DK164280B - 1h-imidazooe4,5-caaquinolin eller derivat deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents

Description

i

DK 164280 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1H-imidazo[4,5-c]quinolinforbindelser. De omhandlede forbindelser er anvendelige som bronchodilatatorer og eventuelt som antivirale midler. Opfindelsen angår endvidere farma-5 ceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser.

Den tidligste rapport om et imidazo[4,5-c]-quinolinring-system var af Backeberg et al., J. Chem. Soc., 972 - 977 (1938). Hans rapport om 4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quino-10 lin og 2,4-dimethyl-lH-imidazo[4/5-c]quinolin (kaldt 2-methylquin(3:4:5':4')imidazol og 2:2'-dimethylquin- (3:4:5':4')imidazol) er kendt for at være behæftet med fejl, jvf. et senere arbejde af Koenigs og Freund, Chemische Berichte 80, 143 (1947).

15

En yderligere rapport af Backeberg, J. Chem. Soc., 1083-1089 (1938) om 2,4-dimethyl-3-phenyl-3H-imidazo[4,5-c]- quinolin (kaldt 1'-phenyl-2:2'-dimethylquin(3:4:5 ’: 4') -imidazol) er også kendt for at være behæftet med fejl på 20 baggrund af ovennævnte arbejde af Koenigs og Freund.

Den første rapport om en lH-imidazo[4,5-c]quinolin, som man kan stole på, er af Bachman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), som syntetiserede l-(6-methoxy-8-quino-25 linyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin som et muligt antimalariamiddel.

Surrey et al., J. Am. Chem. Soc. 73, 2413 (1951) syntetiserede visse 3-nitro- og 3-amino-4-dialkylaminoalkyl-30 aminoquinoliner som mulige antimalariamidler og antibak-terielle midler.

Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92, (1968), syntetiserede forbindelsen [2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imida-35 zo[4,5-c]quinolin som et muligt antikonvulsant og cardio- vasculært middel.

DK 164280 B

2

Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), rapporterede adskillige 2-oxoimidazo[4,5-c]quinoliner.

Abbasi et al., Monatsh. Chem. 111 (4), pp 963-969 (1980), 5 rapporterede visse 2H-3-hydroxyimidazo[4,5-c]quinoliner.

Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), rapporterede visse 2-oxoimidazo[4,5-c]quinoliner.

10 U.S. patentskrift nr. 3 700 674 (Oiehl et al.) beskriver visse 4-alkylamino-3-nitroquinoliner som herbicide forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår lH-imidazo[4,5-c]quino-15 liner, som er nyttige bronchodilatatorer.

Opfindelsen angår mere specielt hidtil ukendte bronchodi-laterende forbindelser med formlen I

20

Xxv- rj.

25 1 hvori R1 er hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, benzyl, (phenyl)-30 ethyl og phenyl, hvor benzyl-, (phenyl)ethyl- eller phe-nylgruppen eventuelt er substitueret i benzenringen med en eller to grupper, der uafhængigt er valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkylalkanoat, hvori alkyldelen indeholder 1 til 4 carbonatomer, og alkanoatdelen inde-35 holder 2 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og halogen, med det forbehold, at når benzenringen er substitueret med to af de nævnte grupper, så indehol- 3

DK 164280 B

der grupperne sammen ikke mere end 6 carbonatomer; er valgt blandt hydrogen, trifluormethyl, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, aminoalkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkanamidoalkyl, hvori hver alkylgruppe har 1 til 4 car-5 bonatomer, benzylthio, mercapto, alkylthio med 1 til 4 carbonatomer og alkyl med 1 til 8 carbonatomer; R^ er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, hydroxy, alkylamino med 1 til 4 carbonatomer, dialkylamino, hvori hver alkylgrup-10 pe indeholder 1 til 4 carbonatomer, phenylthio, alkylthio med 1 til 4 carbonatomer og morpholino, med det forbehold, at når R2 er mercapto, alkylthio eller benzylthio, er hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer; og hver gruppe R er uafhængigt valgt blandt alkoxy med 1 til 15 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 carbonatomer og halo gen, og n er et helt tal 0-2, med det forbehold, at når n er 2, indeholder R-substituenterne sammen ikke mere end 6 carbonatomer; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Nogle af forbindelserne med formel I er også 20 nyttige antivirale midler.

Nogle af forbindelserne med formlen I er aryl- eller al-kylaminer, og sådanne forbindelser kan anvendes i form af syreadditionssalte, såsom hydrochlorider, dihydrogensul-25 fater, trihydrogenphosphater, hydrogennitrater, methan- sulfonater og salte af andre farmaceutisk acceptable sy rer. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelser med formlen I fremstilles almindeligvis ved omsætning af den pågældende forbindelse med en ækvimolær 30 mængde af en forholdsvis stærk syre, fortrinsvis en uorganisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsy-re, eller en organisk syre, såsom methansulfonsyre i et polært opløsningsmiddel. Isolering af saltet lettes ved tilsætning af et opløsningsmiddel, hvori saltet er uop-35 løseligt, hvor et eksempel på et sådant opløsningsmiddel er diethylether.

DK 164280 B

4

Generelt kan alkylgrupper indeholdt i forbindelserne ifølge opfindelsen være lige eller forgrenede eller cycliske.

5 R^-substituenter, som er alkyl, indeholder fortrinsvis 1 til 8 carbonatomer og indeholder især 4 til 6 carbonato-mer.

R2-substituenter, som er alkyl, indeholder fortrinsvis 1 10 til 4 carbonatomer.

Hydroxyalkylsubstituenter, som kan være indeholdt i forbindelserne ifølge opfindelsen, indeholder fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer.

15

De resterende substituenter, som kan forefindes i forbindelserne ifølge opfindelsen, og som kan indeholde en al-kylgruppe, såsom substituenterne alkoxy, aminoalkyl, alky lthio, alkylamino, dialkylamino og alkyl (bortset fra 20 R^, R'i' R6' R2' R,2 °9/®Her R,g som aikYl) indeholder fortrinsvis 1 eller 2 carbonatomer i hver alkylgruppe.

De foretrukne cycliske alkylgrupper indeholder 6 eller 7 carbonatomer.

25

Halogensubstituenteme, som kan forefindes i forbindelserne ifølge opfindelsen, er valgt blandt fluor, chlor og brom. Foretrukne halogensubstituenter er fluor og chlor.

30 Det foretrækkes, at n er 0 eller 1. Det er særligt fore-trukkent, at n er 0.

Hvis R^ er substitueret benzyl, (phenyl)ethyl eller phenyl, er benzenringen fortrinsvis monosubstitueret. Det er 35 særligt foretrukkent, at benzyl-,(phenyl)ethyl- eller phenyl-substituenten er usubstitueret. Som anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav betegner udtrykket 5

DK 164280 B

"(phenyl)ethyl" 1-(phenyl)ethyl eller 2-(phenyl)ethyl.

Det foretrækkes for tiden, at R1 i formel I og R'^ i formel II er alkyl, benzyl, (phenyl)ethyl, cyclohexylmethyl 5 eller hydroxyalkyl, Når R1 i formel I eller R^ i formel II er cyclisk alkyl, er der foretrukkent tale om cyclo- hexylmethyl.

Når R^ er hydroxyalkyl, kan forbindelserne ifølge opfin- 10 delsen indeholde 1-3 hydroxysubstituentér. Foretrukne hydroxyalkylgrupper indeholder 1 eller 2 hydroxysubstitu-enter.

For tiden foretrukne bronchodilaterende forbindelser med 15 formlen I er: 1.8- dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1-methyl-4-methoxy-IH-imidazo[4,5-c]quinolin, 20 l-isobutyl-8-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1-ethyl-2-methyl-IH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-phenyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-(4-fluorphenyl)-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin og 25 l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol.

Forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I, hvori R^, R2, R og n er som defineret i det foregående, og R^ er hydrogen eller alkyl, fremstilles som beskrevet i de 30 første tre trin af reaktionsskema A i det følgende. Forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I, hvori R^, R2, R og n er som defineret i det foregående, og R^ er alk-oxy, alkylamino, dialkylamino, phenylthio, alkylthio, morpholino eller hydroxy, fremstilles ved yderligere om-35 sætning af mellemprodukter med formlen VIII eller IX som vist i de sidste trin i reaktionsskemaet i det følgende.

DK 164280B

6 RE&KTI0NSSKEM& & Η Ν Αν-Ν02 5 I ι .

<R)n'KjJ

ίο / 111 (i) / 02 N‘^*Svv'N02 Ν"ίί:ίνχ\^ΝΗ2

RtNHt I I vil ^1 1 —^ YnH -7 U ^t Ί I (3) C t 1 <R>ÆY tR)sv^· Ri Rl

20 XV V

(4) Ψ

Cl VIII o j* vR4 rVv rVv tity /Vy "-/yY Yy? r1 (R)nS/ R1 (R)n\^ R1

30 (7) \ (8) VII

\ "v Y/ r4 ,r#Y\ iV> 1 ri 7

DK 164280 B

Mange quinoliner med formlen IV er kendte forbindelser (se f.eks. U.S. patentskrift nr. 3 700 674 og deri anførte litteraturhenvisninger). De forbindelser, som ikke er kendte, kan fremstilles efter kendte metoder, f.eks. ud 5 fra 4-hydroxy-3-quinoliner som vist i trin (1) i reaktionsskemaet. Trin (1) kan udføres ved omsætning af 4-hydroxy-3-nitroquinolinen med formlen III med phosphor-oxychlorid. Reaktionen udføres foretrukkent i N,N-di-methylformamid og følges af opvarmning. Et stort molært 10 overskud af phosphoroxychlorid undgås foretrukkent. Anvendelse af et ca. 1 til 2 molært forhold af phosphoroxychlorid i forhold til 4-hydroxy-3-nitroquinolin har vist sig særligt egnet. Nogle forbindelser med formlen V er kendt som de, hvori R^ er eventuelt substitueret (phe-15 nyl)ethyl, 6-methoxy-8-quinolinyl, dialkylaminoalkyl og phenyl. Forbindelser med formlen V, hvori er cyclo-hexylmethyl eller hydroxyalkyl, er imidlertid hidtil ukendte.

20 I trin (2) omsættes en eventuelt substitueret 3-nitro-4-chlorquinolin med formlen IV, hvori R^ er hydrogen eller alkyl, ved opvarmning med en amin med formlen R^NI^ * et egnet opløsningsmiddel, såsom vand eller tetrahydrofuran, til opnåelse af en quinolin med formlen V, hvori R^ er 25 hydrogen eller alkyl.

Trin (1) og (2) kan kombineres, så at 3-nitro-4-chlorqui-nolinen ikke behøver isoleres før omsætning med aminen.

En sådan reaktion er eksemplificeret i eksempel 168 og 30 eksempel 249 (trin A) i det følgende.

Forbindelser med formlen V reduceres katalytisk i trin (3) under anvendelse af en platinkatalysator, såsom pla-tin-på-kul, til opnåelse af forbindelser VI, hvori R^ er 35 hydrogen eller alkyl. Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et Parr-apparat i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom toluen eller en lavere alkanol. Forbindelser med

DK 164280 B

8 formlen VI, hvori R^ er cyclohexylmethyl eller hydroxy-alkyl, er hidtil ukendte.

I trin (4) omsættes mellemprodukterne med formlen VI med 5 et dialkoxyalkylalkanoat, såsom diethoxymethylacetat, eller en carboxylsyre, som kan indføre den ønskede R2-grup-pe, eller en trialkylorthoester med formlen R2C(Oalkyl)g, hvori alkylgruppen indeholder 1-4 carbonatomer, eller kombinationen af en sådan trialkylorthoester og en sådan 10 carboxylsyre til tilvejebringelse af en hidtil ukendt forbindelse med formlen VII, som er en undergruppe af forbindelserne med formlen I, hvori R^ er hydrogen eller alkyl. Reaktionen ifølge trin (4) udføres ved opvarmning, f.eks. ved ca. 130 °C, i nærværelse af en syre, foretruk-15 kent en alkansyre med 1 carbonatom mere end R^. Egnede syrer omfatter også halogenalkansyrer, aminoalkansyrer, hydroxyalkansyrer og lignende. Carbondisulfid kan også anvendes i nærværelse af en stærk base til tilvejebringelse af forbindelser, hvori R2 er -SH. Forbindelserne 20 med formlen VII er aktive som bronchodilatatorer. Desuden er forbindelser med formlen VII, hvori R^ er hydrogen, særligt nyttige som mellemprodukter til tilvejebringelse af andre forbindelser med formlen I som beskrevet i det følgende.

25 Når R^ er H, giver trin (5) et hidtil ukendt mellemprodukt med formlen VIII ved oxidation af forbindelsen VII med et typisk oxidationsmiddel, der anvendes til dannelse af N-oxider. Egnede oxidationsmidler omfatter persyre og 30 hydrogenperoxid. Oxidationsreaktionen udføres foretruk-kent i iseddikesyre. Opvarmning anvendes almindeligvis for at accelerere reaktionshastigheden.

Trin (4) og (5) kan kombineres, så at forbindelsen med 35 formlen VII ikke behøver isoleres før omsætning med oxidationsmidlet. En sådan reaktion er eksemplificeret i eksempel 249 (trin C) i det følgende.

9

DK 164280 B

I trin (6) overføres N-oxidet med formlen VIII i 4-chlor-mellemproduktet med formlen IX ved opvarmning i nærværelse af et egnet chloreringsmiddel, såsom phosphoroxy-chlorid eller thionylchlorid. Phosphoroxychlorid er det 5 foretrukne chloreringsmiddel, og det foretrækkes, at det anvendes i kombination med Ν,Ν-dimethylformamid som opløsningsmiddel .

I trin (7) erstattes 4-chlorgruppen i forbindelsen med 10 formlen IX med alkoxy, alkylamino, dialkylaimino, phenyl-thio, alkylthio eller morpholino ved omsætning af forbindelsen med formlen IX med et alkoxid, en alkylamin, en dialkylamin, phenolthiol, en alkanthiol eller morpholin til opnåelse af en forbindelse ifølge opfindelsen med 15 formlen X. Reaktionen udføres ved opvarmning af reaktanterne, almindeligvis ved tilbagesvaling, i et inert opløsningsmiddel. Til fremstilling af forbindelser med formlen X, hvori R^ er -OH, opvarmes et mellemprodukt med formlen VIII med eddikesyreanhydrid som vist i trin (8).

20

Forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen, hvori er alkanamidoalkyl, fremstilles ved acylering af forbindelser, hvori R2 er aminoalkyl. Forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen, hvori R£ er alkylthio eller benzyl-25 thio, fremstilles ved alkylering eller benzylering af den tilsvarende mercaptoforbindelse.

For forbindelser, hvori R^ med formlen I er hydroxyalkyl, er den i reaktionsskema A i det foregående syntese fore-30 trukkent modificeret. Specielt er det almindeligvis nødvendigt først at blokere eller beskytte hydroxylgruppen med en acyloxygruppe, såsom alkanoyloxy eller benzoyloxy, for trin (5) og/eller (6) og/eller (7), og derpå at fjerne den blokerende gruppe. Sådanne blokeringsreaktioner er 35 eksemplificeret i eksemplerne 119-122, 124-127 og 134 i det følgende.

DK 164280 B

10

Den bronchodilatatoriske aktivitet for forbindelserne med formlen I blev vist ved måling af virkninger på isolerede luftrørsspiraler. Det er en velkendt og konventionel prøvemetode. Den bronchodilatatoriske aktivitet in vitro 5 blev bestemt som følger: hunmarsvin blev slået ihjel og hvert luftrør fjernet og skåret i en spiralstrimmel. Denne strimmel blev anbragt i et muskelbad ved konstant temperatur (37 °C) med et volumen på ca. 15 ml. Badmediet var Krebs-Henseleit-opløsning. Bevægelse af luftrørs-10 strimmelen blev målt ved hjælp af en isometrisk transducer forbundet til en elektrisk optegner. Badet blev luftet med en blanding af 95% carbondioxid og 5% oxygen. Kontraktioner blev indført i strimlerne ved tilsætning af en passende mængde histamin, acetylcholin eller barium-15 chlorid. Den mængde af en given forbindelse med formlen I (målt i pg/ml), der krævedes til at give mere end 75%'s inhibering af den af histamin, acetylcholin eller bariumchlorid inducerede kontraktion, betragtes som effektiv koncentration. Til sammenligning kræver en vel-20 kendt standardbronchodilatator, aminophyllin, koncentrationer på 50 ug/ml mod histamin, 100 ug/ml mod acetylcholin og 10 ug/ml mod bariumchlorid for at give mere end 75%' s afspænding af den lægemiddelinducerede kontraktion.

25 Bronchodilatatorisk aktivitet for en række forbindelser med formlen I fremgår af det følgende: 1 35 EKSEMPEL 54

DK 164280 B

% inhi- i Total badkonc. af antagonist (ug/ml) bering Agonist ·' .............- ... .........

af ago- 12 5 10 25 5 nist-----------—- .............. ........——- kontrak- Hist n=l n=3 n=2 tion 2(ug/ml) 15 75 100

Ach n=l n=l n=2 n=l 1(ug/ml) 0 70 70 100

Bad« n=l n=2 10 200 0 55 100 (ug/ml) 15 EKSEMPEL 58 % inhi- i Total badkonc. af antagonist (ug/ml) bering Agoni s t - ----1-.--- r·— --1-- af ago- 0,5 1 2 5 10 25 20 nist-...................-- kontrak- Hist n=2 n=l n=3 tion 2(ug/ml) 35 100 100

Ach n=l n=3 n=3 n=4 n=2 1( ug/ml) 10 15 30 90 100 25 BaCl., n=l n-2 n=l 200 J 45 80 100 (ug/ml) 1 35 EKSEMPEL 61 12

DK 164280 B

% inhi- i Total badkonc. af antagonist (ug/ml) bering Agonist .. ...... .......r 1 - 5 af ago- 0,5 1 2 5 10 25 nist- ——— ——— 11" ....... ...... .........— —1 - kontrak- Hist n=2 n=2 tion 2(ug/ml) 45 100

Ach n=l n=2 n=2 1 (ug/ml) 20 60 100 10 BaClo n=l n=2 n=2 200 0 15 60 100 (ug/ml) 15 EKSEMPEL 65 % inhi- i Total badkonc. af antagonist (ug/ml) bering Agonist ----- 20 af ago- 0,5 1 2 5 10 nist-.............................. 1 . ......——.........

kontrak- Hist n=l n=2 tion 2(ug/ml) 50 100

Ach n=2 n-2 1(ug/ml) 35 100 25 ------

BaClo n=l n-2 n=2 200 d 0 55 100 (ug/ml) 1 35 13 EKSEMPEL 144

DK 164280 B

% inhi- I Total badkonc. af antagonist (ug/ml) bering Agonist ——————i- .................

5 af ago- 5 10 25 50 nist------------.................... .

kontrak- Hist n=l n=l n=l tion 2(»g/ml) 0 75 80

Ach n=l n=2 1(ug/ml) 0 0

Bad« n=l n=l n=l n=l 200 d 60 100 100 100 (ug/ml) 15 EKSEMPEL 145 % inhi- i Total badkonc. af antagonist (ug/ml) bering Agonist ----- af ago- 2 5 10 25 50 nist-...................................... .

kontrak- Hist n=l n=2 n=l tion 2(Mg/ml) 45 100 100

Ach n=l n=2 n=2 n=l 1(ug/ml) 35 45 90 100 25 ------

BaClo n=l n=2 n=2 n=l 200 25 60 80 100 (ug/ml) 1 35 EKSEMPEL 156 14

DK 164280 B

% inhi- i Total badkonc. af antagonist (ug/ml) bering Agonist --- 1 ............. .

af ago- 0,5 1 2 5 10 15 25 50 nist------- - " --------- ---------- kontrak- Hist n=2 n=l n=2 n=3 n=2 n=l tion 2(ug/ml) 20 30 75 95 100 100

Ach n=2 n=2 n=2 n=l 1(ug/ml) 40 55 85 100

BaCl_ n=l n=2 n=l 200 a 55 90 100 (ug/ml) EKSEMPEL 169 % inhi- i Total badkonc. af antagonist (ug/ml) bering Agonist - i ........

af ago- 0,25 0,5 1 2 nist- ........... .....—————— _______________ kontrak- Hist n=4 n=2 tion 2(ug/ml) 90 100

Ach n=4 n=4 n=2 n=2 1( ug/ml) 35 65 60 85

BaCl« n=2 200 100 (ug/ml) __ n er antallet af udførte forsøg.

15

DK 164280 B

Forbindelserne med formlen I kan administreres til pattedyr til opnåelse af bronchodilatation. Forbindelserne kan administreres oralt, parenteralt eller ved inhalering.

Den sædvanlige effektive dosis vil være 0,1-50 mg/kg 5 legemsvægt. De administreres foretrukkent oralt.

Forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan kombineres med konventionelle farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler og bærere 10 til dannelse af sådanne dosisformer som tabletter, kapsler, suspensioner, opløsninger, suppositorier og lignende til tilvejebringelse af nyttige bronchodilatatoriske præparater .

15 Den anvendte farmaceutiske bærer kan f.eks. være enten på fast form eller en væske. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, saccharose, talkum, gelatine, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Væskeformige bærere omfatter sirup, jordnøddeolie, 20 olivenolie, vand og lignende. Tilsvarende kan bæreren eller fortyndingsmidlet indeholde et tidsforsinkelsesmateriale, der er velkendt i teknikken, såsom glycerylmono-stearat eller glyceryldistearat, idet disse stoffer anvendes alene eller f.eks. i kombination med en voks.

25

Nogle af forbindelserne med formlen I har også antiviral aktivitet, bl.a.: 1.8- dimethyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 30 l-methyl-4-(4-morpholino)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1- methyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 2- (3-aminopropyl)-1,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 35 N-(n-butyl)-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, l-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amin,

DK 164280 B

16 1- ethyl-2-methyl-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin, 2- benzylthio-1-methyl-IH-imidazo[4,5-c]quinolln, 1-isobutyl-2-mercapto-IH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-(2,3-dihydroxypropyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]- 5 quinolin og 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-IH-imidazo[4,5-c]quinolin.

De foretrukne antivirale forbindelser med formlen I er: 10 l,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin og 1,2,8-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.

Den antivirale aktivitet af sådanne forbindelser med 15 formlen I vises foretrukkent under anvendelse af den metode, der er beskrevet generelt af Kern et al., Anti-microb. Agents Chemother. 14, 817-823 (1978).

Denne metode gør brug af hunmarsvin med en vægt på 200-20 300 g, foretrukkent 200-250 g. Den foretrukne stamme er

Hartley. Marsvinene bedøves med pentobarbital eller meth- 5 oxyfluran og inficeres derpå med ca. 10 plaquedannende enheder af type II Herpes simplex virus intravaginalt under anvendelse af en vatpind. Type I Herpes simplex virus 25 kan også anvendes i denne screeningsmetode. Lægemidler fremstilles i saltvand eller i vand under anvendelse a£ et overfladeaktivt middel, såsom "Tween 80” (et polyoxy-ethylensorbitanmonooleat, der er tilgængeligt i handelen fra Emulsion Engineering, Inc., Elk Grove Village, 30 Illinois). Alternativt kan forbindelserne med formlen I og II formuleres i "PEG 400" (en polyethylen med en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 400, kommercielt tilgængelig fra Union Carbide Corporation) eller i en poly-ethylenglycolcreme. Lægemidlerne indgives intravaginalt, 35 f.eks. to gange daglig i et forudbestemt antal dage, f.eks. 5 dage. Indgift begyndes et forudbestemt tidsrum efter infektion, såsom 1 time efter infektion. Virusre- 17

DK 164280 B

plikering kan vises ved bestemmelse af den mængde virus, der genvindes med udtagne vaginalprøver med vatpinde, f.eks. på dag nr. 1, 2, 3, 5 eller 7 efter infektion. Virus elueret fra vatpinden i 1 ral celledyrkningsmedium 5 ("Medium 199", Gibco Laboratories, Grand Island, New York) og virustiter bestemmes under anvendelse af celle-monolag. Ydre læsioner tælles daglig i 10 dage under anvendelse af følgende skala: 0, ingen læsion; 1, rødme eller opsvulmen; 2, nogle få små vesicler; 3, adskillige 10 store vesicler; 4, store sår og necrose; 5, paralyse. Den procentvise inhibering af læsionsudvikling bestemmes ved sammenligning af ubehandlede, men inficerede kontroldyr og lægemiddelbehandlede dyr. Sammenligning med kendte lægemidler, såsom phosphoneddikesyre og acyclovir, kan 15 også foretages.

I den antivirale metode omhandlet i den foreliggende opfindelse anvendes aktive forbindelser med formlen I til kontrol af type I eller type II Herpes simplex virus ved 20 påføring til en population deraf af en mængde af en forbindelse tilstrækkelig til at opretholde denne kontrol.

Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen anvendes foretrukkent in vivo til behandling af infektioner 25 forårsaget af vira, specielt i pattedyr. Ved "aktivt" virus menes et virus uden for hvileperiode. Metoden er almindeligvis effektiv, når en forbindelse ifølge opfindelsen eller et præparat deraf administreres topisk (f.eks. intravaginalt eller på huden), f.eks. mod en genital Her-30 pesinfektion. Med nogle forbindelser med formlen I kan en genital Herpesinfektion også behandles ved oral administrering. Den foretrukne administreringsvej for forbindelser med formlen I er imidlertid topisk.

35 De antivirale forbindelser med formel I formuleres til administrering ad forskellige veje i kendte, farmaceutisk acceptable hjælpemidler, såsom vand eller polyethylengly-

DK 164280 B

18 col,' almindeligvis, idet forbindelsen med formlen I er til stede i en mængde på mindre end ca. 10 vægt-% og foretrukkent ca. 0,1-5 vægt-%. Sådanne forbindelser med formlen I administreres foretrukkent i vand med enten et 5 overfladeaktivt middel, såsom "Tween 80" som nævnt i det foregående eller cellulose. En 5%'s koncentration af det overfladeaktive middel har vist sig alment nyttig i topiske, orale og intraperitoneale præparater. Det for tiden foretrukne antivirale præparat til topisk admini-10 strering er en creme indeholdende 1 vægt-% af den foretrukne antivirale forbindelse l-isobutyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin på findelt form (nemlig med en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 1-2 micron i diameter); 0,2 vægt-% methylparaben; 0,02% propylenparaben; 5 vægt-% 15 "Avicel CL-611" (en kolloid form for mikrokrystallinsk cellulose, som er blevet sambehandlet med natriumcarboxy-methylcellulose; tilgængelig fra FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania); og 93,78 vægt-% vand. Præparatet fremstilles ved tørblanding af den antivirale forbin-20 delse med "Avicel CL-611" efterfulgt af kombinering af blandingen med en opløsning indeholdende methylparaben og propylparaben i vand.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterføl-25 gende eksempler.

EKSEMPEL 1

Fremstilling af en forbindelse med formlen V 30

Til en opløsning af 50,0 g (0,24 mol) 4-chlor-3-nitroqui-nolin i 300 ml tetrahydrofuran blev der i små portioner sat 52,7 g (0,72 mol) isobutylamin. Blandingen blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time og blev 35 derpå inddampet i vakuum. Der blev sat vand til resten, og det faste stof blev fraskilt ved filtrering. Det faste stof blev suspenderet i 1 liter vand og opløst ved grad- 19

DK 164280 B

vis tilsætning af koncentreret saltsyre (til pH 3-4) efterfulgt af filtrering af opløsningen. Filtratet blev gjort basisk (til pH 9-10) ved tilsætning af koncentreret ammoniumhydroKid til opnåelse af lysegult 4-(isobutyl-5 amino)-3-nitroquinolin, smp. 119-121 °C. Den strukturelle bekræftelse blev understøttet af infrarød spektralanalyse.

EKSEMPEL 2 10

Alternativ fremstilling af en forbindelse med formlen V

Til en omrørt opløsning af 40%'s vandig methylamin blev der i små portioner sat 30,0 g (0,144 mol) 4-chlor-3-15 nitroquinolin. Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 0,75 timer. Efter afkøling blev blandingen udhældt i 300 ml vand. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering og blev derpå suspenderet i 300 ml vand. Syrning med 6 N saltsyre til pH 3-4 20 gav opløsning af størstedelen af det faste stof. Filtrering blev fulgt af basificering af filtratet med koncentreret ammoniumhydroxid til pH 8-10 til opnåelse af et gult bundfald. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til 25 opnåelse af gul 4-methylamino-3-nitroquinolin, smp. 168-170 °C.

Analyse for cioH9N3°2: 30 beregnet: %C 59,1; %H 4,5; %N 20,7; fundet : %C 59,0; %H 4,2; %N 20,8.

Under anvendelse af metoderne ifølge eksempel 1 og 2 og startende med de angivne substituerede quinoliner og pri-35 mære aminer fremstilledes følgende forbindelser med formel V (tabel I).

TABEL I

20

DK 164280 B

Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med

Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V

5 nr. formlen IV_ riale_ (smp. i °C)_ 3 4,6-dichlor-3- methylamin 6-chlor-4-methyl- nitroguinolin amino-3-nitroquino- lin (ikke bestemt) 10 4 4-chlor-3-nitro- ethanolamin 4-(2-hydroxyethyl- guinolin amino-3-nitroquino- lin (204-207) 15 5 4-chlor-3-nitro- 2,3-dihydroxy- 4-(2,3-dihydroxy- quinolin propylamin propylamino)-3-ni- troquinolin (209-211) 6 4-chlor-3-nitro- ethylamin 4-ethylamino-3-nitro- 20 quinolin quinolin (145-148) 7 4-chlor-6-methyl- methylamin 6-methyl-4-methyl- 3-nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (168-171) 25 8 4-chlor-6-methyl isobutylamin 4-isobutylamino-6- 3-nitroquinolin methyl-3-nitroquino- lin (108-110) 30 9 4-chlor-6-fluor- methylamin 6-fluor-4-methyl- 3-nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (198-202) 10 4,7-dichlor-3 isobutylamin 7-chlor-4-isobutyl- 35 nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (ikke bestemt) 21 TABEL I (fortsat)

DK 164280 B

Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med

Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V

5 nr. formlen IV_ riale_ (smp. i °C)_ 11 4-chlor-3-nitro- anilin 3-nitro-4-phenyl- quinolin amino-quinolin (129-132) 10 12 4-chlor-3-nitro- 4-methoxyanilin 4-(4-methoxyphenyl- quinolin amino)-3-nitroquino- lin (136-138) 15 13 4-chlor-3-nitro- 4-fluoranilin 4-(4-fluorphenyl- quinolin amino)-3-nitroquino- lin (147-151) 14 4-chlor-3-nitro- ammoniak 4-amino-3-nitroqui- 20 quinolin nolin (263-265) 15 4-chlor-3-nitro- n-butylamin 4-(n-butylamino)-3- quinolin nitroquinolin(81-83) 25 16 4-chlor-3-nitro- 3-hydroxypro- 4-(3-hydroxypropyl- quinolin pylamin amino)-3-nitroqui- nolin (159-162) 17 4-chlor-6-fluor- 2,3-dihydroxy- 4-(2,3-dihydroxypro- 30 2-methyl-3-nitro- propylamin amino)-6-fluor-2-me- quinolin thyl-3-nitroquinolin (187-189) 18 4-chlor-6-fluor- ammoniak 4-amino-6-fluor-2- 35 2-methyl-3-nitro- methyl-3-nitroquino- quinolin lin (143-158) 22 TABEL I (fortsat)

DK 164280 B

Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med

Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V

5 nr» formlen IV_ riale_ (smp. i °C)_ 19 4-chlor-6-fluor-2- methylamin 6-fluor-2-methyl-4- methyl-3 -nitro- methylamino-3 -nitro- guinolin quinolin (182-184) 10 20 4-chlor-6-fluor-2- benzylamin 4-benzylamino-6- methyl-3-nitro- 2-methyl-3-nitroqui- quinolin nolin (171-174) 15 21 4-chlor-3-nitro- 2-(N,N-di- 4-[2-(N,N-dimethyl- quinolin methylamino)- amino)ethylamino]-3- ethylamin nitroquinolin (124-145) 20 22 4-chlor-3-nitro- ethyl-4-amino- ethyl^^'-nitro^’- quinolin phenylacetat quinolinyl)-aminophe- nylacetat (104-106) 23 4-chlor-3-nitro- 4-chlorbenzyl- 4-(4-chlorbenzyl- 25 quinolin amin amino)-3-nitroquino- lin (ikke bestemt) 24 4-chlor-3-nitro- 2-methoxy- 4-(2-methoxyethylami- quinolin ethylamin no)-3-nitroquinolin 30 (115-118) 25 4-chlor-6-methyl- n-butylamin 4-(n-butylamino)-6- 3-nitroquinolin methyl-3-nitroquino lin (ikke bestemt) 35 23

DK 164280 B

EKSEMPEL 26

Fremstilling af en forbindelse med formlen VI

5 Til en opløsning af 57,3 g (0,23 mol) 4-(isobutylamino)- 3-nitroquinolin (fra eksempel 1) i 600 ml ethanol blev der sat ca. 2 g platin-på-kul, og den resulterende blanding blev hydrogeneret på et Parr-apparat i 3 timer. Filtrering efterfulgt af inddampning i vakuum gav en rest, 10 som gradvis størknede til et gult fast stof, 3-amino-4-(isobutylamino)quinolin.

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 og startende med de indikerede mellemprodukter med formlen V 15 fremstilledes de mellemprodukter med formlen VI, der er vist i tabel II. I de tilfælde, hvor hydrochloridet er opført, blev det opnået ved først at boble hydrogenchlo-rid gennem en ethanolopløsning af den frie amin og derpå fraskille det faste produkt ved filtrering.

20

TABEL II

Mellemprodukt Mellemprodukt med

Eks. med formlen V formlen VI

25 nr. (eksempel nr. (smp. i °C)_ 27 2 3-amino-4-(methylamino)quino- lin-hydrochlorid (294-296) 30 28 3 3-amino-6-chlor-4-(methylami- no)quinolin (ikke bestemt) 1 4 3-amino-4-(2-hydroxyethylami- no)quinolin-dihydrochlorid 35 (282-283) TABEL II (fortsat) 24

DK 164280 B

Mellemprodukt Mellemprodukt med

Eks. med formlen V formlen VI

5 nr. (eksempel nr. (smp. i °C)_ 30 5 3-amino-4-(2,3-dihydroxypro- pylamino)quinolin-hydro-chlorid (201-204) 10 31 6 3-amino-4-(ethylamino)quino- lin-hydrochlorid (226-229) 32 7 3-amino-6-methyl-4-(methyl- 15 amino)quinolin-hydrochlorid (>300) 33 8 3-amino-4-isobutylamino-6-me- thylquinolin (ikke bestemt) 20 34 9 3-amino-6-fluor-4-(methyl- amino )quinol in (ikke bestemt) 35 10 3-amino-7-chlor-4-(isobutyl- 25 aminoquinolin (ikke bestemt) 36 11 3-amino-4-phenylaminoquinolin (ikke bestemt) 30 37 12 3-amino-4-(4-methoxyphenyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 1 2 13 3-amino-4-(4-fluorphenyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 35 2 14 3,4-diaminoquinolin (170-174) 25 TABEL II (fortsat)

DK 164280 B

Mellemprodukt Mellemprodukt med

Eks. med formlen V formlen VI

5 nr. (eksempel nr. (smp. 1 °C)_ 40 15 3-amino-4-(n-butylamino)- quinolin (80-83) 10 41 16 3-amino-4-(3-hydroxypropyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 42 17 3-amino-4-(2,3-dihydroxypro- pylamino)-6-fluor-2-methyl- 15 quinolin (brunt fast stof) (ikke bestemt) 43 18 3,4-diamino-6-fluor-2-methyl- quinolin (ikke bestemt) 20 44 19 3-amino-6-fluor-2-methy1-4- methylaminoquinolin (123-131) 45 20 3-amino-4-benzylamino~6- 25 fluor-2-methylquinolin (ikke bestemt) 46 21 3-amino-4-[2-(N,N-dimethyl- amino)ethylamino]quinolin 30 (ikke bestemt) 1 2 22 ethyl-4-(3-amino-4-quinoli- nyl)aminophenylacetat (ikke bestemt) 35 2 23 3-amino-4-(4-chlorbenzyl- amino)quinolin (ikke bestemt)

DK 164280 B

26 EKSEMPEL 49

Fremstilling af en forbindelse med formlen VII

5 Rå 3-amino-4-(methylamino)quinolin (0,207 mol) opnået ved metoden ifølge eksempel 26 blev blandet med 500 ml iseddikesyre og 76 ml triethylorthoacetat, og den resulterende blanding blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Inddampning gav en rest, som blev opløst i 800 ml 10 vand. Opløsningen blev gjort basisk med koncentreret ammoniumhydroxid. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand til opnåelse af 1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin. Når en prøve af dette produkt blev omkrystalliseret med diethylether, havde den et 15 smeltepunkt på 194-196 °C.

Analyse for ci2HnN3: beregnet: %C 73,1; %H 5,6; %N 21,3; 20 fundet : %C 73,4; %H 5,7; %N 21,5.

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 startende med de anførte mellemprodukter, carboxylsyrer og tri-alkylorthoestere fremstilledes de forbindelser med form-25 len VII, der er vist i tabel III.

TABEL III

Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med

30 Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII

nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i °C) 1 2 3 26 triethyl- 1-isobutyl-lH-imida- 2 orthoformiat; zo[4,5-c]quinolin 3 35 myresyre (92-95) 27 TABEL III (fortsat)

DK 164280 B

Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med

Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII

5 nr. (eksempel nr. ) syre_ (snip. 1 °C) 51 28 triethyl- 8-chlor-l,2-dimethyl- orthoacetat; lH-imidazo[4,5-c]qui-eddikesyre nolin (ikke bestemt) 10 52 29 triethyl- l-(2-hydroxyethyl)- orthoformiat; lH-imidazo[4,5-c]- myresyre quinolin (170-172) 15 53 30 triethyl- l-(2,3-dihydroxypro- orthoacetat; pyl)-2-methyl-lH-imi- eddikesyre dazo[4,5-c]quinolin (232-234) 20 54 31 triethyl- 1-ethyl-2-methyl-1H- orthoacetat; imidazo[4,5-c]quinolin eddikesyre (126-129) 55 32 triethyl- 1,8-dimethyl-lH-imida- 25 orthoformiat; zo[4,5-c]quinolin-hy- myresyre drat (180-184) 56 32 triethyl- 1,2,8-trimethyl-lH- orthoacetat; imidazo[4,5-c]quino- 3Q eddikesyre lin (220-221) 1 31 triethyl- 1-ethyl-lH-imidazo- orthoformiat; [4, 5-c]quinolin (80-myresyre 82) 35 TABEL· III (fortsat) 28

DK 164280 B

Mellemprodukt Orthoester? Forbindelse med

Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII

5 nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i °C) 58 33 triethyl- l-isobutyl-8-methyl- orthoformiat; lH-imidazo[4,5-c]-myresyre guinolin (160-163) 10 59 34 triethyl- 8-fluor-l-methyl-lH- orthoformiat; imidazo[4,5c]quinolin-myresyre hydrat (201-205) 15 60 35 triethyl- 7-chlor-l-isobutyl-lH- orthoformiat; imidazo[4,5-c]quinolin myresyre (ikke bestemt) 61 36 triethyl- 1-phenyl-IH-imidazo- 20 orthoformiat; [4,5-c]quinolin myresyre (137-139) 62 37 triethyl- l-(4-methoxyphenyl)-lH- orthoformiat ? imidazo[4,5-c]quinolin 25 myresyre (150-152) 63 38 triethyl- l-(4-fluorphenyl)-2-me- orthoacetat; thyl-lH-imidazo[4/5-c]-eddikesyre quinolin (191-193) 30 64 37 triethyl- l-(4-methoxyphenyl)-2- orthoacetat; methyl-lH-imidazo-[4,5-eddikesyre c]-quinolin (174-176) 1 65 38 triethyl- l-(4~fluorphenyl)-lH- orthoformiat ? imidazo[4,5-c]quinolin myresyre (159-161) 29 TABEL III (fortsat)

DK 164280 B

Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med

Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII

5 nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i °C) 66 39 triethyl- lH-imidazo[4,5-c]qui- orthoformiat; nolinhydrat (>250) myresyre 10 67 40 triethyl- l-(n-butyl)-lH-imida- orthoformiat; zo[4,5-c]quinolin myresyre (ikke bestemt) 15 68 41 triethyl- l-(3-hydroxypropyl)- orthoformiat; lH-imidazo[4,5-c]qui- myresyre nolin (ikke bestemt) 69 27 triethyl- 1-methyl-lH-imidazo- 20 orthoformiat; [4,5-c]quinolin myresyre (143-145) 70 30 triethyl- l-(2,3-dihydroxypro- orthoformiat; pyl)-lH-imidazo[4,5-c] 25 myresyre quinolin (228-230) 71 26 triethyl- l-isobutyl-2-methyl- orthoacetat; lH-imidazo[4/5-c]qui- eddikesyre nolin-hydrat (85-88) 30 72 34 triethyl- 1,2-dimethyl-8-fluor- orthoacetat; lH-imidazo[4,5-c] qui- eddikesyre nolin (234-239) 35 73 47 triethyl- ethyl-4-(l-lH-imidazo- orthoformiat; [4,5-c]quinolinyl)phe-myresyre nylacetat (105-109)

DK 164280 B

30 EKSEMPEL 74

Fremstilling af en forbindelse med formlen VIII

5 Til en opløsning af 9,3 g (0,0413 mol) 1-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 50) i 150 ml eddikesyre blev der sat 1,5 ækvivalenter (0,052 mol) 30%'s hy-drogenperoxid. Blandingen blev opvarmet ved 65-70 °C i 1 dag og blev derpå inddampet. Resten blev neutraliseret 10 med mættet natriumbicarbonatopløsning, og den resulterende blanding blev ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret og derpå inddampet til opnåelse af en rest, som størknede gradvis til et gult fast stof, 1-iso-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Dette produkt 15 blev omkrystalliseret to gange fra ethylacetat til opnåelse af et grønt fast stof, smp. 211-213 °C.

Analyse for ci4Hi5N30: 20 beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet : %C 69,7; %H 6,3, %N 17,1.

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 74 og startende med de angivne mellemprodukter Vil fremstilledes 25 forbindelserne med formlen VIII som vist i tabel IV.

TABEL IV

Forbindelse Forbindelse med 30 Eks. med formlen VII formlen VIII nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 1 2 3 51 8-chlor-l,2-dimethyl-lH-imidazo- 2 [4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke be- 3 35 stemt) 31 TABEL IV (fortsat)

DK 164280 B

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VII formlen VIII

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 76 128 l-benzyl-lH-imidazo[4,5-c]quino- (del C) lin-5-oxid (241-251) 10 77 129 1-cyclohexylmethyi-lH-imidazo- (del C) [4,5-c]quinolin-5-oxid (224-226, dek.) 78 54 l-ethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5- 15 c)quinolin-5-oxid (220-222) 79 55 1,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]qui- nolin-5-oxid (265-268) 20 80 56 1,2,8-trimethyl~lH-imidazo[4,5-c]- quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 81 57 l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin- 5-oxid (ikke bestemt) 25 82 58 l-isobutyl-8-methyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt ) 30 83 59 8-fluor-l-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 1 2 3 60 7-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 35 2 61 l-phenyl-lH-imidazo[4,5-c]quino- 3 lin-5-oxid (222-225) 32 TABEL IV (fortsat)

DK 164280 B

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VII formlen VIII

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 86 62 1-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (245-247) 10 87 63 l-(4-fluorphenyl)-2-methyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid [245-248) 88 64 1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1H- 15 imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (211-213) 89 65 l-(4-fluorphenyl)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (257-259) 20 90 66 lH-imidazo[4/5-c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 91 170 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-1Η- 25 imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (204-206) 92 49 l,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]- quinolin-5-oxid (234-237) 30 93 69 l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quino- lin-5-oxid (241-244) 1 73 ethyl-4-(l-lH-imidazo[4,5-c]qui- 2 g nolin-5-oxid)phenylacetat (ikke bestemt) TABEL IV (fortsat) 33

DK 164280 B

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VII formlen VIII

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 95 71 l-isobutyl-2-methyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (214-216) 10 96 72 1,2-dimethyl-8-fliior-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) EKSEMPEL 97 15

Fremstilling af en forbindelse med formlen IX

En blanding af 9,95 g (0,0412 mol) 1-isobutyl-lH-imidazo[4,5~c]quinolin-5-oxid (eksempel 74) og 100 ml 20 phosphoroxychlorid blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 2,5 timer og blev derpå afkølet og udhældt i is under omrøring. Basificering (til pH 9-10) med 50% vandig natriumhydroxidopløsning blev efterfulgt af ekstraktion med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret over 25 natriumchlorid og natriumbicarbonat og derpå inddampet til opnåelse af en fast rest. En prøve af resten blev omkrystalliseret fra diethylether til opnåelse af 4-chlor- l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 134-136 °C.

30 Analyse for C^H^CIN^: beregnet: %C 64,7; %H 5,4; %N 16,2; fundet : %C 64,3; %H 5,3; %N 16,3.

35 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 97 og startende med de anførte forbindelser med formlen VIII fremstilledes de i tabel V angivne forbindelser med formel IX. '

TABEL V

34

DK 164280 B

5 Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VIII formlen IX

nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 98 92 4-chlor-l,2-dimethyl-lH- 10 imidazo[4,5-c]quiriolin (198-200) 99 75 4,8-dichlor-l,2-dimethyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (ikke 15 bestemt) 100 76 l-benzyl-4-chlor-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin (160-167) 20 101 77 4-chlor-l-cyclohexylmethyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (176-179) 102 78 4-chlor-l-ethyl-2-methyl-lH- 25 imidazo[4,5-c]quinolin (170-172) 103 79 4-chlor-l,8-dimethyl-lH-imi- dazo[4,5-c]quinolin (233-237) 30 104 80 4-chlor-l,2,8-trimethyl-lH-imi- dazo[4,5-c]quinolin (243-247) 1 2 81 4-chlor-l-ethyl-lH-imidazo[4/5- 2 35 c]quinolin (ikke bestemt) TABEL V (fortsat) 35

DK 164280 B

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VIII formlen IX 5 nr, (eksempel nr.) (smp. i °C) 106 82 4-chlor-l-isobutyl-8-methyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (202-205) 10 107 83 4-chlor-8-fluor-l-methyl-lH-imi- dazo[4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 108 84 4,7-dichlor-l-isobutyl-lH-imidazo- 15 [4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 109 85 4-chlor-l-phenyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 20 110 86 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (210-212) 111 87 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-2-me- thyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin 25 (295-297) 112 88 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-2- methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (211-213) 30 113 89 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-lH-imi- dazo[4,5-c]quinolin (248-250) 1 131, 4-chlor-l-[2-(phenyl)ethyl]-1Η- 35 del D imidazo[4,5-c]quinolin (176-188) TABEL V (fortsat) 36

DK 164280 B

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VIII formlen IX 5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 115 93 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo-[4,5- c]quinolin (179-181) 10 116 165, l-benzyl-4-chlor-2-methyl-lH-imi- del B dazo[4,5-c]quinolin (216-218) 117 95 4-chlor-l-isobutyl-2-methyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (152-155) 15 118 96 4-chlor-l,2-dimethyl-8-fluor-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (ikke bestemt ) 20 EKSEMPEL 119

Til en omrørt, kold (5 °C) blanding af 29,1 g (0,136 mol) l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 52) og 500 ml pyridin blev der i små portioner sat 25 23,9 g (0, 17 mol) benzoylchlorid. Blandingen fik lov at opvarme langsomt til ca. 20 °C og blev derpå omrørt i 18 timer ved 20 °C. Opløsningen blev inddampet og vand sat til resten. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra en 50:50 ethyl-30 acetat/hexan-blanding. Omkrystallisation fra ethylacetat og igen fra ethanol gav hvide krystaller af l-(2-benzoyl-oxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 149-151 °C.

Analyse for C19H15N3°2i 35 beregnet: %C 71,9? %H 4,8; %N 13,2; fundet : %C 71,8; %H 4,6? %N 13,2.

EKSEMPEL 120 37

DK 164280 B

En blanding af 67,5 g (0,213 mol) 1~(2-benzoyloxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 119), 36,3 g 5 (0,32 mol) 30%'s hydrogenperoxid og 450 ml iseddikesyre blev opvarmet ved 65 °C i 2 dage under omrøring. Opløsningen blev derpå inddampet i vakuum, og resten blev sat til vand. Blandingen blev neutraliseret med vandig natriumhydroxidopløsning og natriumbicarbonat. Det faste 10 stof blev fraskilt ved filtrering, vasket méd vand og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af et brunt fast stof 1-(2-benzoyloxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5- oxid.

15 EKSEMPEL 121

En blanding af 50 g (0,15 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 120) og 200 ml phosphoroxychlorid blev opvarmet i 2 timer på et damp-20 bad. Blandingen blev derpå delvis inddampet i vakuum. Blandingen blev så udhældt over is og opløsningen neutraliseret med natriumhydroxid. Produktet blev fraskilt ved filtrering, opløst i dichlormethan, og opløsningen blev vasket med vandig natriumbicarbonatopløsning og derpå 25 tørret. Inddampning gav et fast stof, som blev omkrystalliseret fra en 50:50 methanol:dichlormethan-opløsning til opnåelse af hvidt l-(2-benzoyloxyethyl)-4-chlor-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolin, smp. 186-190 °C. 1 35 beregnet: %C 64,9; %H 4,0; %N 12,0; fundet : %C 64,8; %H 3,8; %N 12,1.

Analyse for CigHi4C1N3°2: 38 EKSEMPEL 122

DK 164280 B

En blanding af 25,3 g (0,072 mol) 1-(2-benzoyloxyethyl)- 4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 121) og 5 500 ml 10%' s ammoniak i methanol blev omrørt ved ca. 20 °C i 3 dage, filtreret og derpå inddampet til et lille volumen. Opslæmningen blev blandet med diethylether, og det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 10 hvide krystaller af 4-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-lH-imida-zo[4,5-c]quinolin, smp. 185-187 °C.

Analyse for C^^o^lNgO : 15 beregnet: %C 58,2; %H 4,1; %N 17,0; fundet : %C 58,0; %H 4,0; %N 17,3.

EKSEMPEL 123 20

Til en opløsning af 3,0 g (0,013 mol) 1-isobutyl-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 50 i 150 ml ethanol blev der sat gasformigt hydrogenchlorid. Efter omrøring i ca. 1 time blev det faste l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]-25 quinolin-hydrochlorid-hydrat fraskilt ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af off-white krystaller, smp. 227-229 °C.

Analyse for * HC1 * ^0: 30 beregnet: %C 60,1; %H 6,5; %N 15,0; fundet : %C 60,2; %H 6,2; %N 15,4.

35 EKSEMPEL 124

Del A

39

DK 164280 B

5 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 119 blev ben-zoylchlorid omsat med l-(2,3-dihydroxypropyl)-IH-imida-zo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 70) til opnåelse af 1-(2,3-dibenzoyloxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.

10 Del B

Det rå produkt fra del A blev omsat med hydrogenperoxid efter metoden ifølge eksempel 120 til opnåelse af 1-(2,3-dibenzoyloxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid som 15 et bleggult fast stof, hvilket råmateriale smeltede ved 73-82 °C.

Del C

20 Produktet fra del B blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af 4-chlor-1-(2,3-dibenzoyloxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quino-lin, smp. 162-165 °C efter omkrystallisation fra ethanol.

25 Analyse for ^27Η20^·Ν3^4: beregnet: %C 66,7; %H 4,1? %N 8,6; fundet : %C 66,3; %H 3,9; %N 8,4.

30 Del D

Hydrolyse af produktet fra del C efter metoden ifølge eksempel 122 gav 4-chlor-l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolin.

35 40

DK 164280 B

EKSEMPEL 125

Del A

5 l-(2,3-Dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 70) blev omsat med overskud af eddikesyreanhy-drid til opnåelse af l-(2,3-diacetoxypropyl)-lH-imidazo-[4/5-c]quinolin.

10 Del B

Produktet fra del A blev omsat med hydrogenperoxid efter metoden ifølge eksempel 120 til opnåelse af l-(2,3-diace-toxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid som et brun-15 gult fast stof, hvor smeltepunktet for det rå materiale var 84-96 °C.

Del C

20 Produktet fra trin B blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af 4-chlor-1-(2,3-diacetoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.

Del D 25

Produktet fra del C blev hydrolyseret efter metoden ifølge eksempel 122 til opnåelse af 4-chlor-l(2,3-dihydroxy-propyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Omkrystallisation fra ethanol gav et produkt med smp. 223-225 °C.

30

Analyse for C12H22C1N3°2: beregnet: %C 56,2; %H 4,4; %N 15,1; fundet : %C 55,8; %H 4,3; %N 15,1.

35 EKSEMPEL 126 41

Til en omrørt opløsning af 4,0 g (0,0117 mol) l-(2,3-di-acetoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra 5 eksempel 125, del B) i 50 ml methanol blev der sat ca. 12 dråber 25%'s natriummethoxidopløsning. Efter 1 times forløb blev produktet samlet ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 1-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, 10 smp. 240-242 °C.

Analyse for : beregnet: %C 60,2; %H 5,1; %N 16,2; 15 fundet : %C 60,0; %H 5,0; %N 15,8.

EKSEMPEL 127

Overskud af eddikesyreanhydrid (100 ml) blev kogt under 20 tilbagesvaling i 0,5 time med l-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 53) til opnåelse af 1-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin. Dette produkt blev omsat med hydrogen-peroxid under anvendelse af metoden ifølge eksempel 120 25 til opnåelse af l-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolin-5-oxid som et gult fast stof. Dette rå produkt blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af produktet 4-chlor-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]-30 quinolin. Dette produkt blev opløst i methanol mættet med ammoniak, og opløsningen blev omrørt i 3 dage. Det opnåede produkt var 4-chlor-l-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.

35 42

DK 164280 B

EKSEMPEL 128

Del A

5 Under anvendelse af metoden Ifølge eksempel 1 blev benz-ylamin og 4-chlor-3-nitroquinolin omsat til opnåelse af 4-benzylamino-3-nitroquinolin. Den strukturelle bekræftelse for det rå produkt (smp. 178-196 °C) blev understøttet af infrarød spektralanalyse.

10

Del B

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 42,2 g (0,15 mol) 4-benzylamino-3-nitroquinolin reduceret til 15 opnåelse af 3-amino-4-(benzylamino)quinolin som et brunt fast stof.

Del C

20 Til produktet fra del B blev der sat 48,7 g (0,5 mol) di-ethoxymethylacetat, og blandingen blev opvarmet på et dampbad i 1 time og blev derpå holdt under tilbagesvaling i 0,5 time. Opløsningen blev sat til et omrørt overskud af koncentreret ammoniumhydroxid. Det faste stof blev 25 fraskilt ved filtrering og vasket i sekvenser med vand, 10:1 diethylether:ethanol og 1:1 hexan:diethylether. Omkrystallisering fra isopropanol gav bleggule nåle af 1-benzyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 179-181 °C. 1 beregnet: %C 78,7; %H 5,1; %N 16,2; fundet : %C 78,6; %H 4,8; %N 16,3.

35

Analyse for ci7Hi3N3: 43

DK 164280 B

EKSEMPEL 129

Del A

5 En blanding af 26,1 g (0,125 mol) 4-chlor-3-nitroquino-lin, 16,4 g (0,1275 mol) 95%'s cyclohexylmethylamin og 16,5 g (0,125 mol) 95%'s diisopropylethylamin i 300 ml tetrahydrofuran blev opvarmet på et dampbad i 0,5 time. Opløsningen blev inddampet, og resten blev opslæmmet i 10 methanol, filtreret og vasket med methanol. Omkrystalli-sering fra methanol gav gule plader af 4-cyclohexylme-thylamino-3-nitroquinolin, smp. 140-142 °C.

Analyse for ci5HigN3°2: 15 beregnet: %C 67,3; %H 6,7; %N 14,7; fundet : %C 67,3; %H 6,6; %N 14,7.

Del B

20

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 17 g (0,60 mol) 4-cyclohexylmethylamino-3-nitroquinolin reduceret til 3-amino-4-cyclohexylmethylaminoquinolin.

25 Del C

Det rå produkt fra del B blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2,5 timer i 250 ml 98%'s myresyre til opnåelse af 1-cyclohexylmethyl-lH-imidazo[4,5-c)quinolin som et bleg-30 gult fast stof.

EKSEMPEL 130

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-35 chlor-3-nitroquinolin omsat med 4-chlorbenzylamin til op nåelse af et gult fast stof 4-(4-chlorbenzylamino)-3-ni-troquinolin, der på rå form smeltede ved 168-173 °C.

EKSEMPEL 131

Del A

44

DK 164280 B

5 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-chlor-3-nitroquinolin omsat med 2-(phenyl)ethylamin til opnåelse af et gult fast stof 3-nitro-4-[2-(phenyl)ethyl-amino]quinolin, der på rå form smeltede ved 174-180 °C.

10 Del B

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 3-ni-tro-4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin fra del A reduceret til 3-amino-4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin.

15

Del C

Under anvendelse af metoden fra eksempel 49 blev 3-amino- 4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin omsat med triethylortho-20 formiat og myresyre til opnåelse af 1-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 105-108 °C.

Del D

25 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 74 blev l-[2-(phenyl)ethylamino]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin overført i det gule faste stof l-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid, der havde et smeltepunkt for det rå produkt på 73-95 °C.

30 EKSEMPEL 132

Til en opløsning af 4,0 g (0,0155 mol) l-isobutyl-2-mercapto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 165, del 35 B) i 40 ml methanol blev der sat 3,7 g 25%'s natrium-methoxid i methanol efterfulgt af tilsætning af 2,4 g (0,0171 mol) methyliodid. Opløsningen blev opvarmet på et 45 dampbad i 0,5 time og blev derpå inddampet. Vand blev sat til resten, og blandingen blev ekstraheret med di-chlormethan. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret over natriumchlorid og inddampet. Resten blev opløst i 5 diethylether, og blandingen blev mættet med hydrogen-chlorid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether til opnåelse af l-isobutyl-2-methylthlo-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolin-hydrochlorid, srap. 214-216 °C.

10

Analyse for C^H^NgS’HCl: beregnet: %C 58,5; %H 5,9; %N 13,7; fundet: %C 57,9; %H 5,7; %N 13,7.

15 EKSEMPEL 133

En prøve af 2-(3-aminopropyl)-l,8-dimethyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin-dihydrochlorid (fra eksempel 148) blev 20 opløst i vand. Overskud af natriumhydroxid blev tilsat for at neutralisere saltsyren, og derpå blev der tilsat overskud af eddikesyreanhydrid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra vand til opnåelse af 2-(3-acetamidopropyl)-l,8-dimethyl-25 lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 213-215 °C.

Analyse for ^ΐ7Η20Ν4Ο: beregnet: %C 68,9; %H 6,8; %N 18,9; 30 fundet: %C 68,8; %H 6,8; %N 19,0.

EKSEMPEL 134

En blanding af 2,7 g (0,0080 mol) l-(2,3-diacetoxypro-35 pyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 125, del B) og 50 ml eddikesyreanhydrid blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time. Opløsningen blev ind- 46

DK 164280 B

dampet, og resten blev blandet med 65 ml methanol. Blandingen blev gjort basisk (til pH 9-10) med 25%'s natrium-methoxid i methanol. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret to gange 5 fra methanol. Produktet var l-(2,3-dihydroxypropyl)-4-hy-droxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 214-217 °C.

Analyse for C^H^NgOg.O'S^O: 10 beregnet: %C 58,2; %H 5,3; %N 15,7; fundet: %C 57,7; %H 4,9; %N 15,5.

EKSEMPEL 135 15 Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev 1,2-di- methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 92) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 1,2-dime-thyl-4-hydroxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C.

20 Analyse for ci2HllN30: beregnet: %C 67,7; %H 5,2; %N 19,7; fundet: %C 67,1; %H 5,1; %N 19,5.

25 EKSEMPEL 136

Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 86) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 30 4-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C efter omkrystallisering fra N,N-dimethyl-formamid.

Analyse for ci7Hi3N3°2i 35 beregnet: %C 70,1; %H 4,5; %N 14,4; fundet: %C 70,0; %H 4,4; %N 14,5.

EKSEMPEL 137 47

Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev l-( 2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4/ 5-c]quinolin-5-oxid fremstil-5 let ved hydrolyse af forbindelsen ifølge eksempel 120 omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 4-hydroxy-l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]qu±nolin, srap. >300 °C efter omkrystallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid.

10 Analyse for C12H11N3°2! beregnet: %C 62,9; %H 4,8; %N 18,7; fundet: %C 62,7; %H 4,7; %N 18,3.

15 EKSEMPEL 138

En blanding af 2,2 g (0,0115 mol) 3,4-diamin-6-fluor-2-methylquinolin (fra eksempel 43) og 50 ml 95%'s myresyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer og 20 blev derpå inddampet. 100 ml vand blev sat til resten, og blandingen blev gjort basisk med 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning til pH 9-10. Det dannede bundfald blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav et hvidt fast stof 8-fluor-4-me-25 thyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. >250 °C.

Analyse for C^HgFNg *^0: beregnet: %C 60,3; %H 4,6; %N 19,2; 30 fundet: %C 60,1; %H 4,7; %N 18,5.

EKSEMPEL 139

Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-ami-35 no-4-(2,3-dihydroxypropylamino)-6-fluor-2-methylquinolin (fra eksempel 42) omsat med myresyre til opnåelse af 1-(2,3-dihydroxypropyl)-8-fluor-4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]- 48

DK 164280 B

quinolin-hydrat, smp. 237-239 °C.

Analyse for C14H14FN3°2‘H20: 5 beregnet: %C 57,3; %H 5,5; %N 14,3; fundet; %C 57,6; %H 5,4; %N 14,4.

EKSEMPEL 140 10 Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-amino-4-benzylamino-6-fluor-2-methylquinolin (fra eksempel 45) omsat med myresyre til opnåelse af l-benzyl-8-fluor-4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 178-181 °C.

15

Analyse for ^2^^^-0,25^0: beregnet: %C 73,1; %H 4,9; %N 14,2; fundet: %C 73,0; %H 4,7; %N 14,3.

20 EKSEMPEL 141

Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-amino-6-fluor-2-methyl-4-methylaminoquinolin (fra eksem-25 pel 44) omsat med myresyre til opnåelse af 1,4-dimethyl- 8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 184-186 °C.

Analyse for ci2Hl0FN3: 30 beregnet: %C 67,0; %H 4,7; %N 19,5; fundet: %C 66,6; %H 4,4; %N 19,7.

EKSEMPEL 142 35 Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-ami- no-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]quinolin (fra ek sempel 46) omsat med myresyre til opnåelse af l-[2-(N,N-

DK 164280 B

49 dimethylamino)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Produktet blev opløst i ethanol, og hydrogenchlorid blev boblet ned i opløsningen. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ethanol og omkrystalliseret fra ethanol. Pro-5 duktet var l-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-trihydrochlorid-hydrat, smp. >250 °C.

Analyse for C^^H^gN^*3HCl ’I^O: 10 beregnet; %C 45,8; %H 5,5; %N 15,3; fundet; %C 46,0; %H 5,2; %N 15,5.

EKSEMPEL 143 15 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-chlor-3-nitroquinolin omsat med 4-aminophenyleddikesyre i Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af triethylamin til opnåelse af N- (3-nitro-4-quinolinyl) -4-aminophenyleddikesyre. Denne syre blev reduceret under anvendelse af metoden 20 ifølge eksempel 26 til opnåelse af N-(3-amino-4-quinoli-nyl)-4-aminophenyleddikesyre. Denne diamin blev derpå omsat med myresyre under anvendelse af metoden ifølge eksempel 136 til opnåelse af l-(4-carboxymethylphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Omkrystallisation fra methanol 25 gav et fast stof med smp. 236-240 °C.

Analyse for : beregnet; %C 71,3; %H 4,3; %N 13,9; 30 fundet: %C 70,8; %H 4,3; %N 13,7.

EKSEMPEL 144

En blanding af 4,5 g (0,020 mol) 3-åmino-6-methyl-4-35 (methylamino)quinolin-hydrochlorid (fra eksempel 32), 3,8 g (0,050 mol) glycolsyre og 75 ml 4 N saltsyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen blev 50

DK 164280 B

afkølet, og 50%’s vandig natriumhydroxid blev derpå tilsat for at gøre opløsningen let basisk. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Det faste stof blev genopløst i fortyndet saltsyre og genudfældet 5 med ammoniumhydroxid til opnåelse af l,8-dimethyl-2-hy-droxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrochloridhydrat.

Analyse for C^gH^gNgO'HCl'I^O: 10 beregnet: %C 55,4; %H 5,7; %N 14,9; fundet: %C 55,2; %H 5,6; %N 15,5.

EKSEMPEL 145 15 En blanding af 4,5 g (0,0201 mol) 3-amino-6-methyl-4-(me-thylamino)quinolin-hydrochlorid (fra eksempel 32), 9,1 g (0,080 mol) trifluoreddikesyre og 100 ml 4 N saltsyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 3 timer. Opløsningen blev afkølet og gjort basisk med ammoniumhy-20 droxid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra isopropanol gav 1,8-di-methyl-2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 220-223 °C.

25 Analyse for ci3HiqF3N3: beregnet: %C 58,9; %H 3,8; %N 15,8; fundet: %C 58,6; %H 3,7; %N 16,2.

30 EKSEMPEL 146

Under anvendelse af metoden fra eksempel 145 blev 3,4-di-aminoquinolin (fra eksempel 39) omsat med trifluoreddikesyre til opnåelse af 2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]-35 quinolin, smp. 252-254 °C.

Analyse for cnH6F3N3: 51 beregnet: %C 55,7; %H 2,5; %N 17,7; fundet: %C 55,3; %H 2,3; %N 18,2 5 EKSEMPEL 147

Til en opløsning af 6,6 g (0,041 mol) 3,4-diaminoquinolin (fra eksempel 39), 2,0 ml iseddikesyre, 35 ml ethanol og 10 35 ml vand blev der sat 9,3 g (0,045 mol) N-carbomethoxy- 5-methylisothiourinstof, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Inddampning gav en rest, som blev suspenderet i ethanol, fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav me-15 thyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-2-carbamat-hydrat, smp. >250 °C.

Analyse for ci2HioN4°2 75^0: 20 beregnet: %C 56,4; %H 4,5; %N 21,9; fundet: %C 56,1; %H 4,4; %N 22,4.

EKSEMPEL 148 25 En blanding af 5,8 g (0,026 mol) 3-amino-6-methyl-4-(me-thylamino)quinolin (hvoraf hydrochloridet blev opnået i eksempel 32), 4,1 g (0,040 mol) 4-aminosmørsyre og 100 ml 4 N saltsyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 65 timer. Opløsningen blev afkølet og fortyndet 30 til et totalvolumen på 500 ml med isopropanol. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra vandig isopropanol til opnåelse af gule krystaller af 2-(3-aminopropyl)-1,8-dimethyl-IH-imidazo[4,5-c]quinolin-dihydrochlorid, smp. >300 °C.

35

Analyse for C^gH^gN^^HCl: 52

DK 164280 B

beregnet: %C 55,0; %H 6,2; %N 17,1; fundet: %C 54,3; %H 6,2; %N 17,1.

5 EKSEMPEL 149

Under anvendelse af metoden Ifølge eksempel 148 blev 3,4-diaminoquinolin (fra eksempel 39) omsat med Iseddikesyre 10 til opnåelse af 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin som et hvidt fast stof, smp. for den rå forbindelse 119-123 °C.

EKSEMPEL 150 15 Under anvendelse af metoden fra eksempel 148 blev 3-amino-4-(methylamino)quinolin (hvoraf hydrochloridet blev opnået i eksempel 27) omsat med isosmørsyre til opnåelse af 2-isopropyl-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Det rå produkt blev opløst i ethylacetat, og et overskud af kon-20 centreret saltsyre blev tilsat. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og omkrystallisering fra ethanol til opnåelse af 2-isopropyl-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrochlorid, smp. 260-263 °C. Dette salt blev suspenderet i vand, og blandingen blev gjort basisk (pH 8-10) med 25 50%'s vandig natriumhydroxid. Det faste stof blev fra skilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra hexan til opnåelse af den frie base som hydratet, smp. 76-81 °C.

30 Analyse for C^H^Ng* 0,25^0: beregnet: %C 73,2; %H 6,8; %N 18,3; fundet: %C 73,0; %H 7,0; %N 18,4.

35 53 EKSEMPEL 151

Under anvendelse af metoden Ifølge eksempel 74 blev 1,4-dimethyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 5 141) omsat med hydrogenperoxid til opnåelse af 1,4-di- methyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, smp. 245-248 °C.

Analyse for ci2HioFN30: 10 beregnet: %C 62,3; %H 4,4; %N 18,2; fundet: %C 62,7; %H 4,3; %N 18,3.

EKSEMPEL 152 15

En blanding af 2,0 g (0,0068 mol) l-benzyl-4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 100) og 25 ml morpholin blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev inddampet, og 30 ml vand blev sat til 20 resten. Det faste stof, som ikke opløstes, blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol. Det opnåede produkt var l-benzyl-4-(4-morpholi-no)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 160-162 °C.

25 Analyse for C2iH20N4°’°'^5H2O: beregnet: %C 72,3; %H 5,9; %N 16,1; fundet: %C 72,1; %H 5,8; %N 16,0. 1 35

Under anvendelse af den almene metode, der er eksemplificeret i eksempel 152 og startende med morpholin og det i det følgende angivne mellemprodukt med formlen IX fremstilledes de i tabel VI angivne forbindelser ifølge opfindelsen med formlen X.

54

DK 164280 B

TABEL VI

Mellemprodukt Produkt med

Eks. med formlen IX formlen X

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 153 115 l-methyl-4-(4-morpholino)-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (207-209) 10 154 103 l,8-dimethyl-4-(4-morpholino)- -lH-imidazo[4,5-c]quinolin (250-256) EKSEMPEL 155 15

En blanding af 3,6 g (0,0116 mol) 4-chlor-l-(4-methoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 110), 25,1 g (0,116 mol) 25%'s natriummethoxid i methanol og 50 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time.

20 Inddampning gav en rest, som blev fortyndet med 75 ml vand. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 4-methoxy-l(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 180-182 °C.

25

Analyse for ci8Hl5N3°2: beregnet: %C 70,8; %H 5,0; %N 13,8; fundet: %C 70,6; %H 5,0; %N 13,9.

30 EKSEMPEL 156

Under anvendelse af metoden fra eksempel 155 blev 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo[4,5-cJquinolin (fra eksempel 35 115) omsat med natriummethoxid til opnåelse af 4-methoxy- l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, der har et smeltepunkt efter omkrystallisering fra ethylacetat på 160-162

Analyse for ci2HnN30: 55 °C.

5 beregnet: %C 67,6; %H 5,2; %N 19,7; fundet: %C 67,3; %H 5,0; %N 19,8 EKSEMPEL 157 10 Under anvendelse af metoden fra eksempel 155 blev 4-chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 125, del D) omsat med natriummethoxid til opnåelse af 1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-methoxy-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. 214-216 °C efter omkrystallisering 15 fra isopropanol.

Analyse for ci4Hi5N3°3: beregnet: %C 61,5; %H 5,5; %N 15,4; 20 fundet: %C 61,3; %H 5,5; %N 15,4.

EKSEMPEL 158

Til en blanding af 24,75 g (0,1145 mol) 25%'s natrium-25 methoxid i methanol og 100 ml ethanol blev der sat 8,5 g (0,1374 mol) ethanthiol efterfulgt af tilsætning af 5,0 g (0,0229 mol) 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og blev derpå inddampet. Vand blev 30 sat til resten, og det opnåede faste stof blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethylacetat gav gule krystaller af 4-ethylthio-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 112-115 °C.

35

Analyse for C-^gH^gNgS: 56

DK 164280 B

beregnet: %C 64,2; %H 5,4; %N 17,3; fundet: %C 64,4; %H 5,3; %N 17,6.

5 EKSEMPEL 159

Under anvendelse af den almene procedure ifølge eksempel 158 og thiophenol i stedet for ethanthiol blev 4-chlor-l-10 methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) overført i l-methyl-4-phenylthio-lH-imidazo[4,5-c]quino-lin, smp. 213-215 °C efter omkrystallisering fra ethyl-acetat.

15 Analyse for c^H^NgS: beregnet: %C 70,1; %H 4,5; %N 14,4; fundet: %C 69,8; %H 4,3; %N 14,7.

20 EKSEMPEL 160

Til en opløsning af 4,4 g (0,071 mol) l-isobutyl-2-mer-capto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 162, del B i det følgende) i 45 ml methanol blev der sat 4,1 g 25 (0,0188 mol) 25%'s natriummethoxid i methanol, efterfulgt af 2,4 g (0,0188 mol) benzylchlorid. Opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 0,5 time og derpå inddampet.

Der blev sat vand til resten, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret over 30 natriumchlorid og derpå inddampet. Resten blev opløst i diethylether, og opløsningen blev mættet med hydrogen- chlorid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og diethylether til opnåelse af 2-benzylthio-l-isobutyl-35 lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrochlorid, smp. 205-207 °C.

LMV ΙΟΗ-^OU D

Analyse for C2iH2iN3S*HC1: 57 beregnet: %C 65,7; %H 5,8; %N 10,9; fundet: %C 65,4; %H 5,6; %N 10,9.

5 EKSEMPEL 161

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 160 blev 2-mercapto-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 10 163 i det følgende) omsat med benzylchlorid til opnåelse af 2-benzylthio-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]guinolin. Omkrystallisation fra isopropanol efterfulgt af ethanol gav et fast produkt med smp. 160-163 °C.

15 Analyse for C^H^N^S: beregnet: %C 70,8; %H 5,0; %N 13,8; fundet: %C 70,3; %H 4,7; %N 13,7.

20 EKSEMPEL 162

Del A

Til en opløsning af 15,0 g (0,0612 mol) 4-isobutylamino-25 3-nitroquinolin (fra eksempel 1) i ethanol blev der sat ca. 0,5 g 5%'s platin-på-kul, og blandingen blev hydrogeneret på et Parr-apparat ved ca. 20 °C. Blandingen blev filtreret til opnåelse af en opløsning af 3-amino-4-(iso-butylamino)quinolin.

30

Del B

Til en opløsning fra del A blev der sat først 10 ml car-bondisulfid og derpå 4,6 g (0,07 mol) 85%'s kalium-35 hydroxid. Opløsningen blev opvarmet på et dampbad i 2 timer og inddampet til næsten tørhed. Resten blev opløst i vand, opløsningen blev syrnet til pH 5-6 med iseddikesyre 58

DK 164280 B

og bundfaldet fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav gult l-isobutyl-2-mer-capto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C.

5 Analyse for ci4H]_5N3S: beregnet: %C 65,3; %H 5,9; %N 16,3; fundet: %C 64,8; %H 5,7; %N 16,3.

10 EKSEMPEL 163

Under anvendelse af metoden fra eksempel 162 blev 4-ami-no-3-nitroquinolin (fra eksempel 2) overført i 2-mercap-to-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.

15

EKSEMPEL 164 Del A

20 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 blev 3-amino-4-(benzylamino)quinolin (fra eksempel 128, del B) omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre til opnåelse af l-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 145-147 °C.

25

Analyse for C18H15N3 *2'25H2°: beregnet: %C 68,9; %H 6,3; %N 13,4; fundet: %C 69,2; %H 6,0; %N 13,4.

30

Del B

Ved at anvende metoden ifølge eksempel 74 blev 1-benzyl- 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin overført til 1-benzyl-35 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid-hydrat, smp.

193-196 °C.

Analyse for C^gH^NøO’Z,25^0: 59 beregnet: %C 65,6; %H 6,0; %N 12,7; fundet: %C 65,4; %H 5,7; %N 12,5.

5 EKSEMPEL 165

Til en opløsning af 5,7 g (0,30 mol) 3-hydroxy-4-nitroquinolin i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev der sat 10 9,3 g (0,60 mol) phosphoroxychlorid. Opløsningen blev opvarmet på et dampbad i 5 minutter og derpå under omrøring udhældt i 200 ml 40%'s vandig methylamin. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 15 minutter og derpå fortyndet med 200 ml vand. Det faste stof blev fraskilt 15 ved filtrering og derpå opløst i fortyndet saltsyre. Opløsningen blev filtreret og filtratet gjort basisk med ammoniumhydroxid. Det faste bundfald blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og tørret til opnåelse af et gult fast stof 4-methylamino-3-nitroquinolin, smp. 167-20 171 °C.

EKSEMPEL 166

Til en opløsning af 4,8 g (0,0311 mol) phosphoroxychlorid 25 i 20 ml N,N-dimethylformamid blev der i små portioner sat 5,0 g (0,207 mol) l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Opløsningen blev omrørt i 15 minutter ved 20 eC og derpå opvarmet på et dampbad i 15 minutter. Opløsningen blev afkølet til 20 ‘C og derpå udhældt i omrørt is. Op-30 løsningen blev gjort basisk til pH 8 med koncentreret ammoniumhydroxid. Det gule faste bundfald blev fraskilt ved filtrering, vasket i sekvenser med vand og diethylether og tørret til opnåelse af 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 103-107 °C. Omkrystallisa-35 tion to gange fra ethylacetat med tørring gav 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 135-137 °C.

Analyse for C^H^dN^: 60

DK 164280 B

beregnet: %C 64,7; %H 5,4; %N 16,2; fundet: %C 64,6; %H 5,5; %N 16,1.

5 EKSEMPEL 167

Under anvendelse af metoden fra eksempel 49 blev 3-amino- 4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin (fra eksempel 131, del 10 B) omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre til opnåelse af 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin.

EKSEMPEL 168 15

Under anvendelse af metoden fra eksempel 155 blev 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 97) omsat med natriummethoxid til opnåelse af 1-isobutyl- 4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 111-114 °C ef-20 ter omkrystallisationer i sekvenser med vandig ethanol og diethylether.

Analyse for C^H^N^O: 25 beregnet: %C 70,6; %H 6,7; %N 16,5; fundet: %C 70,6; %H 6,7; %N 16,5.

EKSEMPEL 169 30 Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev 1-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 74) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 4-hy-droxy-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C efter omkrystallisation fra Ν,Ν-dimethylformamid.

35 luv i ΟΜ-^,ου d

Analyse for C14H15N30: 61 beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet: %C 69,8; %H 6,4; %N 17,6.

5

EKSEMPEL 170 Del A

10 Under anvendelse af metoden fra eksempel 26 blev 4-(4-chlorbenzylamino)-3-nitroquinolin (fra eksempel 23) reduceret til 3-amino-4-(4-chlorbenzylamino)quinolin.

Del B

15

Produktet fra del A blev omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 til opnåelse af l-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. 183-185 °C.

20 EKSEMPEL 171 Trin (1) 25 Til en opløsning af 22,5 g (0,0823 mol) 4-(n-hexyl)amino- 3-nitroquinolin i 300 ml toluen blev der sat ca. 1,0 g 5%'s platin-på-kul, og blandingen blev hydrogeneret på et Parr-apparat i 1,5 timer. Filtrering efterfulgt af ind-dampning i vakuum gav en rest af 3-amino-4-(n-hexyl)ami-30 noquinolin i form af et orangef arvet fast stof. Tyndt-lagschromatografisk analyse af produktet på silicagel under eluering med methanol viste en plet ved Rf » 0,73 og et spor ved Rf - 0,35.

35 62

DK 164280 B

Trin (2)

Det rå reaktionsprodukt fra trin (1) blev blandet med 17,1 g (0,1152 mol) triethylorthoformiat, og blandingen 5 blev opvarmet ved 130 °C i 2,5 timer. Inddampning gav en rest, som blev analyseret ved tyndtlagschromatografi på en silicagelplade under eluering med methanol. Der blev iagttaget en plet ved R^ = 0,8. En lille prøve af resten blev omkrystalliseret én gang fra diethylether til op-10 nåelse af fast l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 75-77 °C.

Analyse for C16H19N3: 15 beregnet: %C 75,85? %H 7,55; %N 16,6; fundet : %C 75,7? %H 7,7? %N 16,7.

Trin (3) 20 Det rå reaktionsprodukt fra trin (2) blev fortyndet med 125 ml iseddikesyre og 14,0 g (0,1235 mol) 30%'s hydro-genperoxid, og blandingen blev opvarmet ved en badtemperatur på 70 °C i 22 timer. Iseddikesyren blev fjernet ved tilsætning af heptan efterfulgt af en azeotrop destilla-25 tion. Resten blev fortyndet og neutraliseret med mættet natriumbicarbonatopløsning. Det opnåede faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand, opslæmmet i diethylether, fraskilt ved filtrering og tørret. Omkrystallisation fra ethylacetat gav 11,8 g fast l-(n-hexyl)-30 lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, smp. 153-158 °C.

Trin (4)

Til en blanding af 6,1 ml (0,0657 mol) phosphoroxychlorid 35 og 80 ml N, N-dimethylformamid blev der gradvis under afkøling til 10-20 °C sat 11,8 g (0,0438 mol) l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Opløsningen fik lov at 63 henstå ved 20 "C i 15 minutter og blev derpå opvarmet på et dampbad i 30 minutter. Opløsningen blev afkølet og udhældt over is under omrøring. Til blandingen blev der sat koncentreret ammoniumhydroxid til indstilling af pH til 5 8-9. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket i sekvenser med vand og diethylether og tørret. Omkrystallisation af en lille smule af produktet fra 1:1 ethylacetat:hexan gav et hvidt fast stof 4-chlor-l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 106-108 eC.

10

Analyse for C^H^dN^: beregnet: %C 66,8; %H 6,3; %N 14,6; fundet: %C 66,8; %H 6,1; %N 14,4.

15

Trin (5)

En blanding af 8,9 g (0,0308 mol) 4-chlor-l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin og 75 ml 20%'s ammoniak i methanol 20 blev anbragt i en metalbombe og opvarmet ved 150 °C i ca. 8 timer. Efter afkøling blev det faste stof fraskilt ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret fra ethanol. Produktet var et hvidt fast stof, l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 189-191 eC.

25

Analyse for C16H20N4: beregnet: %C 71,6; %H 7,5; %N 20,9; fundet: %C 71,4; %H 7,4; %N 21,0.

30

Under anvendelse af metoden fra eksempel 1 og/eller 2 og startende med de anførte substituerede quinoliner og primære aminer fremstilledes følgende forbindelser med formlen V (tabel VIII).

35

DK 164280 B

5 i

Η M

0 I +>

d O -H

H i (h G

d C 0 -P i σ -η μ h co

0 H H C I

μ o h i g μ ti d co c

> Η -Η I I H

C 3 CO ^ i di c? i g «o

(1) CO O r-i C H

»Hl h O H

s ~ -μ c ε +> μ o η h to d oc d ε η Λ

HH I (0 >1 O

S CO Η Λ +> CO

Ό (0 I ^ H S -H

φ H "" J2 ^ Λ —‘ I

g O +> Η H CO "tf

N d φ I >i VO I

μ d H '-'OD dl >1

0) g H CO H LO X

d ^ £i ίο >· ή φ « g oo μ h d ^ gw.c o=> o >i o) η -μ u H C·* 4J X! d Od d)d D(*H X! IN O'""' an ih g ή

g O rH ON ' H CO Η Η H

Q)· II ILO 10 '0 Ό 0 πα tf in di Hd Hd id

H g —' C*' 'w· O 1—1 *H — *H H

Q) m ih iin id id »d gw tf c o1 lo σ’ d

•H

d E

·ρ) (0 o) d g h H HH tO >s H (0 E H -μ Η H (0 >i d > μ h x: a

Ti· φ Sn 4-> H d

VOJ dHN d O) >i H

W H(0d H ^ X3 g 3 Eg(l> Ε Η H «0 ti to co a to >· g h eh οι μ h d E ^ μ d o <d η -μ s to h -μ x: *0 d ε a x: o a i & •H O 0 0 w CO o .

μ p i i i >> m

a w Ti· d H H H

<D 1 h d d d d co

10 Η Η Η Η I

Η Η Η Η H

μ o g g o * o d d d c g .μ Η Η Η Η ΧΪ to d d d d +> g o· tr ty c © ω o o o o ε σι > μ μ μ μ η dH-μ -μ -μ η Od 10 Η Η Η Η I Η CJidd d d d cv h Ό φ i I i I *-0 dHCO CO CO CO LO d

c g I I I I IH

η μ μ μ μ μ μ d Η Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο1 Ο Η Η Η Η Η Η Ο d χ: χ3 χ3 λ λ μ Η-οο ο ο ο ο-μ 3 φ I I I I I Η Ο Ε 'Ll* tF "tf ^ d (0 · Ν C0 Ό· ΙΟ νο χ μ is ts ο. ν γ» Ε| β tH τΗ τ-ί rH r-i 65

UK ItKfZBU D

EKSEMPEL 177

Under anvendelse af metoden fra eksempel 171, trin (1), blev 6,7-dimethoxy-4-isobutylamino-3-nitroquinolin redu-5 æret til 3-amino- 6,7-dimethoxy-4-isobutylaminoquinolin, smp. 159-161 °C.

Under anvendelse af metoden fra eksempel 171, trin (1), blev forskellige mellemprodukter med formlen V reduceret 10 til 3-aminoquinoliner med formlen VI. Disse mellemprodukter med formlen VI (sædvanligvis rå) blev ringsluttet under anvendelse af metoden ifølge eksempel 171, trin (2), til opnåelse af mellemprodukterne med formlen VII som vist i tabel IX.

15 20 25 1 35

. DK 164280 B

I to ^ I

I H ·0 t" I H

H Ε O Η N W ^ I 3 >jC ·η σ> EH >· Η 0 ισ X! Η II -Hl "tf g N ^ T? 4-1 Η X CO lin I-J<D (Ο«-» Η ϋ (DO HCO ffi M O H Oin >i i EG I W HH NO] Η cn Cm i -Η H iw(0<D El 3 ' <N G >« c Η ΌΛ H CO X3 *tf I σ Λ H NC H i O' Λ*-« ^r—i HH XJ Η Ε (D Κ w ^ Ο Η Ο 3 0 -μ Η Η Μ Η ΙΝ Η >< ι EC 0)0 I Αί I C 03 (0 Η Nin IH Ε C Κ Η Η Η I—1¾ 4->> - G ' M3 I *Η Η w >ι Η I Η μ 0)^ I Ο1 Η 3 I Η 0 Η Ε 'tf 3 G ^ X] t—ι ^ i—ι ΙΟ1 G 3 C I Η σ\ Ό0)Ο MO HO Hr—ι HH .Ω Η ΗΙΙ Ο Η ο ON'-' >ι I >ιϋ >ι Η 03 >ι Κ Μ μ ε Η Ο Ο * ιη .μι η Ο WCT Η η σ> a μ η χ ό ο α)' 3 η o c -η 1-7 3 ι ^ Ε Ο Ο ·Η Η Λ'# Λ' OH ΗΟ Λ Γ-1

Q) Η · 1 Ε I ι ι—> ο 'tf 13 ΌΙ Ο Η G

η α 'tf η οο go ο)ι—ι CO1 im w ϊν η Η Ό Ε W I Ο *— Ν HI wr-1 Μ' Η Χ3 Η φ 3 W ΙΕΗ 1(0 ΙΟ Ιϋ * I Η Ο

2Ε^ ιΗ Η W Η Ό ΜΝ HI Η *—I Μ 0) G

I I I

ο 9 2 Λ Η Λ Λ η η η (0 -μ -μ μ 3 ιομ-μ η μ η μ η (D 4-> ι 4-> 03 I Ε 03 03 η hq) hq) η μ πμ η μ η μ w >ι ϋ >ιϋ * ο Sm >< ϊ* 0) JS 3 Χ33 Χ3·μ ί Ή .G Η Χ5 Η ο Η Ο Η Ο Η 3 Η Ο Η 3 Η 3 χ; (DX! α)Χί 3X3 οχ: Ο XI 3 X) +3 Η μ Η4-> Η Ο Η Η ΗΟ Η Ο μ μμ μμ μ« μμ μ w μ w ο +3 Ο ΗΟ -μ Η ΗΟ Η Η ΗΗ Η Η > 1 U0 J , 1 Ti νο ω c ι 1 , 1 c- b m 0) Η -—' I -—' Ο Χ3

Λ η bs| O^OGH

Ε-! ΕΝ G Ο C Η 3 μ g η c η ε ~ 0 3 Ε η Ε 3 Η «Η X) 3 Ε 3 Η >τ

μ Η 3 Η >ι G

Ό Ο >ι Η ^ Η 3

3 Η Κ % Η 3 JC

Ε χ: 3 χ: o Χ3 & ^

Ο G Χ3 Η Ο Ο —G

4-» 1 Η I 3 ι 3 I Η Αί - Η G Ε G Η Μ Η 3 ^ Ο ^ —' —1 Ο

Ό w C I I 1 1 I G

Ο 'tf Η 'tf 'tf 'tf 'tf 'tfH

μ 13 IG lG IC IC 'S.

α o o* oh oh oh oh o o1 E G GH GH GH GH G f-i 0) HO ho ho h o h o h o

H EC EC EG EG EG EG

H 3H 3H 3H 3H 3H 3 H

3 lE 13 13 13 13 '§ g 003 (O tf CO O* M O1 HO* 003 H > iyi /«s

3 C CN

Ό 3 ^ — _ O Η H _ o μ E 3 'G ' a μ α μ η η μ οο η η η ε ο ε μ ι> μ £** co 3 3 Η 3 Η Η Η Η Η Ό Η 0) η ό α: 3 3 3 Σ Ε ~ (0 . οο σ> ο η μ οο Ο 00 00 00 00 UGH η η η η η

, , DK 164280 B

(0 Η I

Ό S "" K

Η Ή in H

ε i co i

Ρ Hf Kl H

i ο- η η ίπ

K Η I CO P G

H I ^ w 3 -ri

I CM H XJ H

I—I C*» >H G O O

rH rH Ρ Ή 0) G

ί* w 3 Η Ή P

£ Λ 0 i C

h pc h c γη o* H © P rH Ρ I 77

p > ^ H £3 i* O

x h o p o1 tf ·

3 c ^ t* C d)r-i o lO

Ό <D O C p GO X\ - OHO (DC PI P ^ ^

k ε Δ tf Ό in Φ ^ LO

QjpiH Qi i—i I *· S O VD

ε o w o co "i p n h <D «Η · II - ‘τ' Ό © Js H a Η W H O I Ό co hos ^ æ "d 2

<]) Q) a I Hf 1(0 »SH

2 ε ^ h «-j η ό ch p w

HO "H

p p p k ©

(0 (0 (0 Ό M

ij Η P P ri <d I a I s I s ·© ø> P H(H Hk h k p © m b* O >hO £h O k φ £ HH XJP .G P © >? o po po ροπε £ φ Λ 0) Λ ©Λ σι Ρ ρρ ρρ τ* ** 9 ίϊί (η k k k k k k G © ο PO PO P0wp

X

Η Η

> I

tJ . ρ co Μ C >1

CO (i) jd I I

rt Η P H ·<# C

S ε © >< j ·* g H 5 „ S"s ·“ g- 15 5 5

irj (D Η H PC

φ Λ Ό o © σ ε Οι I G 6 C· ' G 00 P p o

p i P v C OG

X HH H C i P

3 i—i O w ^ O E

Ό I G I Q > ©

O Hf Η Ηί C co H

k i C i P i >i ο. o σ os op

S G i-· C © G C

φ P O PH Ρ Λ

H S G S rH § S

H (OP (OP (0 W

a) i s ic i p 2 co © co p oo w p >

C G

Ό <D

O Η H

k S © a k o i« £ ε ο s »· >

0) P © H H H

H W

Η Ό X

(DO© 2 S ~

CO · Hjt ΙΛ cO

X k co oo co

ω C H H H

68

DK 164280B

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 171, trin (3), fremstilledes de mellemprodukter med formlen VIII, der er vist i tabel X.

5 10 15 20 25 30 35

~ DK 164280 B

- s —. ι ^ © CO 00 “ e m in in --- E © <s ~ Η P © g I 10 w ^ m Λ S TJ ® « ® ϋ 3 Ϊ « I a 2

H O 0 Λ © -H

Ό I C4 < * w

•η oo i m © X

a co cs "'•i £ 2 0 ho io c λ; ^ h 1 w N in H H g

in Λ _- HH w Ό O

I CO Ό I 0 Η I

fi S Η Ό ~ CO fi Ό g w

•Η Η X H O W H *H Λ1 0 I

H I 0 X σι H 3 g © ' β

ΟΗΙΟΙ^Ο* 0 W in H

c VO in I VO r-1 I >1 I H

Η h i in co 13 0 m h fi 0

ft w β I w Η 1 irtH C

O' H fi Xin β β Η H

ρ-ιΌΗΗΌΟ - H {0 0 EL

OHOHHI·^ H h C W

—- I X C Ο X ΙΟ «-< O JO -H r-.

u in Ο η β Ο I Ο β +J 2, ?

ο * I 3 Η I C N H fi O' I

^ in tJ 3 in H nl 3 © τ1 *° ι-l *—iii—iO‘lH'0 O' Ε ϋ «· 0 fi U I-'I β Ο Η η © I ^ . ΝΗΙΟΗβΕ 0 H in *-

ft (OHiniHHH !© ·> O

E Ό 0 * m 0 3 i m g ra h c v β o' k " © ^ « w Ε H u-' H i—ι Η Vt fl Ο Ό

H 3 0 >—1 3 ϋ I ' fi N H

H i Cf1 N o O1 I >—· Ο © © 3

H JC I—. (0 N r-1 in Η ΝΗΌ H

Η Η ϋ Ό © 0 ' £i © H Ti ' > iiHOi-^Jfi ΌΗΕ Ε H in E η in ι-j -P -h-ph h β >n-iHg'0© e © j. *

w <D Jfi «* I Η N Η © E H

J r-l JJ L_l K I l—J (0 H I Ό H >i ov w E φ ο h æ ο Ό s p i vo CQ f-ι ENIHNHfl H l-I P 3

3 o iron i ©Eg ‘‘y^R’S

η ή no^hohe ϋΐ t! 2 1 H ,C !S H i ft τί 7l ϋ 10

Ό ~ Ε P Ε Ε E ~ >3 Ο M H

Q3 Η Η © P Η Η l É ·© P I

E >| I ε d) I I CM P «. Η Μ H

n k i εκΗ1—' © ‘y >3 ,2 J

P fl H N I H >, I C S 5 «

M (UlIHlpH HPP X

a $ Λ Λ , ~ ο I >1 CO m © o >0 ΜΗΗΗΗΛΗ S § 5* *5 Ο Ο >i i>i tH >i Q >1 2 Ξί S m U H P X P P © +> .C © Ό © ©

ft Λ 3 © 3 Ο H 3 ftlOigE

E ΟΛΛΛΟΗΛ '— 4-1 co Ο H

© 1 1 I Ο I Ό 0

H C C © C I »1 ^ H P H ^ I

H wwwHwNHO'-'HwCpCO

© I i i i i 1 i VO I 3 I >1 * s HHHCNHHCNHH 0)HHC^

H

H —' P > ·

iå U

3 fi fi Ό © S'e'© oo is σ ο h <n co ^ in vo

ft β ft IS in IS CO 00 CD CO 00 CO CO

ε Ο E h hhhhh η η h © Η © H 10 H V X © © © S E ~ ffl. IS CO cri O H CN CD ^ in vo ^ (_i co co oo σ> σ» σ\ σι σι σι σ> ω β Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η

DK 164280 B

70

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 171, trin (4), fremstilledes mellemprodukter med formlen IX som vist i tabel XI.

5 10 15 20 25 30 35 0 H (SI v _ CO N e 2 oo i i Λ 2 C!. ° c p ό i (SI rH ^ Ή CD Η ΙΠ fi ^ NO H 5 H °0

H .-I vo O Λ IH

H C IH ti H w

OH O' I H g H

c Η H CO ^ ti ^ H C

•H O Hin cn O1 Λ w-H

3 3 Γ0 >—1 H H

O· ·Η Λ '—1 H 0 C O

r-i ti si C II H C

UCNHC-'^tn q H H

|r—i Η H *H 0 00 * * Q g, ιηοΐοποΝΗ^ HgqD1 . i <n c o i ^ “h Q ® h 77

Tf in N Ή C «5 O

L_J * H 3 H CO C N Η Η O* I

0 ^ 3 Ti ® 2.2771° N i—i i—i o1 Η Ό O1 C O _·> (OOCOi—i C O H r—i «0 I ^ -ONHI0HC6 O IH m ‘r1 •HØHiniHHH I «0 „"g

g Ό o «. W O 3 I in 4-> T# N

Η H C ^ s ti σ X T c ‘T1 « Λ i g i-| i—j ·Η r—i H ^ 0) O *0

o B Ή 3 o «-* 2, 0 i ‘r’ ε N H

O Η I O’ N O O1 I 1-1 o O ® 6 1 æ r—1 (0 N I—1 in Η ΝΗΌΗ

H i-iHOOldO -tjt ® ® H

HI I -Η « I ^ Λ 5 . j *

. h in g ·η tn i— P h D) Η H

a i? >i - H g «·0® £ "2 ' ’

g +J .C s* I H N "* Ti C JC H

tø Q) JJ L-l £ | I—J (0 H I ® H ►!

w α)0Η33 0Ό>ι WHIP

H g N I Η N H C Η H ^ 3 x >s i ton i ίο g ® 1 Ti T? *9

M COSO^lH'OH.C

kJ C -CUEP.CEW^ >ί CO 3 H

χ Φ ft O H <D P Η Η l ί1® Λ i

* H w Η I E Φ I IN P0)HH

H J g IXjffilgWH«-J 0) ^ jjt I

£ U U CS O H <N l H t* I ϊ θ M

HJ O i—i I I I Η I -P Η H H -P W

§ <« I <sl· M I W I £ h ® °

b .-ΙΙΟΗΗΗΛΗ 3 P S .C

^ <0 |^Ht>s>i>iO fH ® HP

<D HHÆXPPCQP £ * 'O ®

S >.>iU<D ti OH ti ft Η I E

B ^ΝΙΛΛΟΗΛ - O 00 H

p PC^IOIOO i P *· Ό

X <D O) I C CO C I CO HCDHI

ti EiQ'''tt|w('1tI 1—1 - 00 o I Η Η I I I “· I £ J, * 0 nJO>lHOJHHC'J'-'HWHl>.

Li i Η P I I I I * 00 I Λ I I

01 g ΟΟΛΟΟΟΟΟΗΟ ΟΟ ® hi ihhhhh ihphh Η ΧίΜ'βΛΧίΧίΧίΛΗΛ'ΟΛΛ

H Ov<— ouOUOinOHOO

fl) IIIIIIIIHI>II

H

H

W

p > .

x u

ti C C

Ό 0)

O r—I rH

α p ft t-iisooo\OHO'joo "* in vo g O g oitooomoioiO'O' o> oocd

Q) η O) HHHHHHH H rHrH

H CO

Η Ό X

Q) d) 0) Σ E w m. ['Β)ο\Οημι,)Ί| in to £· v; U O'O'O'OOOOO o o o wc hhhnnmnoi οί <n <n

DK 164280 B

72 EKSEMPEL 208

Til 70 ml eddikesyreanhydrid blev der sat 13,0 g (0,0539 mol) l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Opløs-5 ningen blev opvarmet på et dampbad i 10 minutter og fik derpå lov at afkøle. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ethanol og tørret. Omkrystallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid gav 4-hydroxy-l-isobutyl-lH-imida-zo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C.

10

Analyse for C^H^tjNgO: beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet : %C 69,8; %H 6,4; %N 17,6.

15 EKSEMPEL 209

Til en blanding af 0,5 g (0,0021 mol) 1-isobutyl-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolin-4-amin og 25 ml 4 N saltsyre blev der 20 sat 2,2 g (0,0315 mol) natriumnitrit. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 0,5 time og fik derpå lov at afkøle. Koncentreret ammoniumhydroxid blev tilsat for at indstille opløsningens pH på 8-9. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og tørret. Omkry-25 stallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid gav et hvidt fast stof, l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol, smp.

>300 °C. Identiteten af forbindelsen som produktet ifølge eksempel 208 blev bekræftet ved infrarød spektralanalyse og tyndtlagschromatografi på silicagel under eluering med 30 methanol. Elementaranalyse for produktet var i overensstemmelse med den formodede struktur.

35

Claims (2)

10 Ri hvori R^ er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1 til 10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, benzyl, (phenyl)ethyl og phenyl, hvor benzyl-, (phenyl)-15 ethyl- og phenylgruppen eventuelt er substitueret i benzenringen med en eller to grupper uafhængigt valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkylalkanoat, hvori al-kylgruppen indeholder 1 til 4 carbonatomer, og alkanoat-gruppen indeholder 2 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 20 4 carbonatomer og halogen, med det forbehold, at hvis benzenringen er substitueret med to af de nævnte grupper, så indeholder disse grupper sammen ikke mere end 6 carbonatomer; R2 er valgt blandt hydrogen, trifluormethyl, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, aminoalkyl med 1 25 til 4 carbonatomer, alkanamidoalkyl, hvori hver alkylgruppe har 1 til 4 carbonatomer, benzylthio, mercapto, alkylthio med 1 til 4 carbonatomer og alkyl med 1 til 8 carbonatomer; R^ er valgt blandt hydrogen, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, hydroxy, alkylamino med 1 til 4 30 carbonatomer, dialkylamino, hvori hver alkylgruppe indeholder 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, phenylthio, alkylthio med 1 til 4 carbonatomer og morpholino, med det forbehold, at når R2 er mercapto, alkylthio med 1-4 carbonatomer eller 35 benzylthio, så er R4 hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; og hver gruppe R er uafhængigt valgt blandt alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 DK 164280 B 74 carbonatomer og halogen, og n er et helt tal 0-2, med det forbehold, at hvis n er 2, så indeholder subs ti tuenterne R sammen ikke mere end 6 carbonatomer; eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 5

2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og en farmaceutisk acceptabel bærer. 10 15 20 25 1 35