DK166026B - Fremgangsmaade til fremstilling af 20-keto-delta16-steroider - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 20-keto-delta16-steroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK166026B DK166026B DK212284A DK212284A DK166026B DK 166026 B DK166026 B DK 166026B DK 212284 A DK212284 A DK 212284A DK 212284 A DK212284 A DK 212284A DK 166026 B DK166026 B DK 166026B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl
- methyl
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- -1 oxythio groups Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrene Chemical compound C1=C2CCCC(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 16,17-didehydroprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N 0.000 description 3
- LNDDWSMRBYVLDF-BCCVMWATSA-N (8s,9s,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(C=C4CC[C@H]31)OC)CC2=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LNDDWSMRBYVLDF-BCCVMWATSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LDFVADADUCIKIF-HWJGEBQJSA-N (8s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)C2=CC[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LDFVADADUCIKIF-HWJGEBQJSA-N 0.000 description 2
- HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- YYMFGRIWBAPRLG-NKILSJRUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])=C1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 YYMFGRIWBAPRLG-NKILSJRUSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTHSMLOIYCELO-URDOOLMRSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-17-[2-bromo-1-isocyano-2-(3-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylethyl]-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C)S(=O)(=O)C(C(C1=CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C=CCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[N+]#[C-])Br ZKTHSMLOIYCELO-URDOOLMRSA-N 0.000 description 1
- POHCJPKDMBSCBD-UQVNRYHBSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(CC)[C@@]1(C)CC2 POHCJPKDMBSCBD-UQVNRYHBSA-N 0.000 description 1
- OYMYBEGJXCKQPH-NKILSJRUSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(2-phenylmethoxyacetyl)-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 OYMYBEGJXCKQPH-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- OIJCKMBEIQWKPX-SPAGYVKCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 OIJCKMBEIQWKPX-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 1
- SJZARADQKPFPNT-MXSBMPNXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-decylsulfonyl-1-isocyanoethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 SJZARADQKPFPNT-MXSBMPNXSA-N 0.000 description 1
- OZXXVTGHKZQRRL-YQVJFJFHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-tert-butylsulfonyl-1-isocyanoethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C(C)(C)C)[C@]21C OZXXVTGHKZQRRL-YQVJFJFHSA-N 0.000 description 1
- VYHDLTCXBJKTLR-RNEDXHKXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-bromoacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C(=O)CBr)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VYHDLTCXBJKTLR-RNEDXHKXSA-N 0.000 description 1
- KYIDDQYPRHRTBG-RNEDXHKXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-chloroacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C(=O)CCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KYIDDQYPRHRTBG-RNEDXHKXSA-N 0.000 description 1
- NXYHNGJQPGDBLN-SPAGYVKCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-methoxyacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)COC)[C@@]1(C)CC2 NXYHNGJQPGDBLN-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 1
- GSWHUJIEBWYQNS-DDDCQWJZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GSWHUJIEBWYQNS-DDDCQWJZSA-N 0.000 description 1
- JNCVOLAZUCFFAP-ASRJHVEVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylpropyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)OC)C)C([N+]#[C-])(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JNCVOLAZUCFFAP-ASRJHVEVSA-N 0.000 description 1
- IRAWUDRLWCGTAF-ASRJHVEVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-2-methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)OC)C)C([N+]#[C-])(COC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IRAWUDRLWCGTAF-ASRJHVEVSA-N 0.000 description 1
- GMUFNGOMLTWIDY-DDDCQWJZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[2-chloro-1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(CCl)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GMUFNGOMLTWIDY-DDDCQWJZSA-N 0.000 description 1
- RTRYYXFENHSXPL-NKILSJRUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(2-phenylmethoxyacetyl)-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(C=CC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 RTRYYXFENHSXPL-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- LFWUMMLKWGTVEC-DGKJHGJJSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-phenylmethoxyethyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C=1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)C)([N+]#[C-])COCC1=CC=CC=C1 LFWUMMLKWGTVEC-DGKJHGJJSA-N 0.000 description 1
- XIJAYJNHOMJNRF-IZCCMRAKSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C)([N+]#[C-])C1=CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H]1[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]12 XIJAYJNHOMJNRF-IZCCMRAKSA-N 0.000 description 1
- CYHIWWJMJIAQOW-RKFFNLMFSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 CYHIWWJMJIAQOW-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical class O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
DK 166026 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 20-keto-A^-steroider med den i krav 1's indledning angivne almene formel I'.
De omhandlede forbindelser 1' er dels hidtil 5 ukendte, dels kendte forbindelser. Det er meget vanskeligt at give en fuldstændig redegørelse for, hvilke af forbindelserne der er hidtil ukendte, og hvilke der er kendte. En hel del af de kendte forbindelser vil imidlertid kunne findes beskrevet i følgende publikationer: 10 US patentskrifterne nr. 2.420.489, 2.884.418 og 2.705.719, EP offentliggørelsesskrift nr. 0 061 416,
Helvetica Chimica Acta, vol. 27, 1944, side 1803-1814, og Recueil des Travaux Chimiques des Pays Bas, vol. 74, no. 11, november 1955, side 1465-1466.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme lig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Fremgangsmåden repræsenterer en ny måde til i steroider at indføre en 17-sidekæde indeholdende en 20-ketogruppe under samtidig dannelse af en umættet 20 binding mellem og ved omsætning af 17-(isocyano- sulfonylmethylen)-steroider med et alkyleringsmiddel 16 til dannelse af 20-isocyano-20-sulfonyi-A -steroider, efterfulgt af hydrolyse af disse sidste forbindelser til 16 dannelse af 20-keto-A -steroider.
25 Fremstillingen af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)- steroider er beskrevet i den samtidig hermed indleverede danske ansøgning nr. 2121/84 med benævnelsen "17-(Isocyano-sulfonylmethylen) -steroider og fremgangsmåde til deres fremstilling".
30 Megen opmærksomhed er i de senere år blevet rettet mod nye, billige råmaterialer til syntese af farmakologisk aktive steroider. Derfor har man i udstrakt grad undersøgt nedbrydningen af de i rigelige mængder forekommende, fra sojabønner afledte steroler 35 sitosterol og campesterol ved mikrobiologiske fremgangsmåder til 17-oxo-steroider. Som resultat heraf er 17-oxo-steroider nu let tilgængelige til lave priser, hvil-
DK 166026B
2 ket gør disse forbindelser til ideelle udgangsmaterialer til syntese af farmakologisk aktive steroider.
Som følge af den omstændighed, at næsten alle farmakologisk aktive steroider har en 17-sidekæde, 5 er der et klart behov for kemiske synteser, ved hvilke der indføres 17-sidekæder i steroider, idet man går ud fra 17-oxo-steroider.
