DK166023B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede beta-carboliner ved dehydrogenering - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede beta-carboliner ved dehydrogenering Download PDFInfo
- Publication number
- DK166023B DK166023B DK044286A DK44286A DK166023B DK 166023 B DK166023 B DK 166023B DK 044286 A DK044286 A DK 044286A DK 44286 A DK44286 A DK 44286A DK 166023 B DK166023 B DK 166023B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboline
- carbolines
- tetrahydro
- tert
- och2ph
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- -1 diethyl ether Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFLDBCWVXEHJG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=C1C(C(O)=O)NC(C(=O)OCC)C2CC LFFLDBCWVXEHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC=1N=CON=1 ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ATAGLWWOWIICBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl)pentanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(CC)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)N)=O ATAGLWWOWIICBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNVQODEPUXASS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methoxy-3-(4-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C=12C(C(COC)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ACNVQODEPUXASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZNWQBPKJMWHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 QRZNWQBPKJMWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 166023 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede Ø-carboliner med den almene-formel I som angivet i kravets indledende del ud fra de til-5 svarende 1,2,3,4-tetrahydro-B-carboliner ved dehydrogenering ifølge den kendetegnende del af patentkravet.
Alkylresten R med indtil 5 C-atomer kan være såvel ligekædet som forgrenet. Der kan f.eks. nævnes methyl, ethyl, n-propyl, ^ isopropyl, n-butyl og tert.-butyl.
De efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillelige forbindelser er enten selv biologisk virksomme eller er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af biologisk aktive Ø-carboliner som f.eks. 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-ø-carbo-lin-3-carboxylsyreethylesteren (G. Neef et al., Heterocycles 1983 (20), 1295) eller 4-methoxy-5-benzyloxy-3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-0-carbolin ved forsæbning til den frie 3-carboxylsyre, omsætning med thionyldiimidazol og propion-amidoxim og kondensation i varmen til oxadiazolylringsystemet 20 i 3-stilling (EP publikation nr. 00 54 507).
Fremgangsmåder til fremstilling af Ø-carboliner ud fra 1,2,3,4- tetrahydro-Ø-carbolinerne har i og for sig været kendte i lang tid (f.eks. GB patentskrift nr. 975.835). Dehydrogene-25 ringen gennemføres ifølge dette ved forhøjet temperatur i intervallet fra 140 til 150°C i et egnet opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid i nærværelse af selen, svovl eller chloranil.
30
Også svovl/dimethylsulfoxid kan med succes anvendes (Heterocycles, 1983 (20), 1295).
Disse metoder har imidlertid den ulempe, at udbytterne ved den relativt drastiske behandling af udgangsmaterialet og 35 den efterfølgende adskillelse af biprodukter lader noget tilbage at ønske.
Formålet med den forliggende opfindelse er at overvinde denne ulempe.
DK 166023 B
2
Formålet opnås ved, at man gennemfører dehydrogeneringen ved en reaktionstemperatur under stuetemperatur i et inert opløsningsmiddel med tert.-butylhypochlorit i nærværelse af en tertiær base.
5
Som inerte opløsningsmidler kan der f.eks. nævnes aromatiske hydrocarboner såsom benzen, toluen og xylen, chlorerede hydro-carboner såsom methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan og 1,2-dichlorethan og ethere såsom diethylether, tetrahydro-l0 furan, dioxan, diisopropylether og tert.-butylmethylether.
Den ifølge opfindelsen anvendte tert.-butylhypochlorit tilsættes i en mængde fra 2,0 til 3,5, fortrinsvis 3,0 molækvivalenter, beregnet på den anvendte tetrahydro-j3-carbolin.
15
Som tertiære baser kan der f.eks. nævnes triethylamin, tri-butylamin, ethyldiisopropylamin, 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non- 5-en (DBN), 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en (DBU) og di-methylaminopyridin (DMAP), idet der fortrinsvis anvendes tri-20 ethylamin.
Reaktionstemperaturen for dehydrogeneringen ifølge opfindelsen ligger under stuetemperatur, hvor der som nedre grænse sættes -70°C. Der arbejdes fortrinsvis i intervallet fra 25 -15 til -5°C.
Arbejde under beskyttelsesgas, som f.eks. under en nitrogenatmosfære, er hensigtsmæssig.
30 Reaktionsforløbet følges med tyndtlagskromatografi og er afhængigt af udgangsmaterialet og de andre reaktanter afsluttet efter 2 til 6 timers forløb.
