JP2552101B2 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 - Google Patents
新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法Info
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- JP2552101B2 JP2552101B2 JP6504362A JP50436293A JP2552101B2 JP 2552101 B2 JP2552101 B2 JP 2552101B2 JP 6504362 A JP6504362 A JP 6504362A JP 50436293 A JP50436293 A JP 50436293A JP 2552101 B2 JP2552101 B2 JP 2552101B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、広範な抗菌性を有する新規ピリドンカルボ
ン酸誘導体に関する。本発明はまた、前記化合物の調製
方法にも関する。
ン酸誘導体に関する。本発明はまた、前記化合物の調製
方法にも関する。
背景技術 多くのピリドンカルボン酸タイプの抗菌剤が知られて
いる。それらのうち、オフロキサシンは、他のキノロン
抗菌剤に比較して生物適合性及び効能において卓越した
特徴を有し、そして卓越した抗菌活性を示すことが知ら
れている。しかしながら、オフロキサシンは、それはグ
ラム陰性細菌に対して活性ではあるが、それはグラム陽
性細菌に対して比較的弱い抗菌活性を示す欠点を有す
る。
いる。それらのうち、オフロキサシンは、他のキノロン
抗菌剤に比較して生物適合性及び効能において卓越した
特徴を有し、そして卓越した抗菌活性を示すことが知ら
れている。しかしながら、オフロキサシンは、それはグ
ラム陰性細菌に対して活性ではあるが、それはグラム陽
性細菌に対して比較的弱い抗菌活性を示す欠点を有す
る。
発明の開示 本発明の化合物は広範な抗菌活性を有する。
本発明は、下記式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2,R3及びR4は同じであっても又は異なって
も良く、そして独立して、水素又は低級アルキルを表わ
し、 Ｘは酸素又は硫黄を表わし、 Ｙは水素又はメチルを表わし、 ｎは０又は１の整数である〕で表わされる化合物、 その立体異性体及び医薬的に許容できるその塩を提供す
る。
も良く、そして独立して、水素又は低級アルキルを表わ
し、 Ｘは酸素又は硫黄を表わし、 Ｙは水素又はメチルを表わし、 ｎは０又は１の整数である〕で表わされる化合物、 その立体異性体及び医薬的に許容できるその塩を提供す
る。
本発明のもう１つの目的は、下記式（I a）及び（I
b）： 〔式中、R1,R2,R3,R4,X及びｎは上記の通りである〕で
表わされる立体特異的化合物又はそのラセミ混合物を供
給することである。
b）： 〔式中、R1,R2,R3,R4,X及びｎは上記の通りである〕で
表わされる立体特異的化合物又はそのラセミ混合物を供
給することである。
本発明のもう１つの目的は、上記式（Ｉ）の化合物を
調製するための方法を提供することである。
調製するための方法を提供することである。
本発明は下記にさらに説明される。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、次の反応図に
例示されているように式（II）の化合物と化合物（II
I）とを反応せしめることによって調製され得る： 上記式において、R1,R2,R3,R4,X,Y及びｎは上記の通
りであり、そしてＺは離脱基、たとえばフルオロ基であ
る。
例示されているように式（II）の化合物と化合物（II
I）とを反応せしめることによって調製され得る： 上記式において、R1,R2,R3,R4,X,Y及びｎは上記の通
りであり、そしてＺは離脱基、たとえばフルオロ基であ
る。
本明細書に使用される用語“低級アルキル”とは、直
鎖又は枝分れ鎖のC1-3アルキル、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル又はイソプロピルを意味する。
鎖又は枝分れ鎖のC1-3アルキル、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル又はイソプロピルを意味する。
上記で言及したように、式（Ｉ）の化合物は、式（I
I）の化合物と式（III）の化合物との反応により調製さ
れ得る。
I）の化合物と式（III）の化合物との反応により調製さ
れ得る。
前記方法は溶媒の存在下で実施され得る。適切な溶媒
は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ピリジン、水、アルコール及びそれらの
混合物を包含する。
は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ピリジン、水、アルコール及びそれらの
混合物を包含する。
その方法は、反応の副生成物を結合できる塩基、たと
えば弗化水素ガスの存在下で好ましくは実施される。
えば弗化水素ガスの存在下で好ましくは実施される。
この目的のための適切な塩基は、無機塩基、たとえば
炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、及び有機塩基、たと
えばトリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）及び1,5−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（DBN）を包含す
る。
炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、及び有機塩基、たと
えばトリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）及び1,5−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（DBN）を包含す
る。
反応は約20℃〜約200℃、好ましくは約60℃〜約130℃
の温度で実施され得る。反応時間は、好ましくは約１時
間〜約24時間である。
の温度で実施され得る。反応時間は、好ましくは約１時
間〜約24時間である。
出発材料として本発明で使用される式（II）の化合物
の合成は、Chem.Pharm.Bull.34,4098（1986）に開示さ
れる。
の合成は、Chem.Pharm.Bull.34,4098（1986）に開示さ
れる。
出発材料として本発明で使用される式（III）の化合
物の合成は、本発明者の名称で出願された“新規ジアザ
ビシクロアルケン誘導体及びその調製方法”の標題の朝
鮮特許出願第92−13212号に詳細に開示される。
物の合成は、本発明者の名称で出願された“新規ジアザ
ビシクロアルケン誘導体及びその調製方法”の標題の朝
鮮特許出願第92−13212号に詳細に開示される。
次の例は本発明をさらに説明するものであって、本発
明の範囲を限定するものではない。
明の範囲を限定するものではない。
例1:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸及び
その塩酸塩の調製 2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸
塩0.2g及び9,10−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕
〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸0.28gを、無
水アセトニトリル5mlに添加し、そして次にDBU0.36mlを
それに攪拌しながら添加した。その反応混合物を、還流
下で５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのよ
うにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニト
リル及び水により連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥
し、標記化合物0.25gを得た。
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸及び
その塩酸塩の調製 2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸
塩0.2g及び9,10−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕
〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸0.28gを、無
水アセトニトリル5mlに添加し、そして次にDBU0.36mlを
それに攪拌しながら添加した。その反応混合物を、還流
下で５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのよ
うにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニト
リル及び水により連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥
し、標記化合物0.25gを得た。
分析： 計算値（％） C;62.33 H;5.17 N;10.90 実測値（％） C;62.28 H;5.18 N;11.21 この標記化合物を20％メタノール性塩酸塩10mlに溶解
し、そして約３時間攪拌した後、その反応混合物を減圧
下で乾燥し、標記化合物の塩酸塩0.2gを得た。
し、そして約３時間攪拌した後、その反応混合物を減圧
下で乾燥し、標記化合物の塩酸塩0.2gを得た。
例2:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（２−
メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、２−メチル−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,1
0−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸0.30gの懸濁液に、攪拌しな
がらDBN0.32mlを添加した。その反応混合物を還流下で
５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのように
して沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリ
ル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして真
空下で乾燥し、標記化合物0.27gを得た。
メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、２−メチル−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,1
0−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸0.30gの懸濁液に、攪拌しな
がらDBN0.32mlを添加した。その反応混合物を還流下で
５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのように
して沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリ
ル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして真
空下で乾燥し、標記化合物0.27gを得た。
分析： 計算値（％） C;63.15 H;5.55 N;10.52 実測値（％） C;63.21 H;5.58 N;10.49 例3:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（５−
メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、５−メチル−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,1
0−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸0.29gの懸濁液に、攪拌しな
がらDBU0.32mlを添加した。その反応混合物を還流下で
５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、その
ようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニ
トリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そし
て真空下で乾燥し、標記化合物0.3gを得た。
メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、５−メチル−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,1
0−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸0.29gの懸濁液に、攪拌しな
がらDBU0.32mlを添加した。その反応混合物を還流下で
５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、その
ようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニ
トリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そし
て真空下で乾燥し、標記化合物0.3gを得た。
分析： 計算値（％） C;63.15 H;5.55 N;10.52 実測値（％） C;63.19 H;5.51 N;10.46 例4:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（３−
メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、３−メチル−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,1
0−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸0.30gの懸濁液に、攪拌しな
がらDBN0.32mlを添加した。その反応混合物を還流下で
５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのように
して沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリ
ル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして真
空下で乾燥し、標記化合物0.27gを得た。
メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、３−メチル−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,1
0−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸0.30gの懸濁液に、攪拌しな
がらDBN0.32mlを添加した。その反応混合物を還流下で
５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのように
して沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリ
ル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして真
空下で乾燥し、標記化合物0.27gを得た。
分析： 計算値（％） C;63.15 H;5.55 N;10.52 実測値（％） C;63.19 H;5.50 N;10.49 例5:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（４−
メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、４−メチル−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,1
0−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸0.29gの懸濁液に、攪拌しな
がらDBN0.32mlを添加した。その反応混合物を還流下で
５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、その
ようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニ
トリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そし
て真空下で乾燥し、標記化合物0.35gを得た。
メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、４−メチル−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,1
0−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸0.29gの懸濁液に、攪拌しな
がらDBN0.32mlを添加した。その反応混合物を還流下で
５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、その
ようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニ
トリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そし
て真空下で乾燥し、標記化合物0.35gを得た。
分析： 計算値（％） C;63.15 H;5.55 N;10.52 実測値（％） C;63.10 H;5.55 N;10.48 例6:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（2,7−
ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクト−４−エン）−７−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の調
製 無水アセトニトリル5ml中、2,7−ジアザビシクロ〔3.
3.0〕オクト−４−エン二塩酸塩0.2g及び9,10−ジフル
オロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン
−６−カルボン酸0.26gの懸濁液に、攪拌しながらDBN0.
32mlを添加した。その反応混合物を還流下で10時間加熱
した。反応混合物を冷却した後、そのようにして沈殿さ
れた固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメ
タノールにより連続的に洗浄し、そして再び水及びメタ
ノールの混合物により洗浄し、そして減圧下で乾燥し、
標記化合物0.32gを得た。
ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクト−４−エン）−７−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の調
製 無水アセトニトリル5ml中、2,7−ジアザビシクロ〔3.
3.0〕オクト−４−エン二塩酸塩0.2g及び9,10−ジフル
オロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン
−６−カルボン酸0.26gの懸濁液に、攪拌しながらDBN0.
32mlを添加した。その反応混合物を還流下で10時間加熱
した。反応混合物を冷却した後、そのようにして沈殿さ
れた固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメ
タノールにより連続的に洗浄し、そして再び水及びメタ
ノールの混合物により洗浄し、そして減圧下で乾燥し、
標記化合物0.32gを得た。
分析： 計算値（％） C;61.45 H;4.89 N;11.31 実測値（％） C;61.51 H;4.83 N;11.27 例7:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（４−
メチル−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エ
ン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、４−メチル−2,7−ジアザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン二塩酸塩0.2g及び
9,10−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸0.25gの懸濁液に、攪拌
しながらDBU0.32mlを添加した。その反応混合物を還流
下で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、
そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセ
トニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、
そして減圧下で乾燥し、標記化合物0.33gを得た。
メチル−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エ
ン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、４−メチル−2,7−ジアザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン二塩酸塩0.2g及び
9,10−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸0.25gの懸濁液に、攪拌
しながらDBU0.32mlを添加した。その反応混合物を還流
下で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、
そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセ
トニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、
そして減圧下で乾燥し、標記化合物0.33gを得た。
分析： 計算値（％） C;62.33 H;5.17 N;10.90 実測値（％） C;62.30 H;5.13 N;10.81 例8:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（３−
メチル−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エ
ン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、３−メチル−2,7−ジアザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン二塩酸塩0.2g及び
9,10−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸0.26gの懸濁液に、攪拌
しながらDBU0.32mlを添加した。その反応混合物を還流
下で10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、
そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセ
トニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、
そして減圧下で乾燥し、標記化合物0.35gを得た。
メチル−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エ
ン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、３−メチル−2,7−ジアザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン二塩酸塩0.2g及び
9,10−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸0.26gの懸濁液に、攪拌
しながらDBU0.32mlを添加した。その反応混合物を還流
下で10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、
そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセ
トニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、
そして減圧下で乾燥し、標記化合物0.35gを得た。
分析： 計算値（％） C;62.33 H;5.17 N;10.90 実測値（％） C;62.30 H;5.11 N;11.20 例9:9−フルオロ−10−〔（2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,10−ジフルオ
ロ−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−
デ〕〔1,4〕−ベンゾチアジン−６−カルボン酸0.35gの
懸濁液に、攪拌しながらDBU0.32mlを添加した。その反
応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室温
に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過
し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより
連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物0.
36gを得た。
0〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−５−エン二塩酸塩0.2g及び9,10−ジフルオ
ロ−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−
デ〕〔1,4〕−ベンゾチアジン−６−カルボン酸0.35gの
懸濁液に、攪拌しながらDBU0.32mlを添加した。その反
応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室温
に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過
し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより
連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物0.
36gを得た。
分析： 計算値（％） C;58.90 H;4.68 N;10.85 実測値（％） C;58.81 H;4.59 N;10.27 例10:9−フルオロ−10−〔（2,7−ジアザビシクロ〔3.
3.0〕−タ−４−エン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−７−Ｈ−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベ
ンゾチアジン−６−カルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、2,7−ジアザビシクロ〔3.
3.0〕オクタ−４−エン二塩酸塩0.2g及び9,10−ジフル
オロ−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾチアジン−６−カルボン酸0.35g
の懸濁液に、攪拌しながらDBU0.30mlを添加した。その
反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室
温に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過
し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより
連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物0.
35gを得た。
3.0〕−タ−４−エン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−７−Ｈ−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベ
ンゾチアジン−６−カルボン酸の調製 無水アセトニトリル5ml中、2,7−ジアザビシクロ〔3.
3.0〕オクタ−４−エン二塩酸塩0.2g及び9,10−ジフル
オロ−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾチアジン−６−カルボン酸0.35g
の懸濁液に、攪拌しながらDBU0.30mlを添加した。その
反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室
温に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過
し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより
連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物0.
35gを得た。
分析： 計算値（％） C;66.44 H;4.96 N;12.91 実測値（％） C;66,51 H;5.02 N;12.88 例11:9−フルオロ−３−（R,S）−メチル−10−〔（2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の調
製 2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸
塩0.2g及び9,10−ジフルオロ−３−（R,S）−メチル−
７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕
〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸0.28gを、例
１に記載される方法に類似する方法により処理し、標記
化合物0.27gを得た。
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の調
製 2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸
塩0.2g及び9,10−ジフルオロ−３−（R,S）−メチル−
７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕
〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸0.28gを、例
１に記載される方法に類似する方法により処理し、標記
化合物0.27gを得た。
分析： 計算値（％） C;62.33 H;5.17 N;10.90 実測値（％） C;62.28 H;5.19 N;10.11 例12:9−フルオロ−３−（R,S）−メチル−10−〔（2,7
−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）−７−
イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,
2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の
調製 2,7−ジアザビシクロ〔3,3,0〕オクタ−４−エン二塩
酸塩0.2g及び9,10−ジフルオロ−３−（R,S）−メチル
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−
デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸0.26g
を、例６に記載される方法に類似する方法により処理
し、標記化合物0.24gを得た。
−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）−７−
イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,
2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の
調製 2,7−ジアザビシクロ〔3,3,0〕オクタ−４−エン二塩
酸塩0.2g及び9,10−ジフルオロ−３−（R,S）−メチル
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−
デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸0.26g
を、例６に記載される方法に類似する方法により処理
し、標記化合物0.24gを得た。
分析： 計算値（％） C;61.45 H;4.89 N;11.31 実測値（％） C;61.36 H;4.79 N;11.24 例13:9−フルオロ−３−（Ｒ）−メチル−10−〔（2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の調
製 2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸
塩0.2g及び9,10−ジフルオロ−３−（Ｒ）−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕
〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸0.28gを、例
１に記載される方法に類似する方法により処理し、標記
化合物0.26gを得た。
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の調
製 2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン二塩酸
塩0.2g及び9,10−ジフルオロ−３−（Ｒ）−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕
〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸0.28gを、例
１に記載される方法に類似する方法により処理し、標記
化合物0.26gを得た。
分析： 計算値（％） C;62.33 H;5.17 N;10.90 実測値（％） C;62.45 H;5.19 N;10.97 例14:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の塩
酸塩の調製 例１で得られた９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−
10−〔（2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸0.30gを、3NのHCl−メタノール溶液に０℃で添
加し、そしてその混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧
下で除去し、そして残留物をメタノール−エチルエーテ
ル（1:4）により洗浄し、そして濾過し、淡黄色の標記
化合物1.29gを生成した。1 H−NMR（DMSO−d6,δ）:1.55（3H,d）,1.85（1H,m）,
2.20（2H,m）,3.05（1H,m）,3.56（1H,m）,4.00（3H,
m）,4.38（2H,m）,4.65（1H,m）,5.90（1H,s（broa
d））,7.60（1H,d）,8.30（1H,s）,8.25（NH3+,s） 例15:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（2,7
−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）−７−
イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,
2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の
塩酸塩の調製 例６で得られた９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−
10−〔（2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エ
ン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸0.25gを、酒石酸0.15gを含む、クロロホルム−
メタノール（10:1）10mlに添加し、そしてその混合物を
10時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして
残留物をアセトニトリル5mlにより処理し、そして攪拌
し、そして濾過し、白色の標記化合物0.16gを生成し
た。1 H−NMR（DMSO−d6,δ）:1.55（3H,d）,2.25（2H,m）,
3.05（1H,m）,3.65（1H,m）,4.00（3H,m）,4.10（2H,
m）,4.38（2H,m）,4.62（1H,m）,5.90（1H,s）,7.60（1
H,d）,8.16（NH3,s）,8.30（1H,s）． 本発明のキノロン誘導体の抗菌活性を、Muller−Hint
on寒天培地を用いることによって、寒天培地二倍希釈方
法（Hoechst345）に従って評価した。Hoechst標準菌株
を試験菌株として使用した。107CFU/mlを有する菌株を
培養培地上に接種し、そして菌株の増殖を、37℃で18時
間それらをインキュベートした後に観察し、ここでシプ
ロフロキサシン及びオフロキサシンを対照材料として使
用した。それらの試験結果は下記第１及び２表に示され
る。
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の塩
酸塩の調製 例１で得られた９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−
10−〔（2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸0.30gを、3NのHCl−メタノール溶液に０℃で添
加し、そしてその混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧
下で除去し、そして残留物をメタノール−エチルエーテ
ル（1:4）により洗浄し、そして濾過し、淡黄色の標記
化合物1.29gを生成した。1 H−NMR（DMSO−d6,δ）:1.55（3H,d）,1.85（1H,m）,
2.20（2H,m）,3.05（1H,m）,3.56（1H,m）,4.00（3H,
m）,4.38（2H,m）,4.65（1H,m）,5.90（1H,s（broa
d））,7.60（1H,d）,8.30（1H,s）,8.25（NH3+,s） 例15:9−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（2,7
−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）−７−
イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,
2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の
塩酸塩の調製 例６で得られた９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−
10−〔（2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エ
ン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸0.25gを、酒石酸0.15gを含む、クロロホルム−
メタノール（10:1）10mlに添加し、そしてその混合物を
10時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして
残留物をアセトニトリル5mlにより処理し、そして攪拌
し、そして濾過し、白色の標記化合物0.16gを生成し
た。1 H−NMR（DMSO−d6,δ）:1.55（3H,d）,2.25（2H,m）,
3.05（1H,m）,3.65（1H,m）,4.00（3H,m）,4.10（2H,
m）,4.38（2H,m）,4.62（1H,m）,5.90（1H,s）,7.60（1
H,d）,8.16（NH3,s）,8.30（1H,s）． 本発明のキノロン誘導体の抗菌活性を、Muller−Hint
on寒天培地を用いることによって、寒天培地二倍希釈方
法（Hoechst345）に従って評価した。Hoechst標準菌株
を試験菌株として使用した。107CFU/mlを有する菌株を
培養培地上に接種し、そして菌株の増殖を、37℃で18時
間それらをインキュベートした後に観察し、ここでシプ
ロフロキサシン及びオフロキサシンを対照材料として使
用した。それらの試験結果は下記第１及び２表に示され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キム，モーン フワン 大韓民国，ダエジョン 305―333，ユー ソン―ク，アイェウン―ドン，99，ハン ビット アパート 138―1203
Claims (5)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2,R3及びR4は同じであっても又は異なって
も良く、そして独立して、水素又は低級アルキルを表わ
し、 Ｘは酸素又は硫黄を表わし、 Ｙは水素又はメチルを表わし、そして ｎは０又は１の整数である〕で表わされる化合物、 その立体異性体及び医薬的に許容できるその塩。 - 【請求項２】下記式（I a）： 〔式中、R1,R2,R3,R4,X及びｎは上記の通りである〕で
表わされる３−（Ｒ）−メチルピリドンカルボン酸誘導
体及びそれらの医薬的に許容できる塩である請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項３】下記式（II b）： 〔式中、R1,R2,R3,R4,X及びｎは上記の通りである〕で
表わされる３−（Ｓ）−メチルピリドンカルボン酸誘導
体である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】前記式（Ｉ）の化合物が、下記化合物： ９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イル〕
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−
デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、 ９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（２−メチ
ル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−
８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン
酸、 ９−フルオロ−３−（Ｓ）−10−〔（５−メチル−2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、 ９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（３−メチ
ル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−
８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン
酸、 ９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（４−メチ
ル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−
８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン
酸、 ９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（2,7−ジ
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）−７−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、 ９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（４−メチ
ル−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）
−７−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボ
ン酸、 ９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−10−〔（３−メチ
ル−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）
−７−イル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボ
ン酸、 ９−フルオロ−10−〔（2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸、 ９−フルオロ−10−〔（2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕
オクタ−４−エン）−７−イル〕−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕−ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸、 ９−フルオロ−３−（R,S）−メチル−10−〔（2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イル〕
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−
デ〕〔1,4〕−ビンゾキサジン−６−カルボン酸、 ９−フルオロ−３−（R,S）−メチル−10−〔（2,7−ジ
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−４−エン）−７−イ
ル〕−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、 ９−フルオロ−３−（Ｒ）−メチル−10−〔（2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン）−８−イル〕
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−
デ〕〔1,4〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸 の１種である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】下記式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2,R3及びR4は同じであっても又は異なって
も良く、そして独立して、水素又は低級アルキルを表わ
し、 Ｘは酸素又は硫黄を表わし、 Ｙは水素又はメチルを表わし、 ｎは０又は１の整数である〕で表わされる化合物、 その立体異性体及び医薬的に許容できるその塩を調製す
るための方法であって： 下記式（II）： 〔式中、Ｘ及びＹは上記の通りであり、そしてＺは脱離
基、たとえばフルオロである〕で表わされる化合物と、 下記式（III）： 〔式中、R1,R2,R3,R4及びｎは上記の通りである〕で表
わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る方
法。
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|---|---|---|---|
| KR1019920013213A KR960003616B1 (ko) | 1992-07-23 | 1992-07-23 | 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR1992-13213 | 1992-07-23 | ||
| CN93119572A CN1102184A (zh) | 1992-07-23 | 1993-10-25 | 新型吡啶酮羧酸衍生物及其制备方法 |
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