DK165745B - Pyridinylpiperazinderivater med kondenseret ringsystem, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne. - Google Patents

Description

i

DK 165745 B

Den foreliggende opfindelse angår antipsykotisk virksomme pyridi-nylpiperazinderivater med den i krav 1 angivne almene formel (I), en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne. De omhandlede forbindelser er 1,4-disubsti-5 tuerede piperazinderivater, hvor den ene substituent er et kondenseret heterocyklisk dobbeltringsystem omfattende furo-, pyrrolo- og thieno-pyridinringsystemer, og den anden substituent er en alkylenkæde, fortrinsvis en butylenkæde, som for enden er bundet til en cyklisk amidring eller en benzyl karbinol rest. Eksempler på sådanne enderesttyper er 10 anført nedenfor

O

15 "azaspiroalkandion-type" 20 alfcyl V V "dialkylglutarimid-type" alkyr ' ^ 25 \ "thiazolidindion-type" 30

O

w- "succinimid-type" 35 -Uf rj

DK 165745 B

2

O

/—t V N- "morphol inch* on-type" 5 \^ (V kan være 0 eller S)

O

10 "phthalimid-type" (U kan være C=0 eller SO^) 15 9** "benzyl karbi nol-type" 20

Den kendte teknik inden for området har over de sidste 15 år antaget et anseeligt omfang, idet meget af denne kendte teknik stammer 25 fra forskningsgruppen hos Bristol-Myers Company. Den nærmest beslægtede kendte teknik, som omfatter forbindelser med DNA-aktivitet, kan betragtes i lyset af følgende generelle strukturformel (I) S-alk-/ Vs 30 \—/ (1) hvori alk er en alkylenkæde, som forbinder piperazinringen med den 35 cykliske imidgruppe, og B er en heterocyklisk ring, eventuelt indeholdende substituenter.

I US-patent nr. 3.717.634 og 3.907.801 såvel som en tilsvarende publikation Wu, et al., J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972), beskrives

DK 165745 B

3 forskellige azaspiro[4.5]decandionpsykotropiske forbindelser, hvori B betegner forskellige heterocykliske enkelte ringe, såsom pyridin, pyrimidin eller triazin, der alle eventuelt er substituerede.

US-patentskrift nr. 4.305.944 omhandler beroligende azaspiro[4,5]-5 decandionforbindelser, hvor B er en 3-cyanopyridin-2-yl- eller 3-methoxypyridin-2-yl-rest.

Beskrivelsen til US-patent nr. 4.361.565 omhandler beroligende dialkylglutarimidforbindelser, hvor B er en 3-cyanopyridin-2-yl-ring, hvortil eventuelt kan være bundet en anden substituent.

10 Beskrivelserne til US-patent nr. 4.367.335 og 4.456.756 omhandler antipsykotiske thiazolidindioner og spirothiazolidindioner, hvor B er en 2-pyridinylring, som enten er usubstitueret eller som indeholder en cyanosubstituent.

US-patentskrifterne nr. 4.411.901 og 4.452.799 omhandler antipsyko-15 tiske forbindelser med forskellige psykiske imid- og benzyl karbinol -rester, hvor B enten er benzisothiazol- eller benzisooxazolringsystemer.

Der skal også henvises til følgende patentansøgninger.

US-patent nr. 4.524.206 omhandler psykotrope forbindelser af succinimid- og phthalimidtypen, hvor B er en 2-pyrimidinylring. Disse 20 forbindelser udviser angst-dæmpende virkning.

En række antipsykotiske l-fluorphenylcarbonyl-, karbinol-, -ketal-, propyl-4-(2-pyrimidinyl)piperaziner er omhandlet i US-patent nr.

4.605.655.

Endelig omhandler US-patent nr. 4.619.930 en række antipsykotiske 25 forbindelser, som indeholder forskellige psykiske imidrester, og hvor B er et mono- eller di substitueret pyridinringsystem.

Selvom de ovenfor anførte psykotrope forbindelser generelt er beslægtet med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, adskiller de sig ikke desto mindre strukturelt derfra p.g.a. B-resten i 30 strukturformel (I) i krav 1. I alt væsentligt er B i de kendte forbindelser normalt en monocyklisk heteroarylring, idet de eneste eksempler på bi cykl i ske systemer er kondenserede heterocykli ske benzoering-systemer, dvs. benzisothiazol- eller benzisoxazolringsystemer. Dette adskiller disse forbindelser fra forbindelserne ifølge den foreliggende 35 opfindelse, hvor B omfatter andre klasser af kondenserede heterocykliske ringe, dvs. furo-, pyrrolo- eller thienopyridinringsystemer. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig også fra de kendte forbindelser med hensyn til psykotrope egenskaber og bivirknings- 4

DK 165745 B

profiler. I denne henseende besidder forbindelserne ifølge opfindelsen selektiv antipsykotisk (neuroleptisk) aktivitet med serotoninantagonisme og har overraskende ringe affinitet med hensyn til dopaminreceptorer, hvilket står i modsætning til de ovenfor beskrevne kendte antipsykotiske 5 midler. I denne henseende ligner forbindelserne ifølge opfindelsen farmakologisk det atypiske standard-neuroleptiske middel clozapin (2), se: The Merck Index, 10. udgave (1983), side 344, samt henvisningerne deri.

"tdo

H

15 (2)

Som det fremgår, tilhører clozapin dibenzodiazepinklassen af psyko-trope midler, som kun har ringe strukturel lighed med forbindelserne ifølge opfindelsen. Hertil koiraner, at forbindelserne ifølge opfindelsen synes at mangle evnen til at forårsage de skadelige extrapyramidale 20 symptomer, der er forbundet med den kroniske administrering af de anti-psykotiske midler, som for øjeblikket finder anvendelse. Udvalgte forbindelser blandt rækken af forbindelser ifølge opfindelsen har ydermere i dyremodeller demonstreret evnen til at reversere katalepsi, der skyldes administrering af trifluorperazin, der er et standard-neuroleptisk 25 middel.

Den foreliggende opfindelse angår således piperazinylderivater med neuroleptiske (antipsykotiske) egenskaber samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke derivater kan angives ved den almene formel (I).

30 i R1 35 /

DK 165745B

5 I formel (I) betegner Z følgende grupper

å.6 O

• Λ} Mr H

(a) (b) <=> (d) (e) 15 3 4 I gruppen (a) er R og R hver især uafhængigt valgt blandt hydro- 3 4

gen og Cj^alkyl, eller R og R udgør sammen en Cggalkylenkæde. I

gruppen (b) er R5 og R6, hver især uafhængigt valgt blandt hydrogen og

Cj_4-alkyl, eller R og R udgør sammen en butylenkæde, W er S (et 20 svovlatom) eller CH2 (en methylengruppe). I gruppen (c) er V et oxygen- eller svovlatom. I gruppen (d) er G valgt blandt hydrogen, Cj ^alkyl,

Cj^alkoxy og halogen, m er 1-4, og U er C=0 eller SO^. Hertil kommer,

at i formel (I) er n = 4, når Z er (a), (b), (c) eller (d), og 3, når Z

er (e), R* er valgt blandt hydrogen og Cj ^alkyl, enten X eller Y er 25 uafhængigt valgt blandt 0, S og NR7, under den forudsæt-ning, at det 2 andet X eller Y altid er =CH-, R er valgt blandt hydrogen, Cj^alkyl og halogen, og R7 er hydrogen eller C^alkyl. Udtrykket kan også være angivet ved betegnelsen "lavere".

Foretrukne klasser af forbindelser udgøres af forbindelser med 30 formel (I), hvori Z kan være grupperne (a), (b), hvori R og R sammen udgør en butylenkæde, og hvori W er et svovl atom, (c), hvori V er et oxygenatom, og (e). I disse foretrukne forbindelser er Y enten et oxygen- eller svovlatom, og X er methinyl (»CH-), n er 4, bortset fra, 2 når Z er (e), hvor n er 3, og R er hydrogen.

35 Der er to klasser af mest foretrukne forbindelser. Den ene udgøres af de forbindelser, hvor Y er et oxygenatom, og Z enten er (a), (c), hvor V er et oxygenatom, eller (e). Den anden udgøres af forbindelser, hvor Y er et svovl atom, og Z enten er (a), (b) eller (e).

DK 165745 B

6

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen er sådanne, hvor anionen ikke bidrager signifikant til saltets toxicitet eller farmakologiske aktivitet, og disse syreadditionssalte kan derfor betragtes som farmakologiske ækvivalenter af 5 baserne med formel (I). Syreadditionssaltene foretrækkes i almindelighed til medicinsk anvendelse. I nogle tilfælde besidder de fysiske egenskaber, som gør dem mere egnede til farmaceutiske formuleringer. Sådanne egenskaber kan være opløselighed, mangel på hygroskopicitet, kompressionsevne i forbindelse med tabletfremstilling og forenelighed med andre 10 bestanddele, hvormed forbindelserne kan anvendes til farmaceutiske formål. Saltene fremstilles rutinemæssigt ved at blande en base med formel (I) med en udvalgt syre, fortrinsvis ved sammenblanding af opløsninger under anvendelse af et overskud af et almindeligt anvendt inert opløsningsmiddel såsom ether, benzen, ethanol, ethylacetat, acetonitril eller 15 vand. Saltformen kan også dannes ved en af de andre standardmetoder, som omhandles i litteraturen og som er tilgængelig for fagmanden. Nogle eksempler på nyttige organiske syrer er carboxylsyrer, såsom maleinsyre, mælkesyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isethionsyre, ravsyre, pamoinsyre, cylohexylaminosvovlsyre og pivalinsyre, og eksempler på 20 nyttige uorganiske syrer er halogenbrintesyrer, såsom HC1, HBr og HI, svovlsyrer og phosphorsyrer.

Det er åbenbart, at den foreliggende opfindelse omfatter alle sådanne stereoisomerer, som fremkommer, når fx. Z indeholder et asymmetrisk carbonatom, som i (e) og muligvis (b). Adskillelse af de indivi-25 duelle stereoisomerer kan opnås ved anvendelse af forskellige metoder, som er velkendte for fagmanden.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har nyttige psykotrope egenskaber. I denne henseende udviser de selektiv centralnervesystemaktivitet ved ikke-toxiske doser og er af særlig interesse 30 som antipsykotiske (neuroleptiske) midler. Som det er tilfældet med andre kendte antipsykotiske midler, fremkalder forbindelserne med formel (I) visse reaktioner ved undersøgelse under anvendelse af standard in vivo og in vitro farmakologiske testsystemer, som er kendt for at korrelere godt med lindringen af symptomer på akut og kronisk psykose 35 hos mennesket.

Til underklassificering af den psykotrope aktivitet og specificitet af forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes den i teknikken kendte in vitro centralnervesystem-receptorbindingsmetodik. Visse for-

DK 165745B

7 bindeiser (almindeligvis benævnt ligander), som fortrinsvis binder til specifikke højaffinitetspladser i hjernevæv, der har med psykotrope aktiviteter eller muligheden for bivirkninger at gøre, er blevet identificeret. Inhibering af bindingen af radiomærkede ligander til sådanne 5 specifikke højaffinitetspladser betragtes som et mål for en forbindelses evne til at påvirke den tilsvarende centralnervesystemfunktion eller til at forårsage bivirkninger in vivo. Dette princip finder anvendelse i 3 tests som fx. målingen af inhibering af [ H]spiperonbinding, som indikerer signifikant dopaminreceptorbindinsaktivitet (se: Burt, et al., 10 Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976), Science, 196, 326 (1977),

Crease, et al., Science, 192, 481 (1976)).

Nogle af de anvendte mere vigtige bindingstests er anført nedenfor i tabel I.

15 Tabel I

Receptorbindinqstests

Test Specifikt nr. Formodet receptorplads Anvendt ligand bindingsmiddel 20 _ 3 252A Dopamin/spiperon/ [ Hjspiperon D(+)-butaclamol neuroleptikum 252B Alpha-1 [3H]WB-4101 Phentolamin

25 252E Serotonin type 1 [3H]5-HT 5-HT

(5-HTj) 1 3 2521 Serotonin type 2 [ H]spiperon D-lysergid (5-HT2)

Referencer: 30 252A - anført ovenfor 252B - Crews, et al., Science, 202:322, 1978,

Rosenblatt, et al., Brain Res., 160:186, 1979, U'Prichard, et al., Science, 199:197, 1978,

Molec. Pharmacol., 13:454, 1977 35 252E - Bennet og Snyder, Molec. Pharmacol., 12:373, 1976 2521 - Percutka og Snyder, Molec. Pharmacol., 16:687, 1979.

DK 165745 B

8

Bindingsaktiviteten ved alpha-1 receptortesten (test 252B) antyder, at forbindelserne ifølge opfindelsen formentlig vil besidde et beroligende aktivitetselement, som ofte er ønskværdigt ved behandlingen af undergrupper af psykotiske patienter.

5 Følgende in vivo testsystemer anvendes konventionelt til klassifi cering og differentiering af et psykotropt middel fra en ikke specifik CNS-depressant og til bestemmelse af risici for mulige bivirkninger, såsom kataleptisk aktivitet.

10 Tabel II

In vivo tests anvendt til bedømmelse af forbindelser med formel (I) 1. Betinget undgåelsesreaktion (CAR) — omfang af et lægemiddels beroligende virkning bestemt ved dets svækkelse af undgåelsesreaktionen 15 over for elektriske chok hos trænede,, fastede rotter. Se: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962), Wu, et al., J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969).

2. Inhibering af apomorphin-induceret (APQ) stereotypi --en bedømmel-20 se af blokaden af dopaminerg aktivitet hos rotter målt som svækkelse af det adfærdssyndrom, der er forårsaget af dopaminagoni sten apomorphin.

Se: Janssen, et al., Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966).

3. Katalepsi -- lægemiddel-induceret katalepsi hos rotter indikerer 25 potentielle extrapyramidale symptomer (EPS) hos mennesker. Se: Costal!, et al., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974), Berkson, J. Amer.

Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).

4. Katalepsi-reversering -- omfang af et lægemiddels evne til at 30 reversere neuroleptisk induceret katalepsi hos rotter.

Ifølge den neurofarmakologiske profil, der blev påvist ved disse in vivo tests, besidder forbindelsen med formel (I) ifølge opfindelsen lovende antipsykotiske egenskaber p.g.a. forholdsvis kraftig virkning ved 35 CAR-testen, idet de udviser orale EDgQ-værdier på <100 mg/kg legemsvægt, og p.g.a., at de effektivt blokerer apomorfin-induceret stereotypi.

Denne blokade af apomorfin-induceret stereotypi kan afspejle dopamin-antagonistakti vitet og anerkendes som en ganske specifik test for neuro-

DK 165745 B

9 leptisk aktivitet. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anses for at besidde selektiv antipsykotisk aktivitet, eftersom antipsykotisk aktivitet forekommer ved doser, som ikke frembringer katalepsi. Ikke blot er forbindelserne ifølge opfindelsen forholdsvis inaktive med hensyn til 5 frembringelse af katalepsi, men mere signifikant er, at foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen udviser evne til reversering af neurolep-tisk induceret katalepsi med EDg0-værdier på <20 mg/kg indgivet oralt. Betydningen af virkningerne på katalepsi-inducering og -reversering af disse forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan bedre forstås, 10 når det tages i betragtning, at antipsykotiske midler generelt er kendt for at frembringe extrapyramidale reaktioner. Disse uønskede extrapyr-amidale reaktioner repræsenterer en alvorlig behandlingsrisiko og omfatter akut torsionsdystonia, akathisia, Parkinsonisme og tarditive dyskinesia. Nogle repræsentative in vivo biologiske data fremgår af tabel 15 VI (se nedenfor).

Sammenfattende kan det siges, at forbindelserne ifølge opfindelsen besidder psykotrope egenskaber, der gør dem særligt egnede til anvendelse som selektive antipsykotiske (neuroleptiske) midler, hvor risikoen for bivirkninger i form af bevægelsesforstyrrelse er ringe. Forbindel-20 serne med formel (I) kan således anvendes ved en fremgangsmåde til lindring af en psykotisk tilstand i et pattedyr med behov for en sådan behandling, hvilken behandling omfatter systemisk administrering til et sådant pattedyr af en effektiv dosis af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

25 Det må forventes, at administrering og dosering af forbindelser med formel (I) ifølge opfindelsen vil blive foretaget på samme måde som i tilfælde af den kendte forbindelse clozapin, se The Merck Index, 10. udgave (1983), side 344, samt de deri anførte referencer. Selvom doseringen og doseringsforskrifterne må tilpasses omhyggeligt i hvert ti 1 -30 fælde baseret på en velfunderet professionel bedømmelse og under hensyntagen til modtagerens alder, vægt og tilstand, administreringsvejen og sygdommens art og alvor, vil den daglige dosis i almindelighed være fra ca. 0,05 til ca. 10 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 2 mg/kg, ved parenteral administrering, og fra ca. 1 til ca. 50 mg/kg, fortrinsvis 2 til 30 35 mg/kg, ved oral administrering. I nogle tilfælde kan en tilstrækkelig terapeutisk virkning opnås ved lavere doser, mens der i andre tilfælde kræves større doser. Det i det foreliggende anvendte udtryk "systemisk administering" henviser til orale, rektale og parenterale (dvs. intra-

DK 165745B

ίο muskulære, intravenøse og subkutane) veje. I almindelighed vil det vise sig, at der kræves en større mængde af det aktive middel, når en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse administreres oralt, hvilket er den foretrukne vej, til frembringelse af samme virkning som en mindre 5 mængde, der gives parenteralt. I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere forbindelserne ifølge opfindelsen ved et koncentrationsniveau, der vil frembringe effektive antipsykotiske (neuroleptiske) virkninger uden at forårsage skadelige eller uheldige bivirkninger.

10 Til terapeutiske formål vil forbindelserne ifølge opfindelsen i almindelighed blive givet som farmaceutiske præparater, der omfatter en effektiv ant i psykotisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præparater til anvendelse ved en sådan 15 behandling vil indeholde en større eller mindre mængde, fx. fra 95 til 0,5%, af mindst én forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse kombineret med en farmaceutisk bærer, hvilken bærer omfatter et eller flere faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og formu-leringsadjuvanser, som er ikke-toxiske, inerte og farmaceutisk accep-20 table. Sådanne farmaceutiske præparater befinder sig fortrinsvis på enhedsdosisform, dvs. som fysisk diskrete enheder, der indeholder en forudbestemt mængde af lægemidlet, hvilken mængde svarer til en fraktion eller et multiplum af den dosis, der er egnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning. Enhedsdoserne kan indeholde 1, 2, 3, 4 25 eller flere enkelte doser eller alternativt 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkelt dosis. En enkelt dosis indeholder fortrinsvis en mængde, som er tilstrækkelig til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning ved administrering på én gang af én eller flere enhedsdoser iht. den forudbestemte doseringsforskrift, sædvanligvis den hele, 1/2, 1/3 eller 1/4 30 af den daglige dosis administreret 1, 2, 3 eller 4 gange daglig. Andre terapeutiske midler kan også være til stede. Farmaceutiske præparater, som indeholder fra ca. 1 til 500 mg af den aktive bestanddel per enhedsdosis, foretrækkes og fremstilles konventionelt som tabletter, sugetabletter, kapsler, pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, sirup-35 per, eliksirer og vandige opløsninger. Foretrukne orale præparater er udformet som tabletter eller kapsler og kan indeholde konventionelle excipienser, såsom bindingsmidler (fx. sirup, akacia, gelatine, sorbitol, tragakant eller polyvinyl pyrrolidon), fyldstoffer (fx. lactose,

DK 165745B

11 sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (fx. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller silici-umdioxid), des-integreringsmidl er (fx. stivelse) og befugtningsmidler (fx. natrium-laurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af forbind-5 eiserne med formel (I) ifølge opfindelsen med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til parenterale præparater såsom vandige opløsninger til intravenøs injektion eller olieagtige suspensioner til intramuskulær injektion. Sådanne præparater, der har den ønskede klarhed og stabilitet og som er egnet til parenteral anvendelse, opnås ved at 10 opløse fra 0,1 til 10 vægt% af den aktive forbindelse i vand eller et vehikel, der består af en polyvalent alifatisk alkohol, såsom glycerin, propylenglycol og polyethylenglycol eller blandinger deraf. Polyethylenglycol er består af en blanding af ikke-flygtige, sædvanligvis flydende, polyethylenglycoler, der er opløselige i både vand og i organiske væsker 15 og som har molekylvægte fra ca. 200 til ca. 1500.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 22 angivne. Forbindelserne ifølge opfindelsen med formel (I), hvori Z er én af grupperne (a-e), tilvejebringes ved fremgangsmåder, som omfatter alkylering af piperazinyl eller "imid"-mellemprodukter i analogi med de 20 i ovennævnte patentskrifter omhandlede fremgangsmåder, hvortil der henvises 1 det foreliggende. Disse fremgangsmåder kan sammenfattes i en enhedsproces, der anvendes til fremstilling af forbindelserne med formel (I) ifølge opfindelsen. Fremgangsmåderne kan underkastes variation for at fremstille andre forbindelser, som er omfattet af den foreliggende 25 opfindelse, men ikke specielt nævnt. Andre variationer af fremgangsmåden til fremstilling af de samme forbindelser på en noget anden måde vil også være åbenbare for fagmanden. Disse eksempler vil tjene til specifik belysning heraf.

30 Enhedsproces R2

R1 X^-Y

35 D'E + ” 1 (Π) (III) 1 2 12

DK 165745 B

I dette skema har R , R , X og Y de ovenfor i forbindelse med formel (I) anførte betydninger. Symbolet D betegner enten en divalent struktur, der har relation til grupperne (a-d) som vist nedenfor med de partielle formler (a'-d'), eller D er gruppen (e'), som også er vist 5 nedenfor.

R6 η Λ R3 // c O o y-< r5-^ /-^ - /λ u s (a‘) . (bf) (C } (d’) (e’) 20 I grupperne (a'-e') har alle symboler samme betydning som angivet ovenfor. Symbolet "E" i ovenstående skema kan være 0, N-H eller N-(CH2)n-Q. Symbolet "n" har den ovenfor angivne betydning, og "Q" betegner en passende fortrængningsgruppe, såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosyl at ellermesylat. Symbolet "J" kan være 25 H2N-(CH2)n-, Q-(CH2)n-, q© eller H-. Forbindelsen imellem E og J er

Metode nr. A B C

30 Når E er: >0 (Ila) >NH (Ilb) >N-(CH2)n-Q (Ile)

Er 0: H2N-(CH2)n- Q-(CH2)n- eller H-

cqS

(IIla) (IIIb) (Illb') (IIIc) 4 35

DK 165745 B

13

Metode A

R2

f Ώ A

5 / \ tflrt od 1. m y X

(j) + H2N-(CH2 -H2°

Ila IHa 10

Metode B

R2 " i Λ + Q-(m2>n-f(_)-<H> -* i IIb Hib 20 R2 21 Q°i χό 25 nb + BO-o —- 1

Illb' 30 (IIIb' er et specielt tilfælde, hvori n fast er 4)

Metode C (den foretrukne metode) R2 35 /ΓΛ JL w b N-cch ) -Q /ΤΛ ^ * vnO> —*

Ile IIIc

DK 165745B

14

Kondensationen i metode A udføres ved tilbagesvaling af reaktanterne i et tørt, inert reaktionsmedium, såsom pyridin eller xylen. Med hensyn til metode B og C udføres omsætningen under reaktionsbetingelser, som er egnede til fremstilling af tertiære aminer ved alkylering af 5 sekundære aminer. Reaktanterne opvarmes i en passende organisk væske ved temperaturer på ca. 60 til ca. 100°C i nærvær af et syrebindende middel. Benzen, di methyl formamid, ethanol, acetonitril, toluen og n-butylal kohol er foretrukne eksempler på det organiske flydende reaktionsmedium. Foretrukne syrebindende midler er kaliumcarbonat, men der kan også anvendes 10 andre uorganiske og tertiære organiske baser, som fx. andre alkali- og jordal kalimetalcarbonater, -bicarbonater eller hydrider samt de tertiære aminer. Alle tre metoder er tilstrækkeligt beskrevet i de ovenfor anførte patentskrifter, hvortil henvises i det foreliggende. Til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen er metode C den foretrukne 15 fremgangsmåde. De nødvendige (Ile) mellemprodukter syntetiseredes iht. fremgangsmåder omhandlet i ovennævnte patentskrifter.

Til fremstilling af forbindelser med formel (I) ifølge opfindelsen, hvori Z er (e), anvendes følgende variant af metode C.

20 F 1) alkylering__ (CH2)3-Q + IHc 2) ketal-hvdrolvse 3) natriumborhydrid P.2 R1 -Av 1(e)

Som et eksempel på en fremgangsmådevariant til fremstilling af forbindelserne med formel (I) ifølge opfindelsen på en noget anden måde kan 35 en Z-substitueret alkylpiperazin (IV) omsættes med et passende kondenseret bicyklisk pyridinsystem (V) til dannelse af et produkt med formel (I), fx.

R2 15

DK 165745B

R1 xAf / ^ \

2_(CH2>n1? ?-H + -> I

5 ' ' N—'

IV V

For at sammenfatte det ovenstående beskrives en fremgangsmåde til 10 fremstilling af en forbindelse med formel (I) ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde har én af følgende udformninger (a) et mellemprodukt med formel (Ila) D O Ila 15 hvori symbolet "D" er den divalente struktur med formel (a'-d') *54~(

Λ-i S M

25 (a,) 0>·) (c·) <o--oc 30 (df) omsættes med et mellemprodukt med formel (IIla) 35 16

DK 165745 B

R2

Ri

Illa 10 1 2 hvori R , R , η, X og Y har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af et produkt med formel (I), (b) en forbindelse med formel (IIb)

15 H

Ilb omsættes med et mellemprodukt med formel (Illb) . R2

20 R1 A

I K' -X Illb (ϊ-<®2)η-(_3,_θ 25 hvori Q er en passende fortrængningsgruppe, såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosylat eller mesylat, og D, R , R , η, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et produkt med formel (I), (c) en forbindelse med formel (Ilb) omsættes med et mellemprodukt 30 med formel (Illb7) R2 q Θ R1

Illb’ 35 17

DK 165745 B

hvori Q, R1, R2, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et produkt med formel (I), hvor n er 4, (d) en forbindelse med formel (Ile) 5 O^^n-0

Ile omsættes med et mellemprodukt med formel (IIIc) o 10 „i λΑγ f \1 nic *0-0 1 2 hvor D, n, Q, R , R , X og Y har de ovenfor angivne betydninger, til 15 dannelse af et produkt med formel (I), (e) en forbindelse med formel (IV) R1'

aK

20

IV

omsættes med et mellemprodukt med formel (V) R2 . 25 Λ -<W>

30 V

1 2 hvor Z, n, R , R , Q, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et produkt med formel (I), eller (f) 1) en forbindelse med formel (Ild) -O*

Ild 35 (i

DK 165745 B

18 omsættes med et mellemprodukt med formel (IIIc) til dannelse af en forbindelse med formel (If) P.2 5 <fl f Åx \-/ N-!

If og 10 (2) forbindelsen med formel (If) hydrolyseres i surt medium til dannelse af en forbindelse med formel (Ig) R2 F“0^<«2)rO-0 ip, 20 og derefter (3) forbindelsen med formel (Ig) reduceres med natriumborhydrid til dannelse af et produkt med formel (le) R2 R1 x^v/

25 /-\ 0H /r-K \^L

F

le 30 Mellemprodukterne med formel (II) eller (IV) er udtømmende beskrevet i ovennævnte patentskrifter og de deri anførte referencer, og desuden er adskillige forbindelser med formel (II) kommercielt tilgængelige. De bicykliske pyridinylpiperazinmellemprodukter med formel (III) såvel som de heterocykliske dobbeltringede udgangsprodukter (V) selv er 35 enten kommercielt tilgængelige, findes beskrevet i den kemiske litteratur eller er beskrevet i det foreliggende. Fremgangsmåder, der anvendes til fremstilling af mellemprodukterne med formel (III), belyses i skema (I).

DK 165745 B

19

Skema I

Syntese af de bi cykl i ske mellemprodukter (III) ί λ CH-(ca,H) ,_> rn ··

Diperiam)<atalysator^ J/ \ I ^ p2 ^ qpq oyridinooløsningsmid. 2/

90° P‘ X

X IX

soci2 DMF, CHC13 ,Å^J' r\)a

Rz I^O-acetone p2^\

VII

VIII

diphenyl- 240° ether

Jy ^ R2 X r1 VI Η'/Λί-Η/

r2 \-/yS

j" 20 timer ved 120° i bombe R1 ^ -0-ti IIIc 20

DK 165745 B

I skema I foretages syntesen af furo-, pyrrol o- eller thieno-pyridinringsystemerne ved som udgangsmateriale at anvende et carbox-aldehydmellemprodukt med formel (X). 2-carboxaldehydmellemproduktet vises i skema I og resulterer til slut i dannelse af mellemproduktet 5 (IIIc), hvilket også er vist i skema I. Hvis 3-carboxaldehydmellemproduktet med formel (X7) anvendes i skema I, er det resulterende produkt den "omvendte" isomer (IIIc7). 2

R

1° CH0 · (S

k2XJ h-OHP\ (X1) (IIIc') 15

Den generiske struktur (III) (hvori J=H) i enhedsprocessen ovenfor omfatter generelt begge mellemprodukter (IIIc) og (IIIc7).

I skema I kan det nødvendige udgangscarboxaldehyd enten tilveje-20 bringes kommercielt eller ved simpel syntese, fx. ved en Vilsmeier-Haack formulering af en N-al kyl pyrrol under anvendelse af fremgangsmåder, som er beskrevet i den kemiske litteratur og som kendes af fagmanden. Kondensering af mellemproduktet (X) med malonsyre ved 100°C, sædvanligvis under anvendelse af pyridin som opløsningsmiddel og med piperidin som 25 katalysator i ca. 12 timer efterfulgt af en kort tilbagesvalingsperiode til forøgelse af decarboxylering, giver det tilsvarende acrylsyremellemprodukt med formel (IX). Chlorering af syren med formel (IX) med thionylchlorid i chloroform og under anvendelse af en katalytisk mængde di methyl formamid giver syrechloridderivatet med formel (VIII), hvilket 30 derivat ikke renses, men kan anvendes på uren form til fremstilling af syreazidet med formel (VII). Dette syreazid fremstilles enten i en tofaseblånding med acetone i vand ved 5°C under indvirkning af natrium-azid, eller med trimethylsilylazid i benzen under tilbagesvaling. Uren-sede præparater af syreazidet med formel (VII) i methylenchloridopi øs-35 ni nger sættes portionsvis til enten diphenylether eller diphenylmethan og opvarmes til 230°C for at lette omlejringen af Curtius-typen via isocyanet, som straks ringslutter til dannelse af det kondenserede 6-5 bi cykl i ske mellemprodukt med formel (VI). Chlorering af mellemproduktet *

DK 165745B

21 med formel (VI) sker ved anvendelse af phosphoroxychlorid eller en phosphorpentachlorid-phosphoroxychloridblanding til dannelse af det chlorsubstituerede heterocykliske produkt med formel (V). Omsætning af produktet med formel (V) med et overskud af en passende piperazin i en 5 bombe ved 120-140°C i varierende tidsrum giver det ønskede piperazin-mellemprodukt med formel (IIIc). Denne generelle syntese af mellemprodukter med formel (IIIc) er tidligere beskrevet (se Eloy, et al., Bull.

Soc. Chim. Belges., 79, 301 (1976), J. Heterocyclic Chem., nr. 8, 57 (1971), Helv. Chim. Acta., 53, 645 (1970)). Indføring af substituenten 2 10 R kan ske enten ved inkorporering deraf i udgangsforbindelsen (X) eller ved senere indføring i skemaet, fx. ved metal!ering af forbindelsen med 2 formel (V) (hvor X=S og R =H) med t-butyllithium og efterfølgende omsætning med dimethyldisulfid til dannelse af et mellemprodukt med formel (V), hvori R2=SCH3.

15 Anvendelse af mellemprodukter med formel (III) i den ovenfor beskrevne enhedsproces og anvendelse af metoderne A-C, fortrinsvis metode C, resulterer i fremstilling af de antipsykotiske forbindelser med formel (I).

Forbindelserne ifølge opfindelsen og fremgangsmåderne til frem-20 stilling deraf vil blive beskrevet mere detaljeret i de efterfølgende eksempler, som skal tjene til belysning af opfindelsen. Medmindre andet er angivet, er alle temperaturer i °C. De spektrale karakteristika ved kernemagnetisk resonans (NMR) angår kemiske skift (6) udtrykt som dele per million (ppm) over for tetramethylsilan (TMS) som referencestandard.

25 De relative arealer, som er anført for forskellige skift i proton (PMR) spektraldata svarer til antallet af hydrogenatomer af en særlig funktionel type i molekylet. Arten af skift med hensyn til multiplicitet er anført som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), dublet af dubletter (dd), triplet (t) eller kvartet (q). Anvendte for-30 korteiser er DMS0-dg (perdeuterodimethylsulfoxid), CDCl^ (deuterochloro-form) og er ellers konventionelle. De infrarøde (IR) spektralbeskrivelser omfatter kun absorptionsbølgetal (cm~*) med funktionel gruppeidentifikationsværdi. IR-bestemmelserne blev udført under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som fortyndingsmiddel. Alle forbindelser gav til -35 fredsstillende elmentæranalyser.

DK 165745 B

22

Syntese af mellemprodukter med formel (IIIc) Følgende repræsentative eksempler på fremstillingen af mellemprodukterne med formlerne (V-X) belyser syntesen af nøglemellemproduktet (IIIc), som yderligere kan omdannes under anvendelse af kendte reak-5 tioner, således som det er beskrevet.i de ovenfor anførte patentskrifter, til andre mellemprodukter såsom (Illa) eller (Hib).

Eksempel 1 N-methylpyrrol-2-carboxaldehvd (X) 10 En omrørt blanding af N-methyl pyrrol (10 g, 0,12 mol) i dichlor-ethan (80 ml) og dimethyl formamid (11,3 g, 0,15 mol) behandledes dråbevis ved 5°C med phosphoroxychlorid (23,6 g, 0,15 mol), hvilket førte til en exoterm reaktion under dannelse af en udfældning. Omrøringen fortsattes i yderligere 15 minutter og udfældningen opsamledes ved filtre-15 ring, suspenderedes i 3N NaOH-opløsning (300 ml) og ekstraheredes med chloroform (3 x 100 ml). Chloroformekstrakterne forenedes, tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum, hvilket gav 6,1 g (49%) af en mørk olie, hvis NMR-spektrum stemte overens med den tillagte struktur, kgp. 87-90°C ved 22 Torr. Dette mellemprodukt anvendtes i 20 almindelighed på urenset form i næste trin i skema 1.

Eksempel 2 3-(2-thieno)acry1syre (IX)

En blanding af 2-thiophencarboxaldehyd (100 g, 0,89 mol), malonsyre 25 (182,5 g, 1,70 mol), pyridin (446 ml) og piperidin (8,9 ml) opvarmedes ved 100°C i 12 timer. Reaktionsopløsningen tilbagesval edes så i 20 minutter og afkøledes, hvorefter den udhældtes i vand (1000 ml), og den resulterende vandige blanding forsyredes med koncentreret HC1. Den resulterende off-white udfældning opsamledes ved filtrering og rekrystal-30 liseredes fra ethanol-vand (1:1), hvilket gav 109 g (80%) af produktet, smp. 145-148°C.

Eksempel 3 , 3-(2-thieno)acryloylchlorid (VIII) 35 En omrørt suspension af 3-(2-thieno)acrylsyre (118,9 g, 0,77 mol) og dimethyl formamid (12 ml) i chloroform (600 ml) behandledes dråbevis med thionylchlorid (110,1 g, 0,93 mol) ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen til bagesval edes så i 2 timer, afkøledes og koncentreredes i

DK 165745 B

23 vakuum, hvilket gav en brun olie, som størknede ved yderligere henstand, hvorved opnåedes 131 g (99%) af et lavtsmeltende faststof, som anvendtes uden yderligere oprensning.

5 Eksempel 4 4-oxo-4,5-dihydrothienor3,2-c1pyridin (VI)

En omrørt suspension af natriumazid (168,6 g, 2,6 mol) i en blanding af p-dioxan (400 ml) og vand (400 ml) behandledes dråbevis med en opløsning af 3-(2-thieno)acryloylchlorid (223,9 g, 1,3 mol) i dioxan ved 10 5°C. Dioxanlaget stammende fra denne dobbeltfaseblånding i soleredes, koncentreredes i vakuum, opløstes i methylenchlorid (500 ml), tørredes (MgSO^) og filtreredes. Dette methylenchloridfiltrat sattes dråbevis til tilbagesvalende diphenylether (400 ml) i en trehalset kolbe, der var forsynet med to luftkondensatorer. Opløsningen tilbagesval edes i yder-15 ligere 1 time, afkøledes og koncentreredes i vakuum, hvilket gav en mørk sirup, som krystalliseredes i acetonitril, hvorved opnåedes et brunt faststof, som opsamledes ved filtrering. Rekrystallisation af faststoffet fra vand (650 ml) gav 106 g (54%) af et lysegult faststof, smp.

213-214°C.

20

Eksempel 5 4-chlorthienor3,2-clpyridin (V)

Findelt 4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin (105,6 g, 0,69 mol) omrørtes under dråbevis behandling med phosphoroxychlorid (321,5 g, 25 2,1 mol) ved 0°C. Reaktionsblandingen til bagesval edes så i 2½ time, afkøledes og udhældtes forsigtigt på knust is (1000 ml). Den resulterende opløsning omrørtes i 30 minutter og ekstraheredes med dichlormethan (3 x 400 ml). De organiske ekstrakter forenedes, tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et fast-30 stof, som rekrystalli seredes fra acetonitril (MgSO^), hvorved opnåedes 101 g (85%) af et lysegult faststof, smp. 91°C.

Eksempel 6 4-(l-piperazin.yl)thienor3,2-clpyridin (IIIc) 35 En blanding af 4-chlorthieno[3,2-c]pyridin (22,7 g, 0,13 mol) og piperazin (57,7 g, 0,67 mol) opvarmedes i en bombe med en minimal mængde ethanol (50 ml) ved 120°C i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, fordeltes mellem dichlormethan og vand og det organiske lag isoleredes,

DK 165745 B

24 tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum, hvilket gav en olie. Flash-kromatografi (methylenchlorid-10% methanol-1% ammoniumhydroxid) af dette materiale gav 16 g (54%) af en gylden olie. Behandling af en ethanolopløsning af denne olie med ethanolisk HC1 efterfulgt 5 af rekrystallisation fra ethanol gav hydrochloridsaltet som off-white krystaller, smp. 275-283°C.

Eksempel 7

Syntese af 7-(l-piperazinyl)thienor2,3-clpyridin (IIIc') 10 Denne forbindelse fremstilledes via samme række reaktioner som anvendtes til fremstilling af forbindelsen med formel (IIIc) bortset fra, at udgangsmaterialet (X) er 3-thiophencarboxaldehyd. Flertrins-fremsti11 ingen af stillingsisomeren (IIIc') var imidlertid kompliceret, idet omlejringsreaktionen af Curtius-typen (eksempel 4) gav det ønskede 15 mellemprodukt (VI) i lavt udbytte, da hovedproduktet ved denne reaktion var et sym-triazin-biprodukt, som stammede fra trimerisation i iso-cyanatmellemproduktet. Ikke desto mindre resulterede anvendelsen af de i skema I viste reaktioner i dannelsen af produktet med (IIIc'), hvilket produkt var et brunt, gummiagtigt stof, som anvendtes uden yderligere 20 oprensning.

Ved passende modifikation af reaktionssekvenserne i skema I og de forskellige ovenfor eksemplificerede syntesemetoder kan yderligere forbindelser med formel (IIIc) syntetiseres. Nogle yderligere repræsentative forbindelser med formel (IIIc) vises i tabel III.

25 25

DK 165745B

Tabel III

Yderligere forbindelser med formel (IIIc) R2

5 R1 X^Y

’-0^0 10 IIIc

Eks. nr. R1 R2 X Y Smp. (°C) 15 8 Η H CH N-CH3 9 Η H CH 0 >250 10 Η H CH CH2

11 HH N-CH3 CH

12 Η H 0 CH

20 13 CH3 H CH S

14 H CH3 CH N-CH3 15 CH3 0CH3 CH 0 16 H SCH3 CH S 203-205 (.HC1.H20)

25 17 CH3 Cl O CH

18 H Br S CH

19 H OH CH CH2

20 H C2H5 CH S

21 Η H S CH

30 22 H SCH3 CH S

35

DK 165745B

26

Fremstilling af forbindelser med formel (I)

Eksempel 23 Almen syntese 5 Syntesen af produkterne med formel (I) udførtes ved at alkylere passende halogen-substituerede imidderivater (Ile), hvor D er (a'-d'), og E er hvor Q er halogenid, eller fluorphenylbutyrophenon- derivatet (Ild) med et passende mellemprodukt (IIIc) under tilbagesvaling i acetonitril i nærvær af tre ækvivalenter kaliumcarbonat. Karbi-10 nolderivaterne dannedes ved natriumborhydridreduktion af den tilsvarende butyrophenol. Reaktionstiden for al kyl eringen varierede fra 5 til 72 timer og de dannede produkter underkastedes sædvanligvis flashkromatografi i en ethanol-chloroformblånding med henblik på oprensning. Produkterne med formel (I) formuleredes sædvanligvis som hydrochlorid-15 saltet til afprøvning.

Eksempel 24 4,4-dimethyl-l-r4-f4-(thienor3,2-clpyridin-4-vl)-l-piperazinyllbutyll- 2,6-piperidindion 20 En blanding af 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridin (IIIc, 2,79 g, 0,012 mol), N-4-brombutyl)-3-dimethylglutarimid (3,3 g, 0,012 mol) og kaliumcarbonat (3,3 g 0,024 mol) tilbagesvaledes i acetonitril (150 ml) i 24 timer. Reaktionsbi åndingen filtreredes, koncentreredes i vakuum og fordeltes imellem dichlormethan og vand. Det organiske lag isoleredés, 25 tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum, hvilket gav en gylden olie, som flash-kromatograferedes (5% ethanol-chloroform). Det kromatografe-rede materiale opløstes i acetonitril og behandledes med ethanolisk HC1, hvilket gav 1,3 g (24% udbytte) af hydrochloridsaltet, smp. 195-197°C.

Analyse for : 30 Beregnet: C, 58,59; H, 6,93; N, 12,42.

Fundet: C, 58,64; H, 7,02; N, 12,72.

PMR (DMSO-dg): 1,08 (6,s); 1,71 (4, m); 2,60 (4, s); 3,40 (10, m); 4,00 (2, m); 7,65 (2, m); 7,87 (1, m); 8,08 (1, d [5,0 Hz]); 11,75 (1, bs).

35 IR (KBr): 715, 965, 1425, 1535, 1670, 1720, 2580, 2960 cm"1.

DK 165745B

27

Eksempel 25 4-f4-r4-(4-furor3,2-clp.yridin.yl )-l-piperazin.yl1butyll-3,5-morpholindion En blanding af 4-(l~piperazinyl)furo[3,2-c]pyridin (4,5 g, 0,022 mol), 4-(4-brombutyl)-3,5-morpholindion (5,5 g, 0,022 mol) og 5 kaliumcarbonat (9,1 g, 0,066 mol) til bagesval edes i acetonitril i 24 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, koncentreredes i vakuum og fordeltes imellem dichlormethan og vand. Det organiske lag isoleredes, tørredes (MgSO^J og koncentreredes i vakuum, hvilket gav en gul olie, som flash-kromatograferedes. Passende kromatografiske fraktioner for-10 enedes, koncentreredes i vakuum og krystalliseredes fra isopropanol, hvilket gav 6,2 g (69%) af den fri base, smp. 109-110°C.

Analyse for

Beregnet: C, 61,28; H, 6,50; N, 15,04.

Fundet: C, 60,98; H, 6,60; N, 15,19.

15 PMR (CDC13): 1,60 (4, m); 2,40 (2, m); 2,57 (4, m); 3,74 (6, m); 4,31 (4, s); 6,78 (1, d [2,0 Hz]); 6,89 (1, d [5,8 Hz]); 7,49 (1, d [2,0 Hz]); 8,01 (1, d [5,8 Hz]).

IR (KBr): 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, 2830 cm-1.

20 Under anvendelse af den ovenfor anførte metodik eller alternative syntesemetoder, der er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter, kan der tilvejebringes et bredt udvalg af produkter med formel (I). Tabel IV og V indeholder en opremsning af yderligere repræsentative produkter med formel (I). Tabel VI indeholder in vivo biologiske data for repræsen-25 tative forbindelser med formel (I).

DK 165745B

28

Tabel IV

Produkter med formel (I)

xX

10 Eks. nr. Z n R1 R^ X Y Formel3 Smp. (°C) 26 4 Η H CH S C22H28N4°2S2* 180-182

Ly 1,4HC1 15

Cb) 27 (e) 3 Η H CH S C21H24FN30S 115-118 20 28 4 H Br CH S C22H27BrN4°2S2· 203-205 HC1 (b) 25 29 4 H Br CH S C22H29BrN402S. 216-219 HC1.0,5H«0

(a) L

Or~t 30 30 V 4 H CH3 CH S C23H30N4°2S2· 195-197 HC1 (b) 35 31 ΓΛ- 4 Η H CH S ClpH?4N40?S?. 186-188 * 1,1C7H803S.0,5H20 (c)

Eks. nr. Z n R1 R2 X Y. Formel3 Smp. (°C) 29

DK 165745 B

Tabel IV (fortsat) 5 ϋ 32 4 Η H CH S C22H24N403S2. 229-230 HC1 (d) .0 3, @5 4 „ H CH S C^S. 226-227 c« HC1 <0u 36 1^' 4 Η H S CH C22H28N4°2S2· 120-122 15 (b)'o 2HC1.1,8H20 37 I V- 4 Η H CH 0 C^H^N^S. 251-253

HCl.CgHgO

20 .0 38 >Q 4 Η H CH 0 C22H30N403. >250 (a)° 25 39 (e) 3 Η H CH 0 C21H24FN302 205-207 HC1 30 <u 40 1 ?' 4 H CH3 CH O C23H3QN403S. 176-177 o 1,2HC1 35 (b)

DK 165745 B

Tabel IV (fortsat)

Eks. nr. Z n R1 R2 X Y Formel3 Snip. (°C) 30 41 )T~Y 4 H CH3 CH 0 C23H32N4°3 * 321-233 1,2HC1.0,5H20 (a) 10 r^( 42 4 Η H CH 0 ^gH^N^S. 245-250 7r° 2HC1.0,5H«0

(c) L

43 (e) 3 H CH3 CH 0 C22H26FN302· 121-122 15 o HC1 i—\

S V

44 * 4 Η H CH S cigH24N403S 114-115 (c) 20 45 "\_X 4 Η H CH S C21H28N4°2S 173-175 xo (a)

O

46 4 H H CH S C20H26N402S 199-201 'o 25 U) <Cu° 47 4 Η H CH NMe C23H31N502S. 148-150 M0 HC1.1,6H20 30 48 4 Η H CH NMe C2QH27N503 144-146 'o (c) 35

Eks. nr. 2 n R* X Y Formel3 Smp. (°C)

Tabel IV (fortsat)

DK 165745B

31 5 γΛ 49 A/" 4 Η H CH NMe C23H33N502 192-194 ; 2,1HC1 2,6H20 (a) 10 a) Elementæranalyser for C, H og N lå alle inden for ±0,4% af de teoretiske værdier for de anførte formler.

15 5 32

DK 165745 B

Tabel V

Yderligere produkter med formel (I) 10

Eks. nr. Z n R1 RZ X Y

o

33 """V/" 4 Η H CH S

15

O

35 4 CH3 H CH S

20 O

ΥΛ 50 /\_^ 4 CH3 °H CH N"CH3 25 rv~i

51 X / 4 H SCHs CH S

O

Tabel V (fortsat)

DK 165745B

33

Eks. nr. Z n R1 R2 X Y

5 .............—.....-.......-.................-........................

0

54 C] 4 H OMe S CH

OQ- o 10

55 4 H OH CH S

15

56 4 H SCH3 CH S

20

57 “\X 4 H SCH3 CH S

25

DK 165745B

34

Tabel VI

Repræsentative in vivo biologiske data (mg/kg, p.o.) CAR APO Katalepsi Katalepsi

5 Eks. nr. ED5() ED^q Induktion EO^q Reversering ED5Q

24 6 40 >24 lAa 25 11 34 >46 2

26 12 35 - 1A

10 27 10 9 >40 1A

28 >100 >100 -b 16

29 65 - 1A

30 35 - >142 1A

31 32 - >128 1A

15 36 43 47 - 1A

37 9 18 23 1A

38 4 7 13 1A

39 3 5 11 1A

40 28 41

20 41 - 14 22 40 1A

42 36 63 1A

43 23 - 1A

47 60 61 - 1A

48 >100 >100 - 1A

25 49 67 >100 - 1A

a) 1A betyder inaktiv og anvendes, hvis ED^q-værdien er >20 mg/kg.

30 b) - betyder, at data ikke findes.

Claims (29)

1. Pyridinylpiperazinderivat med den almene formel (I) R2

5 R1 x^ aJk

10 I hvor Z er udvalgt blandt følgende grupper ... R O ^ i hvor R og R hver især uafhængigt er valgt blandt hydrogen og lavere

3 A alkyl, eller R og R* sammen kan udgøre en galkylenkæde, •!-K <» ^0 25 hvor R^ og R® hver især uafhængigt er valgt blandt hydrogen og lavere alkyl, eller R5 og R6 sammen kan udgøre en butylenkæde, og W er S eller ch2, o _1/ 30 (_)- <«> v\ o hvor V er 0 eller S, ” «,-Οό- - DK 165745B 36 hvor G er valgt blandt hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy og halogen, m er et heltal fra 1-4, og U er C=0 eller S02, og /-y OH 5 r—(e) idet n er 4, når Z er (a), (b), (c) eller (d), og 3, når Z er (e), 10 enten X eller Y uafhængigt er valgt blandt 0, S og NR^, under den forudsætning, at det andet X eller Y altid skal være =CH-, og uafhængigt er valgt blandt hydrogen og lavere al kyl, og R er valgt blandt hydrogen, lavere al kyl og halogen, 15 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er gruppen (a).

3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er gruppen (b).

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er gruppen (c).

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er gruppen (d).

6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er gruppen (e).

7. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er et oxygenatom.

8. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er et svovl- atom.

9. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at R5 og R6 sammen udgør en butylenkæde, og U er svovl.

10. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at V er et oxygenatom.

11. Forbindelse ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at Z er gruppen 30 (a), (c) eller (e).

12. Forbindelse ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at Z er gruppen (a), (b) eller (e).

13. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at den er l-[4-[4- (furo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperi-35 dindion, 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-pipe-razinyl]butyl]-2,6-piperidindion, 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(thieno-[3,2-c]-pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion, 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(l-methyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6- DK 165745 B 37 piperidindion, 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2-bromthieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidi-ndion, l-[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-l,6-piperidindion eller 4-methyl-l-[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-l,6-piperidindion.

14. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at den er 3-[4-[4- (furo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-2-azaspiro[4,4]-nonan-2,4-dion, 3-[4-[4-(2-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-pipera-zinyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion, 3-[4-[4-(thieno~ [3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-10 2,4-dion, 3-[4-[4-(l-methyl-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion, 3-[4-[4-(2-bromthieno-[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan- 2.4- dion eller 3-[4-[4-(2-methyl-thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazi-nyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2,4-dion.

15. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3-[4-[4- (thieno[2,3-c]pyridin-7-yl)-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro-[4,4]nonan-2,4-dion.

16. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at den er 4-[4-[4-(4-furo[3,2-c]pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-3,5-morpholindion, 4-[4- 20 [4-(l-methyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-3,5-morpholindion, 4-[4-[4-(4-thieno[3,2-c]pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]- 3.5- thiomorpholindion, eller 4-[4-[4-(4-thieno[3,2-c]pyridinyl)-l-p i perazi nyl]butyl]-3,5-morpholi nd i on.

17. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at den er 2-[4-[4-25 (thieno[3,2-c]pyridin-4-yl-l-piperazinyl]butyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)- dion eller 2-[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]butyl]-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid.

18. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er a-(4-fluorphenyl)-4-(furo[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinbutanol, a-(4-fluor- 30 phenyl)“4“(2-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinbutanol eller a-(4-fluorphenyl)-4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazin-butanol.

19. Farmaceutisk præparat på enhedsdosisform og indrettet til systemisk administrering til et pattedyr, KENDETEGNET ved, at det omfatter en farmaceutisk bærer og som aktiv forbindelse fra ca. 1 til ca. 35 500 mg af en forbindelse ifølge krav 1.

20. Farmaceutisk præparat ifølge krav 19, KENDETEGNET ved, at den aktive forbindelse er 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)- 1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion. DK 165745 B 38

21. Farmaceutisk prsparat ifølge krav 19, KENDETEGNET ved, at den aktive forbindelse er 3-[4-[4-(l-methylpyrrolo[3,2-c]-pyridin-4-yl]-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan~2,4-dion.

22. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyridinylpiperazinderivat 5 med den almene formel (I) 2 R R1 X' ^ 10 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvori 15 Z er valgt blandt følgende grupper <.» 20. o a hvor R'3 og R^ hver issr uafhængigt er valgt blandt hydrogen og lavere øs j al kyl, eller R4 og R* sammen udgør en C^galkylenkæde, *5-fl « 5 6 hvor R og R hver især uafhængigt er valgt blandt hydrogen og lavere 5 6 al kyl, eller R og R sammen udgør en butylenkæde, og W er S eller CH2, 30 o ( (<0 35 6 hvori V er 0 eller S, DK 165745 B 39 (d’ 5 hvori G er valgt blandt hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy og halogen, m er et heltal fra 1-4, og U er C=0 eller SOg, og » f-CSt (e) n er 4, når Z er (a), (b), (c) eller (d), og 3, når Z er (e), enten X eller Y uafhængigt er valgt blandt 0, S og NR^, under den forud-15 sætning, at det andet X eller Y altid skal være =CH-, R1 og R^ uafhængigt er valgt blandt hydrogen og lavere al kyl, og p R er valgt blandt hydrogen, lavere al kyl og halogen, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter et mellemprodukt med formel (Ila) 20 D O Ila hvor symbolet "D" betegner én af de di val ente strukturer med formel 25 (a'-d') R3 ,? , f6 O O 30 0 <*"> (b*) (c·) 35 (d1) med et mellemprodukt med formel (IHa) *2 40 DK 165745 B ΈΓ ψ ) /+\ /¾ 5 Ilia 1 2 10 hvori R , R , η, X og Υ har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et produkt med formel (I), (b) omsætter en forbindelse med formel (IIb) 15 Ilb med et mellemprodukt med formel (IIIb) R2 20 r1 x^v 25 ΠΠ> hvori Q er en passende fortrængningsgruppe, såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosylat eller mesylat, og D, R1, R2, η, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et produkt med formel (I), 30 (c) omsætter en forbindelse med formel (Ilb) med et mellemprodukt med formel (IIIb') p.2 qØ R1 χ^γ. BC>b Hib* DK 165745 B 41 1 7 hvor Q, R , R , X og Y har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et produkt med formel (I), hvor n er 4, (d) omsætter en forbindelse med formel (Ile) 5 {3l'(<H2>n"Q Ile med et mellemprodukt med formel (IIIc) R2

10 R1 Λ

15 IIIc 1 2 hvor D, n, Q, R , R , X og Y har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et produkt med formel (I), (e) omsætter en forbindelse med formel (IV) R1 Λ π 25 med et mellemprodukt med formel (V) R2 30 N—' V 1 2 hvor Z, n, R , R , Q, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et produkt med formel (I), eller 35 DK 165745 B 42 (f) (1) omsætter en forbindelse med formel (Ild) n> 5 *"^0/ (CH2)3"P Ild med et mellemprodukt med formel (IIIc) til dannelse af en forbindelse med formel (If)

10 R2 n f o 15 »g K (2) hydrolyserer forbindelsen med formel (If) i surt medium til dannelse af en forbindelse med formel (Ig) 20 f r1 X· 25 Ir og derefter (3) reducerer forbindelsen med formel (Ig) med natriumborhydrid til dannelse af et produkt med formel (le) 30 9 IC

35 F -0-^rOO le