Dehydrogeneringen ifølge opfindelsen gennemføres hensigtsmæs- 35 sigt således, at man opløser udgangsmaterialet i opløsnings midlet, afkøler denne opløsning, tilsætter den tertiære base og til denne opløsning langsomt sætter tert.-butylhypochlorit,
DK 166023 B
3 eventuelt fortyndet i et inert opløsningsmiddel, og omrører indtil afslutning af reaktionen ved stuetemperatur. Oparbejdningen af reaktionsblandingen foregår på sædvanlig måde ved filtrering, destillation, krystallisation og/eller kro-5 matografi.
Principielt kendes omsætninger af nitrogenforbindelser med elektrofile reagenser såsom tert.-butylhypochlorit såvel som N-chlorering (J.S. Chalsty og S.S. Israelstam, Chem. og Ind.
10 1954, 1452, H.E. Baumgarten og J.M. Petersen, Org. Syn. 1973,
Coll. Vol. 5, 909 og J. Vit og S. J. Barer, Synth. Comm. -..
1976, 1) og som C-chlorering ved den elektrofile substitution af indolforbindelser i 3-stillingen (R.J. Sundberg, The Chemistry of Indoles in Organic Chemistry 18, side 10 Academic 15 Press, N.Y. og London, 1970 og A. J. Gaskell, H.-E. Radunz og E. Winterfeldt, Tetrahedron 1970 (26), 5353).
Det var overraskende, at reaktionen ifølge opfindelsen selv ved et overskud af tert.-butylhypochlorit ikke fører til 20 chlorering i den aromatiske A-ring af Ø-carbolinmolekylet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har især den fordel, at der kan opnås højere udbytter af den ønskede Ø-carbolin.
25 Desuden har den den fordel, at der kun skal anvendes milde reaktionsbetingelser og at isoleringen af reaktionsproduktet er enklere og mere miljøvenligt end efter den kendte fremgangsmåde (afdestillation af et højtkogende opløsningsmiddel, kromatografisk adskillelse af biprodukter, fjernelse af det 30 polymere svovl, og bortskaffelse af affaldsprodukter såsom dimethylsulfoxid og dimethylsulfid).
De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
35
DK 166023 B
4
Eksempel 1 10 mmo 1 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro~3-carbolin-3-carboxylsyreethylester opløses i 45 ml methylenchlorid.
5 Opløsningen afkøles til -15°C, og 4,6 ml triethylamin tildryp-pes. Derefter tilsættes en opløsning af 3,6 ml tert.-butyl-hypochlorit (30 mmol) i 45 ml methylenchlorid i løbet af ca. 10 min., og der efterrøres i 5 minutter. Efter tilsætning af yderligere 3,8 ml triethylamin opvarmes til stuetemperatur, og der 10 omrøres i 4 timer ved denne temperatur. I vakuum afdestilleres opløsningsmidlet (badtemperatur +30°C) og ved +60°C badtemperatur inddampes til tørhed. Resten optages i methylenchlorid, filtreres over kiselgel og eftervaskes med methylenchlorid, produktet elueres med eddikesyreester og eluatet 15 inddampes og afkøles med isvand. Bundfaldet frafiltreres og vaskes med iskold eddikesyreester. Der opnås 2,93 g 5-ben-zyloxy-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carboxylsyreethylester (80,5% af det teoretiske) med smeltepunkt 143,1°C og 190,0°C.
20 Fremstilling af udgangsmaterialet:
Til en opløsning af 37,6 g 3-(4-benzyloxyindol-3-yl)-2-amino-5-oxa-hexansyreethylester (98,9 mmol) i 250 ml eddikesyreester tilsættes under kraftig omrøring 10,8 g glyoxylsyremono-25 hydrat, opløst i 120 ml vand. Opløsningen indstilles med 15 ml 10% vandig kaliumcarbonatopløsning til pH-værdi 4 og omrøres i 14 timer ved stuetemperatur, og det lysegule krystallinske bundfald frafiltreres, eftervaskes med lidt eddikesyreester og tørres. Den fraskilte organiske fase fra filtra-30 tet tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der opnås en orangegul olie.
Udbytte: 17,5 g krystaller med smeltepunkt 120-140°C og 19,0 g olieagtigt produkt (84,7% af det teoretiske).
10 g krystallinsk 5-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-4-methoxy-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-/3-carbolin-l-carboxylsyre opvarmes 35
DK 166023 B
5 i 1 time i 200 ml xylen til kogning, og xylenen afdestilleres til tørhed i vakuum. Resten giver efter krystallisation fra eddikesyreester 8,83 g 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-0-car- bolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 170-171°C (98,2 % af det teoretiske).
5
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1, hvor man imidlertid i stedet for tri-ethylamin arbejder med l,8-diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-en som base, opnås ud fra 1 mmol 4-ethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-/3-carbolin-3-carboxylsyreester 4-ethyl-6,7-dimeth-oxy-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylesteren med smeltepunkt 229-231°C med 68% udbytte.
15
Fremstilling af udgangsmaterialet: 3 mmol 2-amino-3-(5,6-dimethoxyindol-3-yl)pentansyreethyl-ester opløses under nitrogenatmosfære i 8 ml eddikesyreester, 20 og til denne opløsning sættes 4 ml vand og 357 mg glyoxyl- syremonohydrat. Opløsningen indstilles med 0,55 ml 10% vandig kaliumcarbonatopløsning til pH-værdi 4, omrøres i 14 timer ved stuetemperatur, afkøles til 5-10°C og filtreres, og resten vaskes med iskold eddikesyreester og filtratet inddampes i 2g vakuum og tørres med natriumsulfat. Resten omkrystalliseres fra eddikesyreester og tørres. Der opnås 894 mg (79,2% af det teoretiske) 4-ethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-j3-carbolin-1,3-dicarboxylsyre-3-monoethylester med smeltepunkt 143-147°C, der opvarmes i 5 ml toluen under nitrogenatmos-3Q fære i 2 timer under tilbagesvaling. Derefter afdestilleres toluenen, og man krystalliserer resten ud fra eddikesyreester som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3 35
Analogt med eksempel 1, hvor imidlertid reaktionen gennemføres ved +5°C i stedet for ved -15°C, opnås ud fra 1 mmol 6-benzyloxy-4-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-/3-carbolin-3-carbo-
DK 166023B
6 xylsyreethylester (smeltepunkt 152-155°C) efter omkrystallisation fra eddikesyreester 126 mg 6-benzyloxy-4-methyl-|3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 231-233°C.
5 Eksempel 4
Analogt med eksempel 1, men dog med den dobbelte mængde tert.-butylhypochlorit, opnås ud fra 1 mmol 6-benzyloxy-4-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester (smel-10 tepunkt 166-168°C) efter omkrystallisation fra eddikesyreester 214 mg 6-benzyloxy-4-ethyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethyl-ester med smeltepunkt 176-177°C.
Eksempel 5 15
Analogt med eksempel 1, men dog uden isolering af det decar-boxylerede mellemtrin (decarboxylering og dehydrogenering som enkeltbeholderreaktion) opnås ud fra 1 mmol 5-(3-chlor-benzyloxy) -4-methoxymethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-|3-carbolin-l, 3-20 dicarboxylsyre-3-monoethylester efter omkrystallisation fra eddikesyreester 215 mg 5-(3-chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl- i3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 178-179°C.
Eksempel 6 25
Under reaktionsbetingelser som i eksempel 1 fremstilles de følgende forbindelser med formlen I: 30 35
Claims (2)
- 20 Fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede β-carboliner med den almene formel I ' R4 , -i'N,.— COOR H hvor R = C3_3-alkyl, 30 R4 = H, C1_5-alkyl og -(CH2)n-0R med n = 1 eller 2 og RA = H, R, (CHR)n~OR, 0CH2Ph, OCH2Ph(Cl,Br), OPh, OPh(Cl,Br), OR,
- 35 NRR, Cl og Br, hvor n og R har den ovenfor angivne betyd- & ning, og substituenten R eventuelt optræder dobbelt, DK 166023 B 8 ud fra de tilsvarende tetrahydrocarboliner med den almene formel II R4 5. i ^A ; >-<| X~ C00R R__k ϋ 1 1 11 Η I h2 10 hvori A 4 R , R og R har den ovenfor angivne betydning, kendetegnet ved, at man udfører dehydrogeneringen ved reaktionstemperaturer fra -70°C til under stuetemperatur i et inert opløsningsmiddel med 2,0 til 3,5 molækvivalenter tert.-butyl-1 o hypochlorit beregnet på den anvendte tetrahydro-B-carbolin og en tertiær base. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3504045 | 1985-02-04 | ||
| DE19853504045 DE3504045A1 (de) | 1985-02-04 | 1985-02-04 | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK44286D0 DK44286D0 (da) | 1986-01-29 |
| DK44286A DK44286A (da) | 1986-08-05 |
| DK166023B true DK166023B (da) | 1993-03-01 |
| DK166023C DK166023C (da) | 1993-07-12 |
Family
ID=6261827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK044286A DK166023C (da) | 1985-02-04 | 1986-01-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede beta-carboliner ved dehydrogenering |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644062A (da) |
| EP (1) | EP0190987B1 (da) |
| JP (1) | JPH0730075B2 (da) |
| AT (1) | ATE62240T1 (da) |
| AU (1) | AU567408B2 (da) |
| CA (1) | CA1290337C (da) |
| CS (1) | CS253742B2 (da) |
| DE (2) | DE3504045A1 (da) |
| DK (1) | DK166023C (da) |
| FI (1) | FI85475C (da) |
| HU (1) | HU194563B (da) |
| IE (1) | IE58523B1 (da) |
| NO (1) | NO162342C (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE4029389A1 (de) * | 1990-09-13 | 1992-03-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4263611A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-21 | Rca Corporation | Television signal processing system |
| US4321402A (en) * | 1980-08-18 | 1982-03-23 | Exxon Research & Engineering Co. | Carbamate process |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
-
1985
- 1985-02-04 DE DE19853504045 patent/DE3504045A1/de active Granted
-
1986
- 1986-01-28 FI FI860400A patent/FI85475C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-29 DK DK044286A patent/DK166023C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 AT AT86730018T patent/ATE62240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 HU HU86470A patent/HU194563B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 EP EP86730018A patent/EP0190987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-03 US US06/825,718 patent/US4644062A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-03 DE DE8686730018T patent/DE3678459D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-03 CA CA000500951A patent/CA1290337C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-03 NO NO860374A patent/NO162342C/no unknown
- 1986-02-04 AU AU52996/86A patent/AU567408B2/en not_active Ceased
- 1986-02-04 IE IE31086A patent/IE58523B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-04 JP JP61021368A patent/JPH0730075B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-04 CS CS86787A patent/CS253742B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO162342B (no) | 1989-09-04 |
| NO860374L (no) | 1986-08-05 |
| AU567408B2 (en) | 1987-11-19 |
| CA1290337C (en) | 1991-10-08 |
| DK166023C (da) | 1993-07-12 |
| DE3504045A1 (de) | 1986-08-07 |
| HU194563B (en) | 1988-02-29 |
| IE860310L (en) | 1986-08-04 |
| DE3678459D1 (de) | 1991-05-08 |
| HUT40128A (en) | 1986-11-28 |
| AU5299686A (en) | 1986-08-07 |
| FI860400A0 (fi) | 1986-01-28 |
| FI860400L (fi) | 1986-08-05 |
| NO162342C (no) | 1989-12-13 |
| CS253742B2 (en) | 1987-12-17 |
| EP0190987A3 (en) | 1987-12-16 |
| FI85475C (fi) | 1992-04-27 |
| JPH0730075B2 (ja) | 1995-04-05 |
| ATE62240T1 (de) | 1991-04-15 |
| EP0190987A2 (en) | 1986-08-13 |
| DK44286D0 (da) | 1986-01-29 |
| DE3504045C2 (da) | 1988-09-08 |
| DK44286A (da) | 1986-08-05 |
| IE58523B1 (en) | 1993-10-06 |
| JPS61225183A (ja) | 1986-10-06 |
| FI85475B (fi) | 1992-01-15 |
| US4644062A (en) | 1987-02-17 |
| EP0190987B1 (en) | 1991-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2799271B2 (ja) | 置換マレイミド類の製造方法 | |
| EP0989129B1 (en) | Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for the preparation thereof | |
| NO166080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6,8-trifluorkinoliner. | |
| DK166023B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede beta-carboliner ved dehydrogenering | |
| NO149737B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer | |
| DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
| SU648102A3 (ru) | Способ получени производных нафтиридинов или их солей | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US5484921A (en) | Process for preparing benzo[b]naphthyridines | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| Chen et al. | Synthesis of some benzofuronaphthyridines and benzofuronaphthyridine derivatives | |
| JPS5811878B2 (ja) | フロ （ ３ ２−ｂ ） インド−ルルイノ セイホウ | |
| SK77893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| CN110776510A (zh) | 一种1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物及衍生物的制备方法 | |
| US4029664A (en) | Process for interconversion of heteroyohimbane alkaloids | |
| Sato et al. | Reaction of β‐aminocrotonamide with dibasic acid derivatives | |
| CA3035624C (en) | Process for preparation of 2-(6-nitropyridin-3-yl)-9h-dipyrido[2,3-b;3',4'-d]pyrrole | |
| JPH0615526B2 (ja) | ３―アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩 | |
| HUP9904291A2 (hu) | Eljárás naftiridinvegyületek előállítására, és az új köztitermékek | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| JPH01224363A (ja) | （２−アミノベンゾイル）酢酸エステル誘導体 | |
| Saoud et al. | Area de Ouimica Inorgänica. Facultad de Ciencias, Universidad de Almeria. 040~ 1, Almeria, Spain. ronierosaQual. es | |
| NO159490B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |