DK164903B

DK164903B - Substituerede imidazolderivater og fremgangsmaader til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK164903B
Application number: DK540485A
Authority: DK
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Raimo Einari Virtanen; Arja Leena Karjalainen; Kauko Oiva Antero Kurkela
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1984-11-23
Filing date: 1985-11-22
Publication date: 1992-09-07
Also published as: HK3592A; JPH064597B2; ZA858942B; FI854335A0; NO166585C; FI80264B; US4689339A; ES557268A0; DK164903C; ATE85050T1; ATE47997T1; DK58292A; EP0183492B1; FI80264C; EP0310745A2; PT81542A; KR930004673B1; DK58292D0; AU586839B2; IL77111A0

Description

i

DK 164903 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4(5)-substituerede imidazolderivater eller ugiftige syreadditionssalte deraf samt fremgangsmåder til fremstilling deraf.

5 Imidazolderivaterne ifølge opfindelsen er nye, kraftigt virkende selektive cu-receptorantagonister med * 12 3 4 den i krav 1 almene formel I, hvor R , R , R , R og X har de sammesteds angivne betydninger.

Forbindelserne med formel I danner syreadditions-10 salte både med organiske og uorganiske syrer. De kan såle des danne mange farmaceutisk nyttige syreadditionssalte som fx klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzo-ater, salicylater og askorbater.

15 Adrenerge receptorer er fysiologisk aktive bindings steder som er specifikke for noradrenalin og adrenalin og befinder sig på overfladen af cellemembranen. Adrenocepto-rer i det sympatiske nervesystem er klassificeret i to forskellige undertyper, a- og S-receptorer som begge yderligere 20 kan inddeles i to undergrupper, nemlig og a 2 samt B^ og 62* Blandt disse receptortyper er B^, ^ °g hovedsagelig lokaliseret postsynaptisk på overfladen af fx glatte muskler og formidler således kontraktion eller relaxation af glatte muskler, mens cc2-receptorer hovedsage-25 lig befinder sig præsynaptisk på enderne af noradrenerge nerver. Hvis -receptorer stimuleres af noradrenalin under fysiologiske betingelser blokeres noradrenalin-frigivelse, dvs. at dette er et negativt feed-back fænomen.

Bortset fra noradrenalin kan dette negative feed-30 back fænomen induceres af visse syntetiske a2_a9oni-ster som detomidin (forbindelse A) og nogle af dets nære derivater. De primære farmakodynamiske virkninger af detomidin, fx sedation, har også vist sig at skyldes forbindelsens evne til at stimulere α2-receptorer (Virtanen et al., 35 Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological

Psychiatry, suppl. 1983, side 308).

2

DK 164903 B

Det har således vist sig, at forbindelser med den almene formel I har værdifulde egenskaber som antagonister til sedativer og analgetika som bruges i veterinærmedicinen. Sådanne veterinærmediciner er 5 fx detomidin (forbindelse A) og nære derivater deraf.

KL CH_—/"Λ K jf CH, CH0 | 3 3

10 H

Forbindelse A (.detomidin)

Forbindelse A er angivet fx i europæisk patentansøg-ig ning nr. 24829.

Detomidin bruges i veterinærmedicinen, navnlig ved behandling af heste og kvæg (farmakologisk tvang) hvorved dyret sederes før undersøgelse, behandling og vanskelige medicinske operationer. Selv et lille kirurgisk indgreb 2q kan ikke udføres uden anvendelse af et sedativt middel.

Når den behandling som udføres under detomidinets indvirkning er afsluttet, er det af praktiske grunde ønskeligt at afbryde virkningen og holde den nede ved hjælp af en specifik antagonist eller antidot. Dyret kan derefter 25 straks transporteres bort fra operationsstedet, hvorved man undgår behovet for kostbare opvågningsrum. Dyrets evne til at kontrollere sine bevægelser og koordinering efter opvågningen forbedres.

Når dyr behandles i kolde omgivelser er dette ab-2Q solut nødvendigt fordi dyret ellers vil blive ved at ligge stille i for lang tid. På grund af opvågningsmidlet kan fodringen af kvæg begynde hurtigere end ellers. En afbrydelse af fodringen fremkalder forstyrrelser i produktionen.

Anvendelse af et opvågningsmiddel i forbindelse med 35 brug af detomidin sparer tid for dyrlægen såvel som for dyrets ejer. Antidoten muliggør anvendelse af højere doser detomidin end ellers, hvilket bevirker en kraftigere anal- 3

DK 164903 B

getisk virkning. Sikkerheden af behandlingen af store dyr forøges herved. Uden noget opvågningsmiddel kan detomidin ikke bruges i visse tilfælde eftersom det ofte ikke er muligt at vente indtil dyret er kommet sig af indvirkningen 5 af detomidin.

Det kan også forudses at en selektiv c^-antagonist kan være nyttig ved nogle sygdomme som antages at stå i forbindelse med mangel på noradrenalin til rådighed i de postsynaptiske adrenoceptorer i det centrale og/eller peri-10 fere nervesystem. Sådanne sygdomme er bl.a. endogen depres sion og astma.

Glukosestofskiftet og lipidstofskiftet reguleres af en inhiberende mekanisme som involverer α2“receptorer. ^-antagonister kan således være væsentlige til behandling 15 af stofskiftesygdomme som diabetes og fedme.

Præsynaptiske ^-receptorer tager også del i blod-pladeaggregering. Det er påvist at a2~agonister aktiverer og antagonister inhiberer blodpladeaggregering hos mennesker (Grant & Schufter, Nature 1979, 277, 659). o2~Antago-20 nister kan således være klinisk nyttige ved patogene til stande som indebærer forøget aggregering, fx migræne. De akutte virkninger af ergotamin, en klassisk forbindelse mod migræne, antages at skyldes dets a^-agonist-virkning. Således kan forbindelser der både har ^-receptorers anta-25 gonist-virkninger og postsynaptiske 6^-receptorers agonist- virkninger er store fordele ved akut og forebyggende behandling af migræne.

30 35 4

DK 164903 B

Fra J. Med. Chem. 1984, 27, 570-576, kendes der a-adrenoceptor-antagonister som er 2-substituerede imidazoli-ner, fx en selektiv a2-antagonist betegnet idazoxan, der har formlen N-1 ’ γγ.γΟ j H , HCl 10

Den pågældende afhandling beskæftiger sig iøvrigt med virkningen af ændringer af 1,4-benzodioxan-ringsystemet (bl.a. til at være fem- eller syv-leddet).

Fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 125.937 kendes der 15 imidazolforbindelser der er substitueret i stilling 2 med en indenylgruppe og har den almene formel

20 ^ I

' R 3 l| c

Rb C

hvor Ra kan være fx hydrogen eller alkyl og Rb er hydrogen 25 eller metyl. Det kan oplyses i skriftet at forbindelserne har en stærk og selektiv virkning in vitro som antagonister til a-receptorer.

Der er således væsentlige strukturforskelle mellem de fra de to publikationer kendte forbindelser og forbindelser-30 ne ifølge opfindelsen. Førstnævnte er 2-substituerede imida-zoliner, ud fra hvis egenskaber det ikke er tilladeligt at drage slutninger om virkningerne af de 4-substituerede imid-azoler ifølge opfindelsen. Det er for det første betydningsfuldt for imidazolderivater af de her omhandlede grundtyper 35 om de er 2- eller 4-substituerede: således udviser forbindelse I i omstående oversigt over særligt værdifulde (^-antagonister udmærket a2-receptorantagonisme mens den tilsva- 5

DK 164903 B

rende 2-substituerede forbindelse med formlen fVw-'l 5 V^/

H

er ineffektiv.

10 I det hele er imidazoliner og imidazoler kemisk væ sensforskellige strukturer. Imidazol er en aromatisk, plan struktur, mens imidazolin er en ikke-aromatisk heterocyklisk forbindelse hvis stereokemiske egenskaber afviger væsentligt fra imidazols også i andre henseender end de elektroniske 15 effekter. Imidazol- og imidazolinderivater udviser ikke ens a2-antagonistisk aktivitet. Det kan ses af følgende sammenligning: -

Η H

(idazoxan) effektiv ineffektiv 25 ®>C @oo

Η H

30 nogen efffekt ineffektiv

Forbindelsen fra EP-patentet er også afprøvet ved de senere i beskrivelsen angivne metoder og der blev opnået følgende resultater: 35 6

DK 164903 B

pA2 c^-antagonisme 6,5 a2-antagonisme 7,2 5

Forbindelserne ifølge opfindelsen er således meget mere effektive, se omstående tabel 1.

De bedste forbindelser ifølge Chapleo et al.1 s ovennævnte afhandling i J. Med. Chem. 1984, 27, 570-576 er 10 nr. 13 og 14 (s. 573) og har et 3-5 gange højere αχ/α2 selektivitetsforhold end idazoxan. Forbindelse nr. XV ifølge opfindelsen (se omstående tabel 1), i det følgende betegnet atipamezol (foreslået INN-navn) har 200 gange højere c^/cig-forhold end idazoxan og er derned med sikkerhed bedre end 15 Chapleos forbindelser nr. 13 og 14.

Sammenligningen mellem atipamezol og idazoxan er foretaget ved følgende teknik:

Der anvendtes Sprague-Dawley-rotter med en vægt på 150-250 g. De isolerede vas deferens-præparater blev monte-20 ret under en spænding på 0,5 g i 10 ml store organblade indeholdende en modificeret Krabs-opløsning med følgende sammensætning udtrykt i mM: NaCl 118, KCl 4,7, MgCl2 1,2, CaCl2 2,5, KH2P04 1,2, NaHC03 25,0 og glukose 11,0. Når der brugtes den prostatiske del af vas deferens indeholdt opløsningen 25 ikkeMgCl2, men indeholdt 1 /um propranolol og 20 nM desipra-min for at blokere henholdsvis β-adrenoceptorer og neuronal optagelse. Opløsningen med pH 7,4 holdtes på 37°C og ækvi-libreredes emd 5% Co2 i 02. Isometrisk muskelkontraktion blev målt med en Grass FT.03 kraftforskydningstransducer 30 forbundet med en Grass 7D Polygraph.

De præsynaptiske alfa-2 adrenoceptorblokeringseffek-ter blev undersøgt i feltstimuleret prostatisk del af vas deferens (se Michel & Whiting 1981). Der sattes medetomidin eller clonidin til vævsbadet efter at rykningsreaktionen på 35 elektrisk stimulering (2 ms, 0,2 Hz, 70V) var blevet konstant. Der anvendtes et kumulativt doseringsprogram med 0,5 og 10 trin (intervaller på 2 minutter mellem tilsætninger- 7

DK 164903 B

ne). Den inhiberende virkning af hver af koncentrationerne af a-2 agonisterne på ryknings reaktionerne blev udtrykt som procentuel ændring. Atipamezol og idazoxan blev tilsat 5 minutter for regenerering af en dosisresponskurve for a-2 ago-5 nisterne. Agonist-dosisforholdene blev bestemt ud fra de koncentrationer der bevirkede 50% inhibering af rykningsreaktionerne i nærværelse eller fravær af en antagonist. pH2-værdier og hældninger blev derefter beregnet som beskrevet af Arunlakshana & Schild (1959), Br. J. Pharmac. 14, 48-58.

10 a-1 adrenoceptor-blokeringsvirkninger blev undersøgt i de epididymale dele af rottens vas deferens mod fenylefrin (Michel & Whiting 1981, Br. J. Pharmac. 74, 256 P). Efter at der var opnået to successive og sammenlignelige dosis-re-sponskurver til fenylefrin blev der tilsat atimpamezol eller 15 referensforbindelser til badet 5 minutter før retablering af fenylefrin-dosisresponskurven. Parametrene for lægemidlet blev som beskrevet ovenfor.

Resultaterne fremgår af nedenstående tabel: 20 Alfa-1 og alfa-2 blokeringsvirkninger af atipamezol og idazoxan i transversalt todelt præparat af rotters vas deferens. Middelværdier i S.E.M. fra mindst fire forsøg.

25

Prostatisk del(a) Epididymal del(a) α-2/α-Ι Antagonist pA2 mod pA2 mod forhold 1) medetomidin clo- fenylefrin nidin 30

Atipamezol 8,710,2 8,6t0,l 5,0 i 0,1 5012

Idazoxan 7,710,1 7,610,3 6,3 1 0,2 25 35 1) antilog (pA2 mod medetomidin - pA2 mod fenylefrin) 8

DK 164903 B

Opfindelsen angår endvidere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvilke fremgangsmåder er ejendommelige ved det i krav 6-10's kendetegnende dele angivne.

5 Forbindelserne med formel I kan fremstilles i henhold til følgende processer: A· 2 o R3 -5 r2 10 hal°9enering;

R^X

r3 i 15 H-C-NH2 katalytisk ^ ^ J| ^ hydrogenering R4

2 H

R4 H

B.

„2 _ 2 25 3^156 o R -i R ] R1 Rb Rb 0 R3 R1 &Hr ^

R R4 H

30 12 3 4 hvor R , R , R , R og X har de i krav 1 .angivne betydnm-

C C. 7 Q

ger og Hal betyder Cl eller Br, og R R , R og R kan være udvalgt blandt følgende atomer og atomgrupper: hydrogen, hydroxy, halogen, amino, -0-alkyl med 1-7 kulfstofatomer eller 35 0

-0-C-R

9 9 9

DK 164903 B

(hvor R er en alkylgruppe med 1-7 kulstofatomer eller en 5 7 arylgruppe med 6-10 kulstofatomer), og hvor R og R kan f- 6 8 5 være forenet til en ketogruppe, eller R og R kan være forenet til dannelse af en ketogruppe.

I proces B kan fx følgende forbindelser bruges som udgangsmaterialer:

10 R3 I r1 0 R3 I R1 Hal O

fx 4 'a R 2 R 2 7 R i p3 R Ί

ir R I RX 0 \ I R OH O

pCY*!»· « R4 R4 R3 r2 1

v I R OH .OR

20

'iCJ'-X' ^ OR

R4

En særlig hensigtsmæssig måde til gennemførelse af proces B er følgende (Bl): 25 R3 r2 1 R3 r2 1 v I R1 O R R1

VvA 1 II halogenering I 9 CH3 (fx Br2) > Qj[^/-C-CH2Hal R4 ? R4 30 0 R\ 1 r1 11 Al /X v . H-C-NH P II XV /

-Yw Y

R4 H

35 En anden fordelagtig variant af proces B er B2: 10

DK 164903 B

R3 fRl !L5S-> R3 r2hi

iV-Tj Br 2)rv§-dfOC2V

VV ^oc2h5 y^x/ ^oc2h5 5 R4 TO2 r4 ς3 R n v I Rx OH OCpHc jj reduktion^ Η~^ΝΗ2 , fx NaBH^ [^^]1\χ7 'S'OC2H5 opvarmning ' 3 R2 r4 1° ^ Ir1 ^'X in>

H

15 c 2 2 I R1 r3 ] R1 1 / halogenering ' || / NN' ^C^x/ Vn7 I V (

20 H - R H

3 4 o 3

hvor R er et halogenatom og R hydrogen, eller bade R

4 og R er halogenatomer- D’ 2 2 R3 ? R3 Γ 25 \ 0 \ Br 0 R4 R4 7

0 R3 R2 R3 I

30 H-C-NH- Jf\A, hydrogenering —^ Π T / i / —> Π T / f / yC^K<K/ T^^Vx2 ^-n7

R4 H R4 H

35 R\ OH f r\ Cl ί C7CH2"iH7N) y7CH2CH_f N) R^ R4

DK 164903 B

1 1

, R π3 R

Ry CN I R\ I

R4 , r4 σ Vri V i .p°iyfos-^ ΓΊΤνΛ p-v- % f^TVif ^

forsyre H ^ISK

R4 O R4 0 - H

10 NaBiy/ NaBH4

15 R OH R OH <W

+ H

Pd/C, H2, H .

R3 20 n ^

R^ I

hvor R er en benzylgruppe.

25 v

O

R4UV f-CH3 hal°gener-a2-j, -Hal

O R4 O

30 35

DK 164903B

12

° R3 η OH

H-å-NH2 r^y\/ NaHB4 1 5 i i

Η H

H+ H2, Pd/C H2 x Ψ +

Pd/C, H

10 kWw*/ ·

H

15 G. 0 3 Ιχ 1) halogenering *< JL / ^C-CH-, o" ^ R4>S^Y i 3 2) h4-H2 20 0 ryVxr1 p^/c. h2 rVvxr1 YYY> h+ \^'Λ/Ύ> 25 - 0 <Y R Κγ

Η H

proces A kan halogeneringstrinnet udføres ved omsætning med fx brom i metylenklorid eller diætylæter ved omrøring ved ca. 10°C.

30 I andet trin opvarmes det halogenerede produkt og formamid ved 130-200°C i 3-8 timer.

Den katalytiske hydrogenering udføres i en sur vand/ ætanol-blanding ved ca. 70°C og normalt eller forhøjet tryk, fx under anvendelse af Pd/C som katalysator.

35 I proces Bl udføres første og andet trin på samme måde som tilsvarende trin i proces A.

Grignard-reaktionen i proces B2 udføres fx i tetra-hydrofuran eller diætylæter ved stuetemperatur.

1 3

DK 164903 B

Reduktionstrinnet udføres med fx natriumborhydrid i ætanol ved stuetemperatur. Reaktionen med formamid udføres som i proces A og Bl, nemlig ved opvarmning til 130-200°C i 3-8 timer.

5 Proces C. Halogeneringen udføres fx med brom i surt vand ved ca. 10°C.

Følgende forbindelser er særligt værdifulde som a^~ antagonister:

H

Forbindelse I

4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol 15

OvV\

H

20

Forbindelse II

4(5)-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-imidazol 25 i

Forbindelse III

4(5)-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-imidazol 30

N

H

35 Forbindelse IV

4(5)-(2,3-dihydro-5-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol 1 4

DK 164903 B

\ΙΓ ch3 i

t- Forbindelse V

4(5)-(4-metyl-2,3-dihydro-lH~inden-2-yl)-imidazol CH3 o5t>

10 H

Forbindelse VI

4(5)-(2,3-dihydro~l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol CH3 p^t> CH f

J H

Forbindelse VII

4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol 20 C?3 f3

Forbindelse VIII

^ 4(5)-(2,3-dihydro-l,6-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol

30 K

Forbindelse IX

4(5)-(5-klor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol, smp. 195—

1 97°C

“rr>f>

Forbindelse X ^

4(5)-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazolf smp. 253-255°C

15

DK 164903 B

OH

qX> i

H

^ Forbindelse XI

4(5)-(2,3-dihydro-l-hydroxy-lH-inden-2~yl)-imidazol 10 i

H

Forbindelse XII

4(5)-(2,3-dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol " Q0tJ>

Cl H

Forbindelse XIII

4(5)-(4-klor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol 20 pOt>

Br H

Forbindelse XIV

25 4(5)-(4-brom-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol CH-f 3

CH0 M

30 i

H

Forbindelse XV

4(5)-(2,3-dihydro-2-ætyl-lH-inden~2-yl)-imidazol γη CH

»

Forbindelse XVI H

4(5)-(2,3-dihydro-2,5-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol 16

DK 164903 B

CH3 ,CVCH3 i 5

Forbindelse XVII

4(5)-(2,3-dihydro-2-ætyl-5-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol ,°

^NT

i

Forbindelse XVIII

4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-imidazol 15

Den farmakologiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen bestemtes på følgende måde: 1. «2"Antagonisme in vitro 20 -:- α2-Antagonisme bestemtes ved hjælp af et isoleret, elektrisk stimuleret deferens-præparat fra mus (Marshall et al., Br. J. Pharmac. 62, 147, 151, 1978). I denne model blokerer -agonisten (detomidin) elektrisk stimulerede muskelkontraktioner og virkningen af a0-antagonisten ses 25 2 ved indgift af den forud for agonisten og ved at bestemme dens pA2-værdi. Kendte α^-antagonister som yohimbin og rau-wolscin brugtes som referencestoffer.

For også at opnå oplysning om antagonistens selektivitet mellem a,- og a,,-receptorer bestemtes dens evne til 30 at inhibere eller stimulere α^-receptorer ved hjælp af isoleret anococcygeus-muskel (fra rotte). Referencestoffet var i dette tilfælde fenylefrin en kendt a^-agonist, og prazosin, en kendt α^-antagonist. For at bestemme a-antago- nisme blev muskelkontraktion induceret ved af fenylefrin 35 og pA2_værdien af den undersøgte forbindelse bestemtes som beskrevet ovenfor. α^-Agonistvirkning angives som den pD2~ værdi (den negative logaritme til den molære koncentration 1 7

DK 164903 B

af den forbindelse som fremkalder 50% af den maximale kontraktion) . Eksempler på resultaterne er anført i nedenstående tabel 1.

5 Tabel 1 a^-antagonisme a^-antagonisme a^-agonisme ip&2’ mec^ ^eto~ (p^2^ med fe- midin) muse- nylefrin) anococcygeus vas deferens rotte-anococ- __cygeus__ 10 Forb. I 8,8 - 6,5

Forb. II 7,5 - 5,5

Forb. III 6,2 - 4,5

Forb. IV 7,7 - 6,5

Forb. VI 8,7 - 6,5 15 Forb. VII 7,6 - 6,0

Forb. VIII 7,6 5,9

Forb. XII 8,1 - 5,5

Forb. XV 8,3

Forb. XVII 6,6 20 Forb. XVIII 7,7 - 6,0

Yohimbin 8,1 6,6

Rauwolscin 8,1 6,3

Prazosin <5 9,0

Fenylefrin - - 6,5 25 2. (*2-Antagonisme in vivo

Den centrale c^-blokerende virkning af de til undersøgelse værende stoffer ved betingelser in vivo blev stude-. ret ved anvendelse af to metoder. For det første er det kendt at 02_a9onister hos rotter inducerer udvidelse af pupillen (mydriasis), hvilken virkning overføres via a receptorer i centralnervesystemet. En standarddosis af de-tomidin blev indgivet intravenøst i anæsteserede rotter.

Derefter blev stigende doser af den til undersøgelse væren-3 S

de antagonist injiceret intravenøst og reverseringen af den detomidin-inducerede mydriase blev fulgt. ED^-værdien for antagonisten, dvs. den dosis som frembringer 50% rever- 18

DK 164903 B

sering, bestemtes. Eksempler på resultater af denne prøve er vist i tabel 2.

Tabel 2 5 Forbindelse ED^-q ^g/kg i.v.) I 3 II 70 III 320 IV 20 10 VI 100 VII 100 VIII 100 XII 3 XV 6 15 Yohimbin 200

Fentolamin 1000

Prazosin >1000

For det andet undersøgtes -antagonisme i central-20 nervesystemet ved at man fulgte antagonismens evne til at inhibere detomidin-induceret sedering hos mus. Dette skete ved måling af forøgelsen af barbiturat-sovetid induceret af detomidin. Denne virkning af detomidin.vides at være fremkaldt af -receptor-aktivisering. Antagonisten kan 25 studeres ved at man indgiver den forud for detomidin. Resul taterne for udvalgte forbindelser er vist i tabel 3.

Tabel 3

Virkning af forskellige antagonister ( + procent af kontrol-30 ler) på potentiering af barbiturat-sovetid hos mus, induce ret af detomidin (150 μg/kg i.p.).

Dosis Forbin- Forbin- mg/kg delse I delse II Yohimbin Prazosin 0,1 -20 -5 0 0 35 0,3 -60 -30 -18 0 1 -100 -60 -64 0 3 ikke målt -70 -70 +16 10 ikke målt -85 -100 +18 19

DK 164903 B

1 13 I de følgende eksempler, hvor H og C NMR-spek-trum-skifter er vist, bestemtes NMR-spektrene med et Bruker WB 80 DS apparat under anvendelse af en intern tetrametyl-silan-standard, ud fra hvilke de viste kemiske skifter (6, 5 ppm) er anført. Bogstaverne s, d, t og m anvendes til at angive henholdsvis en singlet, dublet, triplet og multiplet. I samme forbindelse er også antallet af hydrogenatomer angivet. De forbindelser som er angivet som baser er afprøvet i deuteriummetanol, deuteriumacetone eller deute-•jq riumkloroform, mens værdier for forbindelser som er angi vet som hydroklorider bestemtes i deuteriumoxyd eller deuteriummetanol. Massespektrene bestemtes med et Kratos MS 80 Autoconsole apparat.

•J5 Eksempel 1 4(5)~(2,3-Pihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol

Den 1—(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ætanon, der bruges som udgangsmateriale, kan vindes som angivet i publikationen af G.L.B. Carlson, F.H. Quina, B.M. Zarnegar oq 20 D.G. Whitten i J. Am. Chem. Soc. (1975), 347.

a) 2-Βγοιιι-1-^2^3-dihydro-lH3inden;2-yl)_-ætanon 6,8 g brom sættes langsomt til en omrørt opløsning 25 af 6,8 g l-(2,3-dihydro-lH-inc.en-2-yl) -ætanon i 200 ml tørt æter men stemperaturen holdes på +10°C. Hastigheden af bromtilsætningen kontrolleredes på en sådan måde at den farve der skyldes en tilsat portion brom er forsvundet før der tilsættes en ny portion. Når tilsætningen er fuldført va-20 skes den æteriske opløsning fire gange med 3M natriumkar bonatopløsning og vaskes derefter tre gange med vand. Den æteriske opløsning tørres over vandfrit magniumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet vindes fast 2-brom-l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ætanon.

25 MS (m/jz, % relativ intensitet): 240 og 238 (8 og 12), M+*), 159 (47, M-Br), 145 (31, M-CF^Br), 117 (73, M-C0CH2Br), 116 (78), 115 (100, φφ “J + ) 20

DK 164903 B

b) ii5χ-|2 ^3-DihYdro-lH-inden-2-yl)_-imidazol

En blanding af 9,4 g 2-brom-l-(2,3-dihydro-lH-inden-

2-yl)-ætanon og 140 ml formamid opvarmes til 170-180°C

i 4 timer. Derefter får reaktionsblandingen lov til at af-5 køle til omgivelsernes temperatur og udhældes i iskold fortyndet saltsyreopløsning. Blandingen vaskes to gange med toluen. Derefter gøres det vandige lag alkalisk med ammoniak og ekstraheres flere gange med ætylacetat. De forenede organiske lag tørres over vandfrit magniumsulfat og ind- 1 0 dampes til tørhed under nedsat tryk. Den olieagtige remanens, der indeholder råproduktet af 4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol renses ved'flash-kromatografering (opløsningsmiddelsystem: metylenklorid/metanol 9,5:0,5). Den på denne måde vundne 4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imid-1 5 azol omdannes til hydrokloridsaltet deraf. Basen opløses i ætylacetat. Der tilsættes tørt hydrogenklorid i ætylacetat.

Hydrokloridet udfældes med tør æter.

4(5)-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol-hydroklo- rid har følgende egenskaber: 20 + MS: 184 (100 M *), 183 (71, M-H), 169 (89, M-CH3), 156 (32), 150 (10), 147 (12), 142 (17), 141 (10), 139 (18), 129 (20), 128 (24), 127 (15), 119 (12), 116 (23), 115 (36), 111 (10), 91 (25), 77 (8), 69 (20).

λΕ NMR (80 MHz, MeOH-d4): 2,93-3,83 (5H, m, H^, 25 H2 og H23), 7,08-7,27 (4H, m, aromatisk), 7,35 (IH, dd, im-5(4)), 8,83 (IH, d, 4J 1,37 Hz, im-2).

13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): 36,80 (OFR d, C2), 39,71 (2t, og Cg), 115,96 (d, im-5(4)), 125,32 (2d, aromatisk), 127,86 (2d, aromatisk), 134,85 (d, im-2), 138,76 (s, im- 30 4(5)), 142,42 (2s, Cg og Cg).

Eksempel 2 4(5)-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-y1)-imidazol 35 a) 1 il?§nzof ur an-2-yl )^-2-br omæt anon 20 g benzofuran-2-yl-metylketon opløses i 100 ml metylenklorid og der tilsættes 3,2 ml brom i metylenklorid 21

DK 164903 B

ved 5-10°C. Derefter omrøres reaktionsblandingen ved +15°C i 2 timer. Så vaskes den med vand, med fortyndet natrium-bikarbonatopløsning og på ny med vand. Den organiske fase tørres og inddampes til tørhed til frembringelse af rå 1-5 (benzofuran-2-yl)-2-bromætanon.

b) il5iiiBenzgfuran;22Yliiimidazol 12,1 g af råproduktet fra trin a) og 60 ml formamid forenes og opvarmes til 170°C i 5 timer. Reaktionsblandin-gen udhældes i vand og der tilsættes koncentreret saltsyre for at gøre blandingen sur. Derefter vaskes den med metylenklorid og den vandige fase gøres alkalisk med natriumhydro-xyd. Produktet ekstraheres over i metylenklorid og derefter vaskes der med vand, tørres over natriumsulfat og ind-^ dampes til tørhed. Remanensen bestående af råprodukt omdan nes til hydrokloridsaltet i ætylacetat. Smp. 229-235°C.

1H NMR (80 MHz, DjO): 4,96 (2H, s), 6,77 (IH, s), 7,16-7,49 (6H, m), 8,46 (IH, s).

20 c) i|5)_-^2^BgDihydrobenzofuran-^gyl)_2imid§zol

5 g af produktet fra trin b) opløses i 60 ml vand og 30 ml ætanol og der tilsættes 9 ml koncentreret saltsyre. Derefter hydrogeneres reaktionsblandingen ved 60°C

med 10% palladium på.kul som katalysator indtil der ikke 25 konsumeres mere hydrogen.

Derefter frafiltreres katalysatoren og ætanol afde-stilleres. Den vandige opløsning vaskes med metylenklorid og gøres alkalisk med natriumhydroxyd. Produktet ekstrahe-^ res med toluen. Toluenet vaskes med vand og afdampes. Rema nensen krystalliseres fra toluen/isopropanol og omdannes derefter til hydrokloridsaltet med isopropanol/æter. Udbyttet er 1,3 g, smp. 177-178°C.

MS: 186 (46%), 185 (13%), 170 (15%), 169 (100%), 159 (5%), 158 (8%), 157 (7%), 146 (16%), 142 (43%), 131 35 (11%), 130 (20%), 103 (10%).

22

DK 164903 B

Eksempel 3 4(5)-(5-Brom-2, 3-dihyårobenzofuran-2-yl)-imidazol 0,6 g 4(5)-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-imidazol og 8 ml vand forenes. Der tilsættes koncentreret saltsyre indtil opløsningen er sur. Ved ca. 10°C tilsættes der dråbevis 0,52 g brom og blandingen omrøres ved denne temperatur i yderligere 1/2 time. Det udfældede produkt frafiltre-res og vaskes med vand. Råproduktet opløses i varmt vand og det uopløste materiale frafiltreres. Filtratet gøres 1 0 alkalisk med natriumhydroxyd og bundfaldet frafiltreres.

Produktet omdannes til hydrokloridsaltet i isopropanol/æter.

Udbyttet af 4-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-imidazol- hydroklorid er 0,4 g, smp. 202-204°C. Basens smp. er 187- 188°C.

15

Eksempel 4

Cis-4(5)-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol

Cis-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre, 20 der bruges som udgangsmateriale, kan vindes i henhold til litteraturen (fx R.S. Shadbolt, J. Chem. Soc. (C), 1970, 920) .

a) ?i§l2 f.3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyreklorid 25 52,6 g cis-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-karboxyl- syre omdannes til syrekloridet ved behandling med 130 ml tionylklorid. Overskydende tionylklorid afdestilleres og syrekloridet destilleres og har kp. 86-89°C/0,45 mm Hg.

Udbyttet er 47,9 g, 83%.

30 b) Cis-l^i^S-dihydrg-l-metyl-lH-inden-g-vii-ætanon

Cis-l-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon fremstilles ved behandling af cis-2,3-dihydro-l-metyl-lH-25 inden-2-karboxylsyreklorid med ætoxymagnesiummalonsyreætyl- ester i tør æter og derpå ved behandling med svovlsyre i henhold til G.A. Reynolds og C.B. Hauser, Org. Synth. 30, 1957, 70. Udbyttet er 92%.

23

DK 164903 B

Cis-1-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon har følgende konstanter: MS: 174 (31, M+‘), 159 (71, M-CH3), 131 (38, M-C0CH3), 130 (100), 129 (27), 128 (21), 116 (24), 115 (54), 91 (33), 5 43 (16, £0CH3).

NMR (80 MHz, CDC13): 1,36 (3H, d, J 6,67 Hz, >CHCH3), 2,24 (3H, s, COCH-j) , 2,79-3,64 (4H, m, Η1, H2 og H23 af indanringen), 7,17 (4h, s, aromatisk).

13C NMR (20'MHz, CDC13), δ: 19,60, 28,99, 34,80, 10 41,58, 61,05, 123,17, 124,13, 126,65, 126,71, 140,48, 146,38, 208,99.

c) 2-Brom-1-(2-brom-2,3-dihydro-1-metyl-lH-inden-2-y1)-ætanon____________________________________________ ^ Brom i metylenklorid sættes langsomt til en omrørt opløsning af 34,8 g cis-l-(2,3-dihydro-l-metyl~lH-inden-2-yl)-ætanon i 835 ml metylenklorid mens temperaturen holdes på +10°C. Reaktionen følges ved GLC. De første produkter er isoraererne af l-(2-brom~2,3-dihydro-l-metyl-lH-in- 20 den-2-yl)-ætanon og cis-2-brom-l-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon. Når den tilsatte mængde brom er ca.

0,3 mol er kun slutproduktet, 2-brom-l-(2-brom-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon synligt i kromatogrammet og monobromprodukterne kan ikke længer ses i kromatogrammet. Metylenkloridopløsningen vaskes med vand, derpå flere gange med fortyndet NaHC03-opløsning og til slut med vand. Opløsningsmidlet tørres med Na^O^ og inddampes til tørhed.

2-Brom-1-(2-brom-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-y1)-30 ætanon har følgende konstanter: MS af isomer a: 334, 332, 330 (0,5, 1, 0,5, M+‘), 253 og 251 (65 og 68, M-Br), 211 og 209 (1 og 1, M~C0CH2Br), 172 (11), 157 (28), 148 (26), 131 (15), 130 (80), 129 (93), 128 (79), 127 (30), 123 (22), 121 (23), 115 (100, φφ~Ι + )' 35 102 (10), 95 (14), 93 (14), 77 (11).

MS af isomer b: M+‘ usynligt, 253 (65), 251 (69), 209 (1), 211 (1), 172 (17), 157 (38), 143 (28), 131 (14), 24

DK 164903 B

130 (69), 129 (100), 128 (85), 127 (35), 123 (18), 121 (18), 115 (95), 102 (11), 95 (13), 93 (14), 77 (12).

Cis-2-brom-l-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)- 5 ætanon:

Hvis produkterne isoleres når der er blevet tilsat 0,2 mol brom (i stedet for 0,3 mol) vindes følgende blanding af produkter: l-(2-brom-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon, cis-2-brom-l-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-10 2-yl)-ætanon og 2-brom-l-(2-brom-2,3-dihydro-l-metyl-lH- inden.-2-yl)-ætanon. Der kan også ses en lille mængde af udgangsforbindelsen i kromatogrammet.

MS: M+· usynlig, 173 (100, M-Br), 155 (12)·, 145 (26), 143 (10), 131 (31, M-C0CH2Br), 130 (16), 129 (29), 128 (26), 15 127 (14), 116 (29), 115 (59), 91 (28).

d) 4(5)-(1-Metyl-inden-2~yl)-imidazol 34,0 g 2-brom-l-(2-brom-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon og 520 ml formamid forenes og blandingen opvar-20 mes under omrøring til 170°C i ca. 3 timer. Reaktionsblan dingen afkøles og udhældes derefter i vand, syrnes med saltsyre og vaskes med metylenklorid. Derpå gøres det vandige lag alkalisk med natriumhydroxyd og blandingen ekstraheres med ætylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med vand 25 og tørres og inddampes til tørhed. Remanensen, der består af råproduktet, omdannes til hydrokloridsaltet i ætylacetat. Efter omkrystallisation af hydrokloridet fra isopropanol/ ætanol andrager udbyttet af produktet 11,4 g, 48%. Smp. 265-268°C.

30

Hydrokloridsaltet af 4(5)-(l-metyl-inden-2-yl)-imidazol har følgende konstanter: MS: 196 (100, M+’), 195 (44, M-H), 181 (30, M-CH3), 168 (10), 167 (10), 141 (12), 139 (9), 127 (12), 115 (10), 35 98 (8), 97 (9).

XH NMR (80 MHz, MeOH-d4), θ: 2,34 (3H, t, 5J 2,22 Hz, CH3), 3,75 (2H, q, 5J 2,22 Hz, >CH2), 7,16-7,55 (4H, 25

DK 164903 B

m, aromatisk), 7,71 (1K, d, im-5(4)), 8,97 (IH, d, 1,37 Hz, im-2).

13C NMR (20 MHz, MeOH-d4), «: 12,10 (OFR q), 40,16 (t), 116,81 (d), 120,75 (d), 124,56 (d), 126,04 (s), 127,19 5 (d), 127,74 (d), 131,49 (s), 134,79 (d), 141,06 (s), 143,30 (s) , 146,63 (s).

e) i3“Dihydro-l-metyl-lH-inden-2~yl)_-imidazol 3,3 g af råproduktet af 4(5)-(l-metyl-inden-2-yl)-jq imidazol opløses i en opløsning i 40 ml vand af 20 ml æta nol og 6 ml koncentreret saltsyre. Derefter tilsættes der 0,33 g 10% Pd/C og blandingen omrøres kraftigt under en hydrogenatmosfære ved ca. 60°C indtil der ikke konsumeres mere hydrogen. Reaktionsblandingen filtreres derefter og jt- filtratet inddampes til et mindre rumfang. Den sure opløs ning vaskes med metylenklorid. Derefter gøres den vandige fase alkalisk og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørres og inddampes til tørhed. Den rå cis-4(5)-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol renses 2ø ved omdannelse til hydrokloridsaltet i acetone/ætylacetat.

Hydrokloridets smp. er 192-194°c.

Hydrokloridsaltet af cis-4(5)-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol har følgende konstanter: MS: 198 (100, M+'), 197 (27, M-H), 183 (78, M-CH3), _c 170 (14), 169 (43), 156 (17), 154 (18), 142 (11), 130 (36), 129 C24), 128 (27), 127 (15), 117 (14), 116 (12), 115 (44), 91 (25), 82 (17), 81 (30), 77 (11).

-½ NMR (80 MHz, MeOH-dJ, δ: 0,94 (3H, d, 3J 7,01 Hz, CH3), 3,23-4,03 (4H, m, Η*, H2 og H23), 7,19-7,25 (5H, m, aromatisk og im - 5(4)), 8,85 (IH, d, 1,37 Hz, im-2).

13C NMR (20 MHz, DMSO-dg), δ: 16,34 (OFR q), 34,41 (t) , 39,23 (d), 41,95 (d), 115,73 (d), 123,66 (d), 124,08 (d), 126,50 (2d), 133,28 (d), 133,77 (s), 140,49 (s), 147,00 (s) .

35 26

DK 164903 B

Eksempel 5

Cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,6-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol a) α-Acetyl-4-metylbenzenpropansyreætylester 5 Udgangsmaterialet, a-acetyl-4-metylbenzenpropansyre- ætylester kan fremstilles fx som angivet i en afhandling af L. Borowiecki og A. Kazubski (Pol. J. Chem. !52, 1978, 1447). Udbytte 60%, kp. 120~150°C/0,15 mm Hg.

10 a-Acetyl-4-metylbenzenpropansyreætylester har føl gende konstanter: XH NMR (80 MHz, CDC13), δ: 1,20 (3H, t, J 7,18 Hz, CH2CH3), 2,17 (3H, s, CH3C0 eller ArCH3), 2,29 (3H, s,

ArCH3 eller CH3C0), 3,11 (2H, forvrænget d, 7,58 Hz, 15 >CHCH2~), 3,74 (IH, forvrænget t, 7,58 Hz, >CHCH2~), 4,14 (2H, q, J 7,18 Hz, ), 7,06 (4h, s, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDC13), 6: 13,91, 20,88, 29,35, 33,56, 61,23, 61,35, 128,49 (2), 129,10 (2), 134,97, 136,00, 169,00, 202,15.

20 b) 11.6 zDimety linden-2-karboxylsyre 1.6- Dimetylinden-2-karboxylsyre kan fremstilles ved behandling af a-acetyl-4-metylbenzenpropansyreætylester med svovlsyre (R.S. Shadbolt, J. Chem. Soc. (C), 1970, 920). 25

Efter omkrystallisation fra ætanol har forbindelsen smp. 174-182°C. Udbytte 59%.

1.6- Dimetyl-inden-2-karboxylsyre har følgende konstanter: 30 1 H NMR (80 MHz, DMSO-d.) , δ: 2,38 (3H, s, ArCH-,), 1 6 5 2,46 (3H, t, J 2,39 Hz, = C-CH3), 3,53 (2H, q, J 2,39

Hz, CH2), 6,68 (IH, bred s, COOH),.7,11-7,44 (3H, m, aromatisk) .

13C NMR (20 MHz, DMSO-dg), δ: 11,95 (OFR q) , 20,97 35 (q), 38,14 (t), 121,33 (d), 123,51 (d), 128,20 (d), 130,59 (S), 135,59 (s), 140,07 (s), 145,06 (s), 149,60 (s), 166,49 (s) .

27

DK 164903 B

c) 1/.6 “Dime tyl inden-2-karboxYl syreklor id 37,3 g 1,6-dimetylinden-2-karboxylsyre omdannes til syrekloridet ved behandling med 580 ml tionylklorid. Overskydende tionylklorid afdestilleres. Udbytte 40,5 g, 99%.

5 d) lrilz.6iQimetylinden-2-ylI-ætanon l-(l,6-Dimetylinden-2-yl)-ætanon fremstilles på samme måde som cis-l-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon i eksempel 4b. Der bruges en blanding af tøræter og tetra-hydrofuran som opløsningsmiddel. Udbytte 84%.

1- (l,6-Dimetyl-inden-2-yl)-ætanon har konstanterne; MS: 186 (68, M+*), 171 (35, M-CH-j) , 144 (39), 143 (100, M-C0CH3), 142 (13), 141 (32), 129 (17), 128 (71), 127 (16), 115 (26), 43 (77, £oCH3).

1H NMR (80 MHz, CDCl-j), «: 2,41 (3H, s, ArCH3 eller C0CH3), 2,42 (3H, s, COCH3 eller ArCH3), 2,51 (3H, t, 1J 2,39 Hz, = C1-CH3), 3,61 (2H, q, 1J 2,39 Hz, CH2), 7,11-7,41 (3H, m, aromatisk).

20 13 C NMR (20 MHz, CDC13), «: 12,85 (OFR q), 21,39 (q), 30,02 (q), 38,80 (t), 122,02 (d), 123,62 (d), 129,01 (d), 136,36 (s), 137,82 (s), 140,24 (s), 145,60 (s), 149,87 (s), 196,49 (s).

25 e) 2-Brgm;l-^lt6-dimetyl-IH-inden-2-y]J-ætanon 2,80 g brom sættes til 3,00 g l-(l,6-dimetylinden-2-yl) -ætanon i 30 ml tør æter mens temperaturen holdes på +10°C. Blandingen ekstraheres med vand, flere gange med 30 fortyndet NaHC03-opløsning, på ny med vand, tørres og ind dampes under nedsat tryk til frembringelse af 2,54 g (59%) af det i underoverskriften angivne produkt.

2- Brom-l-(l,6-dimetyl-lH-inden-2-yl)-ætanon har kon- 35 stanterne: MS; 266 og 264 (13 og 13, M+*), 185 (4, M-Br), 171 (100, M-CH2Br), 157 (13), 143 (49, M-C0CH2Br), 142 (18), 141 (32), 128 (27), 115 (18).

28

DK 164903 B

f) 4(5)-(1, 6-Dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol 4(5)-(1,6-Dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol fremstilles ved omsætning af 14,3 g 2-brom-l-(l,6-dimetyl-lH-inden-2-yl)-ætanon med 130 ml formamid som beskrevet foran i ek-^ sempel 4d. Den rå base renses ved flash-kromatografering (opløsningsmiddelsystem metylenklorid/metanol 9,5:0,5).

Den herved vundne 4(5)-(1,6-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol omdannes til hydrokloridsaltet. Basen opløses i ætylacetat. Efter tilsætning af tørt hydrogenklorid i ætylace- 1 0 tat udfældes hydrokloridsaltet.

Basen 4(5)-(1,6-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol har konstanterne: 1H NMR (80 MHz, xMeOH-d4), δ: 2,28 (3H, t, 5J 2,05 15 Hz, =^-0^), 2,38 (3H, s, ArCH3), 3,64 (2H, q, 5J 2,05

Hz, CH2), 6,91-7,33 (4H, m, aromatisk og im-5(4)), 7,73 (IH, d, 4J 0,86 Hz, im-2).

Hydrokloridsaltet af 4(5)-(l,6-dimetyl-inden-2-yl)-imidazol har konstanterne: ΧΗ NMR (80 MHz, MeOH-d4), 6: 2,33 (3H, t, 5J 2,22 Hz, =(^-0^), 2,41 (3H, s, ArCH3), 3,71 (2H, q, 5J 2,22 Hz, CH3), 7,05-7,43 (3H, m, aromatisk), 7,70 (IH, d, im- 5(4)), 8,96 (IH, d, 4J 1,37 Hz, im-2).

25 g) Cis-4(5)-(2,3-dihydro-1,6-dimetyl-lH-inden-2-y1)-imidazol___________________________________________________ 0,55 g af hydrokloridsaltet af 4(5)-(1,6-dimetylin-den-2-yl)-imidazol opløses i en blanding af 6 ml vand, 3 ml ætanol og 4 ml koncentreret saltsyre. Hydrogeneringen udføres som beskrevet i eksempel 4 e. Cis-4(5)-(2,3-dihydro-1, 6-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol omdannes til hydrokloridsaltet i ætylacetat. Hydrokloridets smp. er 192-196°C.

35

Hydrokloridsaltet af cis-4(5)-(2,3-dihydro-1,6-di-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol har konstanterne: 29

DK 164903 B

MS: 212 (100, M+'), 211 (25, M-H), 197 (73, M-CH3)f 183 (41), 170 (14), 168 (14), 144 (25), 141 (10), 131 (22), 129 (19), 128 (20), 115 (14), 98 (12), 91 (15).

*Η NMR (80 MHz, MeOH-d4), 6: 0,93 (3H, d, J 7,01 5 Hz, >CHCH3), 2,31 (3H, s, ArCH-), 3,16-4,00 (4H, m, H1,

2 3J J

H og H2 ), 6,96-7,12 (3H, m, aromatisk), 7,24 (IH, bred s, im-5 (4) ), 8,85 (IH, d, 4J 1,37 Hz, izn-2) - 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4), 6: 16,49 (OFR q), 21,39 (q) 36,17 (t), 41,83 (d), 43,98 (d), 117,17 (d), 125,14 10 (d), 125,38 (d), 128,74 (d), 134,63 (d), 136,55 (s), 137,82 (s), 138,70 (s), 148,14 (s).

Eksempel 6 . _ Cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol 15 ---

Metode A: a) a-Acetyl-2-metylbenzenprqgansyreætYlester

Udgangsmaterialet, a-acetyl-2-metylbenzenpropansyre-ætylester kan fremstilles fx som angivet af L. Borowiecki 20 og A. Kazubski (Pol. J. Chem. 52^, 1978, 1447). Udbytte 64%, kp. 142-152°C/1,5 mm Hg.

α-Acetyl-2-metylbenzenpropansyreætylester har NMR som følger: 25 1H NMR (80 MHz, CDC13), 6: 1,19 (3H, t, J 7,18 Hz, CH2CH3), 2,18 (3H, s, CH3CO eller ArCH3), 2,32 (3H, s, ArCH3 eller CH3CO), 3,17 (2H, forvrænget d, 7,58 Hz, >CHCH2~) , 3,76 (IH, forvrænget t, Jafe 7,58 Hz, >CHCH2“), 4,14 (2H, q, J 7,18 Hz, CH2CH3), 7,10 (4h, s, aromatisk).

30 b) lii^Dimetylinden^i-karboxylsyre 1,4-Dimetylinden-2-karboxylsyre kan fremstilles ved behandling af a-acetyl-2-metylbenzenpropansyreætylester med svovlsyre (R.S. Shadbolt, J. Chem. Soc. (C), 1970, 920). Efter omkrystallisation fra ætanol er smp. 190-193°C. Udbytte 61%.

30

DK 164903 B

1.4- Dimetylinden-2-karboxylsyre har konstanterne: ΧΗ NMR (80 MHz, DMSO-cL), δ: 2,33 (3H, s, ArCH,), S i b c 2,46 (3H, t, 2,39 Hz = <j:-CH3), 3,48 (2H, q, 2,39

Hz, CH5), 7,09-7,42 (4h, xn, aromatisk og -COOH) .

z13 " 5 C NMR (20 MHz, DMSO-dg), 6: 12,04 (OFR q), 17,86 (q), 37,44 (t), 118,51 (d), 126,68 (d), 128,26 (d), 130,11 (s), 132,71 (s), 141,67 (s), 144,42 (s), 149,81 (s), 166,43 (s).

10 c) li4-Dimetylinden-2-karboxylsyreklqrid 1.4- Dimetylinden-2-karboxylsyre omdannes til syrekloridet deraf ved behandling med tionylklorid. Udbytte 100%.

d) l-^l^^-Dimetylinden-^-yl^-ætanon 1 5 1-(1,4-Dimetylinden-2-yl)-ætanon fremstilles på samme måde som 1-(1,6-dimetylinden-2-yl)-ætanon i eksempel 5d. Udbytte 75%.

1- (1,4-Dimetylinden-2-yl)-ætanon har konstanterne: 20 MS: 186 (60, M+‘), 171 (29, M-CH3), 144 (33), 143 (100, M-COCH3), 141 (27), 129 (18), 128 (66), 127 (15), 115 (28), 43 (60, COCH3).

XH NMR (80 MHz, CDC13), δ: 2,38 (3H, s, ArCH3 eller COCH-.), 2,46 (3H, s, COCH, eller ArCH.,), 2,53 (3H, t, 5J

25 i c 2,39 Hz, =C -CH3), 3,55 (2H, q, 2,39 Hz, CH2), 7,10-7,46 (3H, m, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDC13), δ: 13,13 (OFR q), 18,33 (q), 30,14 (q), 38,13 (t), 119,23 (d), 127,13 (d), 129,10 (d), 133,25 (s), 137,55 (s), 141,84 (s), 145,14 (s), 150,17 30 (s), 196,46 (s).

e) 2-Brom-l2ili.4-dimetylinden-2-yl)_2ætangn 2- Brom-l-(1,4-dimetylinden-2-yl)-ætanon fremstilles 35 på samme måde som 2-brom-l-(l, 6-dimetylind.en-2-yl)-ætanon i eksempel 5e. Udbytte 45%.

2-Brom-l-(1,4-dimetylinden-2-yl)-ætanon har konstanterne : 31

DK 164903 B

MS: 266 og 264 (14 og 15, M+‘), 185 (3, M~Br), 171 (100, M-CH2Br), 157 (13), 143 (M-COCH2Br)f 142 (18), 141 (33), 128 (32), 115 (21).

5 f) 4£5)-ili^DimetYlinden-^Yli-imidazol 4(5)-(1,4-Dimetylinden-2-yl)-imidazol fremstilles ved omsætning af 8,7 g 2-brom-l-(l,4-dimetylinden-2-yl)-ætanon med 330 ml formamid som beskrevet foran i eksempel 4d. Produktet som base ekstraheres med metylenklorid. Ud-10 byttet af baseproduktet er 3,0 g, 44%.

g) Cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-inida-zol___________________________________________________ 3,0 g af råproduktet af 4(5)-(1,4-dimetylinden-2-yl)- 1 5 imidazol opløses i en opløsning i 35 ml vand af 18 ml ætanol og 17,4 ml koncentreret saltsyre. Derefter tilsættes der 0,30 g 10%s Pd/C og blandingen omrøres under en hydrogenatmosfære ved ca. 60°C indtil der ikke konsumeres mere hydrogen. Oparbejdning af reaktionsblandingen sker som be- 20 o skrevet i eksempel 4e. Det ra imidazolderivat renses ved flash-kromatografering (opløsningsmiddelsystem metylenklo-rid/metanol 9,5/0,5). Cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol omdannes til hydrokloridsaltet i isopropanol/ætylacetat og der tilsættes æter for at udfælde 2 ^ saltet der har smp. 135-140°C.

Hydrokloridsaltet af cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dime-tyl-lH-inden-2-yl)-imidazol har konstanterne: MS: 212 (100, M+*), 211 (30, M-CH,), 197 (80), 184

30 J

(13), 183 (34), 182 (11), 170 (13), 168 (16), 144 (35), 143 (10), 141 (11), 131 (14), 129 (15), 128 (12), 127 (10), 115 (17), 98 (16), 91 (15).

1H NMR (80 MHz, MeOH-d4), δ: 0,92 (3H, d, 3J 6,84

Hz, CH,CH<), 2,31 (3H, s, ArCH,), 3,14-4,01 (4H, m, H1, 35 2 3 og H2 ) , 6,98-7,09 (3H, ra, aromatisk), 7,28 (IH, bred s, im-5(4)), 8,83 (IH, d, 4J 1,37 Hz, im-2).

13C NMR (20 MHz, MeOH~d4), 6: 16,79 (OFR q), 19,06 32

DK 164903 B

(g), 34,95 (t), 41,13 (d), 44,16 (d), 117,20 (d), 122,14 (d), 128,25 (d), 128,77 (d), 134,67 (d), 134,88 (s), 136,49 (s), 140,30 (s), 147,87 (s).

5 Metode B: a) Cis-2^^dihydrg-1^4-dimetyl-IH-inden-2-karbgxylsyre 35,5 g 1,4-dimetylinden-2-karboxylsyre hydrogeneres i ætanol/vand (700 ml/70 ml) over 10%s palladium på kul ved omgivelsernes temperatur. Efter filtrering afdampes 1 0 ætanolen. Der tilsættes vand og den udfældede cis-2,3-dihy-dro-1,4-dimetyl-lH-inden-2-karboxylsyre filtreres. Udbytte 33,3 g, 93%. Smp. 132-135°C.

Cis-2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-karboxylsyre 1 5 har konstanterne: -½ NMR (80 MHz, DMSO-d,), δ: 1,08 (3H, d, J 6,78 6 1 Hz, CH3CH<), 2,20 (3H, s, ArCH3), 2,70-3,67 (4H, m, H , H2 og H23), 6,88-7,08 (3H, m, aromatisk), 12,15 (IH, bred s, -COOH).

20 13C NMR (20 MHz, DMSO-dg), δ: 16,95 (OFR q), 18,49 (q), 31,39 (t), 41,01 (d), 47,43 (d), 120,60 (d), 126,44 (d), 127,14 (d), 133,01 (s), 139,64 (s), 146,45 (s), 174,33 (s) .

^ b) Cis-2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-karboxylsyreklorid

Cis-2,3-dihydro-1,4-dimetyl-lH-inden-2-karboxylsyre omdannes til syrekloridet ved behandling med tionylklorid. Udbytte 92%.

30

Cis-2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-karboxylsyre-klorid har konstanterne: XH NMR (80 MHz, CDC13), 6: 1,44 (3H, d, J 6,67 Hz, CH,CH<), 2,25 (3H, s, ArCH3), 2,84-4,02 (4H, m, Η1, H2, H~ ), 6,92-7,11 (3H, m, aromatisk).

35 ^

DK 164903B

33 c) Cis-l-i^^S-dihydro-l^-dimetYl-lH-inden-2-yIJ-ætanon 1- (2,3-Dihydro-1,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-ætanon fremstilles på samme måde som 1-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon i eksempel 4b. Kp. 181-182°C/1 mm Hg.

^ Udbytte 55%.

Cis-l-(2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-ætanon: XH NMR (80 MHz, CDC13), <5: 1,37 (3H, d, 3J 6,65 Hz, 10 CH,CH<), 2,26 (6H, 2s, COCH-. og ArCH~), 2,85-3,72 (4H, m,

l"5 2 3 J

Η , H og ^2 mdanr ingen), 6,88-7,16 (3H, m, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDC13), 6: 18,82 (OFR q), 19,91 (q), 28,99 (q), 33,44 (t), 41,85 (d), 60,65 (d), 120,56 (d), 127,04 (d), 127,56 (d), 133,55 (s), 139,30 (s), 146,17 15 (s), 209,14 (s).

d) 2-Brom-l-(2-brom-2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)- ætangn________________________________________________

Bromering af 11,78 g cis-1-(2,3-dihydro-l,4-dimetyl- 2 0 lH-inden-2-yl)-astanon udføres med 10,00 g brom/40 ml metylenklorid i 120 ml metylenklorid som i tilfælde af 1-(1,6-dimetylinden-2-yl)-ætanon i eksempel 5e. Oparbejdning af reaktionsblandingen giver en lysegul olie der indeholder to isomerer (a og b) af 2-brom-1-(2-brom-2,3-dihydro-l,4-25 dimetyl-lH-inden-2-yl)-ætanon.

2- Brom-1-(2-brom-2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-ætanon har konstanterne: ^ MS af isomer a: 348, 346, 344 (0,3, 0,5, 0,1, M+‘), 267 og 265 (77 og 77, M-Br), 186 (10), 171 (18), 157 (18), 144 (64), 143 (74), 141 (23), 129 (74), 128 (100), 127 (29), 123 (16), 121 (16), 115 (24), 43 (13).

MS af isomer B: 348, 346, 344 (alle usynlige, M+‘), 267 og 265 (71 og 78, M-Br), 186 (18), 185 (16), 171 (38), 157 (24), 144 (52), 143 (91), 141 (32), 129 (73), 128 (100), 127 (30), 123 (12), 121 (13), 115 (36), 43 (15).

34

DK 164903 B

e) li I iiil ».4 ^Dimet Ylinden-2-yl ]_-imidazol 4(5)-(1,4-Dimetylinden-2-yl )-imidazol fremstilles ud fra 2-brom-l-(2-brom-2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-ætanon og formamid på den måde som er beskrevet for 2-brom-l-( 2-brom-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl) -ætanon i eksempel 4d.

f) Cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetYl-lH7inden-2-yl^-imidazol 1 q Cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimetyl-lH-inden-2-y1)-imi- dazol vindes på lignende måde som beskrevet under metode Ag).

Eksempel 7 1^ 4(5)-(2/3-Dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol a) 2^3-Dihydrg-2-metyl-lH-inden22-karboxylsyre 2.3- Dihydro-2-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre kan fremstilles fx ved den metode der er angivet af C.F. Huebner, 2Q Ξ.Μ. Donoqhue, P.L. Strachan, P. Beak og E. Wenkert i J.

Org. Chem. 21_, 1962, 4465, eller ved omsætning af litium-N-isopropylcyklohexylamid og metyljodid (M.V. Rathke og A. Lindert, J. Am. Chem. Soc. £3, 1971, 2318) med 2,3-dihy-dro-lH-inden-2-karboxylsyremetylester (fremstillet ved mety-2^ lering af 2,3-dihydro-lH-inden-2-karboxylsyre i nærværelse af svovlsyre) efterfulgt af hydrolyse.

2.3- Dihydro-2-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre har konstanterne:

30 NMR (80 MHz, CDC13), δ: 1,40 (3H, s, CH3), AB

kvartet: ΎΑ 2,84, γΒ 3,52, JAB, 15,73 Hz (4H, 2 x CH2), 7,17 (4H, s, aromatisk), ca. 9,3 (IH, bred s, COOH).

13C NMR (20 MHz, CDC13), δ: 24,84 (OFR q, CH3), 43,94 (2 t, og C3), 49,48 (s, C3), 124,62 (2 d, aromatisk), 33 126,62 (2 d, aromatisk), 141,06 (2 s, Cg og Cg), 183,65 (s, CO).

35

DK 164903 B

b) i^S-DihYdro-g^metYl-lH-inden^g-karboxYlsYreklorid

En omrørt blanding af 6,70 g 2,3-dihydro-2~metyl-lH-inden-2-karboxylsyre og 70 ml tionylklorid opvarmes under tilbagesvaling i 14 timer. Overskydende tionylklorid 5 fjernes og syrekloridet destilleres. Udbytte 5,35 g, 72%, kp. 93-98°C/3 mm Hg.

2,3-Dihydro-2-metyl-lH-inden-2-karboxylsyreklorid har konstanterne:

10 XH NMR (80 MHz, CDC13), δ: 1,51 (3H, s, CH3), AB

kvartet: ΎΑ 2,91, ΎΒ 3,60, JAB 15,90 Hz (4H, 2 x CH2), 7,19 (4H, s, aromatisk).

c) 1-(i^S^DihYdro-g-metYl-lH-inden-g-Yl)-ætanon 15 1—(2,3-Dihydro-2-metyl-lH~inden-2-yl)-ætanon fremstilles ud fra 2,3-dihydro-2-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre-klorid på den måde som er beskrevet i eksempel 4b. Udbytte 75%.

20 1-(2,3-Dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon: -hi NMR (80 MHz, CDC13), 6: 1,32 (3H, S, > CCH3) , 2,20 (3H, s, COCH3), AB kvartet: ΎΑ 2,76, ΎΒ 3,39, JAB 15.73 Hz (4h, 2 x CH3), 7,17 (4H, s, aromatisk).

25 d) 2-Brom-l-χ2^3-άΐ^γάΓθ-2-metyl-!H-inden-2gYlX-ætanon 3,69 g l-(2,3-dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon i 40 ml metylenklorid omrøres og afkøles til 10°C under dråbevis tilsætning af 2,82 g brom i 10 ml metylenklorid.

30 Oparbejdning af den resulterende opløsning giver 2-brom- l-(2,3-dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon med konstanterne: MS: 254 og 252 (2 og 2, M+"), 239 og 237 (0,5 og 0,5, M-CH3), 173 (100, M-Br), 159 (39, M-CH2Br), 155 (13), 35 145 (30), 143 (10), 131 (97, M-COCH2Br), 130 (30), 129 (40), 128 (34), 127 (19), 116 (29), 115 (69), 91 (50), 77 (12), 63 (10), 43 (22).

36

DK 164903 B

e) 4(5)-(2/.3-Dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl) -imidazol 4(5)-(2,3-Dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol fremstilles ved omsætning af 2,04 g 2-brom-l-(2,3-dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-stanon med 60 ml formamid som be-^ skrevet i eksempel 6, metode Af). Rensning af den rå base ved flash-kromatografering (metylenklorid/metanol 9,75:0,25) gav ren 4(5)-(2,3-dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol hvor basen har smp. 167-170°C og følgende konstanter: MS: 198 (44, M+‘), 197 (13, M-H), 183 (100, M-CH3), 10 129 (14), 128 (18), 115 (22), 91 (28), 77 (11).

XH NMR (80 MHz, CDC13), δ: 1,48 (3H, s, CH3), AB kvartet: δ 2,98, δ 3,32, 15,39 Hz (4h, 2 x CH^), 6,78 (IH, s, im-5(4)), 7,16 (4H, s, aromatisk), 7,54 (IH, s, im-2), 8,74 (IH, s, >NH).

15

Eksempel 8 4(5)-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol a) 2-Brom-1-^-brom-^^l-dihydro-lH-inden-2-yl )_-ætanon 2® Fremgangsmåden i eksempel la) gentages med den for skel at mængden af brom fordobles. Efter fjernelse af opløsningsmidlet bruges råproduktet som sådan i trin b).

b) 4£5i-XlH-Inden;2-ylX-imidazol 25

Fremgangsmåden i eksempel lb) gentages. Produktet omkrystalliseres fra metylenklorid.

o) 4(5)-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol 30 Fremgangsmåden i eksempel 2c) gentages med den for skel at der bruges 4(5)-(lH-inden-2-yl)-imidazol i stedet for 4(5)-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-imidazol. Når hydrogenoptagelsen hører op filtreres reaktionsblandingen og filtratet gøres alkalisk med natriumhydroxyd. Den fraskilte 35 olie ekstraheres med metylenklorid. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over Na3S0^ og inddampes til tørhed. Råproduktet renses ved omdannelse til hydrokloridet i ætylacetat. Smp. 184-191°C.

37

DK 164903 B

Eksempel 9 4(5)-(2,3-Dihydro-5-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol

Fremgangsmåden i eksempel 8 gentages med den forskel at der i stedet for l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ætanon 5 bruges l-(2,3-dihydro-5-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon. Smp. af hydrokloridet: 171-175°C.

1H NMR (80.MHz, CDC13, som base): 2,3 (s, 3H), 2,8-3,8 (m, 5H), 6,8 (s, IH), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,5 (s, IH), 1Q 9,9 (s, IH).

Eksempel 10 4(5)-(2,3-Dihydro~2-ætyl-5-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol

Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel 15 at der i stedet for l-(2,3-dihydro-lH-inden~2-yl)-ætanon bruges 1-(2,3-dihydro-2-ætyl-5-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon. Smp. 54-57°C som base.

MS: 226 (40%), 211 (12%), 197 (100%), 182 (7%), 128 (12%), 98 (17%), 84 (15%).

20

Eksempel 11 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ætyl-lH-inden-2-yl)-imidazol

Denne forbindelse fremstilles ifølge fremgangsmåden 25 i eksempel 7 under anvendelse af 2,3-dihydro-lH-inden-2- karboxylsyremetylester og ætylbromid som udgangsmaterialer. Hydrokloridets smp.: 211-215°C.

XH NMR (80 MHz, CDC13, som base): 0,78 (t, 3H), 1,88 (q, 2H), 3,17 (q, 4H), 6,75 (s, IH), 7,13 (s, 4H), 7,53 30 (s, IH), 10,01 (s, IH).

Eksempel 12 4(5)-(2,3-Dihydro-2,5-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol

Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel 35 at der i stedet for l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ætanon anvendes 1-(2,3-dihydro-2,5-dimetyl-lH-inden-2-yl)-ætanon.

Smp. 148-151°C som base.

38

DK 164903 B

NMR (80 MHz, CDCl^/ som hydroklorid): 1,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), AB kvartet S 3,04, β 3,24 J.n 15,45 Ά d Ad

Hg (4H, 2 x CH2), 6,87-6,99 (m, 4H), 9,04 (s, IH), 14 (bredt bånd, 2H).

5

Eksempel 13 4(5)-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol a) 2,3-Dihydrp-lH-inden-2;-yl-qlyoxal-diætylacetal 10 0,73 g af magniumspåner dækkes med 90 ml tør diætyl- æter. Til denne blanding sættes der så 6 g 2-bromindan i 20 ml tør diætylæter med en sådan hastighed at der opretholdes svag kogning. Når magniumspånerne har reageret afkøles opløsningen indeholdende Grignard-reagenset til 15 stuetemperatur. Derefter tilsættes reaktionsblandingen drå bevis i løbet af en periode på 3 timer til en til 0-5°C afkølet opløsning af 6,4 g diætoxyeddikesyrepiperidinyl-amid i 20 ml tør diætylæter. Når tilsætningen er fuldført omrøres reaktionsblandingen i 2 timer ved ca. 5°C. Derefter 20 udhældes blandingen i 50 ml kold 2%s svovlsyreopløsning.

Opløsningen ekstraheres med æter og de forenede æterekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed til frembringelse af en remanens af et råprodukt som bruges uden rensning i trin b).

25 b) l^l-Diætoxy-g-hy^roxy-g-(_2^3 ^dihydro-lH linden-2-yl)_-æt an 4 g rå 2,3-dihydro-lH-inden-2-yl-glyoxal-diætylace-tal opløses i 20 ml ætanol og der tilsættes 3,8 g natrium-borhydrid i små portioner ved en temperatur under 30°C.

30 Når tilsætningen er fuldført omrøres blandingen natten over ved stuetemperatur. Der afdestilleres ca. 15 ml ætanol og tilsættes 30 ml vand. Opløsningen ekstraheres med metylenklorid. De forenede metylenkloridekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed. Udbyttet 35 er ca. 4 g af en olie som bruges direkte i trin c).

39

DK 164903 B

c) liSIiiiiB-DihYdrg-lH-inden-^Yliiiillidazol 4 g af olien fra det foregående trin og 15 ml formamid forenes og omrøres ved 150°C mens der føres amnoniakgas ind i opløsningen i 6 timer. Blandingen afkøles ved stue-5 temperatur og der tilsættes 40 ml vand. Der tilsættes kon centreret saltsyre under afkøling indtil pH er 3,4.

Opløsningen vaskes med toluen og afkøles og pH reguleres til 10-12 med 20%s natriumhydroxydopløsning. Blandingen ekstraheres med metylenklorid og de forenede metylen-10 kloridekstrakter ekstraheres med 10%s eddikesyreopløsning.

De forenede eddikesyreekstrakter gøres alkaliske til pH 10-12 med 20%s natriumhydroxydopløsning. Produktet ekstraheres med kloroform og de forenede kloroformekstrakter vaskes med vand og tørres med natriumsulfat. Opløsningen ind-15 dampes til tørhed til frembringelse af det ønskede produkt som base.

Hydrokloridet fremstilles ved opløsning af basen i ætylacetat og tilsætning af HC1-ætylacetat indtil pH er ca. 4. Blandingen afkøles og filtreres og filterkagen va-20 skes med en ringe mængde ætylacetat. Smp. 185-193°C.

Eksempel 14 4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaft-2-y1)-imidazol 25 Udgangsmaterialet, l-(l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)- ætanon kan fremstilles ud fra 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoe-syreklorid fx ved den fremgangsmåde der er angivet af M.S. Newman og J.R. Mangham i J. Am. Chem. Soc. 7JL (1949), 3342 eller som beskrevet i nærværende beskrivelse for mange klo-30 riders vedkommende til frembringelse af acetylderivater.

a) Blanding af 2-brom-l-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-ætanon 99_2 fbrom^l-|2-brom-l ^2^3^4 ^tet rahydronaf t;2-Yl)_-ætanon__

Bromering af 3,00 g 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-35 ætanon i metylenklorid med 2,75 g brom/10 ml metylenklorid ved den normale fremgangsmåde der fx er beskrevet i eksempel 5 giver en blanding af 2-brom-l-(1,2,3,4-tetrahydronaft- 40

DK 164903 B

2-yl)-ætanon og 2-brom-l-(2-brora-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-ætanon.

2-Brom-l-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-ætanon: 5 MS: 254 og 252 (14 og 14, M+‘), 173 (54, M-Br), 159 (21, Il-CH2Br), 150 (11), 145 (25), 131 (46, M-COCH2Br), 130 (23), 129 (100), 128 (27), 127 (12), 116 (12), 115 (26), 91 (16).

1 q 2-Brom-1-(2-brom-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-y1)-ætanon: MS: 334, 332 og 330 (usynlig, M+*), 253 og 251 (96 og 100, M-Br), 172 (32, M-Br-Br), 157 (11), 153 (14), 130 (25, M-Br-COCH2Br), 129 (81), 128 (56), 127 (22), 115 (20).

15 b) 4£5χ-£1^2^^4-ΤΘ^Γ§^γάΓοη§£^-2-γ1 )_-imidazol

Blandingen af 2-brom-1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-ætanon og 2-brom-l-(2-brom-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-ætanon opvarmes med formamid som beskrevet i eksempel 4d, hvorved der vindes en blanding af 4(5)-(1,2,3,4-tetrahy-20 dronaft-2-yl)-imidazol og sandsynligvis både 4(5)-(1,4-di- hydronaft-2-yl)-imidazol og 4(5)-(3,4-dihydronaft-2-yl)-imidazol. Denne blanding hydratiseres direkte ved ca. 70°C som beskrevet i eksempel 4e, hvorved der vindes rå 4(5)-(l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-imidazol. Produktet som base 25 renses ved flash-kromatografering (opløsningsmiddelsystem metylenklorid/metanol 9,5:0,5). Hydrokloridsaltet af 4(5)- l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-imidazol har smp. 168-177°C og følgende konstanter: MS: 198 (100, M+*), 197 (64), 183 (31), 170 (22), 30 169 (30), 130 (22), 129 (18), 128 (23), 117 (16), 116 (10), 115 (30), 104 (77), 103 (23), 98 (12), 95 (12), 94 (12), 91 (16), 82 (30), 81 (15).

XH NMR (80 MHz, MeOH-d4), δ: 1,66-2,46 (2H, m, -CH2CH2CH), 2,86-3,13 (5H, m, 2 x ArCH2 og -CH2CHCH2), 7,11 35 (4H, s, aromatisk), 7,34 (IH, m, im-5(4)), 8,85 (IH, d, 1,54 Hz, im-2).

DK 164903B

41 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4), 6: 29,23 (OFR t), 29,63 (t), 32,53 (d), 35,50 (t), 115,84 (d), 126,89 (d), 127,19 (d), 129,92 (2 d), 134,70 (d), 135,43 (s), 136,52 (s), 139,45 (s).

5

Eksempel 15 4(5)-(2-Ætyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-imidazol a) -tetrahYdro-2-naftoesYremetylester 10 l,2,3,4-Tetrahydro-2-naftoesyremetylester (fremstil let ved metylering af l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoesyre) omdannes til 2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoesyremetylester ved den fremgangsmåde der er angivet af M.V. Rathke og A. Lindert i J. Am. Chem. Soc. 93 (1971), 2318. Kp. 90-95°C/ 15 0,3 mm Hg. Udbytte 88%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftoesyremetylester har konstanter: 1H NMR (80 MHz, CDC13), δ: 0,88 (3H, t, J 7,69 Hz, 20 -CH^CH^), 1,53-3,34 (8H, m, -CH^CH^ og metylenprotonerne af ringen), 3,64 (3H, s, COOCH^), 7,07 (4H, s, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDC13), 6: 8,77 (OFR q), 26,26 (t), 30,23 (t), 31,05 (t), 36,83 (t), 46,09 (s), 51,51 (q), 125,62 (2d), 128,52 (d), 129,07 (d), 134,91 (s), 135,37 (s), 25 176,66 (s).

b) 2-Ætyl-l, iil^-tetrahydro-^-naftoesyre

En blanding af 32,3 g 2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydro-2~ naftoesyremetylester, 32,3 g natriumhydroxyd, 450 ml ætanol og 323 ml vand tilbagesvales i 8 timer. Ætanol afdestilleres hovedsagelig i vakuum og remanensen fortyndes med vand og vaskes med æter. Den vandige opløsning giver ved syrning med saltsyre den ønskede 2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydro~2-naf-toesyre. Produktet filtreres. Udbytte 22,2 g, 73% og føl-35 gende konstanter: 1H NMR (80 MHz, CDC13), 6: 0,83 (3H, t, J 7,69 Hz, -CH3CH3), 1,55-3,33 (8H, m, -CH^CH-j og metylenprotonerne af 42

DK 164903 B

ringen), 7,07 (3H, s, aromatisk), 11,45 (IH, bred s, -COOH).

13C NMR (20 MHz, CDC13), 6: 8,75 (OFR q), 26,19 (t), 29,94 (t), 30,91 (t), 36,54 (t), 45,89 (s), 125,75 (2d), 5 128,63 (d), 129,14 (d), 134,68 (s), 135,35 (s), 183,06 (s).

c) 2-Ætyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftgesyreklorid

En blanding af 22,0 g 2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-10 naftoesyre og tionylklorid koges i 5 dage. Syrekloridet destilleres. Kp. 110-115°C/0,2 mm Hg, udbytte 21,6 g, 90%.

2-Ætyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoesyreklorid: ΧΗ NMR (80 MHz, CDC13), δ: 0,97 (3H, t, J 7,69 Hz, 15 -CH3CH3), 1,67-3,38 (8H, m, -CH2CH3 og metylenprotonerne af ringen), 7,10 (4H, s, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDC13), δ: 8,36 (OFR q), 26,00 (t), ' 30,70 (t), 30,79 (t), 37,11 (t), 56,67 (s), 126,05 (d), 126,24(d), 128,66 (d), 129,08 (d), 133,38 (s), 134,65 (s), 20 178,46 (s).

d) lili-Ætyl-li^S^-tetrahydronaft-^-yl^-ætanon 2-Ætyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoesyreklorid omdannes til l-(2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-ætanon ved 25 den fremgangsmåde der er beskrevet fx i eksempel 4b.

e) 2r?525)llli2"aetyl-1^2^3 i4-tetrahydrgnaft-2-yli~ætanon

Bromering af 1-(2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-2q ætanon ved den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 7d giver 2-brom-l-(2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-ætanon med følgende værdier for MS: 282 og 280 (4 og 4, M+·), 253 og 251 (8 og 8, M-CH2CH3), 201 (20, M-Br), 187 (28, M-CH2Br), 159 (22, M-C0CH2), 157 (12), 145 (30), 131 35 (10), 130 (12), 129 (50), 128 (32), 127 (14), 117 (100), 115 (30), 91 (21), 77 (10), 43 (24).

43

DK 164903 B

f) 4£5I~ (^-Ætyl-l^^l^-tetrahydronaft-g-yli-imidazgl 2-Brom-l-(2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-ætanon omdannes til 4(5)-(2-ætyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-imidazol ved den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel ^ 7e. Hydrokloridsaltet har smp. 148-156°C og i øvrigt kon stanterne : MS: 226 (63, M+'), 211 (17, M-CH3), 198 (25), 197 (100, M-CH2CH3), 195 (17), 129 (15), 128 (12), 115 (13), 104 (20), 98 (14), 82 (19), 81 (30), 69 (11).

10 ΧΗ NMR (80 MHz, MeOH-d4), δ: 0,79 (3H, t, J 7,52

Hz, -C^CH^), 1,63-3,34 (8H, m, -CH^CH^ og metylenprotonerne af ringen), 7,02-7,14 (5H, m, aromatisk og im-4), 8,74 (IH, d, 4J 1,37 Hz, im-2).

13C NMR (20 MHz, MeOH-d4), δ: 8,48 (OFR q), 26,70 15 (t), 33,30 (t), 34,00 (t), 38,54 (s), 39,48 (t), 117,91 (d), 126,99 (d), 127,11 (d), 129,66 (d), 130,14 (d), 135,02 (s), 135,20 (d), 136,20 (s), 140,40 (s).

Eksempel 16 20 ----------- 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol å) Cis-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyremetyl-ester_______________________________________________

Cis-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyremetyl-25 ester fremstilles ud fra cis-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden- 2-karboxylsyre (se eksempel 4) ved standardmetoden under anvendelse af metanol og koncentreret svovlsyre. Udbytte 91%.

Cis-2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyremetyl- 30 ester har NMR-værdier som følger: -’'Η NMR (80 MHz, CDC1-.), δ: 1,14 (3H, d, J 6,84 Hz, ^1 2 3 CHCH3), 2,76-3,66 (4H, m, Η , H °9 H2 indanringen), 3,72 (3H, s, -COOCH3), 7,17 (4H, s, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDC13), 6: 17,01 (OFR q), 33,21 35 (t), 41,93 (d), 48,53 (d), 51,37 (q), 123,481 (d), 124,45 (d), 126,66 (d), 126,81 (d), 140,92 (s), 146,76 (s), 173,98 (s) .

44

DK 164903 B

b) 2,3-Dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre- iBÉiiYlester________________________________________ 2.3- Dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre-metylester fremstilles ved den fremgangsmåde der er angivet af M.V. Bathke og A. Lindert i J. Am. Chem. Soc. 9_3 (1971), 2318. Kp. 90-95°C/0,3 mm Hg, udbytte 51%. Produktet er sandsynligvis en blanding af to isomerer, hvor cis er hovedisomeren og trans den mindre væsentlige isomer.

10 2.3- Dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre- metylester, cis-isomer: H NMR (80 MHz, CDCip, δ: 0,86 (3H, t, J 7,18 Hz -CH2CH3), 1,122 (3H, d, J 7,18 Hz, >CHCH3), 1,25-2,18 (2H, m, -CH0CH-,) , 3,10 (IH, q, J 7,18 Hz, >CHCH-), AB 15 —2 3 — 33 kvartet:Da 2,82, Dg 3,52, J^g 16,41 Hz (2H, H2 af indan- ringen), 3,70 (3H, s, C00CH3), 7,15 (4H, s, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDC13), δ: 9,84 (OFR q), 17,53 (q), 30,76 (t), 36,99 (t), 49,77 (d), 51,28 (q), 59,27 (s), 123,60 (d), 124,60 (d), 126,45 (d), 126,63 (d), 140,74 20 (s), 146,52 (s), 175,52 (s).

c) 2,3-Dihydro-2-atvl-l-metyl-lH-inden-2-karbpxylsyre

Denne forbindelse syntetiseret ved den fremgangsmåde 25 der er beskrevet i eksempel 15b. Udbytte 97%.

Cis-isomeren af 2,3-dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre har NMR-værdier som følger: ΧΗ NMR (80 MHz, CDC13), δ: 0,93 (3H, t, J 7,18 Hz -CH2CH3), 1,23 (3K, d, J 7,18 Hz, >CHCH3), 1,32-2,23 (2H, 30 n, -CH2CH3), 3,13 (IH, q, J 7,18‘Hz, >CHCH3), AB kvartet: 2,83, Dg 3,49, J 16,21 Hz (2H, H23 af indanringen), 7,15 (4H, s, aromatisk), 10,70 (IH, bred s, -C00H).

13C NMR (20 MHz, 0ϋ013),δ: 9,81 (OFR q), 17,26 (q), 30,64 (t), 36,90 (t), 49,59 (d), 59,12 (s), 123,57 (d), 35 124,57 (d), 126,54 (d), 126,72 (d), 140,59 (s), 146,25 (s), 181,70 (s).

45

DK 164903 B

d) 2,3-Dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inåen-2-karboxylsyre- klorid____________________________________________ 2,3-Dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyre-klorid fremstilles ved standardmetoden ved hjælp af tionyl-^ klorid og har kp. 105°C/0,3 mm Hg. Udbytte 94%.

Cis-isomeren af 2,3-cihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-karboxylsyreklorid har NMR-værdierne: ΧΗ NMR (80 MHz, CDC13), δ: 0,95 (3H, t, J 7,18 Hz, 10 -CH2CH3), 1,28 (3H, d, J 7,01 Hz, >CHCH3), 1,40-2,31 (2H, m, -CH2CH3), 3,18 (IH, q, J 7,01 Hz, >CHCH3), AB kvartet:

Da 2,92, Dg 3,50, JAB 16,24 Hz (2H, H,,3 af indanringen), 7.17 (4h, s, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDC13), δ: 9,38 (OFR q), 17,86 15 (q), 30,88 (t), 36,60 (T), 49,74 (d), 68,75 (s), 123,75 (d), 124,87 (d), 127,02 (2d), 139,07 (s), 145,61 (s), 177,21 (s).

e) izi2i33Dihydrg-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-ylX-ætanon 20

Denne forbindelsen syntetiseres ved den metode der er beskrevet i eksempel 4b. Udbytte 69%.

Cis-isomeren af 1-(2,3-dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-2^ inden-2-yl)-ætanon har NMR-værdierne:

1H NMR (80 MHz, CDClg), δ: 0,81 (3H, t, J 7,18 Hz -CH2CH3), 1,06 (3H, d, J 7,18 Hz, >CHCH3), ca. 1,2-2,2 (2H, m, -CH2CH3), 2,10 (3H, s, C0CH3), 3,10 (IH, q, J

7.18 Hz, >CHCH3), AB kvartet: DA 2,75, Οβ 3,45, JAB 16,41 3q Hz (2H, H23 af indanringen), 7,15 (4H, s, aromatisk).

13C NMR (20 MHz, CDCl,j), δ: 9,60 (OFR q) , 17,35 (q), 27,55 (q), 29,82 (t), 35,33 (t), 49,04 (d), 64,93 (s), 123,60 (d), 124,87 (d), 126,60 (d), 126,75 (d), 140,80 (s), 146,67 (s), 210,85 (s).

35 f) 2-Brom~l-(2,3-dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-yl)- ætanon____________________________________________ 2-Brom-l-(2,3-dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2- 46

DK 164903 B

yl)-ætanon fremstilles ud fra 21,6 g l-(2,3-dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-yl)-ætanon ved behandling med 17,6 g brom i 300 ml metylenklorid. Udbytte 65%.

5 g) 4 (5)-(2,3-Dihydro-2**ætyl-l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol______________________________________________

Den i eksempel lb beskrevne fremgangsmåde bruges til syntetisering af 4(5)-(2,3-dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol. Udbytte 28%. Den vundne base 10 omdannes til hydrokloridsaltet deraf i tør æter. Hydroklo- ridsaltet omkrystalliseres fra ætylacetat/petroleumsæter.

Produktet er en blanding af to isomerer, 85% cis og 15% trans. Hydrokloridsaltets smp. er 154-158°C.

85/15-Blandingen af cis-trans-isomeren af hydroklo-15 ridsaltet af 4(5)-(2,3-dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol har følgende værdier for MS og NMR.

MS: 226 (30, M+'), 211 (15, M-CH3), 197 (100, M-CH2CH3), 182 (10), 129 (10), 128(10), 115 (10), 91 (12).

1H NMR (80 MHz, MeOH-d.), δ: 0,79 (3H, forvrænget 20 3 4 3 t, J 7,35 Hz -CH2CH3), 0,95 (3H, d, J 7,18 Hz, >CHCH3, cis-isomeren), 1,28 (d, J 7,18 Hz, >CHCH3, trans-isomeren), 1,47-2,27 (2H, m, -CH2CH3), 2,99-3,48 (3H, m, H1 og H23 protoner af indanringen), 7,14-7,31 (5H, m, aromatisk og im-4(5)), 8,90 (IH, d, 1,54 Hz, im-5).

25 . 13

Cis-isomeren C NMR (MeOH-d^), δ; 9,72 (OFR q), 16,47 (q), 31,91 (t), 40,69 (t), 51,31 (d), 52,49 (s), 118,24 (d), 124,75 (d), 125,48 (d), 128,02 (2d), 135,08 (d), 138,83 (s), 141,10 (s), 147,70 (s).

30

Eksempel 17 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-imidazol 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-imidazol fremstilles ved den fremgangsmåde der er beskrevet 35 i eksempel 7 ved hjælp af 2,3-dihydro-lH-inden-2-karboxyl- syremetylester og n-propylbromid som udgangsmaterialer. Hydrokloridsaltets smp. er 169-171°C og det har i øvrigt følgende analyseværdier: 47

DK 164903 B

MS: 226 (25, M+'), 197 (17, M-CH2CH3), 183 (100, M-CH2CH2CH3), 115 (13), 91 (17).

1H NMR (80 MHz, MeOH~d4), δ: 0,79-1,31 (5H, ra, 0,88 forvrænget t, 1,79-1,99 (2H, m, Cf^C^CH.,), AB

5 kvartet: 3,23, J^B 16,4 Hz (4H, H21 og H2 af indanringen), 7,05-7,25 (4H, m, aromatisk), 7,31 (IH, d, 4J 1,4 Hz, irn-5 (4) ) , 8,82 (IH, d, im-2, 4J 1,4 Hz).

Eksempel 18 10 4(5) -(2,3-Dihydro-2-n-butyl-lH-inden-2-yl)-imidazol 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-butyl-lH-inden-2-yl)-imidazol fremstilles i henhold til den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde ved hjælp af 2,3-dihydro-lH-inden-2-karboxylsy-remetylester og n-butylbromid som udgangsmaterialer. Hy-drokloridsaltets smp. er 129-132°C og det har i øvrigt følgende analyseværdier: MS: 240 (22, M+‘), 197 (12, M-CH2CH2CH3), 183 (100, M-CH2CH2CH2CH3), 170 (24), 141 (23), 129 (10), 128 (10), 20 115 (15), 97 (11), 91 (17), 81 (16), 77 (38), 69 (16), 57 (18), 55 (17), 51 (10).

1H NMR (80 MHz, MeOH-d4), δ: 0,86 (3H, forvrænget t, CH3), 1,00-1,50 (4H, m, CH2CH2CH3), 1,81-2,00 (2H, m, CH2CH2CH2CH^), AB kvartet: 3,23, J^B 16,4 Hz 23 (4H, H2 og H2 protoner af indanringen), 7,05-7,25 (4H, m, aromatisk), 7,31 (IH, d, 4J 1,4 Hz, im-5(4)), 8,81 (IH, d, 4J 1,4 Hz, im-2).

Eksempel 19 4 (5) - (2,3-Dihydro-2-ætyl-l-hydroxy-lH-inden-2-yl) -imidazol a) 4£5-Dihydro-2-ætyl-1-oxo-IH-inden-2-ylHimidazol 2-Acetyl-1-indanon (Liebigs Ann. Chem. 347 (1906) 112) alkyleres med ætylbromid i acetone i nærværelse af natriumkarbonat til 2-acetyl-2-ætyl-l-indanon. Acetyl bromeres med brom imetanol og kondenseres til imidazol ved opvarmning i formamid som beskrevet i tidligere eksempler. Produktets smp. som base er 126-127°C (fra ætylacetat).

DK 164903 B

48 b) 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ætyl-l-hydroxy~lH-inden-2-yl)-imidazol_________________________________________

Karbonylgruppen i oxoindenimidazolforbindelsen fra trin a) reduceres til den tilsvarende alkoholgruppe med 5 natriumborhydrid i ætanol. Produktet er en blanding af cis-trans-stereoisomerer hvis rensning gennemføres ved væskekromatografering.

Cis-isomeren som hydroklorid har smp. 184-185°C

1 0 og NMR-værdier som følger: 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 0,73 (3H, t), 1,86 (2H, m), 3,36 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,15 (IH, s), 7,06 (IH, d) , 7,2-7,4 (4H, m), 8,69 (IH, d).

1 5

Trans-isomeren som hydroklorid har NMR-værdierne: λΕ NMR (80 MHz, MeOH-d4): 0,80 (3H, t), 1,84 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,24 (3H, s), 5,15 (IH, s), 6,87 (IH, d), 7,2-7,4 (4H, m), 8,54 (IH, d).

20

Eksempel 20 4(5)-(2,3~Dihydro-2-ætyl-lH-inden-2-yl)-imidazol

Det i eksempel 19,(trin a) fremstillede oxoderivat eller hydroxyderivat (trin b) hydrogeneres i 2N saltsyre 25 i nærværelse af 10%s palladium på kul ved 70°C. Når hydro genoptagelsen ophører filtreres reaktionsblandingen og gøres alkalisk. Produktet ekstraheres med metylenklorid hvorpå der vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed. Fra remanensen, der er det ønskede produkt som base, frem-30 stilles hydrokloridet i ætylacetat med tørt hydrogenklorid og smp. 211-215°C.

35

Claims

1. Substituerede imidazoler, kendetegnet ved at de har den almene formel R2

5 R 3. r1 \n/ R I H - 10 eller udgøres af ugiftige syreadditionssalte deraf, i hvilken formel X er CH2, CH2CH2 eller 0, R1 er H eller en alkylgruppe,

15 R2 er H, CH3, CH2CH3 eller OH, R2 er H, CH3, CH2CH3 eller halogen 4 R er H, CH3, CH2CH3 eller halogen

2. Substitueret imidazol ifølge krav 1, kendete g- 20 net ved at R er hydrogen, CH3 eller CH2CH3

3. Substitueret imidazol ifølge krav 1, kendetegnet ved at R1 hydrogen, CH3 eller CH^CH^ og X er CH2-

4. Substitueret imidazol ifølge krav 1, kendete g- 25 net ved at R^ er hydrogen, CH3 eller CH2CH3, X er CH2 og R2, R2 og alle er hydrogen.

5. Imidazolforbindelse ifølge krav 1, kende te g- n e t ved at den er 4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2,3-dihydrobenzofuran~2-yl)-imidazol, 30 4(5)-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2,3-dihydro-2-ætyl-5-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2-æty1-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2,3-dihydro-2-ætyl-l-metyl-lH-inden-2.-yl) -imidazol, 4(5)-(2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 35 4(5)-(2,3-dihydro-5-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2,3-dihydro-l-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, DK 164903 B 4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2,3-dihydro-l,6-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(5-klor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(5-brom-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazol, 5 4(5)-(2,3-dihydro-2-metyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2,3-dihydro-2-ætyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2,3-dihydro-2-n-butyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4(5)-(2,3-dihydro-2,5-dimetyl-lH-inden-2-yl)-imidazol, 4 (5) - (1,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl) -imidazol, eller 10 4(5)-(2, 3-dihydro-2-ætyl-l-hydroxy -lH-inden-2-yl) -imidazol.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelsen ifølge krav 1, kendetegnet ved at man (a) halogenerer en forbindelse med formlen 15 r2 R3 A 0 R\ rn A 11 N I y—c-ch, J>^AX/ 3 2® hvor X, R2, R3 og R^ har de i krav 1 angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen R.2 3 Ϊ R<J_ || ^VC-CH-Halogen >^\χ/ R4 hvor halogen er Cl eller Br, hvilken forbindelse 50 (b) derpå omsættes med formamid til dannelse af en for bindelse med formlen DK 164903 B i H (c) der hydrogeneres katalytisk til'dannelse af en forbindel- · I 3 4 10 se med formel I, hvor R er hydrogen og X, RJ og.R4 hårde i krav ; 1 angivne betydninger og R er hydrogen, metyl eller ætyl.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel

15 R2 , rV r1 la 20 12 3 4 hvor R , R , R , R og X har de i krav 1 angivne betydnin-5 6 7 8 ger, og R , R , R og R er udvalgt blandt hydrogen, hydroxy, halogen, amino, -O-alkyl med 1-7 kulstofatomer eller 25 0 II 9 -0-C-R Q (hvor R er en alkylgruppe med 1-7 kulstofatomer eller en 5 7 arylgruppe med 6-10 kulstofatomer), i det dog R og R kan 6 30 være forenet til dannelse af en ketogruppe eller R og R kan være forenet til dannelse af en ketogruppe, med formamid.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man halogenerer en forbindelse med formlen 35 DK 164903 B E2 frV ^Κ>γ\

5. V S N H til dannelse af en forbindelse som defineret i krav 1, hvor 3 4 3 RJ er et halogenatom og R4 et hydrogenatom eller både R 4 og R er halogenatomer.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, hvori R^erH, kendetegnet véd at man bromerer en forbindelse med formlen E2 „3 1. 0 R4 2 3 4 hvor R er hydrogen, metyl eller ætyl og R , R og X har 20 de i krav 1 angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen R2. Br L I >-C-CH0Br 25 der derpå omsættes med formamid til dannelse af en forbindelse med formlen

30 P2 DK 164903 B

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med formlen R

5. OH 3 4 hvor R er en benzylgruppe og R og R har de i krav 1 angivne betyd-10 ninger, med tionylklorid til dannelse af en forbindelse med formlen R 15 der omsættes med natriumcyanid til dannelse af en forbindel-med formlen 25 som hydrolyseres i alkalisk opløsning til dannelse af en for bindelse med formlen R r -c y 30. c / \

0 OH der derefter omsættes med polyfosforsyre til dannelse af forbindelsen DK 164903 B

5 R 0 der enten"hydrogeneres.mea palladium på en kulstofkatalysator til.en forbindelse 10 3

0 H 15 der reduceres med NaBH^ til en forbindelse med formlen ^ 3 R OH H 20 der derefter omsættes med Pd/C til slutproduktet med den nedenfor viste formel la, eller reduceres med NaBH4 til dannelse af en forbindelse med formlen ok R3 ?

25 R \ . . N t£CH»> R OH hvor R er en benzylgruppe, der derpå hydrogeneres med pal-30 ladium på kul til en forbindelse med formel la: DK 164903 B R3 N ,,wO R I H som derefter om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabel syreadditionssalt.