DK165976B - 5-aminosulfonyl-methyl-indolderivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf - Google Patents

Description

DK 165976B

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutisk aktive in-dolderivater.

Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes 5-aminosul-fonylmethylindolderivater med den almene formel I

R^HSO^fh - /IKMVa

H

hvor R^, R4 og R5 er ens eller forskellige og hver er hydrogen eller Clm.3-alkyl; r2 er hydrogen, -alkyl, C3_4-alkenyl eller ar(C1_2)al-10 kyl; og

Alk er en alkylenkæde, der indeholder to eller tre carbonatomer, og som eventuelt er substitueret med højst to C1_3~ alkylgrupper, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater 15 deraf.

Alle optiske isomerer af forbindelser med den almene formel I og blandinger deraf omfattende racemiske blandinger deraf er omfattet af opfindelsen.

I den almene formel I kan alkyl for Rj^ som nævnt indeholde 20 1-3 carbonatomer. Eksempler på alkyl omfatter methyl, ethyl, propyl og isopropyl. Alkenyl indeholder som anført 3 eller 4 carbonatomer, og eksempler derpå omfatter propenyl og butenyl. Betegnelsen aryl, anvendt ved betegnelsen aralkyl, betegner fortrinsvis phenyl. Eksempler på aralkyl 25 omfatter benzyl og phenethyl.

Hensigtsmæssige fysiologisk acceptable syreadditionssalte af indolerne med den almene formel I omfatter salte dannet med organiske eller uorganiske syrer såsom fx hydrochlo-rider, hydrobromider, sulfater, fumarater, maleater og

DK 165976 B

2 succinater. Andre salte kan være nyttige ved fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I, fx creatinin-sulfataddukter.

Det antages i almindelighed, at smerten ved migræne er af 5 vaskulær oprindelse og forårsages af usædvanlig stor dila-tering af grene af carotidarterielejet (J.W. Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, s. 113-152 (1973)), og mange forskellige vasokonstriktormidler er blevet påvist at kunne afhjælpe hovedpinen. Forbindelserne 10 ifølge opfindelsen efterligner methysergid ved at kontrahere den isolerede saphenavenestrimmel fra hunde (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, 68/ 215-224). Methysergid og ergotamin er kendt for at være nyttige ved behandling af migræne og giver en forøgelse i den carotidvaskulære mod-15 stand i bedøvede hunde; det har været foreslået (P.R.

Saxena, Eur. J. Pharmacol, 1974, 27/ 99-105 and P.R. Saxena and G.M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974), at dette er basis for deres virkningsf uldhed. De forbindelser ifølge opfindelsen, som ansøgerne har afprøvet, indsnævrer selek-20 tivt carotidarterielejet hos bedøvede hunde, og forbindelserne ifølge opfindelsen er således potentielt nyttige til behandling af migræne.

DE 3.131.728 Al beskriver 5-aminocarbonylmethyl indolderi-vater, der beskrives som havende antimigrænevirkning. Ud 25 fra en realistisk vurdering af de problemer, som tilvejebringelse af forbindelser med selektiv antimigrænevirkning frembyder, først og fremmest på grund af de meget komplekse og specifikke termodynamiske krav, der stilles en receptor-agonist i den pågældende sammenhæng, var forbindelserne 30 med formlen I ifølge opfindelsen med deres selektive antimigrænevirkning på ingen måde nærliggende.

Som det endvidere fremgår af nedenstående Tabel 1 forårsager ændringer af substituenten i indolderivaters 5-stil-ling signifikante og uforudsigelige ændringer i forbindel-35 sernes farmakologiske egenskaber.

DK 165976 B

3

Sammenligning af egenskaber hos forbindelser med forskellige substituenter i 5-stillingen (Otøa · NH2

N

H

5 Tabel 1 X Farmakologisk egenskab -OH Alle 5-hydroxytryptamins egenskaber -CH2-CONH2 Selektiv antimigrænevirkning 10 -C0NH2 Hypotensiv virkning, antimigrænevirk ning -NHS02H Hypotensiv, CNS-undertrykkende og glatmuskelundertrykkende virkning -C02H Ingen antimigrænevirkning 15 På basis af denne information ville fagmanden ikke have været i stand til med nogen som helst sikkerhed at forudsige, om der ville kunne fremstilles forbindelser med alternative 5-substitutenter, der ville udvise selektiv antimigrænevirkning. 1 2 3 4 5 6

Forbindelser med den almene formel I ifølge opfindelsen er 2 blevet undersøgt for biologisk effekt i vena saphena strim 3 ler fra hunde. Undersøgelsen har angået forbindelserne 4 ifølge de efterfølgende eksempler 1-17 og 19-23. Det blev 5 fundet, at den dosis, der er nødvendig for at opnå 50% af 6 det maksimale respons, ED50, for alle de testede forbindel-

DK 165976B

4 ser var mindre end 6,8 x 10”^ mol/1. Dvs. samtlige undersøgte forbindelser er meget potente og besidder en vasokon-striktiv virkning, der er særdeles nyttig ved behandling af «i migræne.

5 Den selektive antimigræneaktivitet hos forbindelser ifølge opfindelsen blev belyst ved at bestemme forbindelsernes selektive agonistaktivitet over for 5-HTi-1ignende receptorer. Denne selektivitet blev bestemt in vitro ved måling af forbindelsernes agonistpotens ved 5-HT^-lignende recep-10 torer, som formidler kontraktion af isoleret vena saphena fra hunde, og ved 5-HT2-receptorer, der formidler kontraktion af isoleret aorta fra kaniner, således som det også er beskrevet af P.P.A. Humphrey et al. f Br. J. Pharmacol.

(1988), ,94,, side 1123-1132. For et antal repræsentanter for 15 forbindelserne ifølge opfindelsen med forskellige substitu-enter i indolringens 5-stilling viser nedenstående tabel 2 forbindelsernes relative potens på de to præparater i forhold til 5-hydroxytryptamin.

Tabel 2

DK 165976B

5

RjR2NS02CH2 ^ ^CH2CH2NH2

H

Relativ potens

Hunde-saphenavene Kaninaorta 5 Eksempel Ri R2 5-HTi-lign. 5-HT2 1 H CH3 4.4 >294 9 H Phenyl-CH2 22 >266 12 CH3 CH3 12 245 10 13 H Phenyl-CH2CH2 5.4 653 14 H CH2=CHCH2 10.6 >633 15 H (CH3)2CH 49 645 16 H CH3CH2 19 973 17 Η H 16 >94 15 Ved opfindelsen tilvejebringes også et farmaceutisk præparat tilpasset til anvendelse inden for medicin, som omfatter mindst én forbindelse med den almene formel I, et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt eller solvat (fx hydrat) deraf, og formuleret til indgivelse ad en hvilken 20 som helst bekvem vej sammen med én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller excipienser.

Således kan forbindelserne ifølge opfindelsen formuleres til oral, buccal, parenteral eller rektal indgivelse eller i en form, der er hensigtsmæssig til indgivelse ved inha-25 lering eller insufflation.

Til oral indgivelse kan de farmaceutiske præparater fx være i form af tabletter eller kapsler, der er fremstillet på

DK 165976 B

6 konventionel måde med farmaceutisk acceptable excipienser såsom bindemidler (fx prægelatiniseret majsstivelse, poly-vinylpyrrolidon eller hydroxypropylmethylcellulose); fyldstoffer (fx lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller 5 calciumphosphat); smøremidler (fx magnesiumstearat, talkum eller siliciumdioxid); sprængmidler (fx kartoffelstivelse eller natriumstivelseglycolat); eller befugtningsmidler (fx natriumlaurylsulfat). Tabletterne kan coates ved fremgangsmåder, der er velkendte inden for teknikken. Væskeformige 10 præparater til oral indgivelse kan fx være i form af opløsninger, sirupper eller suspensioner, eller de kan forekomme som et tørt produkt til konstituering med vand eller en anden hensigtsmæssig bærer før anvendelse. Sådanne væskeformige præparater kan fremstilles på konventionel måde med 15 farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer såsom suspenderingsmidler (fx sorbitolsirup, methylcellulose eller hydrogenerede spiselige fedtstoffer); emulgeringsmidler (fx lecithin eller acacia); ikke-vandige bærere (fx mandelolie, olieagtige estere eller ethylalkohol); og konserveringsmid-20 ler (fx methyl- eller propyl p-hydroxybenzoater eller sor-binsyre).

Til buccal indgivelse kan præparatet være i form af tabletter eller pastiller, der er formuleret på konventionel måde.

25 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til parenteral indgivelse ved injektion, herunder anvendelse af konventionelle kateteriseringsteknikker eller infusion. Formuleringer til injektion kan være i enhedsdosisform, fx i ampuller eller multidosisbeholdere sammen med et tilsat 30 konserveringsmiddel. Præparaterne kan fx være i form af suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller disperge-ringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i 35 pulverform til rekonstituering med en passende bærer, fx sterilt pyrogenfrit vand, før anvendelse.

DK 165976 B

7

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også være formuleret i rektale præparater såsom suppositorier eller retentionslavementer, fx indeholdende konventionelle suppositorieba-ser såsom cacaosmør eller andre glycerider.

5 Til indgivelse ved inhalering videregives forbindelserne ifølge opfindelsen bekvemt i form af en aerosolspray der fås fra pakninger under tryk eller en forstøver, under anvendelse af et passende drivmiddel, fx dichlordifluorme-than, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, carbon-10 dioxid eller en anden hensigtsmæssig gas. I tilfælde af en aerosol under tryk kan dosisenheden bestemmes ved at anvende en ventil til afgivelse af en udmålt mængde. Kapsler og patroner af fx gelatine til anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres indeholdende en pulverblanding 15 af en forbindelse ifølge opfindelsen og en passende pulverbase såsom lactose eller stivelse.

En foreslået dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen til oral, parenteral, rektal eller buccal indgivelse til mennesker til behandling af migræne er fra 0,1 til 100 mg af den 20 aktive bestanddel pr. dosis, hvilket kan indgives fx 1-4 gange pr. dag.

Aerosolpræparater arrangeres fortrinsvis således, at hver udmålt dosis eller "pust" aerosol indeholder 20 Mg-1000 μg af en forbindelse ifølge opfindelsen. Den totale daglige 25 dosis med en aerosol vil være i området 100 μg/10 mg. Indgivelse kan ske adskillige gange pr. dag, fx 2, 3, 4 eller 8 gange, under indgivelse af fx 1, 2 eller 3 doser hver gang. Den totale daglige dosis og den udmålte dosis, der fås fra kapsler og patroner i en inhalator eller insuffla-30 tor, kan være det dobbelte af doserne ved aerosolpræparater.

En foretrukken klasse af forbindelser med formlen I er den, hvor R2 er hydrogen eller C1_3 alkyl og især sådanne for-

DK 165976B

8 bindeiser, hvor, i den almene formel I, R^, R2, R4 og R5, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller methyl.

En anden foretrukken klasse af forbindelser er den, hvor R2 5 er alkyl eller C3_4 alkenyl, og R4 er hydrogen.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen omfatter: 3-(2-(Methylamino)ethyl)-N-methy1-IH-indo1-5-methansu1fonamid, 3-(2-aminoethyl)-N,N-dimethyl-lH-indol-5-methansulfonamid 10 og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater (fx hydrater) af disse forbindelser.

En særlig foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid og de 15 fysiologisk acceptable syreadditionssalte (fx hydrochlo-rider og succinater) og solvater (fx hydrater) deraf.

Forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater (fx hydrater) kan fremstilles ved de i det følgende beskrevne generelle frem-20 gangsmåder. I de følgende processer er Rlr R2, R4, R5 og Alk som defineret for den almene formel I medmindre andet er angivet.

Ifølge en generel fremgangsmåde (A) kan forbindelser med den almene formel I fremstilles ved cyclisering af forbin-25 delser med den almene formel II

R^NSOjC^-

kX

NHN=CHCH,AlkQ

DK 165976 B

9 hvor Q er gruppen NR4R5 eller et beskyttet derivat deraf eller en fraspaltelig enhed såsom halogen (fx chlor eller brom), eller acyloxy såsom acetoxy, chloracetoxy, dichlor-acetoxy, trifluoracetoxy eller p-nitrobenzoyloxy eller en 5 sulfonatgruppe såsom p-toluensulfonat eller methylsulfonat.

Særlig hensigtsmæssige udførelsesformer af fremgangsmåden er beskrevet i det følgende.

Hvis Q er gruppen NR4R5 (eller et beskyttet derivat deraf), er det ønskeligt at udføre processen i et passende reak-10 tionsmedium såsom et vandigt organisk opløsningsmiddel, fx en vandig alkohol (fx methanol, ethanol og isopropanol) eller en vandig ether (fx dioxan) i nærværelse af en syrekatalysator. (I nogle tilfælde kan syrekatalysatoren også fungere som reaktionsopløsningsmidlet). Hensigtsmæssige 15 syrekatalysatorer omfatter uorganiske syrer såsom svovlsyre eller saltsyre eller organiske carboxylsyrer såsom eddikesyre. Alternativt kan cycliseringen udføres under anvendelse af polyphosphatester i et chloreret opløsningsmiddel (fx chloroform) eller under anvendelse af en Lewis-syre så-20 som zinkchlorid i ethanol eller bortrifluorid i eddikesyre. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur på fra 20 til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 125°c.

Hvis Q er en fraspaltelig gruppe såsom chlor eller brom, kan reaktionen udføres i et vandigt organisk opløsnings-25 middel såsom en vandig alkohol (fx methanol, ethanol eller isopropanol) eller en vandig ether (fx dioxan) i fraværelse af en uorganisk syre, hensigtsmæssigt ved en temperatur på fra 20 til 200“C, fortrinsvis fra 50 til 125°C. Denne fremgangsmåde resulterer i dannelsen af en forbindelse med den 30 almene formel I, hvor R4 og R5 begge er hydrogenatomer.

Ifølge en særlig udførelsesform af denne fremgangsmåde kan forbindelser med den almene formel I fremstilles direkte ved omsætning af en forbindelse med den almene formel III

DK 165976 B

10 R1R2NS02CH2

I III

NHNH2

eller et salt (fx hydrochloridet) deraf, med en forbindelse 5 med den almene formel IV

HCOCH2AlkQ IV

hvor Q er som ovenfor defineret, eller et salt eller beskyttet derivat deraf (såsom en acetal, fx en dialkyl-eller cyclisk acetal, fx dannet med et passende alkylortho-10 formiat eller -diol eller beskyttet som et bisulfitadditi-onscomplex), under anvendelse af de ovenfor beskrevne passende reaktionsbetingelser til cyclisering af en forbindelse med den almene formel II (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson s. 488, Wiley 1982).

15 Forbindelser med den almene formel II kan, hvis det ønskes, isoleres som mellemprodukter ved omsætning af en forbindelse med den almene formel III eller et salt eller beskyttet derivat deraf med en forbindelse med den almene formel IV eller et salt eller beskyttet derivat deraf, i et hensigts-20 mæssigt opløsningsmiddel såsom en vandig alkohol (fx methanol) eller en vandig ether (fx dioxan) og ved en temperatur på fx fra 20 til 30°c. Hvis der anvendes en acetal af en forbindelse med den almene formel IV, kan det være nødvendigt at udføre reaktionen i nærværelse af en syre (fx 25 eddikesyre eller saltsyre).

Som vist i de følgende generelle fremgangsmåder (B) og (C) kan aminoalkylsubstituenten -AlkNR4R5 introduceres i 3-stillingen ved forskellige konventionelle teknikker, der fx kan involvere modifikation af en substituent i 3-stillingen 11

DK 165976B

eller direkte introduktion af aminoalkylsubstituenten i 3-stillingen.

Således involverer en yderligere generel fremgangsmåde (B) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I,

5 omsætning af en forbindelse med den almene formel V

R1R2NS02C^2^. AlkY

xxr

H

hvor Y er en let udskiftelig gruppe, eller et beskyttet 10 derivat deraf, med en forbindelse med den almene formel R4R5NH.

Denne udskiftningsreaktion kan bekvemt udføres på de forbindelser med den almene formel V, hvor substituenten Y er halogen (fx chlor, brom eller iod) eller en gruppe OR, hvor 15 OR fx er acyloxy såsom acetoxy, chloracetoxy, dichlorace-toxy, trifluoracetoxy eller p-nitrobenzoyloxy eller sulfo-nat (fx p-toluensulfonat eller methylsulfonat).

Ovennævnte reaktion udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel (eventuelt i nærværelse af vand), 20 og eksempler herpå omfatter alkoholer, fx ethanol; ethere, fx tetrahydrofuran; estere, fx ethylacetat; amider, fx N,N-dimethylformamid; og ketoner, fx acetone. Processen kan udføres ved en temperatur på fx fra -10 til +150°C, fortrinsvis fra 20 til 50°C.

25 Forbindelserne med den almene formel V, hvor Y er halogen, kan fremstilles ved at omsætte en hydrazin med den almene formel III med et aldehyd (eller et beskyttet derivat deraf) med den almene formel IV, hvor Q er halogen, i en vandig alkohol (fx methanol) eller en vandig ether (fx dioxan) 30 indeholdende en syre (fx eddikesyre eller saltsyre), eller

DK 165976B

12 ved at omsætte en forbindelse med den almene formel V, hvor Y er hydroxy, med et passende phosphortrihalogenid. Den intermediære alkohol, hvor Y er hydroxy, kan også anvendes til at fremstille forbindelser med den almene formel V, 5 hvor Y er en gruppe OR, ved acylering eller sulfonylering med den passende aktiverede forbindelse (fx et anhydrid eller sulfonylchlorid) under anvendelse af konventionelle teknikker.

Forbindelser med den almene formel I kan også fremstilles 10 ved endnu en generel fremgangsmåde (C), der involverer -reduktion af en forbindelse med den almene formel VI

R-R,NS0,CH2 W

XX/ -

H

hvor W er en gruppe, der kan blive reduceret til dannelse 15 af den ønskede AlkNR4R5-gruppe eller et beskyttet derivat deraf, eller et salt eller beskyttet derivat deraf.

De ønskede grupper af Alk og NR4R5 kan dannes ved reduktionstrin, der finder sted adskilt eller sammen på en hvilken som helst passende måde.

20 Eksempler på grupper repræsenteret ved substituenten W omfatter følgende: TN02 (hvor T er Alk eller alkenyl svarende til Alk); AlkN3; AlkNR4C0R5/; -C0C0NR4R5; (CHR6)xCHR7CN; CHR7COZ; (CHRg)xCR7=N0H; CH(OH)CHR7NR4R5; C0CHR7Z (hvor R6 og R7, 25 der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller C^_3- alkyl, Z er azido eller NR4Rs eller et beskyttet derivat deraf, x er 0 eller 1 og R5' er en del af gruppen R5 eller gruppen ORc, hvor Rc er alkyl eller aralkyl). Grupper, der kan reduceres til gruppen Alk, omfatter tilsvaren 13

DK 165976B

de umættede grupper og tilsvarende grupper indeholdende én eller flere hydroxylgrupper eller carbonylfunktioner.

Grupper, der kan reduceres til gruppen NR4R5, hvor R4 og R5 begge er hydrogen, omfatter nitro, azido, hydroxyimino og 5 nitril. Reduktion af en nitrilgruppe giver gruppen CH2NH2 og tilvejebringer således en methylengruppe af gruppen Alk.

Den ønskede gruppe NR4R5, hvor R4 og/eller R5 er andet end hydrogen, kan fremstilles ved reduktion af et nitril (CHR6)XCHR7CN eller et aldehyd (CHR6)xCHR7CHO (hvor R6, R7 10 og x er som ovenfor defineret) i nærværelse af en amin R4R5NH.

En særlig hensigtsmæssig fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R4 og/eller R5 er andet end hydrogen, er reduktiv alkylering af den til-15 svarende forbindelse, hvor R4 og/eller R5 er hydrogen, med et passende aldehyd eller en keton (fx acetaldehyd eller benzaldehyd eller acetone) i nærværelse af et passende reduktionsmiddel. I nogle tilfælde (fx ved introduktion af gruppen R5, hvor R5 er ethyl) kan aldehydet (fx acetal-20 dehyd) kondenseres med den primære amin, og det således dannede mellemprodukt kan derefter reduceres under anvendelse af et passende reduktionsmiddel.

En forbindelse med den almene formel I, hvor R5 er hydrogen, kan også fremstilles ved reduktion af en tilsvarende 25 forbindelse med den almene formel I, hvor R5 er benzyl, fx med hydrogen i nærværelse af en katalysator, fx 10%'s palladium på carbon.

Den ønskede gruppe NR4R5, hvor R4 og/eller R5 er andet end hydrogen, kan også fremstilles ved reduktion af et til-30 svarende amid, fx AlkNR4C0R5' (hvor R5' er som ovenfor defineret).

DK 165976 B

14

Det vil være klart, at valget af reduktionsmiddel og reaktionsbetingelser vil være afhængig af beskaffenheden af gruppen W.

Hensigtsmæssige reduktionsmidler, der kan anvendes ved den 5 ovenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel VI, hvor W fx er grupperne TN02, AlkN3, (CHR6)xCHR8CN, (CHRg)xCR7=NOH, CH(OH)CHR7NR4R5 (hvor T, R4, R5, R6 og R7 og x er som ovenfor defineret) omfatter hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator, fx 10 Raney-nikkel eller en ædelmetalkatalysator såsom platin, platinoxid, palladium eller rhodium, der kan være båret på fx trækul, kiselgur eller aluminiumoxid. I tilfældet Raney-nikkel kan hydrazin også anvendes som hydrogenkilde. Denne proces kan bekvemt udføres i et opløsningsmiddel såsom en 15 alkohol, fx ethanol, en ether, fx dioxan eller tetrahydro-furan, et amid, fx dimethylformamid eller en ester, fx ethylacetat, og ved en temperatur på fra -10 til +50° c, fortrinsvis fra -5 til +39°c.

Reduktionsprocessen kan også udføres på forbindelser med 20 den almene formel VI, hvor W fx er grupperne TN02, AlkN3, CH(OH)CHR7NR4R5 eller C0CHR7Z (hvor T, R7 og Z er som ovenfor defineret), under anvendelse af et alkalimetal-eller jordalkalimetalborhydrid eller -cyanoborhydrid, fx natrium- eller calciumborhydrid eller -cyanoborhydrid, 25 hvilken proces hensigtsmæssigt kan udføres i en alkohol såsom propanol eller ethanol og ved en temperatur på fra 10 til 100°C, fortrinsvis fra 50 til 100°C. I nogle tilfælde kan reduktion under anvendelse af et borhydrid udføres i nærværelse af coboltchlorid.

30 Reduktion af forbindelser med den almene formel VI, hvor W fx er grupperne TN02, AlkN3, AlkNR4C0R5/, CHR7COZ, (CHR6)xCR7=N0H, CH(OH)CHR7NR4R5, -C0C0NR4R5 og COCHR7Z (hvor T, R5', Rg, R7, Z og x er som ovenfor defineret) kan også udføres under anvendelse af et metalhydrid såsom 35 lithiumaluminiumhydrid. Denne proces kan udføres i et

DK 165976B

15 opløsningsmiddel, fx en ether såsom tetrahydrofuran, og hensigtsmæssigt ved en temperatur på fra- 10 til 100°C, fortrinsvis fra 50 til 100°c.

En særlig udførelsesform af denne fremgangsmåde omfatter 5 reduktion af en forbindelse med den almene formel VI, hvor W er gruppen CHR7CN, fx ved katalytisk reduktion med hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium eller rhodium på aluminiumoxid, eventuelt i nærværelse af en amin HNR4R5, eller under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid.

10 Udgangsmaterialerne eller mellemproduktforbindelserne med den almene formel VI kan fremstilles ved metoder, der er analoge med de, der er beskrevet i britisk publiceret patentansøgning nr. 2.035.310 og "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", kapitel VI, redigeret 15 af W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, U.S.A.

En forbindelse med den almene formel VI, hvor W er gruppen AlkNHC0R5', kan fremstilles ved acylering af den tilsvarende usubstituerede amin under anvendelse af konventionel-20 le teknikker.

Fischer-indolcycliseringsprocessen kan anvendes til på konventionel måde at fremstille en forbindelse med den almene formel VI, hvor W er gruppen (CHRg)xCHR7CN eller CHR6CHR7N02.

25 De følgende reaktioner (D), i en hvilken som helst passende rækkefølge, kan, hvis det er nødvendigt og/eller ønsket udføres efter en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder: 1) Omdannelse af én forbindelse med den almene formel I 30 eller et salt eller beskyttet derivat deraf til en anden forbindelse med den almene formel I;

DK 165976B

16 2) fjernelse af eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper; og 3) omdannelse af en forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf til et fysiologisk acceptabelt 5 salt eller solvat (fx hydrat) deraf.

En forbindelse med den almene formel I ifølge opfindelsen kan således omdannes til en anden forbindelse ifølge opfindelsen under anvendelse af konventionelle fremgangsmåder.

Fx kan en forbindelse med den almene formel I, hvor én 10 eller flere af R1# R2, R4 og R5 er alkyl, fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med den almene formel I, hvor én eller flere af R^, R2, R4 og R5 er hydrogen, ved omsætning med et passende alkyleringsmiddel såsom et alkyl-halogenid (fx methyl- eller ethyliodid), alkyltosylat (fx 15 methyltosylat) eller dialkylsulfat (fx dimethylsulfat). Alkyleringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et amid (fx dimethylformamid) , en ether (fx tetrahydrofuran) eller et aromatisk carbonhydrid (fx toluen), fortrinsvis i nærværelse af en 20 base. Hensigtsmæssige baser omfatter fx alkalimetalhydri-der, såsom natriumhydrid, alkalimetalamider, såsom natriumamid, alkalimetalcarbonater, såsom natriumcarbonat eller alkalimetalalkoxider, såsom natrium- eller kaliummethoxid, -ethoxid eller tert.butoxid.

25 Det vil være klart, at i visse af de ovennævnte omdannelser kan det være nødvendigt eller ønskeligt at beskytte eventuelle følsomme grupper i molekylet af den aktuelle forbindelse for at undgå uønskede sidereaktioner. Fx kan det, under en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne reak-30 tionssekvenser, være nødvendigt at beskytte gruppen NR4R5, hvor R4 og/eller R5 er hydrogen, med en gruppe, der let kan fjernes ved slutningen af reaktionssekvensen. Sådanne grupper kan fx inkludere aralkyl såsom benzyl, diphenylmethyl

DK 165976B

17 eller triphenylmethyl; eller acyl såsom N-benzyloxycarbo-nyl, tert.butoxycarbonyl eller phthaloyl.

I nogle tilfælde kan det også være ønskeligt at beskytte indolnitrogenet med fx aralkyl såsom benzyl.

5 Efterfølgende fraspaltning af beskyttelsesgruppen kan opnås ved konventionelle fremgangsmåder. Således kan aralkyl såsom benzyl fraspaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator (fx palladium på trækul) eller natrium og flydende ammoniak; acyl såsom N-benzyloxycarbonyl kan fjernes 10 ved hydrolyse ved hjælp af fx hydrogenbromid i eddikesyre eller ved reduktion, fx ved katalytisk hydrogenering.

Phthaloyl kan fjernes ved hydrazinolyse (fx ved behandling med hydrazinhydrat) eller ved behandling med en primær amin (fx methylamin).

15 Hvis det ønskes at isolere en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som et fysiologisk acceptabelt salt, fx et syreadditionssalt, kan det opnås ved at behandle den fri base med den almene formel I med en passende syre (fx ravsyre eller saltsyre), fortrinsvis med en 20 ækvivalent mængde i et passende opløsningsmiddel (fx vandig ethanol).

Udgangsmaterialerne eller mellemprodukterne til fremstilling af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles ved konventionelle metoder, 25 der er analoge med dem, der er beskrevet i britisk publiceret patentansøgning nr. 2.035.310.

Foruden at kunne anvendes som det sidste hovedtrin i fremstillingssekvensen kan de generelle metoder beskrevet ovenfor til fremstilling af forbindelserne også anvendes 30 til introduktion af de ønskede grupper i et intermediært trin ved fremstillingen af den ønskede forbindelse. Således kan fx den ønskede gruppe i 5-stillingen introduceres enten før eller efter cyclisering til dannelse af indolkernen.

18

DK 165976B

Det vil derfor være klart, at i sådanne flertrinsprocesser bør rækkefølgen af reaktioner vælges således, at reaktionsbetingelserne ikke påvirker i molekylet tilstedeværende grupper, der er ønskede i det endelige produkt. Opfindelsen 5 illustreres yderligere ved de følgende eksempler. "Hyflo®" er en filterhjælp.

Chromatografi blev udført under anvendelse af silicagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734), og tyndtlagschromatografi på silica (Mackerly Nagel, Polygram) medmindre andet er 10 angivet. Følgende forkortelser definerer den til chromatografi og tyndtlagschromatografi anvendte eluent.

(A) Methylenchlorid/ethanol/0,88 ammoniakvand 100:8,:1.

(B) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniakvand 40:8:1.

(C) Cyclohexan/ethylacetat 1:4.

15 (D) Ethylacetat/toluen 1:1.

(E) Ethylacetat/toluen 3:7.

(F) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniakvand 30:8:1.

(G) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniakvand 150:8:1.

(H) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniakvand 25:8:1.

20 (I) Chloroform/methanol 97:3.

(J) Methylenchlorid/ethanol/0,88 ammoniakvand 20:8:1.

(K) Ether/isopropanol/vand/0,88 ammoniakvand 20:20:8:1.

(L) Ethylacetat/isopropanol/vand/0,88 ammoniakvand 25 25:15:8:2.

(M) Methylenchlorid/methanol 95:5.

(N) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniakvand 50:8:1.

(O) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniakvand 10:8:1.

(P) Chloroform/methanol 95:5.

30 (Q) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniakvand 200:8:1.

Mellemprodukter blev rutinemæssigt undersøgt for renhed ved hjælp af tyndtlagschromatografi (TLC) under anvendelse af ultraviolet lys til detektion og sprayreagenser såsom DNP og kaliumpermanganat. Desuden blev indoliske mellemproduk-35 ter detekteret ved sprøjtning med vandig ceriumsulfat, og tryptaminer ved sprøjtning med en opløsning af iodplatin-syre eller ceriumsulfat.

DK 165976 B

19 EKSEMPEL 1 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid-maleat a) 4-Aroino-N-methylbenzenmethansulfonamid-hydrochlorid 5 En suspension af N-methyl-4-nitrobenzenmethansulfonamid (30 g) i ethanol (150 ml), vand (300 ml) og saltsyre (2N, 65 ml) blev hydrogeneret over 10%'s palladiumoxid på trækul (7,5 g, 50% pasta med vand) indtil hydrogenoptagelsen standsede (9,75 1). Katalysatoren blev fjernet ved fil- i 10 trering gennem "Hyflo®", og filterkagen blev vasket med vand (30 ml). Filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvilket gav titelforbindelsen som et svagt gult pulver (28,2 g), smeltepunkt 143-144°C.

b) 4-Hydrazino-N-methylbenzenmethansulfonamid-hydrochlorid 15 En opløsning af natriumnitrit (13,72 g) i vand (160 ml) blev sat langsomt til en afkølet omrørt blanding af 4-amino-N-methylbenzenmethansulfonamid (39,3 g), vand (240 ml) og koncentreret saltsyre (400 ml) således, at temperaturen ikke oversteg 0°C. Efter omrøring i 15 minutter blev 20 denne blanding sat langsomt til en kold opløsning af tin(II)chlorid-dihydrater (221,1 g) i koncentreret saltsyre (400 ml), idet temperaturen igen holdes under 0eC. Efter at tilsætningen var tilendebragt, fik blandingen lov at varme op til stuetemperatur (1 time). Det faste stof blev opsam-25 let ved filtrering, vasket grundigt med diethylether (4 x 250 ml) og tørret ved 45“C, hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt pulver (31,6 g). Dette blev ved perio-dat titrering analyseret til at have en renhed på 91,3%.

TLC (A) Rf 0,4.

DK 165976B

20 c) 3-(2-Aminomethyl)-N-methyl-IH-indo1-5-methansu1fonamid-maleat

En opløsning af 4-hydrazino-N-methylbenzemnethansulfonamid-hydrochlorid (10 g) og 4-chlorbutanaldimethylacetal (6,5 g) 5 i ethanol/vand (5:1, 500 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen blev derefter afkølet og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Den orangebrune remanens blev oprenset ved søjlechromatografi (B), hvilket gav tryptaminen som en olie (3,9 g). En opløsning af dette 10 materiale (3,9 g) i ethanol (50 ml) og methanol (10 ml) blev behandlet med en opløsning af maleinsyre (1,7 g) i ethanol (10 ml) , og den resulterende opløsning blev koncentreret til en tyk olie, der størknede ved afkøling og gav titelforbindelsen, smeltepunkt 140-141°C.

15 Analyse:

Beregnet for 0^^3038.0^404: C 50,1 H5,5 N 11,0.

Fundet: C 50,1 H 5,3 N 10,6.

TLC (F) Rf 0,26.

EKSEMPEL 2 20 3-(2-Aminoethy1)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid- maleat a) 3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-N-methyl-lH- indol-5-methansulfonamid

En suspension af produktet fra eksempel l b) (7 g) og 2-25 (4,4-diethoxybutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (8,15 g) i fortyndet eddikesyre (25%, 450 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1/2 time og derefter opvarmet til tilbagesvaling i 1 time. Den resulterende suspension blev delt mellem vand-il 1) og ethylacetat (200 ml). Den vandige fase blev eks-30 traheret med mere ethylacetat (3 x 250 ml). De organiske ekstrakter blev forenet, vasket med mættet natriumhydrogen-

DK 165976B

21 carbonat (til pH 7) og torret over magnesiumsulfat. Ind-dampning af opløsningsmidlet gav titelforbindelsen som et gulorange skum (4,5 g), der blev anvendt i næste trin uden yderligere oprensning. TLC (C) Rf 0,63, urenheder ved Rf 5 0,45 og 0,07.

b) Phenylmethyl [2-[5-[ [ (methylamino) sulf onyl]methyl]-lH-indol-3- yl]ethyl]carbamat

En varm opløsning af produktet fra trin a) (4,5 g) i ethanol (70 ml) blev behandlet med hydrazinhydrat (2,8 ml) og 10 opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og det tilbageværende faste stof blev suspenderet i natriumcarbonat (2N, 50 ml) og tetrahydrofuran (20 ml) og behandlet med benzylchlorformiat (3,15 ml).

Efter 2 timer blev den vandige fase ekstraheret med ethyl-15 acetat (4 x 50 ml), ekstrakten blev tørret med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet. Chromatografi

(D) gav titelforbindelsen som et gult skum (2,5 g), der blev anvendt i næste trin uden yderligere oprensning. TLC

(E) Rf 0,35.

20 c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid-maleat

En opløsning af produktet fra trin b) (0,85 g) i methanol (10 ml) blev hydrogeneret over forreduceret palladiumoxid på carbon (10%, 300 mg) ved stuetemperatur og atmosfærisk 25 tryk i 6 timer (hydrogenoptagelse 30 ml). Katalysatoren blev filtreret fra (Hyflo®) og vasket med methanol (100 ml). Filtratet blev koncentreret, og det tilbageværende hvide faste stof (0,56 g) blev oprenset ved søjlechromato-grafi (F), hvilket gav tryptaminen som et hvidt skum 30 (0,26 g). En del af dette (0,13 g) i absolut ethanol (5 ml) blev behandlet med maleinsyre (0,052 g), og opløsningsmidlet blev afdampet. Den tilbageværende olie krystalliserede i tetrahydrofuran (5 ml) med nogle få dråber ethanol,

DK 165976B

22 hvilket gav titelforbindelsen som et off-white fast stof, smeltepunkt 150-154°C (0,11 g).

Analyse:

Beregnet for ci2Hi7N3°2s*c4H4°4: C 50,1 H5,5 N 10,9.

5 Fundet; C 50,2 H 5,6 N 10,7.

TLC (F) Rf 0,26.

EKSEMPEL 3 3- (2-Aminoethyl) -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid a) 4-[2-(3—Cyanopropyliden)hydrazino] -N-roethylbenzenmethan-10 sulfonamid

En opløsning af produktet fra eksempel l b) (2 g) og 3-cyanopropanaldimethylacetal (1,4 g) i vand (25 ml) blev behandlet med fortyndet saltsyre (2N; 5 dråber) og omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. Det resulterende hvide faste 15 stof blev filtreret fra, vasket med vand (20 ml) og ether (100 ml) og tørret i vakuum ved 40°c, hvilket gav titelforbindelsen (2,1 g), smeltepunkt 124-125°C.

b) 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

En suspension af produktet fra trin a) (0,7 g) i polyphos-20 phatester (7 g) og chloroform (14 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 5 minutter og derefter hældt ud i is. Den resulterende suspension blev omrørt sammen med is i 20 minutter og derefter ekstraheret med chloroform (4 x 20 ml), og ekstrakten blev tørret, opløsningsmidlet blev derefter 25 fjernet, og remanensen blev oprenset ved søjlechromatografi (G). Titelforbindelsen blev opnået som et rødligt halvfast stof (0,38 g), der var urent og blev anvendt direkte i næste trin. TLC (G) Rf 0,4 med urenheder ved Rf 0,44 og 0,46.

DK 165976 B

23 c) 3-(2-Aminoethyl) -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

En oplosning af produktet fra trin b) (0,15 g) i methano-lisk ammoniak blev hydrogeneret over forreduceret rhodium på aluminiumoxid (5%, 0,15 g) i 18 timer ved stuetemperatur 5 og atmosfærisk tryk. TLC (F) viste, at oplosningen indeholdt en hovedkomponent med Rf 0,26, der var identisk med Rf af 3-(2-aminoethyl) -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 1.

EKSEMPEL 4 10 3- (2-Aminoethyl) -N-methyl-lH-indol-5-methansulf onamid

Til en opløsning af produktet fra eksempel 3b) (0,15 g) i tor tetrahydrofuran (20 ml) blev sat lithium aluminium- j hydrid (0,15 g), og den resulterende suspension blev opvarmet til tilbagesvaling (under nitrogenatmosfære) i 1 time.

15 Overskud af lithium aluminiumhydrid blev ødelagt ved tilsætning af ethylacetat (5 ml) efterfulgt af tilsætning af vandig kaliumcarbonat (10 ml; mættet). Den vandige fase blev ekstraheret med ethanol (10 ml). Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og den tilbageværende olie 20 blev oprenset ved søj lechromatograf i (H), hvilket gav titelforbindelsen som en svagt uren olie (21 mg), der ved NMR og TLC (F) Rf 0,26 blev vist at være identisk med en prøve fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 1.

DK 165976 B

24 EKSEMPEL 5 3-(2-Aminoethyl) -N-methyl-lH-indol-5-methansulf onamid a) N-Methyl-4-[2- (4-nitrobutyliden) hydrazino]benzenmethan-sulfonamid 5 Til en opløsning af produktet fra eksempel lb) (1 g) i vand (20 ml) blev sat 4-nitrobutanal (0f5 g), og en olie skilte sig fra inden for nogle få minutter- Den resulterende suspension blev ekstraheret med dichlonnethan (4 x 20 ml), ekstrakterne blev tørret over magnesiumsulfat, og 10 opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen som en tyk olie (1,08 g).

Analyse:

Beregnet for C12h18N4045.0.2H20: C 45,6 H5,2 N 17,7.

Fundet: C 45,3 H 5,6 N 17,3.

15 TLC isopropylacetat/cyclohexan (3:1) Rf 0,26.

b) N-Methyl-3-(2-nitroethyl)-IH-indol-5-methansulfonamid

En opløsning af produktet fra trin a) (2 g) i chloroform (40 ml) og polyphosphatester (20 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 minutter og derefter hældt ud i is 20 (50 g) og natriumhydrogencarbonat (8%, 20 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ekstraheret med chloroform (4 x 50 ml). De organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Remanensen blev oprenset ved flashchromatografi (Merck 9385) (I) ,

25 hvilket gav titelforbindelsen som en olie (0,72 g), der blev anvendt i næste trin uden yderligere oprensning. TLC

(Q) Rf 0,26. NMR-Spektrum: r (ppm) = 5,2 (triplet CH^NO?).

c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

En opløsning af produktet fra trin b) (0,13 g) i ethylace-30 tat (5 ml) blev hydrogeneret over forreduceret 10% palla-

DK 165976B

25 diumoxid på trækul (0,2 g, 50% pasta med vand) i 2 timer, hvorefter hydrogenoptagelsen (20 ml) ophørte. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering (Hyflo®), og filtratet blev koncentreret. Remanensen blev oprenset ved flashchromato-5 grafi (kiselgel 9385), hvilket gav titelforbindelsen (8 mg) som en olie, der ved TLC (F) Rf 0,26 blev vist at være identisk med produktet fra eksempel 1.

EKSEMPEL 6 3-(2-Aminoethyl)-N-methy1-IH-indol-5-methansu1fonamid 10 a) 4-[2-(4-Chlorbutyliden)hydrazino]-N-methylbenzenraethan-sulfonamid

En blanding af produktet fra eksempel 1 b) (0,54 g), 4-ehlorbutanaldimethylacetal (0,30 g), vand (4 ml) og saltsyre (2N; 2 dråber) blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 15 time. Blandingen blev filtreret, og det faste stof blev vasket med vand (20 ml), lufttørret i 1 time og tørret natten over i vakuum over phosphorpentoxid, hvilket gav titelforbindelsen som et cremefarvet fast stof (0,44 g), smeltepunkt 77-79°C (sønderdeling).

20 b) 3-(2-Chlorethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

En opløsning af produktet fra trin a) (0,29 g) i chloroform (3 ml) blev sat til en opløsning af polyphosphatester (2,92 g) i chloroform (2 ml), og den gule opløsning blev opvarmet til tilbagesvaling i 5 minutter. Den resulterende 25 brune opløsning blev derefter med det samme hældt ud i is (ca. 20 g), forsigtigt fortyndet med natriumhydrogencar-bonatopløsning (8%; ca. 50 ml) indtil basisk reaktion og omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Blandingen blev derefter ekstraheret med chloroform (3 x 20 ml), og de 30 forenede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand (20 ml), tørret med magnesiumsulfat og inddampet i vakuum,

DK 165976 B

26 hvilket gav den rå titelforbindelse som en gulbrun olie (0,60 g), der blev anvendt i næste trin uden yderligere oprensning. TLC (I) hovedkomponenter Rf 0,25, 0,32, mindre produkter Rf 0,0, 0,05, 0,43 og 0,57.

5 c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

En opløsning af produktet fra trin b) (0,60 g) i methanol (4 ml) blev fortyndet med ammoniumhydroxid (30 ml), og suspensionen blev omrørt i en autoklave ved 90° C i 110 minutter. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev _ 10 inddampet i vakuum, hvilket gav en gul gummi, der blev azeotropif iceret med absolut ethanol (2 x 30 ml), hvilket ' gav et klæbrigt fast stof (0,46 g). Dette materiale blev oprenset ved chromatografi (J), hvilket gav titelforbindelsen som en svagt gul olie (0,036 g), der ved TLC (J) Rf 15 0,23 og NMR blev vist at være identisk med produktet fra eksempel 1.

EKSEMPEL 7 3 - (2 -Aminoethy 1) -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid-hydrochlorid 20 Til en opløsning af den fri tryptaminbase (0,267 g) fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde i ethanol (3 ml) blev sat 3,IN ethanolisk hydrogenchlorid, indtil opløsningen lige netop var sur. Den gule opløsning blev opvarmet til kogning, og ved afkøling skilte titelfor-25 bindeisen sig fra som svagt cremefarvede mikronålekrystal-ler (0,26 g), smeltepunkt 229-231eC.

Analyse:

Beregnet for ci2H17N3°2S*HC^: C 47,4 H6,0 N 13,8.

Fundet: C 47,7 H 6,1 N 13,4.

30 TLC (J) Rf 0,3.

DK 165976B

27 EKSEMPEL 8 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid-hemisuccinat

Til en varm opløsning af den fri tryptaminbase (0,267 g) 5 fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde i ethanol (3 ml) blev sat en varm opløsning af ravsyre (0,059 g) i ethanol (3 ml). Ved afkøling skilte titelforbindelsen sig fra som et off-white pulver (0,29 g), smeltepunkt 179-181°C.

10 Analyse:

Beregnet for C12n17N302S.0,5C4Hg04: C 51,5 H 6,2 N 12,9. Fundet: C 51,5 H6,2 N 12,6.

TLC (J) Rf 0,30.

EKSEMPEL 9 15 3 - (2 -Aminoethyl) -N- (phenylmethyl) -lH-indol-5-methansulfon- amid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1,2) a) 4-Nitro-N-(phenylmethyl)benzenmethansulfonamid

Benzylamin (0,8 ml) blev på én gang sat til en opløsning af 20 4-nitrobenzenmethansulfonylchlorid (0,6 g) i dichlormethan (50 ml) omrørt ved stuetemperatur. Et hvidt fast stof fældede ud med det samme. Omrøringen blev fortsat i 1 time, opløsningsmidlet blev afdampet, og det tilbageværende faste stof blev vasket med vand (100 ml), ether (200 ml) og tør-25 ret. Titelforbindelsen blev opnået som et hvidt fast stof (0,64 g), smeltepunkt 180-181’C. En prøve (0,2 g) blev omkrystalliseret af varm ethanol (5 ml), hvilket gav analytisk rent materiale som et off-white fast stof (0,15 g), smeltepunkt 182-183°C.

DK 165976 B

28 b) 4-Amino-N- (phenylmethyl) benzenmethansulfonamid

En suspension af produktet fra trin a) (5 g) i methanol (150 ml) blev hydrogeneret over forreduceret 10%'s palladiumoxid på trækul (1 g) ved stuetemperatur og -tryk.

5 Hydrogenoptagelsen var fuldstændig på 20 minutter efter at l/l 1 var blevet absorberet. Katalysatoren blev filtreret fra (Hyflo®), vasket med mere methanol (500 ml), og opløsningsmidlet blev af dampet. Produktet blev opnået som et off-white fast stof (3,75 g), smeltepunkt 116-117°C. En 10 lille prøve (0,15 g) blev omkrystalliseret af varm ethanol (3 ml) og nogle dråber ether, hvilket gav titelforbindelsen (0,1 g), smeltepunkt 117-118°C.

c) 4-Hydrazino-N-(phenylmethyl) benzenmethansulfonamid-hydrochlorid 15 En tyk suspension af produktet fra trin b) (3,68 g) i koncentreret saltsyre (50 ml) blev omrørt ved -5°C medens en opløsning af natriumnitrit (0,9 g) i vand (10 ml) blev sat dråbevis til således, at temperaturen ikke oversteg 0°C. Omrøringen fortsatte i 30 minutter. Den resulterende sus-20 pension blev filtreret for at fjerne udgangsmateriale, og filtratet blev i nogle få portioner sat til en opløsning af tin(II)chlorid-dihydrat (13,5 g) i saltsyre (15 ml) ved -20°C og opvarmet til stuetemperatur. Det udfældede faste stof blev filtreret fra og omkrystalliseret af varm metha-25 nol (100 ml) , hvilket gav titelforbindelsen som hvide plader (0,39 g), smeltepunkt 192-193°c. Moderludene gav endnu en portion (0,52 g).

d) 3-(2-Aminoethyl)-N-(phenylmethyl-lH-indol-5-methansul-fonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand 30 (1:1:1:1,2)

En opløsning af produktet fra trin c) (0,47 g) og 4-chlor-butanaldimethylacetal (0,24 g) i ethanol (50 ml) og vand

DK 165976 B

29 (10 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet blev af dampet, og den tilbageværende olie blev oprenset ved søjlechromatografi (F), hvilket gav tryptami-nen som en svag uren olie (0,34 g). Endnu en chromatogra-5 fering (K) gav ren fri base som en olie (0,1 g), som blev taget op i varm ethanol (8 ml) og vand (1 ml) og behandlet med en opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2N, 0,15 ml). Saltet, der udkrystalliserede ved afkøling, blev filtreret fra, tørret i vakuum ved 60°C (16 timer) , og titel-10 forbindelsen blev opnået som et off-white pulver (0,125 g), smeltepunkt 230-231°C.

Analyse:

Beregnet for C18h21N3°2^*C4H7N3°*H2^°4: C 45,7 H 5,3 N 14'2· 15 Fundet: C 45,9 H 5,7 N 14,6.

TLC (K) Rf 0,41. I

EKSEMPEL 10 3- (2-Aminoethyl) -N,N-dimethyl-lH-indol-5-methansulfonamid-maleat 20 a) 4-Amino-N,N-dimethylbenzenmethansulfonamid

En suspension af N,N-dimethyl-4-nitrobenzenmethansulfonamid (4,2 g) i methanol (300 ml) blev hydrogeneret over forreduceret 10%'s palladiumoxid på trækul (1 g) ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur. Hydrogenoptagelsen var til-25 endebragt på 1 time. Katalysatoren blev filtreret fra (Hyflo®), vasket med ethylacetat (400 ml), opløsningsmidlet blev af dampet, og titelf orbiridelsen blev opnået som et cremefarvet fast stof (3,3 g), smeltepunkt 151-152°C.

DK 165976 B

30 b) 4-Hydrazino-N, N-dimethylbenzenmethansulfonamid-hydro-chlorid

Til en omrørt suspension af produktet fra trin a) (3,2 g) i koncentreret saltsyre (35 ml) og vand (17 ml) ved -5° c 5 (is/saltbad) blev sat en opløsning af natriumnitrit (1,1 g) i vand (3 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen ikke oversteg 0°C. Efter omrøring i 10 minutter blev den gule opløsning sat til en opløsning af tin(II) chloriddihydrat (17 g) i koncentreret saltsyre (40 ml) ved -10° C med en så-10 dan hastighed, at temperaturen ikke oversteg 0eC. Omrøringen blev fortsat i i time ved stuetemperatur, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med ether (500 ml) og tørret i vakuum ved stuetemperatur. Det rå produkt (2,95 g) blev omkrystalliseret af varm ethanol (40 ml) og 15 methanol (20 ml) , hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof (1,6 g), smeltepunkt 155-156°C.

c) 3- (2-Aminoethyl-N, N-dimethyl-lH-indol-5-methansulfon-amid-maleat

En opløsning af produktet fra trin b) (1 g) og 4-chlorbuta-20 nal-dimethylacetal (0,7 g) i ethanol/vand (5:1, 50 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 1 time og 40 minutter. Den afkølede opløsning blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Den rødbrune remanens blev oprenset ved søjle-chromatografi (B), hvilket gav tryptaminen som en olie 25 (0,13 g). En opløsning af denne i ethanol (5 ml) blev be handlet med maleinsyre (0,054 g) og derefter koncentreret til et skum, der blev tritureret med ether og tørret i vakuum ved 80°C, hvilket gav titelforbindelsen som et hygroskopisk fast stof (0,06 g).

30 Analyse:

Beregnet for C13H19N3°2S,C4H4°4: C 51,4 H 5,8 N 10,6.

Fundet: C 51,6 H 6,0 N 10,1.

TLC (F) Rf 0,34.

DK 165976 B

31 I et andet eksperiment blev en varm opløsning af tryptami-nen (0,07 g) i ethanol/vand (8:1, 6 ml) behandlet med en opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1,0 125 ml, 2N) tilsat på én gang, og ved afkøling udkrystalliserede titelfor-5 bindeisen sig som creatininsulfatadduktet (85 mg), smeltepunkt 197-198*C, tørret ved 60°C.

Analyse:

Beregnet for C13H19N3°2S*C4H7N3°.H2S04.H20: C 40,0 H 5,9 N 16,5.

10 Fundet: C 40,3 H 5,7 N 16,1.

EKSEMPEL 11 3- (2-Aminoethyl) -N- (2-pheny lethyl) -lH-indol-5-methansulfon-amid-hydrochlorid, 1/4 hydrat a) 4-Nitro-N-(2-phenylethyl)benzenmethansulfonamid 15 Ved en fremgangsmåde i lighed med den i eksempel 9 a) beskrevne blev 4-nitrobenzenmethansulfonylchlorid (6,0 g) kondenseret med 2-phenylethylamin (8 ml), hvilket gav titelforbindelsen som et lysebrunt fast stof (7,5 g), smeltepunkt 101-103"C.

20 b) 4-Amino-N-( 2-pheny lethyl) benzenmethansulf onamid

Ved en fremgangsmåde i lighed med den i eksempel 9 b) beskrevne blev produktet fra trin a) (7,0 g) hydrogeneret i ethanol, hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof (6,0 g), smeltepunkt 123-125°C (af ethanol).

DK 165976B

32 c) 4-Hydrazino-N-(2-phenylethyl)benzenmethansulfonamid-hydrochlorid

Ved en fremgangsmåde i lighed med den i eksempel 9 c) beskrevne blev produktet fra trin b) (4 g) diazoteret og 5 reduceret, hvilket gav titelforbindelsen (3,0 g), smeltepunkt 160-163°C (af ethanol).

d) 3—(2—Aminoethyl)-N-(2-phenylethyl)-lH-indol-5-methansul-fonamid-hydrochlorid, 1/4 hydrat

Ved en fremgangsmåde i lighed med den i eksempel 9 d) 10 beskrevne blev produktet fra trin c) (2,0 g) kondenseret med 4-chlorbutanal- dimethylacetal (1,0 g) og flash-chromatograferet (kiselgel 9385), hvilket gav tryptaminen som en gul olie. Olien blev opløst i methanol (10 ml), gjort sur med ethanolisk hydrogenchlorid (ca. 2 ml) og 15 fortyndet med ether (200 ml). Etheren blev dekanteret fra den resulterende gummi og erstattet med mere tør ether (200 ml). Kradsning fik gummien til at krystallisere, og det resulterende faste stof blev filtreret fra og tørret i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen som et cremefarvet 20 fast stof (0,65 g), smeltepunkt 115-119°C.

Analyse:

Beregnet for C19h23N3°1*HC1'0,25H2°: C 57,3 H 6,2 N 10/5*

Fundet: C 57,25 H 6,2 N 10,3.

TLC (J) Rf 0,4.

3-(2-Aminoethyl)-N-(2-propenyl)-lH-indol-5-methansulfon- amid-hydrochlorid

DK 165976 B

33 EKSEMPEL 12 a) 4-Nitro-N-(2-propenyl)benzenmethansulfonamid 5 4-Nitrophenylmethansulfonylchlorid (5,0 g) blev i tør dichlormethan (50 ml) sat dråbevis til en omrørt opløsning af allylamin (3,3 ml) i tør dichlormethan (50 ml) ved stuetemperatur under nitrogen i løbet af 15 minutter. Omrøring blev fortsat i 45 minutter. Blandingen blev vasket med vand 10 (3 x 50 ml) og tørret over magnesiumsulfat, og opløsnings midlet blev afdampet, hvilket gav et meget svagt gult fast stof (5,22 g).En prøve (0,26 g) blev omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav titelforbindelsen som meget svagt gule nålekrystaller (0,182 g), smeltepunkt 118-120,5eC.

15 b) 4-Amino-N-(2-propenyl) benzenmethansulf onamid-hydrochlo-rid

Natriumborhydrid (0,37 g) i ethanol (120 ml) blev i løbet af 30 minutter sat dråbevis til en omrørt opløsning af produktet fra trin a) (5,0 g) og tin(II)chlorid-dihydrat 20 (22 g) i ethanol (400 ml) ved 65°C under nitrogen. Efter omrøring ved 65°C i yderligere 30 minutter blev blandingen afkølet i et isbad, og der blev tilsat isvand (400 ml) efterfulgt af 5N natriumhydroxid (40 ml, til pH 8), hvilket gav en mælket emulsion. Ethanolen blev afdampet ved reduce-25 ret tryk, der blev tilsat mere 5N natriumhydroxid (110 ml), og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 250 ml). De organiske faser blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav et gult fast stof (4,96 g). En prøve (0,3 g) blev opløst i ethanol (1,5 30 ral), og der blev tilsat ethanolisk hydrogenchlorid (ca. 3M, 0,6 ml), hvilket gav et svagt gult bundfald, der blev filtreret fra og tørret i vakuum ved 45°C, hvilket gav titel-

DK 165976 B

34 forbindelsen som svagt gule krystaller (0,239 g), smeltepunkt 153,5-155“C.

c) 4-Hydrazino-N- (2-propenyl) benzenmethansulfonamid-hydro-chlorid 5 En opløsning af natriumnitrit (1,06 g) i vand (2,5 ml) blev sat dråbevis til en omrørt suspension af produktet fra trin b) (3,5 g) i 5N saltsyre (28 ml) ved mellem -8°C og -3°C under nitrogen, og omrøringen blev fortsat ved ca. -3° c i 80 minutter. Blandingen blev filtreret, og det klare gule 10 filtrat blev fra en isafkølet, med kappe forsynet tildryp-ningstragt dråbevis sat til en omrørt opløsning af tin(II)-chlorid-dihydrat (17,5 g) i koncentreret saltsyre (17,5 ml) ved mellem -2°C og +leC i løbet af 35 minutter. Efter opvarmning til 10° C i løbet af 15 minutter blev blandingen 15 filtreret, og remanensen blev vasket med koncentreret saltsyre (4 x 5 ml) og tør ether (4 x 30 ml) og tørret, hvilket gav titelforbindelsen som et meget svagt gult fast stof (2,44 g), smeltepunkt 163-166°C, indeholdende 5% uorganisk materiale.

20 d) 3-(2-Aminoethyl)-N-(2-propenyl)-lH-indol-5-methansulfon-amid-hydrochlorid

Produktet fra trin c) (1,5 g) blev under tilbagesvaling opvarmet med 4-chlorbutanol-dimethylacetal (0,83 g) i 5:1 ethanol/vand (75 ml) under omrøring i en nitrogenatmosfære 25 i 1,5 time. Blandingen blev hældt ud i 8% vandig natrium-hydrogencarbonat (25 ml), og ethanolen blev af dampet ved stuetemperatur (vakuumpumpe). Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (4 x 40 ml), og de organiske faser blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddam-30 pet, hvilket gav en brun olie (1,62 g). Yderligere ekstraktion af de vandige faser med butanon (3 x 40 ml), tørring over magnesiumsulfat og inddampning gav en yderligere mængde brun olie (0,3 g).

DK 165976B

35

De forenede rå produkter blev oprenset ved flashchromato-grafi (kiselgel 9385, H) , hvilket gav et svagt gult skum (0,55 g). Skummet blev opløst i absolut ethanol (2 ml), og der blev tilsat ethanolisk hydrogenchlorid (ca. 3M, 0,6 5 ml), hvilket gav en klar opløsning (pH 3). Tilsætning af ethylacetat (10 ml) efterfulgt af tør ether (60 ml) gav et hvidt bundfald, som blev tritureret med tør ether (3 x 70 ml) , filtreret fra og tørret i vakuum ved stuetemperatur, hvilket gav titelforbindelsen som et pulveragtigt hvidt 10 fast stof (0,484 g), smeltepunkt ca. 90-150eC, som var tørret ved 75°C. TLC (L) Rf 0,45.

Analyse:

Beregnet for c14h19N302S.HC1: C 51,0 H6,l N 12,7.

Fundet: C 50,7 H 5,9 N 12,3.

15 EKSEMPEL 13 3- (2-Aminoethyl) -N- (1-me thy lethyl) -lH-indol-5-methansulfon-amid, forbindelse med maleinsyre (2:3) a) N-(1-Methylethyl)-4-nitrobenz enmethansu1fonamid

Ved en fremgangsmåde i lighed med den i eksempel 9 a) be-20 skrevne blev 4-nitrobenzenmethansulfonylchlorid (5 g) omsat med isopropylamin (5,63 ml), hvilket gav titelforbindelsen (4,14 g), smeltepunkt 146-147eC (af ethanol).

b) 4-Amino-N-(1-methylethyl)benzenmethansulfonamid

Ved en fremgangsmåde i lighed med den i eksempel 9 b) be-25 skrevne blev produktet fra trin a) hydrogeneret i ethanol, hvilket gav titelforbindelsen (2,45 g), smeltepunkt 105-107°C (af isopropanol).

DK 165976B

36 c) 4-Hydrazino-N- (1-methylethyl) benzenmethansulfonamid-hydrochlorid

Ved en fremgangsmåde i lighed med den i eksempel 9 c) beskrevne blev produktet fra trin b) diazotiseret og redu-5 ceret, hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt pulver (1,5 g), renhed 79% ifølge periodattitrering. TLC (A) Rf 0,36.

d) 3- (2-Aminoethyl) -N- (1-methylethy1) -lH-indol-5-methansul-fonamid, forbindelse med maleinsyre (2:3) 10 En blanding af produktet fra trin c) (1,5 g) og 4-chlor-butanal-dimethylacetal (0,7 g) i en blanding af ethanol (35 ml) og vand (5 ml) blev opvarmet til 50° c i 30 minutter. Der blev tilsat ammoniumacetat (0,97 g), og blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 4 timer. Suspensionen 15 blev derefter fortyndet med vand (200 ml), og det faste stof blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev vasket med ethylacetat (3 x 50 ml), og vaskefaserne blev kasseret. Den vandige fase blev gjort basisk ved tilsætning af fast kali-umcarbonat (30 g), og blandingen blev ekstraheret med 20 ethylacetat (4 x 50 ml), og ekstrakterne blev tørret over natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Den tilbageværende olie blev chromatograferet (B), og tryptaminen (0,2 g) blev opløst i ethanol (5 ml), maleinsyre (78,5 mg) i ethanol (5 ml) blev sat til, og opløsningen blev inddam-25 pet til tørhed, hvilket gav en svagt brun gummi. Tri turering med isopropanol (3 x 5 ml) gav titelforbindelsen som et svagt brun pulver (0,21 g), smeltepunkt 150-152°C.

Analyse:

Beregnet for C14h21N302S.1,5C4H404: C 51,2 H5,8 N9,0.

30 Fundet: C 50,9 H 5,9 N 8,6.

TLC (H) Rf 0,30.

3-(2-Aminoethyl)-N-ethyl-lH-indol-5-methansulfonamid-male- at, hemihydrat forbindelse med diethylether (10:10:5:1) 37

DK 165976B

EKSEMPEL 14 a) 4-Amino-N-ethylbenzenmethansulfonamid 5 En opløsning af N-ethyl-4-nitrobenzenmethansulfonamid (4,35 g) i varm ethanol (125 ml) blev sat til 10%'s palladiumoxid på carbon (0,75 g, 50% vandig pasta) forreduceret i ethanol (25 ml) og hydrogeneret ved atmosfærisk tryk. Hydrogenoptagelsen (1400 ml) standsede efter 20 minutter.

10 Suspensionen blev filtreret, og katalysatoren blev vasket med methanol (100 ml) og ethanol (100 ml). Inddampning af de forenede filtrater og vaskefaser gav et gråt fast stof (2,0 g), der blev omkrystalliseret af isopropanol (120 ml), hvilket gav titelforbindelsen som cremefarvede mikronåle 15 (1,48 g), smeltepunkt 161-164°C.

b) N-Ethyl-4-hydrazinobenzenmethansulfonamid-hydrochlorid

Natriumnitrit (1,01 g) i vand (12 ml) blev langsomt ved -5® C sat til en omrørt suspension af det fintmalede produkt fra trin a) (3,14 g) i koncentreret saltsyre (30 ml), idet 20 temperaturen blev holdt under 0°C. Den resulterende blanding blev omrørt ved -5®C i 15 minutter og derefter langsomt sat til en kold (-5®C) omrørt opløsning af tin(II)-chlor (16,52 g) i koncentreret saltsyre (30 ml), idet opløsningen blev holdt under 0°C.

25 Efter at blandingen havde fået lov til at varme op til stuetemperatur i løbet af 1 time, blev suspensionen filtreret, og det faste stof blev vasket med ether, hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof (2,06 g), smeltepunkt 169-170"C.

DK 165976B

38 c) 3-(2-Aminoethyl) -N-ethyl-lH-indol-5-methansulfonamid-maleat, hemihydratforbindelse med diethylether (10:10:5:1)

En opløsning af produktet fra trin b) (0,425 g) og 4-chlor-butanal-dimethylacetal (0,244 g) i ethanol/vand (5:1) (20 5 ml) blev omrørt ved 50“C i 40 minutter. Der blev tilsat ammoniumacetat (0,7394 g), og pH af opløsningen blev derefter justeret til 4 ved hjælp af saltsyre. Den resulterende opløsning blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer.

Den svagt brune blanding blev fortyndet med vand (200 ml) 10 og vasket med ethylacetat (3 x 100 ml) . Den vandige opløsning blev gjort basisk med kaliumcarbonat (fast) og derefter ekstraheret med ethylacetat (4 x 100 ml) . Efterfølgende inddampning af de med magnesiumsulfat tørrede organiske ekstrakter gav et brunt skum (0,38 g), der blev oprenset 15 ved chromatograf i (N), hvilket gav tryptaminen som en svagt brun gummi (0,1435 g).

En opløsning af basen (0,1435 g), i methanol (2 ml) blev behandlet med maleinsyre (0,05916 g) i methanol (2 ml). Efterfølgende inddampning af den klare opløsning under 20 reduceret tryk gav en svagt brun gummi, der blev tri tur er et med vandfri diethylether, hvilket gav titelforbindelsen som et cremefarvet pulver (0,09 g), smeltepunkt 139-142°c. TLC

(H) Rf 0,4.

Analyse: 25 Beregnet for C13Hi9N302S.c4H404.0,5H20.0,lc4Hio0: C 50,5 H 6,1 N 10,2. Fundet: C 50,1 H 5,8 N 9,4.

3- (2-Aminoethyl) -lH-indol-5-methansulf onamid-hydrochlorid 39

DK 165976B

EKSEMPEL 15 a) 4-Aminobenzenmethansulfonamid

En suspension af 4-nitrobenzenmethansulfonamid (7,11 g) og 5 5%'s palladiumoxid på trækul (1,4 g) i ethanol (1,1 1) blev hydrogeneret ved stuetemperatur og -tryk. Reaktionen var afsluttet efter at 2,5 1 hydrogen var blevet absorberet, og katalysatoren blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev koncentreret, hvilket gav titelforbindelsen som et fast 10 stof (4,72 g). Omkrystallisering af en prøve af ethanol gav analytisk rent materiale, smeltepunkt 166°C (bobler).

b) 4-Hydrazinobenzenmethansulfonamid-hydrochlorid

En opløsning af natriumnitrit (1,12 g) i vand (10 ml) blev i løbet af 10 minutter sat dråbevis og under omrøring til 15 en pasta af produktet fra trin a) (3,0 g) i koncentreret saltsyre (4,8 ml) ved fra 0 til- 5eC. Blandingen blev afkølet til -5°C og i løbet af 10 minutter portionsvis sat til en kraftigt omrørt opløsning af natriumsulfit (5,02 g) og natriumacetat (5 g) i vand (40 ml) ved fra 0 til -5°C.

20 Efter 20 minutter fik blandingen lov at varme op til stuetemperatur i løbet af 1 time og blev derefter opvarmet til 75-85°C i 1 time. Opløsningen blev filtreret og gjort sur med koncentreret saltsyre (5,2 ml) og opvarmet til 80-85°C, hvorefter mere koncentreret saltsyre (28 ml) blev tilsat.

25 Opløsningen blev derefter afkølet, og titelforbindelsen skilte fra som et cremefarvet fast stof (2,15 g), der blev anvendt i næste trin uden yderligere oprensning. TLC metha-nol-ethylacetat, (1:4) Rf 0,6, 0,9 (mindre komponent).

DK 165976 B

40 c) 3 - [ 2 - (1,3-Dihydro-1,3 -dioxo-2H-isoindo 1-2 -yl) ethyl ] - 1H-indol-5-methansulfonamid

En blanding af 2-(4,4-diethoxybutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (0,58 g), produktet fra trin b) (0,51 g) og 50%'s van-5 dig eddikesyre (20 ml) blev opvarmet, hvilket gav en gul opløsning, der derefter blev kogt i en nitrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen blev afkølet og ekstraheret med ethyl-acetat (5 x 25 ml). Ekstrakterne blev vasket med vand (3 x 30 ml), tørret over natriumsulfat og koncentreret til 10 en gummi, der ved triturering med ether gav et cremefarvet fast stof (0,57 g) . Denne blev chromatograferet ved elue-ring med ethylacetat, hvilket gav produktet som en gummi, der blev fast ved triturering med ether. Dette materiale (0,29 g) blev fra acetone absorberet på en PLC-plade (Merck 15 kiselgel 60 F254, 20 x 20 cm) og elueret to gange med ethylacetat/cyclohexan (1:1). Den rene indol blev isoleret fra den stationære fase ved Soxhlet-ekstraktion med ether i løbet af én dag.

Fjernelse af opløsningsmidlet gav en gummi, der ved tritu-20 rering med ethylacetat gav titelforbindelsen som et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 186-188°C (32 mg).

d) 3- (2-Aminoethyl) -lH-indol-5-methansulfonamid-hydrochlo-rid

Produktet fra trin c) (0,3 g) blev taget op i en opløsning 25 af methylamin i ethanol (38%, 8 ml), hvilket gav en klar gul opløsning, der blev holdt ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den tilbageværende gummi blev genafdampet med ethanol (2x8 ml) og derefter taget op i methanol (5 ml) og filtreret. Filtratet 30 blev behandlet med etherisk hydrogenchlorid og fortyndet med ethylacetat (50 ml). Et gummiagtigt fast stof skilte fra, der fra ethanol blev absorberet på en PLC-plade (Merck kiselgel 60, 20 x 20 cm) og elueret i ethylacetat/isopropa-nol/vand/0,88 ammoniakvand (25:15:8:2). Sulfonamiden blev

DK 165976B

41 ekstraheret fra den stationære fase med methanol (6 x 10 ml). Methanolopløsningen blev filtreret og koncentreret til en gummi. Denne blev taget op i ethylacetat og filtreret for at fjerne silica og derefter behandlet med etherisk 5 hydrogenchlorid. Titelforbindelsen skilte fra som et cremefarvet fast stof (25 mg), smeltepunkt 237-239°C (sønderdeling) .

Analyse:

Beregnet for c^h^NsC^S.HCI: c 45,6 H 5,6 N 14,5.

10 Fundet: C 45,5 H 5,6 N 13,5.

TLC (L) Rf 0,37.

EKSEMPEL 16 3 - (2 -Aminoethy 1) -lH-indol-5-methansulfonamid-maleat a) Phenylmethyl [2—[5— [ (aminosulfonyl) methyl ]-lH-indol-3-15 y1]ethyl]carbamat

En opløsning af produktet fra eksempel 15 c) (1,38 g) og hydrazinhydrat (0,72 ml) i ethanol (80 ml) og ethylacetat (20 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og det resulterende 20 gule faste stof blev filtreret fra. Filtratet blev vasket med mættet kaliumcarbonat (2 x 30 ml), opløsningsmidlet blev dampet af, og den rå fri base, der var identisk med produktet fra eksempel 15 d), blev anvendt i næste trin uden yderligere oprensning.

25 En suspension af basen i fortyndet natriumcarbonat (2N; 50 ml) blev behandlet med benzylchlorformiat (1 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Den resulterende suspension blev ekstraheret med ethylacetat (4 x 30 ml), den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, opløs-30 ningsmidlet blev af dampet, og det rå produkt, en sort olie (1,7 g), blev oprenset ved søjlechromatografi (M), hvilket

DK 165976 B

42 gav en olie (0,6 g). Omkrystallisering af chloroform (40 ml) gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof (0,4 g), smeltepunkt 74-75°C.

b) 3-(2-Aminoethyl)-IH-indol-5-methansulfonamid-maleat' 5 Produktet fra trin a) (0,14 g) blev hydrogeneret i methanol (10 ml) og over forreduceret 10%'s palladiumoxid på carbon (0,08 g), indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret. Remanensen blev oprenset ved chromatografi (F), hvil-10 ket gav tryptaminen som en olie (0,057 g), der blev behandlet med maleinsyre (0,026 g) i ethanol (5 ml) og methanol (1 ml). Opløsningsmidlet blev af dampet, og den tilbageværende olie blev omkrystalliseret af absolut ethanol (2 ml), hvilket gav titelforbindelsen som et lysebrunt fast stof 15 (0,03 g), smeltepunkt 174-175°C.

Analyse:

Beregnet for C11H15N3°2S*C4H404: C48'8 H 5,2 N 11,4.

Fundet: C 48,6 H 5,2 N 10,7.

20 TLC (L) Rf 0,37.

EKSEMPEL 17 3- [ 2- (Methylamino) ethyl ] -lH-indol-5-methansulfonamid-maleat a) 4-(2-(3 -Cyanopr opy liden) hydrazino] benzenmethansulf onamid

En tyk suspension af produktet fra eksempel 15 b) (0,32 g) 25 i vand (2 ml) blev omrørt ved stuetemperatur, og en opløsning af 3-cyanopropanal-dimethylacetal (0,26 g) i methanol (1 ml) blev sat til efterfulgt af tilsætning af saltsyre (2N; 5 dråber). Omrøringen blev fortsat i 3 timer. Det resulterende off-white faste stof blev filtreret fra og

DK 165976B

43 tørret i vakuum ved 20°C, hvilket gav titelforbindelsen (0,31 g), smeltepunkt 175-176eC.

b) 3-(Cyanomethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid

En suspension af produktet fra trin a) (3,1 g) og polyphos-5 phatester (30 g) i chloroform (60 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 10 minutter og derefter hældt ud i is og ekstraheret med chloroform (4 x 20 ml) . De forenede organiske ekstrakter blev tørret, opløsningsmidlet blev afdampet, og den resulterende olie blev oprenset ved chromato-10 grafi (G), hvilket gav titelforbindelsen som et gult fast stof (0,32 g), smeltepunkt 184-185eC.

c) 3-[2-(Methylamino)ethy1]-IH-indo1-5-methansulfonamid-maleat

En opløsning af produktet fra trin b) (0,21 g) i ethanolisk 15 methylamin (20 ml; 30% v/v) blev hydrogeneret over forreduceret 10%'s palladiumoxid på trækul (0,4 g) (som en 50% vandig pasta) i ethanol (10 ml) ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk i 3 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering (Hyflo®), og filtratet blev koncentreret til en 20 olie.

Chroma tograf i (N) og (0) gav den fri base som et hvidt fast stof (0,18 g). Dette blev fortyndet i varm ethanol (10 ml), og en opløsning af maleinsyre (0,1 g) i ethanol (3 ml) blev sat til.

25 Ether (10 ml) blev sat til, indtil der fremkom en uklar opløsning. Ved afkøling afsatte titelforbindelsen sig som et cremefarvet pulver (75 mg), smeltepunkt 153-154°C.

Analyse:

Beregnet for C12h17N302S.C4H404: C 50,4 H5,0 N 11,0.

30 Fundet: C 50,0 H 5,4 N 10,8.

TLC (0) Rf 0,27.

DK 165976B

44 EKSEMPEL 18 3-[2-(Ethylamino)ethyl]-lH-indol-5-methansulfonamid-hydro-chlorid, hemihydrat, forbindelse med ethanol (5:5:2,5:1)

En opløsning af produktet fra eksempel 17 b) (0,32 g) i 5 ethanolisk ethylamin (30 ml; 33% v/v) blev hydrogeneret over forreduceret 10%'s palladiumoxid på trækul (0,4 g, 50% vandig pasta) i ethanol (10 ml) ved stuetemperatur og _ atmosfærisk tryk natten over. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering (Hyflo®), og filtratet blev koncentreret til 10 en olie (0,30 g). Chromatografi (0) gav den fri base som et skum (0,28 g). En opløsning af tryptaminen (0,28 g) i absolut ethanol (10 ml) og methanol (10 ml) blev behandlet med ethanolisk hydrogenchlorid (isafkøling) til pH 1, der blev tilsat ether (20 ml), og den resulterende suspension hen-15 stod i køleskabet natten over. Titelforbindelsen blev filtreret fra som et hvidt pulver (0,24 g), smeltepunkt 143-144® C.

Analyse:

Beregnet for 20 C13H19^302S>*HC1.0,5H20.0,2C2HgO: C 47,9 H 6,7 N 12,5.

Fundet: C 48,1 H 6,3 N 12,4.

TLC (O) Rf 0,48.

EKSEMPEL 19 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-methansulfonamid-25 hydrochlorid, forbindelse med isopropanol (10:10:1,5)

En opløsning af produktet fra eksempel 17 b) (0,2 g) i methanolisk dimethylamin (1:1, 20 ml) blev hydrogeneret over forreduceret 10%'s palladiumoxid på trækul (0,4 g, 50% vandig pasta) i methanol (10 ml) ved stuetemperatur og

DK 165976 B

45 atmosfærisk tryk i 5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering (Hyflo®), og filtratet blev koncentreret til en olie. Chromatografi (B) gav tryptaminen som et hvidt skum (0,16 g). Ethanolisk hydrogenchlorid blev dråbevis sat til 5 en kold opløsning (isbad) af den fri base i isopropanol (4 ml) (indtil pH 4), og titelforbindelsen blev udfældet som et hvidt pulver (0,14 g), smeltepunkt 237-239°c.

Analyse:

Beregnet for 10 C13H19N302S*HC1-°*15C3H80: c 49'4 H 6'5 N 12,9.

Fundet: C 49,1 H 6,5 N 12,6.

TLC (B) Rf 0,23.

EKSEMPEL 20 N-Methyl-3-[ 2-(methylamino) ethyl ]-lH-indol-5-methansulf on-15 amid, forbindelse med maleinsyre og ethanol (10:10:1)

En opløsning af produktet fra eksempel 2b) (0,9 g) i tør tetrahydrofuran (20 ml) blev sat til en suspension af li-thiumaluminiumhydrid (0,9 g) i tør tetrahydrofuran (100 ml) og opvarmet i 2 timer ved tilbagesvaling. Den resulterende 20 suspension blev afkølet, behandlet med en mættet opløsning af kaliumcarbonat (isafkøling) og ekstraheret med methanol (3 x 25 ml), og ekstrakten blev koncentreret. Den tilbageværende olie blev oprenset ved søjlechromatografi (K), hvilket gav tryptaminen som en olie (0,37 g). Denne blev 25 opløst i absolut ethanol (5 ml) og behandlet med ethanolisk maleinsyre (0,5M; 2,6 ml). Et klæbrigt bundfald skilte fra. Methanol blev dråbevis sat til, indtil der fremkom en klar opløsning, der derefter blev koncentreret under reduceret tryk til ca. 1 ml, og titelforbindelsen blev krystalliseret 30 fra som et off-white fast stof (0,2 g), smeltepunkt 123-124° C.

DK 165976B

46

Analyse:

Beregnet for C13H19N3°2S*C4H4O4*0,1C2H6O: C 51,4 H 5,9 N 10,45.

Fundet: C 51,0 H 5,8 N 10,1.

5 EKSEMPEL 21 N-Methyl-3- [ 2- (methylamino) ethyl]-lH-indol-5-methansulfonamid a) 3- (2-Chlorethyl) -N-methyl-lH-indol5-methansulfonamid

En opløsning af produktet fra eksempel 6 a) (0,25 g) i 10 chloroform (3 ml) blev sat til en opløsning af polyphos-phatester (2,5 g) i chloroform (2 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 5 minutter. Opløsningen blev mørkegul. Den blev derefter afkølet og hældt ud i is (20 g) og chloroform (5 ml) og omrørt. Den 15 vandige fase blev bragt til pH 8 ved tilsætning af natrium-hydrogencarbonat, og den organiske fase blev opsamlet. Den vandige fase blev ekstraheret med chloroform (4 x 20 ml) og ekstrakterne blev tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav den rå 3-chlorethylindol som 20 en lys brun viskøs olie (0,677 g), der blev anvendt i næste eksperiment uden yderligere oprensning.

TLC (P) Rf 0,58 (hovedkomponent), Rf 0,64 (bikomponent).

b) N-Methyl-3- [2- (methylamino) ethyl]-IH-indol-5-methansul-fonamid 25 Produktet fra trin a) (0,677 g) blev taget op i 33%'s methylamin i ethanol (25 ml) og opvarmet i en stålautoklave ved 89-90°C i 16 timer. Den mørkegule opløsning blev koncentreret til en lysebrun olie (1,25 g), og der blev chro-matograferet (J), hvilket gav titelforbindelsen (0,039 g)

DK 165976 B

47 som en lysegul glas, der ved NMR og TLC (L) Rf 0,4 blev vist at være identisk med produktet fra eksempel 20.

EKSEMPEL 22 3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid-hemisuccinat 5 En blanding af produktet fra eksempel 15 trin b) (10,0 g) og 4-chlorbutanaldimethylacetal (6,23 g) i ethanol (260 ml) og vand (53 ml) blev omrørt ved 50°C i 1,5 time. Der blev derefter tilsat ammoniumacetat (8,69 g), og den resulterende mælkede blanding blev opvarmet til tilbagesvaling og 10 omrørt i 3,5 time. Blandingen blev derefter afkølet og i vakuum reduceret i volumen til ca. 30 ml. Den orangefarvede remanens blev delt mellem 5N kaliumcarbonat (800 ml) og ethylacetat (3 x 500 ml). De forenede organiske ekstrakter blev derefter vasket med 5N kaliumcarbonat (200 ml) og vand 15 (200 ml). Den organiske opløsning blev derefter tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum. Den tilbageværende brune olie blev chromatograferet (J), hvilket gav en brun olie, der langsomt krystalliserede (2,12 g).

En portion af dette materiale (1,0 g) blev opløst i kogende 20 ethanol (25 ml) og sat til en varm opløsning af ravsyre (0,22 g) i ethanol (15 ml). Det faste stof, der udkrystalliserede ved afkøling, blev filtreret fra, vasket med ethanol (3 x 10 ml) og tørret i vakuum ved 35°c i 6 timer, hvilket gav titelsulfonamiden som lysebrune mikrokrystaller 25 (1,18 g), smeltepunkt 230-231,5°c (skum). Dette produkt blev ved NMR og TLC (J, Rf 0,17) vist at være identisk med produktet fra eksempel 15 d).

EKSEMPEL 23 48

DK 165976B

3- [ 2-(Methylamino) ethyl] -N-me thy 1 - IH- indo 1 - 5 -me thansu 1 f on -amid-maleat 1/4 hydrat.

a) 3- [2-(Formylamino) ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansul-5 fonamid

En blanding af produktet fra eksempel 1 c) som den fri base (0,534 g) og N-formylimidazol (0,211 g) blev omrørt i tør tetrahydrofuran (30 ml) i 30 minutter. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk blev 10 remanensen delt mellem chloroform og (50 ml) og 2N saltsyre (50 ml). Den vandige fase blev gjort basisk under anvendelse af 2N natriumhydroxid (til pH 9) og blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 50 ml). De forenede organiske ekstrakter blev tørret over natriumsulfat og inddampet under reduceret 15 tryk, hvilket gav en svagt gul gummi. Denne blev chromato-graferet (J), hvilket gav titelforbindelsen som en farveløs gummi (0,35 g).

TLC (J) Rf 0,81.

b) 3- [ 2- (Methylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indol-5-methansul-20 fonamid-maleat, 1/4 hydrat

Til en omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (0,77 g) i tør tetrahydrofuran (5 ml) under en strøm af nitrogen blev sat en opløsning af produktet fra trin a) (0,3 g) i tør tetrahydrofuran (10 ml). Suspensionen blev opvarmet 25 under tilbagesvaling i 5 timer. Til den iskolde blanding blev sat vand (1 ml) i tetrahydrofuran (9 ml), og suspensionen blev filtreret gennem en kage af Hyflo®. Inddampning af filtratet gav en svagt gul gummi, der blev chromatogra-feret (J), hvilket gav tryptaminen som en farveløs gummi 30 (0,15 g). Denne blev opløst i varm 2-propanol (2 ml), og der blev tilsat en opløsning af maleinsyre (0,062 g) i ethanol (1 ml). Efter afkøling afsatte titelforbindelsen

DK 165976 B

49 sig som et off-white pulver (0,18 g), smeltepunkt 122-124°C, identisk med produktet fra eksempel 20.

EKSEMPEL 24 3-[2-(Ethylamino) ethyl ]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfon-5 amid, forbindelse med creatinin og svovlsyre (1:1:1)

En blanding af produktet fra eksempel 7 (0,2 g) og acet-aldehyd (0,044 g) blev omrørt i methanol (10 ml) i 15 minutter. Til den svagt gule opløsning blev sat natrium-cyanoborhydrid (0,062 g), og blandingen blev omrørt ved 10 stuetemperatur i 1 time. 2N saltsyre (2 ml) blev sat til, og volumenet af opløsningen blev reduceret til ca. 2 ml ved inddampning under reduceret tryk. Der blev tilsat vand (20 ml), og opløsningen blev vasket med ethylacetat (25 ml).

Faserne blev adskilt, og kaliumcarbonat (5 g) blev sat til 15 den vandige fase, der derefter blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 25 ml). Inddampning af de over natriumsulfat tørrede forenede organiske ekstrakter gav en svagt gul gummi, der blev chromatograferet (J), hvilket gav produktet som en farveløs gummi (0,08 g). Denne blev opløst i ethanol 20 (4 ml) indeholdende vand (0,5 ml), og en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2M, 0,14 ml) blev sat til.

Efter afkøling afsatte titelforbindelsen sig som et hvidt pulver (0,089 g), smeltepunkt 197-198eC.

Analyse: 25 Beregnet for C14H21N3°2S,C4H7N3°*H2S04: C 42'7 H 6'° N 16/6·

Fundet: C 42,6 H 5,9 N 16,5.

TLC (J) Rf 0,37.

EKSEMPEL 25 50

DK 165976B

3 - (3 -Aminopropyl) -N-methy 1 - IH- indo 1 -5 -methansul f onamid, forbindelse med hydrogenchlorid, vand og ether (100:100:85:11).

5 a) 2-(5,5-Dimethoxypentyl)-lH-isoindol-1,3(2H)dion

En blanding af ka 1 iumphthalimid (0,48 g) og 5-brompentanal-dimethylacetal (0,50 g) i tør dimethylformamid (3 ml) blev omrørt ved 90° C i 5 timer og fik derefter lov til at afkøle. Den resulterende gule suspension blev delt mellem vand 10 (30 ml) og ethylacetat (3 x 30 ml). De forenede organiske ekstrakter blev derefter tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum.

Den tilbageværende svagt gule olie blev oprenset ved flash-chromatografi (kiselgel 9385, ether), hvilket gav titelfor-15 bindeisen som et hvidt fast stof (0,33 g), smeltepunkt 34,5-37° C.

b) 3-(3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl)-N-methy1- IH-indol-5-methansulfonamid

En suspension af produktet fra trin a) (2,55 g) og produk-20 tet fra eksempel lb) (2,50 g) i 10%'s vandig eddikesyre (200 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1/2 time og derefter ved tilbagesvaling i 1 1/4 time. Den gule gummiagtige suspension fik lov til at afkøle og blev derefter ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml), tørret over natriumsulfat 25 og koncentreret i vakuum, hvilket gav et orangefarvet skum (3,59 g). Dette materiale blev brugt i trin c). En del af dette skum (0,50 g) blev chromatograferet (G), hvilket gav den urene titelsulfonamid som et orangefarvet skum, der ikke kunne omkrystalliseres af sædvanlige organiske op-30 løsningsmidler (0,14 g), smeltepunkt 58-66°C.

TLC Rf 0,37 (Q).

DK 165976B

51 c) 3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid, forbindelse med hydrogenchlorid, vand og ether (100:100:85:11)

Hydrazinhydrat (3,0 ml) blev sat til en omrørt tilbage-5 svalende suspension af produktet fra trin b) (2,90 g) i ethanol (90 ml), og omrøringen blev fortsat i 3 timer. Den afkølede gule suspension blev inddampet i vakuum, og det tilbageværende gule faste stof blev delt mellem 2N natrium-hydrogencarbonat (150 ml) og ethylacetat (3 x 150 ml). De 10 forenede organiske opløsninger blev derefter tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum.

Det tilbageværende gule skum (1,06 g) blev chromatograferet (J), hvilket gav en orangefarvet gummi (0,45 g).

En portion af denne gummi (0,39 g) blev opløst i absolut 15 ethanol (5 ml), og ethanolisk hydrogenchlorid (1 ml) blev sat til. Den omrørte opløsning blev fortyndet med tør ether (ca. 80 ml), og det udfældede faste stof blev filtreret fra, vasket med tør ether (4 x 15 ml) og tørret.

Det faste stof blev genudfældet tre gange af absolut etha-20 nol (ca. 15 ml), hvilket gav titelsaltet som et hygroskopisk brunt fast stof (0,085 g), smeltepunkt 212-215ec, der langsomt blev til en gummi.

Analyse:

Beregnet for 25 C^3HigN302S.HCl. 0,85H20.0,11C4H1()0: C 47,3 H 6,7 N 12,3.

Fundet: C 47,8 H 6,7 N 12,3.

TLC (J) Rf 0,2.

DK 165976B

EKSEMPEL 26 (mellemprodukt) 52

Phenylmethyl [2-[5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-lH-indol-3-yl]ethyl]carbamat

Natriumhydrid (80% i olie, 13 mg) blev sat til en omrørt 5 isafkølet opløsning af produktet fra eksempel 16 trin a) (150 mg) i tør dimethylformamid (3 ml) under en nitrogenatmosfære. Suspensionen blev omrørt ved stuetemperatur i 1/2 time og derefter afkølet i is. Methyliodid (0,03 ml) blev sat til, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 7 10 timer, idet yderligere methyliodid (0,03 ml) blev sat til efter 3 timer. Opløsningen blev delt mellem vand (30 ml) og ethylacetat (4 x 20 ml). De forenede organiske ekstrakter blev derefter vasket med vand (4 x 20 ml), tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum. Den tilbageværende 15 brune olie (140 mg) blev chromatograferet (E), hvilket gav titelcarbamatet som en brun olie (16 mg) . Dette produkt blev ved NMR og TLC (E, Rf 0,35) vist at være identisk med produktet fra eksempel 2 b).

EKSEMPEL 27 20 3-(2-Aminoethyl) -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid

Til en opløsning af produktet fra eksempel 5 b) (0,1 g) og coboltchlorid-hexahydrat (0,19 g) i ethanol (5 ml) blev sat natriumborhydrid (0,15 g), og den resulterende suspension blev opvarmet til tilbagesvaling i 1 time. Det blev deref-25 ter hældt ud i fortyndet saltsyre (2N, 10 ml). TLC (F) viste, at opløsningen indeholdt en komponent Rf 0,26, der var identisk med en prøve af produktet fra eksempel 1 c).

DK 165976B

53

Farmaceutiske eksempler Tabletter

Disse kan fremstilles ved normale metoder såsom vådgranulering eller direkte presning.

5 A. Direkte presning mg/tablet

Aktiv bestanddel 10 f0

Mikrokrystallinsk cellulose USP 188,5

Magnesiumstearat BP 1,5 10 -

Pressevægt 200,0

Den aktive bestanddel sigtes gennem en passende sigte, blandes med excipienserne og presses under anvendelse af stempler med en diameter på 7 mm.

15 Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved at ændre pressevægten og anvende dertil passende stempler.

B. Vådgranulering mg/tablet

Aktiv bestanddel 10,0 20 Lactose BP 143,5

Stivelse BP 30,0

Prægelatiniseret majsstivelse BP 15,0

Magnesiumstearat BP 1,5 25 Pressevægt 200,0

Den aktive bestanddel sigtes gennem en passende sigte og blandes med lactose, stivelse og prægelatiniseret majsstivelse. Der tilsættes passende mængder rent vand, og pulverne granuleres. Efter tørring sigtes granulerne og blan-30 des med magnesiumstearatet. Granulerne presses derefter

DK 165976 B

54 til tabletter under anvendelse af stempler med en diameter på 7 mm.

C. Til buccal indgivelse mg/tablet 5 Aktiv bestanddel 10,0

Lactose BP 86,8

Saccharose BP 86,7

Hydroxypropylmethylcellulose 15,0

Magnesiumstearat BP 1,5 10 --

Pressevægt 200,0

Den aktive bestanddel sigtes gennem en passende sigte og blandes med lactosen, saccharosen og hydroxypropylmethyl-cellulosen. Der tilsættes passende mængder af rent vand, og 15 pulverne granuleres. Efter tørring sigtes granulerne og blandes med magnesiumstearatet. Granulerne presses derefter til tabletter under anvendelse af passende stempler.

Tabletterne kan filmcoates med passende filmdannende materialer såsom hydroxypropylmethylcellulose under anvendelse 20 af standardteknikker. Alternativt kan tabletterne sukkercoates .

Kapsler mg/kapsel

Aktiv bestanddel 10,0 25 * Stivelse 1500 89,0

Magnesiumstearat BP 1,0 Påfyldningsvægt 100,0 * En form for direkte kompressibel stivelse.

30 Den aktive bestanddel sigtes og blandes med excipienserne. Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler med størrelse nr.

2 under anvendelse af passende apparatur. Andre doser kan

DK 165976 B

55 fremstilles ved at ændre påfyldningsvægten og om nødvendigt ændre kapselstørrelsen tilsvarende.

Sirup mg/5 ml 5 dosis

Aktiv bestanddel 10,0

Saccharose BP 2750,0

Glycerin BP 500,0

Puffer 10 Smagsstof efter behov

Farve

Konserver ingsmidde1

Destilleret vand op til 5,0 ml

Den aktive bestanddel, puffer, smagsstof, farve og konser-15 veringsmiddel opløses i noget af vandet, og glycerinen sættes til. Resten af vandet opvarmes for at opløse sac-charosen, og afkøles derefter.

De to opløsninger forenes, volumenjusteres og blandes. Den fremstillede sirup klares ved filtrering.

20 Suppositorier

Aktiv bestanddel 10,0 mg * Witepsol H15 op til 1,0 g * En navnebeskyttet kvalitet af Adeps Solidus Ph. Eur.

En suspension af den aktive bestanddel i smeltet Witepsol 25 fremstilles og fyldes under anvendelse af passende apparatur i suppositorieforme i størrelse 1 g.

DK 165976 B

56

Injektion til intravenøs indgivelse % vægt/volumen

Aktiv bestanddel 0,2

Natriumchlorid BP efter behov 5 Vand til injektionsbrug BP op til 100,00

Der kan tilsættes natriumchlorid for at justere toniciteten af opløsningen, og pH kan ved hjælp af syre eller base justeres til pH for den optimale stabilitet og/eller for at lette opløsning af den aktive bestanddel. Alternativt kan 10 der anvendes passende puffersalte.

Opløsningen fremstilles, klares og fyldes på ampuller af passende størrelse og forsegles ved smeltning af glasset. Injektionspræparatet steriliseres ved opvarmning i en autoklave ved anvendelse af en af de acceptable cycler.

15 Alternativt kan opløsningen steriliseres ved filtrering og fyldes i sterile ampuller under aseptiske betingelser. Opløsningen kan pakkes under en inert atmosfære af nitrogen eller en anden passende gas.

Inhaleringspatroner 20 mg/patron

Aktiv bestanddel, mikroniseret 1,0

Lactose BP 39,0

Den aktive bestanddel mikroniseres (Microniser® er et registreret varemærke) i en fluidenergimølle til et fint 25 partikelstørrelses interval før blanding med lactose af normal tabletteringskvalitet i en højenergimixer. Pulverblandingen fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 3 på en passende kapslingsmaskine. Indholdet af patronerne indgives ved anvendelse af en pulverinhalator såsom Glaxo Rotahaler®.

Claims (10)

1. 5 Alk er en alkylenkæde, der indeholder to eller tre carbon-atomer, og som eventuelt er substitueret med højst to C1_3~ alkylgrupper, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, _ kendetegnet ved, at R2 er -alkyl eller C3_4-alkenyl; og R4 er hydrogen.
3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er hydrogen eller C;l_3 ' 15 alkyl.
4. 4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, åt Rlr R2, R4 og R5 er ens eller forskellige, og hver er hydrogen eller methyl.
5. 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 20 kendetegnet ved, at Alk er -(CH2)2“·
6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 3-(2-(methylamino)ethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfon- amid, 25 3- (2-aminoethyl) -N,N-dimethyl-lH-indol-5-methansulf onamid og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf.
7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, åt den er valgt blandt 3-(2-30 aminoethyl) -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf. DK 165976B 59
8. 8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at det fysiologisk acceptable syreadditionssalt er et hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, fumarat, maleat eller succinat.
9. 9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 3—(2— aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid-hydro-chlorid og 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansul-fonamid-hemisuccinat.
10. 10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse med den almene formel X som defineret i krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt eller solvat deraf sammen med én eller flere fysiologisk accep-15 table bærere eller excipienser.