I den ovennævnte samtidig hermed indleverede ansøgning er der beskrevet en fremgangsmåde til indfø-10 ring af en 17- (isocyano-sulfonyImethylen) -gruppe i et 17-oxo-steroid. Den foreliggende opfindelse angår kort beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken de således fremstillede forbindelser omdannes til steroider med en 17-side-15 kæde og indeholdende en 20-ketogruppe, hvorved der samtidig indføres en umættet binding mellem C^g og Disse 20-keto-A^-steroider kan anvendes til fremstilling af farmaceutisk aktive forbindelser, navnlig progesteron-steroider, ved i teknikken kendte fremgangs-20 mader. F.eks. kan disse 20-keto-A -steroider omdannes til progesteron-steroider ved en af følgende fremgangsmåder: a) hydrogenering ved hjælp af blandingen E^PtClg/NaBH^/EtOH ifølge Bull Chem. Soc. Japan 1965, 25 vol. 38, side 500; b) epoxydation med i basisk medium efter fulgt af reduktion af epoxidet, f.eks. med chromacetat eller tri-n-butyl-tinhydrid eller palladium på calcium- 30 carbonat, ifølge J. Am. Chem. Soc. 1955, vol. 77, side 2229. Disse fremgangsmåder er fuldstændig klassiske.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen består kort beskrevet i, at man omsætter et 17-(isocyano-sulfonyl-methylen)-steroid I med et alkyleringsmiddel QR^, hvori ^5 r^ har den i krav 1 anførte betydning, og Q er en gruppe eller et atom, som let fortrænges af en nucleofil, efterfulgt af hydrolyse.
Der kan benyttes en række hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-12.
DK 166026 B
3
Fremgangsmåden ifølge krav 8 er ejendommelig ved, at 17-(isocyanosulfonylmethylen)-steroidet med den almene formel
C
5 \ r2'\*S02R3 c JLiv i- i ° ΓaT® 1 hvori R11 betegner et hydrogenatom eller en methylgrup-pe eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding mellem C^ og Cy eller C^, 1 betegner et 15 hydrogenatom eller en methylgruppe, og R^ har den i krav 1 anførte betydning, og ringene A, B, C og D har de i krav 1 definerede betydninger, ved alkyleringen omdannes til et 20-isocyano-20-sulfonyl-A^-steroid med den almene formel 20 p 4 c Xy il- 25
A B I
hvori R1' og R^’ har de ovenfor definerede betydninger, og R^ og R4 har de i krav 1 definerede betydninger, 30 hvilket steroid ved hydrolyse omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen I'.
Når R^ betegner en alkylgruppe er egnede alkyl- grupper lige eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 10 carbonatomer.
35 Når R3 betegner en dialkylarainogruppe, er egne de dialkylaminogrupper dialkylaminogrupper, hvori alkylgrupperne er ens eller forskellige og indeholder 1 til 8 carbonatomer, fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer.
DK 166026 B
4
Foretrukne dialkylaminogrupper er dimethylamino og di-ethylamino. Når betegner en dialkylaminogruppe, hvori alkylgrupperne sammen med nitrogenatomet danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og hvori 5 et af ringatomerne kan være erstattet af et oxygenatom, er der fortrinsvis tale om pyrrolidino og mor-pholino.
Når betegner en arylgruppe, er egnede grupper phenyl- og naphthylgrupper, som eventuelt er substitue-10 rede med et halogenatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe, fortrinsvis en phenyl-, p-meth-oxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe.
Når ringene A, B, C og D indeholder én eller flere dobbeltbindinger, foreligger disse dobbeltbin-15 ’ dinger fortrinsvis mellem C^ og C2, C3 og C^r C4 og C,-, ! Cjj Cg, Cg og C η/ Cg og C^q, Cg og C^^ og/eller C^·^ ! og C^2 * Mere foretrukket foreligger dobbeltbindingen | mellem C4 og C5 og/eller Cg og C^.
ί Når der foreligger to eller flere dobbeltbindin- 20 ! ger, foretrækkes navnlig følgende systemer: C3~C4 og | C5~C6' C4“C5 °g C6~C7' Cl"C2 og C4~C5' C1_C2' C3_C4 | og C5-ClQ og C1"C2, C4-C5 og Cg-C^ Fortrinsvis er | der også en dobbeltbinding mellem Cg og C.^· : Når ringene A, B, C og D er substitueret med 25 en hydroxygruppe, er egnede grupper 3-, 9-, 11-, 12- eller 14-hydroxygrupper, fortrinsvis en 3- eller 9-hy- droxygruppe.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkylamino- eller dialkylaminogruppe, eller med en di-30 alkylaminogruppe, hvori alkylgrupperne sammen med nitrogenatomet danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og hvori et af ringatomerne kan være erstattet af et oxygenatom, sidder en sådan aminogruppe fortrinsvis i 3-stillingen. I en sådan 3-dialkylaminogruppe 35 kan alkylgrupperne være ens eller forskellige. Særlig foretrukket er dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino og morpholino.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med et oxygenatom, er dette oxygenatom fortrinsvis til 5
DK 166026B
stede ved Celler C^2.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med et halogenatom, er egnede halogenatomer 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, fortrinsvis 6- eller 5 9-fluor- eller -chloratomer.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkylgruppe, er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6-, 7-eller 16-methylgrupper, fortrinsvis 1-, 6- og 16-methyl.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med 10 en alkoxygruppe, er egnede alkoxygrupper 3-, 9-, 11-eller 12-alkoxygrupper, som indeholder 1 til 4 carbon-atomer, fortrinsvis 3-, 9- eller 11-methoxy- eller -ethoxygrupper.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med 15 en alkoxyalkoxygruppe, er egnede grupper 3- eller 11-methoxymethoxy eller -methoxyethoxy , ligesom 3- eller 11-tetrahydropyranyloxy er egnet.
Når ringene A, B, C og D er disubstitueret, er egende substituenter epoxygrupper ved og C2 eller 20 Cg og eller en methylengruppe knyttet til og C2 eller en 3,3-ålkylendioxy-, en 3,3-alkylendithio-eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe. Alkylengruppen indeholder fortrinsvis 2 eller 3 carbonatomer.
Opfindelsen angår især fremstilling af forbindel-25 ser, hvori og R2 betegner methyl, og som er substitueret med halogen, navnlig fluor, eller hydroxy ved Cg og en hydroxy- eller ketogruppe ved ^, eller indeholder en dobbeltbinding eller epoxygruppe mellem Cg og C^, der ved kendte fremgangsmåder kan omdannes til de 30 ovennævnte grupper, og som indeholder en ketogruppe ved C^ og dobbeltbindinger mellem C^ og C2 og/eller C^ og CP, eller indeholder funktionelle grupper, der kan om-
D
dannes til ovennævnte ketogruppe og dobbeltbindinger.
De vigtigste funktionelle grupper, der kan omdannes til 35 3-keto-gruppen med Δ4- eller Δ1'^-bindingen er følgende: a) for 3-keto-A^-forbindelser: - enolethere, cycliske ketaler, thioketaler og bemi-thioketaler, enaminer, iminer, oximer og semi-
DK 166026B
6 carbazoner (der alle er fuldstændig klassiske beskyttelsesgrupper) , 1 4 b) for 3-keto-A ' -forbindelseri - 3-hydroxy-, oximer og semi-carbazoner med b}'^, 5 3-keto-2,4-dibrom, og alle de ovennævnte beskyttelses-grupper, da en 3-keto-A -forbindelse i sig selv er et mellemprodukt for den tilsvarende 3-keto-A^'^-forbindelse, f.eks. til omdannelse ved bromering i 2-stillin-gen.
10 De alkyleringsmidler QR^, som anvendes ved frem gangsmåden ifølge opfindelsen, er de alkyleringsmidler, hvori R^ betegner en alkylgruppe med 1 til 6 carbonato-mer, som eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, med alkoxy- eller phenylalkoxy eller med 15 en cycloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoxy-, nitro- eller cyanogrupper. er fortrinsvis methyl, halogenmethyl, navnlig chlor-, brom- og iodmethyl, methoxy og benzyl-20 oxy. Gruppen Q kan være en vilkårlig gruppe, der let fortrænges af en nucleofil. Egnede grupper er brom, chlor, iod, sulfat, kvaternært ammonium og sulfonat.
Alkyleringsmidlet er fortrinsvis et methylerings-middel, navnlig et methylhalogenid, såsom methyliodid.
25 Andre foretrukne alkyleringsmidler er substituerede methylhalogenider, hvori substituenten er et halogenid, såsom brom, chlor og iod, eller en alkoxygruppe, såsom methoxy eller benzyloxy.
Omsætningen af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-3° steroidet med alkyleringsmidlet udføres under basiske betingelser.
Omsætningen udføres sædvanligvis med et stærkt alkalisk middel i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en inert gasatmosfære. Eksempler på anven-delige stærke alkaliske midler er alkalimetalalkohola-ter, såsom alkalimetal-t-butylater og alkalimetal-ethanolater, alkalimetalhydrider, alkalimetalaminer, alkalimetalalkyler og alkalimetalaryler, hvori alkali-
DK 166026 B
7 metallet almindeligvis er lithium, natrium eller kalium.
Der anvendes fortrinsvis kalium-t-butoxid.
Omsætningen udføres fortrinsvis ved lavere temperatur, f.eks. mellem -20 og -80°C, fortrinsvis 5 mellem -30 og -60°C, også afhængigt af det anvendte opløsningsmiddel.
Omsætningen udføres endvidere fortrinsvis i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-furan, dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, hexa-10 methylphosphortriamid, dioxan, benzen, toluen eller blandinger heraf. Tetrahydrofuran foretrækkes.
Den inerte gasatmosfære er fortrinsvis en nitrogen- eller en argonatmosfære.
Omsætningen kan også udføres i et inert organisk 15 opløsningsmiddel, hvortil der sættes en base. Egnede organiske opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, benzen, toluen, chlorbenzen, dioxan, bis-(2-methoxyethyl)-ether, 1,2-dimethylethan, tetrahydrofuran eller blandinger heraf. Da det første 20 trin og det andet trin kan udføres i en én-beholder-re-aktion, anvendes der fortrinsvis et opløsningsmiddel, hvori også hydrolysen kan udføres. Egnede baser, som kan anvendes, er metalhydroxider og kvaternære ammonium-og phosphoniumhydrcxider, fortrinsvis alkalihydroxider, 25 f.eks. kaliumhydroxid, og kvaternære ammoniumhydroxider, f.eks. triethylbenzylammoniumhydroxid. Der kan også anvendes alkalialkoholater, f.eks. kalium-butoxid.
Reaktionen kan udføres ved en temperatur mellem 0° og 100°C, fortrinsvis mellem 0° og 30°C. Undertiden 30 kan det være nødvendigt at sætte en katalysator til reaktionsblandingen i form af et kvaternært ammoniumeller phosphoniumsalt, f.eks. trimethylbenzylammonium-halogenid, triethylbenzylammoniumhalogenid, tetrabutyl-ammoniumhalogenid og alkyltriarylphosphoniumhalogenid.
35 Der kan også anvendes kroneethere, såsom 15-krone-5 eller 18-krone-6.
Reaktionen kan endvidere også udføres under anvendelse af faseoverføringsbetingélser, dvs. et to-fase-system af et organisk lag og et vandigt lag, 8
DK 166026B
hvortil der er sat en faseoverføringskatalysator.
Med hensyn til en generel oversigt over faseoverføringsreaktioner henvises der til E.V. Dehmlov og S.S. Dehmlov, Phase Transfer Catalysis, Weinheim 5 Chemie, 1980.
Egnede organiske opløsningsmidler til det organiske lag er methylenchlorid, chloroform, 1,2-di-chlorethan, benzen, toluen, chlorbenzen og dichlor-benzen. Generelt kan der anvendes alle de organiske 10 opløsningsmidler, som ikke er blandbare med vand, og hvori de relevante forbindelser er opløselige.
Egnede vandige lag er opløsninger af alkalimetal-hydroxider i vand, f.eks. 5-50% opløsning af lithium-hydroxid, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Egnede 15 faseoverføringskatalysatorer er kvaternære ammonium- og phosphoniumsalte og krone-ethere, f.eks. benzyltrialkyl-airanoniumhalogenid, tetraalkylarrrnoniumhalogenider, alkyltri- arylphosphoniumhalogenider, 15-krone-5 og 18-krone-6.
16
Hydrolysen af 20-isocyano-20-sulfonyl-A -steroi- J g 20 derne til 20-keto-A“ -steroiderne kan udføres i et organisk opløsningsmiddel, idet der anvendes en sur vandig opløsning. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. diethylether, methanol og tetrahydrofuran. Egnede syrer er fortyndede stærke syrer, såsom hydrogen-25 chlorid, svovlsyre og phosphorsyre. Der kan også anvendes eddikesyre og myresyre.
Det skal bemærkes, at undertiden hydrolyseres ikke kun 20-isocyano-20-sulfonylgruppen, men også andre grupper knyttet til steroidskelettet. Disse 30 grupper kan have fungeret som beskyttelsesgrupper ved de forudgående reaktioner.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. I eksemplerne betegner THF og DME henholdsvis tetrahydrofuran og dimethoxy-35 ethan. Den specifikke drejning for forbindelserne måltes under anvendelse af lys af natriums D-linie.
DK 166026 B
9
Eksempel la
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulfonylpregna-3,5,16-trien.
Til en opløsning af 3-methoxy-17-(isocyano-p-. 5 methylphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien (954 mg, 2 mmol) i benzen (40 ml) sattes der methyliodid (0,3 ml, 4,8 mmol), benzyltriethylammoniumchlorid (40 mg) og 50% vandig NaOH-opløsning (20 ml). Blandingen omrørtes kraftigt i 1 time ved 80°C. Det organiske lag fraskil-10 tes, vaskedes med saltopløsning og tørredes. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (910 mg, 93%), smp. 170-195°C. IR (nujol) 2180 (N=C), 1665, 1640, 1625, 1610 (C=C + Ar), 1345, 1170 (S02) cm”1. 1H NMR (CDC13) S 0,7-15 2,8 (m), 1,0 (s), 2,0 (2 x s), 2,49 (s), 3,60 (s, 3H), 5,0-5,4 (m, 2H), 6,20 (m, IH), 7,32, 7,50, 7,82, 7,98 (ABq, 4H).
Eksempel lb • 20 Fremstilling af pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den i eksempel la fremstillede forbindelse (246 mg, 0,5 mmol) opløstes i diethylether (50 ml).
Efter tilsætning af 15% vandig HCl-opløsning (20 ml) omrørtes blandingen kraftigt ved stuetemperatur. Det 25 organiske lag fraskiltes, vaskedes med saltopløsning, vaskedes med mættet NaHCO^-opløsning og tørredes (Na2S04). Efter inddampning opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (130 mg, 70%). Smeltepunkt (efter chromatografering og sublimering) 180°C. [a]2^ +168° 30 (c 1,0, CHClg) (Litt. A. Wettstein, Helv. Chim. Act.
27, 1803 (1944), smp. 186-188°C, [a]20 +154° (EtOH).
Eksempel 2
Fremstilling af 3-methoxy-19-nor-pregna-l ,3,5 (10) ,16-35 tetraen-2-on.
3-Methoxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)-estra-l,3,5(10)-trien (231 mg, 0,5 mmol) opløstes i DME (3 ml) . Opløsningen afkøledes til -40°C
10
DK 166026 B
under en nitrogenatmosfære. Efter tilsætning af kalium-t-butoxid (100 mg, 0,8 mmol) tilsattes der efter 10 minutters forløb methyliodid (142 mg, 0,6 mmol).
Temperaturen hævedes langsomt til +10°C (2 timer).
5 Reaktionsblandingen sattes til en blanding af diethyl-ether (30 ml) og koncentreret vandig hydrogenchlorid-opløsning (2 ml), efterfulgt af kraftig rystning. Efter filtrering af det organiske lag gennem aluminiumoxid (aktivitet II-III) og afdampning af opløsningsmidlet 10 opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (150 mg, 97%, smp. 180°C). Ved omkrystallisation af ethylacetat opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 187°C. [a]^ +122°.
15 Eksempel 3
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulfonyl~21-benzyloxy-l9-nor-pregna-l,3,5 (10) ,16-tetraen.
3-Methoxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)-estra-l,3,5(10)-trien (230 mg, 0,5 mmol) 20 opløstes i DME (3 ml) . Opløsningen afkøledes under en nitrogenatmosfære til -40°C. Der tilsattes kalium-t-butoxid (100 mg) efterfulgt efter 10 minutters forløb af chlormethylbenzylether (100 g, 0,64 mmol). Temperaturen hævedes langsomt (2,5 timer) til +10°C. Reaktions-25 blandingen hældtes ud i en mættet opløsning af NaHCC>3, hvorefter der ekstraheredes med methylenchlorid.
Det organiske lag tørredes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid og filtreredes gennem aluminiumoxid (aktivitet II-III) . Ved afdampning af 30 opløsningsmidlet og omkrystallisation af methanol opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (105 mg, 36%), smp. 153°C (dec.).
IR (Nujol): 2190 (N=C), 1620, 1605, 1585 (Ar + C=C), 1330, 1155 (S02) cm-1. 1H NMR tlDClj) δ 0,75 (s, 3H) , 1,1-3,1 (m), 2,38 (s), 3,7 (s, 3H), 3,99 (s, 0,7H), 35 4,02 (s, 1,3H), 4,53 (s, 2H), 6,25-6,75 (m, 3H), 6,9- 7,4 (m, 8H), 7,64, 7,79 (1/2 ABg, 2H).
DK 166026B
11
Analyse C^H^NO^S (581,78), beregnet C 74,32, H 6,76, N 2,41, S 5,51; fundet C 73,8, H 6,8, N 2,3, S 5,4.
Den samme omsætning udførtes på den i eksempel la beskrevne måde, dog ved stuetemperatur. Udbytte 5 efter omkrystallisation af methanol: 50%.
Den i overskriften anførte forbindelse kan hydrolyseres på den i eksempel lb beskrevne måde til 3-me-thoxy-21-benzyloxypregna-^3,5 (10), 16-tetraen-2-on.
10 Eksempel 4
Fremstilling af 3-methoxy~20-isocyano-20-t-butylsulfo-nylpregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse opnåedes i et lavt udbytte efter den i eksempel la beskrevne 15 fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(iso-cyano-t-butylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien.
Eksempel 5
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-2G-methylsulfonyl-20 pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse opnåedes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-methylsulfonyl-methylen) -androsta-3 ,5-dien (200 mg). Udbytte 210 mg.
25 IR (Nujol) 2180 (N=C), 1660, 1640 (C=C), 1330, 1160 (S02). XH NMR (CDC13) δ 0,7-2,7 (m), 1,0 (s), 1,10 (s), 1,97 (s), 2,00 (s), 3,02 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,0-5,4 (m, 2H), 6,1-6,3 (m), 6,4-6,6 (m).
Ved hydrolyse af den i overskriften anførte 3° forbindelse opnåedes pregna-4,16-dien-3,20-dion (35%).
Eksempel 6
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-n-decylsul-fonylpregna-3,5,16-trien.
35 Den i overskriften anførte forbindelse fremstil ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-20-n-decyl-sulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (527 mg). IR (ren)
DK 166026B
12 2160 (N=C), 1655, 1630 (C=C). XH NMR (CDC13) 6 0,6-3,5 (m) , 1,0 (s), 1,11 (s), 1,3 (s, br), 1,98 (s, br), 3,56 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 6,05-6,25 (m), 6,3-6,5 (m) .
Ved hydrolyse af den i overskriften anførte for-5 bindelse pregna-4,16-dien-3,20-dion (45%).
Eksempel 7
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-J^O-p-methoxyphenyl-sulfonylpregna-3 ,5,16-trien.
10 Den i overskriften anførte forbindelse fremstil ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-20-p-methoxy-phenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien, men dog anvendte toluen i stedet for benzen. Udbytte: 92%. Smp.
15 160-180°C (dec.). IR (nujol) 2160 (N=C), 1660, 1635, 1600, 1585 (C=C) , 1335, 1150 (SC>2) . XH NMR (CDCl^ δ 0,74-2,77 (m), 0,94 (s), 1,92 (s), 3,55 (s, 3H), 3,88, (8s, 3H), 5,04-5,35 (m, 2H), 6,13 (m, IH), 6,95, 7,09, 7,78,-7,93 (ABq, 4H).
20 Ved hydrolyse af den i overskriften anførte for bindelse opnåedes pregna-4,16-dien-3,20-dion (57%).
Eksempel 8a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphe- 25 nylsulfonyl-21-benzyloxy-pregna-3,5,16-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (954 mg, 20 2 mmol) og chlormethylbenzylether (470 mg, 3 mmol) .
Det opnåede produkt rensedes ved filtrering gennem aluminiumoxid (aktivitet II-III). Ved omkrystallisation af methanol ved -20°C opnåedes 645 mg (54%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 90-115°C (dec.).
35 IR (Nujol) 2150 (N=C), 1650, 1625, 1590 (C=C), 1325, 1140 (S02), 1090 (C-O-C). NMR (CDC13) δ 0,67-2,77 (m) , 0,76 (s), 0,98 (s), 2,37 (s), 3,53 (s, 3H), 3,77, 3,94, 4,02, 4,19 (q, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,03-5,30 (m, 2H) ,
DK 166026B
13 6,29-6,47 (m, IH), 6,98-7,47 (m, 7H), 7,76, 7,83 (1/2AB, 2H) .
Eksempel 8b 5 Fremstilling af 21-benzyloxy-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den i eksempel ga fremstillede forbindelse (448 mg) hydrolyseredes i methylenchlorid (15 ml) og diethylether (45 ml) ved 0°C i 1/2 time. Udbytte: 210 mg indeholdende 75% af.den i overskriften anførte 10 forbindelse. IR (Nujol 1670 (C=0), 1620, 1590 (C=C), 1110 (C-O-C) .½ NMR (CDC13) δ 0,70-2,90 (m) , 0,97 (s), 1,22 (s), 4,33 (s, 2H), 4,57 (s, 2H) , 5,70 (s, IH), 6,62-6,82 (m, IH), 7,19 (s, 5H).
15 Eksempel 9a
Fremstilling af 20-isocyano-20-p-methylphenylsulfonyl-pregna-1,4,16-trien-3-on.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, 20 idet man gik ud fra 17-(isocyano-p~methylphenylsulfonyl-methylen)-androsta-l,4-dien-3-on (462 mg, 1 mmol).
Udbytte 450 mg (95%), smp. 160-175°C (dec.). IR (Nujol) 2140 (N=C), 1660 (C=O), 1620, 1595 (C=C), 1325, 1150 (S02). ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,70-3,27 (m), 0,92 (s), 1,01 25 (s), 1,23 (s), 1,91 (s), 2,42 (s), 6,05, 6,08, 6,26, 6,29 (2 x d, 2H), 6,92, 7,09 (d, IH), 7,28, 7,40, 7,73 7,86 (AB, 4H).
Eksempel 9b 30 Fremstilling af pregna-1,4,16-trien-3,20-dion.
Den i eksempel 9a fremstillede forbindelse (450 mg) hydrolyseredes i methylenchlorid (15 ml) og diethylether (30 ml) ved 20°C i 2 minutter. Det opnåede produkt rensedes ved filtrering gennem aluminiumoxid.
35 udbytte 235 mg (75%). Ved omkrystallisation af methanol opnåedes det i overskriften anførte produkt, smp. 200-204°C (dec.) [α]^ +134 (CHC13, c 1,00). IR (Nujol 1680 (C=0), 1630, 1610, 1590 (C=C). 1H NMR (CDC13)
DK 166026B
14 δ 0,53-2,86 (m) , 0,98 (s), 1,29 (s), 2,27 (s), 6‘,04, 6,07, 6,24, 6,27 (2 x d, 2H), 6,55-6,77 (m, IH), 6,95-7,11 (d, IH).
5 Eksempel 10a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulfonyl-pregna-3,5,9(11),16-tetraen.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, 10 idet man gik ud fra 3-methoxy-17- (isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-androsta-3,5,9(11)-trien (476 mg, 1 mmol). Udbytte: 460 mg (94%). IR (Nujol) 2140 (N=C), 1655, 1630, 1595 (C=C), 1320, 1150 cnf1 (S02). XH NMR (CDC13) δ 0,60-2,88 (m) , 0,73 (s), 0,96 15 (s), 1,17 (s), 1,98 (s), 2,48 (s), 3,58 (s, 3H), 5,07- 5,63 (m, 3H), 6,09-6,39 (m,’ IH), 7,27, 7,41, 7,76, 7,90 (AB, 4H).
Eksempel 10b 20 Fremstilling af pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ved hydrolyse af den i eksempel 10a fremstillede forbindelse (245 mg, 0,5 mmol) i en blanding af methy-lenchlorid (10 ml) og diethylether (40 ml). Reaktions-25 blandingen omrørtes med saltsyre (20 ml) ved 0°C i 1,5 timer. Udbytte: 125 mg indeholdende 75% af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 190-195°C, efter to omkrystallisationer af methanol, [α] +225° (CHC13, c 1,00). IR (Nujol) 1665 (C=0), 1620, 1595 (OC).
30 XH NMR (CDC13) δ 0,75-3,12 (m), 0,90 (s), 1,39 (s), 2,31 (s), 5,42-5,68 (m, IH), 5,77 (s, IH), 6,63-6,87 (m, IH).
Eksempel 11a 35 Fremstilling af 20-isocyano-20-p-methylphenylsulfonyl-21-benzyloxy-pregna-l, 4,16-trien-3-on.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde,
DK 166026B
15 idet man gik ud fra 17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)-androsta-l,4-dien-3-on (462 mg, 1 mmol).
Udbytte: 625 mg af en blanding af den i overskriften anførte forbindelse og chlormethylbenzylether (1:1).
5 1H NMR (CDC13) 6 0,57-3,00 (m), 0,80 (s), 1,01 (s), 1,19 (s), 2,38 (s), 3,69-4,26 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,92-6,51 (m, 3H), 6,80-7,51 (m, 8H), 7,70-7,84 (AB, 2H) .
10 Eksempel 11b
Fremstilling af 21-benzyloxy-pregna-l,4,16-trien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 9b beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra reaktionsblandingen i eksempel 11a.
15 Ved omkrystallisation af methanol (-20°C) opnåedes 195 mg (47%) af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 193-198°C (dec.). IR (Nujol) 1660 (C=0), 1625, 1605, 1585 (C=C) , 1110 (C-O-C) . 1H NMR (CDCl-j) δ 0,62-2,93 (m), 1,00 (s), 1,27 (s), 4,35 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 20 6,05, 6,09, 6,27, 6,31 (2 x d, 2H), 6,62-6,79 (m, IH), 6,95, 7,12 (d, IH), 7,28 (s, 5H).
Eksempel 12a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-25 sulfonyl-21-chlor-pregna-3,5,9(11),16-tetraen.
3-Methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)-androsta-3,5,9(11)-trien (476 mg, 1,00 mmol) og triethylbenzylammoniumchlorid (20 mg) opløstes i methylenchlorid (10 ml). Efter omrøring i 2 timer ved 30 25°C med en natriumhydroxidopløsning (5 ml , 50%) fra skiltes det organiske lag og tørredes over NajSO^, hvorefter det filtreredes gennem aluminiumoxid (aktivitet II-III). Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (368 mg, 35 70%). IR (Nujol) 1150 (N=C), 1660, 1635, 1600 (C=C), 1340, 1155 (S02). *Η NMR (CDCI3) δ 0,44-2,90 (m), 0,57 (s), 0,98 (s), 1,13 (s), 3,56 (s, 3H), 3,79-4,35 (s + m, 2H), 5,05-5,62 (m, 3H), 6,08-6,60 (m, IH) , 7,29, 7,44, 7,77, 7,92 (AB, 4H).
DK 166026B
16
Eksempel 12b • Fremstilling af 21-chlor-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes ved den i eksempel 10b beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra reaktionsblandingen i eksempel 12a. Udbytte: 145 mg af en blanding indeholdende 65% af den i overskriften anførte forbindelse. IR (Nujol) 1670 (C=0) , 1620, 1595 (C=C) . XH MR (CDCl3) δ 0,62-3,09 (m) , 10 0,90 (s), 1,36 (s), 4,38 (s, 2H), 5,22-5,88 (m, 2H), 6,74-6,92 (m, IH).
Eksempel 13a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-15 sulfonyl-21-methyl-pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphe-nylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (954 mg, 2 mmol) 20 og ethyliodid (4,9 mmol). Udbytte: 900 mg (89%). Smp.
135-150°C. IR (Nujol) 2170 (N=C), 1660, 1635, 1605 (C=C), 1340, 1160 (S02). ΧΗ NMR CDC13) δ 0,45-2,74 (m), 0,60 (s), 0,97 (s), 2,46 (s), 3,47 (s, 3H), 4,88-5,27 (m, 2H), 5,82-6,01, 6,20-6,39 (2 x m, IH), 7,08, 7,24, 25 7,58, 7,74 (AB, 4H).
Eksempel 13b
Fremstilling af 21-methyl-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-3® ledes ved hydrolyse af den i eksempel 13a fremstillede forbindelse (253 mg, 0,5 mmol) efter den i eksempel 10b beskrevne fremgangsmåde. Udbytte: 140 mg af en blanding indeholdende 75% af produktet. IR (Nujol) 1665 (C=0), 1615, 1590 (C=C). ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,50-3,05 (m), 1,00 35 (s), 1,12 (t), 5,66 (s, IH), 6,50-6,74 (m, IH).
17
DK 166026 B
Eksempel 14a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulfonyl-21-chlor-19-nor-pregna-l,3,5(10),16-tetraen.
Den i overskriften anførte forbindelsen fremstil-5 ledes efter den i eksempel 12a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(is3cyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-estra-l,3,5 (lO)-trien (461 mg, 1 mmol). Udbytte: 510 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C). ΧΗ NMR (CDC13) 6 0,6-3,2 (m), 0,65 (s), 1,01 (s), 1,51 (s), 10 2,48 (s), 3,77 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 6,05-6,25 (m, 0,5H), 6,45-6,85 (m, 0,5h), 7,0-7,6 (m), 7,81, 7,94 (1/2AB, 2H).
Eksempel 14b 15 Fremstilling af 3-methoxy-21-chlor-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraen-20-on.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ved hydrolyse af reaktionsblandingen i eksempel 14a (510 mg) i en blanding af methylenchlorid (7,5 ml) 20 og diethylether (20 ml). Reaktionsblandingen omrørtes med saltsyre (10 ml, 36%) ved 20°C i 10 minutter.
Ved chromatografering (diethylether, aluminiumoxid aktivitet II-III) opnåedes 100 mg af den i overskriften anførte forbindelse (29%), smp. 134-141°C (af diethyl-25 ether). IR (Nujol) 1680 (C=0). ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,75- 3,25 (m), 0,92 (s), 3,72 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,5-6,9 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, IH). Eksakt masse 344,154 (beregnet 344,153) .
30 Eksempel 15a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulfonyl-21-chlor-pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter eksempel 12a, idet man gik ud fra 3-methoxy-33 17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)-androsta- 3,5-dien (477 mg, 1 mmol). Udbytte: 470 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C) , 1655, 1630, 1595 (C=C) , 1340-1155 (SC>2) .
1H NMR (CDC13) δ 0,5-2,7 (m), 0,65 (s), 0,95 (s), 1,02 18
DK 166026 B
(s), 2,45 (s), 3,52 (s, 3H), 3,75-4,35 (m, 2H) , 5,0-5,35 (m, 2H), 6,0-6,25 (m, 0,4H), 6,3-6,6 (m, 0,6H), 7,29, 7.42, 7,74, 7,88 (AB, 4H).
5 Eksempel 15b
Fremstilling af 21-chlor-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ved hydrolyse af den i eksempel 15a fremstillede forbindelse i en blanding af methylenchlorid (5 ml) 1Q og diethylether (25 ml). Denne blanding omrørtes kraftigt med saltsyre (2 ml, 38%) i 5 minutter. Efter oparbejdning og chromatografering (methylenchlorid, aluminiumoxid aktivitet II-III) opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (55 mg, 15%). IR (Nujol) 1675 (C=0).
15 1H NMR (CDC13) δ 0,7-2,7 (m), 0,89 (s), 1,21 (sj, 4,34 (s, 2H), 5,73 (s, IH), 6,65-6,90 (m, IH). Eksakt masse: 346,169 (beregnet 346,170).
Eksempel 16 20 Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphenyl-sulf onyl-21-brom-19-nor-pregna-l ,3,5(10), 16-tetraen.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-; ledes efter den i eksempel ,12a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphe- -25 nylsulfonylmethylen)-estra-l,3,5(10)-trien (461 mg, 1 mmol) i en opløsning af dibrommethan (5 ml). Udbytte: 475 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C) , 1340, 1160 (SC>2) . XH NMR (CDC13) δ 0,6-3,2 (m), 0,69 (s), 0,97 (s), 1,07 (s), 2,46 (s), 3,7-4,2 (m, 5H), 3,73 (s), 3,90 (s), 6,05-30 6,25 (m, 0,2H), 6,4-6,9 (m, 2,2H), 7,08 (s, IH), 7,28, 7.42, 7,79, 7,93 (AB, 4H).
Eksempel 17a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-p-methylphenyl-35 sulfonyl-21-brom-pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 12a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl- 19
DK 166026 B
phenylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (477 mg, 1 mmol) i en opløsning af methylenchlorid (eller di-chlormethan). Der sattes methanol (20 ml til det rå produkt, og blandingen vibreredes i et ultrasonisk bad.
Det faste stof frasugedes og tørredes (produkt A, 247 mg). Moderluden inddampedes til opnåélse af et andet produkt (B, 190 mg). Ifølge NMR viste produkterne sig at være to stereoisomere af den i overskriften anførte forbindelse. IR (Nujol) 2150 (N=C), 1655, 1630, 1600 (OC) , 10 1335, 1150 (S02). XH NMR (CDCl3 produkt A, δ 0,5-2,7 (m), 0,65 (s), 0,95 (s), 2,44 (s), 3,51 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 5,0-5,35 (m, 2H), 6,3-6,6 (m, IH), 7,27, 7,41, 7,73, 7,88 (ABq, 4H).1H NMR (CDC13) produkt B, δ 0,5-2,7 (m), 0,97 (s), 1,04 (s), 2,43 (s), 3,4-4,5 (m, 5H), 15 3,52 (s), 3,68 (s), 3,80 (s), 3,98 (s), 4,13 (s), 4,40 (s), 5,0-5,35 (m, 2H), 9-6,2 (m, IH), 7,29, 7,43, 7,73, 7,88 (ABq, 4H).
Eksempel 17b ^ Fremstilling af 21-brom-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Det i overskriften anførte produkt opnåedes ved hydrolyse af det i eksempel 17a fremstillede produkt. Hydrolysen udførtes med hydrogenbromidsyre (6 ml, 48%) ved 0°C i løbet af 1,5 timer. Reaktionsblandingen 25 neutraliseredes med NaHC03 og ekstraheredes med methylenchlorid. Efter tørring og inddampning i vakuum opnåedes der en olie. Ved chromatografering på aluminiumoxid med methylenchlorid opnåedes der 90 mg af den i overskriften anførte forbindelse (23%), smp.
30 o 141-143 C (af diethylether). IR (Nujol) 1660 (C=0).
XH NMR (CDC13) δ 0,7-2,7 (m), 0,98 (s), 1,21 (s), 4,10 (s, 2H), 5,73 (s, IH), 6,65-6,90 (m, IH).
Eksempel 18a 35
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphe-nylsulfonyl-21-methoxy-pregna-3,5,16-trien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, 20
DK 166026 B
idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-androsta-3,5-dien (477 mg, 1 mmol) og chlormethylmethylether (0,2 ml). Udbytte: 385 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C). XH NMR (CDC13) δ 0,5-3,0 5 (m), 0,79 (s), 1,00 (s), 1,04 (s), 2,45 (s), 3,39 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,05-5,40 (m, 2H), 6,05-6,30 (m, 0,3H), 6,35-6,60 (m, 0,7H), 7,30, 7,45, 7,80, 7,95 (AB, 4H).
10 Eksempel 18b
Fremstilling af 21-methoxy-pregna-4,16-dien-3,20-dion.
Den organiske fase af reaktionsblandingen i eksempel 18a· hydrolyseredes med saltsyre (7,5 ml, 25%).
Ved chromatografering på aluminiumoxid (aktivitet II-15 III) med methylenchlorid opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (130 mg, 38%) . IR (Nujol) 1685 (sh), 1665 (C=0), 1615 (C=C). λΕ NMR (CDC13) δ 0,6-2,8 (m), 0,97 (s), 1,21 (s), 3,40 (s, 3H), 4,28 (s, 2 H), 5,72 (s, IH), 6,65-6,85 (m, IH). Eksakt masse 342,218 (be-20 regnet 342,219).
Eksempel 19a
Fremstilling af 3-methoxy-20-isocyano-20-p-methylphe-nylsulfonyl-21-methoxy-19-nor-pregna-l,3,5,(10),16-25 tetraen.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 8a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)-estra-1,3,5(10)-trien (461 mg, 30 1 mmol) og chlormethylether. Udbytte 355 mg brun olie.
XH NMR (CDC13) δ 0,6-3,1 (m), 0,73 (s), 0,97 (s), 2,42 (s), 3,35, 3,38 (2 x s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,0-6,9 (m, 3H) , 7,0-7,5 (m, 2H) , 7,80, 7,93 (1/2AB, 2H).
35 Eksempel 19b
Fremstilling af 3,21-dimethoxy-19-nor-pregna-l,3,5(10) ,16-tetraen-20-on.
Reaktionsproduktet i eksempel 19a opløstes i diethylether (40 ml) og methylenchlorid (5 ml) og
Claims (12)
1. Fremgangsmåde til.fremstilling af 20-keto- 16 Δ -steroider med den almene formel 1' O R2 15 -( R. RfcJ^ I' 20 hvori betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding mellem C1Q og Clf C5 eller Cg, R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, 25 fortrinsvis en methylgruppe, R^ er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, med alkoxy eller phenylalk-oxy eller med en cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er . substitueret med 30 ét eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoxy-, nitro-eller cyanogrupper, og ringene A, B, C og D eventuelt indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og eventuelt er substituerede med én eller flere hydroxygrupper, _^-alkylamino- 35 grupper, di-(C.j_^-alkyl)aminogrupper, dialkylamino- grupper, hvori alkylgrupperne sammen med nitrogenatomet danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og hvori et af ringatomerne kan være erstattet af et DK 166026 B 22 oxygenatom, oxygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxyalkoxy- eller tetrahydropyra-nyloxygrupper, og/eller eventuelt er disubstituerede med én eller flere epoxygrupper, methylengrupper, 5 alkylendioxy-, alkylendithio- eller alkylenoxythio-grupper, kendetegnet ved, at man omsætter et 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroid med den almene formel I C 1° “ *2 J f'C"'-T| I 3 A B 15 hvori R1 og R2 og ringene A,' B, C og D har de ovenfor definerede betydninger, og R3 betegner en alkyl- eller dialkylaminogruppe, eller en dialkylaminogruppe, hvori 20 alkylgrupperne sammen med nitrogenatomet danner en hete-rocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og hvori et af ringatomerne kan være erstattet af et oxygenatom, eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoxy-, nitro-25 eller cyanogrupper, og som eventuelt kan indeholde beskyttelsesgrupper, under basiske betingelser med et alkyleringsmiddel QR^, hvori R^ har de ovennævnte betydninger, og Q er en gruppe eller et atom, som let fortrænges af en nucleofil, til dannelse af et 20-iso-30 cyano-20-sulfonyl-A -steroid med den almene formel II . R4 f II
35 WLcJ~Jy I A I B ] 23 DK 166026 B hvori R-j, R^ °9 R4 °9 ringene A, B, C og D har de ovenfor definerede betydninger, efterfulgt af hydrolyse i en sur vandig opløsning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende-5 tegnet ved, at omsætningen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel under anvendelse af et metalhydroxid, et metalalkoholat eller et kvaternært ammonium- eller phosphoriiumhydroxid som base.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 t kende-10 t e g n e t ved, at der til reaktionsblandingen sættes en katalysator i form af et kvaternært ammonium-eller phosphoniumsalt eller en krone-ether.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1., kendetegnet ved, at omsætningen udføres under fase- 15 overføringsbetingelser.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at Q er et brom-, chlor*' eller iodatom eller en kvaternær ammonium- eller sulfonatgruppe,
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kende- tegnet ved, at R^ er methyl, halogenmethyl, navnlig chlor-, brom- eller iodmethyl, eller benzoyloxy-methyl.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 25kendetegnet ved, at hydrolysen udføres i et organisk opløsningsmiddel under anvendelse af en sur vandig opløsning.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 17-(isocyanosulfonylmethylen)- 30 steroidet med den almene formel C w R2'n**S02R3 ri Jl ° 1 24 DK 166026 B hvori 1 betegner et hydrogenatom eller en methylgrup-pe eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding mellem C^q og Cy Cg eller C^, R21 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R^ har den i 5 krav 1 anførte betydning, og ringene A, B, C og D har de i krav 1 definerede betydninger, ved alkyleringen 16 omdannes til et 20-isocyano-20-sulfonyl-A -steroid med den almene formel K4 ^\3-/^S02R3 II' f A bJ hvori R^1 og R2* har de ovenfor definerede betydninger, og R^ og R^ har de i krav 1 definerede betydninger, hvilket steroid ved hydrolyse omdannes til den tilsva-20 rende forbindelse med formlen I*.
9. Fremgangsmåde ifølge krav .8 , kendetegnet ved, at R3 betegner en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer eller R^ betegner en phenyl- eller napthylgruppe, der eventuelt er substitueret med et 25 halogenatom, én eller flere alkylgruppe eller en alkoxygruppe, idet R^ fortrinsvis betegner en phenyl-, p-methoxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 8 eller 9, kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D indehol- 30 der én eller flere dobbeltbindinger, og at disse dobbeltbindinger foreligger mellem C., οσ L, C„ oq C,, 1 " 2 3 3 4 C4 og C5, C5 og Cg, Cg og C?, Cg og Cn og/eller C11 °g C12*
10 PATENTKRAV
11. Fremgangsmåde ifølge krav 8-10,kende-35 tegnet ved, at ringene A, B, C og D er substitueret med én eller flere 3-, 9-, 11-, 12- eller 14-hydroxygruppe, og/eller med et oxygenatom ved 25 DK 166026 B C3' C11 eller ci2/ °5/eller med ét eller flere 6-, 9- eller Il-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, og/eller med en 1- eller 6-methylgruppe, og/eller med en 3-, 9- eller 11-alkoxygruppe indeholdende 1-4 carbon-5 atomer, og/eller med en 3- eller 11-alkoxyalkoxygruppe.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 8-11, kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D er di-substitueret roed en epoxygruppe ved og C2 eller C9 cn' °g/eller en methylengruppe knyttet til 10 ci og C27 °9/©ller med en 3,3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylendithio- eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe. >
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83200617 | 1983-04-29 | ||
| EP83200617A EP0123735A1 (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK212284D0 DK212284D0 (da) | 1984-04-27 |
| DK212284A DK212284A (da) | 1984-10-30 |
| DK166026B true DK166026B (da) | 1993-03-01 |
| DK166026C DK166026C (da) | 1993-08-02 |
Family
ID=8190950
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK212284A DK166026C (da) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af 20-keto-delta16-steroider |
| DK022392A DK167191B1 (da) | 1983-04-29 | 1992-02-21 | 20-isocyano-20-sulfonyl-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK022392A DK167191B1 (da) | 1983-04-29 | 1992-02-21 | 20-isocyano-20-sulfonyl-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551278A (da) |
| EP (2) | EP0123735A1 (da) |
| JP (2) | JPS59206398A (da) |
| KR (1) | KR860001496B1 (da) |
| AU (1) | AU567734B2 (da) |
| CA (1) | CA1291747C (da) |
| DE (1) | DE3474965D1 (da) |
| DK (2) | DK166026C (da) |
| ES (2) | ES8607985A1 (da) |
| FI (1) | FI82060C (da) |
| GR (1) | GR81988B (da) |
| HU (2) | HU194907B (da) |
| IE (1) | IE57252B1 (da) |
| IL (1) | IL71660A (da) |
| NO (1) | NO167513C (da) |
| NZ (1) | NZ207987A (da) |
| PT (1) | PT78505B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2677028B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one. |
| FR2677029B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one. |
| FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2420489A (en) * | 1941-05-15 | 1947-05-13 | Parke Davis & Co | Steroidal hormone intermediates and preparation of the same |
| US2705719A (en) * | 1953-11-06 | 1955-04-05 | Chemical Specialties Co Inc | Preparation of aromatic steroids and intermediates therefor |
| US2884418A (en) * | 1954-12-17 | 1959-04-28 | Syntex Sa | 19 nor spirostatriene and spirostatetraene intermediates |
| US3944584A (en) * | 1975-02-03 | 1976-03-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes |
| FR2486947A1 (fr) * | 1980-07-15 | 1982-01-22 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto |
| DE3109459A1 (de) * | 1981-03-09 | 1982-09-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | (delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden |
| EP0088831A1 (en) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of thioethers |
| EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
| EP0123736A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
-
1983
- 1983-04-29 EP EP83200617A patent/EP0123735A1/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-19 AU AU27134/84A patent/AU567734B2/en not_active Ceased
- 1984-04-26 IL IL71660A patent/IL71660A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 JP JP59086021A patent/JPS59206398A/ja active Pending
- 1984-04-27 HU HU841663A patent/HU194907B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NZ NZ207987A patent/NZ207987A/en unknown
- 1984-04-27 GR GR74532A patent/GR81988B/el unknown
- 1984-04-27 FI FI841681A patent/FI82060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 PT PT78505A patent/PT78505B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 KR KR1019840002249A patent/KR860001496B1/ko not_active Expired
- 1984-04-27 US US06/604,734 patent/US4551278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 IE IE1040/84A patent/IE57252B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DK DK212284A patent/DK166026C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DE DE8484200597T patent/DE3474965D1/de not_active Expired
- 1984-04-27 NO NO841702A patent/NO167513C/no unknown
- 1984-04-27 HU HU874318A patent/HU202552B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 EP EP84200597A patent/EP0127217B1/en not_active Expired
- 1984-04-27 CA CA000453028A patent/CA1291747C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-28 ES ES532030A patent/ES8607985A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-01 ES ES551558A patent/ES8801837A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-01-08 JP JP4001728A patent/JPH0725792B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DK DK022392A patent/DK167191B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101065396B (zh) | 屈螺酮的制备方法 | |
| US7569687B2 (en) | Processes for the synthesis of rocuronium bromide | |
| EP2774933B1 (en) | Ulipristal acetate preparation method and intermediate thereof | |
| CN104066744B (zh) | 用于制备17‑取代的甾体的方法 | |
| NO145199B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive nortropinestere | |
| KR20170086604A (ko) | 스테로이드 fxr 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6-알킬-7-하이드록시-4-엔-3-온 스테로이드 | |
| KR20170099895A (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 5β-6-알킬-7-하이드록시-3-온 스테로이드 | |
| DK166831B1 (da) | 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| JP2721002B2 (ja) | アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオンの６‐メチレン誘導体の合成における改良 | |
| DK166026B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 20-keto-delta16-steroider | |
| KR101016608B1 (ko) | 로큐로니움 브로마이드의 제조방법 | |
| DK167443B1 (da) | 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| CN118666723A (zh) | 一种制备苯基双(苯硫基)甲烷的方法 | |
| CN114478672B (zh) | 一种he3286的合成方法 | |
| EP0532562A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10-g(b)-H-STEROIDEN. | |
| AU1331097A (en) | Process for preparation of 9,11beta-epoxide steroids | |
| JP2004534042A (ja) | ステロイド−５−エン化合物のステロイド−５−エン−７−オン化合物へのアリル酸化、続くヒドロホウ素化および酸化による、６，７−ジヒドロキシステロイドの生成のための方法およびこの方法の中間体 | |
| US3761498A (en) | New process of preparation of steroids | |
| NO168427B (no) | 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav | |
| CN117946199A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
| CN104774233A (zh) | 3-(亚乙二氧基)-17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-雌-5(10),9(11)-二烯的制备工艺 | |
| JPH0446157A (ja) | 新規イソキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |