DK165879B - 11beta-chlor-delta15-steroider til anvendelse i antikonceptionspraeparater - Google Patents
11beta-chlor-delta15-steroider til anvendelse i antikonceptionspraeparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK165879B DK165879B DK191591A DK191591A DK165879B DK 165879 B DK165879 B DK 165879B DK 191591 A DK191591 A DK 191591A DK 191591 A DK191591 A DK 191591A DK 165879 B DK165879 B DK 165879B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- estradien
- ethynyl
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 9
- -1 chloroethynyl Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 11
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 description 2
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNRNUNYBVFVQI-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCCC1(C)CC2 VMNRNUNYBVFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBFTLCNQKKVHC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanedial Chemical compound O=CC(C)(C)C=O WNBFTLCNQKKVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNQTOFTVFDVEP-FVZAWCQYSA-N OC([C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)C Chemical compound OC([C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)C QWNQTOFTVFDVEP-FVZAWCQYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000985516 Penicillium raistrickii Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BJYBJVMTVQAASG-UHFFFAOYSA-N [Mg]C#C Chemical compound [Mg]C#C BJYBJVMTVQAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N lithium;chloroethyne Chemical compound [Li+].ClC#[C-] OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/12—Acting on D ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165879B
Opfindelsen angår hidtil ukendte ll/3-chlor-Al5-steroider til anvendelse i antikonceptionspræparater, hvilke steroider er kendetegnet ved, at de har den almene formel I
5 OR1
_J
I (I) 10 hvori 15 R1 er et hydrogenatom eller en a 1kanoy1 gruppe med 1-7 car-bonatomer, og er en ethynyl-, chlorethynyl- eller 1-propy-nylgruppe.
Alkanoylgruppen R* i formlen I er afledt af syrer, som i ste-20 roidkemien sædvanligvis anvendes til forestri nger. Syrerne kan være forgrenede.
Eksempelvis skal nævnes følgende carboxylsyrer: Myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valerianesyre, 25 i soval erianesyre, capronsyre, ønanthsyre, trimethyleddikesyre, diethyleddikesyre og tert.-buty1eddikesyre.
De hidtil ukendte ll/3-chlor-Al5.-steroider med den almene formel I f remsti lies ved, at 17-oxosteroi det med formlen II 30
O
35 rry (id
DK 165879 B
2 hvori X betegner en fri oxogruppe eller en oxogruppe, der er beskyttet med en syrehydrolyserbar oxobeskyttelsesgruppe, og hvori 5 de stiplede linier betegner en dobbeltbinding i 4,5-, 5,6- eller 5,10 stillingen? eller den tilsvarende forbindelse, hvor der fra 3-stillingen til den beskyttede oxogruppe udgår én enkeltbinding og fra 3-stillingen til 4-stillingen udgår én dobbeltbinding og en anden dobbeltbinding udgår fra 5-stillingen, 10 ifølge i og for sig kendte metoder omsættes med en forbindelse med formlen R2M, hvori M er et alkalimetal eller magnesium-eller zinkhalogenid, og R2 har den ovenfor angivne betydning, en eventuelt tilstedeværende 3-oxobeskyttelsesgruppe hydroly-15 seres og 17-hydroxygruppen alt efter den til sidst ønskede betydning af Ri eventuelt forestres, før eller efter fraspalt-ningen af oxobeskyttelsesgruppen, med en forbindelse med formlen rI'y, hvori Y betegner chlor, og hvori R*' har den ovenfor for Ri angivne betydning, med undtagelse af hydrogen, eller 20 med anhydridet af syren Rl'oH, hvori R^ ' har den ovenfor angivne betydning.
Indføringen af gruppen R2 kan foretages ifølge i og for sig kendte metoder med en metalorganisk ethynyl-, chlorethyny1-25 eller 1-propynylforbi ndel se. Sådanne metalorganiske forbindelser er f.eks. alkalimetalacetylider, såsom f.eks. kalium-og lithiumacetylid, -chloracetylid henholdsvis -methylacetylid.
30 Den metalorganiske forbindelse kan også dannes in situ og bringes til reaktion med 17-ketonen med formlen II. Således 35
DK 165879B
3 kan man f.eks. lade acetylen og et alkalimetal, specielt kalium, natrium eller lithium eller i form af f.eks. butyl 1ithiua, indvirke på 17-ketonen i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en C4- eller C5~alkohol eller af ammoniak. Lithiumchlor-5 acetylid kan også dannes af 1,2-dichlorethylen og en etherisk alkalimetalalkyl- specielt 1ithiummethylopløsning.
Som metalorganiske ethynylforbindelser egner sig også ethynyl-magnesium- eller ethynylzinkhalogenider, specielt ethynylmag-10 nesiumbromid eller -jodid.
Som opløsningsmidler anvendes specielt dialkylethere, tetra-hydrofuran, dioxan, benzen, toluen, osv. Omsætningen sker ved temperaturer mellem -78eC og 50°C.
15
Den eventuelt efterfølgende forestring af 17-hydroxygruppen sker ifølge metoder, som man sædvanligvis i steroidkemien anvender til forestring af tertiære hydroxygrupper. Som egnede forestringsmetoder skal f.eks. nævnes omsætningen af steroi-20 derne med syreanhydrider eller syrechlorider i nærværelse af basiske katalysatorer, såsom natriumhydrogencarbonat, kalium-hydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, pyridin, lutidin, collidin, triethylamin eller 4-dime-thylaminopyridin. Ifølge en foretrukket udførelsesform gennem-25 føres forestringen i nærværelse af pyridin og 4-dimethylamino-pyridin.
Hydrolysen af 3-oxobeskyttelsesgruppen, som kan ske før men også efter den mulige forestring, gemmenføres ifølge de af 30 fagmanden kendte metoder. Til hydrolysen kommer uorganiske syrer, såsom f.eks. perchlorsyre, svovlsyre eller saltsyre, eller organiske syrer, såsom f.eks. oxalsyre, i betragtning. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis i alkoholisk opløsning eller i andre polære opløsningsmidler, såsom f.eks. acetone, 35 ved temperaturer mellem ca. 20*C og 100®C.
Oxobeskyttelsesgruppen X i formlen II danner med den eller de dobbeltbindinger, som findes i ring A eller ring B, et sådant
DK 165879 B
4 arrangement af atomer, at forbindelsen ved sur hydrolyse bliver omdannet til et 4,5-umættet 3-oxosteroid. Ifølge en foretrukket udførelsesform er 3-oxogruppen beskyttet ved ketaldannelse. Ketalgrupperne er afledt af de sædvanligvis til beskyttelse af 5 frie oxogrupper anvendte alkoholer og thioalkoholer. Eksempelvis skal nævnes*. Ethylenglycol, 2,2-dimethy 1 propandion-(1,3) og ethandithiol-(l,2). 3-oxogruppen kan imidlertid også beskyttes partielt ved enolether-, enolester eller enamindannel-se.
10
Det er allerede kendt, at Ιΐβ-chlorsteroider har værdifulde biologiske egenskaber. I beskrivelsen til den hollandske patentansøgning nr. 7209299 beskrives f.eks. 110-chlor-17a-ethy-nyl-18-methyl-4-østrener, som udviser en kraftig gestagen 15 virkning. De adskiller sig kun fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ved, at de ikke indeholder en dobbeltbinding i 15,16-sti11 ingen.
I de danske fremlæggelsesskrifter nr. 138.749 og 143.604 be-20 skrives de til forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse svarende forbindelser uden 11/3-chlorsubstituenten.
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte 11/3-chlor-Al5-steroider med den almene formel I har en mindst tre 25 gange så kraftig gestagen virkning som de fra NL 7209299 kendte 11/J-chlorsteroider og de fra de danske fremlæggelsesskrifter nr. 138.749 og 143.604 kendte Al^-steroider.
Den gestagene virkning blev bestemt ved den sædvanlige Clau-30 beg-test efter oral administration til spæde hunkaniner.
Den til opnåelse af en positiv virkning nødvendige mindstemængde udtrykkes ved McPhai1-værien 1,5.
35 I den følgende tabel er testresultaterne sammenfattet.
5
DK 165879 B
5
TABEL
_Forbindelse__Dosis (mg)_HcPhai 1 A llj3-chlor-17a-ethynyl-17/3- 0,1 3,1 hydroxy-18-methyl-4,15- 0,03 2,9 østradien-3-on 0,01 2,3 0,003 1,4 10 B ll/3-chlor-17a-ethynyl-17j8- 0,03 2,5 hydroxy-18-methyl-4-østren- 0,01 1,4 3-on 0,003 1,1 15 C 17a-ethynyl-17j8-hydroxy- 0,03 2,5 18-«ethyl-4,15-østrad ien- 0,01 1,5 3-on 0,003 1,0 20 Af tabellen fremgår det, at tærskeldosen (HcPhail 1,5) for den gestagene virkning af forbindelsen A ifølge opfindelsen ligger ved ca. 0,003 mg og af de kendte forbindelser B og C ligger ved ca. 0,01 mg.
25 På grund af den gestagene virkning kan forbindelserne med den almene formel I anvendes i antikonceptionspræparater, hvorved de finder anvendelse som gestagenkomponent i kombination med en østrogen virksom hormonkomponent, såsom f.eks. ethynylø-stradiol, eller som eneste virksomme komponent.
30
De hidtil ukendte forbindelser kan ifølge i og for sig kendte metoder sammen med de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætningsstoffer, bærestoffer og smagskorrigerende stoffer forarbejdes til de sædvanlige præparatformer. Til den orale ad-35 ministration kommer specielt tabletter, drageer, kapsler, piller, supspensioner eller opløsninger på tale. Til den parente-rale administration kommer specielt olieagtige opløsninger,
DK 165879 B
6 såsom f.eks. sesamolie- eller ricinusolieopløsninger, på tale, som eventuelt kan indeholde yderligere et fortyndingsmiddel, såsom f.eks. benzylbenzonat eller benzylalkohol. Koncentrationen af det virksomme stof er afhængig af administrationsfor-5 men. Således indeholder f.eks. tabletter til oral administration fortrinsvis 0,01-0,5 mg virksomt stof, og opløsninger til parenteral administration indeholder fortrinsvis 1-100 mg virksomt stof pr. 1 ml opløsning.
10 Doseringen af antikonceptionspræparaterne kan ændres efter form og anvendelsesformål. F.eks. ligger den daglige dosis ved oral administration på 0,01-05 mg af det nye gestagen, eventuelt i kombination med 0,01-0,05 mg ethynyløstradiol.
15 De anvendte udgangsforbindelser med den almene formel II kan fremstilles udfra 1lø-chlor-18-methyl-4-østren-3,17-dion (hollandsk patentansøgning nr. 7209299) på følgende måde: 118-chlor-15a-hvdroxv-18-methvl-4-østren-3,17-dion 20
En 2-liter Erlenmeyer-kolbe, som indeholder 500 ml af en i 30 min. ved 120°C i autoklav steriliseret næringsopløsning af 3,0¾ glucose, 1,0% majsstøbevæske, 0,2% NaN03, 0,1% KH2PO4, 0,2% K2HPO4, 0,05% MgS04, 7 H2O, 0,002% FeS04, 7H2O og 0,05% 25 KC1, podes med en skråkultur af stammen Penicillium raistric-kii (ATCC 10 490) og omrystes i 2 1/2 dag ved 30°C på et rotationsrysteapparat.
Med 250 ml af denne kultur podes et 20 liter forforgøringsap-30 parat, som er fyldt med 15 liter af i 60 min. ved 121°C og 1,1 ato steriliseret medium af den' samme sammensætning som den o-vennævnte kultur. Under tilsætning af "silicone SH" som anti-skummiddel dyrkes kulturens kim i 24 timer ved 29°C og 0,7 ato tryk under luftning (15 1/min) og omrøring (220 0/min).
Derpå udtages 0,9 liter af denne forkultur under sterile betingelser, og med denne podes en 20 liter hovedforgæringsbe- 35 7
DK 165879B
holder, som er fyldt med 14 liter af et som ovenfor beskrevet steriliseret næringsmedium af samme sammensætning som forkulturen. Efter en vækstfase på 12 timer under forfermenteringsbetingelser tilsættes en opløsning af 2,6 g HjS-chlor-18-me-5 thyl-4-østren-3,17-dion i 130 ml dimethyl amid, og der omrøres yderligere og luftes. Fermentationsforløbet kontrolleres ved udtagelse af prøver, som ekstråheres ved hjælp af methylisobu-tylketon og analyseres tyndtlagskromatografisk. Efter 14 timers kontakttid er omsætningen af substratet afsluttet. Kul-10 turvæsken filtreres, filtratet ekstråheres tre gange med 10 liter methyl isobutylketon hver gang, og ekstrakterne forenes med ekstrakten af det ligeledes ved hjælp af methylisobutylke-ton ekstraherede mycelium. Efter koncentrering af opløsningen i omløbsfordamperen inddampes derpå til tørhed ved 50eC bad-15 temperatur i vakuum på rotationsfordamperen. Den olieagtige-krystal1inske rest kromatograferes til rensning over en kisel-gelsøjle og elueres ved hjælp af opløsningsmiddelgradienten 5 liter methylenchlorid/3,5 liter methylenchlorid + 1,5 liter acetone. Hovedfraktionen (228 g) omkrystalliseres til slut fra 20 methylenchlorid/isopropylether, hvorved man opnår 1,8 g ren 110-chlor-15a-hydroxy-18-methy1-4-østren-3,17-dion med smeltepunkt 169-170*0.
15g-acetoxv-116-chlor-18-methvl-4-østren-3,17-dion 25 1,6 g lip-chlor-15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 5 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur under argon sammen med 1,2 ml acetanhydrid. Efter 18 timers forløb sættes opløsningen til saltsyreholdig is/vand. Det udfældede produkt suges fra, oplø-30 ses i eddikeester og vaskes med vand. Efter omskrystallisation af råproduktet fra isopropylether fås 1,0 g 15a-acetoxy-llø-ch1 or-18-methy1-4-østren-3,17-dion med smeltepunkt 125,0eC.
35
DK 165879 B
8 15g-acetoxy-ll/S-ch1oi 3,3-(21,2 * -dimethyl t ri met hyl end i oxy) - 18-methvl-5-østren-17-on 1,3 g 15a-acetoxy-ll/3-chlor-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 13 5 ml methylenchlorid og 1,3 ml o-myresyretriethylester behandles ved stuetemperatur med 2,5 g 2,2-dimethy1-1,3-propandion og 15 mg p-toluensulfonsyre. Efter 17 timers forløb fortyndes med methy1ench1 orid, vaskes med NaHCOø-opløsning og vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 10 hexan/acetone (0-20%) fås 800 mg 15a-acetoxy-llø-chlor-3,3-(2*,2'-dimethy1 tri methyl end ioxy)-18-methyl-5-østren-l7-on med smeltepunktet 191,5°C.
ll/3-chlor-3,3-(2,,2l-dimethvltrimethvlendiozv)-18-methyl-5,15-15 østradien-17-on 600 mg 15a-acetoxy-ll/3-chlor-3,3-(2* ,2 1 -dimethyltrimethylen-dioxy)-18-methyl-5-østren-17-on omrøres i 15 ml dioxan sammen med 1 ml l,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en ved stuetemperatur.
20 Efter 1,5 times forløb sættes opløsningen til is/vand. Det udfældede produkt filtreres fra, opløses i eddikeester og vaskes med vand. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-20%) fås 300 mg ll/3-chlor-3,3-(21 ,2f-dime-thyl-trimethylendioxy)-l8-methyl-5,15-østradien-17-on med smel-25 tepunkt 144,4°C.
118-chlor-18-methvl-4,15-østradien-3,17-dion 300 mg llø-chlor-3,3-(2',2’-dimethyltrimethylendioxy)-18-me-30 thyl-5,15-østradien-17-on omrøres i 10 ml acetone sammen med 0,2 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur. Efter 45 min. forløb neutraliseres med natriumhydrogencarbonatopløs-ning, blandingen inddampes i vakuum, resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter 35 omkrystallisation af råproduktet fra acetone/hexan fås 120 mg lip-chlor-18-methyl-4,15-østradien-3,17-dion.
9
DK 165879B
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1 5 a) 118-ch1or-17q-ethvnyl-3,3-(2^21-dimethyltrimethylendi-oxv)-18-methyl-5,15-østradien-178-ol
Acetylen ledes i 30 min. gennem en med is/vand afkølet op-10 løsning af 90 ml butyllithium (15%'ig i hexan) i 200 ml absolut tetrahydrofuran. Der tilsættes 2,6 g llø-chlor-3,3-(2',2 *-dimethyl trimethylendioxy)-18-methy1-5,15-østradien-17-on i 30 ml tetrahydrofuran og omrøres under argon. Efter 30 min. forløb behandles blandingen med mættet ammoni-15 umchloridopløsning, fortyndes med eddikeester og vaskes med vand. Efter kromatografer ing af råproduktet på kiselgel med hexan/eddikeester (0-50%) fås 1,4 g Ιΐβ-chlor-17a-ethynyl-3,3-(2',2 *-dimethyl trimethylendioxy)-18-methy1- 5,15-østradien-17Æ-01 som en olie.
20 b) llfl-ch1or-17a-ethvnvl-178-hvdroxv-18-methvl-4.15-østradi-en-3-on 1,4 gll^-chlor-17a-ethynyl-3,3-(2',2'-dimethyltrimethylen-25 dioxy)-18-methyl-5,15-østradien-17/5-01 omrøres i 20 ml a- cetone sammen med 0,5 ml halvkoncentreret saltsyre ved stuetemperatur. Efter 45 min. forløb neutraliseres med na-triumhydrogencarbonatopløsning, blandingen inddampes i vakuum, resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og 30 tørres over natriumsulfat. Efter omkrystallisation af rå produktet fra acetone/hexan fås 700 mg ll£-chlor-17a- ethy-nyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 202,0*C.
35
DK 165879B
10
Eksempel 2 a) llfl-chlor-17g-chlorethynvl-3.3-(21.2 *-dimethvltrimethvlen-dioxy)-18-methvl-5,15-østradien-17fl-ol 5
Til 1,6 ml 1,2-dichlorethylen i 12 ml absolut ether dryppes ved 0°C under argon 12·ml af en 5%'ig etherisk methyl-1ithiumopløsning. Efter 20 min. forløb tilsættes 650 mg ll£-chlor-3,3-(2',2'-dimethyltrimethylendioxy)-18-methy1-10 5,15-østradien-17-on i en blanding af 15 ml ether og 5 ml absolut tetrahydrofuran og omrøres ved stuetemperatur. Efter 15 min. forløb behandles forsigtigt med mættet ammoni-umchloridopløsning, fortyndes med ether, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kisel-15 gel med haxan/acetone (0-20%) fås 520 mg ll|5-chlor-17a- chlorethynyl-3,3-(2',2'-dimethyl trimethyl endioxy)-18-me-thyl-5,15-østradien-17/3-ol som et skumformet produkt.
b) llg-ch1or-17a-ch1orethvnvl-178-hydroxv-18-methvl-A,15- 20 østra-dien-3-on 1 35 mg 110-chlor-17a-chlorethynyl-3,3-(2',2'-dimethyltrime-thylendioxy)-18-methyl-5,15-østradien-17|3-ol i 15 ml acetone omrøres sammen med 0,5 ml halvkoncentreret saltsyre i 25 1,5 time ved stuetemperatur. Blandingen neutraliseres med natriumhydrogencarbonatopløsning og inddampes kraftigt i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-20%) fås 230 mg 110-chlor-17a-chlor-30 ethynyl-l70-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smel tepunkt 120°C (dekomp.).
DK 165879 B
11
Eksempel 3 a) 116-chlor-3.3-(2'.2t-dimethyltrimethvlendioxv)-18-nethyl-17a-(l-propynvl)~5,15-østradien-178-ol
S
Methylacetylen ledes i 30 min. gennem en med is/vand afkølet opløsning af 20 ml butyllithium (15%'ig i hexan) i 60 ml absolut tetrahydrofuran. Der tilsattes 1,1 g 11/5-chlor- 3,3-(21,2'-dimethyl trimethylendioxy)-18-methyl-5,15-østra-10 dien-17-on i 10 ml tetrahydrofuran og omrøres under argon ved stuetemperatur. Efter l times forløb tildryppes måttet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes med vand og tørres. Råproduktet kromatograferes med hexan/acetone (0-15%). Der fås 850 mg ll/S-chlor-3,3-(2 ' , 2 ' ” 15 dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-17a-(1-propynyl)-5,15- østradien-17p-ol som en olie.
b) 116-chlor-178-hvdroxv-l8-reethyl-17a-(1-propvnvl)-4,15-østradien-3-on 20
Til 760 mg 1lø-chlor-3,3-(2*,2'-dimethyltrimethylendioxy)- 18-methyl-17a-(1-propynyl )-5,15-østradien-17/J-ol i 15 ml acetone sættes ved stuetemperatur 0,1 ml halvkoncentreret saltsyre. Efter 30 min. forløb neutraliseres med natrium-25 hydrogencarbonatopløsning, og blandingen inddampes kraf tigt i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet med hexan/acetone (0-15%) fås 480 mg ll/3-chlor-17/S-hydroxy-18-methyl-17a-(1-propynyl)-4,l5-østradien-3-on med smelte-30 punkt 107eC (dekomp.).
35
Eksempel 4
DK 165879 B
12 178-acetoxv-118-chlor-17a-ethvnvl-18-methvl-4,15-østradien-3-on 5 700 mg ll£-ch1or-17a-ethynyl-17j8-hydroxy-18-methyl-4,15-østra-dien-3-on i 10 ml pyridin omsættes ved stuetemperatur under tilsætning af 100 mg 4-dimethylaminopyridin med 6 ml acetanhy-drid. Blandingen sættes derpå efter 4 timer til iseddikesyre-10 holdigt is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester og vaskes med vand. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med hexan/acetone (0-10%). Der fås 510 mg 170-acetoxy-110-chlor-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on som skum.
[a]D = -60° (chloroform, 20eC).
15
Eksempel 5 17g-butyryloxv-116-chlor-17tt-ethvnvl-18-methvl-4.15-østradien- 3-on 20 300 mg l^-chlor-17a-ethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østra-dien-3-on i 5 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur sammen med 2,0 ml smørsyreanhydrid og 100 mg 4-dimethylaminopyridin. Efter 6 timers forløb sættes blandingen til is/vand, ekstraheres med 25 methylenchlorid og vaskes med vand. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-10%) fås 180 mg 110-chlor-170-butyryloxy-17a-ethyny1-18-methy1-4,15-østradien-3-on som en olie. [a]ø = -45° (chloroform, 20eC).
30 Eksempel 6 llg-chlor-17a-ethynvl-i76-heptanov1oxv-18-methvl-4,15-østradi-en-3-on 35 350 mg ll£-chlor-17a-ethynyl-17£-hydroxy-18-methyl-4,15-østra- dien-3-on i 4 ml pyridin behandles ved stuetemperatur med 2 ml ønanthsyreanhydrid og 60 mg 4-dimethylaminopyridin. Efter 20
DK 165879B
13 timers forløb sættes opløsningen til is/vand, ekstraheres med »ethylenchlorid og vaskes med vand. Efter kromatografer ing af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-8%) fås 230 ng ll|5-chlor-17a-ethynyl -17/5-heptanoy loxy-18-methyl - 4,15-østradi -5 en-3-on som en olie. [a]g = -53° (chloroform, 20°C).
Eksempel 7 118-chlor-17a-chlorethvnvl-18-methyl-178-propionvloxy-4,15-10 østradien-3-on 200 mg ll|3-chlor-17a-chlorethynyl-17/3-hydroxy-18-methyl-4,14-østradien-3-on i 4 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur sammen med 1,5 ml propionsyreanhydrid og 20 mg 4-dimethylaminopy-15 ridin. Efter 4 timers forløb sættes opløsningen til is/vand.
Det udfældede produkt suges fra, opløses i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografer ing af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-8%) fås 150 mg 11/5-chlor-17a-chlorethynyl-18-methy1-17/8-propi onyloxy-4,15-østra-20 dien-3-on som en olie. (a]p = -35° (Chloroform, 20eC).
Eksempel 8 17/5-acetoxv-ll/3-chlor-18-methvl-17tt-(1-propynyl)-4,15-østra-25 dien-3-on 1 mg ll/5-chlor-l7/5-hydroxy-18-methyl-17a-(l-propynyl)-4,15-østradien-3-on i 4 ml pyridin omrøres sammen med 2 ml acetan-hydrid og 30 mg 4-dimethylaminopyridin ved stuetemperatur.
30 Efter 3 timers forløb sættes opløsningen til is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/ acetone (0-10%) fås 175 mg 17/5-acetoxy-110-chlor-18-methyl-17a-(l-propynyl)-4,15-østradien-3-on som skum.
35 [o]D * -76® (chloroform, 20®C).
Claims (1)
- 7. HP-chlor-17a-ethyny1 -17/3-heptanoyloxy-l8-methyl -4,15-østracMen-3-on. 8. ll/3-chlor-17a-chlorethynyl -18-methyl -17j3-propionyloxy-4,15-5 østradien-3-on. 9. ^ø-acetoxy-llø-chlor-is-methyl-l?«*- (1-propynyl )-4,15-østrad ien-3-on. 10 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3214690 | 1982-04-16 | ||
| DE19823214690 DE3214690A1 (de) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK191591D0 DK191591D0 (da) | 1991-11-25 |
| DK191591A DK191591A (da) | 1991-11-25 |
| DK165879B true DK165879B (da) | 1993-02-01 |
| DK165879C DK165879C (da) | 1993-06-21 |
Family
ID=6161448
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK092183A DK166089C (da) | 1982-04-16 | 1983-02-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-chlor-delta15-steroider |
| DK191591A DK165879C (da) | 1982-04-16 | 1991-11-25 | 11beta-chlor-delta15-steroider til anvendelse i antikonceptionspraeparater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK092183A DK166089C (da) | 1982-04-16 | 1983-02-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-chlor-delta15-steroider |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464365A (da) |
| EP (1) | EP0092174B1 (da) |
| JP (1) | JPS58188898A (da) |
| AT (1) | ATE18408T1 (da) |
| AU (1) | AU555285B2 (da) |
| CA (1) | CA1244004A (da) |
| DD (1) | DD209636A5 (da) |
| DE (2) | DE3214690A1 (da) |
| DK (2) | DK166089C (da) |
| ES (1) | ES520206A0 (da) |
| GR (1) | GR78213B (da) |
| HU (1) | HU186686B (da) |
| IE (1) | IE54751B1 (da) |
| ZA (1) | ZA832674B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4232521A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Schering Ag | Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE10104327A1 (de) * | 2001-01-24 | 2002-07-25 | Schering Ag | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP2354150A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3665021A (en) * | 1966-07-29 | 1972-05-23 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha-unsubstituted-11beta-chloro-l9 nos-steroids |
| US3933799A (en) * | 1969-01-29 | 1976-01-20 | Glaxo Laboratories Limited | 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids |
| NL7209299A (en) * | 1972-07-01 | 1974-01-03 | Delta-4-3-oxo-11-beta-halo steroids - with hormonal activity | |
| US4081537A (en) * | 1975-10-10 | 1978-03-28 | Schering Aktiengesellschaft | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof |
-
1982
- 1982-04-16 DE DE19823214690 patent/DE3214690A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-25 DK DK092183A patent/DK166089C/da active
- 1983-03-01 ES ES520206A patent/ES520206A0/es active Granted
- 1983-03-16 AU AU12488/83A patent/AU555285B2/en not_active Ceased
- 1983-04-06 IE IE765/83A patent/IE54751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-13 JP JP58063806A patent/JPS58188898A/ja active Granted
- 1983-04-14 DE DE8383103605T patent/DE3362381D1/de not_active Expired
- 1983-04-14 DD DD83249872A patent/DD209636A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 GR GR71090A patent/GR78213B/el unknown
- 1983-04-14 EP EP83103605A patent/EP0092174B1/de not_active Expired
- 1983-04-14 AT AT83103605T patent/ATE18408T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 HU HU831328A patent/HU186686B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 ZA ZA832674A patent/ZA832674B/xx unknown
- 1983-04-15 CA CA000426011A patent/CA1244004A/en not_active Expired
- 1983-04-18 US US06/485,800 patent/US4464365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-25 DK DK191591A patent/DK165879C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR78213B (da) | 1984-09-26 |
| JPS58188898A (ja) | 1983-11-04 |
| ES8401095A1 (es) | 1983-12-01 |
| ATE18408T1 (de) | 1986-03-15 |
| DK92183A (da) | 1983-10-17 |
| IE54751B1 (en) | 1990-01-31 |
| DK191591D0 (da) | 1991-11-25 |
| DK92183D0 (da) | 1983-02-25 |
| DE3214690A1 (de) | 1983-10-27 |
| EP0092174B1 (de) | 1986-03-05 |
| DK191591A (da) | 1991-11-25 |
| IE830765L (en) | 1983-10-16 |
| EP0092174A1 (de) | 1983-10-26 |
| US4464365A (en) | 1984-08-07 |
| ES520206A0 (es) | 1983-12-01 |
| DK166089B (da) | 1993-03-08 |
| CA1244004A (en) | 1988-11-01 |
| AU1248883A (en) | 1983-10-20 |
| JPH0358359B2 (da) | 1991-09-05 |
| HU186686B (en) | 1985-09-30 |
| DK165879C (da) | 1993-06-21 |
| DK166089C (da) | 1993-08-02 |
| ZA832674B (en) | 1983-12-28 |
| DE3362381D1 (en) | 1986-04-10 |
| DD209636A5 (de) | 1984-05-16 |
| AU555285B2 (en) | 1986-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001509792A (ja) | ９，１１−エポキシステロイドの製造法ならびに該方法に有用な中間体 | |
| DK147405B (da) | 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler | |
| SE428929B (sv) | Delta ?7215-stereoider till anvendning som antifertilitetsmedel | |
| JPH0121759B2 (da) | ||
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| IL45738A (en) | D-homo-pregnenes,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4371529A (en) | 11-Methylene-Δ15 -steroids, their preparation and use in pharmaceuticals | |
| US2833793A (en) | 17-oxygenated derivatives of 5-androstene-1, 3-diol | |
| DK165879B (da) | 11beta-chlor-delta15-steroider til anvendelse i antikonceptionspraeparater | |
| US2833794A (en) | 3-oxygenated 4-androstene-1, 17-diols and derivatives | |
| ES2271636T3 (es) | Intermediarios de 5 androsten-3-ol esteroides y procedimientos para su preparacion. | |
| CS205010B2 (en) | Method of producing 7-hydroxy estradiols | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| US4031074A (en) | Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds | |
| NO743448L (da) | ||
| US3642839A (en) | 19-homo-steroids | |
| MC1121A1 (fr) | Nouveaux d-homosteroides | |
| US3557097A (en) | Process for the preparation of 5beta-h-6-keto-steroids | |
| CS203913B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| US3055887A (en) | Process for producing 6-halo-17-hydroxypregnanes and intermediates therein | |
| US3763146A (en) | Novel 17beta(tetrahydropyran-4-yloxy)steroids | |
| US3226404A (en) | Ester 4-en-3-one and 16-oxygenated derivatives thereof | |
| Engel et al. | Favorsky rearrangements of α-halogenated acetyl cycloalkanes. Part II | |
| US3547910A (en) | 2beta,3beta - alkylindenedioxy - 6 - oxygenation bis nor cholanic acid compounds and the methyl esters thereof | |
| US20040087785A1 (en) | Process for making estra-4,9(10)-diene steroids |