 (0.329g)한후 35g실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 40 : 1 CHCl3: CH3OH로 용출시키면 정제된 표제 생성물 0.129g이 수득된다.
[실시에 93]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)-페닐알라닐히스티닐]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸-2-프로펜일)-N-메틸헥산아마이드
실시예 85의 방법으로, 고체 생성물을 에테르로 최종 연마시켜 선행 실시에의 생성물 (0.129g)을 표제 생성물 75mg으로 전환시킨다.
1H-nmr (CDCl3) : 델타 1.5ppm(s, 9H).
[실시예 94]
에틸 4-[2R,4S,5S-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-아미노-4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-20(2-메틸 프로필헥사노일아미노]부티레이트
크로마토그래프 하지 않고 실시예 84의 방법을 사용하여 실시예 8의 생성물(300mg,0.64mmol)과 에틸 4-아미노부티레이트 염산염 (118mg,0.57mmol)을 커플시키면 표제 생성물 385mg이 수득된다.
[실시예 95]
에틸 4-[2R,4S,5S-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)-헥사노일아미노]부티레이트
선행 실시예의 생성물 (0.385g)을 실시예 85에 따라 4 : 1 아세트산 : H2O로 처리하고 생성물(330mg)을 함유한 조 락톤은 동결 건조시켜 분리하고 표제 생성물은 실리카겔 상에 크로마토 그래피하고 1 : 1 에테르 : 헥산으로 용출시켜 락톤을 수득하고 19 : 1 CHCl3: CH3OH로 용출시켜 표제 생성물 161mg을 수득한다 박층크로마토그래프 Rf0 . 6(9 : 1 CHCl3: CH3OH)
[실시예 96]
에틸 4-[2R,4S,5S-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일아미노]부태레이트 염산염
선생 실시예의 생성물 (0.161mg)을 5ml 에테르에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 디옥산(3ml)중의 7.4NHCl을 가하고 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음 증발 제거하고 고진공하에 건조시키면 표제 생성물 0.141g이 수득된다.
박층크로마토그래프 Rf.0.1(9 : 1 CHCl3: CH3OH)
[실시예 97]
에틸 4-[2R,4S,5S-사이클로헥실-5-[N-알파-(N-(3급-부톡시카보닐)페닐알라닐)-[N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일아미노]부티레이트
실시예 87의 방법으로 선행 실시예의 생성물 (140mg, 0.323mmol)과 제조 실시예 1의 생성물(179mg, 0.355mmol)을 커플하고 분리한 다음 정제시키면 표제 생성물 133mg이 수득된다. 실시예 88의 방법으로 상기 생성물을 에틸 4-[2R,4S,5S-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)페닐안라닐-히스티딜]아미노-4-하이드록시-2-(2-메틸프로필)헥사노일아미노]부티레이트로 전환시킨다.
[실시예 98]
2R, 4S, 5S-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(p-클로로벤질)-감마-헥사노락톤
실시예 39의 방법으로 실시예 3의 극성이 더 적은 4S, 5S-생성물 (2.5g,0.008몰)과 4-클로로벤질 브로마이드(1.81g,0.0088몰)을 무색으로 검으로서 크로마토그래프한 1.91g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.6 (3 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트), 0.7(2 : 1 헥산 : 1% 아세트산을 함유한 에틸아세테이트)
[실시예 99]
2R, 4S, 5S-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(p-메틸벤질)-감마-헥사노락톤
크로마토그래피 상에서 용출제로서 5 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하고 실시예 39의 방법으로 실시예 3의 4S, 5S-생성물 (1.5g,0.0048몰)과 알파-브로모-p-크실렌 (0.985g,0.0053몰)을 백색 검으로서 0.985g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.55 (2 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트)0.75(1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트)
[실시예 100]
2R, 4S, 5S-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(p-메톡시벤질)-감마-헥사노락톤)
실시예 99의 방법으로 실시에 3의 4S, 5S-생성물 (3.78,0.0118몰)과 p-메톡시벤질로브로마이드(2.61g,0.130몰)을 백색 검으로서 크로마토그래프한 표제 생성물 1.06g으로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.4 (3 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트)
[실시예 101]
2R, 4S, 5S-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(p-디클로벤질)-감마-헥사노락톤)
실시예 39의 방법으로 크로마토그래피 상에서 용출제로서 3 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실시예 3의 4S, 5S-생성물 (2.0g,0.0064몰)과 3,5-디클로로벤질브로마이드(1.68g, 0.007몰)을 투명한 검으로서 1.36g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.22 (3 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트), 0.9(1 : 2 헥산 : 1% 아세트산을 함유한 에틸아세테이트)
[실시예 102]
2R, 4S, 5S-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(p-클로로벤질)-감마-헥사노락톤
크로마토그래피 상에서 용출제로서 6 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하고 실시예 39의 방법으로 실시예 3의 4S, 5S-생성물 (2.0g,0.0064몰)과 0-클로로벤질 클로라이드(1.44g,0.007몰)을 투명한 검으로서 1.51g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.75 (3 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트)0.65(2 : 1 헥산 : 1% 아세트산을 함유한 에틸아세테이트)
[실시예 103]
2R, 4S, 5S-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2(m-클로로벤질)-감마-헥사노락톤
선행실시예의 방법으로 실시예 3의 4S, 5S-생성물 (2.0g,0.0064몰)과 m-클로로벤질 클로라이드(0.92ml,1.44g,0.007몰)을 무색의 검으로서 2.11g의 크로마토그래프한 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.4 (3 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트)0.75(2 : 1 헥산 : 1% 아세트산을 함유한 에틸아세테이트)
[실시예 104]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-2-(p-클로로벤질)-N-메틸-헥산아마이드
실시에 90의 공정에서 헥산 연마 공정없이 주위 온도에서 2시간동안 방응시켜 실시예 98의 생성물 (1.0g)을 백색고체로서 1.07g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.75 (2 : 1 헥산 : 1% 아세트산을 함유한 에틸아세테이트)에틸 아세테이트)0.6(18 : 2 : 1 CH2Cl2: C2H5OH : 아세트산)
[실시예 105]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-2-(p-메틸벤질)-N-에틸헥산아마이드
선행실시예의 방법을 사용하고 실리카겔상에 생성물을 크로마토그래프하고 용출제로서 1 : 1 헥산 : 아세테이트를 사용하여 실시예 99의 생성물 (0.885g)을 0.518g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.1 (1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산)0.55(18 : 2 : 1 CHCl3: C2H5OH : 아세트산)
[실시예 106]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(p-메톡시벤질)-N-메틸헥산아마이드
실시예 4의 방법으로 실시예 100의 생성물 (1.06g)을 회백색 고체로서 1.07g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.2 (2 : 1 에틸아세테이트 : 1% 아세트산을 함유한 헥산) 0.8(19 : 1 CH2Cl2: 1%농 NH4OH를 함유한 C2H5OH)
[실시예 107]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(3.4-디클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
실시예 104의 방법으로 실시예 101의 생성물 (1.36g)을 백색 검으로서 1.39g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.2 5(1 : 1 에틸아세테이트 : 1% 아세트산을 함유한 헥산) 0.55(9 : 1 CH2Cl2: 1%농 NH4OH를 함유한 C2H5OH)
[실시예 108]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(o-디클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
주위 온도에서 16시간 방응시키는 것을 제외하고는 실시예 102의 생성물 (1.51g)을 백색 검으로서 1.56g의 표제 생성물로 전환시키는데 실시예 104의 방법을 사용한다. 박층크로마토그래프 Rf 0.09 (2 : 1 에틸아세테이트 : 1% 아세트산을 함유한 에틸아세테이트)
[실시예 109]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-2-(m-디클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
실시예 104의 방법으로 실시예 103의 생성물 (2.11g)을 백색 검으로서 1.68g의 표제 생성물로 전환시킨다.
박층크로마토그래프 Rf 0.25(2 : 1 에틸아세테이트 : 1% 아세트산을 함유한 헥산) 0.5(9 : 1 CH2Cl2: 1%농 아세트산을 함유한 C2H5OH)
[실시예 110]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2(p-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드 염산염
실시예 104의 생성물(1.07g)을 디옥산중의 3.78N HCl 100ml기류하에 10분간 교반하고 증발 제거한다. 잔류물을 100ml에테르와 함께 3회 혼합하여 다시 증발 제거하면 고체로서 1.11g의 표제 생성물이 수득된다.
박층크로마토그래프 Rf 0.18(18 : 21 CH2Cl2: C2H5OH : 아세트산)
[실시예 111]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(p-메틸벤질)-N-메틸헥산아마이드 염산염
선행 실시예의 방법으로 실시예 1054의 생성물(0.45g)을 표제 생성물 0.4g으로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.1(18 : 21 CH2Cl2: C2H5OH : 아세트산)
[실시예 112]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(p-메톡시벤질)-N-메틸헥산아마이드 염산염
실시예 110의 방법으로 실시예 106의 생성물(1.07g)을 정량적인 수율로 표제 생성물(수득량 1.14g, 이론치 보다 0.22g 많음)로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.2 (9 : 1 CH2Cl2: 1%농 NH4OH를 함유한 C2H5OH)
[실시예 113]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(3,4-디클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드 염산염
실시예 110의 방법으로 실시예 107의 생성물(1.38g)을 정량적인 수율로 표제 성물(1.52g, 이론치 보다 0.30g 많음)로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.25(CH2Cl21%농 NH4OH를 함유한 C2H5OH 9 : 1)
[실시예 114]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(o-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드 염산염
실시예 110의 방법으로 실시예 108의 생성물(1.56g)을 1.4g의 표제 생성물로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.1(9 : 1CH2Cl21% 아세트산를 함유한 C2H5OH )
[실시예 115]
2R, 4S, 5S-6-사이클로헥실-5-아미노-4-하이드록시-2-(m-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드 염산염
실시예 110의 방법으로 실시예 109의 생성물(1.67g)을 정량적인 수율로 표제 성물(이론치 보다 0.23g 많음)로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.1(9 : 1 CH2Cl21% 아세트산를 함유한 C2H5OH )
[실시예 116]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)-페닐알라닐-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)-히스티딜 아미노-4-하이드록시-2-(p-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
질소기류하에서 실시예 110의 생성물(1.11g, 0.0023몰)을 8ml CH2Cl2와 함께 교반한다. 트리에틸아민(0.41ml, 0.0030몰), 제조 실시예 1의 생성물(1.20g, 0.0024몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.583g, 0.0038몰)및 디사이클로헥실카보디아마이드(0.495g, 0.0024몰)을 순서대로 가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하다. 반응 혼합물을 25ml CH2Cl2로 희석하고 2×2ml 1N NaOH 및 2×12ml 포화 NaCl로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발 제거하면 포말로서 1.31g이 수득된다. 후자를 실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 19 : 1 CH2Cl2: C2H5OH 용출시키면 정제된 표제 생성물 0.70g이 수득된다. 박층크로마토그래프 Rf 0.65(18 : 2 : 1 CHCl2: C2H5OH : 아세트산)
[실시예 117]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)-페닐알라닐-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)-히스티딜] 아미노-4-하이드록시-2-(p-메틸벤질)-N-메틸헥산아마이드
0℃에서 시약을 혼합한 다음 반응 혼합물을 가온하고 크로마토그래피에서 용출제로서 5 : 1 CH2Cl2: C2H5OH를 사용하는 것을 제외하고는 선행 실시예의 방법으로 실시예 111의 생성물(0.4g)을 0.60g의 표제 생성물로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 0.9(18 : 2 : 1 CH2Cl2: C2H5OH : 아세트산)
[실시예 118]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)-페닐알라닐-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)-히스티딜] 아미노-4-하이드록시-2-(p-메톡시벤질)-N-메틸헥산아마이드
크로마토그래피에서 용출제로서 20 : 1 CH2Cl2: C2H5OH를 사용하며 선행 실시예의 방법으로 실시예 112의 생성물(0.92g, 순도 때문에 수정)을 백색고체로서 0.73g의 표제 생성물로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.7(9 : 1 CH2Cl2: C2H5OH ),0.85(9 : 1 CH2Cl21%농 NH4OH를 함유한 C2H5OH )
[실시예 119]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)-페닐알라닐-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)-히스티딜] 아미노-4-하이드록시-2-(p-디클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
크로마토그래피에서 용출제로서 24 : 1 CH2Cl2: C2H5OH를 사용하며 선행 실시예의 117의 방법으로 실시예 113의 생성물(1.22g, 순도 때문에 수정)을 1.08g의 표제 생성물로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.75(9 : 1 CHCl3: C2H5OH)
[실시예 120]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)-페닐알라닐-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)-히스티딜] 아미노-4-하이드록시-2-(o-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
실시예의 119의 방법으로 실시예 114의 생성물(1.33g, 순도 때문에 수정)을 백색고체로서 1.02g의 크로마토그래프한 표제 생성물로 전화시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.55(9 : 1CH2Cl21% 아세트산를 함유한 에틸아세테이트 )
[실시예 121]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-[N-(3급-부톡시카보닐)-페닐알라닐-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)-히스티딜] 아미노-4-하이드록시-2-(m-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
실시예의 119의 방법으로 실시예 115의 생성물(1.45g, 순도 때문에 수정)을 백색고체로서 1.68g의 크로마토그래프한 표제 생성물로 전화시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.62(9 : 1CH2Cl21% 아세트산를 함유한 C2H5OH )
[실시예 122]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(p-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
실시예 116의 생성물(0.25g)을 2ml의 빙초산과 0.5ml H2O와 혼합하고 N2기류하에 8시간동안 교반한 다음 증발 제거하여 건조시키고 잔류물을 3×0.5ml 톨루엔으로 연마시킨후 매회 증발 제거시키면서 3×0.5ml 에테르로 슬러리화하여 조생성물 83mg을 수득한다. 후자는 최초의 이동상으로서 1 : 1 CH3OH: H2O를 사용하고 10 mm i.d 플래쉬 컬럼중에 충진한 5g의 고정상-옥타데실실란(C18)역상상에서 정제시킨다. 조생성물을 2ml 1 : 1 CH3OH: H2O에 용해시키고 여과한 다음 컬럼에 적용시킨다. 4컬럼 용적의 1 : 1 CH3OH: H2O, 2컬럼 용적의 7 : 3 CH3OH: H2O, 2컬럼 용적의 7 : 2 CH3OH: H2O를 사용하여 컬럼을 용출시켜 극성이 더 큰 불순물을 제거한다. 표제 생성물은 2컬럼 용적의 9 : 1 CH3OH: H2O에서 용출되어 나오며 백색고체로서 30mg이 회수된다.
1H -nmr(300MHz, DMSO-d6) : 델타(ppm) 1.28(s,9H,3급-부틸) 및 6.99(d,J=7Hz, 1H,이미다졸 수소)
[실시예 123]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(p-메틸벤질)-N-메틸헥산아마이드
생성물이 약간 늦게 2컬럼 용적의 100% CH3OH에서 용출되는 것을 제외하고는 선행 실시예의 방법으로 실시예 117의 생성물(100mg)을 백색 고체로서 41mg의 정제된 표제 생성물로 전환시킨다.
1H -nmr(300MHz, DMSO-d6) : 델타(ppm) 1.29(s,9H,3급-부틸) 및 3.66(d,J=7Hz, 1H, 이미다졸 수소)
[실시예 124]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(p-메톡시벤질)-N-메틸헥산아마이드
선행 실시예의 방법으로 실시예 118의 생성물(0.362mg)을 백색고체로서 0.216mg의 정제된 표제 생성물로 전환시킨다. 박층크로마토그래프 Rf 0.55(9 : 1 CH2Cl2: 1%농 NH4OH를 함유한 CH3OH )
1H -nmr(300MHz, DMSO-d6) : 델타(ppm) 1.29(s,9H, 3급-부틸) 2.42(d,J=7Hz, 이미다졸 수소) 및 3.66(s,3H,OCH3)
[실시예 125]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(3,4-디클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
크로마토그래프 공정없이 실시예 112의 방법으로 실시예 119의 생성물(1.08g)을 백색고체로서 0.90g의 표제 생성물로 전환시킨다.
1H -nmr(300MHz, DMSO-d6) : 델타(ppm) 1.29(s,9H, 3급-부틸) 2.47(d,J=5Hz, 3H, NCH3)
[실시예 126]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(o-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
선행 실시예의 방법으로 실시예 120(1.01g)의 생성물의 조 표제 생성물(0.48g)로 전환시키고 용출체로서 9 : 1 CH2Cl2: CH3OH를 사용하여 실리카겔 상에 크로마토그래프하여 정제시켜 0.22g을 수득한다. 박층크로마토그래프 Rf 0.5(9 : 1 CH2Cl2: 1%농 NH4OH를 함유한 CH3OH )
1H -nmr(300MHz, DMSO-d6) : 델타(ppm) 1.27(s,9H, 3급-부틸) 2.45(d,J=4Hz, 3H, NCH3)
[실시예 127]
2R, 4S, 5-6-사이클로헥실-5-(3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딜)아미노-4-하이드록시-2-(m-클로로벤질)-N-메틸헥산아마이드
선행 실시예의 공정으로 실시예 121의 생성물(0.94g)을 백색고체로서 0.58g의 크로마토그래프한 표제 생성물로 전환시킨다.박층크로마토그래프 Rf 0.15(9 : 1 CH2Cl2: 1% 아세트산을 함유한 C2H5OH )
1H -nmr(300MHz, DMSO-d6) : 델타(ppm) 1.27(s,9H, 3급-부틸) 2.45(d,J=5Hz, 3H, NCH3)
[제조실시예 1]
N-알파-[N-3급-부톡시카보닐페닐알라닌]-(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘
디클로로메탄(1000ml)중의 36.4g의 L-히스티딘 메틸 에스테르 이염산염 슬러리를 5°로 냉각시키고 52ml 트리에틸아민으로 처리한다. 10분후에 40g의 3급-부톡시카보닐-페닐알라닐을 가한 다음 1-히드록시벤조트리아졸(30.6g)을 가하고 다시 5분GN 디사이클로헥실카보디이마이드(30.8g)을 가한다. 혼합물을 여과하고 디클로로메탄을 세척한다. 여액을 혼합하고 세척액을 증발 제거하고 잔류물을 1000ml 에틸아세테트에 용해시킨다. 10부 동안 교반한 후에 혼합물을 여과하고 여액을 1N NaOH(3×150ml) 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 농축하면 무색 고체로서 중간체인 3급-부톡시카보닐-페닐알라닐-히스티딘 메틸 에스테르 45.9g이 수득된다.
더이상 정제시키지 않고 상기 중간체 고체 40g을 600ml 메탄올에 용해시키고 200ml 물을 가한다. 혼합물을 0°로 냉각하고 40g의 무수 칼륨 카보네이트로 처리하고 15 내지 20°에서 2.5시간 및 28°에서 1.5시간 동안 교반한 다음 10°로 냉각하고 12N HCl을 사용하여 pH 4.2로 조정한다. 생성된 용액은 약 250ml로 농축하고 70ml물을 가한 다음 660ml 디옥산을 가한다. 0°에서 pH로 13.5가 되고 29ml의 디-(3급-부틸)디카보네이트를 가한다.
30분후에(이시간 동안 온도는 20°로 상승된다) pH는 9.5로 떨어지며 10ml 디-(3급-부틸)디카보네이트를 가한다.
다시 1시간 후에 pH는 8.0이 되고 반응은 완결된다. 혼합물을 농축하여 디옥산을 제거하고 300ml의 물을 가한 다음 혼합물은 에테르로 2회 세척한다. 에틸아세테트(500ml)를 가하고 10°에서 pH는 농 HCl을 사용하여 1.2가 되게 한다. 유기층은 분리하고 수층은 에틸아세테이트로 2회 세척한다. 에틸아세테트 층을 혼합하고 물, 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 에테르로 수차례 공동 증발시킨 후 농축하면 무색의 포말인 함량 44g이 수득된다. 60/40 MeCN/pH 2.1 0.1M 포스페이트를 사용하고 214mm에서 조르박스 25cm×4.6mm에서 고속액체 크로마토그래프 하면 체류시간은 3.23이다(10분에 대해 총 흡수의 94%)
1H-nmr(CDCl3)ppm : 1.40(s,9H, C(CH3)3). 1.60((s,9H, C(CH3)33.0-3.4(m, 4H,CH2), 4.40(m,1H), 4.71(m,1H), 5.32(m,1H), 6.89(br, 1H), 8.13(s,1H), 7.1-7.4(m, 7H)
[제조 실시예 2]
1.5-디(벤질옥시카보닐아이노)펜탄
N2기류하에 1.5-디아미노펜탄(2.86ml, 2.5g, 0.0245몰)을 50ml CH2Cl2에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 교반하면서 벤질옥시카보닐 클로라이드(3.67ml, 4.17g, 0.0245몰)을 적가하고 온도는 거의 0°을 유지시킨다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2×50ml 5% HCl, 1×50ml포화 NaHCO3및 1×50ml 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발 제거하면 백색고체로서 4g의 표제 생성물이 수득된다.
1H-nmr(CDCl3) : 델타 5.2ppm (s, 4H, 두개의 벤질 CH2그룹)수율은 2몰 당량의 산클로라이드를 사용함으로써 매우 증강되었다.
[제조 실시예 3]
5-(벤질옥시카보닐아니모)펜틸아민 하이드로브로마이드
질소기류하에 선행 제조실시예의 생성물(4.0g, 0.0108몰)을 CH2Cl2(11ml)와 에테르(5.4ml)중에서 슬러리화한다. 아세트산(2.7ml)중의 30% HBr을 교반하면서 가한다. 생서된 용액으로부터 2분 이내에 고체가 침전되기 시작한다. 20분 후에 5ml에테르로 가하고 여과하여 표제 생성물을 회수하고 에테르로 세척하면 2.7g이 수득되다.
1H-nmr(CD3OD) : 델타 5.2ppm (s, 2H, 벤질 CH2)
[제조 실시예 4]
N-알파-메틸히스티딘 메틸 에스테르 이염산염
N-알파-메틸히스티딘(레인홀드 등, J,Med, Chem, 11,258페이지, 1968, 4.0g, 0.0195몰)을 0°에서 40ml메탄올 중에 슬러리화하고 무수 HCl로 8분동안 스파지(sparge)한 다음(3분 후에 용액이 된다) 4시간 동안 가열 환류시키고 에트르와 함께 공동 증발 제거하면 백색 분말로서 표제 생성물 4.94g이 수득된다.
[제조 실시예 5]
N-알파-메틸-N-알파-[N-3급-(부톡시카보닐)페닐알라닌)히스티딘 메틸 에스케르
선행 제조실시예의 생성물(1.6g, 0.0087몰), 3급-(부톡시카보닐)페닐알라닌(2.55g, 0.096몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.44g, 0.016몰) 및 디사이클로헥실-카보디이마이드(1.98g, 0.0096몰)을 10ml의 CH2Cl2중에서 0°에서 4시간 동안 혼합한다. 반응 혼합물 10ml의 새로운 CH2Cl2로 희석하고 여과하면 첫번째 고체가 수득되고, 여액을 증발 제거하고 잔류물을 15ml의 에닐아세테트에 용해시켜 재여과하면 두변째 고체가 수득되며, 두번째 여액을 2×7.5ml 1N NaOH, 1×7.5ml H2O로 세척하고 0°로 냉각한 후에 여과하여 세번째 고체를 제거하며 세번째 여액을 농축하여 건조시키고 잔류물을 에틸아세테트로 연마하면 네번째 고체가 생성된다. 첫번째와 두번째 고체(DCU)를 거의 함유하지 않는 세번째와 네번째 고체를 합하면 2.47g의 표제 생성물이 수득된다.
[제조 실시예 6]
N-알파-메틸-N-알파-[N-3급-부톡시카보닐)페닐알라닌]히스티딘
70ml아세톤과 20ml H2O중의 선행 제조실시예의 생성물(2.32g, 0.054몰)은 1.1N NaOH(5.4ml, 1.1당량)를 사용하여 3.5시간 동안 가수분해한다. 아세톤을 증발 제거하고 수성 잔류물은 묽은 HCl을 사용하여 pH 5.8로 조정한다. 생성된 표제 생성물의 용액은 더이상 부리시키지 않고 다음 단계에 사용한다.
[제조 실시예 7]
N-알파-메틸-N-알파-[N-3급-(부톡시카보닐)페닐알라닌-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘
선행 제조실시예로부터의 생성물 용액 전부는 H2O를 사용하여 30ml로 희석하고 30ml 디옥산을 사용하여 더 희석한 다음 0°로 냉각한다. 묽은 NaOH를 사용하여 pH를 11.0으로 조정하고 디(3급-부톡시카보닐)안드라이드[(t-boc)20 : 1.61ml, 0.007몰, 약 1.3당량)를 가하고, 묽은 NaOH를 가해 pH 8.5내지 11.0으로 유지시키면서 온도는 0°에서 1시간동안 유지시킨다. 욕조를 제거하고 0.5ml의 안하이드라이드를 추가로 가하고 pH로 신속하게 10.5로 안정화시킨다. 디옥산을 증발제거하고 수성 잔류물을 2×30ml에틸아세테트로 세척하다. 유기층을 혼합하고 1×30ml H2O로 역세척하며 세축물은 본래의 수층과 혼합하고 50ml의 새로운 에틸아세테이트로 커버하고 pH는 묽은 HCl로 1.4로 조정한다. 산성의 에틸아세테트 층을 분리하고 산성 수층을 세척한 또 다른 30ml 에틸아세테트 세척물과 혼합한 다음 30ml의 새로운 H2O로 역세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 에테르와 함께 공동 증발 제거하면 표제 생성물 1.9g이 수득된다.
[제조 실시예 8]
N-알파-(2-벤질-3-페닐프로피오닐)히스티딘메틸에스테르
질소 기류하에 2-벤질-3-페닐프로피온산(디벤질아세트산, 5.0g, 0.0208몰)과 히스티딘 메틸 에스테르 이염산염(4.72g, 0.0208몰)을 100ml CH2Cl중에서 혼합하고 0°로 냉각시킨다. 디사이클로헥실카보디이마이드(4.29g,0.028몰) 및 다음에 N-메틸몰폴린(4.58ml, 0.0416몰)을 가하고 혼합물의 교반한 다음 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반한다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 2×100ml H2O, 2×100ml 포화 NaHCO3및 2×100ml 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 증발 제거하면 6.8g의 잔류물이 수득되고 상기 잔류물을 600g의 실리카겔상에 크로마토그래프하고 용출제로서 99 : 1 CHCl3: CH3OH로 용출시키면 정재된 표제 생성물 4.5G이 수득된다 :
1H-nmr(CDCl3) : 델타 3.8ppm (s, 3H, OCH3)
[제조 실시예 9]
N-알파-(2-벤질-3-페닐프로피오닐)-N(이미다졸)-(3급-부톡시카보닐)히스티딘
선행 제조실시예의 표제생성물(4.5g, 0.0108몰)과 K2CO3(4.66g, 0.0378몰)을 25ml CH3OH와 8ml H2O중에서 혼합하고 16시간동안 교반한다.
메탄올을 증발 제거하고 수성 잔류물을 25ml 디옥산과 15ml H2O로 희석한다. 디-(3급-부틸)디카보네이트(2.8g,0.013몰)와 혼합물을 16시간 동안 교반한다.
디옥산을 증발 제거하고 염기성 수성 잔류물을 20ml에테르로 추출출하고 5% HCl를 사용하여 pH 2.5로 조정한 다음 30ml의 새로운 에테르로 추출한다. 후자의 유기층을 염수로 제척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 증발 제거하고 잔류물을 15ml 1 : 1 에테르 : 헥산으로 연마하면 표제 생성물 1.6g이 수득된다 :
1H-nmr(CDCl3) : 델타 1.6 (s, 9H, C(CH3)3).

Claims (25)

  1. 일반식
    Figure kpo00020
    의 화합물을 일반식 R-W4-(W5)n-OH의 화합물과 탈수 결합시키고, : 이어서 히스티딘 질소상의 특정 t-부톡시카보닐 그룹을 가수분해 비차단 및 특정 벤질옥시카보닐 보호된 질소 또는 비목적 벤질 에스케르 보호된 카복실산 그룹을 가수소분해 비차단시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 폴리펩타이드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그이 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    [여기에서, R5은 페닐, 1-나프틸, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-이미다졸릴프로필 또는 이소프로필이다]이며 ; W1은
    Figure kpo00022
    자량 500 미만인 아미노-보호아실, 프로필, 피로글루타밀, 또는 질소상에서 상기 아미노-보호 아실기로 보호되는 피로-글루타밀 또는 프롤릴이고 : n인 0인 경우, R은 페녹시 아세틸 또는 2-벤질-3-페닐프로피오닐이며 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, 또는 방향족 환상에서 (C1-C5)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오로 또는 클로로로부터 선택한 동일한 또는 상이한 그룹으로일-또는 이치환된 상기 그룹중 하나이고 ; (a) R3및 R4는 분리되어 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬기, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬 또는 아다만틸이거나 ; 또는 R3은 수소이고 R4는
    Figure kpo00023
    [여기에서, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고 ; r은 0 또는 1이며 ; Q는 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, -CHOH-, 또는 -CO-이며 ; Y는 메틸, 페닐, -COOR9,R10, -CONHCOOCH2C6H5, NH2, -NHCOCH2C6H5,
    Figure kpo00024
    이며 ; R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬 또는 아다만틸이다]이거나 : 또는 (b) R3및 R4가 함께 질소 부착하여 피롤, 인돌린, 이소인돌린, 피페리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 퍼하이드로아제핀, 또는 모르폴린 환 시스템을 형성하고 : W3는
    Figure kpo00025
    며 ; (a) R12및 R13은 분리되어 각각 독립되어 수소, (C1-C6)알킬기, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬 또는 아다만틸이거나 ; 또는 R12는 수소이고 R13은
    Figure kpo00026
    R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고 ; R18은 수소 이외의 R7의 독립적인 값이다]이거나 ; 또는 (b) R12및 R13이 함께 질소에 부착하여 피롤, 인돌린, 이소인돌린, 피페리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 퍼하이드로아제핀, 또는 모르폴린 환 시스템을 형성하고 : W4및 W5는 각각 W 및 W1에 상응하나 이미다졸 질소상에 t-부톡시카보닐 그룹으로 차단된 히스티딘 잔기를 갖고 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 1이고 R이 t-부톡시카보닐인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 사이클로헥실메틸이고, R2가 2-메틸프로필, 2-메틸-2-프로페닐, 벤질, 4-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-클로로벤질, 또는 사이클로헥실메틸인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, m은 0이고 W가 페닐-알라닐이며, W1이 히스티딜인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, R2가 2-메틸프로필, 2-메틸-2-프로페닐이고, R3는 수소, 메틸, 4-아미노부틸, 2-카복시에틸, 3-(에톡시카보닐)프로필 또는 3-(벤질옥시카보닐)프로필인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, R2가 벤질, 4-클로로벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디클로로벤질, 3-클로로벤질 또는 2-클로로벤질이고, R3는 수소이며, R4가 메틸인 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, R2가 사이클로헥실메틸이고, R3는 수소이며, R4가 메틸인 방법.
  8. 제 2 항에 있어서, m이 1이고, W는 페닐알라닐이며, W1은 히스티딜이고, W2가 리실이며, R1이 사이클로헥실메틸이고, R2가 2-메틸프로필인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, n이 0이고, m이 1이고, W가 히스티딜이고, W2가 리실이며, R1이 사이클로헥실메틸이고, R2가 2-메틸프로필인 방법.
  10. 일반식
    Figure kpo00027
    의 화합물을 프롤린 메틸 에스테르의 제거와 함께 고리화시켜 일반식
    Figure kpo00028
    의 화합물을 제조하는 방법.
  11. 일반식(B)의 알데하이드를 반응 불활성 용매중에서 LiC=CCOCR15는 [여기에서, R15는 (C1-C6)알킬기이다]와 -50°내지 -80°로 반응시켜 주로 일반식(C)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하는 입체 선택적 방법.
    Figure kpo00029
    상기 식에서, R16은 (C1-C6)알케닐, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, 또는 방향족 환에서 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오로 또는 클로로중에서 선택한 동일하거나 상이한 그룹으로 일-또는 이치환된 상기 그룹중의 하나이다.
  12. 제11항에 있어서, (a) 일반식(C)의 화합물을 수소화시켜 일반식(D)의 화합물을 형성하고, (b) 일반식(D)의 화합물을 고리화시켜 일반식(E)의 화합물을 형성시키는 단계를 또한 포함하는 방법.
    Figure kpo00030
  13. 일반식
    Figure kpo00031
    의 락톤을 낮은 친핵성의 강한 염기 상당한 과량의 존재하에 일반식 R17x (여기에서, x는 클로로, 브로모 또는 요오드이다)의 유기 할라이드 실질적으로 1몰당량과 반응시켜 하기 일반식의 화합물을 제조하는 입체 선택적 방법.
    Figure kpo00032
    상기 식에서, R16은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 페닐, 나프틸,(C4-C7)사이클로 알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, 또는 방향족 환상에서 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오로 또는 클로로로부터 선택한 동일한 또는 상이한 치환제로 일-또는 이치환된 상기 그룹중 하나이고 ; R17은 (C1-C6)(2-알케닐), (C4-C7)(사이클로-2-알케닐), 벤질, 나프틸메틸, 또는 방향족 환에서 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오로 또는 클로로등의 동일한 또는 상이한 치환체 일- 또는 이치환된 그룹중 하나이다.
  14. 일반식( I )의 폴리펩타이드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00033
    [여기에서, R5은 페닐, 1-나프틸, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-이미다졸릴, 프로필 또는 이소프로필이다]이며 ; 제 W1은
    Figure kpo00034
    500 미만인 아미노-보호 아실 잔기, 프로필, 피로글루타밀, 또는 질소 상에서 상기 아미노-보호 아실기로 보호되는 피로-글르타밀 또는 프롤릴이고 : n이 0인 경우, R은 페녹시 아세틸 또는 2-벤질-3-페닐프로피오닐이며 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로 알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, 또는 방향족 환상에서 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오로 또는 클로로로부터 선택한 동일한 또는 상이한 그룹으로 일-또는 이치환된 상기 그룹중 하나이고 ; (a) R3및 R4는 분리되어 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬기, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬 또는 아다만틸이거나 ; 또는 R3은 수소이고 R4는
    Figure kpo00035
    [여기에서, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고 ; r은 0 또는 1이며 ; Q는 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, -CHOH-, 또는 -CO-이며 ; Y는 메틸, 페닐, -COOR9,R10, -CONHCOOCH2C6H5, NH2, -NHCOCH2C6H5,
    Figure kpo00036
    R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, (C4-C7)사이클로알킬, (C7-C9)페닐알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬 또는 아다만틸이다]이거나 : 또는 R3및 R4가 함께 질소 부착하여 피롤, 인돌린, 이소인돌린, 피페리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 퍼하이드로아제핀, 또는 모르폴린 환 시스템을 형성한다.
  15. 제14항에 있어서, n이 1이고 R이 t-부톡시카보닐인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R1이 사이클로헥실메틸이고, R2가 2-메틸프로필, 2-메틸-2-프로페닐, 벤질, 4-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-클로로벤질, 또는 사이클로헥실메틸인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, m이 0이고 W가 페닐알라닐이며, W1이 히스티딜인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, R2가 2-메틸프로필, 2-메틸-2-프로페닐이고, R3는 수소, 메틸, 4-아미노부틸, 2-카복시에틸, 3-(에톡시카보닐)프로필 또는 3-(벤질옥시카보닐)프로필인 화합물.
  19. 제 17 항에 있어서, R2가 벤질, 4-클로로벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디클로로벤질, 3-클로로벤질 또는 2-클로로벤질이고, R3는 수소이며, R4가 메틸인 화합물.
  20. 제 17 항에 있어서, R2가 사이클로헥실메틸이고, R3는 수소이며, R4가 메틸인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, m은 1이고, W는 페닐알라닐이며, W1은 히스티딜이고, W2가 리실이며, R1이 사이클로헥실메틸이고, R2가 2-메틸프로필인 화합물.
  22. 제14항에 있어서, n은 0이고, m은 1이고, W는 페닐알라닐이며, W1은 히스티딜이고, W2가 리실이며, R1이 사이클로헥실메틸이고, R2가 2-메틸프로필인 화합물.
  23. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물.
    Figure kpo00037
    상기 식에서,R1및 R2은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알케닐, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, (C5-C10)(사이클로알케닐)알킬 또는 방향족 환상에서 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오로 또는 클로로중에서 선택한 동일한 또는 상이한 그룹으로 일-또는 이치환된 상기 그룹중의 하나이고 ; W3는
    Figure kpo00038
    며 ; R11는 수소 또는 t-부톡시카보닐이고 ; (a) R12및 R13은 분리되어 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, (C7-C9)페닐알킬, (C11-C13)나프틸알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬 또는 아다만틸이거나 ; 또는 R12는 수소이고 R13은
    Figure kpo00039
    [여기에서, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고 ; r은 0 또는 1이며 ; Q는 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, -CHOH-, 또는 -CO-이며 ; Y1는 메틸, 페닐, -COOR9,R10, -CONHCOOCH2C6H5, NH2, -NHCOCH2C6H5,
    Figure kpo00040
    R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, (C4-C7)사이클로알킬, (C7-C9)페닐알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬 또는 아다만틸이고 ; R18은 독립적으로 수소 이외의 R7의 의미를 나타낸다]이거나 : 또는 (b) R12및 R13이 이들이 부착된 질소와 함께는 피롤, 인돌린, 이소인돌린, 피페리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 퍼하이드로아제핀, 또는 모르폴린 환 시스템을 형성한다.
  24. 하기 구조식의 화합물.
    Figure kpo00041
  25. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00042
    상기 식에서, R15은 (C1-C6)알킬이고 ; R16은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, 페닐, 나프틸, (C4-C7)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, (C7-C9)페닐알킬, (C5-C10)(사이클로알킬)알킬, 또는 방향족 환에서 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오로 또는 클로로중에서 선택한 동일하거나 상이한 그룹으로 일-또는 이치환된 상기 그룹중의 하나이다.
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