DK168434B1 - Beta-alkylmelatoniner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents
Beta-alkylmelatoniner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK168434B1 DK168434B1 DK044688D DK44688D DK168434B1 DK 168434 B1 DK168434 B1 DK 168434B1 DK 044688 D DK044688 D DK 044688D DK 44688 D DK44688 D DK 44688D DK 168434 B1 DK168434 B1 DK 168434B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- acid
- mixture
- yield
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 C 1 -C 6 alkanoyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- ZYXZSRASZWYYFY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(=O)OCC ZYXZSRASZWYYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NZGWDASTMWDZIW-MRVPVSSYSA-N (+)-pulegone Chemical compound C[C@@H]1CCC(=C(C)C)C(=O)C1 NZGWDASTMWDZIW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- MYTPYJOXYXVLKN-COBSHVIPSA-N ethyl (3r)-5-methyl-2-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC(C)CNC1=O MYTPYJOXYXVLKN-COBSHVIPSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NFLGAXVYCFJBMK-BDAKNGLRSA-N (-)-menthone Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRQGQHGPEUSMFL-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propan-1-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CN BRQGQHGPEUSMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical compound CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYTPYJOXYXVLKN-MLWJPKLSSA-N ethyl (3s)-5-methyl-2-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CC(C)CNC1=O MYTPYJOXYXVLKN-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKJPQNIMWAHOBV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 CKJPQNIMWAHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SCOSFCLSJUKLDZ-MRVPVSSYSA-N (3r)-3,7-dimethyl-6-oxooctanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)CC[C@@H](C)CC(O)=O SCOSFCLSJUKLDZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFXNNGDEYWTROW-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical compound C1C=C2N=CC=CC2=C2C1CCN2 UFXNNGDEYWTROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZYMHTVWOMZPEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(Cl)=C1Cl LZYMHTVWOMZPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006334 2,4-difluoro benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- UVSRUYDWXUGCFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-2-methylbutanehydrazide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(C)(C(=O)NN)CC)=CNC2=C1 UVSRUYDWXUGCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIUGUADNAMYHHL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-2-methylpropanehydrazide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(C)(C)C(=O)NN)C2=C1 PIUGUADNAMYHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNGKLHZVDXKML-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CN)CC)=CNC2=C1 NFNGKLHZVDXKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLKJXFPRSHOODN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(C)CN)C2=C1 PLKJXFPRSHOODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOZWSIKWMYNKAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-2-methylpropanehydrazide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)(C)C(=O)NN NOZWSIKWMYNKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLJPNXLHWMRQIQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl DLJPNXLHWMRQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCZUPRWPVLSLF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(OC)=CC2=C1 IKCZUPRWPVLSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIESRLRKNQPEEH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-aminobutan-2-yl)-5-methoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CN)CC)=C(C(O)=O)NC2=C1 QIESRLRKNQPEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQBSIGSXXBXDOG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-aminopropan-2-yl)-6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC(C(O)=O)=C2C(C)CN XQBSIGSXXBXDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUMMXPMRMVPLTD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azaniumylpropan-2-yl)-6-chloro-5-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC(C(O)=O)=C2C(C)CN LUMMXPMRMVPLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPMPSDTSDFHIW-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-methylpiperidin-2-one Chemical compound CC1CNC(=O)C(C(C)=O)C1 XJPMPSDTSDFHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDXEOGARZLRRH-UHFFFAOYSA-N 3-acetylpiperidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1CCCNC1=O IXDXEOGARZLRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSBPRGFEADRKDA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2 SSBPRGFEADRKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZDEPDRLISWOP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methyl-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C1C(C)CNC2=O QUZDEPDRLISWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUZVOHENTARA-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-6-methoxy-4-methyl-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical compound CC1CNC(=O)C2=C1C(C=C(C(=C1Cl)Cl)OC)=C1N2 FFRUZVOHENTARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDHRGUWIOKUQC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-4-methyl-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical compound CC1CNC(=O)C2=C1C(C=C(C(=C1)Cl)OC)=C1N2 HKDHRGUWIOKUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000258957 Asteroidea Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQNZPZHAOGDGW-SECBINFHSA-N COC1=CC=C(NN=C2C[C@@H](C)CNC2=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(NN=C2C[C@@H](C)CNC2=O)C=C1 QWQNZPZHAOGDGW-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272161 Charadriiformes Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WRYUMPMURJHKNE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(CCNC(C)=O)=CN2 WRYUMPMURJHKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUINDDOUWHRIPW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(6-chloro-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O LUINDDOUWHRIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZGWDASTMWDZIW-UHFFFAOYSA-N Pulegone Natural products CC1CCC(=C(C)C)C(=O)C1 NZGWDASTMWDZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N alpha-thujone Natural products CC1C(=O)CC2(C(C)C)C1C2 USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RZGYEPJZSOUSLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)pentanoate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CC)CC(=O)OCC)=CNC2=C1 RZGYEPJZSOUSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPMWDQLWLZQGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)pentanoate Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(CC)CC(=O)OCC)=CNC2=C1 YGPMWDQLWLZQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTPYJOXYXVLKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-2-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(C)CNC1=O MYTPYJOXYXVLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRNVULQTFYRIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-azido-6-oxohexanoate Chemical compound C(C)OC(=O)CCCCC(=O)N=[N+]=[N-] PKRNVULQTFYRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHGVZTMBVDFPHJ-UHFFFAOYSA-N formyl fluoride Chemical compound FC=O NHGVZTMBVDFPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTTITVUHHXXLFM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O BTTITVUHHXXLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229930007459 p-menth-8-en-3-one Natural products 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002613 pineal body hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 168434 B1
Den foreliggende opfindelse angår indolyl-derivater, nærmere bestemt b-alkylmelatoniner med værdifulde farmakologiske egenskaber, samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser. Opfindelsen angår endvidere far-5 maceutiske præparater indeholdende sådanne malatoniner.
Melatonin, som kan angives ved nedenstående struktur
OfeQ y/*\ 6 et 10 \-3-CHS-CH2-NH-CO-CH3 i ra 5 «6 O 2· Y / \ .7 ' ϊ 15 navngives systematisk som N-[2-(5-methoxy-3-indolyl)~ ethyl]acetamid. Trivialnavne for forbindelsen omfatter N-acetyl-5-methoxytryptamin og N-acetyl-O-methyl-serotonin. Melatonin, som er et pinealkirtelhormon, har ovulations-20 inhiberende virkning. Chu, Wortman og Axelrod, Endocrinology 75, 238 (1964) har inhiberet både den østrale fase af østralperioden og ovulationen hos rotter og mus ved hjælp af melatonin.
25 Der er fremstillet flere substituerede melatoniner. Således har Flaugh et al, J. Med. Chem. 22, 63 (1979), fremstillet 6-chlor- og 6-fluormelatonin. Disse forbindelser udviste en forøget ovulationsblokerende aktivitet. Man har også fremstillet a-methyl-6-chlormelatonin, men «t-me-30 thyl-substitutionen viste sig ikke at have nogen forøget ovulationsblokerende aktivitet sammenlignet med melatonin i sig selv.
Frohn et al., Life Sci. 27, 2043 (1980) har fremstillet 35 N-acetyl-5,6-dimethoxytryptamin og N-acyl-derivater med længere alkylkæder. Frohn et al., har endvidere diskuteret forholdet imellem struktur og aktivitet hos et antal 2 DK 168434 B1 melatonin-analoge og har konkluderet, at kun en udskiftning af acetyl med propionyl eller butyryl og en haloge-nering i 6-stillingen fører til fordelagtige resultater. Alle andre ændringer hævdes at nedsætte aktiviteten. Det 5 anføres i øvrigt, at «-methyl-6-chlormelatonin er inaktiv.
Den kendte teknik omtaler ikke 5-alkylmelatoniner. I lyset af Frohns omtale af, at en a-methylering ødelægger 10 aktiviteten, ville man ikke forvente, at en i-alkylering fører til aktive ovulationsinhibitorer.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes Ø-alkylme-latoniner med den almene formel 15 . R2 i J·4\ |β α R70-J5 i-j—0H-CH2-NH-C0-R1
Is i4 20 (I) hvori R1 er H, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy; R2 er C^-C^-alkyl; R4 er H, halogenacetyl, C^-C^-alkanoyl, benzoyl 25 eller benzoyl substitueret med halogen eller C^-C^-alkyl; R5 og R6 hver for sig er H eller halogen og R7 er H eller C^-C^-alkyl.
30 Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som består af en forbindelse med den ovenfor viste formel I i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Ved at indgive et sådant farmaceutisk middel, der indeholder en forbindelse med formel I, 35 kan man således inhibere ægløsningen hos pattedyr eller fugle af hunkøn.
DK 168434 B1 3
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori R1 er C^-C^-alkyl, og R4 er H. Særligt foretrukne 5 forbindelser er sådanne, hvori R1 og R4 har samme betydninger som i de ovenfor angivne foretrukne forbindelser, og hvori R2 er methyl eller ethyl, RB og R6 hver for sig er H, F eller Cl, og R7 er methyl. De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er Æ-methyl-6,7-dichlor-10 melatonin, 0-methyl-6-chlormelatonin og Æ -methylmelato-nin.
Udtrykket "halogen" refererer til fluor, chlor, brom og iod.
15
Udtrykket "C-^-C^-alkyl" refererer til ligekædede og forgrenede alifatiske grupper med 1-4 carbonatomer omfattende methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.
20
Ved udtrykket "C^C^-alkoxy" forstås ligekædede og forgrenede alifatiske ethergrupper med 1-4 carbonatoamer, såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy og tert-butoxy.
25
Ved "halogenacetyl" forstås chloracetyl, bromacetyl, fluoracetyl og iodacetyl.
Udtrykket "C^-Cg-alkanoyl" omfatter formyl, acetyl, pro-30 pionyl, butyryl, a-methylpropionyl, valeryl, a-methylbu-tyryl, &-methylbutyry1 og pivaloyl. Foretrukne C^-Cg-al-kanoylgrupper er acetyl og pivaloyl, navnlig acetyl.
Betegnelsen "benzoyl substitueret med halogen" dækker 35 over mono- og di-halogen-substituerede benzoylgrupper. Specifikke monohalogenbenzoylgrupper er chlorbenzoyl, brombenzoyl, fluorbenzoyl og iodbenzoyl. Det foretrækkes, DK 168434 Bl 4 at monohalogenbenzoylgruppen er 4-halogenbenzoyl, og den foretrukne halogen-substituent er chlor.
Generelt er dihalogenbenzoylgrupperne sådanne, hvori beg-5 ge halogen-substituenter er de samme, og der er fortrinsvis tale om forbindelser, hvori halogen-substituenterne er lokaliseret i 2- og 4-stillingerne. Typiske dihalogen-benzoylgrupper omfatter 2,4-dichlorbenzoyl, 2,4-dibrom-benzoyl, 2,4-difluorbenzoyl og 2,4-diiodbenzoyl. Den fo-10 retrukne gruppe er 2,4-dichlorbenzoyl.
Udtrykket "benzoyl substitueret med C^-C^-alkyl" omfatter C^-C^-alkylbenzoyl, C^-C^-dialkylbenzoyl og C^-C^-trial-kylbenzoyl, især methylbenzoyl, dimethylbenzoyl og trime-15 thylbenzoyl. Foretrukne grupper er 2-methylbenzoyl, 2,6-dimethylbenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl og lignende.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede 0-alkylmelatoniner er ejendommelig ved det i 20 krav 10's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan nærmere bestemt fremstilles ved flere forskellige fremgangsmåder, ved hvilke man gør brug af velkendte reaktanter og procedu-25 rer. En typisk fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser består i, at man acylerer en Æ-alkyltryptamin. Sådanne Ø-alkyltryptaminer fremstilles ud fra indoler. Det samlede reaktionsskema er vist nedenfor: 30 35 DK 168434 B1 5
Reaktionsskema I
r2 l "’ί/χπ m
YV “V Y V
ri ri
Cu -pulv/er pyrid i n 10 Ci-Cs-alkohol y /· R2 y R2 P? Q-i'' \-*-CHH:H2 NsH4 R 70-f -}»-(!;H-CHs-CX)0(Ci-Ca a I kyl) 'λα/ s ™ Y/v
i- Y "· !· Y
1) HN02, eddikesyre 2) varme
3) HCI
20 f 2 vk Jh ' >\ f R7°-*i ·-· 3CH2 bgse R70-|/ ·-e-CH-CHa-NHa _,6 i II II v ,-,6 I II II ,
R -*7 ·. ·. 2.L. -> R · e-COOH
\y \/ \> \/ \/
25 Is 1 I Is A
i syr.e varme Λ R2 /\ f R70~«// j-*-CH-C^2 X R °~Τ J j>-CH--CHa-t.lH2 30 RU I ! 1 γ-— RA/\/* VY o base YY Is . i I* h 35 6 DK 168434 B1 I det ovenfor viste reaktions skema har R2, Rs, R6 og R7 de ovenfor angivne betydninger, og X er en aktiveret form af en carboxylsyre med formlen R^C^H, hvori R1 har den ovenfor angivne betydning.
5 I den ovenfor viste procedure omsætter man en 5-alkoxy-indol, som eventuelt er mono- eller dihalogeneret ved C-6 og/eller C-7, med et C-^-C^-alkylaldehyd (R2CH0) og Mel-drum's syre (2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan) i nærvæ-10 relse af prolin, hvorved man opnår adduktet I. Dette addukt nedbrydes ved reaktion med kobberpulver og pyridin i en lavere alkohol, hvorved man opnår den tilsvarende ester af en Ø-alkylindol-propionsyre.
15 Esteren kan omsættes med hydrazin til opnåelse af det tilsvarende hydrazid, som derefter omdannes til et azid med saltpetersyrling. Azidet nedbrydes under Curtius-reaktionsbetingelser til opnåelse af en lactam (l-oxo-4-alkyl-6-alkoxy-7,8-(eventuelt mono- eller dihalogeneret)-20 9H-l,2,3,4,-tetrahydropyrido[3,4-b]indol). Lactam-ringen åbnes ved omsætning med en base, hvorved man opnår aminosyren, som er en 2-alkyl-2-(2-carboxy-3-indolyl)ethyl-amin. Ved decarboxylering af den sidstnævnte forbindelse opnås 2-alkyl-2-(3-indolyl)ethylaminen, som ved acylering 25 med en aktiveret form af en carboxylsyre med formlen R1C02H, hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, giver en Æ-alkylmelatonin ifølge opfindelsen.
Egnede aktiverede former af en carboxylsyre med formlen 30 R1C02H omfatter eksempelvis anhydridet eller et blandet anhydrid af carboxylsyren, såsom eddikesyreanhydrid eller lignende. Man kan også foretage acyleringen ved at omsætte carboxylsyren i form af dennes syrehalogenid, såsom acetylchlorid, propionoylbromid, formylfluorid eller lig-35 nende, dens lavere alkylchlorformiat, såsom methylchlor-formiat, ethylchlorformiat eller lignende, eller dens ester, såsom methylformiat, ethylpropionat eller lignen- DK 168434 B1 7 de, med 2-alkyl-2-(3-indolyl)ethylaminen i nærværelse af en hydrogenhalogenid-acceptor. Anvendelige hydrogenhalo-genid-acceptorer omfatter tertiære aminer, såsom pyridin, triethylamin og lignende, alkylenoxider, såsom propylen-5 oxid og lignende, urinstof og substituerede urinstoffer, såsom N-methylurinstof og lignende, og uorganiske baser, såsom natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natriumcarbo-nat, natriumbisulfit og lignende.
10 Acyleringsreaktionen gennemføres fortrinsvis i et egnet inert opløsningsmiddel, f. eks. et aromatisk opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller lignende. Reaktionen er i det væsentlige fuldstændig efter omkring 1-48 timer, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca. 0 og 15 ca. 75 °C, fortrinvis ved en temperatur på mellem ca. 20 og ca. 40 °C.
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af 0-alkyl-melatoninerne ifølge opfindelsen, som især er nyttig til 20 fremstilling af 6- og/eller 7-halogen-derivaterne, involverer en cyclisering af et phenylhydrazon-derivat ifølge det nedenstående reaktionsskema: 25 30 35 8 DK 168434 B1
Reaktionsskema II
|H (j)R7 R6-f^ \ HNOb R&-/ \ Williamson- \ reduktion 5 Rs I I -> Rs_l I syntRSft > 5 I I -j.
R \ / svovlsyre K \ / R /* • o '‘ø ios io2 <j)R7 (j)R7 10 ρβ j/\ t-butyl- e /\ t /*\/r2 R "T li nitrit . R ~T If CHo-C-f Y vandig R5\ ) BF- etherat ' Rs4 \ + A i 1¾ eller X/ i HONO f ¥ NHa |!i2+BF " i 4 15 f f I I 1 r7°-j \ Z' \ hcooh r7o-/\-,/ \ 20 r6-\ varme "’λΑΑ/' ί5 i Is il 1 hvori R2, Rs, R6 og R7 har de ovenfor angivne betydninger.
25 I den ovenfor viste procedure nitreres en phenol i para-stilling i forhold til hydroxygruppen, hvilket giver en 4-nitrophenol. Denne 4-nitrophenol methyleres til opnåelse af en 4-nitroalkoxybenzen, der ved reduktion giver 4-30 amino-derivatet. Et diazoniumfluorborat-salt, som er fremstillet ud fra aminen ved standardprocedurer, omsættes med en 3-acetyl-2-piperidon til opnåelse af en phe-nylhydrazon. Ved opvarmning af hydrazonen med myresyre opnås en l-oxo-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyri- 35 don[3,4-b]indol. Denne indol omdannes til slutproduktet melatonin ved den samme sekvens af reaktioner, som er beskrevet i forbindelse med reaktionsskema I.
SU
9 DK 168434 B1
Det bemærkes, at den ovenfor beskrevne syntesemetode giver halogenerede melatoniner med entydig struktur, eftersom fremstillingen af diazoniumsaltet ikke resulterer i, at der dannes blandinger. Desuden er mellemproduktet, som 5 benyttes til at omsætte med diazoniumsaltet, og som er en 5-alkyl-3-acetyl-2-piperidon, en i sig selv kendt forbindelse, som kan fremstilles ved procedurer, der tidligere er beskrevet af Pioner et al. i Chem. Ber. 100, 1675 (1967).
10
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes også forbindelser, hvori der er knyttet forskellige substituenter til nitrogenatomet i 1-stillingen. Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R4 ikke er hydrogen, fremstilles ud 15 fra Ø-alkylmelatonin-slutprodukterne i reaktionsskema I.
De fremstilles ved, at man behandler den sidstnævnte forbindelse med et passende acyleringsmiddel. Typisk omsætter man den på sidekæden N-acylerede forbindelse med mindst en ækvimolær mængde af et acylhalogenid med form-20 len R4X, hvori R4 kan være en hvilken som helst af de ovenfor definerede grupper bortset fra hydrogen, og hvori X er Cl, Br, I eller lignende. Reaktionen gennemføres i et inert opløsningsmiddel og i nærværelse af et moderat molært overskud (omkring 10%) af en stærk base, såsom 25 natriumhydrid eller lignende, ved en temperatur på mellem ca. 10 og ca. 50 °C i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at gennemføre omdannelsen.
De omhandlede Ø-alkylmelatoniner har et asymmetrisk cen-30 trum, nemlig det carbonatom, som bærer den alkylgruppe, der er 0-stillet i forhold til amidets nitrogenatom. De omhandlede forbindelser eksisterer således som to enanti-omorfe forbindelser, der danner et racemat. Opfindelsen -omfatter alle sådanne racemater og enantiomere.
De individuelle stereoisomere, som udgør racematerne, kan fremstilles i optisk aktiv form ved opdeling (resolution) 35 10 DK 168434 B1 af den racemiske 2-alkyl-2-(3-indolyl)ethylamin. Denne resolution kan foretages ved amid-dannelse med en optisk aktiv syre, separation af de to diastereoisomere former og hydrolyse af amidgruppen til opnåelse af separerede 5 primære d- og 1-aminer, som hver især kan omdannes til en melatonin eller en melatonin-analog ved omsætning med (I^CO^O eller et hermed ækvivalent acyleringsmiddel. Det foretrukne middel til brug ved opdelingen er Mosher's syre, a-trifluormethyl-a-methoxyphenyleddikesyre.
10
Alternativt kan man anvende en optisk aktiv diterpen, såsom 1-menthol eller pulegon (4[8]-p-methen-3-on), til at fremstille Ø-methylmelatonin-enantiomorfe (R2 er methyl).
Ved denne metode omdanner man 1-menthol eller pulegon til 15 en optisk aktiv 5-methyl-3-ethoxycarbonyl-2-piperidon ifølge det nedenfor viste reaktionsskema III. Denne for bindelse omsættes på samme måde som 5-alkyl-3-acetyl-2-piperidon-forbindelsen fra reaktionsskema II til dannelse af det samme (men optisk aktive) phenylhydrazon-mellem-20 produkt.
25 30 35 11 DK 168434 B1
Reaktionsskema III CHa CHa I Ϊ (CHa)2 ^ f^1^T H2 v ^4?*=° Pd/C *^4?·“™ * V=° x X 5 p , CrOa x s CHa “ CHa ^ , L«.
10 X
T® zf a COOH
.^^-OH - •
CH CFaCOOOH
15 CH3 CHa ί,-men+hol \ CHa (CHa;2
(EtO-CO)s CHs CH
CH EtONa · - O 0 L ^ (EtQ)sCO_ , EtONa
T faseoverførings- [ E+OH
20 CH-CHa katalysator y^z y^s CHs CHs CHs COOH CH-CHa CH-CHa CHs CHs
EtONa COOH COOH
25 oxalylchlorid (EtO-CO)2 (ElO-CO)a L {« i”3 CH2 rHs
(W N3N3 W -J^· I J
30 L CH2 E«C(/Y
C . L I · CHs 35 CeHs DK 168434 B1 12
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler, hvor eksempel 5 dog viser fremstillingen af et udgangsmateriale .
5 Eksempel 1
Fremstilling af Ø-methylmelatonin
Til en kold (15 °C) opløsning af 17, 9 g (0,12 mol) 5-10 methoxyindol, 17,5 g (0,12 mol) Meldrum's syre og 5,34 g (0,12 mol) acetaldehyd i 120 ml acetonitril sattes 0,11 g 1-prolin. Reaktionsblandingen blev afkølet for at forhindre, at temperaturen af den til at begynde med exo-therme reaktion oversteg 25 °C. Blandingen blev omrørt 15 ved stuetemperatur i 5 timer. Derefter blev acetonitrilen fjernet under vakuum, og den lysegule olie, som blev tilbage, udkrystalliserede ved afkøling til omkring 0 °C natten over. Det krystallinske produkt blev vasket med petroleumsether og tørret. Udbyttet af adduktet, hvis 20 smeltepunkt var 99 °C, var kvantitativt.
Analyse beregnet for C^H^gNOg
Teoretisk: C 64,34; H 6,04; N 4,41 25 Fundet : C 64,21; H 6,14; N 4,22.
En strøm af nitrogen blev ledt igennem en blanding af 39 ml ethanol og 110 ml pyridin i adskillige minutter for at fjerne opløst luft. Til blandingen sattes derefter 38,5 g 30 (0,12 mol) af det ovennævnte addukt efterfulgt af 0,76 g kobberpulver. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen i 16 timer. Efter afkøling blev blandingen filtreret igennem "Hyflo Super Cel". Opløsningsmidlerne blev omgående afdampet fra filtratet. Den tilbageværende 35 olie blev opløst i diethylether, hvorefter etheropløsnin-gen blev vasket med IN HC1 efterfulgt af en udvaskning med 20% vandigt ammoniumchlorid. Den organiske fase blev DK 168434 B1 13 tørret over vandfrit Na2S0^. Råproduktet, som opnåedes ved afdampning af diethyletheren, blev chromatograferet over silicagel under anvendelse af 3% MeOH i CHClg. Det rensede produkt, 23,3 g af en ravgylden olie, blev iden-5 tificeret som 3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)pentansyreethyl-ester (74% udbytte).
Analyse beregnet for C^H^gNC^ 10 Teoretisk: C 68,94; H 7,33; N 5,36 Fundet : C 69,18; H 7,36; N 5,27.
En blanding af 22,3 g (0,086 mol) af den ovennævnte ester og 16,6 ml hydrazinhydrat blev opvarmet til tilbagesva-15 ling under nitrogen. Efter 3,5 timers forløb blev overskydende hydrazinhydrat fjernet under vakuum. Ved henstand udkrystalliserede 2-methyl-2-(5-methoxy-3-in-dolyl)propionhydrazid. Filterkagen blev vasket med ether, hvorved der opnåedes et udbytte på 16,5 g (78%) farveløst 20 hydrazid. En prøve af produktet smeltede ved 117 °C efter omkrystallisation fra ethylacetat.
Analyse beregnet for ci3Hx7N3°2 25 Teoretisk: C 63,14; H 6,93; N 16,99 Fundet : C 62,96; H 6,66; N 17,15.
En blanding af 16,5 g (0,067 mol) af det ovennævnte hydrazid, 100 ml eddikesyre, 200 ml vand og 200 g is blev 30 omrystet, mens der gradvist tilsattes en opløsning af 6,21 g (0,09 mol) natriumnitrit i 11 ml vand. Det resulterende acylazid blev omgående ekstraheret over i kold diethylether. Ekstrakten blev holdt kold, mens den blev vasket med vandigt NaHCO^ efterfulgt af en udvaskning med 35 saltvand. Derefter blev opløsningen tørret over Na2SO^, og etheren blev afdampet i vakuum. Det resterende acylazid blev optaget i 200 ml kold toluen. Denne opløsning DK 168434 B1 14 blev derefter langsomt sat til yderligere 200 ml toluen, som blev omrørt mekanisk under nitrogen i et oliebad ved 83 °C. Efter tilsætningen af toluen fortsatte man med at omrøre i 15 minuttter. Derpå fik reaktionsblandingen lov 5 at afkøle til omkring 50 °C. Der ledtes en strøm af tør HCl-gas igennem opløsningen i nogle få sekunder. Derefter blev blandingen koncentreret til halvdelen af det oprindelige volumen, og det resulterende uopløselige produkt blev opsamlet ved filtrering. Filterkagen blev vasket med 10 diethylether og tørret til opnåelse af 5,79 g (38% udbytte ) l-oxo-4-methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol? smp. 220 °C.
Analyse beregnet for C13H14N2°2 15
Teoretisk: C 67,81; H 6,13; N 12,17 Fundet : C 67,54; H 5,97; N 12,37.
En suspension af 5,79 g (0,025 mol) af den ovennævnte te-20 trahydropyridoindol i en opløsning, som bestod af 85 ml ethanol, 60 ml vand og 8,5 g KOH, blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen i 24 timer. Efter afkøling blev ethanolen afdampet under vakuum. Den tilbageværende vandige opløsning blev afkølet til omkring 0 °C, samti-25 digt med, at opløsningens pH-værdi blev sænket til 6,0 ved hjælp af IN saltsyre. Den udfældede aminosyre blev opsamlet og tørret under vakuum uden brug af varme. Udbyttet af råproduktet, 5-methoxy-3-(l-amino-2-propyl)-zeindol-2-carboxylsyre, var i det væsentlige kvantita-30 tivt.
Den ovennævnte rå aminosyre blev omgående decarboxyleret ved opvarmning under tilbagesvaling i 150 ml 5 M metha-nolsulfonsyre under nitrogen i 47 minutter. Efter afkø-35 ling blev opløsningen gjort basisk ved tilsætning af 5 M vandigt NaOH. Det decarboxylerede produkt blev ekstraheret over i ether. Etherekstrakterne blev tørret over DK 168434 B1 15
Na2SO£. Ved afdampning af etheren opnåedes 3,92 g rå tryptamin som et gummiagtigt fast stof. Ved udvaskning af det rå materiale med en lille mængde kold toluen opnåedes 2,48 g krystallinsk produkt (48% udbytte) bestående af 5 renset 5-methoxy-3-(l-amino-2-propyl)indol.
En opløsning af 2,48 g (0,012 mol) af den ovennævnte tryptamin i 18 ml toluen og 4,5 ml pyridin blev behandlet med 2,5 ml eddikesyreanhydrid. Blandingen blev omrørt i 4 10 timer. Derefter blev opløsningsmidlerne fjernet under vakuum. Den resulterende rest blev optaget i CH2C12, og blandingen blev omrørt i adskillige timer med vandigt NaHCOg med henblik på at dekomponere overskydende eddikesyreanhydrid. Derefter blev CH2C12-opløsningen tørret 15 over Na2S0^, og opløsningsmidlet blev afdampet. Ved chro-matografi af råproduktet over silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel opnåedes 2,54 g (85% udbytte) ren Æ-methylmelatonin som et farveløst glasag-tigt stof.
20
Analyse beregnet for C^H^gN2C>2
Teoretisk: C 68,27? H 7,37; N 11,37 Fundet : C 68,07? H 7,50; N 11,17.
25
Eksempel 2
Fremstilling af Ø-ethylmelatonin 30 Idet man fulgte proceduren fra eksempel 1, kondenserede man 5-methoxyindol, propionaldehyd og Meldrum's syre. Eftersom reaktionen forløb noget mere trægt, anvendte man et 50% overskud af propionaldehyd, og man lod reaktionen forløbe natten over. Udbyttet af adduktet, et lysegult 35 halvfast stof, var kvantitativt.
16 DK 168434 B1
Analyse beregnet for ^13^21^5
Teoretisk: C 65,24; H 6,59; N 4,23 . Fundet : C 65,46; H 6,58; N 3,99.
5
Idet man fulgte proceduren fra eksempel 1, blev adduktet solvolyseret med ethanol i nærværelse af pyridin og kobberpulver. Decarboxyleringen forløb noget mindre let end i det tidligere tilfælde. Efter at blandingen således var 10 blevet opvarmet under tilbagesvaling i 19 timer, var det nødvendigt at fuldende reaktionen ved at koge den overskydende ethanol bort og derefter opvarme under tilbagesvaling ved 115 °C i yderligere 6,5 timer. Udbyttet af esteren, nærmere bestemt 3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)pen-15 tansyreethylester, var 60% efter chromatografi over sili- cagel under anvendelse af 2% ethylacetat i toluen som elueringsmiddel.
Analyse beregnet for C16H21N03 20
Teoretisk: C 69,79; H 7,69; N 5,09 Fundet : C 69,53; H 7,40; N 5,01.
Den ovenfor fremstillede ester blev opvarmet under til-25 bagesvaling i hydrazinhydrat som tidligere beskrevet. En fuldstændig reaktion krævede en reaktionstid på 6,5 timer. Efter omkrystallisation fra ethylacetat var udbyttet af 2-ethyl-2- (5-methoxy-3-indolyl) propionhydrazid 45%.
Smp.: 101-103 °C.
30
Analyse beregnet for C-^H-^NgOj
Teoretisk: C 64,35; H 7,33; N 16,08 Fundet : C 64,20; H 7,53; N 15,88.
Det tilsvarende hydrazid blev omdannet til acylazid, hvorefter azidet blev termisk omlejret og cycliseret til 35 17 DK 168434 B1 lactamen l-oxo-4-ethyl-6~methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne procedure. I stedet for at lade slutproduktet udkrystallisere fra den koncentrerede reaktionsblanding 5 afdampede man toluenen fuldstændigt, hvilket gav en rest bestående af den rå lactam. Udbyttet var 75%. En prøve af lactamen blev omkrystalliseret fra acetone/vand med henblik på analysering.
10 Analyse beregnet for ci4HigN2°2
Teoretisk: C 68,83; H 6,60; N 11,47 Fundet : C 68,68; H 6,74; N 11,37.
15 Hydrolysen af lactamen blev gennemført som beskrevet i eksempel 1. Udbyttet af rå 2-carboxy-3-(l-amino-2-butyl)- 5-methoxyindol var 96%. På samme måde som før blev råproduktet decarboxyleret uden yderligere rensning (med den ene ændring i forhold til proceduren fra eksempel 1, at 20 man anvendte 3 M methansulfonsyre). Til opnåelse af en -fuldstændig omsætning krævedes en reaktionstid på adskillige timer. Udbyttet af tryptaminen, 3-(l-amino-2-butyl)- 5-methoxyindol, var 36%. Det rå produkt, som var en olie, blev acetyleret direkte uden yderligere rensning på samme 25 måde som beskrevet i eksempel 1 for β-me thyl-forbindelsen. Det således fremstillede produkt, Ø-ethylmelatonin, var et farveløst glasagtigt stof efter chromatografi over silicagel.
30 Analyse beregnet for ci5H20N2°2
Teoretisk: C 69,20; H 7,74; N 10,76 Fundet : C 69,25; H 7,99; N 10,59.
35 18 DK 168434 B1
Eksempel 3
Fremstilling af /5-methyl-6-chlormelatonin 5 Idet man fulgte proceduren fra eksempel 1, omrørte man en opløsning af 10,0 g (0,055 mol) 5-methoxy-6-chlorindol, 3,1 ml (2,44 g; 0,055 mol) acetaldehyd og 7,94 g (0,055 mol) Meldrum's syre i 90 ml acetonitril i 48 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, hvorefter det 10 således fremstillede addukt blev omkrystalliseret ved opløsning i varm toluen efterfulgt af en omgående afkøling. Adduktet blev opnået i form af svagt rosa krystaller med et smp. på 145 °C. Udbyttet var 16,5 g (85%). En grundstofanalyse af produktet viste et svagt forhøjet indhold 15 af carbon. NMR-spektret viste imidlertid, at produktet var rent og havde den angivne struktur.
Analyse beregnet for C^H^gNO^Cl 20 Teoretisk: C 58,04; H 5,16; N 3,98; Cl 10,08
Fundet : C 59,34; H 5,15; N 3,84; Cl 9,69.
Solvolysen og decarboxyleringen af adduktet (11,0 g; 31,3 mmol) under anvendelse af ethanol, pyridin og kobberpul-25 ver blev gennemført ved proceduren beskrevet i eksempel 1. Udbyttet af 3-(5-methoxy-6-chlor-lH-indol-3-yl)pentan-syreethylester, en svagt gul olie, var 8,68 g (94%) efter chromatografi over silicagel ved anvendelse af 10% ethyl-acetat og 90% toluen som elueringsmiddel.
30
Analyse beregnet for C^H^gNOgCl
Teoretisk: C 60,91; H 6,13; N 4,74; Cl 11,99
Fundet : C 60,67; H 5,86; N 4,93; Cl 11,73.
En blanding af 8,68 g (29,3 mmol) af den ovennævnte ethylester og 6 ml hydrazinhydrat blev opvarmet til 140 35 DK 168434 B1 19 °C under nitrogen i en kolbe forsynet med en luftkølet svaler. Efter 6,5 timers forløb blev overskydende hydrazinhydrat fjernet under vakuum. Det således fremstillede 2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-3-indolyl)-propionhydrazid 5 blev omkrystalliseret fra ethylacetat. Udbyttet var 7,13 g (86%), og smp. var 154-155 °C.
Analyse beregnet for ci3Hi6N3°2C1 10 Teoretisk: C 55,42; H 5,72; N 14,91; Cl 12,58
Fundet : C 55,14; H 5,51; N 14,49; Cl 12,78.
Det ovennævnte hydrazid (7,13 g; 25 mmol) blev omdannet til det tilsvarende acylazid, som blev termolyseret og 15 omlejret ved 80 °C i toluen, hvorefter det omlejrede produkt blev cycliseret med HC1 ifølge proceduren fra eksempel 1. Udbyttet af den rå, klart gyldne lactam, l-oxo-4-methyl-6-methoxy-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indol, var 4,77 g (72%). Smp. var 249-252 °C.
20
Analyse beregnet for ci3Hi3N2°2C1
Teoretisk: C 58,99; H 4,95; N 10,58
Fundet : C 59,45; H 4,77; N 10,72.
25
Den rå lactam (4,77 g; 18 mmol) blev hydrolyseret med vandfrit ethanolisk KOH som beskrevet i eksempel 1. Udbyttet af den rå aminosyre, 2-carboxy-3-(l-amino-2-pro-pyl)-5-methoxy-6-chlorindol, var 3,98 g (78%). Det rå 30 produkt (3,0 g; 10,6 mmol) blev decarboxyleret, idet man anvendte proceduren fra eksempel 1, ved tilbagesvaling i 100 ml 3M HC1 natten over. Den sure opløsning blev affarvet med aktiveret carbon og derefter gjort basisk med 5M NaOH. Aminen blev ekstraheret over i diethylether. Efter 35 tørring af etherekstrakten over Na2S04 blev diethylethe-ren fjernet i vakuum, hvilket efterlod den udkrystalliserede tryptamin, 3-(l-amino-2-propyl)-5-methoxy-6-chlorin- DK 168434 B1 20 dol med et smp. på 133-134 °C som en inddampningsrest. Efter omkrystallisation fra toluen/hexan var udbyttet 1,62 g (64%).
5 Analyse beregnet for C^H^^OCl
Teoretisk: C 60,38; H 6,33; N 11,74; Cl 14,85 Fundet : C 60,11; H 6,05; N 11,93; Cl 15,06.
10 En opløsning af 1,51 g (6,3 mmol) af den ovennævnte tryp-tamin i 10 ml toluen og 2,5 ml pyridin blev behandlet med 1,5 ml eddikesyreanhydrid. Efter at reaktionsblandingen havde fået lov at henstå i 3 timer ved stuetemperatur, blev de flygtige materialer fjernet under vakuum. Ind-15 dampningsresten blev opløst i ethylacetat og vasket med vandigt NaHCOg og derefter med saltvand. Ethylacetatop-løsningen blev tørret over Na2S0^, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning. Den tiloversblevne olie blev krystalliseret fra toluen/hexan, hvilket gav 20 1,09 g (61%) 6-chlor-0-methylmelatonin med et smp. på - 133-135 °C.
Analyse beregnet for C^H^N202C1 25 Teoretisk: C 59,89; H 6,10; N 9,98; Cl 12,63 Fundet : C 60,03; H 6,22; N 9,75; Cl 12,92.
Eksempel 4 30 Fremstilling af Ø-methyl-6,7-dichlormelatonin
Til en afkølet opløsning (under 0 °C) af 13,2 ml frisk destilleret bortrifluoridetherat i 125 ml methylenchlo-rid, som var anbragt i en 3-halset rundbundet kolbe med 35 volumen 1 liter forsynet med en omrører og et tilledningsrør for nitrogen, sattes 13,7 g 4-amino-2,3-dichlor-anisol og 65 ml methylenchlorid. Tilsætningen blev fore- DK 168434 B1 21 taget over en periode på 20 minutter under kraftig omrøring. Derefter sattes en opløsning af 10,6 ml tert-butyl-nitrit i 65 ml methylenchlorid dråbevist til reaktionsblandingen i løbet af 30 minutter. Efter fuldstændig til-5 sætning blev reaktionsblandingen holdt omkring 0 °C under omrøring i ca. 40 minutter. Derefter tilsattes 375 ml pentan for at desolubilisere det 2,3-dichlor-4-methoxy-benzendiazoniumfluorborat, som var dannet ved den ovenfor beskrevne reaktion. Den fortyndede blanding blev omrørt i 10 yderligere 1 time og derefter filtreret. Filterkagen, som bestod af diazoniumsaltet, blev tørret i vakuum, hvilket gav et hvidt pulver, som smeltede ved 153-154 °C under dekomponering.
15 Til en opløsning af 2,81 g (9,67 mmol) 2,3-dichlor-4-methoxybenzendiazoniumfluorborat i 38 ml vand og 46 ml eddikesyre sattes 1,50 g (9,67 mmol) 3-acetyl-5-methyl-2-piperidon. I løbet af ca. 1 minut begyndte 3-[2-(2,3-dichlor-4-methoxy)-phenylhydrazol]-5-methyl-2-piperidon 20 at skille sig ud. Efter omrøring i 20 minutter tilsattes 21 ml vand, og der omrørtes i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet i adskillige timer, hvorefter der ved filtrering opsamledes 2,87 g (94%) 3-(substitueret phenylhydrazono)-5-methyl-2-piperidon med 25 et smp. på 211-214 °C.
Analyse beregnet for ci3Hi5N3°2C12
Teoretisk: C 49,38; H 4,78; N 13,29 30 Fundet : C 49,56; H 4,90; N 13,20.
En blanding af 2,87 g (9,08 mmol) af hydrazonopiperidonen og 90 ml 85% myresyre blev opvarmet til omkring 100 °C i 1 time. Den varme opløsning blev langsomt fortyndet med 35 18 ml vand, hvorved den dannede l-oxo-4-methyl-6-methoxy- 7,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol begyndte at udfælde. Efter afkøling af reaktionsblandingen 22 i flere timer blev produktet opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol. Udbyttet af det farveløse krystallinske produkt var 1,85 g (68%).
5 Analyse beregnet for 0^^2^2^2^2
Teoretisk: C 52,19; H 4,04? N 9,36 Fundet : C 52,32; H 4,15; N 9,19.
10 Idet man fulgte proceduren fra eksempel 2, hydrolyserede man 1,85 g (6,18 mmol) l-oxo-4-methyl-6-methoxy-7,8-di-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol med vandig alkoholisk KOH. Udbyttet af den således dannede rå aminosyre, 2-carboxy-3-( l-amino-2-propyl)-5-methoxy-6,7-di-15 chlorindol, var kvantitativt. Aminosyren blev decarboxy-leret uden yderligere rensning, idet man fulgte proceduren fra eksempel 2 under anvendelse af 3M saltsyre i 48 timer, til opnåelse af 3-(l-amino-2-propyl)-5-methoxy- 6,7-dichlorindol.
20
Hydrolyseopløsningen blev afkølet og derefter gjort basisk ved tilsætning af IN NaOH. Efter afkøling af opløsningen blev produktet opsamlet ved filtrering og derefter tørret. Filterkagen blev vasket med kold CHgC^. Den 25 således fremstillede 3-(l-amino-2-propyl)-5-methoxy-6,7-dichlorindol var et svagt gyldent fast stof, som vejede 1,05 g (svarende til et udbytte på 62%).
Analyse beregnet for <^i2H14N20C'*'2 30
Teoretisk: C 52,76; H 5,17; N 10,26 Fundet : C 52,52; H 5,36; N 9,97.
Acetyleringen af 1,05 g (3,84 mmol) af tryptaminen med 35 eddikesyreanhydrid blev gennemført som beskrevet i eksempel 2. Den således fremstillede Ø-methyl-6,7-dichlor-melatonin blev renset ved behandling med ether. Udbyttet 23 DK 168434 B1 af det farveløse produkt var 0,80 g (66%).
Analyse beregnet for ci4Ei^N2°2C12 5 Teoretisk: C 53,35; H 5,12; N 8,89; Cl 22,50 Fundet : C 53,09; H 5,15; N 9,06; Cl 22,51.
Eksempel 5 10 Fremstilling af R-(-)- og S-(+)-3-ethoxycarbonyl-5- methy1-2-piperidon
En blanding af 156 g (1 mol) (l)-menthol og 1032 g 35% svovlsyre blev omrørt mekanisk, mens der tilsattes en 15 opløsning af 220 g (2,2 mol) chromtrioxid i 1032 g 35% svovlsyre med en sådan hastighed, at reaktionstempera-turen ikke oversteg 30 °C. Efter tilsætningen fortsatte man med at omrøre ved 30 °C i 3,5 timer. Derefter blev reaktionsblandingen ekstraheret gentagne gange med di-20 ethylether. Etherekstrakterne blev kombineret, koncentreret og ekstraheret med 1M vandigt NaOH. Den vandige ekstrakt blev gjort sur med 12N saltsyre og derefter ekstraheret flere gange med diethylether. Etherekstrakterne blev kombineret, vasket med saltvand og tørret over 25 Na2S04· Efter afdampning af diethyletheren blev resten, som bestod af S-( + )-3,7-dimethyl-6-oxooctansyre dannet ved den ovennævnte oxidation, destilleret. Udbyttet af den redestillerede ketosyre, hvis kogepunkt ved 0,05 mm Hg var 104 °C, var 74 g (svarende til 40%). [a]2S = 7,8° 30 (c - 10, MeOH).
35 DK 168434 B1 24
Analyse beregnet for
Teoretisk: C 64,49; H 9,74 Fundet : C 64,41; H 9,48.
5
En opløsning af peroxytrifluoreddikesyre, som var fremstillet ved langsomt at sætte 16,4 ml (0,60 mol) 90% hy-drogenperoxid til en blanding af 100 ml (149 g; 0,71 mol) trifluoreddikesyreanhydrid og 100 ml methylenchlorid, 10 blev langsomt sat til en blanding af 74 g (0,40 mol) S-( +)-3,7-dimethyl-6-oxooctansyre, 400 ml methylenchlorid og 102 g (0,72 mol) dinatriumhydrogenphosphat. Den resulterende reaktionsblanding blev omrørt i 48 timer ved stuetemperatur (24 °C) og derefter vasket omhyggeligt, 15 først med vand og derefter med saltvand. Efter tørring over Na2S0^ blev opløsningsmidlet af dampet, og den tilbageværende væske blev destilleret, hvilket gav 64,2 g (79% udbytte) S-(+)-3-methyl-5-isopropoxycarbonylpentan-syre; kogepunkt (0,05 mm Hg) * 101-107 °C. [a]2S = 6,4° 20 (c = 10, MeOH).
Analyse beregnet for cioH18°4
Teoretisk: C 59,39; H 8,97 25 Fundet : C 59,23; H 8,69.
En opløsning af 50 g (0,25 mol) af den ovennævnte isopro-pylester i 250 ml vandfrit 2M ethanolisk natriumethoxid blev omrørt ved 40 °C i 3 timer. Den afkølede opløsning 30 blev udhældt i en blanding af is og et overskud af 2M saltsyre, hvorefter den blev ekstraheret med diethyl-ether. Etherekstrakten blev vasket med saltvand og derefter tørret. Etheren blev afdampet, og den tiloversblevne væske blev destilleret. Udbyttet af S-(+)-3-methyl-5-35 ethoxycarbonylpentansyre var 33,2 g (71%). Kogepunkt (0,03 mm Hg) = 100 °C. [a]2S = 6,6° (c = 10, MeOH).
DK 168434 B1 25
Analyse beregnet for CgH^gO^
Teoretisk: C 57,43; H 6,57 Fundet : C 57,46; H 8,28.
5
Man fremstillede natriumethoxid i en 3-halset kolbe med volumen 500 ml ved at opløse 13,1 g (0,57 g-atomer) natrium i 100 ml absolut ethanol. Størstedelen af den overskydende ethanol blev fjernet under vakuum. Derefter til-10 satte man 260 ml ethylcarbonat og 9,0 g "Adogen 464" (en faseoverføringskatalysator). Kolben blev forsynet med en mekanisk omrører, en 250 ml skilletragt (uden trykudlignende sidegren) og en 21 cm Widmer-kolonne forsynet med kappe. Ved opvarmning af kolben i et oliebad ved 160 °C -15 blev resten af ethanolen destilleret fra, og ethylcarbo-natet blev bragt til et punkt, hvor det destillerede meget langsomt igennem Widmer-kolonnen. Under opvarmning til 160 °C tilsattes 26,8 g (0,14 mol) S-(+)-3-methyl-5-ethoxycarbonylpentansyre i 100 ml ethylcarbonat i løbet 20 af 1 time. Efter yderligere 1 times opvarmning var ethanol-destillationen ophørt, og temperaturen af det destillerende ethylcarbonat havde nået 125-126 °C. Blandingen blev afkølet, hvorefter natriumsaltet af S-(+)-3-methyl-5-bis(ethoxycarbonyl)pentansyre blev opsamlet og 25 hurtigt vasket med en lille mængde tetrahydrofuran. Saltet blev derefter sat til en blanding af is og overskydende 2M HC1 og ekstraheret over i diethylether. Ether-ekstrakten blev vasket med saltvand og tørret over Na2S04· Diethyletheren blev afdampet, og resten blev un-30 derkastet højtryksvæskechromatografi på en Waters "Prep 500" silicagel-kolonne, idet man som elueringsmiddel anvendte methylenchlorid efterfulgt af 1% methanol i methylenchlorid. De fraktioner, som ved tyndtlagschro-matografi viste sig at indeholde S-(+)-3-methyl-5-bis-35 (ethoxycarbonyl)pentansyre, blev sammenlagt, og opløsningsmidlet blev fjernet fra de samlede fraktioner, hvilket gav S-(+)-3-methyl-5-bis(ethoxycarbonyl)pentansyre.
26
En opløsning af 4,31 g (16,6 mmol) S-(+)-3-methyl-5-bis(ethoxycarbonyl)pentansyre i 50 ml ethanol blev behandlet med 1 ækvivalent ethanolisk natriumethoxid. Etha-nolen blev fjernet i vakuum, og det tiloversblevne salt 5 blev tørret omhyggeligt. Dette salt blev suspenderet i kold benzen og behandlet med 1,44 ml (2,10 g; 16,5 mmol) oxalylchlorid. Efter at den i begyndelsen hurtige reaktion var ophørt, blev opløsningen filtreret, og benzenen blev afdampet under vakuum. Det dannede syrechlorid blev 10 solubiliseret i en lille mængde acetone og sat til en opløsning af 1,19 g (17 mmol) natriumazid i 6 ml vand med en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt på 10-15 °C. Efter 1 times forløb blev S-(+)-3-methyl-5-bis-(ethoxycarbonyl)pentanoylazidet ekstraheret over i 15 benzen. Ekstrakten blev tørret over Na2S04, og opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum. Inddampningsresten blev bragt i opløsning med en lille mængde dioxan (ca. 0,5 ml) og dråbevis sat til 5 ml benzylalkohol, som forinden var blevet opvarmet til 140 °C. Efter opvarmning i 20 yderligere 30 minutter blev den overskydende benzylalkohol fjernet under vakuum, hvilket gav 2,9 g (48% udbytte) benzyl-N-S-(+)-[2-methyl-4-bis(ethoxycarbonyl)]butyl-carbamat. En lille prøve af dette materiale blev renset yderligere ved silicagel-chromatografi. [a]25 = +9° (c = 25 10, MeOH).
Analyse beregnet for
Teoretisk: C 62,45; H 7,45; N 3,83 30 Fundet : C 62,26; H 7,51; N 3,72.
En opløsning af det ovennævnte carbamat (2,7 g; 7,4 mmol) i 200 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,5 g 10% palladium på carbon. Da optagelsen af hydrogen var ophørt, 35 blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet fik lov at henstå ved stuetemperatur (24 °C) i 48 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev den tilbagevæ- DK 168434 B1 27 rende lactam, S-(+)-3-ethoxycarbonyl-5-methyl-2-piperi-don, udkrystalliseret fra diethylether, hvilket gav 1,10 g (80% udbytte) krystallinsk materiale med et smp. på 93-94 °C. [a]25 = +36,7° (c = 10, MeOH).
5
Analyse beregnet for CgH^NOg
Teoretisk: C 58,35; H 8,16; N 7,56 Fundet : C 58,23; H 7,68; N 7,60.
10 R-(-)-3-ethoxycarbonyl-5-methyl-2-piperidon blev fremstillet på lignende måde ved at omsætte en blanding af 156 g (1 mol) rå (-)-menthon og ( + )-isomenthon (opnået ved hydrogenering af (+)-pulegon over palladium på car-15 bon), suspenderet i 687 g 35% svovlsyre, med en opløsning af 146 g (1,46 mol) chromtrioxid i 687 g 35% svovlsyre. Chromtrioxid-opløsningen blev tilsat med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen ikke oversteg 30 °C. Omrøringen blev fortsat i yderligere 3,5 timer, hvorefter 20 produktet, R-(=)-3,7-dimethyl-6-oxooctansyre, blev ekstraheret over i diethylether. Etherekstrakten blev koncentreret og ekstraheret med 1M vandigt NaOH. Den vandige ekstrakt blev gjort sur med 12N saltsyre og derefter ekstraheret med diethylether. Etherekstrakten blev vasket 25 med saltvand og derefter tørret over Na2S04, hvorefter etheren blev fjernet under vakuum. Resten blev destilleret, hvilket gav 74,7 g (40% udbytte) R-(-)-3,7-dime-thyl-6-oxooctansyre med et kogepunkt (ved 0,05 mm Hg) på 110 °C. Dette produkt var identisk med det produkt, som 30 opnåedes ved oxidation af (l)-menthol, med den undtagelse, at det udviste det modsatte fortegn med hensyn til rotation.
Ved at føre (R) - (-)-ketosyren igennem alle de trin, som 35 er beskrevet ovenfor for (S)-(+)-isomeren, opnåede man -(R)-(-)-3-ethoxycarbonyl-5-methyl-2-piperidonen. Denne isomer var identisk med (S)-(+)-produktet på alle punkter DK 168434 B1 28 med undtagelse af fortegnet for forbindelsens rotation af planpolariseret lys.
Eksempel 6 5
Fremstilling af S-(-)-0-methylmelatonin og R-(+)-0- methylmelatonin
Idet man fulgte proceduren fra eksempel 4, omrørte man en 10 blanding af 2,50 g (13,5 mmol) (R)-(-)-3-ethoxycarbonyl- 5-methyl-2-piperidon og 40 ml 0,75M NaOH ved stuetemperatur (24 °C) i 20 timer. Derefter afkølede man blandingen til 0 °C. Blandingens pH blev sænket til omkring 3,5 med 3M saltsyre, hvorefter der i små portioner tilsattes 3,00 15 g (13,5 mmol) p-anisyldiazoniumtetrafluorborat (fremstillet ud fra p-anisol ved proceduren beskrevet i eksempel 4). Den resulterende reaktionsblanding blev afkølet til omkring 0 °C natten over. Det rå produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med koldt vand og tørret. Udbyttet 20 af den rå hydrazon, R-(-)-3-(p-methoxyphenylhydrazono)-5-methyl-2-piper idon, smp. 201 °C, var 2,50 g (75% udbytte). En lille prøve af hydrazonen blev renset yderligere ved passage igennem en kort silicagel-kolonne, idet der som elueringsmiddel anvendtes ethylacetat; Rota-25 tion [a]25 = -82° (c = 9,5; MeOH).
Analyse beregnet for ci3Hi7N3°2
Teoretisk: C 63,14; H 6,92; N 16,99 30 Fundet : C 62,97; H 6,80; N 16,88.
En blanding af 2,30 g (0,3 mmol) hydrazon og 17 ml 85% myresyre blev opvarmet til 85-90 °C i 3 timer. Derefter blev der dråbevist tilsat vand, indtil krystallisationen 35 begyndte. Krystallisationsblandingen blev afkølet, og afkølingen fortsattes natten over. Det rå produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret. Udbyt- DK 168434 B1 29 tet af den rå S-(-)-lactam, S-(-) l-oxo-4-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (smp.
215 °C), var 1,41 g (66%). En lille prøve blev omkrystalliseret fra en blanding af acetone og vand. Det omkry-5 stalliserede produkt var spektroskopisk identisk med det racemiske materiale beskrevet i eksempel 1; Rotation [a]26 = -6° (c = 5; MeOH).
Analyse beregnet for 10
Teoretisk: C 67,81? H 6,13? N 12,17 Fundet : C 67,51? H 5,99? N 11,94.
Omdannelsen af (S)-(-)-lactamen til (S)-(-)-å-methylmela-15 toninen blev gennemført på samme måde som beskrevet i eksempel 1 vedrørende fremstillingen af racematet. Slutproduktet, (S) - (-) - i3 -methylmelatonin, var spektroskopisk identisk med produktet fra racematet? Rotation [o]26 = -5,6° (c = 5? MeOH).
20 (R)-(+)-Æ-methylmelatonin blev syntetiseret ud fra (S)-(+)-3-ethoxycarbonyl-5-methyl-2-piperidon som beskrevet ovenfor. Produktet var spektroskopisk identisk med det ovennævnte (S)-(-)-materiale, men udviste det modsatte 25 fortegn med hensyn til rotation.
Eksempel 7
Fremstilling af S-(-)-0-methyl-6-chlormelatonin og R-( + )-30 0-methyl-6-chlormelatonin
En opløsning af 4,0 g (21 mmol) 3-chlor-4-methoxynitro-benzen i 200 ml toluen blev hydrogeneret over 0,4 g 5% platin på aluminiumoxid. Katalysatoren blev fjernet ved 35 filtrering, hvorefter opløsningsmidlet blev afdampet fra filtratet. Den herved fremstillede ' rå 3-chloranisidin blev bragt i opløsning i diethylether og behandlet med DK 168434 B1 30 HC1 opløst i ether, hvilket førte til hydrochloridsaltet. Dette blev opsamlet og tørret, hvorefter det vejede 2,48 g (61% udbytte).
5 En blanding af 2,40 g (12,4 mmol) 3-chloranisidin-hydro-chlorid i 7 ml 4M HC1 blev ved 0 °C behandlet med 0,86 g (12,5 mmol) natriumnitrit i 5 ml vand. Efter omrøring ved 0 “C i 1 time blev opløsningen filtreret, hvorefter filtratet langsomt blev sat til isafkølet opløsning af 2,6 g 10 (24 mmol) natriumfluorborat i 8 ml vand. Der omrørtes i 1 time ved 0 °C, hvorefter saltet blev opsamlet og vasket successivt med en kold 5% natriumfluorborat-opløsning, med kold methanol og med ether. Det således fremstillede 3-chlor-4-methoxybenzen-diazoniumfluorborat vejede efter 15 tørring 2,2 g (69% udbytte).
En blanding af 2,03 g (11,0 mmol) (R)-(-)-3-ethoxycarbo-nyl-5-methyl-2-piperidon og 30 ml 0,75M NaOH blev omrørt ved stuetemperatur (24 °C) natten over. Den resulterende 20 opløsning blev afkølet til 0 °C, hvorefter pH-værdien blev sænket til 3,5 ved hjælp af 3M saltsyre. Diazonium-saltet (2,8 g; 10,9 mmol) blev tilsat i små portioner, og reaktionsblandingen blev afkølet til 0 °C natten over. Produktet, R-(-)-3-(3-chlor-4-methoxy)phenylhydrazono-5-25 methyl-2-piperidon, blev opsamlet, vasket med vand og tørret. Produket vejede 2,30 g (75% udbytte) og smp. var 205 °C. En lille prøve af produktet blev renset yderligere ved chromatografi igennem en kort silicagel-kolonne, hvor der som elueringsmiddel anvendtes ethylacetat. [a]25 30 = -58° (c = 10, MeOH).
Analyse beregnet for C-^H.^6N3®2^
Teoretisk: C 55,42; H 5,72; N 14,91; Cl 12,58 35 Fundet : C 55,79; H 5,78; N 14,72; Cl 12,69.
DK 168434 Bl 31
En blanding af 2,20 g (7,8 mmol) af (R)-(-)-hydrazonen og 20 ml 90% myresyre blev opvarmet til 85 °C i 3 timer og derefter langsomt fortyndet med et tilsvarende volumen vand. Den resulterende blanding fik lov at afkøle, hvor-5 efter den blev afkølet yderligere natten over. Det dannede mørke bundfald blev opsamlet, vasket med vand og omkrystalliseret fra acetone/vand, hvilket gav 1,20 g (60% udbytte) S-(-)-l-oxo-4-methyl-6-methoxy-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol; smp. = 248 °C. [a]26 = 10 -12,2° (c = 10; MeOH).
Analyse beregnet for C^2H13N2°2C'1'
Teoretisk; C 58,99; H 4,95; N 10,58; Cl 13,39 15 Fundet : C 59,16; H 4,88; N 10,80; Cl 13,15.
Omdannelsen af (S)-(-)-lactamen til (S)-(- )-6-chlor-/5-methylmelatonin blev gennemført på samme måde som beskrevet i eksempel 3. Produktet, (S)- (-)-0-methyl-6-chlorme-20 latonin, var spektroskopisk identisk med racematet, men gav en optisk rotation på [a]25 = -13,2° (c = 10; MeOH).
(R)-(+)-6-chlor-0-methylmelatoninn blev syntetiseret ud fra (S)-(+)-3-ethoxycarbonyl-5-methyl-2-piperidon på 25 samme måde som beskrevet ovenfor. Stereoisomeren var identisk med (S)-(-)-materialet bortset fra rotationens fortegn.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ovulationsinhibi-30 torer. Graden af den ovulationsinhiberende aktivitet blev bestemt på følgende måde:
Der anvendes voksne hunrotter med regelmæssige østrale perioder på hver 4 dage. Den østrale cyclus består af 2 35 dages diøstrus efterfulgt af 1 dags proøstrus og derefter 1 dags østrus. Der blev udtaget daglige vaginalprøver, og rotterne blev udvalgt, efter at de havde udvist mindst to 32 konsekutive østrale perioder på 4 dage. Om eftermiddagen på proøstrus-dagen afgives luteiniserende hormon (LH) til blodet fra hypofysen. Dette LH bevæger sig til ovarierne, hvor det inducerer ægløsningen, hvilket resulterer i til-5 stedeværelse af æg i æggelederne på østrus-dagen.
Testforbindelsen indgives oralt til de rotter, der ikke tjener som kontroldyr, ved middagstid på proøstrus-dagen. Både kontroldyrene og forsøgsdyrene aflives den følgende 10 dag (østrus). Æggelederne udtages fra hver rotte og undersøges mikroskopisk for tilstedeværelse af æg. Et fald på 50% i antallet af ægdannende forsøgsrotter i forhold til antallet af ægdannende kontrolrotter angiver, at den pågældende forbindelse er aktiv med hensyn til at blokere 15 ægdannelsen, og fastlægger den minimale effektive dosis, som er nødvendig til at inhibere ægdannelsen.
Den efterfølgende tabel I viser de opnåede resultater ved afprøvning af et antal Ø-methylmelatoniner ifølge opfin-20 delsen ved den ovenfor beskrevne procedure. Med henblik på sammenligning er forbindelsen melatonin også anført i tabel I. I tabellen viser kolonne 1 forbindelsens navn, og kolonne 2 angiver den minimale effektive inhiberende dosis udtrykt i mg pr. kg legemsvægt.
25 30 35 DK 168434 B1 33
Tabel I
Minimal effektiv inhibe-rende dosis mg pr. kilo- 5 Forbindelsens navn gram legemsvægt
Melatonin 32,0 0-methylmelatonin 1,0 * 10 R-(+)-0-methylmelatonin 1,0 Æ-ethylmelatonin 1,0 Æ-methyl-6-chlor-melatonin 2,0 R- (+) -/5-methyl-6-chlormelatonin 1,0 S-( - )-/5-methyl-6-chlormelatonin >5,0 15 0-methyl-6,7-dichlormelatonin 15,0 *
Blokerede 40% af forsøgsrotterne i forhold til kontrolrotterne i denne dosering.
20 De omhandlede 5-alkyl-derivater har også en længerevarende anovulatorisk virkning end de kendte a-methyl-derivater eller monohalogen-derivater. De kan således indgives 1 til 2 timer før middagstid på proøstrous-dagen og stadig virke som ovulationsinhibitorer.
25
Som ovulationsinhibitorer kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som kontraceptive midler til pattedyr og fugle af hunkøn. Som følge af deres udmærkede orale aktivitet er de omhandlede forbindelser særligt nyttige 30 til opnåelse af kontraception og populationskontrol af arter af pattedyr, som er uønskede (med hensyn til antal). F. eks. kan forbindelserne ifølge opfindelsen formuleres i kombination med lokkemad og/eller tilstrækkende stoffer og anbringes i fødestationer, som er tilgængelige 35 for uønskede gnavere og andre små dyr, herunder Canidae, såsom prærieulve, ræve, sjakaler og vilde hunde, og fugle, såsom stære, måger, rødvingefulge, duer og lignende, DK 168434 Bl 34 med henblik på en kraftig reduktion af den overskydende population. De omhandlede forbindelser kan også anvendes til at nedsætte risikoen ved flyvning ved at formindske forekomsten af fugle og dyr på start- og landingsbaner 5 ved lufthavne. Endvidere kan forbindelserne anvendes til at reducere bestanden af uønskede fugle og pattedyr og derved medvirke til at forhindre udspredelsen af sygdomme og reducere ødelæggelsen af ejendomme i såvel land- som byområder.
10 Når forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en effektiv mængde, vil de forhindre ægløsning og dermed befrugtning hos fugle og pattedyr. Den sædvanlige daglige dosis ligger på mellem ca. 0,02 mg og ca. 20 mg pr. kg 15 legemsvægt. Den foretrukne daglige dosis er mellem ca. 1 og ca. 8 mg pr. kg legemsvægt.
De omhandlede forbindelser kan indgives som de foreligger, eller de kan formuleres i farmaceutiske præparater i 20 enhedsdosisform til oral eller parenteral indgivelse. Midlerne formuleres fortrinsvis i enhedsdosisform, hvor hver dosis indeholder fra omkring 5 til omkring 500 mg, -sædvanligvis fra omkring 25 til omkring 300 mg af den aktive bestanddel. Ved formuleringen kan man anvende orga-25 niske eller uorganiske faste stoffer og/eller væsker, som er farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. Egnede bærestoffer, som kan anvendes til formålet, vil være velkendte for fagmanden. De orale midler kan have form af tabletter, pulvergranulater, kapsler, 30 suspensioner, opløsninger og lignende. Midlerne kan også formuleres på en sådan måde, at der opnås en hurtig, en vedvarende eller en forsinket frigivelse af den aktive bestanddel efter administration af midlet. Til opnåelse af sådanne formuleringer anvender man velkendte proce-35 durer.
DK 168434 B1 35
De følgende formuleringseksempler er udelukkende illustrative.
Formulering 1 5 Hårde gelatinekapsler kan fremstilles ved anvendelse af de følgende ingredienser: Mængde 10 (mg/kapsel) 0-methyl-6-chlormelatonin 250 stivelse, tørret 200 magnesiumstearat 10 15 -
Total 460 mg
De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler i mængder på 460 mg.
20 25 30 35 36 DK 168434 B1
Formulering 2
Man kan fremstille tabletter ved anvendelse af de følgende ingredienser: 5 Mængde (mg/tablet) Æ-methyl-6,7-dichlormelatonin 125 10 cellulose, mikrokrystallinsk 200 siliciumdioxid, røget 5 stearinsyre 2
Total 332 mg 15
Komponenterne blandes og presses til tabletter, der hver vejer 332 mg.
20 25 30 35
Claims (12)
15 R2 er H, halogenacetyl, C^-Cg-alkanoyl, benzoyl eller benzoyl substitueret med halogen eller C1“C4-alkyl; R® og R4 hver for sig er H eller halogen og R1 er H eller C^-C4~alkyl. 20
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er H, halogenacetyl, C^-C^-alkanoyl, benzoyl eller benzoyl substitueret med halogen eller methyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er C^-C^-alkyl; R2 er H, og
30 R1 er C^-C4~alkyl. R1 er methyl. 2 Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at 3 R2 er methyl eller ethyl; 4
35 Rs og R4 hver for sig er H, F eller Cl, og DK 168434 Bl
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 0 -methyl -6,7 -dichlormelatonin med formlen ?Hs
5 CHsO-j/ |-j|—CH-CH2-NH-CO-CH3 *yy ii H
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er Ø-methylmelatonin med formlen CHaO-/ \| 1 - ^H-CHg-NH-CO—CHs 15 ·. * . ‘ A
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at den er 0-methyl-6-chlormelatonin med formlen . CHz ChoO-/' -j—CH-CHs-NH-CO-CHs 25 =ΛΛ/ H
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge 30 ethvert af kravene 1-7 i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler.
9. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-7 til brug som 35 aktiv bestanddel i farmaceutiske midler. DK 168434 B1
10. Fremgangsmåde til fremstilling af /) -alkylmelatoniner ifølge ethvert af kravene 1-7 med den almene formel (I) , kendetegnet ved, at man 5 (a) acylerer en amin med den almene formel , /\ I R 0-γ Ν·-jpCH-CHs-NHa "Λ A/ I- Y hvori R2, RB, R6 og R7 har de i krav 1 angivne betydninger, til opnåelse af en forbindelse med formlen (X), 15 hvori R4 er hydrogen, eller (b) omsætter en forbindelse med formlen (I), hvori R4 er hydrogen, med et acylhalogenid med den almene formel R4X, hvori R4 er halogenacetyl, C^-C^-alkanoyl, ben-20 zoyl eller benzoyl substitueret med halogen eller C^- C^-alkyl, og hvori X er halogen, i nærværelse af en stærk base til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R4 er andet end hydrogen. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1025987A | 1987-02-02 | 1987-02-02 | |
| US1025987 | 1987-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK168434B1 true DK168434B1 (da) | 1994-03-28 |
Family
ID=21744889
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK044688A DK44688A (da) | 1987-02-02 | 1988-01-29 | Beta-alkylmelatoniner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
| DK044688D DK168434B1 (da) | 1987-02-02 | 1988-01-29 | Beta-alkylmelatoniner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK044688A DK44688A (da) | 1987-02-02 | 1988-01-29 | Beta-alkylmelatoniner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0281242B1 (da) |
| JP (1) | JP2585341B2 (da) |
| KR (1) | KR960004859B1 (da) |
| CN (1) | CN1017426B (da) |
| AT (1) | ATE79373T1 (da) |
| AU (1) | AU605235B2 (da) |
| CA (1) | CA1299174C (da) |
| DE (1) | DE3873562T2 (da) |
| DK (2) | DK44688A (da) |
| ES (1) | ES2042726T3 (da) |
| GR (1) | GR3005737T3 (da) |
| HU (1) | HU199789B (da) |
| IE (1) | IE61511B1 (da) |
| IL (1) | IL85189A (da) |
| NZ (1) | NZ223293A (da) |
| PH (1) | PH25095A (da) |
| PT (1) | PT86619B (da) |
| SU (1) | SU1553011A3 (da) |
| ZA (1) | ZA88498B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2439743A (en) * | 1945-10-30 | 1948-04-13 | Samuel M Mcewen | Subsoiler and aerator |
| GR1001395B (el) * | 1987-03-23 | 1993-10-29 | Michael Cohen | Συν?έσεις και μέ?οδοι προς πραγματοποίηση αντισύλληψης. |
| AU644367B2 (en) * | 1989-05-17 | 1993-12-09 | Applied Medical Research Ltd | Use of melatonin derivatives for effecting contraception |
| NZ233697A (en) * | 1989-05-17 | 1996-12-20 | Applied Med Res Ltd | Contraceptive composition comprising a melatonin analogue and a progestogen and/or an estrogen |
| IT1243782B (it) * | 1990-08-06 | 1994-06-28 | Maria Francesca Devoto | Composizione per il controllo della moltiplicazione di animali vertebrati per mezzo di mangimi od esche contenenti degli agonisti periferici di dopamina |
| FR2674522B1 (fr) * | 1991-03-26 | 1993-07-16 | Lipha | Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| US5196435A (en) * | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| EP3243814B1 (en) | 2007-04-16 | 2018-10-17 | AbbVie Inc. | 7-substituted indole as mcl-1 inhibitors |
| WO2014010603A1 (ja) | 2012-07-10 | 2014-01-16 | アステラス製薬株式会社 | 腹圧性尿失禁又は混合型尿失禁の治療又は予防用医薬組成物、及び該医薬組成物に含有される化合物のスクリーニング方法 |
| CN104496882A (zh) * | 2014-11-29 | 2015-04-08 | 湖北金赛药业有限公司 | 一种褪黑素的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE43725B1 (en) * | 1975-10-29 | 1981-05-06 | Lilly Co Eli | N-/2-(5-methoxy-6-halo-indol-3-yl)ethyl/-amides,methods for their preparation and their use |
| US4614807A (en) * | 1984-10-04 | 1986-09-30 | Eli Lilly And Company | 6,7-dihalomelatonins |
-
1988
- 1988-01-25 CA CA000557268A patent/CA1299174C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 ZA ZA88498A patent/ZA88498B/xx unknown
- 1988-01-25 IL IL85189A patent/IL85189A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 PT PT86619A patent/PT86619B/pt unknown
- 1988-01-26 NZ NZ223293A patent/NZ223293A/xx unknown
- 1988-01-27 PH PH36411A patent/PH25095A/en unknown
- 1988-01-29 ES ES88300767T patent/ES2042726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 EP EP88300767A patent/EP0281242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 DK DK044688A patent/DK44688A/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 AT AT88300767T patent/ATE79373T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 DE DE8888300767T patent/DE3873562T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 AU AU10979/88A patent/AU605235B2/en not_active Expired
- 1988-01-29 DK DK044688D patent/DK168434B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 CN CN88100478A patent/CN1017426B/zh not_active Expired
- 1988-02-01 JP JP63023632A patent/JP2585341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 SU SU884355105A patent/SU1553011A3/ru active
- 1988-02-01 KR KR1019880000874A patent/KR960004859B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-01 IE IE26688A patent/IE61511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 HU HU88434A patent/HU199789B/hu unknown
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920402060T patent/GR3005737T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR960004859B1 (ko) | 1996-04-16 |
| NZ223293A (en) | 1990-02-26 |
| DK44688D0 (da) | 1988-01-29 |
| PT86619B (pt) | 1991-12-31 |
| ES2042726T3 (es) | 1993-12-16 |
| DE3873562D1 (de) | 1992-09-17 |
| IL85189A (en) | 1992-06-21 |
| IE880266L (en) | 1988-08-02 |
| KR880009926A (ko) | 1988-10-05 |
| JPS63196563A (ja) | 1988-08-15 |
| CN88100478A (zh) | 1988-08-17 |
| DE3873562T2 (de) | 1993-03-04 |
| GR3005737T3 (da) | 1993-06-07 |
| DK44688A (da) | 1988-08-03 |
| EP0281242B1 (en) | 1992-08-12 |
| EP0281242A1 (en) | 1988-09-07 |
| PT86619A (pt) | 1988-02-01 |
| AU605235B2 (en) | 1991-01-10 |
| PH25095A (en) | 1991-02-19 |
| IL85189A0 (en) | 1988-07-31 |
| CA1299174C (en) | 1992-04-21 |
| ATE79373T1 (de) | 1992-08-15 |
| AU1097988A (en) | 1988-08-04 |
| ZA88498B (en) | 1989-10-25 |
| HU199789B (en) | 1990-03-28 |
| CN1017426B (zh) | 1992-07-15 |
| IE61511B1 (en) | 1994-11-16 |
| JP2585341B2 (ja) | 1997-02-26 |
| HUT46662A (en) | 1988-11-28 |
| SU1553011A3 (ru) | 1990-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sugiura et al. | Syntheses and antiinflammatory and hypnotic activity of 5-alkoxy-3-(N-substituted carbamoyl)-1-phenylpyrazoles. 4 | |
| FI83865C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat. | |
| US4614807A (en) | 6,7-dihalomelatonins | |
| FR2530625A1 (fr) | Derives d'indole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4997845A (en) | β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors | |
| DK168434B1 (da) | Beta-alkylmelatoniner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
| CH667454A5 (fr) | Derives d'indoles. | |
| EP0677042A1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht 1d?-5ht 1b? derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| US5504101A (en) | 5-HT-1D receptor ligands | |
| CA2323720C (fr) | Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0998471B1 (fr) | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH08506357A (ja) | ５−ｈｔ１ｄ選択性を有するトリプトアミン類似体 | |
| US20100204276A1 (en) | Indole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0004342B1 (en) | Carbazoles, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates thereto | |
| EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| US3467755A (en) | Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles | |
| AU2007310769B2 (en) | Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2301990C (fr) | Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3314942A (en) | 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles | |
| EP0709371B1 (fr) | O-arylméthyl N-(thio)acyl hydroxylamines comme ligands des récepteurs de la mélatonine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2309771C (fr) | Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1106608A1 (fr) | Nouveaux dérivés (dihydro)benzoxaziniques et (dihydro)benzothiaziniques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK165976B (da) | 5-aminosulfonyl-methyl-indolderivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf | |
| EP0130878A1 (fr) | Dérivés d'hexahydro-indolo-naphtyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2556345A1 (fr) | Derive de pyrrolo(3,2,1-hi) indole, sa preparatio n et son application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |