MC1121A1

MC1121A1 - Nouveaux d-homosteroides

Info

Publication number: MC1121A1
Application number: MC761217A
Authority: MC
Inventors: M Mueller; A Furst; R Wiechert; U Kerb
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-11-11
Filing date: 1976-11-06
Publication date: 1977-08-12
Also published as: PL193604A1; DE2651364A1; PH13603A; IE43985L; NL7612538A; FR2331329B1; AU1943176A; AU505624B2; JPS5259148A; NZ182539A; IL50854A0; FR2331329A1; IE43985B1; DD128852A5; ES461325A1; ES461326A1; SU679147A3; ATA834476A; CA1082686A; AT354653B

Description

1

• L'invention concerne de nouveaux produits chimiques. L'invention concerne de nouveaux D-homostéroïdes de formule dans laquelle les lignes en pointillé dans lè noyau A représen tent des liaisons C-C facultatives ; R^ est de l'hydrogène ou un méthyle ; R^ est un groupe oxo, ou, dans le cas où le noyau A est insaturé, un groupe oxo, (oC-H, (5-0H) ou (o(-H,$

7 17a Q

-O-acyle) ; Rr est de l'hydrogène ou un méthyle : R r est de l'hydrogène, un alcoyle en ou un groupe benzyle,

cyclohexylméthyle, 'acyle, tétrahydropyrannyle ou cycloalcény-le ; ,et R^ao£ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infériez éthinyle, vinyle ou propadiényle.

Le terme "acyle" désigne en particulier des radicaux d'acides organiques, par exemple des radicaux d'acides alcanecarboxy-liques ayant jusqu'à 11 atomes de C, en particulier des radicaux d'acides alcane(inférieur)carboxyliques (jusqu'à 7 atomes de C), comme les acides acétique, propionique, capronique, valérianique, oenanthique, undécylique ; ou oxalique, succinique, citrique ; ou des radicaux d'acides carboxyliques aromatiques, comme les acides benzoïque, phénylacétique ou phénoxyacétique ; ou des acides car-bocycliques cycloaliphatiques, comme l'acide cyclopentylpropionique Les groupes alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de C peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Des exemples sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et les isomères de ce dernier. Des groupes alcoyle inférieur préférentiels sont les groupes méthyle et éthyle. Un groupe alcoyle R^a^ peut contenir jusqu'à 10 atomes de C. Des exemples de tels groupes sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, hep-tyle et décyle.

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Les radicaux cycloalcényle contiennent de préférence 5 à 8 atomes de C. Des exemples sont les groupes cyclopentèn-1-yl et cyclohexèn-1-yle.

Un groupe préférentiel de composés entrant dans la formu 5 le I sont les composés dans lesquels R^ est de l'hydrogène et R^

un groupe oxo et le noyau A contient une double liaison. On préfère également les composés de formule I dans lesquels R^ao^est de l'hydrogène, un méthyle ou un éthyle et R^?a$ est de l'hydrogène ou un alcanoyle inférieur. Des exemples de composés de formule I 10 sont les suivants :

17aÇ-(3-cyclopentyl)propionoxy-D-homo-androsta-Zf, 1 6-dièn-3-one,

17a§-nicotinyloxy-D-homo-androsta-if, 16-dièn-3-one, 17aÇ>-propionoxy-D-homo-androsta-1,4,16-trièn-3-one, 15 !7a(^-hydroxy-7C(-méthyl-D-homo-androsta-1 ,4,16-triène-3-

one,

3-one,

25 diène,

one,

3-one,

one,

1<^,7°(-diméthyl-17a^-hydroxy-rD-homo-androsta-if, 16-dièn-

> 17a@-hydroxy-70(-niéthyl-D-homo-androsta-Zf, 16-dièn-3-one, 20 17a^-hydroxy-7oC-méthyl-D-homo-5c(-androst-16-èn-3-one,

17a.§-hydroxy-7c^-méthyl-D-homo-5-androsta-1 ,16-dièn-3-one 17aÇ -hydroxy-1-méthyl-D-homo-androsta-1,16-dièn-3-one, 1o(, 17ao(-diméthyl -D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, 3$, 17a^-dihydroxy-17a-méthyl-D-homo-5c(-androsta-1 ,16-

17a$-hydroxy-17a-méthyl-D-homo-50(-androsta-1 ,16-diène-3-

17aQ-hydroxy-lo(, 17a-méthyl-D-homo-5o(-androst-16-èn-3-on« 17aÇ>- hydroxy-17a-éthyl-D-homo-5c(-androst-16-èn-3-one, 30 • ^a^-éthyl-^a-hydroxy-l^-méthyl-D-homo-^-androst-l 6-èi

17a^-hydroxy-1 G(-méthyl-D-homo-5°(-androst-16-èn-3-one, 1.7*$ -hydroxy-7o(, 17a-diméthyl-D-homo-androsta-lf, 16-dièn-'

35 • 17a^-pentyloxy-D-homo-androsta-if, 16-dièn-3-one,

17a$-décyloxy-D-homo-androsta-ij., 16-dièn-3-one, 17a^-bensyloxy-D-homo-androsta-Zf, 1 6-dièn-3-one, 17a$-cyclohexylméthyl-D-homo-androsta-Zf, 16-dièn-3-one, 17aÇ-undécanoyloxy-D-homo-androsta-Jf, 16-dièn-3-one.

(k

u

■S v

3

Les D-horaostéroïdes de formule I sont préparés selon un procédé caractérisé en ce que a) dans un D-homostéroïdê de formule

,17aÇ>

17a<*

II

dans laquelle R

1

,17^

et R

17ac<

ont la signification indiquée et la double liaison en À est facultative,

on oxyde le groupement 3-hydroxy ou 3-hydroxy- en le groupement 3-céto ou 3-céto- ou b) on fait réagir un D-homostéroïde de formule

III

dans laquelle R1, R^ et les lignes en pointillé du noyau A 10 ont la signification' indiquée,

en protégeant temporairement un groupe 3-céto, avec un composé or-ganométallique fournissant le radical } ou c) on fait réagir un D-homostéroïde de formule

17a$

17ao<

IV

17 a rL 17a ô

dans laquelle R et R v ont la signification indiquée, avec un réactif de Grignard méthylé en présence de chlorure de cuivre-I, ou d) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R^a°^et R^a^ ont la signification indiquée et la double liaison A5 est facultative,

avec un réactif de Grignard méthylé en présence de chlorure de cui vre-I, et, dans le produit de réaction, on transpose par un traite ment acide la double liaisonA^ en position l+t5, ou e) on acyle le(s) groupe(s) hydroxy dans un D-homostéroïde de formule I, dans lequel au moins un groupe hydroxy est présent en position 3 ou 17a, ou f) dans un D-homostéroïde de formule

Z

dans laquelle R-^ et les lignes en pointillé ont la signification nommée et Z est un groupe oxo ou (0R1^a^, R1^a0^)

dans le cas où Z est le groupe oxo, on réduit le groupe 17a-céto en le groupe hydroxy, en protégeant temporairement un groupe 3-céto ou, dans le cas où R^ est le groupe oxo et le noyau A n'a qu'une double liaison, on réduit en le groupe hydroxy le groupe

5

10

15

3-céto et un groupe 17a-céto éventuellement présent, ou -g) .on deshydrogène en position 1 ,2 et/ou 4,5 un D-homostéroïde de formule I, dans laquelle ïP est un groupe oxo, le noyau A étant saturé ou.ne comportant qu'une insaturation, ou h) dans un D-homostéroïde de formule I, dans laquelle R^a^est de l'hydrogène et R^, R^, R^, R^a<^, et les lignes en pointillé dans le noyau A ont la signification indiquée, on transforme le

■groupe 17a$-hydroxy en un cycloalcényl-, tétrahydropyrannyl-, C^-Cjq alcoyl-, benzyl- ou cyclohexylméthyl-éther, ou i) dans un D-homostéroïde de formule I, dans laquelle R1^a^ représente un groupe acyle, tétrahydropyrannyle ou cycloalcényle et R^, R^, r7, Rl7a0( et les lignes en pointillé dans-le noyau A ont la signification indiquée, on saponifie le groupe 17a$-acyloxy et un groupe 3-acyloxy éventuellement présent ou on scinde un groupe 17a^-tétrahydropyrannyl- ou -cycloalcényl-éther ou j) dans un D-homostéroïde de formule

17a$

^ C=CH

1 '

VII

dans laquelle r\ R^, R^, R^a^ et les lignes en pointillé dans le noyau A ont la signification indiquée,

on hydrogène le groupe éthinyle en le groupe vinyle. 20 L'oxydation selon la variante a) peut être effectuée de façon connue par la technique Oppenauer, par exemple au moyen d'iso-propylate ou tert.-butylate d'aluminium ; ou avec des agents oxydants comme le .trioxyde de chrome (par exemple réactif de Jones) ; ou selon Pfitzner-Moffatt au moyen de diméthylsulfoxyde/dicyclohe-25 xylcarbodiimide (la A^-3-cétone formée en premier lieu doit être ensuite isomérisée en A^-3-cétone) ou au moyen de diméthylsulfoxyde/ pyridine/SO

3*

* 1 Oo

La réaction du groupe R ' -céto d'un composé de formule

II avec un composé organométallique selon la variante b) peut également être effectuée de façon en soi connue. Le composé organométallique peut être un composé de Grignard (par exemple bromure d'éthinylmagnésium, bromure de méthylmagnésium, bromure de vinyl-5 magnésium) ou un composé organique de métal alcalin comme l'acéty-lure de sodium, potassium ou lithium, ou le vinyllithium. Un groupe 3-céto simultanément présent peut être protégé intermédiairement par exemple sous forme de cétal, d'éther d'énol, d'énamine ou de semicarbazone.

10 La méthylation en 6 d'un composé de formule IV et la mé-

tylation en 1 d'un composé de formule V selon les variantes c) et d) peut aussi être effectuée de façon en soi connue par réaction avec un composé de Grignard méthylé. Dans cette variante on obtient d'abord un composé 1û(-méthyl-A^, dont la double liaison h? est 15 transposée en position 4,5 par traitement avec l'acide sulfurique éthanolique en chauffant.

-L'acylation d'un groupe hydroxy libre en position 3 ou 17a dans un D-homostéroïde de formule I peut être réalisée par traitement avec un dérivé réactif d'un acide, par exemple un halo-20 génure d'acide ou un anhydride d'acide, en présence d'une base, co me la pyridine ou la collidine.

La réduction d'un groupe 3- ou 17a-céto selon la variant f) ou j) peut être effectuée de façon en soi connue au moyen d'hy-drures métalliques complexes, par exemple des hydrures de di-25 /âlcoxy(inférieur)7-aluminium comme l'hydrure de diisobutoxyalumi-nium, un tri-/âlcoxy(inférieur27-aluminium, comme le triisopropo-xyaluminium ; l'hydrure de lithium-aluminium ; l'hydrure de sodiun aluminium ou le borohydrure de sodium ; ou l1hydrure de trimétho-xy- ou tributoxylithiumaluminium. Des solvants appropriés pour ce 30 procédé sont des hydrocarbures, par exemple le cyclohexane, le bei zène, le toluène ; ou des éthers, par exemple le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne. Au cas où un groupe 17a-céto doit être rédu: seul en présence d'un groupe 3-céto, le groupe 3-céto est protégé temporairement. Un groupe 3-céto peut, quand il y a une double 35 liaison en 4,5, être protégé sous forme d'une énamine ou d'un

éther d'énol. Un groupe 3-céto non conjugué peut être protégé com me cétal.L'introduction et la scission de tels groupes protecteur

peuvent être effectuées selon des modes opératoires connus.

La deshydrogénation en 1,2 selon la variante g) peut être réalisée de façon en soi connue avec des agents de deshydrogénation comme le dioxyde de sélénium, la 2,3-dichloro-5,6-di-cyanobenzoquinone, le triacétate de thallium ou le tétraacétate de plomb. La deshydrogénation en 1 ,2 peut aussi être conduite par voie microbiologique, par exemple au moyen de Schizomycètes, en particulier ceux des espèces Arthrobacter, par exemple A. simplex ATCC 6Sfy6 ; Bacillus, par exemple B. lentus ATCC 13805 et B. sphaericus ATCC 7055 ; pseudomonas, par exemple P. aeruginosa IFO 3505» Flavobakterium, par exemple flavenscens IFO 3058 ; Lactobacillus, par exemple L. brevis IFO 3345 et Nocardia, par exemple N, opaca ATCC 4276.

Des doubles liaisons en position 1,2 et 4,5 peuvent être introduites simultanément par bromuration en la 2,4-dibromo-3-cé-tone et débromhydratation de cette dernière au moyen de carbonate de lithium et de bromure de lithium dans le diméthylformamide. Une double liaison en 4,5 peut aussi être introduite en bromant un 3-céto-stéroïde saturé dans le noyau A, dans l'acide acétique glacial pour obtenir le dérivé 2c(, 4s(-dibromo et réduisant ce dernier avec le chlorure de chrome-Il en le composé 4°(-bromo. Ce dernier composé peut être débromhydraté en passant par la semicarba-zone par traitement avec l'acide succinique pour donner la À^-3-cétone.

L'éthérification d'un groupe 17a$-hydroxy selon la variante h) peut se produire par exemple par traitement avec le dihj dropyranne (pour obtenir 1'éther de tétrahydropyrannyle) ou par traitement avec un cétal de cycloalcanone en présence d'une quantité catalytique d'acide, comme l'acide p-toluènesulfonique (pour obtenir un éther cycloalcénylique). Pour obtenir un ^a^-C-j^Q-alcoyl-, benzyl- ou cyclohexylméthyléther, il convient de protège] temporairement un groupe 3-oxo. La protection du groupe 3-oxo est réalisée de préférence par cétalisation, par exemple avec l'éthy-lèneglycol en présence d'une quantité catalytique d'un acide commi l'acide p-toluènesulfonique. L'éthérification du groupe 17a$-hydr< xy peut être réalisée par transformation en un sel de métal alcalin, par exemple le sel de sodium, et réaction avec un halogénuré

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de C^Q-alcoyle, benzyle, ou cyclohexylméthyle, comme l'iodure de pentyle, le chlorure de benzyle ou l'iodure de cyclohexylméthyle, dans un solvant, comme le diaéthylsulfoxyde ou le benzène.

La saponification des groupes 17a- et 3-acyloxy ou la scission de groupes éthers en 17a (variante i) peut s'effectuer de façon en soi connue. Des groupes acyloxy peuvent par exemple être saponifiés avec des bases hydroalcooliques, comme le carbonate de potassium hydro -méthanolique, des groupes éthers peuvent être scindés au moyen d'acides minéraux ou organiques hydro-alcooliques comme l'acide oxalique ou l'acide p-toluène-sulfonique. L'hydrogénation du groupe éthinylé selon la variante j) peut être réalisée en présence de catalyseurs métaux nobles, -comme Pd/CO^ et, commodément, d'un désactivateur, comme la pyridine.

Les produits de départ pour l'obtention selon l'invention des composés de formule I peuvent, dans la mesure où ils ne sont ni connus, ni décrits dans le présent mémoire, être obtenus par des méthodes en soi connues ou par analogie avec les méthodes décrites plus loin.

Les composés de formule I ont une activité hormonale. Le composés de formule I dans lesquels est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur sont en particulier androgènes et anabolisants, et peuvent être utilisés notamment dans le traitement des anémies. Les composés de formule I dans lesquels R^^^est un groupe éthiny-le, vinyle ou propadiényle, sont en particulier gestagènes et inhibiteurs d'ovulation.

Par exemple, la 17a@-hydroxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one montre par application sous-cutanée à de jeunes rats mâles une activité androgène comparable à celle de la testostérone pour une dose du tiers. L'activité androgène était déterminée sur la base de la croissance de la prostate et des glandes séminales. La 17a§-phénylacétoxy- et la 17a$-phénoxyacétoxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one montrent par application sous-cutanée à de jeunes rats mâles une durée d'action prolongée par rapport à l'oenanthate de testostérone.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés comme remèdes par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques, qui les contiennent en mélange avec un support pharmaceutique iner-

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organique ou inorganique convenant à l'administration entérale, percutanée ou parentérale, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le sucre de lait, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, 5 la vaseline etc... Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, par exemple des comprimés, des dragées, des sup-. positoires, des capsules ; ou sous forme liquide, par exemple des solutions, des suspensions ou des émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et/ou contiennent des adjuvants, comme des agents 10 de conservation et de stabilisation, des moxiillants ou des émulsior nants, des sels pour^modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances de valeur thérapeutique.

Exemple 1

15 50,0 g de 3(Miydroxy-D-homo-androsta-5,16-dièn-17a-one sont dissous dans 1000 ml de cyclohexanone et 3000 ml de toluène. De cette solution on évapore 400 ml de solvant refroidit à 80° et ajoute 60,0 g de tert.-butylate d'aluminium. Sous agitation et en atmosphère d'argon on chauffe à reflux pendant 2 1/2 heures avec 20 séparateur d'eau. On traite la solution réactionnelle en la concentrant sous vide à 200 ml environ, la versant sur un mélange glacé de 1500 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait au chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé à l'eau, séché avec Na2S0^ et évaporé sous vide, séché ensuite sous 25 vide élevé à 90°. Le résidu est alors recristallisé dans l'acétone-hexane. On obtient 40,7 g de D-homo-androsta-4,1ô-dièn-3,17a-dione pure de P.F. 193-194°.

ÏÏV : £236 = 21500; /ôà^ - +60° (c = 0,1, dioxanne).

Préparation du produit de départ :

30 18,1 g de 3$-acétoxy-D-homo-androst-5-èn-17a-one sont dissous sous argon à 45° dans 800 ml de méthanol. A cette solution on.ajoute 23,5 g de bromure de cuivre-II et on chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 35° et filtré et le résidu est rincé à fond au chloroformé. On ver-35 se les filtrats réunis sur 1,3 1 d'eau, qui contient 100 g de chlO' rure de sodium, et 500 g de glace. On extrait trois fois au chloro' forme. Les phases organiques sont lavées avec une solution de NaCl

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séchées au sulfate de magnésium et évaporées sous vide. On obtient 19,8 g de ly^-bromo-^^-hydroxy-D-homo-androst-^-èn-l 7a-one presque pure, qu'on emploie directement dans l'étape suivante.

35,1 g de carbonate de calcium sont mis en suspension 5 dans 290 g de diméthyl-acétamide. Sous argon on chasse par distilla tion i+0 ml de diméthylacétamide, puis on ajoute en 20 minutes

18,7 g de 17û(-bromo-3$-hydroxy-D-homo-androst-5-èn-17a-one et on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes. La solution réac-tionnelle est alors refroidie à 60° et le précipité est séparé par 10 filtration. Le filtrat est versé sur un mélange de 1,25 1 d'eau, 450 g de glace et 170 g de sel. On extrait trois fois au chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de l'acide chlorhydrique N et de l'eau, sèche au sulfate de magnésium et évapore sous vide. On obtient 14,7 g de produit brut, qu'on- dissout dans 170 ml d'acé-15 tate d'éthyle, et on traite avec un peu de charbon actif. Après filtration de la solution sur Speedex Dicalite on concentre à 50 m' et laisse cristalliser. On obtient ainsi 11,7 g de 3$-hydroxy-D-hoino-androsta-5,16-dièn-17a-one pure, fondant à 190-193°.

UV :£22? = 13000. /g7jp = -177° Ce = 0,1, dioxanne).

20 Exemple 2

15,0 g de D-homo-androsta-4,l6-dièn-3,17a-dione sont dissous dans 150 ml de méthanol et chauffés à reflux pendant 10 minutes avec 8,1 ml de pyrrolidine à l'abri de l'air. Le mélange réactionnel est refroidi à -10°. L'énamine qui cristallise est fil 25 trée au vide et séchée sous vide élevé à 20°. On obtient 16,1 g de 3-(1-pyrrolidinyl)-D-homo-androsta-3,5,l6-trièn-17a-one pure, P.F. 207-210°.

UV

:£279 = 19500; £227 = 13000. /37g5 = -295°.

16,1 S de cette énamine sont dissous dans 750 ml de té-30 trahydrofuranne absolu, et on ajoute goutte à goutte la solution s Ô° en 15 minutes à 0° à une solution bien agitée de 8,0 g d'hydru-re de lithium aluminium dans 750 ml d'éther absolu. On agite ensuj te pendant encore une heure à 0°. On traite la solution réaction-nelle en y ajoutant d'abord avec précaution 300 ml d'éther humide. 35 Puis on ajoute 40 ml d'une solution saturée de Na^SO^, agite pendant encore 10 minutes et sépare le précipité par filtration.

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Le filtrat est évaporé sous vide. On obtient 15,8 g de substance qui est chauffée à 50° sous agitation et en atmosphère d'azote avec un mélange de 1000 ml de méthanol et 200 ml de soude 2N pendant 45 minutes. La solution réactionnelle est alors versée sur 6 1 d'eau glacée et 200 ml d'acide acétique, et extraite trois fois au chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé à l'eau, séché avec Na2S0^ et évaporé sous vide. On chromatographie le résidu sur 650 g de gel de silice. Avec l'acétone-hexane 1:1 on peut éluer 13,0 g de 17a@-hydroxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one pure. P.F.

183-185°.

UV : = 16200. /°(7g5 _ +?5o.

Exemple 3

Une solution de 6,3 g de 17a§-hydroxy-D-homo-androsta-4,1ô-dièn-3-one dans 60 ml de pyridine et 60 ml d'anhydride acétique sont laissés au repos pendant une nuit à la température ambiante. On évapore alors le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétone-hexane. On obtient 6,0 g de 17aÇ-acétoxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one pure, P.F. 165-167°.

UV : = 17000. = +91° (c = 0,1, dioxanne).

Par cette méthode, en employant les anhydrides correspondants on obtient les composés suivants :

17a$-propionoxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, P. F.

139-140°.

17a@-butyroxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, P. F.

117-118°.

Exemple 4

Dans une solution de 2,0 g de 17a$-hydroxy-D-homo-an-drosta-4,l6-dièn~3-one dans 20 ml de pyridine on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 2,0 ml de chlorure de phényl-acétyle et on chauffe le mélange pendant 5 heures à 60°0 On verse sur l'eau et extrait au chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé à l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution de NaHCO^ et à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur Na2S0^ et évapore sous vide Le résidu est chromatographié sur gel de silice. Avec l'hexane-acétone 9:1 on élue 1,7 g de 17a§-phénylacétoxy-D-homo-androsta-

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4,16-dièn-3-ohe pure, P.F. 135-136° (acétone-hexane). UV : £2^0 = 17^00. /ç£7jp = +108° (c = 0,1, dioxanne).

Par cette méthode, en employant les chlorures d'acide correspondants, on obtient les composés suivants :

est dissous dans 40 ml de benzène absolu et on chasse ensuite par distillation 10 ml de benzène. Dans la solution restante on ajoute 15 . une solution de 5 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 10 ml de benzène et 0,6 ml de dihydropyranne et on laisse le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On traite la solution réac-tionnelle successivement avec une solution de NaHCO^ et à l'eau à neutralité, sèche sur Na2S0^ et évapore sous vide. Le résidu est 20 recristallisé dans 1'éther-hexane et donne la 17a@-tétrahydropyrann; loxy-D-homo-androsta-Zf, l6-dièn-3-one pure. P.F. 137-138°.

25 4»16-dièn-3-one dans 40 ml de diéthylcétal de la cyclopentanone est chauffée pendant 6 heures à 120°. La solution réactionnelle est éva porée à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur de l'oxy de d'aluminium d'activité II. Avec le benzène on peut éluer 1,2 g de 17a$-cyclopentényloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one pure.

30 P.F. 135-137° (méthanol).

Exemple 7

Une solution de 342 mg de 17aQ-acétoxy-D-homo-androsta-4,1ô-dièn-3-one et 328 mg de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone

UV : 6240 = ^6é)50, /§7^5 _ 4.^0 (0,1, dioxanne).

Exemple 6

Une solution de 2,0 g de 17a§-hydroxy-D-homo-androsta-

= +100° (c = 0,1, dioxanne), UV £240 = 17200*

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dans 30 ml de "benzène est chauffée à reflux pendant 24 heures. La solution est refroidie et filtrée à travers une colonne de 10 g _ d'oxyde d'aluminium d'activité II. La colonne est finalement éluée . complètement avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les éluats réunis don-5 nent 270 mg de produit cristallin qui, recristallisé dans l'acétone hexane, donne la 17aQ-acétoxy-D-homo-androsta-1,4,16-trièn-3-one pure. P.F. 222-224°.

UV : g22fZ, = 14800, /<*7<p = +53°.

Par cette méthode, à partir de la 17a$-hydroxy-17a-mé-10 thyl-D-homo-androsta-4,lô-dièn-3-one, on obtient le composé 17a?-hydroxy-17a-méthyl-D-homo-androsta-1 ,4,16-'trièn-3-one. P.F. 148-150°.

UV : = 15500, /#7p = -34°.

Exemnle 8

15 1,95 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans l'huile sont dissous dans 45 sil de tétrahydrofuranne et 10 ml de diméthylsulfoxyde. La solution est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes, on y ajoute alors 1 ,3 g de 3,3-éthylène-dioxy-17a@-hydroxy-D-homo-androsta-4,16-diène, agite encore pendant 30 mi 20 nutes et ajoute 3,9 nil de 1-iodo-pentane. Le mélange est agité pendant 20 heures à la température ambiante. Pour le traitement on ajoute de l'eau avec précaution et extrait au chlorure de méthylène On lave les extraits organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodii et évapore sous vide.Le résidu est dissous dans 65 ml d'acétone, ac 25 ditionné de 6,5 ml d'eau et 1,3 g d'acide p-toluènesulfonique et agité à la température ambiante pendant 2 1/2 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau, on extrait au chlorure de méthylène, sèche avec Na2S0^ et évapore. On chromatographie le résidi sur 110 g de gel de silice. Avec l'hexane-acétone (8:1) on élue 30 0,73 g de 17aÇ-pentyloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one pure. P.F, 58-59° (méthanol-eau),/ô£7^p = +112° (c = 0,1, dioxanne).

UV : £240 = 1670°-

Le produit de départ est obtenu comme suit :

3,4 g de 17aÇ>-acétoxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, 35 100 ml d'éthylèneglycol, 100 ml de chlorure de méthylène, 15 ml

V)

14

d'orthoformiate d*éthyle et 150 mg d'acide p-toluènesulfonique sont chauffés à 40° pendant 75 minutes. Le traitement habituel donne 5,2 g de 3,3-éthylènedioxy-17a$-acétoxy-D-homo-androsta-4,16-diène, qu'on saponifie avec 300 ml de KOH méthanolique à 3% et 100 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante pour obtenir le 3,3-éthylènedioxy-17a$-hydroxy-D-homo-androsta-4,16-diène de P.F. 168-173°.

Par la même méthode on obtient les composés suivants :

17a^-n-décyloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one; huile ~ *94° (c = 0,1, dioxanne) £340 = 16650 ;

17a^-benzyloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one; P. F. 139—1410 (acétone-hexane) =130° ; £^0 = 16600 ;

17a@-cyclohexylméthyl-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one ; P.F. 98-99°; = +112° ; £2Zfl = 16700

Exemple 9

A une solution de 3,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 400 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte sous agitatior et en refroidissant à 0° une solution de 6,0 g de D-homo-androsta-4,16-dièn-3,17a-dion dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'éther et on agite ensuite le mélange pendant encore une heure à 0 - 5°. On traite le mélange en ajoutant avec précaution 300 ml d'éther humide, puis on ajoute 10 ml de solution saturée de Na^SO^. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 15 minutes, puis on sépare le précipité par filtration et on le lave à fond au chlorure de méthylène. Les filtrats réunis sont évaporés sous vide. Le résidu est chromatographié sur 330 g de gel de silice et donne 4,1 g de 3$, 17aQ-dihydroxy-D-homo-androsta-4,16-diène pur, P.F. 158-162° (acétone-hexane). /ôv7jp = +23° (c = 0,1, dioxanne).

Une solution de 3,0 g de 30,17a§-dihydroxy-D-homo~an-drosta-4,16-diène dans 50 ml de pyridine et 50 ml d'anhydride acét: que est maintenue pendant 18 heures à la température ambiante. La solution est alors évaporée sous vide et le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient le 3^, 17a^-diacétoxy-D-homo-androsta-4,16-diène pur, P.F. 115-116°. /Çpjp = +12°.

Exemple 10

A une solution agitée, refroidie à 0°, de 3,5 S de

15

LiAlH^ dans 420 ml d'éther, on introduit goutte à goutte une solution de 7,0 S de 3)3-diméthoxy-D-homo-5°(-androst -l6-èn-17a-one dans 280 ml d1éther. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 0-5° et additionné alors avec précaution de 250 ml d'éther 5 saturé d'eau. On agite pendant encore 15 minutes à la température ambiante et filtre alors le précipité pur. On le lave à fond au chlorure de méthylène. On évapore le filtrat sous vide. On obtient 7,0 g de produit brut qu'on dissout dans 140 ml d'acétone, puis on ajoute une solution de 2,1 g d'acide p-toluènesulfonique dans 14 nil 10 d'eau. La solution est maintenue pendant deux heures à la température ambiante, puis additionnée de 500 ml d'eau. On filtre au vide le précipité formé. Pour le purifier on le chromatographie sur 50 fois son poids de gel de silice. Avec le chlorure de méthylène-acétone 95:5 on peut éluer 5,0 g de l7a^-hydroxy-D-homo-5°^-androst-16-15 èn-3-one pure. P.F. 203-205°. /§7jp = +1Ô (c = 0,1, dioxanne).

Le produit de départ est obtenu comme suit : •

De la 3§-acétoxy-D-homo-androst-5-èn-17a-one est réduii dans l'éthanol avec Pd/C comme catalyseur en 3^-acétoxy-D-homo~5!:i(-androstan-17a-one, P.F. 113-115°. Cette dernière est bromée avec di 20 bromure de cuivre dans le méthanol et transformée par traitement avec le carbonate de calcium dans le diméthylacétamide en la 3$-hy-droxy-D-homo-androst-16-èn-17a-one, P.F. 177-179°. L'oxydation de cette substance selon Jones donne la D-homo-5o(-androst-16-èn-3,17a-dione de P.F. 200-202° ( 6223 = ^700). La réaction de ce composé 25 avec le méthanol et des quantités catalytiques d'acide p-toluènesul fonique à la température du reflux donne finalement la 3,3-dimétho-xy-D-homo-5°(-androst-l6.-èn-17a-one, P.F. 125-127° (éther-benzène).

= "33° - £223 = 8650•

Exemple 11

30 A 70 ml d'une solution 2-molaire de méthyllithium dans l'éther on ajoute en agitant en 30 minutes une solution de 3,0 g d< 3,3-diméthoxy-D-homo-5°f-androst-l6-èn-17a-one dans 20 ml de tétrah; drofuranne et 20 ml d'éther. La solution est agitée à la températu-re ambiante pendant une nuit et traitée comme précédemment. On ob-35 tient 3,2 g de. produit brut qu'on dissout dans 50 ml d'acétone et additionne alors d'une solution de 1,0 g d'acide p-toluènesulfoniq-dans 5 ml d'eau. Le mélange est maintenu deux heures à la tempéra-

16

ture ambiante, additionné d'eau et extrait au chlorure de méthylène Le résidu donne après chromatographie sur gel de silice la 17a$-hydroxy-17a-raéthyl-D-homo-5^-androst-l6-èn-3-one, P.F„ 211-214° , ~ Œ/lï - "52-° ( c = 0,1, dioxanne ).

5 Exemple 12

2,0 g de 17a$-hydroxy-D-homo-5c(-androst-16-èn-3-one sont acétylés avec 50 ml de pyridine et 50 ml d'anhydride acétique à la température ambiante. Le 17a-acétate obtenu par le traitement habituel est dissous dans 20 ml de dioxanne et, après addition de 10- 3 gouttes de solution HBr-acide acétique glacial à 1+0% additionné , en 30 minutes d'une solution de 0,36 ml de brome et 570 mg d'acétate de sodium dans 37 ml d'acide acétique glacial. Le mélange réac-tionnel est alors versé sur l'eau glacée. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés sous vide sur 15 KOH. On obtient 3,1 g de produit qui, dissous dans 20 ml de diméthy acétamide, est ajouté en 20 minutes à un mélange bouillant de 5,1 g de- carbonate de calcium et 45 ml de diméthylacétamide. On fait ensuite bouillir à reflux pendant encore 30 minutes, puis refroidit à • 60° et sépare par filtration le sel de calcium. Le filtrat est di-20 lué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés avec Na2S0^ et évaporés sous vide On obtient 2,2 g de produit brut qui est chromatographié sur 50 fois son poids de gel de silice. On peut éluer avec le chlorure de méthylène 1,2 g de 17a$-acétoxy-D-homo-androsta-1 ,16-dièn-3-one pur 25 P.F. 133-135°. /<%7p = +55°. UV : = 11100.

Exemple 13

A 60 ml d'une solution 1,2 molaire de méthyllithium dans 1'éther, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes en agitant et sous argon une solution de 2,5 g de 3@-acétoxy-D-homo-androsta-5,16 30 • dièn-17a-one dans 15 ml de tétrahydrofuranne et 15 ml d'éther. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à la température ambiante, puis versé sur l'eau glacée et extrait à 1'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau, les sèche avec Na2S0^ et les évapore sous vide. Par deux recristallisations dans l'acétone, le résidu 35 donne le 3^, 17aÇ>-dihydroxy-17a-méthyl-D-homo-androsta-5,1 6-diène pur, P.F. 220-223°. = -169° Ce = 0,1, dioxanne).

17

En partant d'une solution de 1,5 g de 3Ç>, 17aQ-dihydro-xy-17a-méthyl-D-homo-androsta-5,16-diène dans 20 ml de cyclohexa-none. et 55 ml de toluène, on chasse par distillation 10 ml de toluène. On refroidit alors à 100° et ajoute 1,73 g de tert.-butyla-5 te d'aluminium. Le mélange est alors chauffé au reflux avec un séparateur d'eau pendant 2 heures. Le traitement habituel (voir exerr. pie 1) donne 2,7 g de produit brut qui est chromatographié sur gel de silice. On obtient 1,2 g de 17aQ-hydroxy-17a-méthyl-D-homo-an-drosta-4,1ô-dièn-3-one pure. P.F. 152-154° (acétone-hexane) ; 10 UV : Ê241 = 16700. /37jp = +18° (c = 0,1, dioxanne).

Exemple 14

A une solution refroidie à 0° de 1,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 200 ml d'éther on ajoute goutte à goutte une solution de 2,0 g d© 17aQ-hydroxy-17a-méthyl-D-homo-androsta-4,16-15 dièn-3-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. Une fois l'addition terminée on agite pendant encore une heure à 0° et traite comme d'habitude (voir exemple 2). Par recristallisation du produi brut dans l'acétone-hexane on peut obtenir le 3$, 17aÇ>-dihydroxy-17a-méthyl-D-homo-androsta-4,16-diène pur. P.F. 137-141°. =

20 -28° (c = 0,1, dioxanne).

Exemple 15

Dans une solution de 2,0 g de potassium dans 100 ml d'ammoniac liquide on fait passer de l'acétylène jusqu'à décoloration de la solution. On ajoute ensuite goutte à goutte en une heu-25 re une solution de 3,4 g de 3§-acétoxy-D-homo-androsta-5,1 6-dièn-17a-one dans 70 ml de tétrahydrofuranne en continuant à faire passer dans la solution réactionnelie un faible courant d'acétylène. Pour le traitement on ajoute lentement 30 ml de solution de chlorure d'ammonium et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit 30 Le mélange réactionnel est additonnné d'eau et extrait à l'éthèr-chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à l'eau, les sèche avec Na2S0^ et les évapore sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice. Avec l'hexane-acétone 5:1 on élue le 17ac(-éthinyl-3Ç>, 17a — dihydroxy-D-homo-androsta-5,16-diène pur. 35 P.F. 227-229° (acétone-éther isopropylique). /ç^Zq = -307° (c = 0,1, dioxanne).

1,1 g de 17aC\-éthinyl-3 17a-dihydroxy-D-homo-androsta-

18

5', 16-diène sont dissous dans 15 ml de cyclohexanone et 40 ml de toluène. On chasse par distillation 8 ml de solvant, ajoute 1,27 g de tert..-butylate de potassium et chauffe pendant 2 heures à reflua en utilisant un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est traité comme d'ordinaire et donne 1,5 g de produit brut qui, par chromato-graphie sur gel de silice, donne la 17ao(-éthinyl-17a-hydroxy-D-homc androsta-4,16-dièn-3-one pure. P.F. 247-250°. UV : £239 = 16800.

= 138° (c = 0,1, dioxanne).

Exemple 16

649 mg de 17a<3C-éthinyl-17aÇ-hydroxy-D-homo-androsta-4,l6-dièn-3-one sont*dissous dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de pyridine et, après addition de 300 mg de Pd/CaCO^, hydrogénés sous pression normale jusqu'à absorption de 1,1 équivalent d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est év= poré sous vide. On recristallise le résidu dans l'acétone-hexane. On obtient la 17a$-hydroxy-17ac<-vinyl-D-homo-androsta-4,16-diène-3-one pure de P.F. 120-122°. UV : £2£f0 = 16500. /ô?7Jp = -69° (c = 0,1, dioxanne).

Exemple 17

A 8 g de 3f-hydroxy-1c{-méthyl-17a§-tétrahydropyrannylo-xy-D-homo-5°(-androst-16-ène on ajoute dans 230 ml de diméthylsulfoxyde et 21,2 ml de triéthylamine à 15° goutte à goutte en 45 minutes une solution de 16 g du complexe pyridine-SO^ dans 64 ml de diméthylsulfoxyde et on agite alors pendant une heure à la température ambiante. On précipite dans l'eau glacée, sépare le précipité par filtration, le lave et le reprend dans 1'éther. Après séchage et évaporation on obtient 7,5 g de lo(-méthyl-17aQ-tétrahydropyran-nyloxy-D-homo-5o(-androst-16-èn-3-one.

Préparation du produit de départ :

50 g de î7§-hydroxy-lc<-méthyl~50(-androstan-3-one sont chauffés à reflux dans 1000 ml de benzène, 125 ml d'éthylèneglycol et 1,25 g d'acide p-toluènesulfonique pendant 7 heures sous agitation avec un séparateur d'eau. La solution réactionnelie est alors diluée à 1'éther, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée et évaporée à sec» On obtient 55g de 3,3-éthyl

ènedioxy-17$-hydroxy-lc(-méthyl-5G<-androstane„

V

19

55 g de 3,3-éthylènedioxy-17@-hydroxy-1o(-méthyl-5G(-andros tane sont additionnés dans 550 ml de toluène et 110 ml de cyclohexanone à l'ébullition, d'une solution de 5,5 g d'isopropylate d'aluminium dans 55 ml de toluène et chauffés pendant 3 heures avec 5 une faible distillation. On ajoute de 1'éther, lave avec de l'acide sulfurique dilué glacé et de l'eau, évapore et distille le résidu avec la vapeur d'eau. Après extraction au chlorure de méthylène, le produit obtenu est rècristallisé dans le diisopropyl éther et on obtient 51 g de 3,3-éthylènedioxy-lo(-méthyl-50(-androstan-17-one

10 de P.F. 155,5-156,5°.

51 g de 3,3-éthylènedioxy-1ûC-méthyl-5#-androstan-17-one sont additionnés dans 1000 ml de diméthylformamide de 51 g d'iodure de triméthylsulfonium et, sous agitation, on introduit en 30 minute 27,2 g de tert.-butylate de potassium. On laisse réagir pendant 60 15 minutes, verse dans l'eau glacée en agitant, sépare par filtration le produit qui a précipité, le lave à fond à l'eau et le reprend dans le chlorure de méthylène. Après évaporation, le résidu est chromatographié sur gel de silice. On obtient ainsi 36,6 g de 3,3-éthylènedioxy-1o(-méthyl-5o(-androstan/T7 (Ç>-1 ' )-spiro-3^7oxiranne. 20 Un échantillon recristallisé dans le diisopropyl éther fond à

165,5-166,5°.

36,6 g de 3,3-éthylènedioxy-lo(-méthyl-50(-androstan/T7 «M » ) -spiro-3^7oxiranne sont additionnés dans 366 ml de diméthylformamide «et 145 ml d'eau de 41,3 g d'azidure de sodium et on agite 25 pendant 3 heures à 110°. On verse alors dans l'eau glacée en agitant, sépare par filtration le produit qui a précipité, le lave à l'eau et le reprend dans le chlorure de méthylène. Après évaporation on obtient 38 g de 3,3-éthylènedioxy-173<-azidométhyl-17^-hy-dr oxy- 1o(-méthyl-5c(-andr 0 s tane.

30 38 g de 3,3-éthylènedioxy-17o(-azidométhyl-17§-hydroxy-lc(-

méthyl-50(-androstane sont additionnés, dans 380 ml de méthanol et 38 ml d'eau, de 19 g d'acide oxalique et on chauffe à reflux penda: 30 minutes. La solution réactionnelle est additionnée d'eau et extraite à 1'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée et év. 35 porée. On obtient comme résidu 29,5 g de 1 T^-azidométhyl-l7^-hydro xy- lo(-méthyl-5o(-androstan-3-one.

29 g d'alanate de lithium sont mis en suspension dans v

20

350 ml de tétrahydrofuranne absolu et cette suspension est additionnée goutte à goutte, en refroidissant et agitant, d'une s'olu- . tion de 29 g de 17<3(-azidométhyl-17@-hydroxy-1c(-méthyl-5o(-androstan-3-one dans 350 ml de tétrahydrofuranne absolu. On continue alors 5 à agiter pendant encore une heure à la température ambiante. La suspension est alors refroidie de nouveau au bain de glace et additionnée avec précaution successivement de 31,7 ml d'eau, 31,7 ml de soude à 15% et 94 ml d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'é-ther et épuisé au Soxhlet par l'éther. Le filtrat obtenu est alors 10 réuni à la solution d'extraction et évaporé et on obtient 27,5 g de 17o(-aminométhyl- 3f-,17Ç -dihydroxy-1o(-méthyl-5o(-androstane.

27 g de 17ô(-aminométhyl-3]f, 17@-dihydroxy-10(-méthyl-5c<-an-drostane sont dissous dans 558 ml d'acide acétique et 558 ml d'eau et additionnés lentement, en refroidissant à la glace, de 48,5 g 15 de nitrite de sodium dissous dans 381 ml d'eau. On continue à agiter pendant encore une heure à la température ambiante, dilue à l'eau et sépare par filtration le précipité formé. On le dissout dans le chlorure de méthylène, lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche et l'évaporé. Le ré-20 sidu est chromatographié sur gel de silice. On obtient ainsi 17,5 g de 3|?-hydroxy-1°(-méthyl-D-homo-5ov-androstan-17-one.

16 g de 3f-hydroxy-1û(-méthyl-D-homo-5<:K-androstan-17a-one sont chauffés à reflux dans 320 ml de tétrahydrofuranne absolu avec 22,5 g de bromure de cuivre-II pendant 90 minutes sous agitation. 25 On sépare par filtration le bromure de cuivre-I qui s'est dépose, dilue à l'éther, lave avec une solution de chlorure d'ammonium et à l'eau, sèche et évapore. On obtient 19,5 g de 17"^-bromo-3f--hydro-xy- 10(-méthyl-D-homo-5°(-androstan-17a-one.

19,5 g de 17^-bromo-3f>-hydroxy-1o(-méthyl-D-homo-5<:iC-an-30 drostan-17a-one brute sont agités pendant 18 heures à 90° dans 195 ml de diméthylformamide avec 11,1 g de carbonate de lithium et 13 g de bromure de lithium. On précipite alors dans l'eau glacés sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau, le reprend dans le chlorure de méthylène, sèche la solution et l'évaporé. Le 35 résidu est chromatographié sur gel de silice et on obtient 11,5 g de 3^-hydroxy-1<K-méthyl-D-homo-5^-androst-16-èn-17a-one. UV :£223 = 7600.

21

11 g de 3"f-kydroxy-10(-méthyl-D-homo-5c(-androst-16-èn-17a-one sont laissés au repos pendant 18 heures à la température ambiante dans 44 ml de pyridine avec 22 ml d'anhydride acétique. Après précipitation par l'eau glacée le précipité est séparé par 5 filtration, lavé à fond et séché» On obtient 11,2 g de 3~^*acétoxy-l^-méthyT-D-homo-5<3<-androst-l6-èn-17a-one. UV : €223 = ?200*

11 g de 3"f-acétoxy-lo(-méthyl-D-homo-50C-androst-16-èn-17a-one sont additionnés en refroidissant à la glace, dans 110 ml de tétrahydrofuranne absolu, de 22 g de tri-tert.-butoxyalanate de li-10 thium et le tout est agité pendant encore 4 heures en refroidissani à la glace. La solution réactionnelle est diluée à 1'éther, lavée à l'acide sulfurique dilué et à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice et on obtient 8,5 g de 3f-acétoxy-17a§-hydroxy-lo(-méthyl-D-homo-50(-androst-1 6-ène.

15 8,5 g de 3f-acétoxy-17a(3-hydroxy-1û(-niéthyl-D-homo-50(-an-

drost-16-ène sont agités, dans 85 ml de tétrahydrofuranne absolu, avec 8,5 ml de 2,3-dihydro-4H-pyranne et une goutte d'oxychlorure de phosphore pendant une heure à la température ambiante. On dilue alors à 1'éther, lave avec une solution saturée de bicarbonate de 20 sodium et à l'eau, sèche et évapore. On obtient 9,7 g de 3^-acétoxi lo(-méthyl-17aÇ>-tétrahydro-pyrannyloxy-D-horno-50(-androst-16-ène.

9,5 g de 3f-acétoxy-1°(-méthyl-17aQ-tétrahydropyrannyloxy-D-homo-5°(-androst-l6-ène sont chauffés à reflux pendant une heure avec 4,75 g de carbonate de potassium dans 95 ml de méthanol et 25 9,5 ml d'eau. On précipite dans l'eau glacée, sépare le précipité par filtration, le lave et le reprend dans le chlorure de méthylène Après séchage et évaporation on obtient 8,1 g de 3"f-hydroxy-1<K-.mé-thyl-17aÇ>-tétrahydropyrannyloxy-D-homo-5°(-androst-16-ène.

Exemple 18

30 7 g de 1û(-jnéthyl-17a$-tétrahydropyrannyloxy-D-homo-5°C-an-

drost-16-èn-3-one sont chauffés pendant 30 minutes à reflux dans 70 ml de méthanol et 7 ml d'eau avec 3,5 g d'acide oxalique. Après précipitation à l'eau glacée on sépare le précipité par filtration, le lave et le reprend dans le chlorure de méthylène. Après séchage

35 et évaporation le résidu est chromatographié sur gel de silice. Par ■

recristallisation dans le diisopropyl éther on obtient 3,2 g de 17£ hydroxy-l^-méthyl-D-homo^oC-androst-lô-èn^-one de P.F. 189-191° •

22

Claims

REVENDICATIONS

1 - D-homostéroïdes de formule

0R17a&

dans laquelle les lignes en pointillé dans le noyau A représentent des liaisons C-C facultatives ; R^ est de l'hydrogène ou un méthyle 5 R^ est un groupe oxo, ou, dans le cas où le noyau A est insaturé,

un groupe oxo, (o(-H, Ç>-0H) ou (<J(-H,Ç>-0-acyle) ; R7 est de l'hydrogène ou un méthyle ; R^?a^ est de l'hydrogène, un alcoyle en C^q, ou un groupe benzyle, cyclohexylméthyle, acyle, tétrahydropyrannyle ou cycloalcényle ; et R^7ao( est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle 10 inférieur, .éthinyle, vinyle ou propadiényle.

2 - D-homostéroïdes de formule I selon la revendication dans lesquels R^?a@ est de l'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, tétrahydropyrannyle ou cycloalcényle.

3 - D-homostéroïdes de formule I selon l'une des revend!-15 cations 1 et 2, dans lesquels R^ est de l'hydrogène et R^ est le groupe oxo et le noyau A contient une double liaison.

4 - D-homostéroïdes de formule I selon l'une des revendications 1 à 3, dans lesquels R1?a0^ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R17a@ est de l'hydrogène ou un alcanoyle infé-

20 rieur.

• 5 - D-homo-androsta-4,l6-dièn-3,17a-dione,

17a§-hydroxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, 17a@-acétoxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, 17a§-propionoxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, 25 17a$-butyroxy-D-homo-androsta-4,l6-dièn-3-one,

17a^>-phényl-acétoxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one , 17a§-undécanoyloxy-D-hcmo-androsta-4,16-dièn-3-one, 17a$-heptanoyloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one,

23

one,

5

one,

10 15

one,

20

17aQ-phénoxyacétoxy-D-homo-androstaT-4,16-dièn-3-one, 17a§-tétrahydropyrannyloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-

17aÇ-cyclopentényloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, l7a$-acétoxy-D-homo-androsta-1,4,16-trièn-3-one, 17aQ-hydroxy-17aO(-méthyl-D-homo-androsta-1 ,4,16-trièn-3-

17a(J-psntyloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, 17a^-n-décyloxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, 17a§-benzyloxy-D-horao~androsta-4,16-dièn-3-one, 17a^-cyclohexylméthyl-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one, 3@, 17a^-dihydroxy-D-homo-androsta-4,16-diène, 3Ç>, 17a§-diacétoxy-D-homo-androsta-4,16-diène, T7a§-hydroxy-D-homo-5X-androst-16-èn-3-one, 17a$-acétoxy~D-homo-androsta-1 ,16-dièn-3-one, 17aÇi-hydroxy-17ac(-méthyl-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one 3§, 17a^-dihydroxy-17aO(-méthyl-D-homo-androsta-4,16-dièn' 17.aû(-éthinyl-17aÇ>-hydroxy-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-

17a§-hydroxy-17ao(-vinyl-D-homo-androsta-4,16-dièn-3-one , IcC-méthyl-^a^-tétrahydropyrannyloxy-D-homo-^-androst-

17aÇ>-hydroxy-lo(-méthyl-D-homo-5c(-androst-16-èn-3-one. 17a3-hydroxy-17aa-méthyl-D-homo-5a-androst-16-ène-3-one.

6 - Procédé de préparation de D-homostéroïdes de formule l6-èn-3-one,

I

« o

24

10

dans laquelle les lignes en pointillé dans le noyau A représentent des liaisons C-C facultatives ; R^ est de l'hydrogène z

ou un méthyle ; R est un groupe oxo, ou, dans le cas où le noyau A est insaturé, un groupe oxo, (o(-H, $-0H) ou (0(-H,Q-

7 17 a (î

O-acyle) ; R est de l'hydrogène ou un méthyle : R est de l'hydrogène, un alcoyle en C-j^q, ou un groupe benzyle, cyclohexylméthyle, acyle, tétrahydropyrannyle ou cycloalcényle ; et R17ao^est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, éthinyle, vinyle ou propadiényle.

caractérisé en ce que a) dans un D-homostéroïde de formule

0B,7tl7a°<

II

dans laquelle r'' , R

17** et R17a«

ont la signification indiqué:

et la.double liaison en est facultative,

on oxyde le groupement 3-hydroxy ou 3-hydroxy- b? en le groupement 15 3-céto ou 3-céto A^, ou b) on fait réagir un D-homostéroïde de formule

0

III

dans laquelle R^, R^ et les lignes en pointillé du noyau A on la signification indiquée,

en protégeant temporairement un groupe 3-céto, avec un composé or-

25

1 *7 9. oL

ganométallique fournissant le radical R ( , ou c) on fait réagir un D-homostéroïde de formule

0

17aô(

IV

1 7aitf 17aÇ>

dans laquelle S ' ^ et 8 v ont la signification indiquée avec un réactif de Grignard méthylé en présence de chlorure de cuivre-I, ou d) on fait réagir un composé de formule avec un réactif de Grignard méthylé en présence de chlorure de cui' vre-I, et, dans le produit de réaction, on transpose par un traitement acide la double liaison en position 4,5, ou e) on acyle le(s) groupe(s) hydroxy dans un D-homostéroïde de formule I, dans lequel au moins un groupe hydroxy est présent en position 3 ou 17a, ou f) dans un D-homostéroïde de formule

0

dans.laquelle R*7a0^ et R^7a^ ont la signification indiquée et la double liaison est facultative,

V

» "V

9

26

VI

dans laquelle R^ et les lignes en pointillé ont la significa-

17a & 17aoC

tion nommée et Z est un groupe oxo ou (OR v, R )

dans le cas où Z est .le groupe oxo, on réduit le groupe 17a —céto en le groupe hydroxy, en protégeant temporairement un groupe 3-céto 5 ou, dans le cas où R^ est le groupe oxo et le noyau A n'a qu'une double liaison, on réduit en le groupe hydroxy le groupe 3-céto et un groupe 17a-céto éventuellement présent, ou g) on deshydrogène en position 1,2 et/ou k,5 un D-homostéroïde de formule I, dans laquelle R^ est un groupe oxo, le noyau A étant sa-

10 turé ou ne comportant qu'une insaturation, ou h) dans un D-homostéroïde de formule I, dans laquelle R^7a^est de l'hydrogène et R^, R^, R7, R^aof\ et les lignes en pointillé dans le noyau A ont la signification indiquée, on transforme le groupe 17aÇ»-hydroxy en un cycloalcényl-, tétrahydropyrannyl-,

15 alcoyl-, benzyl- ou cyclohexylméthyl-éther, ou i) dans un D-homostéroïde de formule I, dans laquelle R1repré sente un groupe acyle, tétrahydropyrannyle ou cycloalcényle et R1, R^, R7, R17a°( et les lignes en pointillé dans le noyau A ont la signification indiquée, on saponifie le groupe 17a$-acyloxy et un

20 groupe 3-acyloxy éventuellement présent, ou on scinde un groupe 17a§-tétrahydropyrannyl- ou -cycloalcényl-éther ou j) dans un D-homostéroïde de formule ,,

17a $

C =CH

VII

27

dans laquelle R1, R*^, R7, R17a^ et les lignes en pointillé dans le noyau A ont la signification indiquée,

on hydrogène le groupe éthinyle en le groupe vinyle.

7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I, dans lesquels R^7a(^ est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, tétrahydropyranny-le ou cycloalcényle.

8 - Procédé selon l'une des revendications 6 et 7» caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I, dans lesquel; R^ est de l'hydrogène et R^ est le groupe oxo et le noyau A contient une double liaison.

9 - Procédé selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I, dans lesquels p17ac( ^,hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et j^?aÇ> est de l'hydrogène ou un alcanoyle inférieur.

10 - Les produits obtenus selon le procédé d'une des revendications 6 à 9.

11 - Préparations à activité hormonale, caractérisées pai une teneur en au.moins un D-homostéroïde de formule I selon l'une des revendications 1 à 4.

O R I G » N A L

en j*su contenantp^Renvoîs mot ajouté -a£-r«oi rayé wf

José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle 26 bi«, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

P#r procuration de _

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